JP2994165B2 - Quinazoline derivative, method for producing the same, and pharmaceutical preparation containing the quinazoline derivative for obtaining anticancer activity - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、抗癌活量を有し、その
結果、ヒトまたは動物の体を治療する方法に有用である
キナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩に関
する。また、本発明は、記載されたキナゾリン誘導体の
製造法、該キナゾリン誘導体を含有する医薬調剤および
ヒトのような温血動物に抗癌作用を得るのに使用する医
薬品の製造での該キナゾリン誘導体の使用に関する。The present invention relates to a quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an anticancer activity and consequently useful in a method of treating the human or animal body. The invention also relates to a process for the preparation of the described quinazoline derivatives, to pharmaceutical preparations containing said quinazoline derivatives and to the production of medicaments used for obtaining an anticancer effect on warm-blooded animals such as humans. About use.

【０００２】[0002]

【従来の技術】癌に関する現行の治療制度の多くは、Ｄ
ＮＡ合成を抑制する化合物を使用している。この種の化
合物は、一般に細胞に対して毒性であるが、しかし、迅
速に***する腫瘍細胞に対する該化合物の毒性作用は有
益であるといってよい。ＤＮＡ合成の抑制以外のメカニ
ズムによって作用を示す抗癌剤への選択的な試みは、癌
細胞に抗する作用の向上された選択性を示すことが有用
なものとされている。BACKGROUND OF THE INVENTION Many of the current treatment regimes for cancer are based on D
A compound that suppresses NA synthesis is used. Such compounds are generally toxic to cells, but the toxic effects of the compounds on rapidly dividing tumor cells may be beneficial. Selective attempts at anti-cancer agents that act by mechanisms other than suppression of DNA synthesis have made it useful to show improved selectivity of the action against cancer cells.

【０００３】近年では、細胞が、細胞のＤＮＡの一部が
癌遺伝子へ形質転換の力によって、即ち、遺伝子が、活
性化して、悪性腫瘍細胞の形成を導く癌になることが見
出された（Ｂｒａｄｓｈａｗ著、Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉ
ｓ、１９８６年、第１巻、第９１頁）。いくつかのこの
種の癌遺伝子は、成長因子の受容体であるペプチドの生
産を増大させる。その結果、成長因子受容体の複合体
は、細胞中での増殖を増加させる。例えば、いくつかの
癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をエンコードし、しか
も、特定の成長因子受容体が、チロシンキナーゼ酵素で
もあることは、公知である（Ｙａｒｄｅｎ他著、Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８８年、第５７
巻、第４４３頁；Ｌａｒｓｅｎ他著、Ａｎｎ．Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ ｉｎＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、第１３
章）。In recent years, it has been found that cells become cancers by the power of transforming a portion of the DNA of the cell into an oncogene, ie, the gene is activated, leading to the formation of malignant tumor cells. (Bradshaw, Mutagenesi
1986, Vol. 1, p. 91). Some such oncogenes increase the production of peptides that are receptors for growth factors. As a result, the growth factor receptor complex increases proliferation in the cell. For example, it is known that some oncogenes encode tyrosine kinase enzymes, and that certain growth factor receptors are also tyrosine kinase enzymes (Yarden et al., An.
n. Rev .. Biochem. 1988, 57th
Vol., P. 443; Larsen et al., Ann. Repo
rts in Med. Chem. 1989, 13th
chapter).

【０００４】受容体のチロシンキナーゼは、細胞複製を
生じる生化学的シグナルの伝達に重要である。該受容体
のチロシンキナーゼは、細胞膜を結合し、細胞外に、表
皮成長因子のような成長因子のドメインを結合と細胞内
に、蛋白質中のリン酸チロシンアミノ酸に対するキナー
ゼとして機能し、故に、細胞増殖に影響を及ぼす部位を
有する大きな酵素である。この種のキナーゼは、しばし
ば、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ他著、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃｅｒ、１９８８年、第５８巻、第４５８頁；Ｇｕ
ｅｒｉｎ他著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．、１９８８
年、第３巻、第２１頁）、大腸癌、直腸癌または胃癌の
ような胃腸系癌（Ｂｏｌｅｎ他著、Ｏｎｃｏｉｇｅｎｅ
Ｒｅｓ．、１９８７年、第１巻、第１４９頁）、白血
病（Ｋｏｎａｋａ他著、Ｃｅｌｌ、１９８４年、第３７
巻、第１０３５頁）および卵巣癌、気管支癌または膵臓
癌（欧州特許出願番号第０４００５８６号明細書）のよ
うな一般のヒトの腫瘍に存在していることは、公知であ
る。他のヒト腫瘍組織は、受容体のチロシンキナーゼ活
量について試験されているので、その広範な普及が甲状
腺癌および子宮癌のような他の癌の場合に確立されるこ
とが期待される。また、チロシンキナーゼ活量が、通
常、細胞中では滅多に検出されないのに対して、悪性細
胞中ではるかにしばしば検出可能であることは、公知で
ある（Ｈｕｎｔｅｒ著、Ｃｅｌｌ、１９８７年、第５０
巻、第８２３頁）。更に最近（Ｗ ＪＧｕｌｌｉｃｋ
著、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．１９９１年、第４７
巻、第８７頁）では、チロシンキナーゼ活量を有する表
皮成長因子受容体は、脳、肺扁平細胞、膀胱、胃腸、
胸、頭部および頸部、食道、婦人性および甲状腺腫瘍の
ような数多くのヒトの癌に顕著であることが見出され
た。[0004] Receptor tyrosine kinases are important in transmitting biochemical signals that result in cell replication. The tyrosine kinase of the receptor binds the cell membrane, extracellularly binds the domain of a growth factor such as epidermal growth factor, and functions intracellularly as a kinase for tyrosine phosphate amino acids in proteins, thus It is a large enzyme with sites that affect growth. Kinases of this type are often found in breast cancer (Sainsbury et al., Brit. JC.
Ancer, 1988, 58, 458; Gu.
erin et al., Oncogene Res. , 1988
Gastrointestinal cancer such as colorectal cancer, rectal cancer or gastric cancer (Bolen et al., Oncogene).
Res. 1987, Vol. 1, p. 149), leukemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37).
Vol. 1035) and are known to be present in common human tumors such as ovarian, bronchial or pancreatic cancer (European Patent Application No. 0400586). Since other human tumor tissues have been tested for tyrosine kinase activity of the receptor, its widespread use is expected to be established in the case of other cancers such as thyroid and uterine cancer. It is also known that tyrosine kinase activity is rarely detected in cells, whereas it is much more often detectable in malignant cells (Hunter, Cell, 1987, 50th.
Vol., P. 823). More recently (W JGullick
Written by Brit. Med. Bull. 1991, 47th
87), epidermal growth factor receptors with tyrosine kinase activity are found in brain, lung squamous cells, bladder, gastrointestinal,
It has been found to be prominent in a number of human cancers such as breast, head and neck, esophagus, gynecological and thyroid tumors.

【０００５】この結果、受容体チロシンキナーゼが哺乳
動物の癌細胞の成長の選択的抑制因子として有用である
べきことが認められた（Ｙａｉｓｈ他著、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、１９８８年、第２４２巻、第９３３頁）。即ち、エ
ルプスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、つまり、受容体
のチロシンキナーゼの抑制因子は、表皮成長因子（ＥＧ
Ｆ）受容体のチロシンキナーゼを発現する移植されたヒ
トの乳癌腫の無胸腺ヌードマウス中での成長を特に弱め
るが、しかし、ＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼを発現
しない別の癌腫の成長には影響を及ぼさないことを実現
することによって規定される（Ｔｏｉ他著、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９０
年、第２６巻、第７２２頁）。また、スチレンの種々の
誘導体は、チロシンキナーゼ抑制の性質を有し（欧州特
許出願番号第０２１１３６３号明細書、同第０３０４４
９３号明細書および同第０３２２７３８号明細書）、抗
腫瘍剤として有用であることが記載されている。２つの
この種のスチレン誘導体生体内の抑制作用は、ヌードマ
ウスに接種されたヒトの扁平細胞癌腫の成長に抗して、
実現していた（Ｙｏｎｅｄａ他著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｓｅａｒｃｈ、１９９１年、第５１巻、第４４３０
頁）。その結果、受容体のチロシンキナーゼ抑制因子が
ヒトの癌の種々の治療に有用であることが判明するよう
に指摘された。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制因子
は、Ｔ Ｒ Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．によって、更に最近の
報告中に記載されている（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ、１９９２年、第１７巻、第１１９頁）。As a result, it has been recognized that receptor tyrosine kinases should be useful as selective inhibitors of the growth of mammalian cancer cells (Yaish et al., Sciencec).
e, 1988, vol. 242, p. 933). That is, erbstatin, an inhibitor of the receptor tyrosine kinase, is epidermal growth factor (EG)
F) Transplanted human breast carcinomas expressing the receptor tyrosine kinase specifically attenuate the growth in athymic nude mice, but affect the growth of other carcinomas that do not express the EGF receptor tyrosine kinase (Toi et al., Eur.
J. Cancer Clin. Oncol. , 1990
Year 26, 722). In addition, various derivatives of styrene have the property of inhibiting tyrosine kinase (European Patent Application Nos. 0211363 and 03044).
No. 93 and No. 0322738) are described as being useful as antitumor agents. Two such styrene derivatives in vivo have an inhibitory effect on the growth of human squamous cell carcinoma inoculated into nude mice,
(Yoneda et al., Cancer Re
ssearch, 1991, Vol. 51, No. 4430
page). As a result, it was pointed out that the receptor tyrosine kinase inhibitor was found to be useful for various treatments of human cancer. Various known tyrosine kinase inhibitors are described in TR Burke Jr. In a more recent report (Drugs of the
Future, 1992, Vol. 17, p. 119).

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗癌
性の性質を有するキナゾリン誘導体を提供することであ
る。An object of the present invention is to provide quinazoline derivatives having anticancer properties.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】特定のキナゾリン誘導体
が、その受容体のチロシンキナーゼ抑制因子の性質から
生じると信じられている抗癌性の性質を有することが見
出された。SUMMARY OF THE INVENTION It has been found that certain quinazoline derivatives have anticancer properties that are believed to result from the nature of the tyrosine kinase inhibitor of the receptor.

【０００８】多くのキナゾリン誘導体は、既に公知であ
るが、任意のこの種のキナゾリン誘導体が受容体のチロ
キシンキナーゼ抑制因子の性質から生じる抗癌性の性質
を有することが記載されている如何なる刊行物も知られ
ていない。Although many quinazoline derivatives are already known, any publication in which any such quinazoline derivative is described to have anticancer properties resulting from the properties of the thyroxine kinase inhibitor of the receptor. Not even known.

【０００９】英国特許第２０３３８９４号明細書の記載
から、特定のキナゾリン誘導体が鎮痛性および抗炎症性
の性質を有することは、公知である。この化合物および
該化合物を含有する医薬調剤は、一般式ＩＩ：From the description of GB 2033384, it is known that certain quinazoline derivatives have analgesic and anti-inflammatory properties. This compound and pharmaceutical preparations containing the compound have the general formula II:

【００１０】[0010]

【化４】 Embedded image

【００１１】〔式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基またはニトロ基を表し；Ｒ²
は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコ
キシ基を表し；Ｒ³は、水素原子またはアルキル基を表
す〕によって記載されている（以下に記載）。[0011] wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a nitro group; R ²
Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group] (described below).

【００１２】１つを除いて、実施例の全てまたは実施例
中に記載された化合物は、Ｒ¹が水素原子以外の置換基
であることを必要とする。この例外は、化合物４−（Ｎ
−メチルアニリノ）キナゾリンであり、即ち、それぞ
れ、Ｒ¹およびＲ²が水素原子であり、Ｒ³がメチル基で
ある。以下に記載されているキナゾリン誘導体は、英国
特許第２０３３８９４号明細書に明確に記載された化合
物の全てを含むものではない。All but one of the examples or the compounds described therein require that R ¹ be a substituent other than a hydrogen atom. The exception is compound 4- (N
- methylanilino) quinazoline, i.e., respectively, R ¹ and R ² are hydrogen atoms, R ³ is a methyl group. The quinazoline derivatives described below do not include all of the compounds specifically described in GB 2033394.

【００１３】英国特許第２０３３８９４号明細書に記載
された他の公知のキナゾリン誘導体は、化合物４−アニ
リノキナゾリンおよび４−アニリノ−６−クロロキナゾ
リンを包含し［それぞれ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１
９７６年、第４１巻、第２６４６頁および米国特許第３
９８５７４９号明細書］、コクシジウム症の治療に公知
である。Other known quinazoline derivatives described in GB 2033384 include the compounds 4-anilinoquinazoline and 4-anilino-6-chloroquinazoline [J. Org. Chem. , 1
976, Vol. 41, p. 2646 and U.S. Pat.
No. 985749], known for the treatment of coccidiosis.

【００１４】ケミカル アブストラクツ、第１０７巻、
Ｎｏ．１３４２７８ｈの記載から、特定の４−（４′−
ヒドロキシアニリノ）キナゾリン誘導体が抗不整脈性の
性質について試験されたことは、公知である。化学的中
間体として記載された化合物は、４−（４′−ヒドロキ
シアニリノ）−６−メトキシキナゾリンおよび４−
（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオ
キシキナゾリンを包含する。ケミカル アブストラク
ツ、第７０巻、Ｎｏ．６８４１９ｕの記載から、特定の
４−アミノキナゾリン誘導体が気管支拡張性および／ま
たは低血圧症性の性質を有することは、公知である。開
示されているこの種の１つの化合物は、４−アニリノ−
６，７−ジメトキシキナゾリンである。更に、ケミカル
アブストラクツ、第９２巻、Ｎｏ．７６４４５ｕの記
載から、特定の６，７，８−トリメトキシキナゾリン誘
導体が抗マラリア性の性質を有することは、公知であ
る。化学的中間体として記載された１つの化合物は、４
−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリンである。Chemical Abstracts, Vol. 107,
No. From the description of 134278h, a specific 4- (4'-
It is known that hydroxyanilino) quinazoline derivatives have been tested for antiarrhythmic properties. The compounds described as chemical intermediates are 4- (4'-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline and
(4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline. Chemical Abstracts, Vol. From the description of 68419u, it is known that certain 4-aminoquinazoline derivatives have bronchodilator and / or hypotensive properties. One such compound disclosed is 4-anilino-
6,7-dimethoxyquinazoline. Further, Chemical Abstracts, Vol. From the description of 76445u, it is known that certain 6,7,8-trimethoxyquinazoline derivatives have antimalarial properties. One compound described as a chemical intermediate is 4
-(4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline.

【００１５】更に、ケミカル アブストラクツ、第５８
巻、Ｎｏ．９２６８の記載から、特定の４−（４′−ア
ゾアニリノ）キナゾリン誘導体が染料あることは、公知
である。中間体として前記ケミカル アブストラクツに
記載された化合物は、６−アミノ−４−（４′−アミノ
アニリノ）キナゾリンである。また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９６２年、第４６７９号の記載から、４−クロ
ロ−６−メチルキナゾリンが、アニリンと反応して４−
アニリノ−６−メチルキナゾリンを生じることは、公知
である。Further, Chemical Abstracts, No. 58
Vol. From the description of 9268, it is known that a specific 4- (4'-azoanilino) quinazoline derivative is a dye. The compound described in the Chemical Abstracts as an intermediate is 6-amino-4- (4'-aminoanilino) quinazoline. Also, J.I. Chem. S
oc. In 1962, No. 4679, 4-chloro-6-methylquinazoline reacts with aniline to give 4-
It is known to produce anilino-6-methylquinazoline.

【００１６】本発明の１つの実施態様によれば、式Ｉ：According to one embodiment of the present invention, formula I:

【００１７】[0017]

【化５】 Embedded image

【００１８】〔式中、ｍは、１、２または３を表し、Ｒ
^１は、それぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
コキシカルボニル基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモ
イル基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモ
イル基、ヒドロキシアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシア
ミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシアミノ基、トリ
フルオロメトキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンジオキシ基、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル］アミノ基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ
基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルピペラジン−１−イル基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、ハロゲン−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基（トリフルオロメチル基を除く）、ヒドロキ
シ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオ
キシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｎ−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル基、ピペリジノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、モルホ
リノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピペラジン−１−イル−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルピペラ
ジン−１−イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ
_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、フェノキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アニ
リノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、フェニルチオ−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル基、シアノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲ
ン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ−Ｃ_２〜
Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シ基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコ
キシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコ
キシ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、ヒ
ドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、フェ
ニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、フェノキシ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルコキシ基、アニリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、
フェニルチオ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ピペリジノ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、モルホリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アル
コキシ基、ピペラジン−１−イル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキ
シ基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルピペラジン−１−イル−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキ
ルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキ
ルアミノ基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルアミノ基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミ
ノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル］カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、アミ
ノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、フ
ェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、フェノキシ−Ｃ
_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、アニリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アル
キルアミノ基、フェニルチオ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミ
ノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスル
ホニルアミノ基、ベンズアミド基、ベンゼンスルホンア
ミド基、３−フェニルウレイド基、２−オキソピロリジ
ン−１−イル基、２，５−ジオキソピロリジン−１−イ
ル基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_{４
アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ２}〜Ｃ_４アルカ
ノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルカノイルアミノ基、カルボキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノ
イルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_２
〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルカノイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカル
バモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルカノイルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイ
ルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルカノイルアミノ基またはジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］
アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基を表し、この
場合、記載されたベンズアミド置換基またはベンゼンス
ルホンアミド置換基またはＲ^１置換基中の任意のアニリ
ノ基、フェノキシ基またはフェニル基は、場合によって
はハロゲン置換基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基またはＣ
_１〜Ｃ_４アルコキシ置換基１または２個を有していても
よく；ｎは、１または２を表し、Ｒ^２は、それぞれ独立
に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルス
ルフィニル基またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を
表し、 この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン基、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン基、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン基、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン基、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン基、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン基、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン基、 ６−アミノ−４−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン基、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはその塩酸塩
および４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリンま
たはその塩酸塩は除外するものとする〕で示されるキナ
ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られ
る。[Wherein m represents 1, 2 or 3;
¹ are each independently a hydroxy group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a ureido _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group, _N-C 1 -C ₄ alkylcarbamoyl group, N, N-di - _{[C 1} -C ₄ alkyl] carbamoyl group, hydroxyamino _group, C 1 -C ₄ alkoxy _group, C 2 -C ₄ alkanoyloxy group, trifluoromethoxy _group, C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C
₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₃ alkylenedioxy groups, C
₁ -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino group, pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, morpholino group, piperazin-1-yl group, _{4-C 1}
-C ₄ alkylpiperazin-1-yl group, C ₁ -C ₄ alkylthio group, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl group, C
₁ -C ₄ alkylsulfonyl group, halogen _-C 1 -C ₄
Alkyl (excluding trifluoromethyl group) group, a hydroxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 2 -C ₄ alkanoyloxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy -
C ₁ -C ₄ alkyl group, carboxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, N-
C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, N, N-di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, amino _-C 1 -C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperidino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a morpholino -C ₁ -C ₄ alkyl group, piperazin-1-yl-
C ₁ -C ₄ alkyl group, _4-C 1 ~C ₄ alkyl piperazin-1-yl _-C 1 -C ₄ alkyl group, hydroxy -
C ₂ -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl _{group, C} 1 ~
C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino-C
₁ -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C
₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄
Alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl group, a hydroxy -C
₂ -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl _{group, C} 1 ~
C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkylthio-C ₁ -C ₄
Alkyl group, a phenoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, an anilino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a phenylthio _-C 1 -C
₄ alkyl group, cyano _-C 1 -C ₄ alkyl group, a halogen _-C 2 -C ₄ alkoxy, hydroxy _-C 2 -C ₄
Alkoxy _groups, C 2 -C ₄ alkanoyloxy _-C 2 ~
C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄
An alkoxy group, a carboxy-C ₁ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, N-C
₁ -C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, N, N-di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, amino _-C 2 -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkoxy, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _-C 2 -C
₄ alkoxy group, C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group, C ₁ -C
₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group, phenyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, phenoxy-C ₂ -C
₄ alkoxy groups, anilino-C ₂ -C ₄ alkoxy groups,
Phenylthio-C ₂ -C ₄ alkoxy group, piperidino-
C ₂ -C ₄ alkoxy, morpholino _-C 2 -C ₄ alkoxy, piperazin-1-yl _-C 2 -C ₄ alkoxy, _4-C 1 _{~C 4} alkyl-piperazin-1-yl -
C ₂ -C ₄ alkoxy groups, halogen _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 2 -C ₄ alkanoyloxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _{group, C} 1 ~ C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a carboxy _-C 1 -C ₄ alkylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C
₄ alkylamino group, N, N-di - _[C 1 -C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, an amino _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 1 -C ₄ alkylamino -C ₂ -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 -C
₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkylamino group, phenyl-C ₁ -C ₄ alkylamino group, phenoxy-C
₂ -C ₄ alkylamino group, an anilino _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a phenylthio _-C 2 -C ₄ alkylamino _groups, C 2 -C ₄ alkanoylamino _groups, C 1 -C ₄ alkoxycarbonylamino groups, C ₁ -C ₄ alkylsulfonylamino group, benzamido group, benzenesulfonamide group, 3-phenyl-ureido group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2,5-dioxo-1-yl group, a halogen -C ₂ ~C _{4
Alkanoylamino group, hydroxy} --C2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, carboxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl -C ₂
-C ₄ alkanoylamino group, a carbamoyl _-C 2 -C
₄ alkanoylamino, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, N, N-
Di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₂ -C ₄
Alkanoylamino group, an amino _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkanoylamino or di - _[C 1 ~C ₄ alkyl
An amino -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, in this case, the described benzamide substituent or benzenesulfonamide substituent or any anilino group in R ¹ substituent, a phenoxy group or a phenyl group, in some cases halogen _{substituents,} C 1 -C ₄ alkyl substituents or C
₁ -C ₄ alkoxy substituents 1 or 2 may have a; n represents 1 or 2, R ² are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino Group, nitro group, cyano group, C ₁ -C
₄ alkyl _group, C 1 -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 -C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄ alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group or represents _C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, in this case, 4- (4'-hydroxy) -6-methoxyquinazoline group, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxy Quinazoline group, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline group, 4- (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline group, 4- (4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline group, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline group, 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline group, A 6-amino-4- (4'-aminoanilino) quinazoline group, 4-anilino-6-methylquinazoline or its hydrochloride and 4-anilino-6,7-dimethoxyquinazoline or its hydrochloride are excluded. The indicated quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained.

【００１９】本発明のもう１つの実施態様によれば、前
記により定義された式Ｉ（但し、付加的に、Ｒ²は、Ｃ₂
〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、ベンズアミド基またはＣ₂
〜Ｃ₄アルカノイル基であってもよく、この場合記載さ
れたベンズアミド基は、場合によってはハロゲン置換
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル置換基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ
置換基１または２個を有していてもよい）のキナゾリン
誘導体；またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。According to another embodiment of the present invention, according to the formula I as defined above, wherein additionally R ² is C ₂
-C ₄ alkanoylamino group, benzamido group, or a C ₂
May be -C ₄ alkanoyl group, in this case the described benzamide group, optionally halogen-substituted group, C ₁ -C ₄ alkyl substituents or C ₁ -C ₄ alkoxy substituents one or two perforated Quinazoline derivatives; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００２０】本発明のもう１つの実施態様によれば、式
Ｉ（但し、ｍが１、２または３を表し、Ｒ^１は、それぞ
れ独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カル
バモイル基、ウレイド基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル基、Ｎ，
Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ
_３アルキレンジオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、ハロゲン−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル基（トリフルオロメチル基を除く）、ヒドロ
キシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル
オキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｎ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ４アルキ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］−カルバモ
イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、ピペリジノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、モル
ホリノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピペラジン−１−イル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルピペ
ラジン−１−イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜
Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ヒ
ドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカ
ノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_{４
アルキルカルバモイル−Ｃ１}〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ，
Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、
ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコ
キシ基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アル
カノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カルボ
キシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコ
キシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カルバ
モイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキ
ルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル
アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニルアミノ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニルアミノ基、ベンズアミド
基、ベンゼンスルホンアミド基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカ
ノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルカノイルアミノ基、カルボキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノ
イルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_２
〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルカノイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカル
バモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルカノイルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイ
ルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルカノイルアミノ基またはジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］
アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基を表し、この
場合、記載されたベンズアミド置換基またはベンゼンス
ルホンアミド置換基は、場合によってはハロゲン置換
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基またはＣ_１〜Ｃ_４アルコ
キシ置換基１または２個を有していてもよく；ｎは、１
または２を表し、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子、ヒ
ドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基ま
たはＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を表し、 この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、 ６−アミノ−４−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはこれらの塩
酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンまたはその塩酸塩は除外するものとする）のキナゾリ
ン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。According to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the formula I wherein m represents 1, 2 or 3 and R ¹ is each independently a hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl group, N,
N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl group, C ₁
-C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C
₃ alkylenedioxy _group, C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄
Alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group,
C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl group, halogen-C ₁ -C
₄ alkyl groups (excluding trifluoromethyl group), hydroxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₂ -C ₄ alkanoyloxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, carboxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄
Alkyl group, carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkyl group, N
—C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl-C ₁ -C 4 alkyl group, N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] -carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkyl group, amino-C ₁ -C ₄ alkyl group , _C 1 -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _-C 1 -C ₄
Alkyl group, piperidino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a morpholino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperazin-1-yl _-C 1 -C ₄ alkyl group, _4-C 1 ~C ₄ alkyl piperazin-1-yl -C ₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, _{C 1}
-C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄
Alkyl group, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino-
C ₁ -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 ~
C ₄ alkylamino-C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C
₄ alkylthio-C ₁ -C ₄ alkyl group, hydroxy-
C ₂ -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl group, _{C 1}
-C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkylthio-C ₁ -C
₄ alkyl groups, halogen-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₂ -C ₄ alkanoyloxy-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy-C _2- C ₄ alkoxy, carboxy -C ₁
-C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, carbamoyl-C ₁ -C ₄
Alkoxy group, _N-C 1 ~C _{4
Alkylcarbamoyl-C1} -C ₄ alkoxy, N,
N- di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 ~
A C ₄ alkoxy group, an amino-C ₂ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkoxy groups,
Di - _[C 1 -C ₄ alkyl] amino _-C 2 -C ₄ alkoxy groups, halogen _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 2 -C ₄ alkanoyloxy - C ₂ -C ₄ alkylamino group, C _1-
C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a carboxy _-C 1 -C ₄ alkylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, _N-C 1 ~C ₄
Alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group,
N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C
₁ -C ₄ alkylamino group, an amino _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 1 -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 -C ₄ alkyl] amino -
C ₂ -C ₄ alkylamino _group, C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonylamino group,
C ₁ -C ₄ alkylsulfonylamino group, benzamido group, benzenesulfonamide group, a halogen _-C 2 -C ₄
Alkanoylamino group, hydroxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, carboxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl - C ₂
-C ₄ alkanoylamino group, a carbamoyl _-C 2 -C
₄ alkanoylamino, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, N, N-
Di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₂ -C ₄
Alkanoylamino group, an amino _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkanoylamino or di - _[C 1 ~C ₄ alkyl
An amino _-C 2 -C ₄ alkanoylamino group, in this case, the described benzamide substituent or benzenesulfonamide substituent is optionally halogen _substituent, C 1 -C ₄ alkyl substituents or _C 1 -C N may have one or two _4- alkoxy substituents;
Or R ² is independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C ₁ -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄
An alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group or a _C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, in this case, 4- (4'-hydroxy) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxy anisole (Rino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline, 4- (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline, 4 -(4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline, 6-amino-4- ( 4'-aminoanilino) quinazoline, 4-anilino-6-methylquinazoline or hydrochloride thereof and 4-anilino-6,7 Dimethoxy quinazoline or quinazoline derivative or a salt thereof pharmaceutically-acceptable hydrochloride thereof shall be excluded) can be obtained.

【００２１】本発明のもう１つの実施態様によれば、式
Ｉ（但し、ｍが、１または２を表し、Ｒ^１は、それぞれ
独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンジオキ
シ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルス
ルホニル基、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アミノ−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アル
コキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキ
シ基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ
_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルス
ルホニルアミノ基、ベンズアミド基またはベンゼンスル
ホンアミド基を表し、この場合、ベンズアミド置換基お
よびベンゼンスルホンアミド置換基は、場合によっては
ハロゲン置換基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基またはＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシ置換基を有していてもよく；ｎは、１
または２を表し、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子、ヒ
ドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基ま
たはＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を表し、 この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、 ６−アミノ−４−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはこれらの塩
酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンまたはその塩酸塩は除外するものとする）のキナゾリ
ン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られる。According to another embodiment of the present invention, there is provided a compound of the formula I wherein m represents 1 or 2 and R ¹ is each independently a hydroxy group, an amino group, a carboxy group, a C ₁ -C ₁ group.
A C ₄ alkoxycarbonyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₃ alkylenedioxy _group, C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄
Alkyl] amino group, C ₁ -C ₄ alkylthio group, C ₁
-C ₄ alkylsulfinyl _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, hydroxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, _{C 1}
-C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, amino-C
₁ -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkylamino -C ₁
-C ₄ alkyl group, di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₁ -C ₄ alkyl group, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group A carboxy-C ₁ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C
₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, C
₂ -C ₄ alkanoylamino groups, C ₁ -C ₄ alkylsulfonylamino group, a benzamide group or a benzenesulfonamide group, in this case, benzamido substituent and benzenesulfonic amide substituent is optionally halogen-substituted groups, C ₁ -C ₄ alkyl substituents or _{C 1}
It may have a -C ₄ alkoxy substituents; n is 1
Or R ² is independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C ₁ -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄
An alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group or a _C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, in this case, 4- (4'-hydroxy) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxy anisole (Rino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline, 4- (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline, 4 -(4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline, 6-amino-4- ( 4'-aminoanilino) quinazoline, 4-anilino-6-methylquinazoline or hydrochloride thereof and 4-anilino-6,7 Dimethoxy quinazoline or quinazoline derivative or a salt thereof pharmaceutically-acceptable hydrochloride thereof shall be excluded) can be obtained.

【００２２】本明細書中で、“アルキル”という用語
は、直鎖および分枝鎖状のアルキル基の２つを包含する
が、個々のアルキル基、例えば“プロピル”に関して
は、直鎖状のものだけが詳説される。同様の慣用表現
は、他の一般用語にも当てはまる。As used herein, the term "alkyl" includes both straight and branched chain alkyl groups, but with respect to individual alkyl groups, such as "propyl", the straight chain is referred to as "alkyl." Only things are elaborated. Similar idiomatic terms apply to other general terms.

【００２３】本発明の範囲内では、式Ｉのキナゾリン
は、互変異性の現象を示していてもよく、本明細書中の
式は、可能な互変異性形の１つだけを代表することがで
きると理解されるものである。本発明は、抗癌活性を有
する全ての互変異性形を包含すると理解されるものであ
り、式中に使用された互変異性形のいずれか１つだけに
限定されるものではない。式Ｉのキナゾリンは、２位で
は置換されていない。このことは、特に式Ｉ中で２位の
水素原子によって示される。Ｒ¹は、キナゾリン環のベ
ンゾ位にのみ位置していることが理解される。Within the scope of the present invention, the quinazolines of the formula I may exhibit the phenomenon of tautomerism, and the formulas herein represent only one of the possible tautomeric forms. Is understood to be possible. The present invention is to be understood as embracing all tautomeric forms that have anti-cancer activity, and is not limited to only one of the tautomeric forms used in the formula. The quinazolines of the formula I are not substituted in the 2-position. This is indicated in particular by the hydrogen atom in position 2 in formula I. It is understood that R ¹ is located only at the benzo position of the quinazoline ring.

【００２４】また、式Ｉの特定のキナゾリンは、例えば
水和物形のような溶媒和並びに非溶媒和の形で存在する
ことができるものと理解されている。本発明は、抗癌活
性を有する全てのこの種の溶媒和形を包含するものと理
解される。It is also understood that certain quinazolines of Formula I can exist in solvated as well as unsolvated forms, eg, hydrated forms. The present invention is understood to include all such solvated forms having anti-cancer activity.

【００２５】上記の一般的な基の適当なものは、以下に
記載されているものを包含する。Suitable of the above general groups include those described below.

【００２６】Ｒ¹またはＲ²の適当なものは、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基の場合には、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第
二ブチル基または第三ブチル基であり；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
キシ基の場合には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基であ
り；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合には、例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基またはプロピルアミノ基で
あり；ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ基の場合には、
例えばジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルア
ミノ基またはジプロピルアミノ基であり；Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルチオ基の場合には、例えばメチルチオ基、エチルチ
オ基またはプロピルチオ基であり；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルス
ルフィニル基の場合には、例えばメチルスルフィニル
基、エチルスルフィニル基またはプロピルスルフィニル
基であり；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル基の場合には、
例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基または
プロピルスルホニル基であり；Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルア
ミノ基の場合には、例えばアセトアミド基、プロピオン
アミド基またはブチルアミド基である。Suitable R ¹ or R ² are, in the case of C ₁ -C ₄ alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or be a tertiary butyl group; in the case of C ₁ -C ₄ alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group or butoxy group; in the case of C ₁ -C ₄ alkylamino group , for example, methylamino group, an ethylamino group or a propylamino group; di - in the case of [C ₁ -C ₄ alkyl] amino group,
For example, dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, diethylamino, N-methyl-N-propylamino or dipropylamino; in the case of C ₁ -C ₄ alkylthio, for example, methylthio In the case of a C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl group, for example, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group or a propylsulfinyl group; in the case of a C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl group,
For example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group or a propylsulfonyl group; in the case of a C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, for example, an acetamido group, a propionamido group or a butylamido group.

【００２７】キナゾリン環上に存在していてもよいそれ
ぞれのＲ¹置換基の適当なものは、例えば次のものを包
含する： Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル基の場合：メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基および第三ブトキシカルボニル基； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル基の場合：Ｎ−メチ
ルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基およびＮ
−プロピルカルバモイル基； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］カルバモイル基の場
合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイル基およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシアミノ基の場合：メトキシアミノ
基、エトキシアミノ基およびプロポキシアミノ基； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシアミノ基の場合：アセトキ
シアミノ基、プロピオニルオキシアミノ基およびブチリ
ルオキシアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンジオキシ基の場合：メチレンジオキ
シ基、エチレンジオキシ基およびプロピレンジオキシ
基； ４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルピペラジン−１−イル基の場合：
４−メチルピペラジン−１−イル基および４−エチルピ
ペラジン−１−イル基； ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：フルオロメチル
基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチ
ル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基および２−ブロモエ
チル基であるがトリフルオロメチル基を除く； ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：ヒドロキシメ
チル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基および３−ヒドロキシプロピル基； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場
合：アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル
基、ブチリルオキシメチル基、２−アセトキシエチル基
および３−アセトキシプロピル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：メト
キシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル
基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基およ
び３−メトキシプロピル基； カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基：カルボキシメチル
基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基
および３−カルボキシプロピル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の
場合：メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、第三ブトキシカルボニルメチル基、１−メ
トキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエ
チル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキ
シカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピ
ル基および３−エトキシカルボニルプロピル基； カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：カルバモイ
ルメチル基、１−カルバモイルエチル基、２−カルバモ
イルエチル基および３−カルバモイルプロピル基； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基の場合：Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチ
ルカルバモイルメチル基、Ｎ−プロピルカルバモイルメ
チル基、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、１
−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）エチル基および３−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）プロピル基； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］カルバモイル−Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル基の場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル基、１−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル基、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル基、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル基および３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル基； アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：アミノメチル基、
１−アミノエチル基、２−アミノエチル基および３−ア
ミノプロピル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：
メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、１−メ
チルアミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−
エチルアミノエチル基および３−メチルアミノプロピル
基； ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基
の場合：ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチ
ル基、１−ジメチルアミノエチル基、２−ジメチルアミ
ノエチル基および３−ジメチルアミノプロピル基； ピペリジノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：ピペリジノメ
チル基および２−ピペリジノエチル基； モルホリノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：モルホリノメ
チル基および２−モルホリノエチル基； ピペラジン−１−イル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：ピ
ペラジン−１−イルメチル基および２−（ピペラジン−
１−イル）エチル基； ４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル基の場合：４−メチルピペラジン−１−イルメ
チル基、４−エチルピペラジン−１−イルメチル基、２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基および
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基
の場合：２−ヒドロキシエトキシメチル基、３−ヒドロ
キシプロポキシメチル基、２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル基および２−（３−ヒドロキシプロポキシ）
エチル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基の場合：２−メトキシエトキシメチル基、２−
エトキシエトキシメチル基、３−メトキシプロポキシメ
チル基、３−エトキシプロポキシメチル基、２−（２−
メトキシエトキシ）エチル基および２−（２−エトキシ
エトキシ）エチル基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基の場合：２−ヒドロキシエチルアミノメチル基、３
−ヒドロキシプロピルアミノメチル基、２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エチル基および２−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）エチル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル基の場合：２−メトキシエチルアミノメチ
ル基、２−エトキシエチルアミノメチル基、３−メトキ
シプロピルアミノメチル基、２−（２−メトキシエチル
アミノ）エチル基および２−（２−エトキシエチルアミ
ノ）エチル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：メ
チルチオメチル基、エチルチオメチル基、２−メチルチ
オエチル基、２−エチルチオエチル基、３−メチルチオ
プロピル基および３−エチルチオプロピル基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基の場合：２−ヒドロキシエチルチオメチル基、３−ヒ
ドロキシプロピルチオメチル基、２−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）エチル基および２−（３−ヒドロキシプロ
ピルチオ）エチル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル基の場合：２−メトキシエチルチオメチル基、
２−エトキシエチルチオメチル基、３−メトキシプロピ
ルチオメチル基、２−（２−メトキシエチルチオ）エチ
ル基および２−（２−エトキシエチルチオ）エチル基； フェノキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：フェノキシメ
チル基、２−フェノキシエチル基および３−フェノキシ
プロピル基； アニリノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：アニリノメチル
基、２−アニリノエチル基および３−アニリノプロピル
基； フェニルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：フェニルチ
オメチル基、２−フェニルチオエチル基および３−フェ
ニルチオプロピル基； シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：シアノメチル基、
２−シアノエチル基および３−シアノプロピル基； ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−フルオロ
エトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキ
シ基、３−フルオロプロポキシ基および３−クロロプロ
ポキシ基 ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−ヒドロ
キシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基および４
−ヒドロキシブトキシ基； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の
場合：２−アセトキシエトキシ基、２−プロピオニルオ
キシエトキシ基、２−ブチリルオキシエトキシ基および
３−アセトキシプロポキシ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２
−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−
メトキシプロポキシ基および４−メトキシブトキシ基； カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：カルボキシ
メトキシ基、１−カルボキシエトキシ基、２−カルボキ
シエトキシ基および３−カルボキシプロポキシ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基
の場合：メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカル
ボニルメトキシ基、１−メトキシカルボニルエトキシ
基、２−メトキシカルボニルエトキシ基、２−エトキシ
カルボニルエトキシ基および３−メトキシカルボニルプ
ロポキシ基； カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：カルバモ
イルメトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−カ
ルバモイルエトキシ基および３−カルバモイルプロポキ
シ基； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ基の場合：Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ基、Ｎ−
エチルカルバモイルメトキシ基、２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）エトキシ基、２−（Ｎ−エチルカルバモイ
ル）エトキシ基および３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
プロポキシ基； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］カルバモイル−Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメトキシ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル
メトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ
基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ
基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキシ基
および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロポキ
シ基； アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−アミノエト
キシ基および３−アミノプロポキシ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場
合：２−メチルアミノエトキシ基、２−エチルアミノエ
トキシ基、２−プロピルアミノエトキシ基、３−メチル
アミノプロポキシ基および３−エチルアミノプロポキシ
基； ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ
基の場合：２−ジメチルアミノエトキシ基、２−（Ｎ−
エチル−Ｎ−メチル）エトキシ基、２−ジエチルアミノ
エトキシ基、２−ジプロピルアミノエトキシ基、３−ジ
メチルアミノプロポキシ基および３−ジエチルアミノプ
ロポキシ基； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基の場合：アセトキシ基、
プロピオニルオキシ基およびブチリルオキシ基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基の場合：２
−ヒドロキシアセトキシ基、３−ヒドロキシプロピオニ
ルオキシ基および４−ヒドロキシブチリルオキシ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基の
場合：２−メトキシアセトキシ基、２−エトキシアセト
キシ基および３−メトキシプロピオニルオキシ基； フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：ベンジルオキ
シ基、２−フェニルエトキシ基および３−フェニルプロ
ポキシ基； フェノキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−フェノ
キシエトキシ基、３−フェノキシプロポキシ基および４
−フェノキシブトキシ基； アニリノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−アニリノ
エトキシ基、３−アニリノプロポキシ基および４−アニ
リノブトキシ基； フェニルチオ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−フェ
ニルチオエトキシ基、３−フェニルチオプロポキシ基お
よび４−フェニルチオブトキシ基； ピペリジノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−ピペリ
ジノエトキシ基および３−ピペリジノプロポキシ基； モルホリノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：２−モルホ
リノエトキシ基および３−モルホリノプロポキシ基； ピペラジン−１−イル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：
２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ基および３−
（ピペラジン−１−イル）プロポキシ基； ４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ₂〜Ｃ₄
アルコキシ基の場合：２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）エトキシ基および３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）プロポキシ基； ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：２−フル
オロエチルアミノ基、２−クロロエチルアミノ基、２−
ブロモエチルアミノ基、３−フルオロプロピルアミノ基
および３−クロロプロピルアミノ基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ２−ヒドロキシエ
チルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基および
４−ヒドロキシブチルアミノ基； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ
基の場合：２−アセトキシアミノ基、２−プロピオニル
オキシエチルアミノ基、２−ブチリルオキシエチルアミ
ノ基および３−アセトキシプロピルアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場
合：２−メトキシエチルアミノ基、２−エトキシエチル
アミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基および３−エ
トキシプロピルアミノ基； カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：カルボ
キシメチルアミノ基、１−カルボキシエチルアミノ基、
２−カルボキシエチルアミノ基および３−カルボキシプ
ロピルアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミ
ノ基の場合：メトキシカルボニルメチルアミノ基、エト
キシカルボニルメチルアミノ基、１−メトキシカルボニ
ルエチルアミノ基、２−メトキシカルボニルエチルアミ
ノ基、２−エトキシカルボニルエチルアミノ基および３
−メトキシカルボニルプロピルアミノ基； カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：カル
バモイルメチルアミノ基、１−カルバモイルエチルアミ
ノ基、２−カルバモイルエチルアミノ基および３−カル
バモイルプロピルアミノ基； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
アミノ基の場合：Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ
基、Ｎ−エチルカルバモイルメチルアミノ基、２−（Ｎ
−メチルカルバモイル）エチルアミノ基、２−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）エチルアミノ基および３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロピルアミノ基； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］カルバモイル−Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカル
バモイルメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルメチルアミノ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エチルアミノ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル）エチルアミノ基および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）プロピルアミノ基； アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：２−アミノ
エチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基および４
−アミノブチルアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の
場合：２−メチルアミノエチルアミノ基、２−エチルア
ミノエチルアミノ基、２−プロピルアミノエチルアミノ
基、３−メチルアミノプロピルアミノ基、３−エチルア
ミノプロピルアミノ基および４−メチルアミノブチルア
ミノ基； ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルア
ミノ基の場合：２−ジメチルアミノエチルアミノ基、２
−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ基、
２−ジエチルアミノエチルアミノ基、２−ジプロピルア
ミノエチルアミノ基、３−ジメチルアミノプロピルアミ
ノ基、３−ジエチルアミノプロピルアミノ基および４−
ジメチルアミノブチルアミノ基； フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：ベンジル
アミノ基、フェネチルアミノ基および３−フェニルプロ
ピルアミノ基； フェノキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：２−フ
ェノキシエチルアミノ基および３−フェノキシプロピル
アミノ基； アニリノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：２−アニ
リノエチルアミノ基および３−アニリノプロピルアミノ
基； フェニルチオ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基の場合：２−
フェニルチオエチルアミノ基および３−フェニルチオプ
ロピルアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ基の場合：メトキ
シカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基お
よびプロポキシカルボニルアミノ基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ基の場合：メチルス
ルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基およびプ
ロピルスルホニルアミノ基； ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：２−
クロロアセトアミド基、２−ブロモアセトアミド基、３
−クロロプロピオンアミド基および３−ブロモプロピオ
ンアミド基； ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：２
−ヒドロキシアセトアミド基、３−ヒドロキシプロピオ
ンアミド基および４−ヒドロキシブチルアミド基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の
場合：２−メトキシアセトアミド基、２−エトキシアセ
トアミド基、２−プロポキシアセトアミド基、３−メト
キシプロピオンアミド基、３−エトキシプロピオンアミ
ド基および４−メトキシブチルアミド基； カルボキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：２
−カルボキシアセトアミド基、３−カルボキシプロピオ
ンアミド基および４−カルボキシブチルアミド基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル
アミノ基の場合：２−メトキシカルボニルアセトアミド
基、２−エトキシカルボニルアセトアミド基、３−メト
キシカルボニルプロピオンアミド基および３−エトキシ
カルボニルプロピオンアミド基； カルバモイル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：
２−カルバモイルアセトアミド基、３−カルバモイルプ
ロピオンアミド基および４−カルバモイルブチルアミド
基； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノ
イルアミノ基の場合：２−（Ｎ−メチルカルバモイル）
アセトアミド基、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）アセ
トアミド基、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピオ
ンアミド基、３−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピオ
ンアミド基および４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチ
ルアミド基； Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］カルバモイル−Ｃ₁
〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）アセトアミド基、２−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）アセトアミド基、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アセトアミド基、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピオンアミド
基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピオン
アミド基および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
ブチルアミノ基； アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基の場合：２−ア
ミノアセトアミド基、３−アミノプロピオンアミド基お
よび４−アミノブチルアミド基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ
基の場合：２−メチルアミノアセトアミド基、２−エチ
ルアミノアセトアミド基、２−プロピルアミノアセトア
ミド基、３−メチルアミノプロピオンアミド基、３−エ
チルアミノプロピオンアミド基および４−メチルアミノ
ブチルアミド基； ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイ
ルアミノ基の場合：２−ジメチルアミノアセトアミド
基、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）アセトアミ
ド基、２−ジエチルアミノアセトアミド基、３−ジメチ
ルアミノプロピオンアミド基、３−ジエチルアミノプロ
ピオンアミド基および４−ジメチルアミノブチルアミド
基。Suitable R ¹ substituents which may be present on the quinazoline ring include, for example: C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl groups: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group and the tert-butoxycarbonyl group; in the case of N-C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl group: N- methylcarbamoyl group, N- ethylcarbamoyl group and N
-Propylcarbamoyl group; N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl group: N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N
-Methylcarbamoyl group and N, N-diethylcarbamoyl group; C ₁ -C ₄ alkoxyamino group: methoxyamino group, ethoxyamino group and propoxyamino group; C ₂ -C ₄ alkanoyloxyamino group: acetoxyamino Group, propionyloxyamino group and butyryloxyamino group; C ₁ -C ₃ alkylenedioxy group: methylenedioxy group, ethylenedioxy group and propylenedioxy group; 4-C ₁ -C ₄ alkylpiperazine- In the case of a 1-yl group:
4-methylpiperazin-1-yl group and 4-ethylpiperazin-1-yl group; halogen-C ₁ -C ₄ alkyl group: fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group , dibromomethyl group, 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group and a 2-bromoethyl group excluding a trifluoromethyl group; for hydroxy -C ₁ -C ₄ alkyl group: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group and 3-hydroxypropyl groups; C ₂ -C ₄ alkanoyloxy -C ₁ -C ₄ in the alkyl group: acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, butyryloxymethyl methyl, 2-acetoxy ethyl and 3-acetoxymethyl-propyl group; C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₁ ~ ₄ in the alkyl group: methoxymethyl group, ethoxymethyl group, 1-methoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group and a 3-methoxypropyl group; carboxy -C ₁ -C ₄ alkyl group: carboxymethyl Group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group and 3-carboxypropyl group; C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkyl group: methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tertiary Carbamoyl-C, butoxycarbonylmethyl group, 1-methoxycarbonylethyl group, 1-ethoxycarbonylethyl group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-methoxycarbonylpropyl group and 3-ethoxycarbonylpropyl group; of ₁ -C ₄ alkyl group If: carbamoylmethyl group, 1-carbamoylethyl group, 2-carbamoyl-ethyl group, and 3-carbamoyl-propyl; N-C _{1 ~C 4} alkylcarbamoyl -C ₁ -C ₄ in the alkyl group: N- methylcarbamoyl methyl , N-ethylcarbamoylmethyl group, N-propylcarbamoylmethyl group, 1- (N-methylcarbamoyl) ethyl group, 1
-(N-ethylcarbamoyl) ethyl group, 2- (N-methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (N-ethylcarbamoyl) ethyl group and 3- (N-methylcarbamoyl) propyl group; N, N-di- [ C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl -C ₁
For -C ₄ alkyl group: N, N- dimethylcarbamoylmethyl group, N- ethyl -N- methylcarbamoyl methyl, N, N- diethylcarbamoylmethyl group, 1-
(N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl group, 1-
(N, N-diethylcarbamoyl) ethyl group, 2-
(N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl group, 2-
(N, N-diethylcarbamoyl) ethyl group and 3-
(N, N-dimethylcarbamoyl) propyl group; amino-C ₁ -C ₄ alkyl group: aminomethyl group,
1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group and 3-aminopropyl group; C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₁ -C ₄ alkyl group:
Methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-
Ethyl-aminoethyl group and 3-methylaminopropyl group; di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₁ -C ₄ alkyl group: dimethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, 1-dimethylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group and 3-dimethylaminopropyl group; piperidino-C ₁ -C ₄ alkyl group: piperidinomethyl group and 2-piperidinoethyl group; morpholino-C ₁ -C ₄ alkyl group: morpholinomethyl group and 2-morpholinoethyl group; piperazin-1-yl-C ₁ -C ₄ alkyl group: piperazin-1-ylmethyl group and 2- (piperazine-
1-yl) ethyl group; 4-C ₁ -C ₄ alkylpiperazin-1-yl-C ₁ -C ₄
In the case of an alkyl group: 4-methylpiperazin-1-ylmethyl group, 4-ethylpiperazin-1-ylmethyl group, 2
-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl group and 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) ethyl group; hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group: 2- Hydroxyethoxymethyl group, 3-hydroxypropoxymethyl group, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group and 2- (3-hydroxypropoxy)
Ethyl group; C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group: 2-methoxyethoxymethyl group, 2-
Ethoxyethoxymethyl group, 3-methoxypropoxymethyl group, 3-ethoxypropoxymethyl group, 2- (2-
Methoxyethoxy) ethyl group and 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl group; hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino-C ₁ -C ₄ alkyl group: 2-hydroxyethylaminomethyl group, 3
- hydroxypropyl aminomethyl group, 2- (2-hydroxyethylamino) ethyl and 2- (3-hydroxy-propylamino) ethyl group; C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkylamino -C ₁ ~
For C ₄ alkyl group: 2-methoxyethyl aminomethyl group, 2-ethoxyethyl aminomethyl group, 3-methoxypropyl aminomethyl group, 2- (2-methoxy-ethylamino) ethyl and 2- (2-ethoxyethyl Amino) ethyl group; C ₁ -C ₄ alkylthio-C ₁ -C ₄ alkyl group: methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group, 2-methylthioethyl group, 2-ethylthioethyl group, 3-methylthiopropyl group and 3-ethylthiopropyl group; hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylthio-C ₁ -C ₄ alkyl group: 2-hydroxyethylthiomethyl group, 3-hydroxypropylthiomethyl group, 2- (2-hydroxyethylthio ) ethyl and 2- (3-hydroxypropyl thio) ethyl group; C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ A Kiruchio -C ₁ ~C ₄
In the case of an alkyl group: a 2-methoxyethylthiomethyl group,
2-ethoxyethylthiomethyl group, 3-methoxypropylthiomethyl group, 2- (2-methoxyethylthio) ethyl group and 2- (2-ethoxyethylthio) ethyl group; phenoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group Case: phenoxymethyl group, 2-phenoxyethyl group and 3-phenoxypropyl group; Anilino-C ₁ -C ₄ alkyl group: anilinomethyl group, 2-anilinoethyl group and 3-anilinopropyl group; phenylthio-C _1- In the case of C ₄ alkyl group: phenylthiomethyl group, 2-phenylthioethyl group and 3-phenylthiopropyl group; In the case of cyano-C ₁ -C ₄ alkyl group: cyanomethyl group,
2-cyanoethyl group and 3-cyanopropyl group; halogen-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 3-fluoropropoxy group and 3-chloro Propoxy group For hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group and 4
- hydroxybutoxy group; C ₂ -C ₄ alkanoyloxy -C ₂ -C ₄ case alkoxy: 2-acetoxy ethoxy, 2-propionyloxy ethoxy, 2-butyryloxy ethoxy and 3-acetoxy propoxy group; In the case of a C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2
-Methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 3-
Methoxypropoxy and 4-methoxybutoxy group; carboxy -C ₁ -C ₄ case alkoxy: carboxymethoxy group, 1-carboxy ethoxy, 2-carboxy-ethoxy group and a 3-carboxypropoxy group; C ₁ -C ₄ alkoxy for carbonyl -C ₁ -C ₄ alkoxy group: methoxycarbonyl methoxy group, an ethoxy carbonyl methoxy group, 1-methoxycarbonyl ethoxy group, 2-methoxycarbonyl-ethoxy, 2-ethoxycarbonyl ethoxy and 3-methoxycarbonyl propoxy group; carbamoyl -C ₁ -C ₄ case alkoxy: carbamoylmethoxy group, 1-carbamoyl-ethoxy group, 2-carbamoyl ethoxy and 3- carbamoyl propoxy group; N-C _{1 ~C 4} alkylcarbamoyl -C ₁ -C ₄ a In the case of a lucoxy group: N-methylcarbamoylmethoxy group, N-
Ethylcarbamoylmethoxy group, 2- (N-methylcarbamoyl) ethoxy group, 2- (N-ethylcarbamoyl) ethoxy group and 3- (N-methylcarbamoyl)
Propoxy group; N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁
-C ₄ For an alkoxy group: N, N- dimethylcarbamoyl methoxy group, N- ethyl -N- methylcarbamoyl methoxy, N, N- diethylcarbamoyl methoxy, 2-(N, N- dimethylcarbamoyl) ethoxy group, 2- (N, N-diethylcarbamoyl) ethoxy group and 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) propoxy group; In the case of an amino-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2-aminoethoxy group and 3-aminopropoxy group; In the case of C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkoxy groups: 2-methylaminoethoxy, 2-ethylaminoethoxy, 2-propylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy and 3-ethylamino propoxy; di - [C ₁ ~C ₄ alkyl] amino -C ₂ -C ₄ case alkoxy: 2-dimethyl Le aminoethoxy group, 2-(N-
An ethyl-N-methyl) ethoxy group, a 2-diethylaminoethoxy group, a 2-dipropylaminoethoxy group, a 3-dimethylaminopropoxy group and a 3-diethylaminopropoxy group; a C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group: an acetoxy group;
Propionyloxy group and butyryloxy group; hydroxy-C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group: 2
-Hydroxyacetoxy group, 3-hydroxypropionyloxy group and 4-hydroxybutyryloxy group; C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group: 2-methoxyacetoxy group, 2-ethoxyacetoxy group and 3-methoxypropionyloxy group; phenyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group: benzyloxy group, 2-phenylethoxy group and 3-phenylpropoxy group; phenoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2-phenoxy Ethoxy, 3-phenoxypropoxy and 4
In the case of anilino-C ₂ -C ₄ alkoxy: 2-anilinoethoxy, 3-anilinopropoxy and 4-anilinobutoxy; in the case of phenylthio-C ₂ -C ₄ alkoxy: 2-phenylthioethoxy group, 3-phenylthiopropoxy group and 4-phenylthiobutoxy group; piperidino-C ₂ -C ₄ alkoxy group: 2-piperidinoethoxy group and 3-piperidinopropoxy group; morpholino -C ₂ -C ₄ case alkoxy: 2-morpholinoethoxy group and 3- morpholinopropoxy group; piperazin-1-yl -C ₂ -C ₄ for an alkoxy group:
2- (piperazin-1-yl) ethoxy group and 3-
(Piperazin-1-yl) propoxy group; 4-C ₁ -C ₄ alkylpiperazin-1-yl-C ₂ -C ₄
In the case of an alkoxy group: 2- (4-methylpiperazine-1
-Yl) ethoxy group and 3- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy group; halogen-C ₂ -C ₄ alkylamino group: 2-fluoroethylamino group, 2-chloroethylamino group, 2-
Bromoethylamino group, 3-fluoropropylamino group and 3-chloropropylamino group; hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino 2-hydroxyethylamino group, 3-hydroxypropylamino group and 4-hydroxybutylamino group; ₂ -C ₄ alkanoyloxy -C ₂ -C ₄ in the alkyl amino group: 2-acetoxyethyl group, 2-propionyloxy ethylamino group, 2-butyryloxyethyl ethylamino group and a 3-acetoxy-propylamino group; C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ in the alkyl amino group: 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 3-methoxypropyl-amino group and a 3-ethoxypropyl amino group; carboxy -C ₁ -C _{4 In} the case of an alkylamino group: carboxymethylamino group, 1-cal Boxyethylamino group,
2-carboxyethylamino group and 3-carboxypropylamino group; C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkylamino group: methoxycarbonylmethylamino group, ethoxycarbonylmethylamino group, 1-methoxycarbonylethyl An amino group, a 2-methoxycarbonylethylamino group, a 2-ethoxycarbonylethylamino group and 3
- methoxycarbonylpropyl amino group; a carbamoyl -C ₁ -C ₄ in the alkyl amino group: carbamoylmethyl group, 1-carbamoylethyl group, 2-carbamoyl-ethylamino group and a 3-carbamoyl-propylamino group, N-C ₁ -C ₄ alkylcarbamoyl-C ₁ -C ₄ alkylamino group: N-methylcarbamoylmethylamino group, N-ethylcarbamoylmethylamino group, 2- (N
-Methylcarbamoyl) ethylamino group, 2- (N-ethylcarbamoyl) ethylamino group and 3- (N-methylcarbamoyl) propylamino group; N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁
-C ₄ in the alkyl amino group: N, N- dimethylcarbamoyl-methylamino group, N- ethyl -N- methylcarbamoyl methylamino group, N, N- diethylcarbamoyl methylamino group, 2-(N, N- dimethylcarbamoyl ) Ethylamino, 2- (N, N-diethylcarbamoyl) ethylamino and 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) propylamino; amino-C ₂ -C ₄ alkylamino: 2-aminoethyl An amino group, a 3-aminopropylamino group and 4
-Aminobutylamino group; C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkylamino group: 2-methylaminoethylamino group, 2-ethylaminoethylamino group, 2-propylaminoethylamino group, 3 - methylamino propylamino group, 3-ethylamino propylamino group and 4-methylamino-butylamino group; di - [C ₁ -C ₄ alkyl] amino -C ₂ -C ₄ in the alkyl amino group: 2-dimethylamino Ethylamino group, 2
-(N-ethyl-N-methylamino) ethylamino group,
2-diethylaminoethylamino group, 2-dipropylaminoethylamino group, 3-dimethylaminopropylamino group, 3-diethylaminopropylamino group and 4-
Dimethylamino butylamino group; for phenyl -C ₁ -C ₄ alkylamino group: benzylamino group, phenethylamino group and 3-phenylpropyl-amino group; phenoxy -C ₂ -C ₄ in the alkyl amino group: 2-Phenoxy Ethylamino group and 3-phenoxypropylamino group; in the case of anilino-C ₂ -C ₄ alkylamino group: 2-anilinoethylamino group and 3-anilinopropylamino group; phenylthio-C ₂ -C ₄ alkylamino group In the case of: 2-
Phenylthioethylamino group and 3-phenylthiopropylamino group; C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group: methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group and propoxycarbonylamino group; C ₁ -C ₄ alkylsulfonylamino group In the case of: methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group and propylsulfonylamino group; in the case of halogen-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group: 2-
Chloroacetamide group, 2-bromoacetamide group, 3
- chloropropionic amide and 3-bromo-propionamide group, hydroxy -C ₂ -C ₄ For alkanoylamino: 2
-Hydroxyacetamide group, 3-hydroxypropionamide group and 4-hydroxybutylamide group; C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group: 2-methoxyacetamide group, 2-ethoxyacetamide group, 2 - propoxy acetamide group, 3-methoxy propionamide group, 3-ethoxy propionamide group and 4-methoxybutyl amide group; carboxy -C ₂ -C ₄ for alkanoylamino: 2
- carboxy acetamide group, 3-carboxypropyl propionamide group and 4-carboxybutyl amide group; C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl -C ₂ -C ₄ For alkanoylamino: 2-methoxycarbonyl acetamide group, 2-ethoxycarbonyl acetamide Group, 3-methoxycarbonylpropionamide group and 3-ethoxycarbonylpropionamide group; for carbamoyl-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group:
2-carbamoyl acetamide group, 3-carbamoyl propionamide group and a 4-carbamoylbutyl amide group; for N-C ₁ ~C ₄ alkylcarbamoyl -C ₂ -C ₄ alkanoylamino: 2- (N-methylcarbamoyl)
An acetamido group, a 2- (N-ethylcarbamoyl) acetamido group, a 3- (N-methylcarbamoyl) propionamido group, a 3- (N-ethylcarbamoyl) propionamido group and a 4- (N-methylcarbamoyl) butylamido group; , N-Di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁
-C ₄ alkanoylamino group: 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) acetamido group, 2- (N-ethyl-N-methylcarbamoyl) acetamido group, 2-
(N, N-diethylcarbamoyl) acetamide group, 3
-(N, N-dimethylcarbamoyl) propionamide group, 3- (N, N-diethylcarbamoyl) propionamide group and 4- (N, N-dimethylcarbamoyl)
Butylamino group; amino-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group: 2-aminoacetamide group, 3-aminopropionamide group and 4-aminobutylamide group; C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ Alkanoylamino group: 2-methylaminoacetamide group, 2-ethylaminoacetamide group, 2-propylaminoacetamide group, 3-methylaminopropionamide group, 3-ethylaminopropionamide group, and 4-methylaminobutylamide group A di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group: 2-dimethylaminoacetamide group, 2- (N-ethyl-N-methylamino) acetamide group, 2-diethylaminoacetamide Group, 3-dimethylaminopropionamide group, 3-diethylaminoprop Lopionamide group and 4-dimethylaminobutylamide group.

【００２８】Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキレンジオキシを表す
場合、それぞれこの種の基の酸素原子は、キナゾリン環
上の隣接位に存在する。When R ¹ represents C ₁ -C ₃ alkylenedioxy, the oxygen atom of each of these radicals is in the adjacent position on the quinazoline ring.

【００２９】Ｒ¹がベンズアミド基またはベンゼンスル
ホンアミド基を表し、Ｒ²がベンズアミド基を表す場合
にフェニル環上に存在していてもよいかまたはアニリノ
基、フェノキシ基またはフェニル基を有するＲ¹置換基
上に存在していてもよい置換基の適当なものは、例えば
次のものを包含する： ハロゲン原子の場合：フッ素原子、塩素原子および臭素
原子； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基の場合：メチル基、エチル基および
プロピル基； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基の場合：メトキシ基、エトキシ基
およびプロポキシ基。[0029] R ¹ represents a benzamido group or a benzenesulfonamide group, R ¹ substituted with a phenyl ring exist or may be an anilino group on the phenoxy group or a phenyl group when R ² represents benzamide group Suitable substituents which may be present on the group include, for example: for halogen atoms: fluorine, chlorine and bromine atoms; for C ₁ -C ₄ alkyl groups: methyl Groups, ethyl groups and propyl groups; for C ₁ -C ₄ alkoxy groups: methoxy, ethoxy and propoxy groups.

【００３０】Ｒ²がハロゲン原子を表す場合のＲ²適当な
ものは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子または
沃素原子であり；Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル基を表す
場合には、例えばアセチル基、プロピオニル基またはブ
チリル基である。[0030] R ² is as R ² suitable when it represents a halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom; when R ² represents a C ₂ -C ₄ alkanoyl group, For example, an acetyl group, a propionyl group or a butyryl group.

【００３１】本発明のキナゾリン誘導体の適当な製薬学
的に認容性の塩は、例えば十分に塩基性である本発明の
キナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば無機または有機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との例えば酸付加
塩である。付加的に、十分に酸性である本発明のキナゾ
リン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム
塩、アンモニウム塩または生理的に認容性の陽イオンを
提供する有機塩との塩、例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、ピペラジン、モルホリンま
たはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩で
ある。Suitable pharmaceutically acceptable salts of the quinazoline derivatives of the invention include, for example, acid addition salts of the quinazoline derivatives of the invention which are sufficiently basic, for example inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide For example, acid addition salts with acids, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid or maleic acid. Additionally, suitable pharmaceutically acceptable salts of the quinazoline derivatives of the present invention that are sufficiently acidic are alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts or magnesium salts. , Ammonium salts or salts with organic salts which provide a physiologically acceptable cation, such as salts with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperazine, morpholine or tris- (2-hydroxyethyl) amine.

【００３２】本発明の特に新規な化合物は、例えば式Ｉ
のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を
包含し、但し、前記により定義されたものを除くものと
する、即ち： （ａ） ｍは、１または２を表し、Ｒ¹は、それぞれ独
立にヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基またはＣ₁
〜Ｃ₃アルキレンジオキシ基を表し；ｎおよびＲ²は、前
記によるかまたは本発明の特に新規な化合物に関連する
この項において定義された意味のいずれかを有し； （ｂ） ｍは１または２を表し、Ｒ¹はそれぞれ独立に
ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニ
ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ
₁〜Ｃ₃アルキレンジオキシ基、ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基（但し、トリフルオロメチル基は除く）、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ジ−［Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ピペリジ
ノ−Ｃ₁〜Ｃ_４アルキル基、モルホリノ−Ｃ_１〜Ｃ₄アル
キル基、ピペラジン−１−イル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、
ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカ
ルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ
₄アルコキシ基、ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂
〜Ｃ₄アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルア
ミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ
基、ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
ルアミノ基、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、ヒドロキ
シ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基またはＣ₁〜Ｃ₄アル
コキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基を表し；ｎおよ
びＲ²は、前記によるかまたは本発明の特に新規な化合
物に関連するこの項において定義された意味のいずれか
を有し； （ｃ） ｍは１または２を表し、Ｒ¹はそれぞれ独立に
ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
レンジオキシ基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルコキシカルボニル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、カルバ
モイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基またはジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基を表し；ｎおよ
びＲ²は、前記によるかまたは本発明の特に新規な化合
物に関連するこの項において定義された意味のいずれか
を有し； （ｄ） ｍは１または２を表し、Ｒ¹はそれぞれ独立に
アミノ基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基、ジ−
［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ
基、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ₂
〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ
−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基を表し；ｎおよびＲ²
は、前記によるかまたは本発明の特に新規な化合物に関
連するこの項において定義された意味のいずれかを有
し； （ｅ） ｍは１、２または３を表し、Ｒ¹はそれぞれ独
立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ウレイド
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアミ
ノ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンジオキシ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル］アミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジ
ン−１−イル基、４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルピペラジン−１
−イル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基、ハロゲン−Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル基（但し、トリフルオロメチル基は除
く）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ジ−［Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ピペリ
ジノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、モルホリノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基、ピペラジン−１−イル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、
ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル基、アニリノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、フェニル
チオ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基、ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ
₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄ア
ルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄
アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、ジ−
［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基、
フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、フェノキシ−Ｃ₂〜
Ｃ₄アルコキシ基、アニリノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、
ピペリジノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、モルホリノ−Ｃ₂
〜Ｃ₄アルコキシ基、ピペラジン−１−イル−Ｃ₂〜Ｃ₄
アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基、
ジ−［Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル］アミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルア
ミノ基、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、ベンズアミド
基、３−フェニルウレイド基、２−オキソピロリジン−
１−イル基、ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ
基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基また
はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイ
ルアミノ基を表し；ｎおよびＲ²は、前記によるかまた
は本発明の特に新規な化合物に関連するこの項において
定義された意味のいずれかを有し； （ｆ） ｍは、１または２を表し、Ｒ¹は、それぞれ独
立にヒドロキシ基、アミノ基、ウレイド基、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン
ジオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル］アミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基、ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基（但し、トリフルオロメチル基は除く）、シアノ
−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ
基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アル
カノイルオキシ基、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、
アニリノ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルアミノ基、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルア
ミノ基、ハロゲン−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、３
−フェニルウレイド基、２−オキソピロリジン−１−イ
ル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル
アミノ基を表し；ｎおよびＲ²は、前記によるかまたは
本発明の特に新規な化合物に関連するこの項において定
義された意味のいずれかを有し； （ｇ） ｎは、１または２を表し、Ｒ²は、それぞれ独
立に水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ジ−［Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル］アミノ基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ
基を表し；Ｒ¹は、前記によるかまたは本発明の特に新
規な化合物に関連するこの項において定義された意味の
いずれかを有し； （ｈ） ｎは、１または２を表し、Ｒ²は、それぞれ独
立にハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはＣ₁〜
Ｃ₄アルキル基を表し；Ｒ¹は、前記によるかまたは本発
明の特に新規な化合物に関連するこの項において定義さ
れた意味のいずれかを有し； （ｉ） ｎは、１または２を表し、Ｒ²は、それぞれ独
立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基またはＣ
₁〜Ｃ₄アルキル基を表し；Ｒ¹は、前記によるかまたは
本発明の特に新規な化合物に関連するこの項において定
義された意味のいずれかを有する。Particularly novel compounds of the invention are, for example, those of the formula I
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, except as defined above, ie: (a) m represents 1 or 2, and R ¹ is Independently a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group,
C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy or C ₁
-C ₃ represent alkylenedioxy group; n and R ² have any of the particular meanings defined in this section relating to novel compounds of the invention or by the; (b) m is 1 or represents 2, R ¹ is independently hydroxy, amino groups, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl groups, C ₁ -C ₄ alkyl groups, C ₁ -C ₄ alkoxy groups, C
₁ -C ₃ alkylenedioxy groups, halogen -C ₁ -C ₄ alkyl group (provided that, a trifluoromethyl group is excluded), C ₁ ~
C ₄ alkylamino -C ₁ -C ₄ alkyl group, di - [C ₁ ~
C ₄ alkyl] amino -C ₁ -C ₄ alkyl group, piperidino -C ₁ -C ₄ alkyl group, a morpholino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperazin-1-yl -C ₁ -C ₄ alkyl group,
Hydroxy -C ₂ -C ₄ alkylthio -C ₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy -C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl - C ₁ -C ₄ alkoxy group, a carbamoyl -C ₁
-C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylamino -C ₂ -C
₄ alkoxy groups, di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂
-C ₄ alkoxy, hydroxy -C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₄ alkylamino -C ₂ -C ₄ alkylamino group, Di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkylamino, C ₂ -C ₄ alkanoylamino, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkanoylamino or C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group represents; n and R ² have any particular meaning defined in this section relating to novel compounds of the invention or by the; (c) m is 1 or And each R ¹ independently represents a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a C ₁ -C ₃ alkylenedioxy group, a hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄
Alkoxycarbonyl -C ₂ -C ₄ alkoxy group, a carbamoyl -C ₁ -C ₄ alkoxy group or a di - represents [C ₁ -C ₄ alkyl] amino -C ₂ -C ₄ alkoxy groups; n and R ² are the (D) m represents 1 or 2, and R ¹ is each independently an amino group, hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino groups, C
₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkylamino group, di -
[C ₁ -C ₄ alkyl] amino -C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₂ -C ₄ alkanoylamino, hydroxy -C ₂
It represents -C ₄ alkanoylamino group or a C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group; n and R ²
It may have any particular meaning defined in this section relating to novel compounds of the invention or by the; (e) m represents 1, 2 or 3, hydroxy each R ¹ is independently group, an amino group, a carboxy group, a ureido group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group, hydroxyamino group, trifluoromethoxy group, C ₁ -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₃ alkylenedioxy group, C ₁ -C ₄ alkylamino group, di - [C ₁ ~C ₄ alkyl] amino group, piperidino group, morpholino group, piperazin-1 Yl group, 4-C ₁ -C ₄ alkylpiperazine-1
-Yl group, C ₁ -C ₄ alkylthio group, halogen -C _1-
C ₄ alkyl group (however, excluding trifluoromethyl group), C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁
-C ₄ alkylamino-C ₁ -C ₄ alkyl group, di- [C ₁
-C ₄ alkyl] amino -C ₁ -C ₄ alkyl group, piperidino -C ₁ -C ₄ alkyl group, a morpholino -C ₁ -C ₄ alkyl group, piperazin-1-yl -C ₁ -C ₄ alkyl group,
Hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C _1-
C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkylthio -C ₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy -C ₂ -C ₄ alkylthio -C ₁ -C ₄
Alkyl group, an anilino -C ₁ -C ₄ alkyl group, a phenylthio -C ₁ -C ₄ alkyl group, cyano -C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen -C ₂ -C ₄ alkoxy, hydroxy -C
₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl -C ₁ -C ₄
An alkoxy group, a carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkoxy, di-
[C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkoxy,
C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group,
Phenyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, phenoxy-C _2-
A C ₄ alkoxy group, an anilino-C ₂ -C ₄ alkoxy group,
Piperidino-C ₂ -C ₄ alkoxy group, morpholino-C ₂
-C ₄ alkoxy group, piperazin-1-yl -C ₂ -C ₄
An alkoxy group, a hydroxy-C ₂ -C ₄ alkylamino group, a C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkylamino group,
C ₁ -C ₄ alkylamino -C ₂ -C ₄ alkylamino group,
Di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, benzamide group, 3-phenylureido group, 2-oxopyrrolidine-
1-yl group, a halogen -C ₂ -C ₄ alkanoylamino, hydroxy -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, C ₁
-C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ represents alkanoylamino group or a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group; n and R ² are particularly novel compounds of the invention or by the (F) m represents 1 or 2, and R ¹ is each independently a hydroxy, amino, ureido, C ₁ -C _4. Alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₃ alkylenedioxy group, C ₁ -C ₄ alkylamino group, di- [C _1-
C ₄ alkyl] amino group, piperidino group, morpholino group, C ₁ -C ₄ alkylthio groups, halogen -C ₁ -C ₄ alkyl group (provided that, a trifluoromethyl group is excluded), cyano -C ₁ -C ₄ alkyl group A halogen-C ₂ -C ₄ alkoxy group, a hydroxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group, a carbamoyl-C _1-
C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkanoyloxy group, a phenyl -C ₁ -C ₄ alkoxy group,
Anilino -C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁ -C ₄ alkoxy -C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₂ -C ₄ alkanoylamino, halogen -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, 3
Represents a phenylureido group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group or a C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group; n and R ² are as defined above or especially novel compounds of the invention (G) n represents 1 or 2, and R ² is each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group,
Nitro group, cyano group, C ₁ -C ₄ alkyl group, di - [C ₁
Represents an [C ₄ alkyl] amino group or a C ₁ -C ₄ alkylthio group; R ¹ has any of the meanings given above or in this section relating to particularly novel compounds of the present invention; (H) n represents 1 or 2, and R ² is independently a halogen atom, a trifluoromethyl group or a C ₁ to
Represents a C ₄ alkyl group; R ¹ has any of the meanings defined above or in this section relating to the particularly novel compounds of the present invention; (i) n represents 1 or 2 , R ² each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group,
It represents ₁ -C ₄ alkyl group; R ¹ has any particular meaning defined in this section relating to novel compounds of the invention or by the.

【００３３】本発明の好ましい化合物は、式Ｉ（但し、
ｍは１または２を表し、Ｒ¹は、それぞれ独立にヒドロ
キシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基
またはメチレンジオキシ基を表し；ｎは、１を表し、Ｒ
²は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子、メチル基またはエチル基を表す）のキナゾリン
誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩であり；
但し、４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはその
塩酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リンまたはその塩酸塩を除くものとする。Preferred compounds of the invention are those of the formula I
m represents 1 or 2, R ¹ each independently represents a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a methylenedioxy group; n represents 1;
² represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group or an ethyl group) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof;
However, 4-anilino-6-methylquinazoline or its hydrochloride and 4-anilino-6,7-dimethoxyquinazoline or its hydrochloride are excluded.

【００３４】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ〔但し、（Ｒ¹）_mは、６−ヒドロキシ基、７−ヒドロ
キシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−メチル基、７−
メチル基、６−メトキシ基、６，７−ジメトキシ基また
は６，７−メチレンジオキシ基を表し；（Ｒ²）_nは、
３′−クロロ基、３′−ブロモ基または３′−メチル基
を表す〕のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容
性の酸付加塩である。Another preferred compound of the present invention is a compound of formula I wherein (R ¹ ) _m is 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-methyl, 7-
(R ² ) _n represents a methyl group, a 6-methoxy group, a 6,7-dimethoxy group or a 6,7-methylenedioxy group;
3′-chloro, 3′-bromo or 3′-methyl)] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

【００３５】本発明の特に好ましい化合物は、式Ｉの次
の化合物またはその製薬学的に認容性の酸付加塩であ
る：６，７−ジメトキシ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（３′−ク
ロロアニリノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−
（３′−ブロモアニリノ）キナゾリン、６，７−メチレ
ンジオキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン、７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナ
ゾリン、７−ヒドロキシ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン、６−メチル−４−（３′−メチルアニ
リノ）キナゾリンまたは７−メトキシカルボニル−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン。Particularly preferred compounds according to the invention are the following compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof: 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 7-dimethoxy-4- (3'-chloroanilino) quinazoline, 6,7-dimethoxy-4-
(3'-bromoanilino) quinazoline, 6,7-methylenedioxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 7-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 7-hydroxy-4- (3'- Methylanilino) quinazoline, 6-methyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline or 7-methoxycarbonyl-4-
(3'-Methylanilino) quinazoline.

【００３６】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ（但し、ｍは、１または２を表し、Ｒ¹は、それぞれ
独立にヒドロキシ基、アミノ基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、メト
キシ基、エトキシ基、メチレンジオキシ基、ジブロモメ
チル基、ジメチルアミノメチル基、ピペラジン−１−イ
ルメチル基、２−ヒドロキシエチルチオメチル基、２−
ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、
２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３
−メトキシプロポキシ基、３−エトキシプロポキシ基、
メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメ
トキシ基、カルバモイルメトキシ基、２−ジメチルアミ
ノエトキシ基、２−ジエチルアミノエトキシ基、２−ヒ
ドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ基、２−メトキシエチルアミノ基、２−エトキシエチ
ルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、３−エト
キシプロピルアミノ基、２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ基、２−ジエチルアミノエチルアミノ基、３−ジメチ
ルアミノプロピルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピ
ルアミノ基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、２
−メトキシアセトアミド基または２−エトキシアセトア
ミド基を表し；ｎは、１または２を表し、Ｒ²は、それ
ぞれ独立にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフル
オロメチル基、メチル基またはエチル基を表す）のキナ
ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。Another preferred compound of the present invention is a compound of the formula I wherein m represents 1 or 2 and R ¹ is each independently a hydroxy, amino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or methyl group. , Ethyl, methoxy, ethoxy, methylenedioxy, dibromomethyl, dimethylaminomethyl, piperazin-1-ylmethyl, 2-hydroxyethylthiomethyl, 2-hydroxyethylthiomethyl,
Hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group,
2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 3
-Methoxypropoxy group, 3-ethoxypropoxy group,
Methoxycarbonylmethoxy group, ethoxycarbonylmethoxy group, carbamoylmethoxy group, 2-dimethylaminoethoxy group, 2-diethylaminoethoxy group, 2-hydroxyethylamino group, 3-hydroxypropylamino group, 2-methoxyethylamino group, Ethoxyethylamino group, 3-methoxypropylamino group, 3-ethoxypropylamino group, 2-dimethylaminoethylamino group, 2-diethylaminoethylamino group, 3-dimethylaminopropylamino group, 3-diethylaminopropylamino group, acetamide Group, propionamide group, 2
- represents a methoxy acetamide or 2-ethoxy acetamide group; n represents 1 or 2, R ² each independently represent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a methyl group or an ethyl group )) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００３７】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ〔但し、（Ｒ¹）_mは、６−ヒドロキシ基、７−ヒドロ
キシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−アミノ基、７−
アミノ基、６−メチル基、６，７−ジメチル基、７−メ
トキシ基、６，７−ジメトキシ基、６−ヒドロキシ−７
−メトキシ基、７−ヒドロキシ−６−メトキシ基、６，
７−メチレンジオキシ基、６−（２−ヒドロキシエチル
チオメチル）基、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６
−メトキシ基、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエトキ
シ）基、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）
基、７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ基、７−
（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−メトキシ基、６
−（２−メトキシエチルアミノ）基、６−アセトアミド
基または７−（２−メトキシアセトアミド）基を表し；
（Ｒ²）_nは、４′−フルオロ基、３′−クロロ基、３′
−ブロモ基、３′−メチル基、３′−トリフルオロメチ
ル基または４′−フルオロ−３′−トリフルオロメチル
基を表す〕のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認
容性の酸付加塩である。Another preferred compound of the present invention has the formula I wherein (R ¹ ) _m is 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-
Amino group, 6-methyl group, 6,7-dimethyl group, 7-methoxy group, 6,7-dimethoxy group, 6-hydroxy-7
-Methoxy group, 7-hydroxy-6-methoxy group, 6,
7-methylenedioxy group, 6- (2-hydroxyethylthiomethyl) group, 7- (2-hydroxyethoxy) -6
-Methoxy group, 6,7-di- (2-hydroxyethoxy) group, 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy)
Group, 7-carbamoylmethoxy-6-methoxy group, 7-
(2-dimethylaminoethoxy) -6-methoxy group, 6
Represents a-(2-methoxyethylamino) group, a 6-acetamido group or a 7- (2-methoxyacetamido) group;
(R ² ) _n represents a 4′-fluoro group, 3′-chloro group, 3 ′
-Bromo group, 3'-methyl group, 3'-trifluoromethyl group or 4'-fluoro-3'-trifluoromethyl group] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. .

【００３８】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ〔但し、（Ｒ¹）_mは、６−アミノ基、７−アミノ基、
６−（２−メトキシエチルアミノ）基、６−アセトアミ
ド基または７−（２−メトキシアセトアミド）基を表
し；（Ｒ²）_nは、３′−クロロ基、３′−メチル基また
は３′−トリフルオロメチル基を表す〕のキナゾリン誘
導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩である。Another preferred compound of the present invention has the formula I wherein (R ¹ ) _m is a 6-amino group, a 7-amino group,
Represents a 6- (2-methoxyethylamino) group, a 6-acetamido group or a 7- (2-methoxyacetamido) group; (R ² ) _n represents a 3′-chloro group, a 3′-methyl group or a 3′- A trifluoromethyl group] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

【００３９】本発明のもう１つの特に好ましい化合物
は、式Ｉの次のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に
認容性の酸付加塩である：６，７−ジメトキシ−４−
（３′−トリフルオロメチルアニリノ）キナゾリン、６
−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（３′−メチルアニ
リノ）キナゾリン、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４
−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、７−アミノ−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、６−アミノ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、６−アミ
ノ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、６−ア
セトアミド−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリ
ン、６−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリン、７−（２−メトキシアセ
トアミド）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６メトキシ−４
−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンまたは７−（２
−メトキシエトキシ）−６メトキシ−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン。Another particularly preferred compound of the invention is the following quinazoline derivative of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof: 6,7-dimethoxy-4-
(3'-trifluoromethylanilino) quinazoline, 6
-Hydroxy-7-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 7-hydroxy-6-methoxy-4
-(3'-methylanilino) quinazoline, 7-amino-
4- (3'-methylanilino) quinazoline, 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 6-amino-4- (3'-chloroanilino) quinazoline, 6-acetamido-4- (3'-chloroanilino) Quinazoline, 6- (2-methoxyethylamino) -4- (3'-
Methylanilino) quinazoline, 7- (2-methoxyacetamido) -4- (3'-methylanilino) quinazoline, 7- (2-hydroxyethoxy) -6methoxy-4
-(3'-methylanilino) quinazoline or 7- (2
-Methoxyethoxy) -6methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline.

【００４０】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ（但し、ｍは、１、２または３を表し、Ｒ¹は、それ
ぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、ウレイド基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ
アミノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレン
ジオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ブロモメチル
基、ジブロモメチル基、メトキシメチル基、ピペリジノ
メチル基、モルホリノメチル基、ピペラジン−１−イル
メチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチ
ル基、２−ヒドロキシエチルチオメチル基、アニリノメ
チル基、フェニルチオメチル基、シアノメチル基、２−
ブロモエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒ
ドロキシプロポキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−
エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、３−
エトキシプロポキシ基、メトキシカルボニルメトキシ
基、エトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメト
キシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−ジエチル
アミノエトキシ基、２−メトキシアセトキシ基、ベンジ
ルオキシ基、２−アニリノエトキシ基、２−ピペリジノ
エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−（ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ基、２−ヒドロキシエチルア
ミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、２−メトキ
シエチルアミノ基、２−エトキシエチルアミノ基、３−
メトキシプロピルアミノ基、３−エトキシプロピルアミ
ノ基、２−ジメチルアミノエチルアミノ基、２−ジエチ
ルアミノエチルアミノ基、３−ジメチルアミノプロピル
アミノ基、３−ジエチルアミノプロピルアミノ基、アセ
トアミド基、プロピオンアミド基、ベンズアミド基、３
−フェニルウレイド基、２−クロロアセトアミド基、２
−オキソピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシアセ
トアミド基、２−メトキシアセトアミド基または２−エ
トキシアセトアミド基を表し；ｎは、１または２を表
し、Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
シアノ基、メチル基またはエチル基を表す）のキナゾリ
ン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩である。Another preferred compound of the present invention is a compound of formula I wherein m represents 1, 2 or 3 and R ¹ is each independently a hydroxy, amino, ureido, methoxycarbonyl, ethoxy, Carbonyl, hydroxyamino, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, methylamino, ethylamino Group, dimethylamino group, diethylamino group, piperidino group, morpholino group, methylthio group, ethylthio group, bromomethyl group, dibromomethyl group, methoxymethyl group, piperidinomethyl group, morpholinomethyl group, piperazin-1-ylmethyl group, methoxyethoxymethyl group , Methylthiomethyl group, 2-hydroxy Ethylthiomethyl group, anilinomethyl group, phenylthiomethyl group, a cyanomethyl group, 2-
Bromoethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-
Ethoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group, 3-
Ethoxypropoxy, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, carbamoylmethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-methoxyacetoxy, benzyloxy, 2-anilinoethoxy, 2- Piperidinoethoxy group, 2-morpholinoethoxy group, 2- (piperazin-1-yl) ethoxy group, 2-hydroxyethylamino group, 3-hydroxypropylamino group, 2-methoxyethylamino group, 2-ethoxyethylamino Group, 3-
Methoxypropylamino group, 3-ethoxypropylamino group, 2-dimethylaminoethylamino group, 2-diethylaminoethylamino group, 3-dimethylaminopropylamino group, 3-diethylaminopropylamino group, acetamido group, propionamido group, benzamide Group, 3
-Phenylureido group, 2-chloroacetamido group, 2
-Oxopyrrolidin-1-yl group, 2-hydroxyacetamido group, 2-methoxyacetamido group or 2-ethoxyacetamido group; n represents 1 or 2, R ² is each independently a hydrogen atom, a fluorine atom , Chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, nitro group,
A quinazoline derivative of a cyano group, a methyl group or an ethyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４１】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ〔但し、（Ｒ¹）_mは、６−ヒドロキシ基、７−ヒドロ
キシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−アミノ基、７−
アミノ基、６−ウレイド基、６−トリフルオロメトキシ
基、６−メチル基、６，７−ジメチル基、６−メトキシ
基、７−メトキシ基、６，７−ジメトキシ基、６，７−
ジエトキシ基、６−ヒドロキシ−７−メトキシ基、７−
ヒドロキシ−６−メトキシ基、６−アミノ−７−メトキ
シ基、６−アミノ−７−メチルチオ基、５−アミノ−
６，７−ジメトキシ基、６−メトキシ−７−イソプロポ
キシ基、６，７−メチレンジオキシ基、６，７−エチレ
ンジオキシ基、６−ジメチルアミノ基、６−メトキシメ
チル基、６−（２−メトキシエトキシメチル）基、６−
シアノメチル基、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６
−メトキシ基、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエトキ
シ）基、６−（２−メトキシエトキシ）基、６−メトキ
シ−７−（２−メトキシエトキシ）基、６，７−ジ−
（２−メトキシエトキシ）基、７−（２−ブロモエトキ
シ）−６−メトキシ基、７−ベンジルオキシ−６−メト
キシ基、６−（２−メトキシエチルアミノ）基、６−ア
セトアミド基、６−（２−クロロアセトアミド）基、６
−（２−メトキシアセトアミド）基または７−（２−メ
トキシアセトアミド）基を表し；（Ｒ²）_nは、水素原
子、４′−フルオロ基、３′−クロロ基、３′−ブロモ
基、３′，４′−ジクロロ基、４′−フルオロ−３′−
クロロ基、３′−トリフルオロメチル基、４′−フルオ
ロ−３′−トリフルオロメチル基、３′−ニトロ基、
３′−ニトロ−４′−クロロ基、３′−ニトロ−４′−
フルオロ基または３′−メチル基を表す〕のキナゾリン
誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加塩である。Another preferred compound of the present invention has the formula I wherein (R ¹ ) _m is a 6-hydroxy group, a 7-hydroxy group, a 6,7-dihydroxy group, a 6-amino group, a 7-amino group.
Amino group, 6-ureido group, 6-trifluoromethoxy group, 6-methyl group, 6,7-dimethyl group, 6-methoxy group, 7-methoxy group, 6,7-dimethoxy group, 6,7-
Diethoxy group, 6-hydroxy-7-methoxy group, 7-
Hydroxy-6-methoxy group, 6-amino-7-methoxy group, 6-amino-7-methylthio group, 5-amino-
6,7-dimethoxy group, 6-methoxy-7-isopropoxy group, 6,7-methylenedioxy group, 6,7-ethylenedioxy group, 6-dimethylamino group, 6-methoxymethyl group, 6- ( 2-methoxyethoxymethyl) group, 6-
Cyanomethyl group, 7- (2-hydroxyethoxy) -6
-Methoxy group, 6,7-di- (2-hydroxyethoxy) group, 6- (2-methoxyethoxy) group, 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) group, 6,7-di-
(2-methoxyethoxy) group, 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy group, 7-benzyloxy-6-methoxy group, 6- (2-methoxyethylamino) group, 6-acetamido group, 6- (2-chloroacetamido) group, 6
Represents a-(2-methoxyacetamido) group or a 7- (2-methoxyacetamido) group; (R ² ) _n represents a hydrogen atom, 4′-fluoro group, 3′-chloro group, 3′-bromo group, ', 4'-dichloro group, 4'-fluoro-3'-
Chloro group, 3'-trifluoromethyl group, 4'-fluoro-3'-trifluoromethyl group, 3'-nitro group,
3'-nitro-4'-chloro group, 3'-nitro-4'-
A quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

【００４２】本発明のもう１つの特に好ましい化合物
は、式Ｉの次のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に
認容性の酸付加塩である：４−（３′−クロロ−４′−
フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、
４−（３′，４′−ジクロロアニリノ）−６，７−ジメ
トキシキナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（３′−
ニトロアニリノ）キナゾリン、６，７−ジエトキシ−４
−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、６−メトキシ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、４−
（３′−クロロアニリノ）−６−ジメトキシキナゾリ
ン、６，７−エチレンジオキシ−４−（３′−メチルア
ニリノ）キナゾリン、６−アミノ−７−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、４−（３′−メ
チルアニリノ）−６−ウレイドキナゾリンまたは６−
（２−メトキシエトキシメチル）−４−（３′−メチル
アニリノ）キナゾリン。Another particularly preferred compound according to the invention is the following quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof: 4- (3'-chloro-4'-)
Fluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline,
4- (3 ', 4'-dichloroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline, 6,7-dimethoxy-4- (3'-
Nitroanilino) quinazoline, 6,7-diethoxy-4
-(3'-methylanilino) quinazoline, 6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 4-
(3'-chloroanilino) -6-dimethoxyquinazoline, 6,7-ethylenedioxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 6-amino-7-methoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline, 4- (3'-methylanilino) -6-ureidoquinazoline or 6-
(2-Methoxyethoxymethyl) -4- (3'-methylanilino) quinazoline.

【００４３】本発明のもう１つの好ましい化合物は、式
Ｉ〔但し、（Ｒ¹）_mは、６−ヒドロキシ基、７−ヒドロ
キシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−アミノ基、７−
アミノ基、６−ウレイド基、６−トリフルオロメトキシ
基、６−メチル基、６，７−ジメチル基、６−メトキシ
基、７−メトキシ基、６，７−ジメトキシ基、６，７−
ジエトキシ基、６−ヒドロキシ−７−メトキシ基、７−
ヒドロキシ−６−メトキシ基、６−アミノ−７−メトキ
シ基、６−アミノ−７−メチルチオ基、５−アミノ−
６，７−ジメトキシ基、６−メトキシ−７−イソプロポ
キシ基、６，７−メチレンジオキシ基、６，７−エチレ
ンジオキシ基、６−メチルアミノ基、７−メチルアミノ
基、６−ジメチルアミノ基、６−アミノ−７−メチルア
ミノ基、６−メトキシメチル基、６−ブロモメチル基、
６−（２−メトキシエトキシメチル）基、６−シアノメ
チル基、６−メチルチオメチル基、６−フェニルチオメ
チル基、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキ
シ基、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）基、６
−（２−ブロモエトキシ）基、６−（２−メトキシエト
キシ）基、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキ
シ）基、６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）基、７
−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ基、７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ基、６−（２−メトキシエチ
ルアミノ）基、６−アセトアミド基、６−ベンズアミド
基、６−（２−クロロアセトアミド）基、６−（２−メ
トキシアセトアミド）基または７−（２−メトキシアセ
トアミド）基を表し；（Ｒ²）_nは、水素原子、４′−フ
ルオロ基、３′−クロロ基、３′−ブロモ基、３′，
４′−ジクロロ基、４′−フルオロ−３′−クロロ基、
３′−トリフルオロメチル基、４′−フルオロ−３′−
トリフルオロメチル基、３′−ニトロ基、３′−ニトロ
−４′−クロロ基、３′−ニトロ−４′−フルオロ基ま
たは３′−メチル基を表す〕のキナゾリン誘導体または
その製薬学的に認容性の酸付加塩である。Another preferred compound of the present invention is a compound of the formula I wherein (R ¹ ) _m is 6-hydroxy, 7-hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-
Amino group, 6-ureido group, 6-trifluoromethoxy group, 6-methyl group, 6,7-dimethyl group, 6-methoxy group, 7-methoxy group, 6,7-dimethoxy group, 6,7-
Diethoxy group, 6-hydroxy-7-methoxy group, 7-
Hydroxy-6-methoxy group, 6-amino-7-methoxy group, 6-amino-7-methylthio group, 5-amino-
6,7-dimethoxy group, 6-methoxy-7-isopropoxy group, 6,7-methylenedioxy group, 6,7-ethylenedioxy group, 6-methylamino group, 7-methylamino group, 6-dimethyl Amino group, 6-amino-7-methylamino group, 6-methoxymethyl group, 6-bromomethyl group,
6- (2-methoxyethoxymethyl) group, 6-cyanomethyl group, 6-methylthiomethyl group, 6-phenylthiomethyl group, 7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxy group, 6,7-di- ( 2-hydroxyethoxy) group, 6
-(2-bromoethoxy) group, 6- (2-methoxyethoxy) group, 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) group, 6,7-di- (2-methoxyethoxy) group, 7
-(2-bromoethoxy) -6-methoxy group, 7-benzyloxy-6-methoxy group, 6- (2-methoxyethylamino) group, 6-acetamido group, 6-benzamide group, 6- (2-chloro Acetamide) group, 6- (2-methoxyacetamido) group or 7- (2-methoxyacetamido) group; (R ² ) _n represents a hydrogen atom, 4′-fluoro group, 3′-chloro group, 3 ′ -Bromo group, 3 ',
4'-dichloro group, 4'-fluoro-3'-chloro group,
3'-trifluoromethyl group, 4'-fluoro-3'-
A trifluoromethyl group, a 3'-nitro group, a 3'-nitro-4'-chloro group, a 3'-nitro-4'-fluoro group or a 3'-methyl group] or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. It is an acceptable acid addition salt.

【００４４】本発明のもう１つの特に好ましい化合物
は、式Ｉの次のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に
認容性の酸付加塩である：６，７−ジ−（２−メトキシ
エトキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン、６−ジメチルアミノ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリンまたは６−ベンズアミド−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリン。Another particularly preferred compound of the invention is the following quinazoline derivative of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof: 6,7-di- (2-methoxyethoxy) -4 -(3'-methylanilino) quinazoline, 6-dimethylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline or 6-benzamide-4- (3'-
Methylanilino) quinazoline.

【００４５】式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩は、化学的に類縁の化合物の製造に適当
であることが知られている全ての方法によって製造する
ことができる。適当な方法は、例えば英国特許出願第２
０３３８９４号明細書中で使用されている方法によって
説明されている。この方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体
またはその製薬学的に認容性の塩を製造するのに使用さ
れる場合には、本発明のもう１つの特徴として規定さ
れ、かつ次の比較例によって説明され、この場合、別記
しない限り、Ｒ¹、ｍ、ｎおよびＲ²は、式Ｉのキナゾリ
ン誘導体について上記により定義されたような意味のい
ずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の常法に
よって得ることができる。この種の出発物質の製造は、
実施例に記載されているが、本発明はそれによって制限
されるものではない。選択的に、必要な出発物質は、有
機化学の当業者によって記載されたものと同様の方法に
よって、入手可能である。The quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by any method known to be suitable for the preparation of chemically related compounds. A suitable method is described, for example, in British Patent Application No. 2
This is illustrated by the method used in US Pat. This method, when used to prepare a quinazoline derivative of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is defined as another feature of the invention and is illustrated by the following comparative examples. Wherein, unless otherwise stated, R ¹ , m, n and R ² have any of the meanings as defined above for the quinazoline derivatives of Formula I. The necessary starting materials can be obtained by conventional methods of organic chemistry. The preparation of this type of starting material
Although described in the examples, the present invention is not limited thereby. Alternatively, the necessary starting materials are available by methods similar to those described by those skilled in organic chemistry.

【００４６】（ａ） 好ましくは適当な塩基の存在下で
の式ＩＩＩ：(A) Formula III, preferably in the presence of a suitable base:

【００４７】[0047]

【化６】 Embedded image

【００４８】〔式中、Ｚは、置換可能な基を表す〕で示
されるキナゾリンと式ＩＶのアニリンとの反応。A reaction between a quinazoline represented by the formula: wherein Z represents a substitutable group, and an aniline of the formula IV.

【００４９】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
原子、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニ
ルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原子、メトキシ基、
フェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエ
ン−ｐ−スルホニルオキシ基である。Suitable displaceable groups Z are, for example, halogen, alkoxy, aryloxy or sulfonyloxy, for example chlorine, bromine, methoxy,
It is a phenoxy group, a methanesulfonyloxy group or a toluene-p-sulfonyloxy group.

【００５０】適当な塩基は、例えば有機アミン塩基、例
えばピリジン、２，６−ルチジン基、コリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデク−７−エンもしくは、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩またはヒドロキシ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。Suitable bases are, for example, organic amine bases such as pyridine, 2,6-lutidine group, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine or diazabicyclo [5,
4,0] undec-7-ene or, for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydroxide, for example sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.

【００５１】この反応は、有利に適当な不活性溶剤また
は希釈剤、例えばアルカノールまたはエステル、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸
エチル、ハロゲン化した溶剤、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルムまたは四塩化炭素、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、芳香族溶剤、
例えばトルエンまたは二極性の非プロトン性溶剤、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジ
メチルスルホキシドの存在下に実施される。この反応
は、好ましくは、例えば１０〜１５０℃、有利に２０〜
８０℃の範囲内の温度で実施される。The reaction is preferably carried out with a suitable inert solvent or diluent such as an alkanol or ester, such as methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate, a halogenated solvent such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, ether, For example, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an aromatic solvent,
It is carried out, for example, in the presence of toluene or a dipolar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethylsulfoxide. The reaction is preferably carried out, for example, at 10 to 150 ° C, advantageously at 20 to 150 ° C.
It is carried out at a temperature in the range of 80 ° C.

【００５２】式Ｉのキナゾリン誘導体は、前記方法によ
り、遊離塩基の形で得ることができるかまたは選択的に
式：Ｈ−Ｚ〔式中、Ｚは、上記により定義されたような
意味を有する〕で示される酸との塩の形で得ることがで
きる。遊離塩基を塩から得ることが望ましい場合には、
該塩は、常法により、上記により定義されたような適当
な塩基で処理することができる。The quinazoline derivatives of the formula I can be obtained in the form of the free bases by the methods described above or can optionally be of the formula HZ, wherein Z has the meaning as defined above. ] In the form of a salt with an acid. If it is desired to obtain the free base from a salt,
The salt can be treated in a conventional manner with a suitable base as defined above.

【００５３】（ｂ） Ｒ¹またはＲ²が、ヒドロキシ基を
表す式Ｉの前記化合物を製造する場合のＲ¹またはＲ
²が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表す式Ｉのキナゾリン誘
導体の分解。[0053] (b) R ¹ or R ^2, in the case of producing the compounds of formula I wherein a hydroxy group R ¹ or R
Decomposition of quinazoline derivatives of the formula I, wherein ² represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group.

【００５４】この分解反応は、好ましくは、この種の変
換について知られている多くの方法のいずれかによって
実施される。この方法は、例えばナトリウムエタンチオ
レートのようなアルカリ金属Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル硫化物で
キナゾリン誘導体を処理してかまたは、例えばリチウム
ジフェニルリン化物のようなアルカリ金属ジアリールリ
ン化物で処理することによって行うことができる。選択
的に、この分解反応は、好ましくは、例えば三臭化硼素
のような三ハロゲン化硼素またはアルミニウムでキナゾ
リン誘導体を処理することによって行うことができる。
この反応は、有利に、上記により定義されたような適当
な不活性溶剤または希釈剤の存在下に、適当な温度で、
記載の実施例中で説明されたようにして実施される。The decomposition reaction is preferably carried out by any of the many methods known for this type of conversion. This method, or by processing the quinazoline derivative, for example an alkali metal C ₁ -C ₄ alkyl sulfides such as sodium ethane thiolate, for example, by treatment with an alkali metal diarylphosphoric compound such as lithium diphenyl phosphide It can be carried out. Alternatively, this decomposition reaction can preferably be carried out by treating the quinazoline derivative with boron trihalide or aluminum, for example, boron tribromide.
The reaction is advantageously carried out at a suitable temperature and in the presence of a suitable inert solvent or diluent as defined above.
It is performed as described in the described embodiment.

【００５５】（ｃ） Ｒ¹またはＲ²が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ルスルフィニル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル基
を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合のＲ¹またはＲ²
が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基を表す式Ｉのキナゾリン誘
導体の酸化。[0055] (c) R ¹ or R ^2, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl group or a C ^₁ ~C ₄ R ₁ or R ² in the case of producing the compound of formula I represents an alkyl sulfonyl group
Represents a C ₁ -C ₄ alkylthio group, the oxidation of a quinazoline derivative of the formula I.

【００５６】適当な酸化剤は、例えばスルフィニルおよ
び／またはスルホニルにチオを酸化するための方法にお
いて知られている任意の助剤、例えば過酸化水素、過酸
（例えば、３−クロロ過酸化安息香酸または過酸化酢
酸）、アルキル金属ペルオキシスルファト（例えば、ペ
ルオキシスルファトカリウム）、三酸化クロムまたはプ
ラチナの存在下でのガス状の酸素である。この酸化は、
一般に、できるだけ温和な条件下で、過剰な酸化の危険
を減少しかつ他の官能基に損害を与えるのに必要とされ
る酸化剤の化学量論的量で実施される。一般に、反応
は、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたは第三
ブチルメチルエーテルの存在下に、例えば−２５〜＋５
０℃の範囲内の温度、好ましくは環境温度または環境温
度付近で、１５〜３５℃で実施される。スルフィニル基
を有する１つの化合物が必要とされる場合には、温和な
酸化剤は、また、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまた
はメタ過ヨウ素酸カリウム、好ましくは極性溶剤、例え
ば酢酸またはエタノールを使用してもよい。Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルスルホニル基を有する式Ｉの１つの化合物が必要
とされる場合には、相応するＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィ
ニル化合物並びに相応するＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ化合物
の酸化によって得られることが評価される。Suitable oxidizing agents are, for example, any of the auxiliaries known in the process for oxidizing thio to sulfinyl and / or sulfonyl, such as hydrogen peroxide, peracids (for example 3-chlorobenzoic acid). Or peroxysulfate (eg, potassium peroxysulfate), chromium trioxide or gaseous oxygen in the presence of platinum. This oxidation
In general, it is carried out under as mild as possible conditions with the stoichiometric amounts of oxidizing agents required to reduce the risk of excessive oxidation and to damage other functional groups. In general, the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, for example methylene chloride, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or tert-butyl methyl ether, for example -25 to +5
It is carried out at a temperature in the range of 0 ° C., preferably at or near ambient temperature, at 15-35 ° C. If one compound having a sulfinyl group is required, a mild oxidizing agent may also be used, for example, using sodium or potassium metaperiodate, preferably using a polar solvent such as acetic acid or ethanol. Is also good. If one of the compounds of formula I with a C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl group is required, obtained by oxidation of the corresponding C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl compounds and corresponding C ₁ -C ₄ alkylthio compounds It will be evaluated.

【００５７】（ｄ） Ｒ¹が、アミノ基を表す式Ｉの前
記化合物を製造する場合のＲ¹が、ニトロ基を表す式Ｉ
のキナゾリン誘導体の還元。(D) When preparing the above compound of the formula I wherein R ¹ represents an amino group, the formula I wherein R ¹ represents a nitro group
Of quinazoline derivatives of

【００５８】この還元は、好ましくは、この種の変換に
ついて知られている多くの方法のいずれかによって実施
される。前記還元は、例えば、上記により定義されたよ
うな不活性溶剤または希釈剤中のニトロ化合物の溶液の
水素添加によって、パラジウムまたはプラチナのような
適当な金属触媒の存在下に、実施してもよい。もう１つ
の適当な還元剤は、例えば、（鉄粉を、塩酸のような酸
の希薄な溶液で洗浄することによって得られる）活性鉄
のような活性金属である。従って、例えばこの還元は、
水とアルコール、例えばメタノールまたはエタノールと
の混合物のような適当な溶剤または希釈剤中で、ニトロ
化合物と活性金属との混合物を、例えば５０〜１５０℃
の範囲内の温度、好ましくは７０℃または７０℃付近の
温度に加熱することによって実施してもよい。The reduction is preferably carried out by any of the many methods known for this type of conversion. The reduction may be carried out, for example, by hydrogenation of a solution of the nitro compound in an inert solvent or diluent as defined above, in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium or platinum. . Another suitable reducing agent is, for example, an active metal such as activated iron (obtained by washing iron powder with a dilute solution of an acid such as hydrochloric acid). Thus, for example, this reduction
In a suitable solvent or diluent, such as a mixture of water and an alcohol, for example methanol or ethanol, a mixture of the nitro compound and the active metal is prepared, e.g.
May be carried out by heating to a temperature in the range, preferably 70 ° C. or a temperature close to 70 ° C.

【００５９】（ｅ） Ｒ¹が、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルア
ミノ基または置換Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ基、ウレ
イド基、３−フェニルウレイド基またはベンズアミド基
を表すかまたはＲ²が、アセトアミド基またはベンズア
ミド基を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合のＲ¹ま
たはＲ²が、アミノ基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体の
アシル化。(E) R ¹ represents a C ₂ -C ₄ alkanoylamino group or a substituted C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, a ureido group, a 3-phenylureido group or a benzamide group, or R ² represents an acetamido group Or acylation of a quinazoline derivative of the formula I wherein R ¹ or R ² represents an amino group when preparing said compound of the formula I representing a benzamide group.

【００６０】適当なアシル化剤は、例えば、好ましくは
前記により定義されたような適当な塩基の存在下に、ア
ミノ基をアシルアミノ基にアシル化するための方法にお
いて知られている任意の助剤、例えばハロゲン化アシ
ル、例えばＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルクロリドまたはブロミ
ドもしくは塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾイル、アル
カン酸無水物または混合された無水物、例えばＣ₂〜Ｃ₄
アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物または前記により
定義されたような適当な塩基の存在下に、アルカン酸と
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルハロゲン化物、例えばＣ
₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルクロリドとの反応によって
形成された混合された無水物である。Ｒ¹が、ウレイド
基または３−フェニルウレイド基を表す式Ｉの前記化合
物を製造する場合には、適当なアシル化剤は、例えばシ
アネート、例えばアルカリ金属シアネート、例えばシア
ン酸ナトリウムまたは例えばイソシアネート、例えばフ
ェニルイソシアネートである。一般に、アシル化は、前
記により定義されたような不活性溶剤または希釈剤中
で、例えば−３０〜＋１２０℃の範囲内の温度、好まし
くは環境温度または環境温度付近で実施される。Suitable acylating agents are, for example, any auxiliaries known in the process for acylating an amino group to an acylamino group, preferably in the presence of a suitable base as defined above. , for example, an acyl halide, for example C ₂ -C ₄ alkanoyl chloride or bromide or a benzoyl or benzoyl bromide chloride, alkanoic acid anhydrides or mixed anhydrides, for example C ₂ -C ₄
In the presence of an alkanoic anhydride such as acetic anhydride or a suitable base as defined above, the alkanoic acid and a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl halide such as C
₁ is -C ₄ alkoxy mixed anhydride formed by the reaction of a carbonyl chloride. When preparing said compounds of formula I wherein R ¹ represents a ureido group or a 3-phenylureido group, suitable acylating agents are, for example, cyanates, for example alkali metal cyanates, for example sodium cyanate or for example isocyanates, for example Phenyl isocyanate. In general, the acylation is carried out in an inert solvent or diluent as defined above, for example at a temperature in the range of -30 to + 120 ° C, preferably at or near ambient temperature.

【００６１】（ｆ） Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基ま
たは置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表すかまたはＲ¹が、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基または置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
アミノ基を表す式Ｉの前記化合物の製造を製造する場合
の、有利に、前記により定義されたような適当な塩基の
存在下での、Ｒ¹が、適当なものとしてヒドロキシ基ま
たはアミノ基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル
化。(F) R ¹ represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a substituted C ₁ -C ₄ alkoxy group, or R ¹ is
When preparing the preparation of said compounds of the formula I representing a C ₁ -C ₄ alkylamino group or a substituted C ₁ -C ₄ alkylamino group, advantageously in the presence of a suitable base as defined above The alkylation of a quinazoline derivative of the formula I, wherein R ¹ represents a hydroxy or amino group as appropriate.

【００６２】適当なアルキル化剤は、前記により定義さ
れたような適当な塩基の存在下に、前記により定義され
たような適当な適当な不活性溶剤または希釈剤中で、例
えば１０〜１４０℃の範囲内の温度、好ましくは環境温
度または環境温度付近で、例えばヒドロキシ基をアルコ
キシ基または置換アルコキシ基にアルキル化するかまた
はアミノ基をアルキルアミノ基または置換アルキルアミ
ノ基にアルキル化するための方法において知られている
任意の助剤、例えばアルキル基、置換ハロゲン化アルキ
ル基、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルクロリド、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルブロミド、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルヨウ化物または置換Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキルクロリド、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルブロミ
ド、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルヨウ化物である。[0062] A suitable alkylating agent is in the presence of a suitable base as defined above in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example at 10 to 140 ° C. For alkylating a hydroxy group to an alkoxy or substituted alkoxy group or alkylating an amino group to an alkylamino or substituted alkylamino group, preferably at or near ambient temperature in the range any aids known in, for example, an alkyl group, a substituted alkyl halide group, for example C ₁ -C ₄ alkyl chloride, C ₁ -C ₄ alkyl bromide, C ₁ -C ₄ alkyl iodide or a substituted C
₁ -C ₄ alkyl chlorides, substituted C ₁ -C ₄ alkyl bromide, substituted C ₁ -C ₄ alkyl iodide.

【００６３】（ｇ） Ｒ¹が、カルボキシ置換基または
カルボキシ基を有する置換基を表す式Ｉの前記化合物を
製造する場合のＲ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル
置換基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル基を有する
置換基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体の加水分解。(G) When R ¹ represents a carboxy substituent or a substituent having a carboxy group, the compound of the formula I is prepared, wherein R ¹ is a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl substituent or a C ₁ -C 4 ₄ Hydrolysis of a quinazoline derivative of the formula I representing a substituent having an alkoxycarbonyl group.

【００６４】この加水分解は、好ましくは、例えば添付
された実施例中に説明されたような塩基性の条件下で実
施することができる。The hydrolysis can preferably be carried out under basic conditions, for example as described in the appended examples.

【００６５】（ｈ） Ｒ¹が、アミノ置換Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル置換基、オキシ置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル置換基、チオ
置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル置換基またはシアノ置換Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル置換基を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合
の、有利に、前記により定義されたような適当な塩基の
存在下での、Ｒ¹が、前記により定義された置換可能な
基を有するＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換基を表す式Ｉのキナゾ
リン誘導体と、適当なアミン、アルコール、チオールま
たはシアン化物との反応。(H) R ¹ is an amino-substituted C ₁ -C ₄ alkyl substituent, an oxy-substituted C ₁ -C ₄ alkyl substituent, a thio-substituted C ₁ -C ₄ alkyl substituent or a cyano-substituted C ₁ -C ₄
When preparing said compounds of formula I representing an alkyl substituent, advantageously, in the presence of a suitable base as defined above, R ¹ has a substitutable group as defined above the reaction of a quinazoline derivative of the formula I, the appropriate amine, alcohol, thiol or cyanide representing a C ₁ -C ₄ alkyl substituents.

【００６６】この反応は、有利に、前記により定義され
たような適当な不活性溶剤または希釈剤中で、例えば１
０〜１００℃の温度、好ましくは環境温度または環境温
度付近で実施される。The reaction is advantageously carried out in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example in 1
It is carried out at a temperature of 0-100 ° C., preferably at or near ambient temperature.

【００６７】式Ｉのキナゾリン誘導体の製薬学的に認容
性の塩が必要とされる場合には、例えば記載された化合
物と、例えば適当な酸との常法による反応によって得る
ことができる。If a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, it can be obtained, for example, by conventional reactions of the described compounds with, for example, a suitable acid.

【００６８】本明細書中で定義された中間体の多くは、
新規のものであり、例えば式ＩＩＩのものであり、かつ
本発明のもう１つの特徴として得られるものである。更
に、前記された変法（ｄ）において使用するための出発
物質のいくつか、即ち、ｍが、２または３を表しＲ¹基
の１つが、ニトロ基を表す式Ｉの前記化合物は、新規で
あるばかりでなく、受容体のチロシンキナーゼの抑制因
子として活性である。従って、前記化合物は、本発明の
もう１つの特徴として得られる。Many of the intermediates defined herein are:
It is new, for example of the formula III, and is obtained as another feature of the present invention. Furthermore, some of the starting materials for use in variant (d) described above, ie, the compounds of formula I in which m represents 2 or 3 and one of the R ¹ groups represents a nitro group, are novel As well as being active as inhibitors of the tyrosine kinase of the receptor. Thus, said compound is obtained as another feature of the present invention.

【００６９】前記のように、本発明中で定義されたキナ
ゾリン誘導体は、前記化合物の受容体のチロシンキナー
ゼ抑制因子の活量から生じると信じられている抗癌活量
を有する。前記性質は、評価することができ、この場
合、例えば以下に記載の方法の１つまたはそれ以上を使
用する： （ａ） 酵素受容体のチロシンキナーゼを抑制する試験
化合物の能力を測定する試験管内での評価。受容体のチ
ロシンキナーゼは、部分的に精製された形で、（ヒトの
子宮癌から誘導された）Ａ−４３１細胞から、Ｃａｒｐ
ｅｎｔｅｒ他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７９
年、第２５４巻、第４８８４頁、Ｃｏｈｅｎ他著、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、１９８２年、第２５７巻、第１５
２３頁およびＢｒａｕｎ他著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９８４年、第２５９巻、第２０５１頁に記載さ
れたものに関連した方法によって得られる。As mentioned above, the quinazoline derivatives as defined in the present invention have an anticancer activity which is believed to result from the activity of a tyrosine kinase inhibitor of the compound's receptor. Said property can be assessed, for example using one or more of the following methods: (a) In vitro measuring the ability of a test compound to inhibit the tyrosine kinase of an enzyme receptor Evaluation in. The tyrosine kinase of the receptor, in partially purified form, was obtained from A-431 cells (derived from human uterine carcinoma) from Carp.
enter, et al. Biol. Chem. , 1979
254: 4884, by Cohen et al.
Biol. Chem, 1982, Vol. 257, No. 15.
23 and Braun et al. Biol. Che
m. , 1984, vol. 259, p. 2051.

【００７０】Ａ−４３１細胞は、ウシ胎児血清（ＦＣ
Ｓ）５％を含有するドルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の
変性されたイーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて成長さ
せ、集密的状態にさせた。得られた細胞を低張性硼酸塩
／ＥＤＴＡ緩衝液中で、ｐＨ１０．１で均質化した。こ
のホモジネートを、４００ｇで０〜４℃で１０分間、遠
心分離した。この上清を２５０００ｇで０〜４℃で３０
分間、遠心分離した。ペレット状にされた物質を、グリ
セロール５％、ベンズアミジン４ｍＭおよびトリトンＸ
−１００ １％を含有するｐＨ７．４のヘペス緩衝液
（Ｈｅｐｅｓ ｂｕｆｆｅｒ）３０ｍＭ中で懸濁させ、
０〜４０℃で１時間撹拌し、かつ１０００００ｇで０〜
４℃で１時間、再度遠心分離した。受容体のチロシンキ
ナーゼを溶解して含有する上清を、液体窒素中に貯蔵し
た。A-431 cells were obtained from fetal calf serum (FC
S) Grown using Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 5% and brought to confluence. The cells obtained were homogenized at pH 10.1 in hypotonic borate / EDTA buffer. The homogenate was centrifuged at 400 g for 10 minutes at 0-4 ° C. The supernatant is weighed at 25,000 g for 30
Centrifuged for minutes. The pelleted material was glycerol 5%, benzamidine 4 mM and Triton X
-100 suspended in 30 mM Hepes buffer pH 7.4 containing 1%,
Stir at 0-40 ° C. for 1 hour, and
Centrifuged again at 4 ° C. for 1 hour. The supernatant containing dissolved receptor tyrosine kinase was stored in liquid nitrogen.

【００７１】試験目的のために、こうして得られた酵素
溶液４０μｌを、ｐＨ７．４のヘペス緩衝液１５０ｍＭ
と、ｏ−バナジン酸ナトリウム５００μＭと、トリトン
Ｘ−１００ ０．１％と、グリセロール１０％と、水２
００μｌとの混合物４００μｌ、２５ｍＭのＤＤＴ８０
μｌおよび塩化マンガン１２．５ｍＭと、塩化マグネシ
ウム１２５ｍＭおよび蒸留水との混合物８０μｌの混合
物に添加した。試験酵素溶液は、こうして得られた。For the purpose of the test, 40 μl of the enzyme solution thus obtained are mixed with 150 mM Hepes buffer, pH 7.4.
And sodium o-vanadate 500 μM, Triton X-100 0.1%, glycerol 10%, water 2
400 μl of a mixture with 00 μl, 25 mM DDT80
μl and 12.5 mM manganese chloride were added to a mixture of 80 μl of a mixture of 125 mM magnesium chloride and distilled water. A test enzyme solution was thus obtained.

【００７２】それぞれの試験化合物を、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、溶液５０ｍＭを生じ、
この溶液を、トリトンＸ−１００ ０．１％、グリセロ
ール１０％およびＤＭＳＯ１０％を有するヘペス緩衝液
４０ｍＭで希釈し、溶液５００μＭを生じた。前記溶液
の当量および表皮成長因子（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）
の溶液を混合した。Each test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to give a 50 mM solution,
This solution was diluted with 40 mM Hepes buffer with 0.1% Triton X-100, 10% glycerol and 10% DMSO to yield a solution of 500 μM. Equivalent of the solution and epidermal growth factor (EGF; 20 μg / ml)
Were mixed.

【００７３】［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍ
Ｍ、２５０μＣｉ）を、蒸留水中のＡＴＰ（１００μ
Ｍ）の溶液の添加によって希釈して２ｍｌの容量にし
た。ｐＨ７．４のヘペス緩衝液４０ｍＭと、トリトンＸ
−１００ ０．１％とグリセロール１０％との混合物中
のペプチドＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−
Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙの溶液４ｍｇ／ｍｌの当量を添加した。[Γ- ³² P] ATP (3000 Ci / m
M, 250 μCi) with ATP (100 μL) in distilled water.
The solution was diluted to a volume of 2 ml by the addition of a solution of M). 40 mM Hepes buffer, pH 7.4, and Triton X
Peptide Arg-Arg-Leu-Ile-Glu- in a mixture of -100 0.1% and glycerol 10%
Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-A
An equivalent of 4 mg / ml of a solution of rg-Gly was added.

【００７４】試験化合物／ＥＧＦ混合溶液（５μｌ）
を、試験酵素溶液（１０μｌ）に添加し、この混合物を
０〜４℃で３０分間恒温保持した。ＡＴＰ／ペプチド混
合物（１０μｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１０
分間恒温保持した。リン酸化反応をトリクロロ酢酸５％
（４０μｌ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍ
ｇ／ｍｌ、５μｌ）の添加によって終了させた。この混
合物を、４℃で３０分間放置し、次に遠心分離した。こ
の上清の一部（４０μｌ）を、ワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）ｐ８１ ホスホセルロース紙のストリップ上に置
いた。このストリップをリン酸７５ｍＭで洗浄し（４×
１０ｍｌ）、吸い込ませて乾燥させた。濾紙中に存在す
る放射能を、液体シンチレーションカウンター（配列
Ａ）を用いて測定した。この反応配列を、ＥＧＦの不存
在下に繰返し（配列Ｂ）、かつ試験化合物の不存在下に
再度繰返した（配列Ｃ）。Test compound / EGF mixed solution (5 μl)
Was added to the test enzyme solution (10 μl) and the mixture was incubated at 0-4 ° C. for 30 minutes. An ATP / peptide mixture (10 μl) is added and the mixture is
It was kept at a constant temperature for minutes. Phosphorylation reaction 5% trichloroacetic acid
(40 μl) and bovine serum albumin (BSA; 1 m
g / ml, 5 μl). The mixture was left at 4 ° C. for 30 minutes and then centrifuged. A portion (40 μl) of this supernatant was aliquoted into Whatman (Whatm
an) placed on a strip of p81 phosphocellulose paper. The strip was washed with 75 mM phosphoric acid (4 ×
10 ml), aspirated and dried. The radioactivity present in the filter paper was measured using a liquid scintillation counter (Sequence A). This reaction sequence was repeated in the absence of EGF (sequence B) and again in the absence of test compound (sequence C).

【００７５】受容体のチロシンキナーゼの抑制は、次の
ように計算した：The inhibition of the receptor tyrosine kinase was calculated as follows:

【００７６】[0076]

【数１】 (Equation 1)

【００７７】次に、抑制の程度は、試験化合物の濃度の
範囲で測定し、ＩＣ₅₀値を生じた。Next, the degree of inhibition was measured over a range of test compound concentrations, resulting in an IC ₅₀ value.

【００７８】（ｂ） ヒトの上咽頭癌細胞列ＫＢの成長
を抑制する試験化合物の能力を測定する試験管内での評
価。(B) In vitro evaluation of the ability of test compounds to inhibit the growth of human nasopharyngeal carcinoma cell line KB.

【００７９】ＫＢ細胞を、凹み１つ当たり細胞１×１０
⁴〜１．５×１０⁴個の濃度で凹みに接種し、（木炭を除
去して）ＦＣＳ５％で補充したＤＭＥＭ中で２４時間成
長させた。細胞の成長は、３日間の恒温保持後に、ＭＴ
Ｔテトラゾリウム染料の代謝の程度によって帯青色を帯
びることが測定された。次に、細胞の成長は、ＥＧＦ
（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下でかまたはＥＧＦ（１０ｎ
ｇ／ｍｌ）および試験化合物の存在下で濃度範囲で測定
された。次に、ＩＣ₅₀値は、計算することができた。The KB cells were prepared at 1 × 10 5 cells / dent.
⁴ to 1.5 × inoculated into recess 10 ^four concentrations were 24 hours growth in DMEM supplemented with FCS5% (charcoal is removed). After three days of incubation, cells were grown at MT
The bluish tint was determined by the degree of metabolism of the T tetrazolium dye. Next, cell growth is determined by EGF
(10 ng / ml) or EGF (10 ng / ml).
g / ml) and in the concentration range in the presence of the test compound. Next, the IC ₅₀ value could be calculated.

【００８０】（ｃ） 成長因子ＴＧＦα（４００μｇ／
ｋｇ、試験化合物の投薬後それぞれ３〜７時間で、皮下
に、通常、２回配量される）の投薬によって惹起される
肝細胞の成長を抑制する（通常、ソルベート０．５％中
のボール粉砕された懸濁液として傾向投与される）試験
化合物の能力を測定したオスのラットの群での生体内で
の評価。(C) Growth factor TGFα (400 μg /
kg, 3-7 hours after each dose of test compound, subcutaneously, usually dosed twice) to inhibit hepatocyte growth induced by dosing (usually ball in 0.5% sorbate) In vivo evaluation in groups of male rats that measured the ability of the test compound to be administered as a finely divided suspension).

【００８１】ラットの対照群の場合、ＴＧＦαの投薬
は、肝細胞の成長の平均５倍の刺激を惹起する。In the control group of rats, administration of TGFα elicits an average of 5-fold stimulation of hepatocyte growth.

【００８２】対照および試験動物中の細胞の成長は、次
のように測定される：試験化合物（または対照群の場
合、ポリソルベート０．５％）の配量後の翌朝に、動物
にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ；１００ｍｇ／ｋ
ｇ、腹腔内）を配量した。この動物を、４時間後に殺
し、肝臓を摘出した。それぞれの肝臓から薄片を切り出
し、ＢｒｄＵの摂取を、Ｇｏｌｄｓｗｏｒｔｙ他著、Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｆｏｒ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、Ｗｉｌｅｙ
−Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．、１９９１年、第２５３〜２８４
頁中の論文の第２６７〜２６８頁に記載されたのと同様
に従来の免疫組織化学技術によって測定する。The growth of cells in the control and test animals is measured as follows: The next morning after dosing of the test compound (or 0.5% of polysorbate in the case of the control group), the animals are treated with bromodeoxyuridine. (BrdU; 100 mg / k
g, intraperitoneal). The animal was sacrificed 4 hours later and the liver was removed. A slice was cut out from each liver, and the intake of BrdU was determined by Goldworthy et al., C.
chemically Induced Cell Pr
authorization: Implementations
for Risk Assessment, Wiley
-Liss Inc. 1991, 253-284.
It is determined by conventional immunohistochemistry techniques as described in the article on pages 267-268.

【００８３】他の試験は、ＢｒｄＵの摂取の抑制によっ
て測定されたように肝細胞の増殖の抑制の近似のＥＤ₅₀
値を計算できるようにするために試験化合物の配量の範
囲を用いて実施した。Other studies have shown an approximate ED ₅₀ of inhibition of hepatocyte proliferation as measured by inhibition of BrdU ingestion.
The test was carried out using a range of test compound doses so that the values could be calculated.

【００８４】式Ｉの化合物の薬理学的性質は、期待され
たように構造変化で変動するが、一般に、式Ｉの化合物
によって得られる活量は、次の濃度または上記試験
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つまたはそれ以上での
配量で測定することができる： 試験（ａ）：例えば、０．０００５〜１μＭの範囲内で
のＩＣ₅₀ 試験（ｂ）：例えば、０．０１〜１０μＭの範囲内での
ＩＣ₅₀ 試験（ｃ）：例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で
のＥＤ₅₀ 。The pharmacological properties of the compounds of the formula I vary with structural changes as expected, but in general, the activity obtained with the compounds of the formula I is determined by the following concentrations or the above-mentioned tests (a), ( It can be measured by metering in one or more of b) and (c): Test (a): for example IC ₅₀ test in the range of 0.0005 to 1 μM (b): for example 0 IC ₅₀ test (c) in the range of 0.01 to 10 μM: for example, ED ₅₀ in the range of 1 to 100 mg / kg.

【００８５】従って、例として、化合物６，７−ジメト
キシ−４（３′−メチルアニリノ）キナゾリンは、試験
（ａ）の場合には、０．００５μＭのＩＣ₅₀を有し、試
験（ｂ）の場合には、０．０５μＭのＩＣ₅₀を有し、か
つ試験（ｃ）の場合には、＜５ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を有
し；化合物６，７−ジメトキシ−４−（３′−トリフル
オロメチルアニリノ）キナゾリンは、試験（ａ）の場合
には、０．０１μＭのＩＣ₅₀を有し、かつ試験（ｂ）の
場合には、０．３μＭのＩＣ₅₀を有し；化合物６−アミ
ノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンは、試験
（ａ）の場合には、０．０５５μＭのＩＣ₅₀を有し、試
験（ｂ）の場合には、１μＭのＩＣ₅₀を有し、かつ試験
（ｃ）の場合には、＜５ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を有し；化
合物６−アセトアミド−４−（３′−メチルアニリノ）
キナゾリンは、試験（ａ）の場合には、０．０１μＭの
ＩＣ₅₀を有し、かつ試験（ｂ）の場合には、０．６５μ
ＭのＩＣ₅₀を有し；化合物７−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリンは、試験（ａ）の場合には、０．００５μＭの
ＩＣ₅₀を有し、かつ試験（ｂ）の場合には、０．１４μ
ＭのＩＣ₅₀を有する。Thus, by way of example, the compound 6,7-dimethoxy-4 (3'-methylanilino) quinazoline has an IC ₅₀ of 0.005 μM in test (a) and in test (b) Have an IC ₅₀ of 0.05 μM and in the case of test (c) an ED ₅₀ of <5 mg / kg; the compound 6,7-dimethoxy-4- (3′-trifluoromethyl anilino) quinazoline, in the case of the test (a) has an IC ₅₀ 0.01 [mu] M, and in the case of the test (b) has an IC ₅₀ 0.3 [mu] M; compound 6-amino - 4- (3'-methylanilino) quinazoline, in the case of the test (a) has an IC ₅₀ 0.055MyuM, in the case of the test (b) has an IC ₅₀ 1 [mu] M, and test ( in the case of c) has a ED ₅₀ of <5 mg / kg; compound 6-acetamido 4- (3'-methylanilino)
Quinazoline has an IC ₅₀ of 0.01 μM for test (a) and 0.65 μm for test (b).
Has an IC ₅₀ M; compound 7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, in the case of the test (a) is used, the number of IC ₅₀ of 0.005μM And in the case of test (b), 0.14μ
With an IC ₅₀ of M.

【００８６】前記のように、化合物４−アニリノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンは、公知であり、気管支拡張
性および／または低血症性の性質を有することが記載さ
れている。As described above, the compound 4-anilino-6,
7-Dimethoxyquinazoline is known and described as having bronchodilator and / or hypoemic properties.

【００８７】本発明のもう１つの実施態様によれば、前
記により定義された式Ｉのキナゾリン誘導体またはその
製薬学的に認容性の塩、または４−（４′−ヒドロキシ
アニリノ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４′−ヒ
ドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾ
リン、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８
−トリメトキシキナゾリン、６−アミノ−４−（４′−
アミノアニリノ）キナゾリンおよび４−アニリノ−６−
メチルキナゾリンから選択されたキナゾリン誘導体また
はその塩酸塩を製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤
と一緒にして含有する医薬組成物が得られる。According to another embodiment of the present invention, a quinazoline derivative of the formula I as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or 4- (4′-hydroxyanilino) -6- Methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8
-Trimethoxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-
Aminoanilino) quinazoline and 4-anilino-6
A pharmaceutical composition is obtained which comprises a quinazoline derivative selected from methylquinazoline or a hydrochloride thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

【００８８】該組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤
のような経口投薬に適当な形、滅菌溶液、懸濁液または
乳濁液のような腸管外接種（この場合、静脈内、皮下、
筋内、脈管内または点滴を包含する）に適当な形、軟膏
またはクリームのような局所投薬に適当な形または坐薬
のような直腸投薬に適当な形であってもよい。The compositions may be in a form suitable for oral administration, for example as tablets or capsules, parenteral inoculation as a sterile solution, suspension or emulsion, in which case intravenous, subcutaneous,
(Including intramuscular, intravascular or infusion), forms suitable for topical administration such as ointments or creams, or forms suitable for rectal administration such as suppositories.

【００８９】一般に、前記組成物は、常用の賦形剤を用
いる常法により製造することができる。In general, the compositions can be prepared by conventional methods using conventional excipients.

【００９０】キナゾリンは、通常、動物の体表面積１平
方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範囲の配量単位、
即ち、ほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで温血動物に投薬
されるものであり、このことから、通常、治療学的に作
用を有する配量が得られる。錠剤またはカプセル剤のよ
うな単位配量形は、しばしば、例えば活性成分１〜２５
０ｍｇを含有する。有利に、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲
内の一日量が採用される。しかしながら、この一日量
は、処置された宿主、投薬の特殊な経路および処置され
ている病気の過酷さに応じて必然的に変動する。その結
果、最適投薬量は、任意の特殊な患者を処置している開
業医によって測定されてもよい。Quinazoline is usually administered in dose units ranging from 5 to 5000 mg per square meter of animal body surface area,
That is, it is administered to warm-blooded animals at a dose of approximately 0.1 to 100 mg / kg, which usually gives a therapeutically effective dose. Unit dosage forms such as tablets or capsules often contain, for example, 1-25 active ingredients.
Contains 0 mg. Advantageously, a daily dose in the range of 1-50 mg / kg is employed. However, this daily dose necessarily varies depending on the host treated, the particular route of administration and the severity of the illness being treated. As a result, optimal dosages may be determined by a practitioner who is treating any particular patient.

【００９１】本発明のもう１つの実施態様によれば、治
療によるヒトまたは動物の処置方法での使用のための前
記により定義されたような式Ｉのキナゾリン誘導体が得
られる。According to another embodiment of the present invention there is provided a quinazoline derivative of the formula I as hereinbefore defined for use in a method of treatment of a human or animal by therapy.

【００９２】さて、本発明の化合物および本発明の化合
物の定義から除外される前記の公知化合物は、その受容
体のチロシンキナーゼ抑制因子活量から生じると信じら
れている抗癌性の性質を有することが見出された。The compounds of the present invention and the above-mentioned known compounds excluded from the definition of the compounds of the present invention have anticancer properties which are believed to arise from the activity of the tyrosine kinase inhibitor of the receptor. Was found.

【００９３】従って、本発明の前記実施態様によれば、
ヒトのような温血動物の場合に抗癌作用の取得に使用す
るための医薬品の製造での式Ｉのキナゾリン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩、または４−（４′−ヒド
ロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、４−
（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオ
キシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン、６−アミノ−４
−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン、４−アニリノ
−６−メチルキナゾリンから選択されたキナゾリン誘導
体のまたはその塩酸塩を製薬学的に認容性の希釈剤また
は担持剤と一緒にして使用が提供される。Therefore, according to the above embodiment of the present invention,
A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or 4- (4'-hydroxyaniline) in the manufacture of a medicament for use in obtaining an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as a human. Rino) -6-methoxyquinazoline, 4-
(4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino)-
6,7,8-trimethoxyquinazoline, 6-amino-4
-Use is provided of a quinazoline derivative selected from-(4'-aminoanilino) quinazoline, 4-anilino-6-methylquinazoline or a hydrochloride thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. .

【００９４】本発明の前記実施態様のもう１つの特徴に
よれば、直前に定義されたキナゾリン誘導体の有効量を
記載された動物に投薬することからなるこの種の処置の
必要なヒトのような温血動物中で抗癌作用を製造するた
めの方法が提供される。According to another characteristic of said embodiment of the invention, such as a human in need of such treatment, comprising administering to the animals described an effective amount of a quinazoline derivative as defined immediately above. Methods are provided for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal.

【００９５】前記のように、特殊な癌の治療または予防
処置のために必要とされる配量の程度は、処置された宿
主、投薬の特殊な経路および処置されている病気の過酷
さに応じて必然的に変動する。例えば、１〜１００ｍｇ
／ｋｇ、有利に１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の配量単位
が、予想される。As noted above, the degree of dosing required for the treatment or prevention of a particular cancer will depend on the host treated, the particular route of administration and the severity of the illness being treated. Inevitably fluctuate. For example, 1 to 100 mg
/ Kg, preferably in the range from 1 to 50 mg / kg, is envisaged.

【００９６】前記により定義された抗癌処置は、単独の
治療として使用してもよいかまたは付加的に本発明のキ
ナゾリン誘導体、１つまたはそれ以上の別の抗腫瘍物
質、例えば有糸***抑制因子、例えばビンブラスチン；
アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンお
よびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フ
ルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキ
シ尿素から選択されたものまたは欧州特許出願第２３９
３６２号明細書に記載された好ましい代謝拮抗物質の１
つ、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン
酸；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレ
オマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソ
メラーゼ抑制因子、例えばエトポサイド（ｅｔｏｐｏｓ
ｉｄｅ）；生体応答調節剤、例えばインターフェロン；
抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えば‘ＮＯＬＶ
ＡＤＥＸ’（タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））
または、例えば抗アンドロゲン、例えば‘ＣＡＳＯＤＥ
Ｘ’（４′−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−（トリ
フルオロメチル）プロピオンアニリドを包含していても
よい。この連合した処置は、処置の個々の成分の同時配
量、逐次配量または分離配量によって達成することがで
きる。本発明の前記実施態様によれば、前記により定義
されたような式Ｉのキナゾリン誘導体または、４−
（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリ
ン、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチ
レンジオキシキナゾリン、６−アミノ−４−（４′−ア
ミノアニリノ）キナゾリン、４−アニリノ−６−メチル
キナゾリンまたはその塩酸塩および付加的に癌の連合し
た処置のための前記により定義されたような抗腫瘍物質
が得られる。The anti-cancer treatment as defined above may be used as a sole therapy or additionally a quinazoline derivative according to the invention, one or more other anti-tumor substances, such as mitotic inhibitors Factors such as vinblastine;
Alkylating agents such as cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide; antimetabolites such as those selected from 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and hydroxyurea or European Patent Application 239
362, one of the preferred antimetabolites described in US Pat.
For example, N- {5- [N- (3,4-dihydro-2-
Methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N
-Methylamino] -2-thenoyl} -L-glutamic acid; insertion antibiotics, such as adriamycin and bleomycin; enzymes, such as asparaginase; topoisomerase inhibitors, such as etoposide.
ide); a biological response modifier such as interferon;
Antihormones, such as antiestrogens, such as' NOLV
ADEX '(tamoxifen)
Or, for example, an antiandrogen, such as' CASODE
X '(4'-cyano-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl) propionanilide may be included. According to said embodiment of the present invention, a quinazoline derivative of the formula I as defined above, or 4-, can be achieved by simultaneous, sequential or separate dosing of the individual components of the treatment.
(4'-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-aminoanilino) quinazoline, 4- Anilino-6-methylquinazoline or its hydrochloride and additionally an antitumor agent as defined above for the associated treatment of cancer are obtained.

【００９７】前記のように、本発明において定義された
キナゾリン誘導体は、有効な抗癌剤であり、その性質
は、受容体のチロシンキナーゼ抑制因子活量から生じる
と信じられている抗癌性の性質である。本発明のこの種
のキナゾリン誘導体は、白血病および乳癌、肺癌、結腸
癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵
巣癌のような多くの通常のヒトの癌において関連付けら
れている受容体のチロシンキナーゼと同様に、抗癌性の
性質の広い範囲を有することが期待されている。従っ
て、本発明のキナゾリン誘導体は、前記の癌に抗する抗
癌活量を有することが期待されている。付加的に、本発
明のキナゾリンは、白血病、悪性リンパ腫および肝臓、
腎臓、前立腺および膵臓のような組織中の癌腫のような
充実性腫瘍および肉腫の範囲に抗する活量を有すること
が期待されている。As mentioned above, the quinazoline derivatives defined in the present invention are effective anticancer agents, the properties of which are believed to result from the activity of the receptor's tyrosine kinase inhibitor. is there. This type of quinazoline derivative of the present invention has been implicated in many common human cancers such as leukemia and breast, lung, colon, rectum, stomach, prostate, bladder, pancreas and ovarian cancers Like the receptor tyrosine kinase, it is expected to have a wide range of anticancer properties. Therefore, the quinazoline derivative of the present invention is expected to have an anticancer activity against the above-mentioned cancer. Additionally, the quinazolines of the present invention may be used in leukemias, malignant lymphomas and liver,
It is expected to have activity against a range of solid tumors and sarcomas such as carcinomas in tissues such as kidney, prostate and pancreas.

【００９８】さて、本発明は、次の実施例につき説明さ
れるものであるが、別記しない限り本発明はそれによっ
て制限されるものではない： （ｉ）蒸発を回転蒸発によって真空中で実施し、かつ濾
過によって乾燥剤のような残留物の固体を除去した後に
後処理を実施した； （ｉｉ）操作を環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲内
およびアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し
た； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法に
よる）および中くらいの圧力の液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）を、メルク社、ドイツ連邦共和国、ダルム
シュタット在（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、
Ｇｅｒｍａｎｙ）より得られるメルク シリカゲル シ
リカ（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌｓｉｌｉｃａ）
（商品番号９３８５）またはメルク リクロプレップ
（ＭｅｒｋＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（商品番
号９３０３）逆相シリカ上で実施した； （ｉｖ）収率は説明のためにのみ記載するが、必ずしも
最大値を達成可能である必要はない； （ｖ）融点は修正されず、メットラー（Ｍｅｔｔｌｅ
ｒ）ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置またはコッフ
ラー（Ｋｏｆｆｌｅｒ）熱板装置を用いて測定した。
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造を、核（一般に陽子）
磁気共鳴（ＮＭＲ）およびかつ質量スペクトル技術によ
って確認し；陽子磁気共鳴化学シフト値を、デルタスケ
ール上で測定し、ピークの多重項は、次のようなもので
あることが判明した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三
重線；ｍ、多重線； （ｖｉｉ）中間体は、一般に、完全には特性決定されて
おらず、かつ純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分析またはＮＭＲ分析によって評
価された； （ｖｉｉｉ）次の略符号を使用した： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド； ＴＨＦ テトラヒドロフラン。The invention will now be described with reference to the following examples, which are not intended to limit the invention unless otherwise specified: (i) performing the evaporation in vacuum by rotary evaporation Work-up was performed after removing residual solids such as desiccants by filtration, and (ii) operating at ambient temperature, ie, in the range of 18-25 ° C. and an atmosphere of an inert gas such as argon. (Iii) column chromatography (by flash method) and medium pressure liquid chromatography (MPLC) were performed by Merck, Darmstadt, Germany (E. Merck, Darmstadt,
(Merck Kieselgelsilica)
(Item No. 9385) or Merck Licroprep RP-18 (Item No. 9303) performed on reversed phase silica; (iv) yields are given for illustration only, but it is not always possible to achieve maximum values Not necessary; (v) Melting point is uncorrected, Mettler
r) Measured using an SP62 automatic melting point measuring device, oil bath device or Koffler hot plate device.
(Vi) converting the structure of the final product of formula I into a nucleus (generally a proton)
Confirmed by magnetic resonance (NMR) and and mass spectral techniques; proton magnetic resonance chemical shift values were measured on the delta scale and the multiplets of the peaks were found to be: s, singlet Line; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; (vii) intermediates are generally not completely characterized and purity is determined by thin-layer chromatography (TL
C), evaluated by infrared (IR) or NMR analysis; (viii) the following abbreviations were used: DMF N, N-dimethylformamide; DMA N, N-dimethylacetamide; THF tetrahydrofuran.

【００９９】[0099]

【実施例】【Example】

例 １ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３
ｇ）と、３−メチルアニリン（０．１４３ｇ）とイソプ
ロパノール（５ｍｌ）との混合物を撹拌し、還流下に１
時間加熱した。この混合物を、環境温度に冷却した。沈
澱物を瀘別し、冷たいイソプロパノールおよびジエチル
エーテルで洗浄した。こうして、６，７−ジメトキシ−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンヒドロクロリ
ド（０．２２６ｇ、５１％）、融点２４８〜２４９℃が
得られた。Example 1 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.3
g), a mixture of 3-methylaniline (0.143 g) and isopropanol (5 ml) was stirred and refluxed for 1 hour.
Heated for hours. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate was filtered off and washed with cold isopropanol and diethyl ether. Thus, 6,7-dimethoxy-
4- (3'-Methylanilino) quinazoline hydrochloride (0.226 g, 51%), mp 248-249 ° C was obtained.

【０１００】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０
２（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．３８
（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，
２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１
Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６１．４％；Ｈ、５．４
％；Ｎ、１２．５％；Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂．ＨＣｌ 計算値
Ｃ、６１．４％；Ｈ、５．４％；Ｎ、１２．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0
2 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.38
(S, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (s,
2H), 8.34 (s, 1H), 8.80 (s, 1
H); Elemental analysis: Found C, 61.4%; H, 5.4.
%; N, 12.5%; C ₁₇ H ₁₇ N ₃ O ₂ . HCl calc. C, 61.4%; H, 5.4%; N, 12.7%.

【０１０１】出発物質として使用した４−クロロ−６，
７−ジメトキシキナゾリンを、次のようにして得た：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）とホ
ルムアミド（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、５時間で
１９０℃に加熱した。この混合物をほぼ８０℃に冷却
し、かつ水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を環境
温度で３時間貯蔵した。沈澱物を単離し、水で洗浄し、
かつ乾燥させた。こうして、６，７−ジメトキシキナゾ
リン−４−オン（３．６５ｇ）が得られた。The 4-chloro-6 used as starting material
7-Dimethoxyquinazoline was obtained as follows:
A mixture of 4,5-dimethoxyanthranilic acid (19.7 g) and formamide (10 ml) was stirred and heated to 190 C for 5 hours. The mixture was cooled to approximately 80 ° C. and water (50 ml) was added. This mixture was stored at ambient temperature for 3 hours. The precipitate is isolated, washed with water,
And dried. Thus, 6,7-dimethoxyquinazolin-4-one (3.65 g) was obtained.

【０１０２】こうして得られた物質の少量（２．０６
ｇ）と、塩化チオニル（２０ｍｌ）とＤＭＦ（１滴）と
の混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱した。この混合
物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと飽和した重炭酸ナト
リウム水溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。この残分を、塩化
メチレンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合物
を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製した。こうして、必要とされた
出発物質（０．６ｇ、２７％）が得られた。A small amount of the material thus obtained (2.06
g), a mixture of thionyl chloride (20 ml) and DMF (1 drop) was stirred and heated under reflux for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, the required starting material (0.6 g, 27%) was obtained.

【０１０３】例 ２ ３−メチルアニリンの代りに適当なアニリンを使用し、
適当な場合には、適当な置換４−クロロキナゾリンを４
−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代りに使用
したことを除いて、例１に記載された方法を繰返した。
こうして、塩酸塩として、次の表に記載された化合物、
陽子磁気共鳴分光器および元素分析によって確認された
構造が得られた。Example 2 Using an appropriate aniline instead of 3-methylaniline,
Where appropriate, an appropriately substituted 4-chloroquinazoline
The procedure described in Example 1 was repeated except that -chloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead.
Thus, as hydrochloride, the compounds described in the following table,
The structure was confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy and elemental analysis.

【０１０４】[0104]

【表１】 [Table 1]

【０１０５】註 ａ． 生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、４８．
３％；Ｈ、３．６％；Ｎ、１０．４％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＢｒＮ
₃Ｏ₂．ＨＣｌ 計算値 Ｃ、４８．４％；Ｈ、３．８
％；Ｎ、１０．６％；および次の特性ＮＭＲデータを生
じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０（ｓ，３Ｈ）、４．２
２（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，
２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１
Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。Notes a. The product has the following analytical data: found C, 48.
3%; H, 3.6%; N, 10.4%; C ₁₆ H ₁₄ BrN
₃ O ₂ . HCl calculated C, 48.4%; H, 3.8
%; N, 10.6%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.0 (s, 3H), 4.2.
2 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.5 (m,
2H), 7.76 (m, 1H), 8.02 (m, 1
H), 8.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).

【０１０６】ｂ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、６０．３％；Ｈ、４．３％；Ｎ、１３．３％；Ｃ
₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂．１．０８ＨＣｌ 計算値 Ｃ、６０．２
％；Ｈ、４．４％；Ｎ、１３．２％；および次の特性Ｎ
ＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．３６
（ｓ，３Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，
２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１
Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、
８．７８（ｓ，１Ｈ）。B. The product was analyzed by the following analytical data: found C, 60.3%; H, 4.3%; N, 13.3%;
₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₂ . 1.08HCl Calculated C, 60.2
%; H, 4.4%; N, 13.2%; and the following characteristic N:
Produced MR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 2.36
(S, 3H), 6.37 (s, 2H), 7.13 (d,
2H), 7.35 (t, 1H), 7.37 (s, 1
H), 7.49 (m, 2H), 8.28 (s, 1H),
8.78 (s, 1H).

【０１０７】出発物質として使用された４−クロロ−
６，７−メチレンジオキシキナゾリンは、出発物質の製
造に関連している例１の部分に記載されたのと同様の方
法を用いて、４，５−メチレンジオキシアントラニル酸
から得られた。4-Chloro- used as starting material
6,7-Methylenedioxyquinazoline was obtained from 4,5-methylenedioxyanthranilic acid using a method similar to that described in Example 1 relating to the preparation of the starting material.

【０１０８】ｃ． 出発物質として使用された４−クロ
ロ−７−メトキシキナゾリンは、出発物質の製造に関連
している例１の部分に記載されたのと同様の方法を用い
て、４−メトキシアントラニル酸から得られた。C. The 4-chloro-7-methoxyquinazoline used as starting material was obtained from 4-methoxyanthranilic acid using a method similar to that described in the section of Example 1 relating to the preparation of the starting material. Was.

【０１０９】ｄ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。この混合物を環境温度に冷却した場合に、沈澱物
は沈澱しなかった。この混合物を、水（５０ｍｌ）中に
注入し、飽和した水酸化アンモニウム水溶液を滴加し
た。生じた沈澱を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。こうして、収率４７％で７−メトキシカルボニル−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンが得られた。D. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. No precipitate precipitated when the mixture was cooled to ambient temperature. The mixture was poured into water (50 ml) and saturated aqueous ammonium hydroxide was added dropwise. The resulting precipitate was isolated, washed with water and dried. Thus, 7-methoxycarbonyl- with a yield of 47%.
4- (3'-Methylanilino) quinazoline was obtained.

【０１１０】生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、
６９．８％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１３．９％；Ｃ₁₇Ｈ₁₅
Ｎ₃Ｏ₂ 計算値 Ｃ、６９．６％；Ｈ、５．２％；Ｎ、
１４．３％；および次の特性ＮＭＲデータを生じた：
（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．９５
（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，
１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｍ，１
Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、
８．７０（ｓ，１Ｈ）。The product was analyzed according to the following analytical data: actual value C,
69.8%; H, 5.2%; N, 13.9%; C 17 H 15
Calculated N ₃ O ₂ C, 69.6%; H, 5.2%; N,
14.3%; and gave the following characteristic NMR data:
_{(CD 3 SOCD 3) 2.36 (} s, 3H), 3.95
(S, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.29 (t,
1H), 7.67 (m, 2H), 8.08 (m, 1
H), 8.29 (d, 1H), 8.68 (s, 1H),
8.70 (s, 1H).

【０１１１】出発物質として使用された４−クロロ−７
−メトキシカルボニルキナゾリンは、次のようにして得
られた：出発物質の製造に関連している例１の部分の第
１節に記載されたのと同様の方法を用いて、４−カルボ
キシアントラニル酸（１４．２ｇ）を、ホルムアミドと
反応させて、７−カルボキシキナゾリン−４−オン
（８．５ｇ）を生じた。こうして得られた物質の少量
（４ｇ）と、メタノール（４０ｍｌ）と濃厚な硫酸（２
ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に６時間加熱し
た。この混合物を環境温度に冷却し、かつ沈澱物を単離
した。こうして、７−メトキシカルボニルキナゾリン−
４−オン（５．７ｇ）が得られた。4-Chloro-7 used as starting material
-Methoxycarbonylquinazoline was obtained as follows: using a method similar to that described in section 1 of the Example 1 part relating to the preparation of the starting material, 4-carboxyanthranilic acid (14.2 g) was reacted with formamide to give 7-carboxyquinazolin-4-one (8.5 g). A small amount (4 g) of the material thus obtained, methanol (40 ml) and concentrated sulfuric acid (2
ml) was stirred and heated under reflux for 6 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the precipitate was isolated. Thus, 7-methoxycarbonylquinazoline-
4-One (5.7 g) was obtained.

【０１１２】こうして得られた物質の少量（０．５ｇ）
と、塩化ホスホリル（２ｍｌ）とＤＭＦ（１滴）との混
合物を撹拌し、かつ還流下に２時間加熱した。この混合
物を蒸発させて、４−クロロ−７−メトキシカルボニル
キナゾリンを生じ、これを更に精製せずに使用した。A small amount (0.5 g) of the substance thus obtained
And a mixture of phosphoryl chloride (2 ml) and DMF (1 drop) was stirred and heated at reflux for 2 hours. The mixture was evaporated to give 4-chloro-7-methoxycarbonylquinazoline, which was used without further purification.

【０１１３】例 ３ ４−クロロ−６−メチルキナゾリン（０．５ｇ）と、３
−メチルアニリン（０．３３ｇ）とイソプロパノール
（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に１時間
加熱した。この混合物を、環境温度に冷却した。沈澱物
を瀘別し、かつ冷たいイソプロパノールおよびジエチル
エーテルで洗浄した。こうして、６−メチル−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．６１ｇ、７
６％）、融点２４３〜２４５℃が得られた。Example 3 4-chloro-6-methylquinazoline (0.5 g) and 3
A mixture of -methylaniline (0.33 g) and isopropanol (10 ml) was stirred and heated under reflux for 1 hour. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate was filtered off and washed with cold isopropanol and diethyl ether. Thus, 6-methyl-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.61 g, 7
6%), melting point 243-245 ° C.

【０１１４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、７．１
〜８．０（ｍ，６Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６７．０％；Ｈ、５．５％；
Ｎ、１４．５％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃．ＨＣｌ 計算値 Ｃ、
６７．２％；Ｈ、５．６％；Ｎ、１４．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.1
~ 8.0 (m, 6H), 8.77 (s, 1H), 8.8
8 (s, 1H); Elemental analysis: Found C, 67.0%; H, 5.5%;
N, 14.5%; C ₁₆ H ₁₅ N ₃ . HCl calculated C,
H, 5.6%; N, 14.7%.

【０１１５】４−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−
オン（１０ｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、
第３２巻、第８４７頁）と、塩化ホスホリル（１２．５
ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１４．２５ｍ
ｌ）とトルエン（１５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、か
つ還流下に２．５時間加熱した。この混合物を氷の上に
注ぎ、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。こうして、必要とされた出発
物質が固体（１０．４ｇ、９３％）として得られ、これ
を更に精製せずに使用した。4-chloro-6-methylquinazoline-4-
On (10 g; J. Med. Chem., 1989,
32, 847) and phosphoryl chloride (12.5
ml) and N, N-dimethylaniline (14.25 m
A mixture of 1) and toluene (150 ml) was stirred and heated under reflux for 2.5 hours. The mixture is poured onto ice, the organic layer is separated, washed with water, dried (MgS
O ₄ ) and evaporated. Thus, the required starting material was obtained as a solid (10.4 g, 93%), which was used without further purification.

【０１１６】例 ４ ７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．１０６ｇ）と、ナトリウムエタンチオラート
（０．３３６ｇ）とＤＭＦ（５ｍｌ）との混合物を撹拌
し、かつ４時間で１４０℃に加熱した。この混合物を蒸
発させ、残分を、水と、メタノールとトリフルオロ酢酸
との混合物４５：５５：０．２ｖ／ｖを溶離剤として使
用することによりカラムクロマトグラフィー処理によっ
て精製した。こうして、７−ヒドロキシ−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリン（０．０６８ｇ、４１
％）、融点５２〜６０℃が得られた。EXAMPLE 4 A mixture of 7-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.106 g), sodium ethanethiolate (0.336 g) and DMF (5 ml) was stirred and stirred for 4 hours at 140 Heated to ° C. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using water and a mixture of methanol and trifluoroacetic acid 45: 55: 0.2 v / v as eluent. Thus, 7-hydroxy-4- (3'-
Methylanilino) quinazoline (0.068 g, 41
%), Melting point 52-60 ° C.

【０１１７】元素分析：実測値 Ｃ、５１．６％；Ｈ、
３．６％；Ｎ、１０．３％；Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ．１．４Ｃ
Ｆ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値 Ｃ、５２．０％；Ｈ、３．５％；
Ｎ、１０．２％。Elemental analysis: found C, 51.6%; H,
3.6%; N, 10.3%; C 15 H 13 N 3 O. 1.4C
F ₃ CO ₂ H Calculated C, 52.0%; H, 3.5%;
N, 10.2%.

【０１１８】例 ５ 例４に記載されたのと同様の方法を用いて、６，７−ジ
メトキシ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリンを
ナトリウムエタンチオラートと反応させて、収率６８％
で６，７−ジヒドロキシ−４−（３′−クロロアニリ
ノ）キナゾリン、融点２３３〜２３５℃を生じた。Example 5 Using a method similar to that described in Example 4, 6,7-dimethoxy-4- (3'-chloroanilino) quinazoline was reacted with sodium ethanethiolate to give a 68% yield.
Gave 6,7-dihydroxy-4- (3'-chloroanilino) quinazoline, mp 233-235 ° C.

【０１１９】元素分析：実測値 Ｃ、４６．３％；Ｈ、
２．７％；Ｎ、１０．０％；Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＮ₃Ｏ₂．１．
１８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値 Ｃ、４６．６％；Ｈ、２．
７％；Ｎ、１０．０％。Elemental analysis: found C, 46.3%; H,
2.7%; N, 10.0%; C 14 H 10 ClN 3 O 2. 1.
18CF ₃ CO ₂ H Calculated C, 46.6%; H, 2.
7%; N, 10.0%.

【０１２０】例 ６ 適当なアニリンを、３−メチルアニリンの代りに使用
し、かつ適当な場合には、適当な置換４−クロロキナゾ
リンを４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンの代
りに使用したことを除いて、例１に記載された方法を繰
り返した。こうして、塩酸塩として、次の表に記載され
た化合物、陽子磁気共鳴分光分析および元素分析によっ
て確認された構造が得られた。Example 6 The appropriate aniline was used in place of 3-methylaniline, and where appropriate the appropriate substituted 4-chloroquinazoline was used in place of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. Except for this, the procedure described in Example 1 was repeated. In this way, the compounds listed in the following table were obtained as the hydrochloride, and the structures were confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy and elemental analysis.

【０１２１】[0121]

【表２】 [Table 2]

【０１２２】註 ａ． 生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、５２．
９％；Ｈ、４．０％；Ｎ、１０．６％；Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃
Ｏ₂．ＨＣｌ．０．１（ＣＨ₃）₂ＣＨＯＨ 計算値
Ｃ、５３．０％；Ｈ、４．０％；Ｎ、１０．７％；およ
び次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
４．０（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．３７
（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，
１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１
Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、
１１．５９（幅広ｓ，１Ｈ）。Notes a. The product has the following analytical data: found C, 52.
9%; H, 4.0%; N, 10.6%; C 17 H 14 F 3 N 3
O ₂ . HCl. 0.1 (CH ₃ ) ₂ CHOH calculated value
C, 53.0%; H, 4.0%; N, 10.7%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ )
4.0 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.37
(S, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (t,
1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (s, 1
H), 8.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),
11.59 (wide s, 1H).

【０１２３】ｂ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、５０．３％；Ｈ、３．７％；Ｎ、９．９％；Ｃ₁₇
Ｈ₁₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂．ＨＣｌ．０．５ＥｔＯＨ 計算値
Ｃ、５０．７％；Ｈ、３．６％；Ｎ、９．９％；および
次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
４．０（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．３７
（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、８．１〜８．２
５（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８９
（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）。B. The product has the following analytical data: Found C, 50.3%; H, 3.7 %; N, 9.9%; C 17
_{H 13 F 4 N 3 O 2} . HCl. 0.5 EtOH calculated value
C, 50.7%; H, 3.6%; N, 9.9%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ )
4.0 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.37
(S, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.1 to 8.2
5 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.89
(S, 1H), 11.76 (s, 1H).

【０１２４】ｃ． 塩酸塩として最初に得られた精製物
を、次のような相応する遊離塩基に変換した。この塩
を、酢酸エチルおよび１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に
分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして得られた物質を、
酢酸エチル下で磨砕した。こうして、必要とされた遊離
塩基、融点２２７〜２３０℃が得られた； ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）３．９４（ｓ，
３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．１６〜７．２５
（ｍ，３Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ，３Ｈ）、８．４０
（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６４．１％；Ｈ、４．７％；
Ｎ、１３．８％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂ 計算値 Ｃ、６
４．２％；Ｈ、４．７％；Ｎ、１４．０％。C. The purified product, initially obtained as the hydrochloride, was converted to the corresponding free base as follows. The salt was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous sodium hydroxide. The organic phase is washed with brine, dried (Mg
SO ₄ ) and evaporated. The substance obtained in this way is
Triturated under ethyl acetate. This gave the required free base, mp 227-230 ° C .; NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ ) 3.94 (s,
3H), 3.98 (s, 3H), 7.16-7.25
(M, 3H), 7.7-7.8 (m, 3H), 8.40
(S, 1H), 9.5 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 64.1%; H, 4.7%;
N, 13.8%; C ₁₆ H ₁₄ FN ₃ O ₂ Calculated C, 6
H, 4.7%; N, 14.0%.

【０１２５】ｄ． トリエチルアミンの２当量を、反応
混合物に添加してから、反応混合物を還流下に３時間加
熱した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ塩化メチ
レンおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄）、かつ蒸発させた。残分をイソプロパノールから再
結晶させ、必要とされた生成物を生じた。D. Two equivalents of triethylamine were added to the reaction mixture, and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and partitioned between methylene chloride and water. Dry the organic phase (MgSO 4
₄ ) and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol to give the required product.

【０１２６】ｅ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、７０．７％；Ｈ、６．３％；Ｎ、１４．３％；Ｃ
₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃．０．７ＨＣｌ 計算値 Ｃ、７０．７％；
Ｈ、６．１５％；Ｎ、１４．５％； および次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣ
Ｄ₃）２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，６Ｈ）、
７．１〜７．７（ｍ，５Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、
８．７７（ｓ，１Ｈ）。E. The product was found with the following analytical data: found C, 70.7%; H, 6.3%; N, 14.3%; C
₁₇ H ₁₇ N ₃ . 0.7HCl calculated C, 70.7%;
H, 6.15%; N, 14.5%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOC
D ₃ ) 2.36 (s, 3H), 2.5 (s, 6H),
7.1 to 7.7 (m, 5H), 8.56 (s, 1H),
8.77 (s, 1H).

【０１２７】出発物質として使用された４−クロロ−
６，７−ジメチルキナゾリンは、出発物質の製造に関連
している例１の部分に記載されたのと同様の方法を用い
て、４，５−ジメチルアントラニル酸（Ａｃｔａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄ．１９６７年、第２１巻、第９
８３頁）から得られた。4-Chloro- used as starting material
6,7-Dimethylquinazoline can be prepared using a method similar to that described in Example 1, which relates to the preparation of the starting material, by using 4,5-dimethylanthranilic acid (ActaChran).
emica Scand. 1967, Vol. 21, No. 9
83).

【０１２８】ｆ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、５８．２％；Ｈ、５．９％；Ｎ、１０．６％；Ｃ
₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃．１．３ＨＣｌ．０．８（ＣＨ₃）₂ＣＨ
ＯＨ計算値 Ｃ、５８．２％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１
１．０％； および次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣ
Ｄ₃）２．５（ｓ，６Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、
７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７
８（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，１Ｈ）、８．７４
（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．５（幅広
ｓ，１Ｈ）。F. The product had the following analytical data: found C, 58.2%; H, 5.9%; N, 10.6%;
₁₆ H ₁₄ ClN ₃ . 1.3 HCl. 0.8 (CH ₃ ) ₂ CH
OH calculated C, 58.2%; H, 5.8%; N, 1
1.0%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOC
_{D 3) 2.5 (s, 6H} ), 7.37 (m, 1H),
7.51 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.7
8 (m, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.74
(S, 1H), 8.92 (s, 1H), 11.5 (wide s, 1H).

【０１２９】ｇ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、４１．４％；Ｈ、３．４％；Ｎ、９．１％；Ｃ₁₆
Ｈ₁₃ＢｒＮ₃．ＨＣｌ．１．１Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、４
１．４％；Ｈ、３．５％；Ｎ、９．１％； および次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣ
Ｄ₃）２．３８（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，３Ｈ）、
７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５
１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．２９
（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，
１Ｈ）、１１．７（ｓ，１Ｈ）。G. The product has the following analytical data: Found C, 41.4%; H, 3.4 %; N, 9.1%; C 16
H ₁₃ BrN ₃ . HCl. 1.1H ₂ O calculated value C, 4
H, 3.5%; N, 9.1%; and the following characteristic NMR data were generated: (CD ₃ SOC
D ₃ ) 2.38 (s, 3H), 7.18 (s, 3H),
7.40 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.5
1 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.29
(M, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.10 (d,
1H), 11.7 (s, 1H).

【０１３０】４−クロロ−６−ジブロモメチルキナゾリ
ン（７．３ｇ）［６−メチル−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン（欧州特許出願第８６３０４１４８．
９号）と塩化チオニルとの反応によって得られた］と、
Ｎ−ブロモサクシンイミド（７．３２ｇ）と、過酸化ジ
ベンゾイル（０．１ｇ）と四塩化炭素（２００ｍｌ）と
の混合物を撹拌し、還流下に６時間加熱した。この混合
物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチル
との極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用す
ることによりカラムクロマトグラフィー処理によって精
製した。こうして、更に、４−クロロ−６−ジブロモメ
チルキナゾリン（０．５ｇ）および６−ブロモメチル−
４−クロロキナゾリン（４ｇ）が得られた。4-Chloro-6-dibromomethylquinazoline (7.3 g) [6-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline (European Patent Application No. 86304148.
No. 9) and thionyl chloride].
A mixture of N-bromosuccinimide (7.32 g), dibenzoyl peroxide (0.1 g) and carbon tetrachloride (200 ml) was stirred and heated under reflux for 6 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, further 4-chloro-6-dibromomethylquinazoline (0.5 g) and 6-bromomethyl-
4-Chloroquinazoline (4 g) was obtained.

【０１３１】例 ７ ギ酸アンモニウム（３．６ｇ）を、４−（３′−メチル
アニリノ）−７−ニトロキナゾリン（４ｇ）と、木炭上
の１０％パラジウム触媒（０．４ｇ）とエタノール（２
００ｍｌ）との撹拌混合物に添加し、この混合物を環境
温度で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ瀘液
を蒸発させた。この残分を、塩化メチレンおよび水に分
配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。この残分を、エタノールから再結晶した。こうし
て、７−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン（３．３９ｇ）、融点１９６〜１９７℃が得られ
た。Example 7 Ammonium formate (3.6 g) was prepared by adding 4- (3'-methylanilino) -7-nitroquinazoline (4 g), 10% palladium on charcoal catalyst (0.4 g) and ethanol (2 g).
00 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. This residue was partitioned between methylene chloride and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. This residue was recrystallized from ethanol. This gave 7-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (3.39 g), mp 196-197 ° C.

【０１３２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，３Ｈ）、５．９６（幅広ｓ，２Ｈ）、
６．７〜６．９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、
７．６（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．３８
（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６９．１％；Ｈ、６．８％；
Ｎ、１９．０％；Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄．Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ 計算値
Ｃ、６９．１％；Ｈ、６．８％；Ｎ、１８．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 3H), 5.96 (wide s, 2H),
6.7-6.9 (m, 3H), 7.23 (t, 1H),
7.6 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.38
(S, 1H); Elemental analysis: found C, 69.1%; H, 6.8%;
_{N, 19.0%; C 15 H} 14 N 4. C ₂ H ₅ OH calculated value
C, 69.1%; H, 6.8%; N, 18.9%.

【０１３３】出発物質として使用された４−（３′−メ
チルアニリノ）−７−ニトロキナゾリンは、次のように
して得られた：出発物質の製造に関連している例１の部
分に記載されたのと同様の方法を用いて、４−ニトロア
ントラニル酸を、４−クロロ−７−ニトロキナゾリンに
変換した。反応体を一緒に環境温度で２０分間撹拌する
ことを除いて、例１に記載されたのと同様の方法を用い
て、４−クロロ−７−ニトロキナゾリンを３−メチルア
ニリンと反応させて、４−（３′−メチルアニリノ）−
７−ニトロキナゾリンを生じた。The 4- (3'-methylanilino) -7-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: described in Example 1 relating to the preparation of the starting material Using a method similar to that described above, 4-nitroanthranilic acid was converted to 4-chloro-7-nitroquinazoline. Using a method similar to that described in Example 1 except that the reactants are stirred together at ambient temperature for 20 minutes, 4-chloro-7-nitroquinazoline is reacted with 3-methylaniline, 4- (3'-methylanilino)-
This gave 7-nitroquinazoline.

【０１３４】例 ８ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、４−（３′
−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンを還元し
て、収率４３％で６−アミノ−４−（３′−メチルアニ
リノ）キナゾリン、融点２０５〜２０６℃を生じた。Example 8 Using a method similar to that described in Example 7, 4- (3 '
-Methylanilino) -6-nitroquinazoline was reduced to give 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline in 43% yield, mp 205-206 ° C.

【０１３５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，３Ｈ）、５．６（幅広ｓ，２Ｈ）、６．
８（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．７（ｍ，６Ｈ）、８．３
４（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、７１．７％；Ｈ、５．７％；
Ｎ、２２．４％；Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄ 計算値 Ｃ、７２．０
％；Ｈ、５．６％；Ｎ、２２．４％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 3H), 5.6 (wide s, 2H), 6.
8 (d, 1H), 7.2 to 7.7 (m, 6H), 8.3
4 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 71.7%; H, 5.7%;
_{N, 22.4%; C 15 H} 14 N 4 Calculated C, 72.0
%; H, 5.6%; N, 22.4%.

【０１３６】出発物質として使用された４−（３′−メ
チルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンは、次のように
して得られた：出発物質の製造に関連している例１の部
分に記載されたのと同様の方法を用いて、５−ニトロア
ントラニル酸を、ホルムアミドと反応させて収率８２％
で６−ニトロキナゾリン−４−オン、融点２６８〜２７
１℃が得られた。The 4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: described in Example 1 relating to the preparation of the starting material Using a method similar to that described above, 5-nitroanthranilic acid was reacted with formamide to give a 82% yield.
6-nitroquinazolin-4-one, mp 268-27
1 ° C. was obtained.

【０１３７】６−ニトロキナゾリン−４−オン（１０
ｇ）と、五塩化リン（１６．４ｇ）と塩化ホスホリルと
の混合物を、還流下に２時間加熱した。この混合物を環
境温度に冷却し、かつヘキサン（７００ｍｌ）を添加し
た。この混合物を、０℃で１６時間貯蔵した。沈澱物を
単離し、かつクロロホルム（７００ｍｌ）および水（５
５０ｍｌ）に分配した。水層を、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液の添加によって塩基性化し、かつクロロホルム
で抽出した（２×２００ｍｌ）。混合有機溶液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。こうして、４−ク
ロロ−６−ニトロキナゾリン（１．６ｇ）が得られ、こ
れを更に精製せずに使用した。6-nitroquinazolin-4-one (10
g) and a mixture of phosphorus pentachloride (16.4 g) and phosphoryl chloride was heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and hexane (700 ml) was added. This mixture was stored at 0 ° C. for 16 hours. The precipitate was isolated and chloroform (700 ml) and water (5
50 ml). The aqueous layer was basified by the addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (2 × 200 ml). The combined organic solution was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. There was thus obtained 4-chloro-6-nitroquinazoline (1.6 g) which was used without further purification.

【０１３８】３−メチルアニリン（０．１３９ｇ）を、
４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（０．２５ｇ）とイ
ソプロパノール（５ｍｌ）との混合物に添加し、この混
合物を撹拌し、かつ還流下に２時間加熱した。この混合
物を環境温度に冷却し、かつ蒸発させた。この残分を、
ヘキサンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合物
を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製した。こうして、油が得られ、
この油は、ジエチルエーテルとイソプロパノールとの混
合物の下に磨砕した際に固化した。こうして、４−
（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン
（０．０９ｇ、２６％）、融点２４８〜２４９℃が得ら
れた。3-methylaniline (0.139 g) was
Added to a mixture of 4-chloro-6-nitroquinazoline (0.25 g) and isopropanol (5 ml), the mixture was stirred and heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and evaporated. This residue,
Purification was performed by column chromatography using increasingly polar mixtures of hexane and ethyl acetate as eluent. Thus, oil is obtained,
The oil solidified when milled under a mixture of diethyl ether and isopropanol. Thus, 4-
(3'-Methylanilino) -6-nitroquinazoline (0.09 g, 26%), mp 248-249 ° C.

【０１３９】質量スペクトル：（Ｐ＋１）ｍ／ｅ ２８
１。Mass spectrum: (P + 1) m / e 28
One.

【０１４０】元素分析：実測値 Ｃ、６４．０％；Ｈ、
４．５％；Ｎ、１８．６％；Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂．０．２５
（ＣＨ₃）₂ＣＨＯＨ 計算値 Ｃ、６４．１％；Ｈ、
４．８％；Ｎ、１８．９％。Elemental analysis: found C, 64.0%; H,
4.5%; N, 18.6%; C 15 H 12 N 4 O 2. 0.25
(CH _{3) 2} CHOH Calculated C, 64.1%; H,
4.8%; N, 18.9%.

【０１４１】例 ９ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、４−（３′
−クロロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンを還元し
て、収率１８％で６−アミノ−４−（３′−クロロアニ
リノ）キナゾリン、融点＞１５０℃（分解）を生じた。Example 9 Using a method similar to that described in Example 7, 4- (3 '
-Chloroanilino) -6-nitroquinazoline was reduced to yield 6-amino-4- (3'-chloroanilino) quinazoline in 18% yield, mp> 150 ° C (decomposition).

【０１４２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４
５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．７４
（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，
１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５６．４％；Ｈ、４．５％；
Ｎ、１８．４％；Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣｌＮ₄．０．５ＨＣｌ．
０．５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、５６．４％；Ｈ、４．２
％；Ｎ、１８．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
7.27 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.4
5 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.74
(D, 1H), 7.97 (t, 1H), 8.60 (s,
1H); Elemental analysis: Found C, 56.4%; H, 4.5%;
_{N, 18.4%; C 14 H} 11 ClN 4. 0.5 HCl.
0.5H ₂ O Calculated C, 56.4%; H, 4.2
%; N, 18.8%.

【０１４３】出発物質として使用した４−（３′−クロ
ロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンは、次のようにし
て得られた：更に、トリエチルアミン（２．５３ｇ）と
３−クロロアニリン（３．３５ｇ）を、４−クロロ−６
−ニトロキナゾリン（５ｇ）とイソプロパノール（４０
ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を撹拌
し、かつ８０℃で１時間加熱した。この混合物を環境温
度に冷却し、沈澱物を単離し、かつジエチルエーテルで
洗浄した。こうして、必要とされた出発物質（５．０９
ｇ）、融点２７２〜２７４℃が得られた。The 4- (3'-chloroanilino) -6-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: additionally triethylamine (2.53 g) and 3-chloroaniline (3.35 g) With 4-chloro-6
-Nitroquinazoline (5 g) and isopropanol (40
ml). The mixture was stirred and heated at 80 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to ambient temperature, the precipitate was isolated and washed with diethyl ether. Thus, the required starting material (5.09
g), mp 272-274 ° C.

【０１４４】例 １０ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ニトロ
−４−（３′−トリフルオロメチルアニリノ）キナゾリ
ンを還元して、収率３８％で６−アミノ−４−（３′−
トリフルオロメチルアニリノ）キナゾリン、融点１９０
〜１９２℃が得られた。Example 10 Using a method similar to that described in Example 7, 6-nitro-4- (3'-trifluoromethylanilino) quinazoline was reduced to give 38% yield of 6-amino -4- (3'-
Trifluoromethylanilino) quinazoline, melting point 190
~ 192 ° C was obtained.

【０１４５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
５．７（幅広ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．
３８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６
（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，
１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５７．４％；Ｈ、３．６％；
Ｎ、１７．６％；Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₃Ｎ₄．０．５Ｈ₂Ｏ 計算
値 Ｃ、５７．５％；Ｈ、３．８％；Ｎ、１７．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
5.7 (wide s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.
38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.6
(M, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.35 (s,
1H), 8.42 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 57.4%; H, 3.6%;
_{N, 17.6%; C 15 H} 11 F 3 N 4. 0.5H ₂ O Calculated C, 57.5%; H, 3.8 %; N, 17.9%.

【０１４６】出発物質として使用した６−ニトロ−４−
（３′−トリフルオロメチルアニリノ）キナゾリンは、
次のようにして得られた：更に、トリエチルアミン
（３．４６ｇ）および３−トリフルオロメチルアニリン
（３．４６ｇ）を、４−クロロ−６−ニトロキナゾリン
（４．５ｇ）とイソプロパノール（３０ｍｌ）との撹拌
混合物に添加した。この混合物を、１時間で８０℃に加
熱した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ沈澱物を
塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残分を、塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合物を溶離
剤として使用することによりカラムクロマトグラフィー
処理によって精製した。こうして、必要とされた出発物
質（１．７６ｇ）、融点２０６〜２０７℃が得られた。6-Nitro-4- used as starting material
(3'-trifluoromethylanilino) quinazoline is
Obtained as follows: In addition, triethylamine (3.46 g) and 3-trifluoromethylaniline (3.46 g) were combined with 4-chloro-6-nitroquinazoline (4.5 g) and isopropanol (30 ml). Was added to the stirred mixture. The mixture was heated to 80 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to ambient temperature and the precipitate was partitioned between methylene chloride and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. There was thus obtained the required starting material (1.76 g), mp 206-207 ° C.

【０１４７】例 １１ 無水酢酸（０．２０４ｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の６
−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．５ｇ）の撹拌溶液に添加し、この混合物を環境温
度で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分
を、イソプロパノールと、アセトンと水との混合物４：
１：２から再結晶した。こうして、６−アセトアミド−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．４１３
ｇ）が得られた。Example 11 Acetic anhydride (0.204 g) was added to 6
-Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5 g) was added to a stirred solution and the mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. The mixture is evaporated and the residue is separated from a mixture of isopropanol, acetone and water 4:
Recrystallized from 1: 2. Thus, 6-acetamido-
4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.413
g) was obtained.

【０１４８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、６．９
３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，
２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１
Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、
９．６８（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６９．６％；Ｈ、５．５％；
Ｎ、１９．１％；Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ 計算値 Ｃ、６９．
８％；Ｈ、５．５％；Ｎ、１９．２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 6.9
3 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.6 (m,
2H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (m, 1
H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (d, 1H),
9.68 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 69.6%; H, 5.5%;
_{N, 19.1%; C 17 H} 16 N 4 O Calculated C, 69.
8%; H, 5.5%; N, 19.2%.

【０１４９】例 １２ 例１１に記載したのと同様の方法を用いて、６−アミノ
−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリンを無水酢酸
と反応させ、収率５０％で６−アセトアミド−４−
（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、融点２６０〜２
６２℃が得られた。Example 12 Using a method similar to that described in Example 11, 6-amino-4- (3'-chloroanilino) quinazoline was reacted with acetic anhydride to give a 50% yield of 6-acetamido-4-.
(3'-chloroanilino) quinazoline, melting point 260-2
62 ° C. was obtained.

【０１５０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．１３（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３
９（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｓ，
１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１
Ｈ）、９．８７（幅広ｓ，１Ｈ）、１０．２４（幅広
ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６１．２％；Ｈ、４．１％；
Ｎ、１８．０％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₄ 計算値 Ｃ、６
１．４％；Ｈ、４．２％；Ｎ、１７．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.13 (s, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.3
9 (t, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.03 (s,
1H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (d, 1
H), 9.87 (wide s, 1H), 10.24 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 61.2%; H, 4.1%;
N, 18.0%; C ₁₆ H ₁₃ ClN ₄ Calculated C, 6
H, 4.2%; N, 17.9%.

【０１５１】例 １３ ２−メトキシアセチルクロリド（０．０９４ｇ）を、Ｄ
ＭＡ（４ｍｌ）中の７−アミノ−４−（３′−メチルア
ニリノ）キナゾリン（０．２０６ｇ）の撹拌溶液に添加
した。この混合物を撹拌し、かつ１時間で１００℃に加
熱した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ塩化メチ
レンと水との混合物に注入した。この混合物を、希薄な
水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９に塩基性化し
た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。残分を、初めに塩化メチレンとエタノールとの混合
物１００：１、次に塩化メチレンとエタノールとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、７−（２−メトキシアセトアミド）−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．０８５
ｇ）、融点２２２℃が得られた。Example 13 2-methoxyacetyl chloride (0.094 g) was added to D
To a stirred solution of 7-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.206 g) in MA (4 ml). The mixture was stirred and heated to 100 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to ambient temperature and poured into a mixture of methylene chloride and water. The mixture was basified to pH 9 by addition of dilute aqueous sodium hydroxide. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using firstly a 100: 1 mixture of methylene chloride and ethanol and then an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethanol as eluent.
Thus, 7- (2-methoxyacetamido) -4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.085
g), melting point 222 ° C.

【０１５２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、４．０
８（ｓ，２Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ，４Ｈ）、８．２
１（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．５２
（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６６．６％；Ｈ、５．７％；
Ｎ、１７．０％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂．０．１Ｈ₂Ｏ 計算
値 Ｃ、６６．７％；Ｈ、５．６％；Ｎ、１７．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.0
8 (s, 2H), 6.9 to 7.9 (m, 4H), 8.2
1 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.52
(S, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.2 (s, 1)
H); Elemental analysis: found C, 66.6%; H, 5.7%;
N, 17.0%; C ₁₈ H ₁₈ N ₄ O ₂ . 0.1H ₂ O Calculated C, 66.7%; H, 5.6 %; N, 17.3%.

【０１５３】例 １４ 反応混合物を、１００℃に加熱するよりも環境温度で撹
拌したことを除いて、例１３に記載されたのと同様の方
法を用いて、６−アミノ−４−（３′−クロロアニリ
ノ）キナゾリンを、２−メトキシアセチルクロリドと反
応させて、収率４１％で６−（２−メトキシアセトアミ
ド）−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、融点
１７７〜１８０℃を生じた。Example 14 Using a method similar to that described in Example 13, except that the reaction mixture was stirred at ambient temperature rather than heating to 100 ° C, 6-amino-4- (3 ' -Chloroanilino) quinazoline was reacted with 2-methoxyacetyl chloride to give 6- (2-methoxyacetamido) -4- (3'-chloroanilino) quinazoline in 41% yield, mp 177-180 ° C.

【０１５４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．４４（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、７．１
７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，
２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、
８．７１（ｄ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）、１０．０
５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５９．７％；Ｈ、４．４％；
Ｎ、１６．２％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂． 計算値 Ｃ、５
９．６．％；Ｈ、４．４％；Ｎ、１６．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.44 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.1
7 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.8 (m, 1H)
2H), 8.0 (m, 2H), 8.61 (s, 1H),
8.71 (d, 1H), 9.9 (s, 1H), 10.0
5 (s, 1H); elemental analysis: found C, 59.7%; H, 4.4%;
_{N, 16.2%; C 18 H} 18 N 4 O 2. Calculated value C, 5
9.6. %; H, 4.4%; N, 16.3%.

【０１５５】例 １５ ベンゼンスルホニルクロリド（０．１５８ｇ）を、３℃
に冷却しておいた７−アミノ−４−（３′−メチルアニ
リノ）キナゾリン（０．２ｇ）と、トリエチルアミン
（０．１８１ｇ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）との撹拌
混合物に添加した。この混合物を、環境温度に加熱する
ことができ、かつ１６時間撹拌した。この混合物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、７−ベンゼンスルホンアミド−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリン（０．０５ｇ）、融点１８
０〜１８５℃（分解）が得られた。Example 15 Benzenesulfonyl chloride (0.158 g) was added at 3 ° C.
To a stirred mixture of 7-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.2 g), triethylamine (0.181 g) and methylene chloride (10 ml). The mixture can be heated to ambient temperature and stirred for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent.
Thus, 7-benzenesulfonamide-4- (3'-
Methylanilino) quinazoline (0.05 g), mp 18
0-185 [deg.] C (decomposition) was obtained.

【０１５６】元素分析：実測値 Ｃ、６１．５％；Ｈ、
４．８％；Ｎ、１３．４％；Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ．Ｈ₂Ｏ
計算値 Ｃ、６１．７％；Ｈ、４．４％；Ｎ、１３．
７％。Elemental analysis: found, C, 61.5%; H,
4.8%; N, 13.4%; C 21 H 18 N 4 O 2 S. H ₂ O
Calculated C, 61.7%; H, 4.4%; N, 13.
7%.

【０１５７】例 １６ ２−ブロモエタノール（０．１０９ｇ）を７−アミノ−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２ｇ）
と、炭酸カリウム（０．２１８ｇ）とＤＭＡ（６ｍｌ）
との混合物に添加した。この混合物を撹拌し、かつ１時
間で１１０℃に加熱した。２−ブロモエタノールの他の
少量（３×０．１０９ｇ）を、周期的に添加し、かつ混
合物を５時間で１１０℃に加熱した。この混合物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして得られた生成物を、最初に、メタノールと、水
とトリフルオロ酢酸との混合物２５：７５：０．２およ
び最後に、前記溶剤の混合物５０：５０：０．２を溶離
剤として使用することにより逆相カラムクロマトグラフ
ィー処理によって精製した。こうして、７−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−４−（３′−メチルアニリノ）
キナゾリン（０．０２７ｇ）が得られた。Example 16 2-Bromoethanol (0.109 g) was added to 7-amino-
4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.2 g)
And potassium carbonate (0.218 g) and DMA (6 ml)
Was added to the mixture. The mixture was stirred and heated to 110 ° C. for 1 hour. Another small amount of 2-bromoethanol (3 × 0.109 g) was added periodically and the mixture was heated to 110 ° C. for 5 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent.
The product thus obtained is firstly used as eluent with a mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid 25: 75: 0.2 and finally a mixture of said solvents 50: 50: 0.2. This was purified by reverse phase column chromatography. Thus, 7- (2-hydroxyethylamino) -4- (3'-methylanilino)
Quinazoline (0.027 g) was obtained.

【０１５８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、４．３
４（ｔ，２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ，７Ｈ）、８．３
７（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、１０．７９
（ｓ，１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.3
4 (t, 2H), 6.8-7.5 (m, 7H), 8.3
7 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.79
(S, 1H).

【０１５９】例 １７ 例１６に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アミ
ノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンを２−ブ
ロモエチルメチルエーテルと反応させて、収率２０％で
６−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン、融点１６３〜１６７℃を生じ
た。Example 17 Using a method similar to that described in Example 16, 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline was reacted with 2-bromoethyl methyl ether in a yield of 20%. 6- (2-Methoxyethylamino) -4- (3'-methylanilino) quinazoline yielded a melting point of 163-167C.

【０１６０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃ ＋
ＣＤ₃ＣＯ₂Ｄ）２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３６
（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，
２Ｈ）７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ，６
Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５６．４％；Ｈ、５．０％；
Ｎ、１３．１％；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ．ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算
値 Ｃ、５６．８％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１３．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ +
_{CD 3 CO 2 D) 2.39 (} s, 3H), 3.36
(S, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.63 (t,
2H) 7.17 (d, 1H), 7.4 to 7.7 (m, 6
H), 8.6 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 56.4%; H, 5.0%;
_{N, 13.1%; C 18 H} 20 N 4 O. CF ₃ CO ₂ H Calculated C, 56.8%; H, 5.0 %; N, 13.3%.

【０１６１】例 １８ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、７−（３−
ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（３′−メチル
アニリノ）−６−ニトロキナゾリンを還元して、収率５
６％で６−アミノ−７−（３−ジメチルアミノプロピル
アミノ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、
融点６０〜６６℃を生じた。Example 18 Using a method similar to that described in Example 7, 7- (3-
Dimethylaminopropylamino) -4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline was reduced to give a yield of 5
6-amino-7- (3-dimethylaminopropylamino) -4- (3'-methylanilino) quinazoline at 6%,
This gave a melting point of 60-66 ° C.

【０１６２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３
０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２３
（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，
１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１
Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６６．５％；Ｈ、７．６％；
Ｎ、２２．８％；Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆．０．６６Ｈ₂Ｏ 計算値
Ｃ、６６．３％；Ｈ、７．６％；Ｎ、２３．２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.84 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.3
0 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.23
(M, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.81 (d,
1H), 7.19 (t, 1H), 7.31 (s, 1
H), 7.63 (m, 2H), 8.24 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 66.5%; H, 7.6%;
_{N, 22.8%; C 20 H} 26 N 6. 0.66H ₂ O Calculated C, 66.3%; H, 7.6 %; N, 23.2%.

【０１６３】出発物質として使用された７−（３−ジメ
チルアミノプロピルアミノ）−４−（３′−メチルアニ
リノ）−６−ニトロキナゾリンは、次のようにして得ら
れた：４−クロロアントラニル酸（１７．２ｇ）とホル
ムアミド（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、４５分間で
１３０℃に加熱し、かつ７５分間で１７５℃に加熱し
た。この混合物をほぼ１００℃に冷却し、かつ２−（２
−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添加し
た。こうして形成された前記溶液を、氷と水との混合物
（２５０ｍｌ）中に注入した。沈澱物を単離し、水で洗
浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−クロロキナゾリ
ン−４−オン（１５．３ｇ、８５％）が得られた。The 7- (3-dimethylaminopropylamino) -4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: 4-chloroanthranilic acid ( A mixture of 17.2 g) and formamide (10 ml) was stirred and heated to 130 ° C. for 45 minutes and 175 ° C. for 75 minutes. The mixture is cooled to approximately 100 ° C. and 2- (2
-Ethoxyethoxy) ethanol (50 ml) was added. The solution thus formed was poured into a mixture of ice and water (250 ml). The precipitate was isolated, washed with water and dried. Thus, 7-chloroquinazolin-4-one (15.3 g, 85%) was obtained.

【０１６４】こうして得られた物質の少量（６ｇ）を、
濃厚な硫酸（１２ｍｌ）および発煙硝酸（１２ｍｌ）と
の撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を、３０
分間で１１０℃に加熱した。この混合物を環境温度に冷
却し、かつ氷上に注入した。固体を単離し、水で洗浄
し、かつ乾燥させた。こうして、７−クロロ−６−ニト
ロキナゾリン−４−オン（６．８９ｇ、９２％）が得ら
れた。A small amount (6 g) of the material thus obtained is
A small portion was added to a stirred mixture of concentrated sulfuric acid (12 ml) and fuming nitric acid (12 ml). This mixture is mixed with 30
Heated to 110 ° C. for minutes. The mixture was cooled to ambient temperature and poured on ice. The solid was isolated, washed with water and dried. Thus, 7-chloro-6-nitroquinazolin-4-one (6.89 g, 92%) was obtained.

【０１６５】こうして得られた物質の少量（４ｇ）と、
塩化チオニル（３０ｍｌ）と、塩化ホスホリル（５ｍ
ｌ）とＤＭＦ（１０滴）との混合物を撹拌し、かつ還流
下に４時間加熱した。この混合物を、蒸発させた。残分
と、３′−メチルアニリン（１．８９ｇ）とイソプロパ
ノール（２５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に
２時間加熱した。この混合物を濾過し、かつ固体をイソ
プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。こう
して、７−クロロ−４−（３′−メチルアニリノ）−６
−ニトロキナゾリン（３．７４ｇ、６７％）、融点２７
１〜２７４℃が得られた。A small amount (4 g) of the material thus obtained is
Thionyl chloride (30 ml) and phosphoryl chloride (5 m
A mixture of l) and DMF (10 drops) was stirred and heated under reflux for 4 hours. The mixture was evaporated. A mixture of the residue, 3'-methylaniline (1.89 g) and isopropanol (25 ml) was stirred and heated under reflux for 2 hours. The mixture was filtered and the solid was washed with isopropanol and diethyl ether. Thus, 7-chloro-4- (3'-methylanilino) -6
Nitroquinazoline (3.74 g, 67%), mp 27
1-274 ° C was obtained.

【０１６６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．４
７（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．２０
（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，
１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.37 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.4
7 (t, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.20
(S, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)
1H).

【０１６７】３−ジメチルアミノプロピルアミン（２．
４４ｇ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中のこうして得られた
物質の少量（０．７５ｇ）の撹拌溶液に添加した。この
混合物を１時間で７０℃に加熱し、かつ更に１時間で９
０℃に加熱した。この混合物を、蒸発させた。残分を水
の下に磨砕し、固体を生じた。この固体を、熱いメタノ
ール中に入れた。水を添加し、かつ溶液を冷却した。生
じた沈澱物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、７−
（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−４−（３′−
メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（０．４７
ｇ、５２％）、融点１１２〜１１８℃が得られた。3-dimethylaminopropylamine (2.
44 g) was added to a stirred solution of a small amount (0.75 g) of the material thus obtained in DMA (20 ml). The mixture is heated to 70 ° C. in one hour and
Heated to 0 ° C. The mixture was evaporated. The residue was triturated under water to give a solid. This solid was taken in hot methanol. Water was added and the solution was cooled. The resulting precipitate was isolated and dried. Thus, 7-
(3-dimethylaminopropylamino) -4- (3'-
Methylanilino) -6-nitroquinazoline (0.47
g, 52%), mp 112-118 ° C.

【０１６８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（３ｓ′ｓ，９
Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、
６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２
７（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６３
（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，
１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（幅広ｓ，
１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.61 (m, 2H), 2.2 to 2.3 (3s's, 9
H), 2.39 (t, 2H), 3.39 (m, 2H),
6.93 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.2
7 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.63
(D, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.42 (s,
1H), 9.50 (s, 1H), 10.07 (wide s,
1H).

【０１６９】例 １９ ６，７−ジメトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン（４ｇ）と、ナトリウムエタンチオラート
（９．８ｇ）とＤＭＦ（１００ｍｌ）との混合物を撹拌
し、かつ６時間で８０℃に加熱した。この混合物を冷却
し、かつ酢酸エチルと水との混合物中に注入した。この
混合物を、希薄な塩酸水溶液の添加によってｐＨ７に酸
化した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。こうして得られた油を、ジエチルエーテルの下に
磨砕し、固体を生じた。こうして、７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（１．０２ｇ）、融点１３９〜１４９℃が得られた。EXAMPLE 19 A mixture of 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (4 g), sodium ethanethiolate (9.8 g) and DMF (100 ml) was stirred and stirred for 6 hours. Heated to ° C. The mixture was cooled and poured into a mixture of ethyl acetate and water. The mixture was oxidized to pH 7 by addition of dilute aqueous hydrochloric acid. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The oil thus obtained was triturated under diethyl ether to give a solid. Thus, 7-hydroxy-6
-Methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (1.02 g), mp 139-149 ° C was obtained.

【０１７０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、６．９
０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２６
（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８４
（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、９．３４（幅広
ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６６．５％；Ｈ、５．７％；
Ｎ、１３．７％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂．０．１５Ｅｔ₂Ｏ．
０．５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６６．３％；Ｈ、５．５
％；Ｎ、１４．０％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.9
0 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26
(M, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.84
(S, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.34 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 66.5%; H, 5.7%;
N, 13.7%; C ₁₆ H ₁₅ N ₃ O ₂ . 0.15Et ₂ O.
0.5H ₂ O Calculated C, 66.3%; H, 5.5
%; N, 14.0%.

【０１７１】例 ２０ ６，７−ジメトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン（４ｇ）と、ナトリウムエタンチオラート
（９．８ｇ）とＤＭＦ（１００ｍｌ）との混合物を撹拌
し、かつ３時間で８０℃に加熱した。この混合物を環境
温度に冷却し、かつ氷酢酸の添加によってｐＨ４に酸性
化した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチ
レンとメタノールとの極性が次第に増大する混合物を溶
離剤として使用することによりカラムクロマトグラフィ
ー処理によって精製した。こうして、６−ヒドロキシ−
７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．３ｇ）、融点２６５〜２６７℃が得られた。Example 20 A mixture of 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (4 g), sodium ethanethiolate (9.8 g) and DMF (100 ml) was stirred and stirred for 80 hours in 3 hours. Heated to ° C. The mixture was cooled to ambient temperature and acidified to pH 4 by the addition of glacial acetic acid. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6-hydroxy-
7-Methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.3 g), mp 265-267 ° C was obtained.

【０１７２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、６．９
０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、
７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４
１（ｓ，１Ｈ）、９．２４（幅広ｓ，１Ｈ）、９．５３
（幅広ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６５．２％；Ｈ、５．２％；
Ｎ、１４．０％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂．０．６７Ｈ₂Ｏ 計
算値 Ｃ、６５．５％；Ｈ、５．６％；Ｎ、１４．３
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.9
0 (m, 1H), 7.15 to 7.30 (m, 2H),
7.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.4
1 (s, 1H), 9.24 (wide s, 1H), 9.53
(Wide s, 1H); Elemental analysis: Found C, 65.2%; H, 5.2%;
N, 14.0%; C ₁₆ H ₁₅ N ₃ O ₂ . 0.67H ₂ O Calculated C, 65.5%; H, 5.6 %; N, 14.3
%.

【０１７３】例 ２１ ブロモ酢酸エチル（０．０３３ｇ）を、７−ヒドロキシ
−６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン（０．０５ｇ）と、炭酸カリウム（０．０７４ｇ）
とＤＭＦ（１ｍｌ）との撹拌混合物に滴加した。この混
合物を、環境温度で１時間撹拌した。この今後物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、７−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−
メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．０５１ｇ）、融点１６５〜１６８℃が得られた。Example 21 Ethyl bromoacetate (0.033 g) was prepared by adding 7-hydroxy-6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.05 g) and potassium carbonate (0.074 g).
To a stirred mixture of and DMF (1 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The future was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent.
Thus, 7- (ethoxycarbonylmethoxy) -6-
Methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.051 g), mp 165-168 ° C was obtained.

【０１７４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．２４（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９
９（ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｑ，２Ｈ）、４．３３
（ｓ，２Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ，６Ｈ）、８．４３
（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６４．８％；Ｈ、５．９％；
Ｎ、１０．９％；Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄．０．２Ｈ₂Ｏ 計算
値 Ｃ、６４．７％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１１．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.24 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.9
9 (s, 3H), 4.99 (q, 2H), 4.33
(S, 2H), 6.9-7.9 (m, 6H), 8.43
(S, 1H), 9.40 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 64.8%; H, 5.9%;
_{N, 10.9%; C 20 H} 21 N 3 O 4. 0.2 H ₂ O Calcd C, 64.7%; H, 5.8 %; N, 11.3%.

【０１７５】例 ２２ ２−ヨードアセトアミドを、ブロモ酢酸エチルの代りに
使用することを除いて、例２１に記載された方法を使用
した。こうして、収率９１％で７−（カルバモイルメト
キシ）−６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）
キナゾリン、融点２１４〜２２２℃が得られた。Example 22 The procedure described in Example 21 was used, except that 2-iodoacetamide was used instead of ethyl bromoacetate. Thus, 7- (carbamoylmethoxy) -6-methoxy-4- (3'-methylanilino) in 91% yield.
Quinazoline, melting point 214-222 ° C, was obtained.

【０１７６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．６
５（ｓ，２Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ，６Ｈ）、８．４
５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、４７．８％；Ｈ、４．９％；
Ｎ、１１．９％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃．０．１ＨＩ 計算値
Ｃ、４７．５％；Ｈ、４．８％；Ｎ、１２．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.6
5 (s, 2H), 6.9 to 7.9 (m, 6H), 8.4
5 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 47.8%; H, 4.9%;
N, 11.9%; C ₁₈ H ₁₈ N ₄ O ₃ . 0.1 HI Calculated C, 47.5%; H, 4.8%; N, 12.3%.

【０１７７】例 ２３ ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３′−メチルア
ニリノ）キナゾリン（０．５５６ｇ）と、２−ブロモエ
タノール（０．１５３ｍｌ）と、炭酸カリウム（０．８
１９ｇ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、か
つ３時間で８０℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、
かつ残分を、酢酸エチルとメタノールとの混合物１９：
１を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製した。更に、この生成物を、
メタノールと、水とトリフルオロ酢酸との混合物５０：
５０：０．２を溶離剤として使用することにより逆相ク
ロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、７
−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．１５４
ｇ）、融点１２２〜１２４℃が得られた。Example 23 7-Hydroxy-6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.556 g), 2-bromoethanol (0.153 ml), potassium carbonate (0.83 g)
A mixture of 19 g) and DMF (10 ml) was stirred and heated to 80 ° C. for 3 hours. Evaporate this mixture,
And the residue is a mixture 19 of ethyl acetate and methanol:
Purified by column chromatography using 1 as eluent. Furthermore, this product is
Mixture 50 of methanol, water and trifluoroacetic acid:
Purified by reverse phase chromatography using 50: 0.2 as eluent. Thus, 7
-(2-hydroxyethoxy) -6-methoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.154
g), mp 122-124 ° C.

【０１７８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９
７（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９〜７．
９（ｍ，６Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５２．９％；Ｈ、４．９％；
Ｎ、８．７％；Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃．１．１ＣＦ₃ＣＨ₂Ｈ．
０．５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、５２．７％；Ｈ、４．６
％；Ｎ、９．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.9
7 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 6.9-7.
9 (m, 6H), 8.45 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 52.9%; H, 4.9%;
N, 8.7%; C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O ₃ . 1.1CF ₃ CH ₂ H.
0.5H ₂ O Calculated C, 52.7%; H, 4.6
%; N, 9.1%.

【０１７９】例 ２４ ２−ブロモエチルメチルエーテルを、ブロモ酢酸エチル
の代りに使用し、この反応混合物を環境温度で１６時間
撹拌することを除いて、例２１に記載された方法を使用
した。こうして、６−メトキシ−７−（２−メトキシエ
トキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
が、無色の油として得られた。この油を酢酸エチル（２
ｍｌ）中に溶解し、かつジエチルエーテル中の塩化水素
の飽和溶液を添加した。こうして、全体の収率７３％で
生成物の塩酸塩、融点２１１〜２２７℃が得られた。Example 24 The procedure described in Example 21 was used, except that 2-bromoethyl methyl ether was used instead of ethyl bromoacetate and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. Thus, 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) -4- (3'-methylanilino) quinazoline was obtained as a colorless oil. The oil was added to ethyl acetate (2
ml) and a saturated solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added. The product hydrochloride, melting point 211-227 ° C., was thus obtained with a total yield of 73%.

【０１８０】ＮＭＲスペクトル：(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)２．
３５（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７８
（ｑ，２Ｈ）、４．０１(ｓ，３Ｈ)、４．３１（ｑ，２
Ｈ）、６．９〜７．６（ｍ，５Ｈ）、８．２３(ｓ，１
Ｈ)、８．７５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６１．２％；Ｈ、６．０％；
Ｎ、１０．９％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃．０．９ＨＣｌ 計算
値 Ｃ、６１．２％；Ｈ、５．９％；Ｎ、１１．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ ) 2.
35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.78
(Q, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.31 (q, 2
H), 6.9 to 7.6 (m, 5H), 8.23 (s, 1
H), 8.75 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 61.2%; H, 6.0%;
N, 10.9%; C ₁₉ H ₂₁ N ₃ O ₃ . 0.9 HCl calc. C, 61.2%; H, 5.9%; N, 11.3%.

【０１８１】例 ２５ ７−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−メトキシ−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２６２
ｇ）と、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）と、
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）との混合物を、環境温度
で３時間撹拌した。この混合物を２Ｎの塩酸水溶液の添
加によって酸性化し、かつ酸度を水酸化アンモニウム水
溶液の添加によってｐＨ６に低下させた。沈澱物を単離
し、かつ乾燥させた。こうして７−（カルボキシメトキ
シ）−６−メトキシ−４（３′−メチルアニリノ）キナ
ゾリン（０．１５９ｇ）、融点２１５〜２２２℃が得ら
れた。Example 25 7- (Ethoxycarbonylmethoxy) -6-methoxy-
4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.262
g), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml),
A mixture with 1,4-dioxane (2 ml) was stirred at ambient temperature for 3 hours. The mixture was acidified by the addition of 2N aqueous hydrochloric acid and the acidity was reduced to pH 6 by the addition of aqueous ammonium hydroxide. The precipitate was isolated and dried. There was thus obtained 7- (carboxymethoxy) -6-methoxy-4 (3'-methylanilino) quinazoline (0.159 g), mp 215-222 ° C.

【０１８２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．３
３（ｓ，２Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ，６Ｈ）、８．４
１（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５３．５％；Ｈ、５．０％；
Ｎ、１０．５％；Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮａＮ₃Ｏ₄．２．３Ｈ₂Ｏ
計算値 Ｃ、５３．６％；Ｈ、５．１％；Ｎ、１０．４
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.3
3 (s, 2H), 6.9 to 7.9 (m, 6H), 8.4
1 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 53.5%; H, 5.0%;
N, 10.5%; C ₁₈ H ₁₆ NaN ₃ O ₄ . 2.3H ₂ O
Calculated C, 53.6%; H, 5.1%; N, 10.4.
%.

【０１８３】例 ２６ ７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２３ｇ）
と、ＤＭＦ（１滴）と塩化チオニル（５ｍｌ）との混合
物を、還流下に２時間加熱した。この混合物を、蒸発さ
せた。Example 26 7- (2-Hydroxyethoxy) -6-methoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.23 g)
And a mixture of DMF (1 drop) and thionyl chloride (5 ml) was heated under reflux for 2 hours. The mixture was evaporated.

【０１８４】残分をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、かつ
溶液をジメチルアミンガスで飽和させた。この溶液を撹
拌し、かつ３時間で１００℃に加熱した。この混合物を
蒸発させ、メタノールと、水とトリフルオロ酢酸との混
合物５０：５０：０．２を溶離剤として使用することに
より逆相カラムクロマトグラフィー処理によって精製し
た。こうして、７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−
６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．２４ｇ）、融点９７〜１００℃が得られた。The residue was dissolved in DMF (3 ml) and the solution was saturated with dimethylamine gas. The solution was stirred and heated to 100 ° C. for 3 hours. The mixture was evaporated and purified by reverse phase column chromatography using a 50: 50: 0.2 mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid as eluent. Thus, 7- (2-dimethylaminoethoxy)-
6-Methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.24 g), mp 97-100 ° C was obtained.

【０１８５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、３．６
６（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．５７
（ｔ，２Ｈ）、７．１〜８．２（ｍ，６Ｈ）、８．７８
（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、４６．４％；Ｈ、４．２％；
Ｎ、８．８％；Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂．２．６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ
計算値 Ｃ、４６．６％；Ｈ、４．１％；Ｎ、８．６
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.37 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.6
6 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.57
(T, 2H), 7.1-8.2 (m, 6H), 8.78
(S, 1H), 10.82 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 46.4%; H, 4.2%;
_{N, 8.8%; C 20 H} 24 N 4 O 2. 2.6CF ₃ CO ₂ H
Calculated C, 46.6%; H, 4.1%; N, 8.6.
%.

【０１８６】例 ２７ ２−ヨードエタノール（０．３２７ｍｌ）を、６，７−
ジヒドロキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．５３４ｇ）と、炭酸カリウム（１．１ｇ）とＤ
ＭＡ（１０ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物
を、環境温度で１８時間撹拌した。この混合物を蒸発さ
せ、かつ残分を、メタノールと、水とトリフルオロ酢酸
との混合物５０：５０：０．２を溶離剤として使用する
ことにより逆相カラムクロマトグラフィー処理によって
精製した。こうして、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．０４９ｇ）、融点９６〜１０２℃が得られた。Example 27 2-Iodoethanol (0.327 ml) was added to 6,7-
Dihydroxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.534 g), potassium carbonate (1.1 g) and D
Added to the mixture with MA (10 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by reverse-phase column chromatography using a mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid 50: 50: 0.2 as eluent. This gave 6,7-di- (2-hydroxyethoxy) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.049 g), mp 96-102 ° C.

【０１８７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．２
３（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、
８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．
７８（幅広ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、４９．２％；Ｈ、４．５％；
Ｎ、７．９％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄．１．６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ
計算値 Ｃ、４９．５％；Ｈ、４．２％；Ｎ、７．８
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.37 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.2
3 (m, 4H), 7.05 to 7.55 (m, 5H),
8.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.
78 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 49.2%; H, 4.5%;
_{N, 7.9%; C 19 H} 21 N 3 O 4. 1.6CF ₃ CO ₂ H
Calculated C, 49.5%; H, 4.2%; N, 7.8.
%.

【０１８８】出発物質として使用された６，７−ジヒド
ロキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンは、
収率７７％で、例４に記載されたのと同様の方法を用い
て、６，７−ジメトキシ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリンから得られた。The 6,7-dihydroxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline used as starting material is
Yield 77% from 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline using a method similar to that described in Example 4.

【０１８９】例 ２８ ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−ブロモエチル−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリンの溶液をジメチルアミンガ
スで飽和させ、かつ生じた溶液を環境温度で１６時間撹
拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチ
レンとメタノールとの混合物１７：３を溶離剤として使
用することによりカラムクロマトグラフィー処理によっ
て精製した。更に、生じた固体（０．３０８ｇ）を、水
と、メタノールとトリフルオロ酢酸との混合物３：２：
０．０１を溶離剤として使用することにより逆相カラム
クロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、
６−ジメチルアミノメチル−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン（０．１７２ｇ）、融点１７４〜１７７
℃が得られた。Example 28 6-Bromoethyl-4- (3'-) in DMF (3 ml)
The solution of methylanilino) quinazoline was saturated with dimethylamine gas and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using a 17: 3 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Further, the resulting solid (0.308 g) was mixed with water, a mixture of methanol and trifluoroacetic acid 3: 2:
Purified by reverse phase column chromatography using 0.01 as eluent. Thus,
6-dimethylaminomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.172 g), mp 174-177.
° C was obtained.

【０１９０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、４．４
７（ｓ，２Ｈ）、７．０〜８．１（ｍ，６Ｈ）、８．６
６（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、４９．２％；Ｈ、４．２％；
Ｎ、１０．４％；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₄．２．２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ
計算値 Ｃ、４９．２％；Ｈ、４．１％；Ｎ、１０．
２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 4.4
7 (s, 2H), 7.0 to 8.1 (m, 6H), 8.6
6 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 49.2%; H, 4.2%;
N, 10.4%; C ₁₈ H ₂₀ N ₄ . 2.25CF ₃ CO ₂ H
Calculated C, 49.2%; H, 4.1%; N, 10.
2%.

【０１９１】例 ２９ 例２８に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ブロ
モメチル−４−クロロキナゾリンを３−メチルアニリン
と反応させ、こうして形成された生成物をピペラジンと
反応させた。こうして、収率４５％で４−（３′−メチ
ルアニリノ）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）キ
ナゾリン、融点１７５〜１７８℃が得られた。Example 29 Using a method similar to that described in Example 28, 6-bromomethyl-4-chloroquinazoline was reacted with 3-methylaniline and the product thus formed was reacted with piperazine. Thus, 4- (3'-methylanilino) -6- (piperazin-1-ylmethyl) quinazoline, melting point 175-178 ° C, was obtained in a yield of 45%.

【０１９２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．１
７（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、７．１〜８．
１（ｍ，６Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．９０
（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、４３．０％；Ｈ、３．７％；
Ｎ、９．０％；Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅．３．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計
算値 Ｃ、４２．９％；Ｈ、３．５％；Ｎ、９．０％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.38 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.1
7 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.1 to 8.
1 (m, 6H), 8.66 (d, 1H), 8.90
(S, 1H); Elemental analysis: found C, 43.0%; H, 3.7%;
_{N, 9.0%; C 20 H} 23 N 5. 3.9CF ₃ CO ₂ H Calculated C, 42.9%; H, 3.5 %; N, 9.0%.

【０１９３】例 ３０ 例２８に記載されたのと同様の方法を用いて、６−ブロ
モメチル−４−クロロキナゾリン（０．５ｇ）を３−メ
チルアニリン（０．２０４ｇ）と反応させ、こうして形
成された生成物と、２−メルカプトエタノールのナトリ
ウム塩［２−メルカプトエタノール（０．３８ｇ）とＤ
ＭＡ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％
の分散液、０．１７ｇ）との反応によって製造すること
ができる］との混合物を環境温度で２時間撹拌した。こ
の混合物を蒸発させ、かつ残分を、メタノールと、水と
トリフルオロ酢酸との混合物１１：９：０．０４を溶離
剤として使用することにより逆相カラムクロマトグラフ
ィー処理によって精製した。こうして、６−（２−ヒド
ロキシエチルチオメチル）−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン（０．３８ｇ）、融点９３〜９４℃が得
られた。Example 30 Using a method similar to that described in Example 28, 6-bromomethyl-4-chloroquinazoline (0.5 g) was reacted with 3-methylaniline (0.204 g), thus forming And the sodium salt of 2-mercaptoethanol [2-mercaptoethanol (0.38 g) and D
Sodium hydride in MA (5 ml) (60% in mineral oil)
, 0.17 g) can be prepared by reacting with a mixture of the above). The mixture was evaporated and the residue was purified by reverse-phase column chromatography using a mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid 11: 9: 0.04 as eluent. There was thus obtained 6- (2-hydroxyethylthiomethyl) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.38 g), mp 93-94 ° C.

【０１９４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５
６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、７．１〜８．
１（ｍ，６Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．８４
（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５４．１％；Ｈ、４．５％；
Ｎ、９．３％；Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳ．１．１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ
計算値 Ｃ、５３．８％；Ｈ、４．５％；Ｎ、９．３
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.37 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.5
6 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.1 to 8.
1 (m, 6H), 8.60 (d, 1H), 8.84
(S, 1H); Elemental analysis: found C, 54.1%; H, 4.5%;
_{N, 9.3%; C 18 H} 19 N 3 OS. 1.1 CF ₃ CO ₂ H
Calculated C, 53.8%; H, 4.5%; N, 9.3.
%.

【０１９５】例 ３１ ７−メトキシカルボニル−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン（１．３ｇ）と、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌとの混合物を撹拌し、かつ４時間で
４０℃に加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、か
つ氷酢酸の添加によってｐＨ６に酸性化した。沈澱物を
単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、７−
カルボキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（１．１６ｇ）、融点＞２８０℃が得られた。Example 31 A mixture of 7-methoxycarbonyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (1.3 g) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was stirred and heated to 40 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and acidified by the addition of glacial acetic acid to pH 6. The precipitate was isolated, washed with water and dried, thus giving 7-
Carboxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (1.16 g), mp> 280 ° C was obtained.

【０１９６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２
９（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．１８
（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，
１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、６７．３％；Ｈ、４．８％；
Ｎ、１４．８％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂．０．３Ｈ₂Ｏ 計算
値 Ｃ、６７．３％；Ｈ、４．８％；Ｎ、１４．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.2
9 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.18
(M, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.64 (s,
1H), 8.66 (d, 1H), 9.88 (s, 1
H); Elemental analysis: Found C, 67.3%; H, 4.8%.
N, 14.8%; C ₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₂ . 0.3H ₂ O Calculated C, 67.3%; H, 4.8 %; N, 14.7%.

【０１９７】例 ３２ クロロギ酸エチル（０．１４６ｇ）およびトリエチルア
ミン（０．１６２ｇ）を、更に、７−カルボキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３ｇとＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物
を、環境温度で１時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム
（０．１２３ｇ）を添加し、かつ混合物を環境温度で２
時間撹拌した。この混合物を、２Ｎの塩酸の添加によっ
て酸性化し、かつ蒸発させた。残分を水中に溶解し、か
つ塩化メチレンで抽出した。水相を、飽和水酸化アンモ
ニウム水溶液の添加によってｐＨ９に塩基性化し、かつ
酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。残分を、塩化メチレンとメタ
ノールとの極性が次第に増大する混合物を溶離剤として
使用することによりカラムクロマトグラフィー処理によ
って精製した。こうして、７−ヒドロキシメチル−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．１２５
ｇ）、融点１７５〜１７７℃が得られた。Example 32 Ethyl chloroformate (0.146 g) and triethylamine (0.162 g) were further added to 7-carboxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.3 g and TH
Added to a stirred mixture with F (5 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. Sodium borohydride (0.123 g) is added and the mixture is allowed to stand at ambient temperature for 2 hours.
Stirred for hours. The mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid and evaporated. The residue was dissolved in water and extracted with methylene chloride. The aqueous phase was basified to pH 9 by the addition of saturated aqueous ammonium hydroxide and extracted with ethyl acetate. Dry the organic phase (MgS
O ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 7-hydroxymethyl-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.125
g), mp 175-177 ° C.

【０１９８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５(ｓ，３Ｈ)、４．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４５
（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．７
（ｍ，５Ｈ）、８．５０(ｓ，１Ｈ)、８．５７(ｓ，１
Ｈ)、９．６４（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、７２．２％；Ｈ、５．８％；
Ｎ、１５．８％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ 計算値 Ｃ、７２．
４％；Ｈ、５．７％；Ｎ、１５．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.45
(T, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.2 to 7.7
(M, 5H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1)
H), 9.64 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 72.2%; H, 5.8%;
_{N, 15.8%; C 16 H} 15 N 3 O Calculated C, 72.
H, 5.7%; N, 15.8%.

【０１９９】例 ３３ 例１１に記載されたのと同様の方法を用いて、６−アミ
ノ−４−（３′−トリフルオロメチルアニリノ）キナゾ
リンを、無水酢酸と反応させて、収率８７％で６−アセ
トアミド−４−（３′−トリフルオロメチルアニリノ）
キナゾリンた、固体として得られた。Example 33 Using a method similar to that described in Example 11, 6-amino-4- (3'-trifluoromethylanilino) quinazoline was reacted with acetic anhydride to give a 87% yield. With 6-acetamido-4- (3'-trifluoromethylanilino)
Quinazoline was obtained as a solid.

【０２００】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．１４（ｓ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６
４（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．８７
（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，
１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ、５８．７％；Ｈ、３．９％；
Ｎ、１６．１％；Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ 計算値 Ｃ、５
９．０％；Ｈ、３．８％；Ｎ、１６．５％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.14 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.6
4 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87
(M, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (s,
1H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (d, 1
H); Elemental analysis: found C, 58.7%; H, 3.9%;
_{N, 16.1%; C 17 H} 13 F 3 N 4 O Calculated C, 5
9.0%; H, 3.8%; N, 16.5%.

【０２０１】例 ３４ 例１に記載されたのと同様の方法を用いて、適当な置換
４−クロロキナゾリンを、適当なアニリンと反応させ
て、塩酸塩として、次の表に記載された化合物、陽子磁
気共鳴分光分析および元素分析によって確認された構造
が得られた。Example 34 Using a method similar to that described in Example 1, the appropriate substituted 4-chloroquinazoline is reacted with the appropriate aniline to form, as the hydrochloride, the compound described in the following table: A structure confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy and elemental analysis was obtained.

【０２０２】[0202]

【表３】 [Table 3]

【０２０３】註 ａ． 生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、６３．
１％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１３．５％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ
₃Ｏ．１．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、６２．９％；Ｈ、
５．３％；Ｎ、１３．８％；および次の特性ＮＭＲデー
タを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．３７（ｓ，３
Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、
７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、７．７
３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．４３
（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１１．６３
（ｓ，１Ｈ）。Notes a. The product was analyzed according to the following analytical data: found C, 63.
1%; H, 5.2%; N, 13.5%; C 16 H 15 N
₃ O. 1.1HCl calculated C, 62.9%; H,
5.3%; N, 13.8%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 2.37 (s, 3).
H), 4.01 (s, 3H), 7.16 (d, 1H),
7.38 (m, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.7
3 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.43
(D, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.63
(S, 1H).

【０２０４】出発物質として使用された４−クロロ−６
−メトキシキナゾリンは、出発物質の製造に関連してい
る例１の部分に記載されたのと同様の方法を用いて、５
−メトキシアントラニル酸から得られた。4-Chloro-6 used as starting material
-Methoxyquinazoline is prepared using a method similar to that described in Example 1, which relates to the preparation of the starting material.
-Methoxyanthranilic acid.

【０２０５】出発物質として使用された５−メトキシア
ントラニル酸は、次のようにして得られた：５−クロロ
−２−ニトロ安息香酸（６０．５ｇ）と塩化チオニル
（１１３ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に４時
間加熱した。この混合物を、蒸発させた。こうして得ら
れた物質を、ナトリウム（１５．２ｇ）とメタノール
（２５０ｍｌ）に添加することによって得られた溶液に
添加した。この混合物を、還流下に４時間加熱した。こ
の混合物を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルおよび水に
分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発
させた。この残分を、塩化メチルとメタノールとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸が、油
（２２．５ｇ）として得られた。The 5-methoxyanthranilic acid used as starting material was obtained as follows: A mixture of 5-chloro-2-nitrobenzoic acid (60.5 g) and thionyl chloride (113 ml) was stirred. And heated under reflux for 4 hours. The mixture was evaporated. The material thus obtained was added to a solution obtained by adding sodium (15.2 g) and methanol (250 ml). The mixture was heated under reflux for 4 hours. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methyl chloride and methanol as eluent.
Thus, 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid was obtained as an oil (22.5 g).

【０２０６】こうして得られた物質と、木炭上の１０％
パラジウム触媒（２．１ｇ）と、エタノール（２００ｍ
ｌ）とギ酸アンモニウム（２５．２ｇ）との混合物を撹
拌し、つ２時間で７０℃に加熱した。この混合物を濾過
し、かつ瀘液を蒸発させた。残分を、塩化メチレンおよ
び希薄な重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させてメチル２−ア
ミノ−５−メトキシベンゾエート（１５．２ｇ）を生じ
た。The substance thus obtained is combined with 10% on charcoal.
A palladium catalyst (2.1 g) and ethanol (200 m
A mixture of 1) and ammonium formate (25.2 g) was stirred and heated to 70 ° C. for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between methylene chloride and dilute aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried (MgSO _4), and evaporated to produce methyl 2-amino-5-methoxybenzoate (15.2 g).

【０２０７】こうして得られた物質と、２Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液（１５０ｍｌ）と１，４−ジオキサン
（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ３時間で４０℃
に加熱した。１，４−ジオキサンの嵩を蒸発させ、水性
残分を、濃厚な塩酸の添加によってｐＨ４に酸性化し、
かつ溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させて５−メトキシアントラ
ニル酸（１４．１ｇ）を生じた。A mixture of the material thus obtained, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) and 1,4-dioxane (50 ml) is stirred and kept at 40 ° C. for 3 hours.
Heated. The bulk of the 1,4-dioxane is evaporated and the aqueous residue is acidified to pH 4 by addition of concentrated hydrochloric acid,
And the solution was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (MgSO _4), and resulted evaporated to 5-methoxy anthranilic acid (14.1 g).

【０２０８】ｂ． 反応混合物を、還流下に３時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、５５．
４％；Ｈ、４．０％；Ｎ、１２．８％；Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮ
₃Ｏ．１．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５５．２％；Ｈ、
４．０％；Ｎ、１２．９％；および次の特性ＮＭＲデー
タを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０２（ｓ，３
Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、
７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．５
１（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１１．６２
（ｓ，１Ｈ）。B. The reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The product was analyzed with the following analytical data: found C, 55.
4%; H, 4.0%; N, 12.8%; C 15 H 12 ClN
₃ O. 1.1HCl calculated C, 55.2%; H,
4.0%; N, 12.9%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.02 (s, 3).
H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (m, 1H),
7.67 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.5
1 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.62
(S, 1H).

【０２０９】ｃ． ６−アセトキシ−４−クロロキナゾ
リンを適当なキナゾリンとして使用し、かつ反応混合物
を還流下に２．５時間加熱した。生成物は、次の分析デ
ータ：実測値 Ｃ、５８．６％；Ｈ、５．３％；Ｎ、１
３．４％；Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ．１ＨＣｌ．１Ｈ₂Ｏ 計算値
Ｃ、５８．９％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１３．７％；お
よび次の特性ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣ
Ｄ₃）２．３６（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、
７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．７
２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、８．０７
（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．４２
（ｓ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）。C. 6-acetoxy-4-chloroquinazoline was used as the appropriate quinazoline and the reaction mixture was heated at reflux for 2.5 hours. The product had the following analytical data: found C, 58.6%; H, 5.3%;
_{3.4%; C 15 H 13 N} 3 O. 1HCl. 1H ₂ O Calculated C, 58.9%; H, 5.2%; N, 13.7%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOC
_{D 3) 2.36 (s, 3H} ), 7.14 (d, 1H),
7.36 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.7
2 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.07
(D, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.42
(S, 1H), 11.22 (s, 1H).

【０２１０】出発物質として使用された６−アセトキシ
−４−クロロキナゾリンは、次のようにして得られた：
出発物質の製造に関連している例１の部分に記載された
のと同様の方法を用いて、５−ヒドロキシアントラニル
酸を６−ヒドロキシキナゾリン−４−オンに変換した。
無水酢酸（１．３８ｇ）を、６−ヒドロキシキナゾリン
−４−オン（２ｇ）と、トリエチルアミン（１．３７
ｇ）とＤＭＦ（６０ｍｌ）との混合物に滴加した。この
混合物を、環境温度で１時間撹拌した。この混合物を蒸
発させ、６−アセトキシキナゾリン−４−オンを生じ、
これを、出発物質の製造に関連している例１の部分に記
載されたのと同様の方法を用いて塩化チオニルと反応さ
せた。The 6-acetoxy-4-chloroquinazoline used as starting material was obtained as follows:
5-Hydroxyanthranilic acid was converted to 6-hydroxyquinazolin-4-one using a procedure similar to that described in Example 1 relating to the preparation of the starting material.
Acetic anhydride (1.38 g) was added to 6-hydroxyquinazolin-4-one (2 g) and triethylamine (1.37 g).
g) and a mixture of DMF (60 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture is evaporated to give 6-acetoxyquinazolin-4-one,
This was reacted with thionyl chloride using a method similar to that described in Example 1 relating to the preparation of the starting material.

【０２１１】ｄ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、５４．１％；Ｈ、３．７％；Ｎ、１１．７％；Ｃ
₁₆Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５４．０％；
Ｈ、３．７％；Ｎ、１１．８％；および次の特性ＮＭＲ
データを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．３７（ｓ，３
Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、
７．５１（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．９
１（ｍ，２Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）。D. The product has the following analytical data: found C, 54.1%; H, 3.7%; N, 11.7%;
₁₆ H ₁₂ F ₃ N ₃ O. 1HCI calculated C, 54.0%;
H, 3.7%; N, 11.8%; and the following NMR
Data generated: (CD ₃ SOCD ₃ ) 2.37 (s, 3
H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (t, 1H),
7.51 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.9
1 (m, 2H), 11.45 (s, 1H).

【０２１２】出発物質として使用された４−クロロ−６
−トリフルオロメトキシキナゾリンは、出発物質の製造
に関連している例１の部分に記載されたのと同様の方法
を用いて、５−トリフルオロメトキシアントラニル酸か
ら得られた。4-Chloro-6 used as starting material
-Trifluoromethoxyquinazoline was obtained from 5-trifluoromethoxyanthranilic acid using a method similar to that described in Example 1 relating to the preparation of the starting material.

【０２１３】ｅ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、５１．
７％；Ｈ、３．７％；Ｎ、１１．１％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＦ
Ｎ₃Ｏ₂．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５１．９％；Ｈ、３．
８％；Ｎ、１１．４％；および次の特性ＮＭＲデータを
生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０１（ｓ，３Ｈ）、
４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５
９（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，
１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１
Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）。E. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The product had the following analytical data: found C, 51.
H, 3.7%; N, 11.1%; C ₁₆ H ₁₃ ClF
N ₃ O ₂ . 1HCl calculated C, 51.9%; H, 3.
8%; N, 11.4%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.01 (s, 3H);
4.04 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.5
9 (t, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.1 (m,
1H), 8.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1)
H), 11.74 (s, 1H).

【０２１４】ｆ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。生成物は、次の特性ＮＭＲデータを生じた：（Ｃ
Ｄ₃ＳＯＣＤ₃）４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，
３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１
Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、
８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．９
３（ｓ，１Ｈ）。F. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The product gave the following characteristic NMR data: (C
D ₃ SOCD ₃ ) 4.04 (s, 3H), 4.08 (s,
3H), 7.35 (s, 1H), 7.91 (s, 1)
H), 8.03 (d, 1H), 8.18 (m, 1H),
8.47 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.9
3 (s, 1H).

【０２１５】ｇ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、４９．
７％；Ｈ、３．７％；Ｎ、１１．０％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂
Ｎ₃Ｏ₂．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、４９．７％；Ｈ、３．
６５％；Ｎ、１０．９％；および次の特性ＮＭＲデータ
を生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０１（ｓ，３Ｈ）、
４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７
４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１７
（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，
１Ｈ）、１１．５５（ｓ，１Ｈ）。G. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The product was analyzed with the following analytical data: found C, 49.
H, 3.7%; N, 11.0%; C ₁₆ H ₁₃ Cl ₂
N ₃ O ₂ . 1HCl calculated C, 49.7%; H, 3.
65%; N, 10.9%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.01 (s, 3H);
4.04 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.7
4 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.17
(D, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.91 (s,
1H), 11.55 (s, 1H).

【０２１６】ｈ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、５３．
１％；Ｈ、４．２％；Ｎ、１５．３％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ
₄Ｏ₄．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５３．０％；Ｈ、４．２
％；Ｎ、１５．４％；および次の特性ＮＭＲデータを生
じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０（ｓ，３Ｈ）、４．０
４（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７５
（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，
１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｍ，１
Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．５８（ｓ，１
Ｈ）。H. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The product was analyzed with the following analytical data: found C, 53.
H, 4.2%; N, 15.3%; C ₁₆ H ₁₄ N
₄ O ₄ . HCI calculated C, 53.0%; H, 4.2
%; N, 15.4%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.0 (s, 3H), 4.0.
4 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.75
(T, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.33 (m,
1H), 8.40 (s, 1H), 8.74 (m, 1
H), 8.88 (s, 1H), 11.58 (s, 1
H).

【０２１７】ｉ． 反応混合物を、還流下に３時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、５９．
１％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１２．７％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ
₃Ｏ₂．１ＨＣｌ．０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、５９．
３％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１３．０％；および次の特性
ＮＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）３．９９
（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．１〜７．６
（ｍ，４Ｈ）、７．６８〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．
４３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。I. The reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The product was analyzed by the following analytical data: found C, 59.
1%; H, 5.0%; N, 12.7%; C ₁₆ H ₁₅ N
₃ O ₂ . 1HCl. 0.35H ₂ O Calculated C, 59.
H, 5.2%; N, 13.0%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 3.99.
(S, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.1-7.6
(M, 4H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.
43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

【０２１８】ｊ． 反応混合物を、還流下に２時間加熱
した。生成物は、次の分析データ：実測値 Ｃ、４８．
３％；Ｈ、３．５％；Ｎ、１３．５％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ
₄Ｏ₄．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、４８．４％；Ｈ、３．５
％；Ｎ、１４．１％；および次の特性ＮＭＲデータを生
じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．
０５（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８６
（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，
１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１
Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、１１．８７（ｓ，１
Ｈ）。J. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The product has the following analytical data: found C, 48.
3%; H, 3.5%; N, 13.5%; C 16 H 13 ClN
₄ O ₄ . 1HCl Calculated C, 48.4%; H, 3.5
%; N, 14.1%; and gave the following characteristic NMR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.01 (s, 3H);
05 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.86
(D, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.23 (m,
1H), 8.48 (s, 1H), 8.64 (d, 1
H), 8.94 (s, 1H), 11.87 (s, 1H)
H).

【０２１９】ｋ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、５０．７％；Ｈ、３．４％；Ｎ、１４．２％；Ｃ
₁₆Ｈ₁₃ＦＮ₄Ｏ₄．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５０．５％；
Ｈ、３．７％；Ｎ、１４．７％；および次の特性ＮＭＲ
データを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０（ｓ，３
Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、
７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．５
０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．９２
（ｓ，１Ｈ）、１１．９（幅広ｓ，１Ｈ）。K. The product had the following analytical data: found C, 50.7%; H, 3.4%; N, 14.2%;
₁₆ H ₁₃ FN ₄ O _4. 1HCl calculated C, 50.5%;
H, 3.7%; N, 14.7%; and NMR
Data generated: (CD ₃ SOCD ₃ ) 4.0 (s, 3
H), 4.04 (s, 3H), 7.40 (s, 1H),
7.71 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.5
0 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.92
(S, 1H), 11.9 (wide s, 1H).

【０２２０】例 ３５ ３−メチルアニリン（０．１２３ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍ
ｌ）中の６−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン
（０．３ｇ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、環
境温度で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍ
ｌ）を添加し、かつ沈澱物を単離した。こうして、収率
３２％で６−ブロモメチル−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン、融点＞２６０℃（分解）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．３７（ｓ，
３Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１
Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、
７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．９
３（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．５９
（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、５６．５
％；Ｈ、４．６％；Ｎ、１２．３％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｂｒ
Ｎ₃．０．２５ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５６．９％；Ｈ、
４．３％；Ｎ、１２．４％。Example 35 3-Methylaniline (0.123 g) was added to DMF (3 m
To a stirred solution of 6-bromomethyl-4-chloroquinazoline (0.3 g) in 1). The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. Diethyl ether (10m
l) was added and the precipitate was isolated. This gave 6-bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline, melting point> 260 ° C. (decomposition) in 32% yield;
NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ ) 2.37 (s,
3H), 4.98 (s, 2H), 7.17 (d, 1
H), 7.39 (t, 1H), 7.53 (m, 2H),
7.95 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.9
3 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 11.59
(Wide s, 1H); Elemental analysis: Found C, 56.5.
%; H, 4.6%; N, 12.3%; C ₁₆ H ₁₄ Br
N ₃ . 0.25 HCl calculated C, 56.9%; H,
4.3%; N, 12.4%.

【０２２１】出発物質として使用した６−ブロモメチル
−４−クロロキナゾリンは、例６の表ＩＩの下の註ｇに
記載されたようにして得られた。The 6-bromomethyl-4-chloroquinazoline used as starting material was obtained as described in note g under Table II in Example 6.

【０２２２】例 ３６ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、６，７−ジ
メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）−５−ニトロ
キナゾリンを還元して、５−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンを生じ、
これを、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性が次第に増
大する混合物を溶離剤として使用することによりカラム
クロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、
収率５５％で必要とされた生成物、融点１８１〜１８２
℃が得られた。Example 36 Using a method similar to that described in Example 7, 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) -5-nitroquinazoline was reduced to give 5-amino-6 Giving 7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline,
It was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus,
Required product in 55% yield, mp 181-182
° C was obtained.

【０２２３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８
６（ｓ，３Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８６
（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，
１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、６５．４％；Ｈ、５．９％；Ｎ、１７．６％；Ｃ₁₇
Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂．０．１５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６５．２
％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１７．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.30 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.8
6 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.86
(D, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (t,
1H), 7.90 (s, 1H); Elemental analysis: actually measured values
C, 65.4%; H, 5.9 %; N, 17.6%; C 17
H ₁₈ N ₄ O ₂ . 0.15 h ₂ O Calculated C, 65.2
%; H, 5.8%; N, 17.9%.

【０２２４】出発物質として使用された６，７−ジメト
キシ−４−（３′−メチルアニリノ）−５−ニトロキナ
ゾリンは、次のようにして得られた：６，７−ジメトキ
シキナゾリン−４−オン（１０ｇ）を、０℃に冷却して
おいた濃厚な硫酸（３０ｍｌと、発煙硝酸（３０ｍｌと
の撹拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を、環境
温度で１時間撹拌した。この混合物を、氷と水（５００
ｍｌ）との混合物上に注入した。こうして、６，７−ジ
メトキシ−５−ニトロキナゾリン−４−オン（９．５１
ｇ）が得られた。The 6,7-dimethoxy-4- (3'-methylanilino) -5-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: 6,7-dimethoxyquinazolin-4-one ( 10 g) were added in small portions to a stirred mixture of concentrated sulfuric acid (30 ml) and fuming nitric acid (30 ml), which had been cooled to 0 ° C. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. And water (500
ml). Thus, 6,7-dimethoxy-5-nitroquinazolin-4-one (9.51).
g) was obtained.

【０２２５】例１に記載されたのと同様の方法を用い
て、こうして得られた化合物を、収率７１％で６，７−
ジメトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）−５−ニト
ロキナゾリン、融点１５１〜１５５℃に変換した。Using a method similar to that described in Example 1, the compound thus obtained is obtained in a yield of 71% of 6,7-
Dimethoxy-4- (3'-methylanilino) -5-nitroquinazoline, converted to melting point 151-155 ° C.

【０２２６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０
２（ｓ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８８
（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，
１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.0
2 (s, 3H), 6.75 (m, 2H), 6.88
(D, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.28 (s,
1H), 7.85 (s, 1H).

【０２２７】例 ３７ 反応混合物を２時間で７０℃に加熱したことを除いて、
例７に記載されたのと同様の方法を用いて、４−（３′
−メチルアニリノ）−７−メチルチオ−６−ニトロキナ
ゾリンを６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）−
７−メチルチオキナゾリンに還元して、これを、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合物を
溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラフ
ィー処理によって精製した。こうして、収率２２％で必
要とされた生成物、融点２１７〜２１８℃が得られた。Example 37 Except that the reaction mixture was heated to 70 ° C. for 2 hours
Using a method similar to that described in Example 7, 4- (3 '
-Methylanilino) -7-methylthio-6-nitroquinazoline is converted to 6-amino-4- (3'-methylanilino)-
Reduction to 7-methylthioquinazoline, which was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. This gave the required product in 22% yield, mp 217-218 ° C.

【０２２８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、５．３
４（幅広ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２４
（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，
１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１
Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６４．８％；Ｈ、５．４
％；Ｎ、１８．７％；Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｓ 計算値 Ｃ、６
４．８％；Ｈ、５．４％；Ｎ、１８．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.33 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 5.3
4 (wide s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.24
(T, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)
1H), 7.63 (s, 2H), 8.47 (s, 1
H); Elemental analysis: Found C, 64.8%; H, 5.4.
%; N, 18.7%; C ₁₆ H ₁₆ N ₄ S Calculated C, 6
4.8%; H, 5.4%; N, 18.9%.

【０２２９】出発物質として使用された４−（３′−メ
チルアニリノ）−７−メチルチオ−６−ニトロキナゾリ
ンは、次のようにして得られた：４−クロロアントラニ
ル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）との混
合物を撹拌し、４５分間で１３０℃に加熱し、かつ７５
分間で１７５℃に加熱した。この混合物をほぼ１００℃
に冷却し、かつ２−（２−エトキシエトキシ）エタノー
ル（５０ｍｌ）を添加した。こうして形成された溶液
を、氷と水との混合物（２５０ｍｌ）に注入した。沈澱
物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、
７−クロロキナゾリン−４−オン（１５．３ｇ、８５
％）が得られた。The 4- (3'-methylanilino) -7-methylthio-6-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: 4-chloroanthranilic acid (17.2 g) and formamide ( 10 ml), heat to 130 ° C. in the course of 45 min.
Heated to 175 ° C. for minutes. This mixture is kept at about 100 ° C
And 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol (50 ml) was added. The solution thus formed was poured into a mixture of ice and water (250 ml). The precipitate was isolated, washed with water and dried. Thus,
7-chloroquinazolin-4-one (15.3 g, 85
%)was gotten.

【０２３０】この反応を繰返した後に、７−クロロキナ
ゾリン−４−オン（３０ｇ）を、０℃に冷却しておいた
濃厚な硫酸（６０ｍｌ）と発煙硝酸（６０ｍｌ）との撹
拌混合物に少量ずつ添加した。この混合物を環境温度で
１時間撹拌し、次に３０分間で１１０℃に加熱した。こ
の混合物を環境温度に冷却し、かつ氷と水（１ｌ）との
混合物上に注入した。沈澱物を単離し、水で洗浄し、か
つ乾燥させた。こうして、７−クロロ−６−ニトロキナ
ゾリン−４−オン（３８．１ｇ）が得られた。After repeating this reaction, 7-chloroquinazolin-4-one (30 g) was added in small portions to a stirred mixture of concentrated sulfuric acid (60 ml) and fuming nitric acid (60 ml) cooled to 0 ° C. Was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and then heated to 110 ° C. for 30 minutes. The mixture was cooled to ambient temperature and poured over a mixture of ice and water (11). The precipitate was isolated, washed with water and dried. Thus, 7-chloro-6-nitroquinazolin-4-one (38.1 g) was obtained.

【０２３１】例１に記載されたのと同様の方法を用い
て、こうして得られた物質を、収率５９％で７−クロロ
−４−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリ
ン、融点２７１〜２７４℃に変換した。Using a method similar to that described in Example 1, the material thus obtained is obtained in a yield of 59% of 7-chloro-4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline, mp 271. Converted to ~ 274 ° C.

【０２３２】こうして得られた物質の少量（０．９ｇ）
を、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中に溶解した。ナトリウムメタ
ンチオレート（０．４４ｇ）を添加し、かつ混合物を環
境温度で１時間撹拌した。この混合物を、氷酢酸の添加
によって酸性化した。この混合物を蒸発させ、かつ残分
を塩化メチレンの下に磨砕した。こうして得られた固体
を、塩化メチレンおよび希薄な水酸化アンモニウム水溶
液に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ
蒸発させ、４−（３′−メチルアニリノ）−７−メチル
チオ−６−ニトロキナゾリン（０．４７３ｇ）、融点２
３０〜２３１℃が得られた。A small amount of the substance thus obtained (0.9 g)
Was dissolved in DMA (15 ml). Sodium methanethiolate (0.44 g) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture was acidified by the addition of glacial acetic acid. The mixture was evaporated and the residue was triturated under methylene chloride. The solid thus obtained was partitioned between methylene chloride and dilute aqueous ammonium hydroxide. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give 4- (3′-methylanilino) -7-methylthio-6-nitroquinazoline (0.473 g), mp 2
30-231 ° C was obtained.

【０２３３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、６．９
７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．６１
（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，
１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、５８．６％；Ｈ、４．６％；Ｎ、１７．２％；Ｃ₁₆
Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ 計算値 Ｃ、５８．８％；Ｈ、４．３
％；Ｎ、１７．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.9
7 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.61
(S, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.63 (s,
1H), 9.70 (s, 1H); Elemental analysis: actually measured values
C, 58.6%; H, 4.6 %; N, 17.2%; C 16
H ₁₄ N ₄ O ₂ S Calculated C, 58.8%; H, 4.3
%; N, 17.1%.

【０２３４】例 ３８ ７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）−６−ニ
トロキナゾリン（０．４ｇ）と、木炭上の１０％パラジ
ウム触媒（０．０６ｇ）と、ＤＭＦ（５ｍｌ）とエタノ
ール（２０ｍｌ）との混合物を、水素雰囲気下に５時間
撹拌した。この混合物を濾過し、かつ瀘液を蒸発させ
た。残分を、メタノールと、水とトリフルオロ酢酸との
極性が次第に減少する混合物を溶離剤として使用するこ
とにより逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィー処理
によって精製した。こうして、更に、次のものが得られ
た：６−ヒドロキシアミノ−７−メトキシ−４−（３′
−メチルアニリノ）キナゾリン（０．０３８ｇ）、融点
１３０〜１４７℃。Example 38 7-Methoxy-4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline (0.4 g), 10% palladium on charcoal catalyst (0.06 g), DMF (5 ml) and ethanol ( 20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was purified by column chromatography on reversed-phase silica by using increasingly polar mixtures of methanol, water and trifluoroacetic acid as eluent. This further afforded the following: 6-hydroxyamino-7-methoxy-4- (3 '
-Methylanilino) quinazoline (0.038 g), mp 130-147 ° C.

【０２３５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．１
２（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３４
（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，
１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、４４．０％；Ｈ、３．５％；Ｎ、１０．５％；Ｃ₁₆
Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂．１Ｈ₂Ｏ．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値 Ｃ、
４４．３％；Ｈ、３．７％；Ｎ、１０．７％；および６
−アミノ−７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリン（０．０４９ｇ）、融点８５〜９５℃。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.1
2 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34
(T, 1H), 7.48 (m, 2H), 8.10 (s,
1H), 8.70 (s, 1H); Elemental analysis: actually measured values
C, 44.0%; H, 3.5 %; N, 10.5%; C 16
H ₁₆ N ₄ O ₂ . 1H ₂ O. 2CF ₃ CO ₂ H Calculated value C,
H, 3.7%; N, 10.7%; and 6
-Amino-7-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.049 g), mp 85-95 ° C.

【０２３６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、７．１
２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３５
（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，
１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、５２．３％；Ｈ、４．０％；Ｎ、１３．０％；Ｃ₁₆
Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ．１．３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値 Ｃ、５２．
１％；Ｈ、４．０％；Ｎ、１３．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.1
2 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35
(T, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s,
1H), 8.69 (s, 1H); Elemental analysis: observed values
C, 52.3%; H, 4.0 %; N, 13.0%; C 16
H ₁₆ N ₄ O. 1.3CF ₃ CO ₂ H Calculated C, 52.
1%; H, 4.0%; N, 13.1%.

【０２３７】出発物質として使用した７−メトキシ−４
−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン
は、次のようにして得られた：７−クロロ−４−（３′
−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（０．３５
ｇ）を、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液［メタ
ノール（５ｍｌ）にナトリウム（０．０５５ｇ）を添加
して得られた］に少量ずつ添加した。この混合物を撹拌
し、かつ還流下に１時間加熱した。ナトリウムの２回目
の分量（０．０６９ｇ）を添加し、かつ混合物を還流下
に５時間加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分
を、最初に、水と、メタノールとトリフルオロ酢酸との
混合物５０：５０：０．２および次に、水と、メタノー
ルとトリフルオロ酢酸との極性が次第に減少する混合物
を溶離剤として使用することにより逆相シリカ上のカラ
ムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうし
て、７−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）−６
−ニトロキナゾリン（０．８１ｇ）、融点１４９〜１５
４℃が得られた。7-methoxy-4 used as starting material
-(3'-Methylanilino) -6-nitroquinazoline was obtained as follows: 7-chloro-4- (3 '
-Methylanilino) -6-nitroquinazoline (0.35
g) was added in portions to a methanol solution of sodium methoxide [obtained by adding sodium (0.055 g) to methanol (5 ml)]. The mixture was stirred and heated under reflux for 1 hour. A second portion of sodium (0.069 g) was added and the mixture was heated at reflux for 5 hours. The mixture is evaporated and the residue is firstly reduced to a 50: 50: 0.2 mixture of water, methanol and trifluoroacetic acid and then to a gradually decreasing polarity of water, methanol and trifluoroacetic acid. The resulting mixture was purified by column chromatography on reversed phase silica using eluent. Thus, 7-methoxy-4- (3'-methylanilino) -6
-Nitroquinazoline (0.81 g), mp 149-15
4 ° C. was obtained.

【０２３８】例 ３９ １，２−ジブロモエタン（１０．９ｇ）を、７−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン（２．５ｇ）と炭酸カリウム（３．６９ｇ）と
ＤＭＦ（６０ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混
合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に２時間で８０℃
に加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を塩化メ
チレンおよび水に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、かつ蒸発させた。残分を、塩化メチレンとメタ
ノールとの極性が次第に増大する混合物を溶離剤として
使用することによりカラムクロマトグラフィー処理によ
って精製した。こうして、７−（２−ブロモエトキシ）
−６−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン（２．８ｇ）、融点８６〜８９℃が得られた。Example 39 1,2-Dibromoethane (10.9 g) was prepared by mixing 7-hydroxy-6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (2.5 g), potassium carbonate (3.69 g) and DMF. (60 ml). The mixture is stirred at ambient temperature for 30 minutes, then at 2O 0 C for 2 hours
Heated. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between methylene chloride and water. Dry the organic layer (MgS
O ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 7- (2-bromoethoxy)
This gave -6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (2.8 g), mp 86-89 ° C.

【０２３９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．９
９（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｔ，２Ｈ）、７．２１
（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，
１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１
Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，１Ｈ）、
９．４６（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、５５．
７％；Ｈ、５．９％；Ｎ、１１．９％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮ
₃Ｏ₂．０．９ＤＭＦ 計算値 Ｃ、５５．５％；Ｈ、
５．６％；Ｎ、１１．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.9
9 (s, 3H), 4.51 (t, 2H), 7.21
(S, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.58 (s, 1H)
1H), 7.62 (d, 1H), 7.88 (s, 1
H), 8.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H),
9.46 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 55.
7%; H, 5.9%; N, 11.9%; C 18 H 18 BrN
₃ O ₂ . 0.9 DMF calc. C, 55.5%; H,
5.6%; N, 11.7%.

【０２４０】例 ４０ ７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２５ｇ）
と、アニリン（４ｍｌ）との混合物を、環境温度で１６
時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩
化メチレンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合
物を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製した。こうして、７−（２−
アニリノエトキシ）−６−メトキシ−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン（０．１６９ｇ）、融点１６０
〜１６２℃が得られた。Example 40 7- (2-Bromoethoxy) -6-methoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.25 g)
And aniline (4 ml) at ambient temperature for 16
Stirred for hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 7- (2-
Anilinoethoxy) -6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.169 g), mp 160
~ 162 ° C was obtained.

【０２４１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９
７（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、６．５８
（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，
１Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１
Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、
７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４
８（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：
実測値 Ｃ、６９．６％；Ｈ、６．２％；Ｎ、１３．６
％；Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂．０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
９．６％；Ｈ、６．２％；Ｎ、１３．５％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.9
7 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.58
(T, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.94 (d,
1H), 7.12 (t, 2H), 7.20 (s, 1
H), 7.28 (t, 1H), 7.58 (s, 1H),
7.63 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.4
8 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); Elemental analysis:
Found C, 69.6%; H, 6.2%; N, 13.6.
%; C ₂₄ H ₂₄ N ₄ O ₂ . 0.75H ₂ O Calculated C, 6
9.6%; H, 6.2%; N, 13.5%.

【０２４２】例 ４１ ７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２５ｇ）
と、モルホリン（４ｍｌ）との混合物を、環境温度で４
時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ分を塩化メ
チレンおよび希薄な重炭酸ナトリウム水溶液に分配し
た。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。この残分を、ジエチルエーテルの下に磨砕し、６−
メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）−７−（２−
モルホリノエトキシ）キナゾリン（０．１９８ｇ）、融
点１６８〜１７０℃を生じた。Example 41 7- (2-Bromoethoxy) -6-methoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.25 g)
And morpholine (4 ml) at ambient temperature
Stirred for hours. The mixture was evaporated and the portion was partitioned between methylene chloride and dilute aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. This residue was triturated under diethyl ether to give 6-
Methoxy-4- (3'-methylanilino) -7- (2-
Morpholinoethoxy) quinazoline (0.198 g), mp 168-170 ° C.

【０２４３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃ ＋
ＣＤ₃ＣＯ₂Ｄ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１５
（ｔ，４Ｈ）、３．８１（ｔ，４Ｈ）、３．９６（ｓ，
３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１
Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、
７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４
４（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実
測値 Ｃ、６４．３％；Ｈ、６．９％；Ｎ、１３．８
％；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃．０．９Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
４．３％；Ｈ、６．８％；Ｎ、１３．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ +
_{CD 3 CO 2 D) 2.35 (} s, 3H), 3.15
(T, 4H), 3.81 (t, 4H), 3.96 (s,
3H), 6.93 (d, 1H), 7.21 (s, 1
H), 7.26 (t, 1H), 7.58 (s, 1H),
7.63 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.4
4 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Elemental analysis: found, C, 64.3%; H, 6.9%; N, 13.8.
_{%; C 22 H 26 N 4} O 3. 0.9H ₂ O Calculated C, 6
4.3%; H, 6.8%; N, 13.6%.

【０２４４】例 ４２ ２−メトキシアセチルクロリド（０．０８５ｇ）をＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２ｇ）の撹
拌溶液に添加し、かつ混合物を環境温度で１６時間撹拌
した。２−メトキシアセチルクロリド（０．０８５ｇ）
の２回目の量を添加し、かつ混合物を３時間で４５℃に
加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ酢酸エ
チル（５ｍｌ）を添加した。沈澱物を単離し、酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥
させた。こうして、６−メトキシ−７−（２−メトキシ
アセトキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．２１８ｇ）、融点２１５〜２１９℃が得られ
た。Example 42 2-methoxyacetyl chloride (0.085 g) was added to DM
7-Hydroxy-6-methoxy-4- in F (1 ml)
A (3'-methylanilino) quinazoline (0.2 g) was added to a stirred solution and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. 2-methoxyacetyl chloride (0.085 g)
Was added and the mixture was heated to 45 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and ethyl acetate (5ml) was added. The precipitate was isolated, washed with ethyl acetate and diethyl ether and dried under vacuum. There was thus obtained 6-methoxy-7- (2-methoxyacetoxy) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.218 g), mp 215-219 ° C.

【０２４５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．０
６（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１６
（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，
１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１
Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、
５３．５％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１０．０％；Ｃ₁₉Ｈ₁₉
Ｎ₃Ｏ₄．１ＨＣｌ．２Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、５３．５
％；Ｈ、５．６％；Ｎ、９．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.37 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.0
6 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.16
(D, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38 (t,
1H), 7.52 (m, 2H), 8.83 (s, 1
H), 8.62 (s, 1H); Elemental analysis: Found C,
53.5%; H, 5.8%; N, 10.0%; C ₁₉ H ₁₉
N ₃ O ₄ . 1HCl. 2H ₂ O Calculated C, 53.5
%; H, 5.6%; N, 9.9%.

【０２４６】例 ４３ ６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．２５ｇ）と、塩化ベンゾイル（０．１４８ｇ）
と、トリエチルアミン（２ｍｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）と
の混合物を撹拌し、かつ３時間で１００℃に加熱した。
塩化ベンゾイルのもう１つの量（０．２９６ｇ）を添加
し、かつ混合物を更に３時間で１００℃に加熱した。こ
の混合物を環境温度に冷却し、かつ塩化メチレンおよび
水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ
蒸発させた。この残分を、塩化メチレンと酢酸エチルと
の極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用する
ことによりカラムクロマトグラフィー処理によって精製
した。こうして、６−ベンズアミド−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン（０．１４２ｇ）、融点２４３
〜２４５℃が得られた。Example 43 6-Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.25 g) and benzoyl chloride (0.148 g)
And a mixture of triethylamine (2 ml) and DMF (2 ml) was stirred and heated to 100 ° C. for 3 hours.
Another amount of benzoyl chloride (0.296 g) was added and the mixture was heated to 100 ° C. for a further 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and partitioned between methylene chloride and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6-benzamide-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.142 g), mp 243
~ 245 [deg.] C was obtained.

【０２４７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２
７（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｄ，
１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，２
Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、
９．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）；元素
分析：実測値 Ｃ、７３．２％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１
５．４％；Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ．０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値
Ｃ、７３．６％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１５．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.2
7 (m, 1H), 7.6 (m, 5H), 7.79 (d,
1H), 8.01 (m, 1H), 8.04 (m, 2
H), 8.52 (s, 1H), 8.90 (d, 1H),
9.80 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); elemental analysis: found, C, 73.2%; H, 5.0%;
_{5.4%; C 22 H 18 N} 4 O. 0.25H ₂ O Calculated
C, 73.6%; H, 5.2%; N, 15.6%.

【０２４８】例 ４４ ６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．７５ｇ）と、メチル−３−クロロホルミルプロピ
ン酸塩（０．４５１ｇ）と、トリエチルアミン（０．３
０３ｇ）とトルエン（６ｍｌ）との混合物を撹拌し、か
つ還流下に４時間加熱した。この混合物を蒸発させ、か
つ残分を、塩化メチレンとメタノールとの極性が次第に
増大する混合物を溶離剤として使用することによりカラ
ムクロマトグラフィー処理によって精製した。こうし
て、６−（３−メトキシカルボニルプロピオンアミド）
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．４６
ｇ）、融点２０２〜２０３℃が得られた。Example 44 6-Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.75 g), methyl-3-chloroformylpropionate (0.451 g) and triethylamine (0.3
03 g) and toluene (6 ml) was stirred and heated under reflux for 4 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6- (3-methoxycarbonylpropionamide)
-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.46
g), melting point 202-203 ° C.

【０２４９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６
１（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２６
（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１
Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、
８．７０（ｄ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）、１０．３
（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６５．３％；
Ｈ、５．５％；Ｎ、１４．８％；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃ 計算
値 Ｃ、６５．２％；Ｈ、５．５％；Ｎ、１５．０％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.6
1 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.26
(T, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.74 (d, 1
H), 7.84 (m, 1H), 8.52 (s, 1H),
8.70 (d, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.3
(S, 1H); elemental analysis: found C, 65.3%;
H, 5.5%; N, 14.8 %; C 20 H 20 N 4 O 3 Calculated C, 65.2%; H, 5.5 %; N, 15.0%.

【０２５０】例 ４５ ６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．５ｇ）と、メチル−４−クロロブチレート（１ｍ
ｌ）とトリエチルアミン（０．５５ｍｌ）との混合物を
撹拌し、かつ４時間で１００℃に加熱した。この混合物
を環境温度に冷却し、かつ塩化メチレンおよび水に分配
した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
た。この残分を、塩化メチレンとメタノールとの混合物
２０：１を溶離剤として使用することによりカラムクロ
マトグラフィー処理によって精製した。こうして、６−
（３−メトキシカルボニルプロピルアミノ）−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３２ｇ）が
得られた。Example 45 6-Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5 g) and methyl-4-chlorobutyrate (1 m
A mixture of 1) and triethylamine (0.55 ml) was stirred and heated to 100 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using a 20: 1 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6-
(3-methoxycarbonylpropylamino) -4-
(3'-Methylanilino) quinazoline (0.32 g) was obtained.

【０２５１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２
３（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．２２
（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，
１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１
Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、
８．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.92 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.2
3 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 6.22
(T, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.18 (d,
1H), 7.25 (m, 1H), 7.29 (t, 1
H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 1H),
8.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).

【０２５２】こうして得られた物質と、ジフェニルエー
テル（０．５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ３時間で
１６０℃に加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、
かつ塩化メチレンと水との間に分配した。有機相を乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。この残分を、塩
化メチレンとメタノールとの混合物２０：１を溶離剤と
して使用することによりカラムクロマトグラフィー処理
によって精製した。こうして、４−（３′−メチルアニ
リノ）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）キナ
ゾリン（０．０５３ｇ）、融点２１２〜２１５℃が得ら
れた。A mixture of the material thus obtained and diphenyl ether (0.5 ml) was stirred and heated to 160 ° C. for 3 hours. Cool this mixture to ambient temperature,
And partitioned between methylene chloride and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using a 20: 1 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. There was thus obtained 4- (3'-methylanilino) -6- (2-oxopyrrolidin-1-yl) quinazoline (0.053 g), mp 212-215 ° C.

【０２５３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５
９（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、７．０２
（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２
Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、
８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、９．８
８（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６４．８％；
Ｈ、５．０％；Ｎ、１４．９％；Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ．０．
７５ＣＨ₂Ｃｌ₂．０．５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６４．４
％；Ｈ、５．４％；Ｎ、１４．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.15 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.5
9 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 7.02
(D, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.6 (m, 2
H), 7.8 (d, 1H), 8.24 (d, 1H),
8.55 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.8
8 (s, 1H); elemental analysis: found C, 64.8%;
H, 5.0%; N, 14.9 %; C 19 H 18 N 4 O. 0.
75 CH ₂ Cl ₂ . 0.5H ₂ O Calculated C, 64.4
%; H, 5.4%; N, 14.6%.

【０２５４】例 ４６ フェニルイソシアネート（０．１９３ｇ）を、６−アミ
ノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３
９ｇ）と、−２℃に冷却しておいたＴＨＦ（１５ｍｌ）
との撹拌混合物に添加した。この混合物を５℃で１０分
間撹拌し、次に環境温度に加熱した。この混合物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノールとの混合
物２０：１を溶離剤として使用することによりカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４
−（３′−メチルアニリノ）−６−（３−フェニルウレ
イド）キナゾリン（０．３３５ｇ）、融点２２４〜２２
６℃が得られた。Example 46 Phenyl isocyanate (0.193 g) was added to 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.3
9 g) and THF (15 ml) cooled to -2 ° C.
Was added to the stirred mixture. The mixture was stirred at 5 ° C. for 10 minutes and then heated to ambient temperature. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using a 20: 1 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 4
-(3'-methylanilino) -6- (3-phenylureido) quinazoline (0.335 g), mp 224-22.
6 ° C. was obtained.

【０２５５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０
１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３０
（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，
２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１
Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、
８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、９．７
５（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６５．２％；
Ｈ、５．５％；Ｎ、１７．２％；Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ．２Ｈ₂
Ｏ 計算値 Ｃ、６５．２％；Ｈ、５．７％；Ｎ、１
７．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.0
1 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.30
(T, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.62 (m,
2H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (m, 1
H), 8.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H),
8.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.7
5 (s, 1H); elemental analysis: found C, 65.2%;
H, 5.5%; N, 17.2 %; C 22 H 19 N 5 O. 2H ₂
O Calculated C, 65.2%; H, 5.7%; N, 1
7.3%.

【０２５６】例 ４７ 水（３ｍｌ）中のシアン酸ナトリウム（０．１９５ｇ）
の溶液を、水（５ｍｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）中の
６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．２５ｇ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、
環境温度で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、か
つ残分を、最初に、メタノールと、水とトリフルオロ酢
酸との混合物３０：７０：０．２、次に混合物４５：５
５：０．２を溶離剤として使用することにより、逆相シ
リカ上のカラムクロマトグラフィー処理によって精製し
た。こうして、４−（３′−メチルアニリノ）−６−ウ
レイドキナゾリン（０．０４７ｇ）、融点＞２３０℃
（分解）が得られた。Example 47 Sodium cyanate (0.195 g) in water (3 ml)
Was added to a stirred solution of 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.25 g) in water (5 ml) and acetic acid (0.1 ml). This mixture is
Stir for 2 hours at ambient temperature. The mixture is evaporated and the residue is separated firstly in a mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid 30: 70: 0.2, then in a mixture 45: 5
Purified by column chromatography on reversed phase silica using 5: 0.2 as eluent. Thus, 4- (3′-methylanilino) -6-ureidoquinazoline (0.047 g), mp> 230 ° C.
(Decomposition) was obtained.

【０２５７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、７．１
２（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４８
（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，
１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１
Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｓ，１
Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、４８．８％；Ｈ、４．１
％；Ｎ、１５．４％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ．１Ｈ₂Ｏ．１．３
ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 計算値 Ｃ、４８．６％；Ｈ、４．０
％；Ｎ、１５．２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 6.18 (s, 2H), 7.1
2 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48
(M, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (m, 2H)
1H), 8.65 (d, 1H), 8.75 (s, 1
H), 9.11 (s, 1H), 11.12 (s, 1
H); Elemental analysis: found C, 48.8%; H, 4.1.
%; N, 15.4%; C 16 H 15 N 5 O. 1H ₂ O. 1.3
CF ₃ CO ₂ H Calculated C, 48.6%; H, 4.0
%; N, 15.2%.

【０２５８】例 ４８ 塩化ベンジル（０．３７８ｇ）を、７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．２８１ｇ）と、炭酸カリウム（０．４１４ｇとＤ
ＭＡ（４ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物
を環境温度で１０分間撹拌し、次に１時間で６０℃に加
熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、最初に、
塩化メチレン、次に塩化メチレンとメタノールとの混合
物１００：３を溶離剤として使用することによりカラム
クロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン（０．２２５ｇ）、融点２０３
〜２０５℃が得られた。Example 48 Benzyl chloride (0.378 g) was added to 7-hydroxy-6
-Methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.281 g), potassium carbonate (0.414 g and D
Added to the stirred mixture with MA (4 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 10 minutes and then heated to 60 ° C. for 1 hour. The mixture is evaporated and the residue is initially
Purification by column chromatography using methylene chloride followed by a mixture of methylene chloride and methanol 100: 3 as eluent. Thus,
7-benzyloxy-6-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.225 g), mp 203
~ 205 ° C was obtained.

【０２５９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．２
８（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２７
（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．
５５（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６３
（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，
１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、７４．０％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１１．１％；Ｃ₂₃
Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ 計算値 Ｃ、７４．４％；Ｈ、５．７％；
Ｎ、１１．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.2
8 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.27
(T, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.
55 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.63
(D, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (s,
1H), 9.41 (s, 1H); elemental analysis: actual measurement
C, 74.0%; H, 5.8 %; N, 11.1%; C 23
H ₂₁ N ₃ O ₂ Calculated C, 74.4%; H, 5.7 %;
N, 11.3%.

【０２６０】例 ４９ 臭化イソプロピル（０．２４６ｇ）を、７−ヒドロキシ
−６−メトキシ−４（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．２８１ｇ）と、炭酸カリウム（０．４１４ｇ）
とＤＭＡ（３ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混
合物を環境温度で３０分間撹拌し、次に１時間で７０℃
に加熱した。この混合物を、酢酸エチルおよび水に分配
した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ
て、７−イソプロポキシ−６−メトキシ−４（３′−メ
チルアニリノ）キナゾリン（０．２８ｇ）、融点２１８
〜２２１℃が得られた。Example 49 Isopropyl bromide (0.246 g) was prepared by adding 7-hydroxy-6-methoxy-4 (3'-methylanilino) quinazoline (0.281 g) and potassium carbonate (0.414 g).
And DMA (3 ml) were added to a stirred mixture. The mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature and then at 70 ° C. for 1 hour.
Heated. This mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give 7-isopropoxy-6-methoxy-4 (3′-methylanilino) quinazoline (0.28 g), mp 218.
~ 221 ° C was obtained.

【０２６１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．３６（ｄ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９
４（ｓ，３Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９４
（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，
１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１
Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値 Ｃ、６９．４％；Ｈ、６．７％；
Ｎ、１２．０％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂．０．３Ｈ₂Ｏ．０．
１ＥｔＯＡｃ 計算値 Ｃ、６９．０％；Ｈ、６．６
％；Ｎ、１２．４％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.36 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.9
4 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.94
(D, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.27 (t,
1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (d, 1
H), 7.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H);
Elemental analysis: found, C, 69.4%; H, 6.7%;
N, 12.0%; C ₁₉ H ₂₁ N ₃ O ₂ . 0.3H ₂ O. 0.
1 EtOAc calculated C, 69.0%; H, 6.6
%; N, 12.4%.

【０２６２】例 ５０ ヨウ化エチル（０．６２４ｇ）を、６，７−ジヒドロキ
シ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．５
３４ｇ）と、炭酸カリウム（０．８２８ｇ）とＤＭＡ
（１０ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物
を、２時間で５０℃に加熱した。ヨウ化エチルの２回目
の量（０．６２４ｇ）を添加し、かつ混合物を２時間で
６０℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分
を、最初に、塩化エチレン、次に、塩化エチレンとメタ
ノールとの極性が次第に増大する混合物を溶離剤として
使用することによりカラムクロマトグラフィー処理によ
って精製した。こうして、６，７−ジエトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２６ｇ）、
融点１７８〜１８０℃が得られた。Example 50 Ethyl iodide (0.624 g) was added to 6,7-dihydroxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5
34g), potassium carbonate (0.828g) and DMA
(10 ml). The mixture was heated to 50 ° C. for 2 hours. A second amount of ethyl iodide (0.624 g) was added and the mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using firstly ethylene chloride and then an increasingly polar mixture of ethylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6,7-diethoxy-4-
(3′-methylanilino) quinazoline (0.26 g),
A melting point of 178-180 ° C. was obtained.

【０２６３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．４３および１．４４（２ｔ′ｓ，６Ｈ）、２．３４
（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，１
Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、
７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８
２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実
測値 Ｃ、６９．１％；Ｈ、６．６％；Ｎ、１２．２
％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂．０．４８Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
８．７％；Ｈ、６．６％；Ｎ、１２．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.43 and 1.44 (2t's, 6H), 2.34
(S, 3H), 4.2 (m, 4H), 6.92 (d, 1
H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (t, 1H),
7.57 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.8
2 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); elemental analysis: found, C, 69.1%; H, 6.6%;
%; C ₁₉ H ₂₁ N ₃ O ₂ . 0.48H ₂ O Calculated C, 6
8.7%; H, 6.6%; N, 12.6%.

【０２６４】例 ５１ ２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８３４ｇ）を、
６，７−ジヒドロキシ−４−（３′−メチルアニリノ）
キナゾリン（０．５３４ｇ）と、炭酸カリウム（０．８
２８ｇ）とＤＭＡ（１０ｍｌ）との撹拌混合物に添加し
た。この混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。この
混合物を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルおよび水に分
配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。この残分を、塩化メチレンとメタノールとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして得られたゴム状物を酢酸エチル（４ｍｌ）中に
溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液の添
加によって酸性化した。この沈澱物を、単離した。こう
して、６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリンヒドロクロリド
（０．２９２ｇ）、融点２１８〜２２０℃が得られた。Example 51 2-Bromoethyl methyl ether (0.834 g) was
6,7-dihydroxy-4- (3'-methylanilino)
Quinazoline (0.534 g) and potassium carbonate (0.8
28 g) and a stirred mixture of DMA (10 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent.
The gum thus obtained was dissolved in ethyl acetate (4 ml) and acidified by the addition of a saturated solution of hydrogen chloride in diethyl ether. This precipitate was isolated. Thus, 6,7-di- (2-methoxyethoxy) -4-
(3'-Methylanilino) quinazoline hydrochloride (0.292 g), mp 218-220 ° C was obtained.

【０２６５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、３．７
５〜３．８（ｍ，４Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ，４
Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、
７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．３
５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実
測値 Ｃ、５９．８％；Ｈ、６．４％；Ｎ、９．９％；
Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、６０．０％；
Ｈ、６．２％；Ｎ、１０．０％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.7
5 to 3.8 (m, 4H), 4.1 to 4.5 (m, 4H)
H), 7.14 (d, 1H), 7.37 (t, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 8.3
5 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); elemental analysis: found C, 59.8%; H, 6.4%; N, 9.9%;
C ₂₁ H ₂₅ N ₃ O ₄ . 1HCI calculated C, 60.0%;
H, 6.2%; N, 10.0%.

【０２６６】例 ５２ １，２−ジブロモエタン（０．３７６ｇ）を、６，７−
ジヒドロキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．５３４ｇ）と、炭酸カリウム（０．８２８ｇ）
とＤＭＡ（２０ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この
混合物を、３０分間で１００℃に加熱した。この混合物
を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンと酢酸エチルとの
極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用するこ
とによりカラムクロマトグラフィー処理によって精製し
た。こうして、６，７−エチレンジオキシ−４−（３′
−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２３ｇ）、融点２
２３〜２２６℃が得られた。Example 52 1,2-Dibromoethane (0.376 g) was added to 6,7-
Dihydroxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.534 g) and potassium carbonate (0.828 g)
And DMA (20 ml) were added to a stirred mixture. The mixture was heated to 100 C for 30 minutes. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6,7-ethylenedioxy-4- (3 '
-Methylanilino) quinazoline (0.23 g), mp2
23-226 ° C was obtained.

【０２６７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，４Ｈ）、７．１
４（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２６
（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，
１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１
Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６７．５％；Ｈ、５．１
％；Ｎ、１３．０％；Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂．０．３３Ｈ
₂Ｏ．０．２５ＥｔＯＡｃ 計算値 Ｃ、６７．２％；
Ｈ、５．５％；Ｎ、１３．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 4.40 (s, 4H), 7.1
4 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26
(T, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.10 (s,
1H), 8.43 (s, 1H), 9.38 (s, 1
H); Elemental analysis: Found C, 67.5%; H, 5.1.
%; N, 13.0%; C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₂ . 0.33H
₂ O. 0.25 EtOAc calculated C, 67.2%;
H, 5.5%; N, 13.1%.

【０２６８】例 ５３ ６−ブロモメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナ
ゾリン（０．４１５ｇ）とモルホリン（２ｍｌ）との混
合物を撹拌し、かつ２時間で６０℃に加熱した。この混
合物を環境温度に冷却し、かつ沈澱物を単離した。こう
して得られた固体を、塩化メチレンと水との間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、
かつ蒸発させた。こうして、６−モルホリノメチル−４
−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．１９５
ｇ）、融点１９１〜１９３℃が得られた。Example 53 A mixture of 6-bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.415 g) and morpholine (2 ml) was stirred and heated to 60 ° C for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the precipitate was isolated. The solid thus obtained was partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is washed with brine, dried (MgSO ₄ ),
And evaporated. Thus, 6-morpholinomethyl-4
-(3'-methylanilino) quinazoline (0.195
g), melting point 191-193 ° C.

【０２６９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｔ，４Ｈ）、３．６
２（ｔ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、６．９６
（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，
２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１
Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、
９．７１（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、７１．
２％；Ｈ、６．８％；Ｎ、１６．２％；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ
計算値 Ｃ、７１．２％；Ｈ、６．６％；Ｎ、１６．
６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 2.49 (t, 4H), 3.6
2 (t, 4H), 3.69 (s, 2H), 6.96
(D, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.69 (m,
2H), 7.74 (d, 1H), 7.85 (m, 1
H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),
9.71 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 71.
2%; H, 6.8%; N, 16.2%; C 20 H 22 N 4 O
Calculated C, 71.2%; H, 6.6%; N, 16.
6%.

【０２７０】例 ５４ ６−ブロモメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナ
ゾリン（０．３ｇ）と、アニリン（０．０８５ｇ）とＤ
ＭＡ（５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間で８０
℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩
化メチレンとメタノールとの極性が次第に増大する混合
物を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製した。こうして、油としての
６−アニリノメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン（０．２５４ｇ）が得られ、この油を、酢酸エ
チル中に溶解した。ジエチルエーテル中の塩化水素の飽
和溶液を添加し、こうして形成された沈澱を単離した。
こうして、６−アニリノメチル−４−（３′−メチルア
ニリノ）キナゾリンジヒドロクロリド、融点２１６〜２
２１℃が得られた。Example 54 6-Bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.3 g), aniline (0.085 g) and D
The mixture with MA (5 ml) was stirred and 80 min.
Heated to ° C. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. This gave 6-anilinomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.254 g) as an oil, which was dissolved in ethyl acetate. A saturated solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added and the precipitate thus formed was isolated.
Thus, 6-anilinomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline dihydrochloride, m.p.
21 ° C. was obtained.

【０２７１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６
（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１
Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、
７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８８
（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，
１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、６０．４％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１２．９％；Ｃ₂₂
Ｈ₂₀Ｎ₄．２ＨＣｌ．１．３３Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
０．４％；Ｈ、５．６％；Ｎ、１２．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.30 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.6
(T, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.05 (d, 1
H), 7.08 (d, 1H), 7.10 (d, 1H),
7.31 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.88
(D, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.83 (s,
1H), 9.02 (s, 1H); Elemental analysis: observed values
C, 60.4%; H, 5.8 %; N, 12.9%; C 22
H ₂₀ N ₄ . 2HCl. 1.33H ₂ O Calculated C, 6
0.4%; H, 5.6%; N, 12.8%.

【０２７２】例 ５５ ナトリウムメトキシド（０．０７３ｇ）を、６−ブロモ
メチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．３ｇ）とメタノール（５ｍｌ）との撹拌混合物に
添加した。この混合物を、環境温度で２時間撹拌した。
この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢
酸エチルとの極性が次第に増大する混合物を溶離剤とし
て使用することによりカラムクロマトグラフィー処理に
よって精製した。こうして、ゴム状物としての６−メト
キシメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．０４５ｇ）が得られた。Example 55 Sodium methoxide (0.073 g) was added to a stirred mixture of 6-bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.3 g) and methanol (5 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours.
The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6-methoxymethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.045 g) was obtained as a gum.

【０２７３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、４．６
２（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．３５
（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，
１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１
Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.36 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.6
2 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.35
(T, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.82 (d,
1H), 7.92 (d, 1H), 8.65 (s, 1
H), 8.76 (s, 1H).

【０２７４】例 ５６ ６−ブロモメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナ
ゾリン（０．５ｇ）と２−メトキシエタノール（２．５
ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ２時間で８０℃に加熱
した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ塩化メチレ
ンおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。この残分を、塩化
メチレンと酢酸エチルとの極性が次第に増大する混合物
を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製した。こうして、油としての６
−（２−メトキシエトキシメチル）−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン（０．２１１ｇ）が得られた。Example 56 6-Bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5 g) and 2-methoxyethanol (2.5 g)
ml) was stirred and heated to 80 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and partitioned between methylene chloride and water. The organic phase was washed with brine, dried (MgSO _4), and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6 as oil
-(2-Methoxyethoxymethyl) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.211 g) was obtained.

【０２７５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５
３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．６７
（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，
１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、
８．５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．８
（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６８．５％；
Ｈ、６．８％；Ｎ、１２．５％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ 計算
値 Ｃ、６８．６％；Ｈ、６．７％；Ｎ、１２．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.5
3 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.67
(S, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (t,
1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 2H),
8.5 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.8
(S, 1H); elemental analysis: found C, 68.5%;
H, 6.8%; N, 12.5 %; C 19 H 21 N 3 O 2 Calculated C, 68.6%; H, 6.7 %; N, 12.6%.

【０２７６】例 ５７ ナトリウムメタンチオラート（０．１４１ｇ）を、６−
ブロモメチル−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（０．６ｇ）と、トリエチルアミン（０．２０３ｇ）
とＤＭＦ（２ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混
合物を、環境温度で４時間撹拌した。この混合物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、油が得られ、この油をヘキサンとジエチルエ
ーテルとの混合物の下に磨砕し、４−（３′−メチルア
ニリノ）−６−メチルチオメチルキナゾリン（０．２０
５ｇ）、融点１３４〜１３６℃を生じた。Example 57 Sodium methanethiolate (0.141 g) was added to 6-
Bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.6 g) and triethylamine (0.203 g)
And DMF (2 ml) to a stirred mixture. The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent.
This gives an oil which is triturated under a mixture of hexane and diethyl ether to give 4- (3'-methylanilino) -6-methylthiomethylquinazoline (0.20
5g), melting point 134-136 ° C.

【０２７７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８
８（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２８
（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１
Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、
８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．８（幅広ｓ，１Ｈ）；元素
分析：実測値 Ｃ、６９．７％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１
４．２％；Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ．０．１Ｃ₆Ｈ₁₄ 計算値
Ｃ、６９．５％；Ｈ、６．１％；Ｎ、１３．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.01 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.8
8 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.28
(T, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 1
H), 7.83 (m, 1H), 8.45 (d, 1H),
8.58 (s, 1H), 9.8 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 69.7%; H, 5.8%;
_{4.2%; C 17 H 17 N} 3 S. 0.1C ₆ H ₁₄ calculated value
C, 69.5%; H, 6.1%; N, 13.8%.

【０２７８】例 ５８ トリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、６−ブロモメチル
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３３
ｇ）と、ベンゼンチオール（０．１１ｇ）とＤＭＡ（２
ｍｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を、環境
温度で５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残
分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性が次第に増大
する混合物を溶離剤として使用することによりカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製した。こうして、４
−（３′−メチルアニリノ）−６−フェニルチオメチル
キナゾリン（０．１５５ｇ）、融点１４５〜１４８℃が
得られた。Example 58 Triethylamine (0.1 ml) was treated with 6-bromomethyl-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.33
g), benzenethiol (0.11 g) and DMA (2
ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 5 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 4
This gave-(3'-methylanilino) -6-phenylthiomethylquinazoline (0.155 g), mp 145-148 ° C.

【０２７９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．９
６（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｓ，
５Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１
Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、
８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）；元素分
析：実測値 Ｃ、７３．７％；Ｈ、５．３％；Ｎ、１
１．５％；Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓ 計算値 Ｃ、７３．９％；
Ｈ、５．４％；Ｎ、１１．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.9
6 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.3 (s,
5H), 7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1
H), 7.86 (m, 1H), 8.54 (d, 1H),
8.55 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); elemental analysis: found C, 73.7%; H, 5.3%;
_{1.5%; C 22 H 19 N} 3 S Calculated C, 73.9%;
H, 5.4%; N, 11.8%.

【０２８０】例 ５９ スクシニルジクロリド（０．２０７ｇ）を、６−アミノ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３２
ｇ）と、トリエチルアミン（０．１２８ｇ）とトルエン
（５ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物を撹拌
し、かつ還流下に２時間加熱した。この混合物を蒸発さ
せ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノールとの極性が
次第に増大する混合物を溶離剤として使用することによ
りカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こ
うして、４−（３′−メチルアニリノ）−６−（２，５
−ジオキソピロリジン−１−イル）キナゾリン（０．０
８２ｇ）、融点＞１５０℃が得られた。Example 59 Succinyl dichloride (0.207 g) was treated with 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.32
g) and a mixture of triethylamine (0.128 g) and toluene (5 ml). The mixture was stirred and heated under reflux for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 4- (3'-methylanilino) -6- (2,5
-Dioxopyrrolidin-1-yl) quinazoline (0.0
82 g), melting point> 150 ° C.

【０２８１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，４Ｈ）、６．９
８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．６１
（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，
１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１
Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、
６４．９％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１５．２％；Ｃ₁₉Ｈ₁₆
Ｎ₄Ｏ₂．０．４ＨＣｌ．０．４ＣＨ₃ＯＨ 計算値
Ｃ、６４．８％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１５．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 6.9
8 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.61
(D, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (d,
1H), 8.50 (d, 1H), 8.64 (s, 1
H), 9.95 (s, 1H); Elemental analysis: found C,
64.9%; H, 5.2%; N, 15.2%; C 19 H 16
N ₄ O ₂ . 0.4 HCl. 0.4 CH ₃ OH calculated value
C, 64.8%; H, 5.0%; N, 15.6%.

【０２８２】例 ６０ ３−クロロアセチルクロリド（０．４７３ｇ）を、６−
アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（１
ｇ）と、トリエチルアミン（０．４２３ｇ）とＤＭＦ
（５ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物を撹拌
し、かつ２時間で５０℃に加熱した。この混合物を蒸発
させ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノールとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、６−（２−クロロアセトアミド）−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．７７５
ｇ）、融点＞２９０℃が得られた。Example 60 3-Chloroacetyl chloride (0.473 g) was added to 6-
Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (1
g), triethylamine (0.423 g) and DMF
(5 ml). The mixture was stirred and heated to 50 ° C. for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent.
Thus, 6- (2-chloroacetamido) -4-
(3'-methylanilino) quinazoline (0.775
g), melting point> 290 ° C.

【０２８３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、６．９
４（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｍ，
２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１
Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、
９．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）；元素
分析：実測値 Ｃ、６２．６％；Ｈ、４．５％；Ｎ、１
７．１％；Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₄Ｏ 計算値 Ｃ、６２．５
％；Ｈ、４．６％；Ｎ、１７．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.9
4 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.6 (m,
2H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (m, 1
H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (d, 1H),
9.80 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); elemental analysis: found, C, 62.6%; H, 4.5%;
_{7.1%; C 17 H 15 ClN} 4 O Calculated C, 62.5
%; H, 4.6%; N, 17.1%.

【０２８４】例 ６１ ナトリウムシアノホウ化水素（０．２ｇ）を、６−アミ
ノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．５
ｇ）と、ホルムアルデヒド（水中で３７％の溶液、０．
８ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）との混合物に少
量ずつ添加した。この混合物を、環境温度で４５分間撹
拌した。この混合物を氷酢酸の添加によって中和し、か
つ蒸発させた。この残分を、塩化メチレンと２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。この残分を、塩化
メチレンとメタノールとの極性が次第に増大する混合物
を溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製した。こうして、６−ジメチル
アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．２３７ｇ）、融点＞２００℃（分解）が得られ
た。Example 61 Sodium cyanoborohydride (0.2 g) was added to 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5
g) and formaldehyde (37% solution in water, 0.1 g).
8 ml) and acetonitrile (15 ml) was added in small portions. The mixture was stirred at ambient temperature for 45 minutes. The mixture was neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated. This residue was partitioned between methylene chloride and 2N aqueous sodium hydroxide. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. There was thus obtained 6-dimethylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.237 g), mp> 200 DEG C. (decomposition).

【０２８５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）、６．９
５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．４１
（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２
Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、
９．５（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、７１．２
％；Ｈ、６．３％；Ｎ、１９．４％；Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄．
０．４Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、７１．５％；Ｈ、６．６
％；Ｎ、１９．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.33 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 6.9
5 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.41
(S, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.6 (m, 2
H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (s, 1H),
9.5 (s, 1H); elemental analysis: found C, 71.2.
%; H, 6.3%; N , 19.4%; C 17 H 18 N 4.
0.4 H ₂ O Calcd C, 71.5%; H, 6.6
%; N, 19.6%.

【０２８６】例 ６２ ＤＭＡをＤＭＦの代りに使用し、かつ反応混合物を４時
間で８０℃に加熱したことを除いて、例３９に記載され
たのと同様の方法を用いて、６−ヒドロキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリンを１，２−ジブロ
モエタンと反応させ、収率４７％で６−（２−ブロモエ
トキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、
融点１２９〜１３５℃を生じた。Example 62 Using a method similar to that described in Example 39, except that DMA was used in place of DMF and the reaction mixture was heated to 80 ° C for 4 hours. 4-
(3′-Methylanilino) quinazoline is reacted with 1,2-dibromoethane to give 47% yield of 6- (2-bromoethoxy) -4- (3′-methylanilino) quinazoline,
Mp 129-135 ° C.

【０２８７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、４．５
２（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２８
（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，
２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１
Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値 Ｃ、５７．５％；Ｈ、４．２％；
Ｎ、１１．５％；Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＢｒＮ₃Ｏ 計算値 Ｃ、５
７．０％；Ｈ、４．５％；Ｎ、１１．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.5
2 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.28
(T, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m,
2H), 7.74 (d, 1H), 7.96 (d, 1
H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H);
Elemental analysis: found, C, 57.5%; H, 4.2%;
N, 11.5%; C ₁₇ H ₁₆ BrN ₃ O Calculated C, 5
H, 4.5%; N, 11.7%.

【０２８８】例 ６３ ２−ブロモエチルメチルエーテルを、１，２−ジブロモ
エタンの代りに使用したことを除いて、例６２に記載さ
れた方法を繰返した。こうして、収率５２％で６−（２
−メトキシエトキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）
キナゾリン、融点１７７〜１７９℃が得られた。Example 63 The procedure described in Example 62 was repeated except that 2-bromoethyl methyl ether was used in place of 1,2-dibromoethane. Thus, 6- (2
-Methoxyethoxy) -4- (3'-methylanilino)
Quinazoline, mp 177-179 ° C, was obtained.

【０２８９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．７
６（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、６．９５
（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，
１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１
Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、
８．４９（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６９．
４％；Ｈ、６．２％；Ｎ、１３．２％；Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ
₃Ｏ₂．０．１Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６９．４％；Ｈ、
６．２％；Ｎ、１３．５％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.7
6 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.95
(D, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m,
1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, 1
H), 7.72 (d, 1H), 7.95 (d, 1H),
8.49 (s, 1H); Elemental analysis: found C, 69.
4%; H, 6.2%; N, 13.2%; C 18 H 19 N
₃ O ₂ . 0.1H ₂ O Calculated C, 69.4%; H,
6.2%; N, 13.5%.

【０２９０】例 ６４ ジメチルアミンガスを、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の６−（２
−ブロモエトキシ）−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン（０．２３７ｇ）の撹拌溶液中に導入し、かつ
混合物を環境温度で１６時間撹拌した。この混合物を蒸
発させ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノールとの極
性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用すること
によりカラムクロマトグラフィー処理によって精製し
た。こうして、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンヒドロブロミ
ド（０．１７７ｇ）、融点８３〜８６℃が得られた。Example 64 Dimethylamine gas was treated with 6- (2
-Bromoethoxy) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.237 g) was introduced into a stirred solution and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6- (2-dimethylaminoethoxy)-
4- (3'-Methylanilino) quinazoline hydrobromide (0.177 g), mp 83-86 ° C was obtained.

【０２９１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，６Ｈ）、３．０９
（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，
１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１
Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、
７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、９．５
４（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、５６．６％；
Ｈ、５．９％；Ｎ、１３．６％；Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ．０．
１ＨＢｒ 計算値 Ｃ、５６．６％；Ｈ、５．７％；
Ｎ、１３．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 2.5 (s, 6H), 3.09
(T, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.96 (d,
1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 1
H), 7.62 (m, 2H), 7.64 (d, 1H),
7.98 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.5
4 (s, 1H); elemental analysis: found C, 56.6%;
H, 5.9%; N, 13.6 %; C 19 H 22 N 4 O. 0.
1HBr calculated C, 56.6%; H, 5.7%;
N, 13.9%.

【０２９２】例 ６５ シアン化ナトリウム（０．１２１ｇ）およびトリエチル
アミン（０．３０３ｇ）を、更に、６−ブロモメチル−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．３ｇ）
とＤＭＡ（５ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物
を、環境温度で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発さ
せ、かつ残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性が
次第に増大する混合物を溶離剤として使用することによ
りカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こ
うして、固体としての６−シアノメチル−４−（３′−
メチルアニリノ）キナゾリン（０．０８４ｇ）が得られ
た。Example 65 Sodium cyanide (0.121 g) and triethylamine (0.303 g) were further added to 6-bromomethyl-
4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.3 g)
And DMA (5 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6-cyanomethyl-4- (3'-
Methylanilino) quinazoline (0.084 g) was obtained.

【０２９３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．９
８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．６１
（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，
１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、７２．７％；Ｈ、４．９％；Ｎ、１９．６％；Ｃ₁₇
Ｈ₁₄Ｎ₄．０．３３Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、７２．８％；
Ｈ、５．２％；Ｎ、２０．０％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.9
8 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.61
(M, 2H), 7.83 (s, 2H), 8.56 (s,
1H), 8.62 (s, 1H); Elemental analysis: actually measured values
C, 72.7%; H, 4.9 %; N, 19.6%; C 17
H ₁₄ N ₄ . 0.33H ₂ O Calculated C, 72.8%;
H, 5.2%; N, 20.0%.

【０２９４】例 ６６ ジ−（１−イミダゾリル）ケトン（０．４２１ｇ）を、
７−カルボキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン（０．５５８ｇ）と、ＴＨＦ（４０ｍｌ）とＤＭＦ
（２０ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物を撹拌
し、かつ９０分間で４０℃に加熱した。この混合物を５
℃に冷却し、かつジメチルアミンを４０分間で該混合物
中に導入した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を水の
下に磨砕した。こうして得られた固体を単離し、かつ乾
燥させた。こうして、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．５５ｇ）、融点２０７〜２０９℃が得られた。Example 66 Di- (1-imidazolyl) ketone (0.421 g) was
7-carboxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.558 g), THF (40 ml) and DMF
(20 ml). The mixture was stirred and heated to 40 ° C. for 90 minutes. This mixture is
C. and dimethylamine was introduced into the mixture for 40 minutes. The mixture was evaporated and the residue was triturated under water. The solid thus obtained was isolated and dried. This gave 7- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.55 g), mp 207-209 ° C.

【０２９５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃ ＋
ＣＤ₃ＣＯ₂Ｄ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９６
（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，
１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１
Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、
８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）；元素分
析：実測値 Ｃ、６９．６％；Ｈ、５．８％；Ｎ、１
８．１％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄．０．２Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
９．８％；Ｈ、５．９％；Ｎ、１８．１％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ +
_{CD 3 CO 2 D) 2.35 (} s, 3H), 2.96
(S, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.04 (d,
1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (m, 1
H), 7.66 (s, 2H), 7.82 (d, 1H),
8.60 (d, 1H), 8.64 (s, 1H); elemental analysis: found C, 69.6%; H, 5.8%;
_{8.1%; C 18 H 18 N} 4. 0.2H ₂ O Calculated C, 6
9.8%; H, 5.9%; N, 18.1%.

【０２９６】例 ６７ 例１に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロロ
−６−モルホリノキナゾリンを３−メチルアニリンと反
応させ、収率７６％で４−（３′−メチルアニリノ）−
６−モルホリノキナゾリンヒドロクロリド、融点２７６
〜２７８℃を生じた。Example 67 Using a method similar to that described in Example 1, 4-chloro-6-morpholinoquinazoline was reacted with 3-methylaniline to give 76% yield of 4- (3'-methylanilino). −
6-morpholinoquinazoline hydrochloride, mp 276
~ 278 ° C.

【０２９７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．８
２（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．３８
（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，
１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１
Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、
６３．９％；Ｈ、６．０％；Ｎ、１５．４％；Ｃ₁₉Ｈ₂₀
Ｎ₄Ｏ．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、６４．１％；Ｈ、５．
９％；Ｎ、１５．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.38 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.8
2 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.38
(M, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d,
1H), 7.87 (s, 2H), 8.08 (s, 1
H), 8.75 (s, 1H); Elemental analysis: Found C,
63.9%; H, 6.0%; N, 15.4%; C 19 H 20
N ₄ O. 1HCI calculated C, 64.1%; H, 5.
9%; N, 15.8%.

【０２９８】出発物質として使用された４−クロロ−６
−モルホリノキナゾリンは、次のようにして得られた：
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２０．２ｇ）とモル
ホリン（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下に
３時間加熱した。この混合物を、蒸発させた。水（１０
０ｍｌ）を添加し、かつ混合物を濃厚な塩酸の添加によ
ってｐＨ２に酸性化した。沈澱物を単離し、水で洗浄
し、かつ乾燥させた。こうして、２−ニトロ−５−モル
ホリノ安息香酸（２４．３ｇ）が得られた。4-Chloro-6 used as starting material
-Morpholinoquinazoline was obtained as follows:
A mixture of 5-chloro-2-nitrobenzoic acid (20.2 g) and morpholine (50 ml) was stirred and heated at reflux for 3 hours. The mixture was evaporated. Water (10
0 ml) and the mixture was acidified to pH 2 by addition of concentrated hydrochloric acid. The precipitate was isolated, washed with water and dried. Thus, 2-nitro-5-morpholinobenzoic acid (24.3 g) was obtained.

【０２９９】こうして得られた物質の少量（１０ｇ）
と、木炭上の１０％パラジウム触媒（１ｇ）とＤＭＡ
（１５０ｍｌ）との混合物を４０℃に加熱し、かつ水素
雰囲気下に４時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ
瀘液を蒸発させた。この残分を、ジエチルエーテルの下
に磨砕し、５−モルホリノアントラニル酸（６．０５
ｇ）を生じた。A small amount (10 g) of the substance thus obtained
And 10% palladium on charcoal catalyst (1 g) and DMA
(150 ml) was heated to 40 ° C. and stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. This residue was triturated under diethyl ether and treated with 5-morpholinoanthranilic acid (6.05).
g).

【０３００】こうして得られた物質の少量（５．５ｇ）
とホルムアミド（２０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ
４時間で１７０℃に加熱した。この混合物を環境温度に
冷却し、かつ沈澱物を単離し、更に、ホルムアミドと、
酢酸エチルとジエチルエーテルとで洗浄し、かつ乾燥さ
せた。こうして、６−モルホリノキナゾリン−４−オン
（４．８ｇ）、融点２７０〜２７３℃が得られた。A small amount of the substance thus obtained (5.5 g)
And formamide (20 ml) were stirred and heated to 170 ° C. for 4 hours. The mixture is cooled to ambient temperature, and the precipitate is isolated.
Washed with ethyl acetate and diethyl ether and dried. There was thus obtained 6-morpholinoquinazolin-4-one (4.8 g), mp 270-273 ° C.

【０３０１】塩化ホスホリル（０．６６４ｇ）を、６−
モルホリノキナゾリン（０．５）ｇと、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン（０．４７１ｇ）とトルエン（１０ｍｌ）と
の撹拌混合物に添加した。この混合物を、還流下に１時
間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、トルエン
（２５ｍｌ）で希釈し、かつ希薄な塩化アンモニウム水
溶液で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、か
つ蒸発させた。この残分を、塩化メチレンと酢酸エチル
との極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用す
ることによりカラムクロマトグラフィー処理によって精
製した。こうして、固体としての４−クロロ−６−モル
ヒリノキナゾリン（０．５２ｇ）が得られた。Phosphoryl chloride (0.664 g) was added to 6-
It was added to a stirred mixture of morpholinoquinazoline (0.5 g), N, N-dimethylaniline (0.471 g) and toluene (10 ml). The mixture was heated under reflux for 1 hour. The mixture was cooled to ambient temperature, diluted with toluene (25 ml) and extracted with dilute aqueous ammonium chloride. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 4-chloro-6-morpholinoquinazoline (0.52 g) was obtained as a solid.

【０３０２】例 ６８ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４４
９ｇ）と、１，３−フェニレンジアミン（０．４３３
ｇ）とＴＨＦ（１６ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還
流下に２０時間加熱した。この混合物を、環境温度に冷
却した。沈澱物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
かつ乾燥させた。こうして、４−（３′−アミノアニリ
ノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド
（０．３６７ｇ）、融点２４２〜２４３℃が得られた。Example 68 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.44
9g) and 1,3-phenylenediamine (0.433)
A mixture of g) and THF (16 ml) was stirred and heated under reflux for 20 hours. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate is isolated, washed with diethyl ether,
And dried. There was thus obtained 4- (3'-aminoanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (0.367 g), mp 242-243 ° C.

【０３０３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、６．６４
（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，
１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１
Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、
１０．９９（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ５
７．６％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１６．４％；Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ
₄Ｏ₂．１ＨＣｌ．０．１Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、５７．４
％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１６．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.97 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.64
(M, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (d,
1H), 7.16 (t, 1H), 7.87 (s, 1
H), 8.25 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
10.99 (wide s, 1H); elemental analysis: actual measured value C5
7.6%; H, 5.0%; N, 16.4%; C 16 H 16 N
₄ O ₂ . 1HCl. 0.1H ₂ O Calculated C, 57.4
%; H, 5.2%; N, 16.7%.

【０３０４】例 ６９ 例６８に記載されのと同様の方法を用いて、４−クロロ
−６，７−ジメトキシキナゾリンを３−アミノフェノー
ルと反応させ、収率９２％で４−（３′−ヒドロキシア
ニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、融点２５６
〜２５７℃を生じた。Example 69 Using a method similar to that described in Example 68, 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline was reacted with 3-aminophenol to give 4- (3'-hydroxy Anilino) -6,7-dimethoxyquinazoline, melting point 256
２５257 ° C.

【０３０５】ＮＭＲスペクトル：３．９８（ｓ，３
Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、
７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２
５（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３７
（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、９．５（幅広の
膨張，１Ｈ）、１１．４（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：
実測値 Ｃ、５７．１％；Ｈ、４．８％；Ｎ、１２．１
％；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃．１ＨＣｌ．０．２５Ｈ₂Ｏ 計算
値 Ｃ、５６．８％；Ｈ、４．９％；Ｎ、１２．４％。NMR spectrum: 3.98 (s, 3
H), 4.02 (s, 3H), 6.75 (m, 1H),
7.12 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.2
5 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.37
(S, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.5 (wide expansion, 1H), 11.4 (wide s, 1H); Elemental analysis:
Found C, 57.1%; H, 4.8%; N, 12.1.
%; C ₁₆ H ₁₅ N ₃ O ₃ . 1HCl. 0.25H ₂ O Calculated C, 56.8%; H, 4.9 %; N, 12.4%.

【０３０６】例 ７０ ４−クロロ−６−ピペリジノキナゾリン（０．３７１
ｇ）と、３，４−ジクロロアニリン（０．２４３ｇ）
と、イソプロパノール（３ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）と
の混合物を撹拌し、かつ還流下に３時間加熱した。この
混合物を、環境温度に冷却した。沈澱物を単離し、ＴＨ
Ｆおよびジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。
こうして、４−（３′，４′−ジクロロアニリノ）−６
−ピペリジノキナゾリンヒドロクロリド（０．３３１
ｇ、５４％）、融点＞２８０℃が得られた。Example 70 4-Chloro-6-piperidinoquinazoline (0.371
g) and 3,4-dichloroaniline (0.243 g)
And a mixture of isopropanol (3 ml) and THF (4 ml) was stirred and heated at reflux for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate is isolated and
Washed with F and diethyl ether and dried.
Thus, 4- (3 ', 4'-dichloroanilino) -6
-Piperidinoquinazoline hydrochloride (0.331
g, 54%), melting point> 280 ° C.

【０３０７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
１．６８（ｍ，６Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、７．７
〜８．０（ｍ，５Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８
１（ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、５６．４％；
Ｈ、４．７％；Ｎ、１３．６％；Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₄．
０．９ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５６．３％；Ｈ、４．７
％；Ｎ、１３．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
1.68 (m, 6H), 3.49 (m, 4H), 7.7
~ 8.0 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.8
1 (s, 1H); elemental analysis: found C, 56.4%;
H, 4.7%; N, 13.6%; C ₁₉ H ₁₈ Cl ₂ N ₄ .
0.9HCl calc. C, 56.3%; H, 4.7
%; N, 13.8%.

【０３０８】出発物質として使用された４−クロロ−６
−ピぺリジノキナゾリンは、次のようにして得られた：
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１３．７ｇ）と、ピ
ペリジン（２７ｍｌ）とＤＭＡ（１００ｍｌ）との混合
物を撹拌し、かつ１８時間で１２０℃に加熱した。この
混合物を、蒸発させた。残分を水中に溶解し、かつ溶液
を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１
０に塩基性化した。この溶液を、酢酸エチルで抽出し
た。水層を濃厚な塩酸の添加によってｐＨ２に酸性化
し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄）、かつ蒸発させ、２−ニトロ−５−ピペリジ
ノ安息香酸（１６．２５ｇ）、融点１３０〜１４０℃を
生じた。4-Chloro-6 used as starting material
-Pizridinoquinazoline was obtained as follows:
A mixture of 5-chloro-2-nitrobenzoic acid (13.7 g), piperidine (27 ml) and DMA (100 ml) was stirred and heated to 120 ° C. for 18 hours. The mixture was evaporated. The residue is dissolved in water and the solution is adjusted to pH 1 by addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution.
Basified to 0. This solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified to pH 2 by addition of concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Dry the organic layer (M
MgSO _4), and evaporated, 2-nitro-5-piperidino-benzoic acid (16.25 g), resulting in a melting point 130 to 140 ° C..

【０３０９】こうして得られた物質の少量（１０ｇ）
と、木炭上の１０％パラジウム触媒（１ｇ）とＤＭＡ
（１５０ｍｌ）との混合物を４０℃に加熱し、かつ水素
雰囲気下に４時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ
瀘液を蒸発させた。こうして、油としての５−ピペリジ
ノアントラニル酸（１２．１ｇ）が得られ、これを、更
に精製せずに使用した。A small amount (10 g) of the substance thus obtained
And 10% palladium on charcoal catalyst (1 g) and DMA
(150 ml) was heated to 40 ° C. and stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. This gave 5-piperidinoanthranilic acid (12.1 g) as an oil, which was used without further purification.

【０３１０】こうして得られた物質とホルムアミド（５
０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ９０分間で１７０℃
に加熱した。この混合物を、環境温度に冷却した。沈澱
物を単離し、ホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗
浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−ピペリジノキナ
ゾリン−４−オン（５．９５ｇ）、融点１６０〜１６６
℃が得られた。The thus obtained substance and formamide (5
0 ml) and stirred at 90 ° C. for 90 minutes.
Heated. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate was isolated, washed with formamide and diethyl ether and dried. Thus, 6-piperidinoquinazolin-4-one (5.95 g), mp 160-166.
° C was obtained.

【０３１１】塩化ホスホリル（５．３７ｇ）を、６−ピ
ペリジノキナゾリン（４ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン（３．８１ｇ）とトルエン（７０ｍｌ）との撹拌混
合物に添加した。この混合物を、還流下に２時間加熱し
た。この混合物を環境温度に冷却し、トルエン（８０ｍ
ｌ）で希釈し、かつ希薄な塩化アンモニウム水溶液で抽
出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発さ
せた。この残分を、塩化メチレンと酢酸エチルとの極性
が次第に増大する混合物を溶離剤として使用することに
よりカラムクロマトグラフィー処理によって精製した。
こうして、固体としての４−クロロ−６−ピペリジノキ
ナゾリン（２．０１ｇ）が得られた。Phosphoryl chloride (5.37 g) was added to a stirred mixture of 6-piperidinoquinazoline (4 g), N, N-dimethylaniline (3.81 g) and toluene (70 ml). The mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and toluene (80 m
1) and extracted with dilute aqueous ammonium chloride solution. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent.
Thus, 4-chloro-6-piperidinoquinazoline (2.01 g) was obtained as a solid.

【０３１２】例 ７１ ７−メチルアミノ−４−（３′−メチルアニリノ）−６
−ニトロキナゾリン（１ｇ）と、木炭上の１０％パラジ
ウム触媒（０．１ｇ）とＤＭＡ（２０ｍｌ）との混合物
を撹拌し、かつ水素雰囲気下に３時間で５０℃に加熱し
た。この混合物を環境温度に冷却し、かつ濾過した。こ
の瀘液を蒸発させ、かつ残分を塩化メチレンおよび水酸
化アンモニウム水溶液に分配した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。この残分を、塩化メ
チレンとメタノールとの極性が次第に増大する混合物を
溶離剤として使用することによりカラムクロマトグラフ
ィー処理によって精製した。こうして、６−アミノ−７
−メチルアミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン（０．０５６ｇ、６％）、融点２２９〜２３２℃が
得られた。Example 71 7-Methylamino-4- (3'-methylanilino) -6
A mixture of nitroquinazoline (1 g), 10% palladium on charcoal catalyst (0.1 g) and DMA (20 ml) was stirred and heated to 50 ° C. under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was partitioned between methylene chloride and aqueous ammonium hydroxide. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6-amino-7
There was obtained -methylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.056 g, 6%), mp 229-232C.

【０３１３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）、５．１
０（幅広ｓ，２Ｈ）、５．９８（幅広ｓ，１Ｈ）、６．
６５（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２０
（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，
１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１
Ｈ）、９．１０（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値
Ｃ、６５．９％；Ｈ、５．８％；Ｎ、２３．８％；Ｃ₁₆
Ｈ₁₇Ｎ₅．０．１Ｈ₂Ｏ．０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値
Ｃ、６６．２％；Ｈ、５．９％；Ｎ、２３．７％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.31 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 5.1
0 (wide s, 2H), 5.98 (wide s, 1H), 6.
65 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.20
(M, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.60 (d,
1H), 7.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1
H), 9.10 (broad s, 1H); elemental analysis: measured values
C, 65.9%; H, 5.8%; N, 23.8%; C ₁₆
H ₁₇ N ₅ . 0.1H ₂ O. 0.15 CH ₂ Cl ₂ calculated value
C, 66.2%; H, 5.9%; N, 23.7%.

【０３１４】出発物質として使用された７−メチルアミ
ノ−４−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾ
リンは、次のようにして得られた：７−クロロ−４−
（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（１
０．５ｇ）と、メチルアミンのエタノール溶液（３０％
重量／容量；１００ｍｌ）とエタノール（１００ｍｌ）
との混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。この混合
物を蒸発させ、必要とされた出発物質を生じ、これを、
更に精製せずに使用した。The 7-methylamino-4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline used as starting material was obtained as follows: 7-chloro-4-
(3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline (1
0.5 g) and an ethanol solution of methylamine (30%
Weight / volume; 100ml) and ethanol (100ml)
Was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture is evaporated to give the required starting material, which is
Used without further purification.

【０３１５】例 ７２ 亜硝酸第三ブチル（０．０５１ｇ）を、６−アミノ−４
−（３′−メチルアニリノ）−７−モルホリノキナゾリ
ン（０．１６７ｇ）と、６５℃に加熱しておいたＤＭＦ
（５ｍｌ）との混合物に添加した。この混合物を、３０
分間で６５℃に加熱した。亜硝酸第三ブチルの２回目の
量（０．０５１ｇ）を添加し、かつ混合物を環境温度で
６５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残分
を、メタノールと、水とトリフルオロ酢酸との混合物６
０：４０：０．２を溶離剤として使用することにより逆
相カラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こ
うして、４−（３′−メチルアニリノ）−７−モルホリ
ノキナゾリン（０．０６６ｇ、４１％）、融点２２７〜
２２９℃が得られた。Example 72 Tertiary butyl nitrite (0.051 g) was added to 6-amino-4
-(3'-methylanilino) -7-morpholinoquinazoline (0.167 g) and DMF heated to 65 ° C
(5 ml). This mixture is mixed with 30
Heated to 65 ° C. for minutes. A second portion of tert-butyl nitrite (0.051 g) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 65 hours. The mixture is evaporated and the residue is treated with a mixture of methanol, water and trifluoroacetic acid 6
Purified by reverse phase column chromatography using 0: 40: 0.2 as eluent. Thus, 4- (3'-methylanilino) -7-morpholinoquinazoline (0.066 g, 41%), melting point 227-
229 ° C. was obtained.

【０３１６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．８
２（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１４
（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，
１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１
Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（幅広ｓ，１
Ｈ）。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.33 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.8
2 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 7.14
(D, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.57 (s,
1H), 7.59 (m, 1H), 8.49 (d, 1
H), 8.75 (s, 1H), 10.93 (wide s, 1
H).

【０３１７】出発物質として使用された６−アミノ−４
−（３′−メチルアニリノ）−７−モルホリノキナゾリ
ンは、次のようにして得られた。6-Amino-4 used as starting material
-(3'-Methylanilino) -7-morpholinoquinazoline was obtained as follows.

【０３１８】７−クロロ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）−６−ニトロキナゾリン（１ｇ）とモルホリン
（０．３０６ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ３時間で
７０℃に加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残分を
塩化メチレンの下に磨砕した。こうして、４−（３′−
メチルアニリノ）−７−モルホリノ−６−ニトロキナゾ
リン（１．０２ｇ）、融点２１２〜２１５℃が得られ
た。A mixture of 7-chloro-4- (3'-methylanilino) -6-nitroquinazoline (1 g) and morpholine (0.306 ml) was stirred and heated to 70 ° C. for 3 hours. The mixture was evaporated and the residue was triturated under methylene chloride. Thus, 4- (3′-
Methylanilino) -7-morpholino-6-nitroquinazoline (1.02 g), mp 212-215 ° C.

【０３１９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ）、３．７
４（ｔ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２８
（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，
１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１
Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、
９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．９０（幅広ｓ，１Ｈ）；元
素分析：実測値 Ｃ、５５．７％；Ｈ、１６．４％；
Ｎ、４．７％；Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₃．０．７３ＣＨ₂Ｃｌ₂
計算値 Ｃ、５５．４％；Ｈ、１６．４％；Ｎ、４．６
％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 3.7
4 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.28
(T, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)
1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (s, 1
H), 7.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H),
9.19 (s, 1H), 9.90 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 55.7%; H, 16.4%;
_{N, 4.7%; C 19 H} 19 N 5 O 3. 0.73 CH ₂ Cl ₂
Calculated C, 55.4%; H, 16.4%; N, 4.6.
%.

【０３２０】反応を環境温度で行ったことを除いて、例
７０に記載されたのと同様の方法を用いて、４−（３′
−メチルアニリノ）−７−モルホリノ−６−ニトロキナ
ゾリンを還元して、収率４８％で６−アミノ−４−
（３′−メチルアニリノ）−７−モルホリノキナゾリ
ン、融点２１１〜２１３℃を生じた。Using a method similar to that described in Example 70, except that the reaction was carried out at ambient temperature, 4- (3 '
-Methylanilino) -7-morpholino-6-nitroquinazoline was reduced to give 48% yield of 6-amino-4-.
(3'-Methylanilino) -7-morpholinoquinazoline, melting point 211-213 ° C.

【０３２１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８
４（ｍ，４Ｈ）、５．２４（幅広ｓ，２Ｈ）、６．９２
（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，
１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２
Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（幅広ｓ，１
Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６７．７％；Ｈ、６．４
％；Ｎ、２０．５％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ 計算値 Ｃ、６
８．０％；Ｈ、６．３％；Ｎ、２０．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.8
4 (m, 4H), 5.24 (wide s, 2H), 6.92
(D, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (t,
1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, 2
H), 8.38 (s, 1H), 9.37 (wide s, 1
H); Elemental analysis: found C, 67.7%; H, 6.4.
%; N, 20.5%; C ₁₉ H ₂₁ N ₅ O calculated C, 6
8.0%; H, 6.3%; N, 20.9%.

【０３２２】例 ７３ 反応混合物を還流下に２時間加熱したことを除いて、例
１に記載されたのと同様の方法を用いて、適当な４−ク
ロロキナゾリンを適当なアニリンと反応させ、塩酸塩と
して（別記しない限り）、次の表に記載された化合物、
陽子磁気共鳴分光分析および元素分析によって確認され
た構造が得られた。Example 73 Using a method similar to that described in Example 1 except that the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, the appropriate 4-chloroquinazoline was reacted with the appropriate aniline and As salts (unless otherwise stated), the compounds listed in the following table,
A structure confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy and elemental analysis was obtained.

【０３２３】[0323]

【表４】 [Table 4]

【０３２４】註 ａ． 最初に塩酸塩として得られた生成物を、次のよう
に相応する遊離塩基に変換した。この塩を、塩化メチレ
ンと１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液との混合物で処理し
た。この混合物を濾過し、こうして単離された固体を塩
化メチレンとメタノールとの混合物１０：１で洗浄し、
かつ乾燥させた。こうして必要とされた遊離塩基、融点
＞２４０℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃Ｓ
ＯＣＤ₃）３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｓ，３
Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、
７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１
６（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．５６
（ｓ，１Ｈ）、９．６７（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：
実測値 Ｃ、６６．０％；Ｈ、４．６％；Ｎ、１８．０
％；Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂．０．２Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６
５．９％；Ｈ、４．７％；Ｎ、１８．１％。Notes a. The product, initially obtained as the hydrochloride, was converted to the corresponding free base as follows. The salt was treated with a mixture of methylene chloride and 1N aqueous sodium hydroxide. The mixture is filtered and the solid thus isolated is washed with a 10: 1 mixture of methylene chloride and methanol,
And dried. The required free base, melting point> 240 ° C., was thus obtained; NMR spectrum: (CD ₃ S
OCD ₃ ) 3.97 (s, 3H), 4.0 (s, 3
H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (m, 1H),
7.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.1
6 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.56
(S, 1H), 9.67 (broad s, 1H); Elemental analysis:
Found C, 66.0%; H, 4.6%; N, 18.0.
%; C ₁₇ H ₁₄ N ₄ O ₂ . 0.2H ₂ O Calculated C, 6
5.9%; H, 4.7%; N, 18.1%.

【０３２５】ｂ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、５８．３％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１１．２％；Ｃ
₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃．１ＨＣｌ．０．５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、
５８．６％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１１．４％；および次
の特性ＮＭＲデータを生じた：２．６２（ｓ，３Ｈ）、
３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．４
３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９０
（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，
１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１
Ｈ）、１１．７４（幅広ｓ，１Ｈ）。B. The product had the following analytical data: found C, 58.3%; H, 5.0%; N, 11.2%;
₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₃ . 1HCl. 0.5H ₂ O calculated value C,
H, 5.2%; N, 11.4%; and gave the following characteristic NMR data: 2.62 (s, 3H),
3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.4
3 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.90
(M, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.29 (m, 1H)
1H), 8.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1
H), 11.74 (wide s, 1H).

【０３２６】ｃ． 最初に塩酸塩として得られた生成物
を、次のように相応する遊離塩基に変換した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ乾燥させ
た。この残分を、塩化メチレンとメタノールとの混合物
１９：１を溶離剤として使用することによりカラムクロ
マトグラフィー処理によって精製した。こうして、必要
とされた遊離塩基、融点＞２４０℃が得られた。C. The product, initially obtained as the hydrochloride, was converted to the corresponding free base as follows. The organic phase was washed with brine, dried (MgSO _4), and dried. The residue was purified by column chromatography using a 19: 1 mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, the required free base, melting point> 240 ° C., was obtained.

【０３２７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．８２（ｓ，６Ｈ）、７．０５〜７．３５（ｍ，３
Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、
９．３４（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６
０．６％；Ｈ、４．１％；Ｎ、１３．４％；Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｆ
₂Ｎ₃Ｏ₂ 計算値 Ｃ、６０．６％；Ｈ、４．１％；
Ｎ、１３．２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.82 (s, 6H), 7.05 to 7.35 (m, 3
H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H),
9.34 (wide s, 1H); Elemental analysis: Found C, 6
0.6%; H, 4.1%; N, 13.4%; C 16 H 13 F
₂ N ₃ O ₂ Calculated C, 60.6%; H, 4.1 %;
N, 13.2%.

【０３２８】ｄ． 生成物は、次の分析データ：実測値
Ｃ、６７．８％；Ｈ、６．９％；Ｎ、１５．３％；Ｃ
₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄．１．０３ＨＣｌ 計算値 Ｃ、６７．４
％；Ｈ、６．５％；Ｎ、１５．７％；および次の特性Ｎ
ＭＲデータを生じた：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）１．６３
（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，
４Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１
Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、
７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８
８（ｄ，１Ｈ）、１１．２（幅広ｓ，１Ｈ）。D. The product had the following analytical data: found C, 67.8%; H, 6.9%; N, 15.3%; C
₂₀ H ₂₂ N ₄ . 1.03 HCl calc. C, 67.4.
%; H, 6.5%; N, 15.7%; and the following characteristic N:
Produced MR data: (CD ₃ SOCD ₃ ) 1.63
(M, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.45 (m,
4H), 7.13 (d, 1H), 7.36 (m, 1
H), 7.45 (m, 2H), 7.75 (d, 1H),
7.84 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.8
8 (d, 1H), 11.2 (wide s, 1H).

【０３２９】例 ７４ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．６７
４ｇ）と１，２−フェニレンジアミン（０．６４９ｇ）
とＴＨＦ（２４ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流下
に４０時間加熱した。この混合物を、環境温度に冷却し
た。沈澱物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ
乾燥させた。こうして、４−（２′−アミノアニリノ）
−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド（０．
８３ｇ、８３％）、融点２４１〜２４３℃が得られた。Example 74 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.67
4g) and 1,2-phenylenediamine (0.649g)
And a mixture of THF (24 ml) was stirred and heated under reflux for 40 hours. The mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate was isolated, washed with diethyl ether and dried. Thus, 4- (2'-aminoanilino)
-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (0.
83 g, 83%), mp 241-243 ° C.

【０３３０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．９８（ｓ，６Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．８
７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４０
（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，
１Ｈ）、１１．０５（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測
値 Ｃ、５７．９％；Ｈ、５．２％；Ｎ、１６．６％；
Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５７．７％；
Ｈ、５．１５％；Ｎ、１６．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.98 (s, 6H), 6.68 (m, 1H), 6.8
7 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.40
(S, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
1H), 11.05 (wide s, 1H); elemental analysis: found, C, 57.9%; H, 5.2%; N, 16.6%;
C ₁₆ H ₁₆ N ₄ O ₂ . 1H1 calculated C, 57.7%;
H, 5.15%; N, 16.8%.

【０３３１】例 ７５ 例７４に記載されたのと同様の方法を用いて、４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを１，４−フェニレ
ンジアミンと反応させ、収率８５％で４−（４′−アミ
ノアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロク
ロリド、融点２７４〜２７６℃が得られた。Example 75 Using a method similar to that described in Example 74, 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline was reacted with 1,4-phenylenediamine to give 4- (4 '-Aminoanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride, mp 274-276 ° C.

【０３３２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．７
５（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３８
（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，
１Ｈ）、１１．０５（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測
値 Ｃ、５７．６％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１６．９％；
Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂．１ＨＣｌ 計算値 Ｃ、５７．７％；
Ｈ、５．１５％；Ｎ、１６．８％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.7
5 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.38
(D, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.67 (s,
1H), 11.05 (wide s, 1H); Elemental analysis: found, C, 57.6%; H, 5.0%; N, 16.9%;
C ₁₆ H ₁₆ N ₄ O ₂ . 1H1 calculated C, 57.7%;
H, 5.15%; N, 16.8%.

【０３３３】例 ７６ ナトリウムシアノホウ化水素（０．０１３ｇ）を、６−
アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．５ｇ）と、ホルムアルデヒド（水中で３７％の溶
液、０．１６ｍｌ）とＤＭＡ（５ｍｌ）との混合物に添
加した。この混合物を、環境温度で１時間撹拌した。こ
の混合物を、氷酢酸の添加によって中和した。この混合
物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノール
との極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用す
ることによりカラムクロマトグラフィー処理によって精
製した。こうして、６−メチルアミノ−４−（３′−メ
チルアニリノ）キナゾリン（０．１５ｇ、２８％）、融
点９９〜１０２℃が得られた。Example 76 Sodium cyanoborohydride (0.013 g) was added to 6-
Amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.5 g) was added to a mixture of formaldehyde (37% solution in water, 0.16 ml) and DMA (5 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. This mixture was neutralized by the addition of glacial acetic acid. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. There was thus obtained 6-methylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.15 g, 28%), mp 99-102 <0> C.

【０３３４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，３Ｈ）、６．３
２（ｑ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２０
（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，
１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、
９．５２（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、７
０．８％；Ｈ、５．９％；Ｎ、２０．５％；Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ
₄．０．４Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、７０．７％；Ｈ、６．２
％；Ｎ、２０．６％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.34 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 6.3
2 (q, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20
(D, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d,
1H), 7.6 (m, 2H), 8.48 (s, 1H),
9.52 (wide s, 1H); Elemental analysis: found C, 7
0.8%; H, 5.9%; N, 20.5%; C ₁₆ H ₁₆ N
₄ ． 0.4 H ₂ O Calcd C, 70.7%; H, 6.2
%; N, 20.6%.

【０３３５】例 ７７ ６−アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．０５ｇ）と、ベンズアルデヒド（０．０２ｍｌ）
とメタノール（５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流
下に１時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、
かつナトリウムホウ化水素（０．００７６ｇ）を少量ず
つ添加した。この混合物を、環境温度で１６時間撹拌し
た。この混合物を蒸発させ、かつ残分を、塩化メチレン
と酢酸エチルとの混合物４：１を溶離剤として使用する
ことによりカラムクロマトグラフィー処理によって精製
した。こうして、６−ベンジルアミノ−４−（３′−メ
チルアニリノ）キナゾリン（０．０６８ｇ）が得られ
た。Example 77 6-amino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.05 g) and benzaldehyde (0.02 ml)
Of methanol and methanol (5 ml) was stirred and heated at reflux for 1 hour. Cool this mixture to ambient temperature,
And sodium borohydride (0.0076 g) was added little by little. The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using a 4: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate as eluent. Thus, 6-benzylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.068 g) was obtained.

【０３３６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、６．６
７（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．
７（ｍ，１１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、９．２６
（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、７７．３
％；Ｈ、６．１％；Ｎ、１６．０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄．
０．１２５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、７７．１％；Ｈ、５．
９％；Ｎ、１６．４％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.35 (s, 3H), 4.36 (d, 1H), 6.6
7 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.2-7.
7 (m, 11H), 8.33 (s, 1H), 9.26
(Wide s, 1H); elemental analysis: found C, 77.3.
%; H, 6.1%; N , 16.0%; C 22 H 20 N 4.
0.125H ₂ O Calculated C, 77.1%; H, 5 .
9%; N, 16.4%.

【０３３７】例 ７８ ＤＭＡ（３ｍｌ）をジメチルアミンガスで飽和させ、か
つ６−（２−クロロアセトアミド）−４−（３′−メチ
ルアニリノ）キナゾリン（０．２ｇ）を添加した。この
混合物を、環境温度で１８時間撹拌した。この混合物を
蒸発させ、かつ残分を、塩化メチレンとメタノールとの
極性が次第に増大する混合物を溶離剤として使用するこ
とによりカラムクロマトグラフィー処理によって精製し
た。こうして、６−（２−ジメチルアミノアセトアミ
ド）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．
１２７ｇ、６２％）、融点１４６〜１４８℃が得られ
た。Example 78 DMA (3 ml) was saturated with dimethylamine gas and 6- (2-chloroacetamido) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.2 g) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using an increasingly polar mixture of methylene chloride and methanol as eluent. Thus, 6- (2-dimethylaminoacetamido) -4- (3'-methylanilino) quinazoline (0.
127 g, 62%), mp 146-148 ° C.

【０３３８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３２（ｓ，９Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、６．９
４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．６５
（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，
１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１
Ｈ）、９．６４（幅広ｓ，１Ｈ）、９．８９（幅広ｓ，
１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６７．７％；Ｈ、６．
５％；Ｎ、２０．６％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ 計算値 Ｃ、
６８．０％；Ｈ、６．３％；Ｎ、２０．９％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.32 (s, 9H), 3.14 (s, 2H), 6.9
4 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.65
(M, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (m,
1H), 8.53 (s, 1H), 8.61 (d, 1
H), 9.64 (wide s, 1H), 9.89 (wide s, 1H)
1H); Elemental analysis: found C, 67.7%;
5%; N, 20.6%; C ₁₉ H ₂₁ N ₅ O calculated C,
H, 6.3%; N, 20.9%.

【０３３９】例 ７９ 例１１に記載されたのと同様の方法を用いて、４（３′
−アミノアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒ
ドロクロリドを、無水酢酸と反応させた。この粗製生成
物を、塩化メチレンと、メタノールとアンモニアとの混
合物１５０：８：１を溶離剤として使用することにより
カラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こう
して、収率４７％で４−（３′−アセトアミドアニリ
ノ）６，７−ジメトキシキナゾリン、融点２５２〜２５
５℃が得られた。Example 79 Using a method similar to that described in Example 11, 4 (3 '
-Aminoanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride was reacted with acetic anhydride. The crude product was purified by column chromatography using a 150: 8: 1 mixture of methylene chloride, methanol and ammonia as eluent. Thus, 4- (3'-acetamidoanilino) 6,7-dimethoxyquinazoline with a yield of 47%, mp 252-25.
5 ° C. was obtained.

【０３４０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９
６（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜
７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８
７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４５
（ｓ，１Ｈ）、９．５（幅広ｓ，１Ｈ）、９．９（幅広
ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６２．９％；Ｈ、
５．５％；Ｎ、１６．１％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃．０．２５
Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６３．１％；Ｈ、５．４％；Ｎ、
１６．３％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
2.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.9
6 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.27-
7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.8
7 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45
(S, 1H), 9.5 (wide s, 1H), 9.9 (wide s, 1H); Elemental analysis: found C, 62.9%;
5.5%; N, 16.1%; C 18 H 18 N 4 O 3. 0.25
H ₂ O Calculated C, 63.1%; H, 5.4%; N,
16.3%.

【０３４１】例 ８０ ４−（３′−アミノアニリノ）−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンヒドロクロリド（０．０８３ｇ）と、塩化ベン
ゾイル（０．０４２ｇ）と、トリエチルアミン（０．１
０１ｇ）とＤＭＦ（１．５ｍｌ）との混合物を、環境温
度で２０時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつ残
分を、塩化メチレンと、メタノールとアンモニアとの混
合物１００：８：１を溶離剤として使用することにより
カラムクロマトグラフィー処理によって精製した。こう
して、４−（３′−ベンズアミドアニリノ）−６，７−
ジメトキシキナゾリン（０．１５ｇ、１５％）、融点２
３９〜２４２℃が得られた。Example 80 4- (3'-aminoanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (0.083 g), benzoyl chloride (0.042 g) and triethylamine (0.1
01g) and DMF (1.5 ml) was stirred at ambient temperature for 20 hours. The mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography using a mixture of methylene chloride, methanol and ammonia 100: 8: 1 as eluent. Thus, 4- (3'-benzamideanilino) -6,7-
Dimethoxyquinazoline (0.15 g, 15%), melting point 2
39-242 ° C was obtained.

【０３４２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．１
８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．４５〜
７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９
６（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｔ，１Ｈ）、８．４５
（ｓ，１Ｈ）、９．５２（幅広ｓ，１Ｈ）、１０．２９
（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測値 Ｃ、６５．９
％；Ｈ、５．３％；Ｎ、１３．０％；Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃．
０．３ＣＨ₃ＯＨ．０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ、６６．
１％；Ｈ、５．４％；Ｎ、１３．２％。NMR spectrum: (CD ₃ SOCD ₃ )
3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.1
8 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.45
7.63 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 7.9
6 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 8.45
(S, 1H), 9.52 (wide s, 1H), 10.29
(Wide s, 1H); Elemental analysis: Found C, 65.9.
%; H, 5.3%; N , 13.0%; C 23 H 20 N 4 O 3.
0.3 CH ₃ OH. 0.75H ₂ O Calculated C, 66.
1%; H, 5.4%; N, 13.2%.

【０３４３】例 ８１ 次のものは、ヒトにおける治療または予防の使用のため
の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩（この
後の化合物Ｘ）を含有する代表的な製薬学的投薬量を説
明する： （ａ） 錠剤 Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物 Ｘ １００ ラクトース Ｐｈ．Ｅｕｒ １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシスターチペースト（５％ ｗ／ｖ ペースト）２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ） 錠剤 ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物 Ｘ ５０ ラクトース Ｐｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン （５％ ｗ／ｖ ペースト）２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ） 錠剤 ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物 Ｘ １．０ ラクトース Ｐｈ．Ｅｕｒ ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシスターチペースト（５％ ｗ／ｖ ペースト）０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ） カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物 Ｘ １０ ラクトース Ｐｈ．Ｅｕｒ ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ） 注射液 Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物 Ｘ ５．０％ ｗ／ｖ １Ｍの水酸化ナトリウム溶液 ０．１Ｍの塩酸（ｐＨを７．６に調節するため）１５．０％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール ４００ ４．５％ ｗ／ｖ 注射用の水、１００％になるまでの添加量 （ｆ） 注射液 ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物 Ｘ １．０％ ｗ／ｖ 燐酸ナトリウム ＢＰ ３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ ｗ／ｖ 注射用の水、１００％になるまでの添加量 （ｇ） 注射液 ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝剤で処理される） 化合物 Ｘ ０．１ ％ ｗ／ｖ 燐酸ナトリウム ＢＰ ２．２６％ ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール ４００ ３．５ ％ ｗ／ｖ 注射用の水、１００％になるまでの添加量 註 上記配合物は、製薬学の文献でよく知られている常法に
よって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例え
ば酢酸フタル酸セルロースの被膜を得るための常法によ
って、腸溶性に被覆することができる。Example 81 The following are representative pharmaceuticals containing a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (compound X below) for therapeutic or prophylactic use in humans. Explain dosage: (a) Tablet I mg / Tablet Compound X100 Lactose Ph. Eur 182.75 Croscarmellose Sodium 12.0 Corn Starch Paste (5% w / v paste) 2.25 Magnesium Stearate 3.0 (b) Tablet II mg / Tablet Compound X50 Lactose Ph. Eur 223.75 Croscarmellose sodium 6.0 Maize starch 15.0 Polyvinylpyrrolidone (5% w / v paste) 2.25 Magnesium stearate 3.0 (c) Tablet III mg / Tablet Compound X 1.0 Lactose Ph . Eur 93.25 Croscarmellose sodium 4.0 Maize starch paste (5% w / v paste) 0.75 Magnesium stearate 1.0 (d) Capsules mg / capsule Compound X10 Lactose Ph. Eur 488.5 Magnesium stearate 1.5 (e) Injection solution I (50 mg / ml) Compound X 5.0% w / v 1 M sodium hydroxide solution 0.1 M hydrochloric acid (pH adjusted to 7.6) For) 15.0% w / v polyethylene glycol 400 4.5% w / v Water for injection, amount added to 100% (f) Injection solution II (10 mg / ml) Compound X 1.0% w / V sodium phosphate BP 3.6% w / v 0.1 M sodium hydroxide solution 15.0% w / v water for injection, amount added to 100% (g) Injection III (1 mg / ml) Compound X 0.1% w / v sodium phosphate BP 2.26% w / v citric acid 0.38% w / v polyethylene glycol 400 3.5% w / v for injection Water, amount Note the formulations up to 100% can be obtained by conventional methods well known in the pharmaceutical literature. Tablets (a) to (c) can be enterically coated, for example, by a conventional method for obtaining a film of cellulose acetate phthalate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 239/94 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁶ , DB name) C07D 239/94 A61K 31/505 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 〔式中、ｍは、１、２または３を表し、Ｒ^１は、それぞ
れ独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カル
バモイル基、ウレイド基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボ
ニル基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル基、Ｎ，
Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル基、ヒド
ロキシアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアミノ基、Ｃ_２
〜Ｃ_４アルカノイルオキシアミノ基、トリフルオロメト
キシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンジオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、
ピロリドン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、ピペラジン−１−イル基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
ピペラジン−１−イル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルスルホニル基、ハロゲン−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基（ト
リフルオロメチルを除く）、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルバ
モイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−
［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キル基、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル］アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピペリジ
ノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、モルホリノ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル基、ピペラジン−１−イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキ
シ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ
_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキ
シ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル
チオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、フェ
ノキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アニリノ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、フェニルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、シ
アノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ
_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、
カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
コキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、カルバモ
イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ
−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ジ−
［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ
基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ−Ｃ
_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ基、フェニル−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシ基、フェノキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ
基、アニリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、フェニルチオ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ピペリジノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルコキシ基、モルホリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ピ
ペラジン−１−イル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、４−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルコキシ基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、
ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４
アルカノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カ
ルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カ
ルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミ
ノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルアミノ基、フェノキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル
アミノ基、アニリノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４
アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニ
ルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニルアミノ基、
ベンズアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、３−フェ
ニルウレイド基、２−オキソピロリジン−１−イル基、
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基、ハロゲン−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜
Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ
_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、カルボキシ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボ
ニル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、カルバモイル
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルカルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ
_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基またはジ−［Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基
を表し、この場合、記載されたベンズアミド置換基また
はベンゼンスルホンアミド置換基または任意のアニリノ
基、フェノキシ基またはフェニル基は、置換基Ｒ^１の中
で、１個または２個のハロゲン置換基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キル置換基またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ置換基を選択的
に有してもよく；ｎは、１または２を表し、Ｒ^２は、そ
れぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキルスルフィニル基またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルスル
ホニル基を表し； この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、 ６−アミノ−４−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはこれらの塩
酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リンまたはその塩酸塩は除くものとする〕で示される、
キナゾリン誘導体またはこれらの製薬学的に認容性の
塩。1. Formula I: Wherein, m represents 1, 2 or 3, ^{R 1} are each independently a hydroxy group, an amino group, a carboxy group, Cal
Bamoiru group, a ureido _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl group, N,
N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl group, hydroxyamino group, C ₁ -C ₄ alkoxyamino group, C ₂
-C ₄ alkanoyloxy group, trifluoromethoxy _group, C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₃ alkylenedioxy _group, C 1 -C ₄ alkylamino group, di - [C ₁ -C ₄ alkyl] amino group,
Pyrrolidone-1-yl group, piperidino group, morpholino group, piperazin-1-yl group, _4-C 1 ~C ₄ alkyl-piperazin-1-yl _group, C 1 -C ₄ alkylthio group,
C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, (excluding trifluoromethyl) halogen _-C 1 -C ₄ alkyl group, hydroxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 2 -C ₄ Alkanoyloxy-C ₁ -C ₄
Alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, carboxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄
Alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, N, N-di -
_[C 1 -C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, amino _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl group, di - _[C 1 ~ C
₄ alkyl] amino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperidino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a morpholino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperazin-1-yl _-C 1 -C ₄ alkyl group, 4-C ₁ -C ₄ alkyl-piperazin-1-yl -C
₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy -C
₂ -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _-C 1 ~ C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkylthio-C
₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy -
C ₂ -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl group, a phenoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, an anilino _-C 1 -C ₄
Alkyl group, a phenylthio _-C 1 -C ₄ alkyl group, cyano _-C 1 -C ₄ alkyl group, a halogen _-C 2 -C ₄ alkoxy, hydroxy _-C 2 -C ₄ alkoxy groups, C
₂ -C ₄ alkanoyloxy _-C 2 -C ₄ alkoxy _groups, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkoxy groups,
Carboxy _-C 1 -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy groups, N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkoxy groups, amino-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C _1-
C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkoxy group, di-
_[C 1 -C ₄ alkyl] amino _-C 2 -C _{4 alkoxy,} C 2 -C ₄ alkanoyloxy group, a hydroxy -C
₂ -C ₄ alkanoyloxy _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkanoyloxy group, a phenyl _-C 1 ~
C ₄ alkoxy group, a phenoxy _-C 2 -C ₄ alkoxy group, an anilino _-C 2 -C ₄ alkoxy group, a phenylthio _-C 2 -C ₄ alkoxy, piperidino _-C 2 -C ₄ alkoxy, morpholino _-C 2 ~ C ₄ alkoxy group, piperazin-1-yl-C ₂ -C ₄ alkoxy group, 4-C
₁ -C ₄ alkyl-1-yl _-C 2 -C ₄ alkoxy groups, halogen _-C 2 -C ₄ alkylamino group,
Hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 2 -C ₄
Alkanoyloxy-C ₂ -C ₄ alkylamino group, C
₁ -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a carboxy _-C 1 -C ₄ alkylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, _N-C 1 ~
C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, N, N-di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, an amino _-C 2 -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₄ alkylamino _-C 2 -C
_4- alkylamino group, di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkylamino group, phenyl-C ₁ -C
₄ alkylamino group, a phenoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino group, an anilino _-C 2 -C ₄ alkylamino group, a phenylthio _-C 2 -C ₄ alkylamino _group, C 2 -C ₄
Alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonylamino _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonylamino group,
Benzamide group, benzenesulfonamide group, 3-phenylureido group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group,
2,5-dioxopyrrolidin-1-yl group, halogen-
C ₂ -C ₄ alkanoylamino, hydroxy _-C 2 ~
C ₄ alkanoylamino group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C
₂ -C ₄ alkanoylamino, carboxy _-C 2 -C
₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, carbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, _N-C 1 -C ₄ alkylcarbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino group, N, N-di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] carbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino group, an amino _-C 2 -C
₄ alkanoylamino groups, C ₁ -C ₄ alkylamino-
A C ₂ -C ₄ alkanoylamino group or di- [C ₁ -C
Represents ₄ alkyl] amino -C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, in this case, the described benzamide substituent or benzenesulfonamide substituent or any anilino group, a phenoxy group or a phenyl group, among the substituents R ¹ in one or two halogen _{substituents,} C 1 -C ₄ alkyl substituents or _C 1 -C ₄ alkoxy substituents may be selectively has; n represents 1 or 2, ^{R 2} Is independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom,
A trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄ alkylthio _group, C 1 -C ₄
Alkyl sulfinyl group or a _C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group; in this case, 4- (4'-hydroxy) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7-methylene Dioxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline, 4- (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline, 4- (4'-chloroanilino)- 8-methoxyquinazoline, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-aminoanilino) quinazoline, 4 -Anilino-6-methylquinazoline or their hydrochlorides and 4-anilino-6,7-dimethoxy-quinazoline or Its hydrochloride salt is shown in which] shall, except,
Quinazoline derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof. 【請求項２】 付加的にＲ^２が、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイ
ルアミノ基、ベンズアミド基またはＣ_２〜Ｃ_４アルカノ
イル基を表し、この場合、記載されたベンズアミド基
は、場合によっては、ハロゲン置換基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キル置換基またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ置換基１個また
は２個を有していてもよい、請求項１記載の式Ｉのキナ
ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。2. R ² additionally represents a C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, a benzamide group or a C ₂ -C ₄ alkanoyl group, in which case the described benzamide group is optionally halogen-substituted. 2. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which may have one or two C ₁ -C ₄ alkyl substituents or C ₁ -C ₄ alkoxy substituents. Salt. 【請求項３】 ｍが、１、２または３を表し、Ｒ^１が、
それぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シカルボニル基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンジオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
アミノ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基、ハロゲン−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基（トリフルオロメチルを除く）、ヒ
ドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノ
イルオキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコ
キシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル基、カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］−カ
ルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル基、ピペリジノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、モルホリノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピペラジン−
１−イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、４−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルピペラジン−１−イル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒ
ドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル
アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒド
ロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルチオ−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキ
シ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ
_４アルカノイルオキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、カルボキ
シ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカ
ルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバ
モイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｎ、Ｎ−ジ−［Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲ
ン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜
Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルオキシ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、カルバモイル−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバ
モイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ−
［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルアミノ
基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４ア
ルキルアミノ基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルスルホニルアミノ基、ベンズアミド基、ベンゼン
スルホンアミド基、ハロゲン−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル
アミノ基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルア
ミノ基、カルボキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_２〜Ｃ_４アル
カノイルアミノ基、カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノ
イルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ−［Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル］カルバモイル−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイ
ルアミノ基、アミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイ
ルアミノ基またはジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ−
Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基っを表し、この場合、
記載されたベンズアミド置換基またはベンゼンスルホン
アミド置換基は、場合によってはハロゲン置換基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル置換基またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ置換
基１個または２個を有していてもよく；ｎが、１または
２を表し、Ｒ^２が、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキ
シ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ
−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基またはＣ
_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を表し； この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、 ６−アミノ−４−（４′−アミノアニリノ）キナゾリン、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはこれらの塩
酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシ−キナゾ
リンまたはその塩酸塩を除くものとする、請求項１記載
の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性
の塩。3. m represents 1, 2 or 3, and R ¹ represents
Independently hydroxy group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a ureido _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl group, N, N-di - _[C 1 ~C ₄ Alkyl] carbamoyl group, C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxy group,
C ₁ -C ₃ alkylenedioxy group, C ₁ -C ₄ alkylamino group, di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino group, C ₁
-C ₄ alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, halogen -C
₁ -C (excluding trifluoromethyl) ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 2 -C ₄ alkanoyloxy _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 1 ~ C ₄ alkyl group, a carboxy _-C 1 -C ₄
Alkyl group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C _1-
C ₄ alkyl group, a carbamoyl _-C 1 -C ₄ alkyl group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄
Alkyl group, N, N-di- [C ₁ -C ₄ alkyl] -carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkyl group, amino-C ₁ -C
₄ alkyl groups, C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₁ -C ₄
Alkyl group, di- [C ₁ -C ₄ alkyl] amino-C ₁
-C ₄ alkyl group, piperidino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a morpholino _-C 1 -C ₄ alkyl group, piperazine -
1- yl _-C 1 -C ₄ alkyl group, _4-C 1 ~C ₄ alkyl piperazin-1-yl _-C 1 -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group , C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy-C
₁ -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylamino _-C 1 -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄ alkylthio _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkylthio -
C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen _-C 2 -C ₄ alkoxy, hydroxy _-C 2 -C _{4 alkoxy,} C 2 -C
₄ alkanoyloxy-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, C ₁
-C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkoxy group, carboxy-C ₁ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, carbamoyl-C
₁ -C ₄ alkoxy group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkoxy group, N, N-di - _{[C 1}
-C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkoxy group, amino-C ₂ -C ₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkoxy group, di- [C ₁ -C
₄ alkyl] amino-C ₂ -C ₄ alkoxy groups, halogen-C ₂ -C ₄ alkylamino groups, hydroxy-C _2-
C ₄ alkylamino group, C ₂ -C ₄ alkanoyloxy-C ₂ -C ₄ alkylamino group, C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₂ -C ₄ alkylamino group, carboxy-C ₁ -C
₄ alkylamino group, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-C ₁ -C ₄ alkylamino group, carbamoyl-C _1-
C ₄ alkylamino group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl _-C 1 -C ₄ alkylamino group, N, N-di -
[C ₁ -C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₁ -C ₄ alkylamino group, amino-C ₂ -C ₄ alkylamino group,
C ₁ -C ₄ alkylamino _-C 2 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _-C 2 -C ₄ alkylamino _groups, C 2 -C ₄ alkanoylamino groups, C
₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino _groups, C 1 -C ₄ alkylsulfonylamino group, benzamido group, benzenesulfonamide group, a halogen _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, hydroxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino groups, C ₁ -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, carboxy _-C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkoxycarbonyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino, carbamoyl _-C 2 -C ₄ alkanoylamino group, _N-C 1 ~C ₄ alkylcarbamoyl -
C ₂ -C ₄ alkanoylamino, N, N-di - _{[C 1}
-C ₄ alkyl] carbamoyl-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, amino-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, C ₁ -C ₄ alkylamino-C ₂ -C ₄ alkanoylamino group or di- [C _1- [C ₄ alkyl] amino-
Represents a C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, in which case
The benzamide or benzenesulfonamide substituents described may optionally be halogen substituents, C ₁
-C ₄ alkyl substituents or _C 1 -C ₄ alkoxy one substituent or two may have; n is 1 or 2, ^{R 2} are each independently a hydrogen atom, hydroxy group, Halogen atom, trifluoromethyl group, amino group, nitro group, cyano group, C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁
-C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 -C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄ alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group or a C
Represents a ₁ to ₄ alkylsulfonyl group; in this case, 4- (4'-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4 -(4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline, 4- (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-aminoanilino) quinazoline, 4-anilino-6 Excluding methylquinazoline or hydrochloride salt thereof and 4-anilino-6,7-dimethoxy-quinazoline or hydrochloride salt thereof, Motomeko 1 quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt of formula I according. 【請求項４】 ｍが、１または２を表し、Ｒ^１は、それ
ぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ
_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンジ
オキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−［Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルスルホニル基、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、アミノ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ジ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］ア
ミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４
アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_４アル
コキシ基、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
キルスルホニルアミノ基、ベンズアミド基またはベンゼ
ンスルホンアミド基を表し、この場合、記載された少な
くとも２個の置換基は、場合によっては、１個または２
個のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシ置換基を有していてもよく；ｎが、１または２
を表し、Ｒ^２が、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、
ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基、ジ−
［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル］アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
チオ基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基またはＣ_１
〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を表し； この場合、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、 ４−（４′−メトキシアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリン、 ８−ヒドロキシ−４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン、 ４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、 ６−アミノ−４−（４′−アミノア、ニリノ）キナゾリン、 ４−アニリノ−６−メチルキナゾリンまたはこれらの塩
酸塩および４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンまたはその塩酸塩を除くものとする、請求項１記載の
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の
塩。4. m represents 1 or 2, and R ¹ each independently represents a hydroxy group, an amino group, a carboxy group,
₁ -C ₄ alkoxycarbonyl _group, C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C _{4 alkoxy,} C 1 -C ₃ alkylenedioxy _group, C 1 -C ₄ alkylamino group, di - _[C 1 ~
C ₄ alkyl] amino group, C ₁ -C ₄ alkylthio group,
C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonyl group, hydroxy _-C 1 -C ₄ alkyl group,
C ₁ -C ₄ alkoxy _-C 1 -C ₄ alkyl group, amino _-C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C ₄ alkylamino -
C ₁ -C ₄ alkyl group, di - _[C 1 ~C ₄ alkyl] amino _-C 1 -C ₄ alkyl group, a hydroxy _-C 2 -C ₄
Alkoxy _groups, C 1 -C ₄ alkoxy _-C 2 -C ₄ alkoxy, carboxy _-C 1 -C ₄ alkoxy, _{C 1}
-C ₄ alkoxycarbonyl _-C 1 -C _{4 alkoxy,} C 2 -C ₄ alkanoylamino _group, C 1 -C ₄ alkylsulfonylamino group, benzamide group, or a benzenesulfonamide group, at least in this case, as described Two substituents may optionally be one or two.
N halogens, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy substituents; n is 1 or 2
R ² is independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino group,
Nitro group, cyano _group, C 1 -C ₄ alkyl _group, C 1 -C
₄ alkoxy group, C ₁ -C ₄ alkylamino group, di-
_[C 1 -C ₄ alkyl] amino _group, C 1 -C ₄ alkylthio _group, C 1 -C ₄ alkylsulfinyl group or a _{C 1}
Represents a ＣC ₄ alkylsulfonyl group; in this case, 4- (4′-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline, 4- (4′-hydroxyanilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, (4'-methoxyanilino) -8-methoxyquinazoline, 4- (4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline, 8-hydroxy-4- (4'-methoxyanilino) quinazoline, 4- (4'- (Chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-aminoa, nilino) quinazoline, 4-anilino-6-methylquinazoline or hydrochloride thereof and 4-anilino-6,7-dimethoxyquinazoline or 2. The quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, excluding the hydrochloride salt. 【請求項５】 ｍが、１、２または３を表し、Ｒ^１は、
それぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、ウレイド基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロ
キシアミノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、メチレンジオキシ基、エチ
レンジオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ブロモメチ
ル基、ジブロモメチル基、メトキシメチル基、ピペリジ
ノメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジン−１−イ
ルメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメ
チル基、２−ヒドロキシエチルチオメチル基、アニリノ
メチル基、フェニルチオメチル基、シアノメチル基、２
−ブロモエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−
ヒドロキシプロポキシ基、２−メトキシエトキシ基、２
−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、３
−エトキシプロポキシ基、メトキシカルボニルメトキシ
基、エトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメト
キシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−ジエチル
アミノエトキシ基、２−メトキシアセトキシ基、ベンジ
ルオキシ基、２−アニリノエトキシ基、２−ピペリジノ
エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−（ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ基、２−ヒドロキシエチルア
ミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、２−メトキ
シエチルアミノ基、２−エトキシエチルアミノ基、３−
メトキシプロピルアミノ基、３−エトキシプロピルアミ
ノ基、２−ジメチルアミノエチルアミノ基、２−ジエチ
ルアミノエチルアミノ基、３−ジメチルアミノプロピル
アミノ基、３−ジエチルアミノプロピルアミノ基、アセ
トアミド基、プロピオンアミド基、ベンズアミド基、３
−フェニルウレイド基、２−クロロアセトアミド基、２
−オキソピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシアセ
トアミド基、２−メトキシアセトアミド基または２−エ
トキシアセトアミド基を表し；ｎが、１または２を表
し、Ｒ^２が、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
シアノ基、メチル基またはエチル基を表し；この場合、
４−（４′−クロロアニリノ）−８−メトキシキナゾリ
ンおよび４−（４′−クロロアニリノ）−８−ヒドロキ
シキナゾリンを除くものとする、請求項１記載の式Ｉの
キナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。5. m represents 1, 2 or 3, and R ¹ is
Each independently a hydroxy group, amino group, ureido group,
Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, hydroxyamino group, trifluoromethoxy group, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, methyl Amino group, ethylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, piperidino group, morpholino group, methylthio group, ethylthio group, bromomethyl group, dibromomethyl group, methoxymethyl group, piperidinomethyl group, morpholinomethyl group, piperazin-1-ylmethyl group Methoxyethoxymethyl group, methylthiomethyl group, 2-hydroxyethylthiomethyl group, anilinomethyl group, phenylthiomethyl group, cyanomethyl group, 2
-Bromoethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 3-
Hydroxypropoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2
-Ethoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group, 3
Ethoxypropoxy, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, carbamoylmethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-methoxyacetoxy, benzyloxy, 2-anilinoethoxy, 2 -Piperidinoethoxy group, 2-morpholinoethoxy group, 2- (piperazin-1-yl) ethoxy group, 2-hydroxyethylamino group, 3-hydroxypropylamino group, 2-methoxyethylamino group, 2-ethoxyethyl Amino group, 3-
Methoxypropylamino group, 3-ethoxypropylamino group, 2-dimethylaminoethylamino group, 2-diethylaminoethylamino group, 3-dimethylaminopropylamino group, 3-diethylaminopropylamino group, acetamido group, propionamido group, benzamide Group, 3
-Phenylureido group, 2-chloroacetamido group, 2
- oxopyrrolidin-1-yl group, 2-hydroxy-acetamide group, a 2 represents a methoxy acetamide or 2-ethoxy acetamide group; n is 1 or 2, R ² are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom , Chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, nitro group,
Represents a cyano group, a methyl group or an ethyl group;
The quinazoline derivative of formula I according to claim 1 or pharmaceutically acceptable thereof, except 4- (4'-chloroanilino) -8-methoxyquinazoline and 4- (4'-chloroanilino) -8-hydroxyquinazoline. Salt. 【請求項６】 （Ｒ^１）_ｍが、６−ヒドロキシ基、７−
ヒドロキシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−アミノ
基、７−アミノ基、６−ウレイド基、６−トリフルオロ
メトキシ基、６−メチル基、６，７−ジメチル基、６−
メトキシ基、７−メトキシ基、６，７−ジメトキシ基、
６，７−ジエトキシ基、６−ヒドロキシ−７−メトキシ
基、７−ヒドロキシ−６−メトキシ基、６−アミノ−７
−メトキシ基、６−アミノ−７−メチルチオ基、５−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ基、６−メトキシ−７−イソ
プロポキシ基、６，７−メチレンジオキシ基、６，７−
エチレンジオキシ基、６−ジメチルアミノ基、６−メト
キシメチル基、６−（２−メトキシエトキシメチル）
基、６−シアノメチル基、７−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−６−メトキシ基、６，７−ジ−（２−ヒドロキシ
エトキシ）基、６−（２−メトキシエトキシ）基、６−
メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）基、６，７−
ジ−（２−メトキシエトキシ）基、７−（２−ブロモエ
トキシ）−６−メトキシ基、７−ベンジルオキシ−６−
メトキシ基、６−（２−メトキシエチルアミノ）基、６
−アセトアミド基、６−（２−クロロアセトアミド）
基、６−（２−メトキシアセトアミド）基または７−
（２−メトキシアセトアミド）基を表し；（Ｒ^２）
_ｎが、水素原子、４′−フルオロ基、３′−クロロ基、
３′−ブロモ基、３′，４′−ジクロロ基、４′−フル
オロ−３′−クロロ基、３′−トリフルオロメチル基、
４′−フルオロ−３′−トリフルオロメチル基、３′−
ニトロ基、３′−ニトロ−４′−クロロ基、３′−ニト
ロ−４′−フルオロ基または３′−メチルを表す、請求
項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的
に認容性の酸付加塩基。6. (R ¹ ) _m is a 6-hydroxy group, 7-
Hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-ureido, 6-trifluoromethoxy, 6-methyl, 6,7-dimethyl, 6-
Methoxy group, 7-methoxy group, 6,7-dimethoxy group,
6,7-diethoxy group, 6-hydroxy-7-methoxy group, 7-hydroxy-6-methoxy group, 6-amino-7
-Methoxy group, 6-amino-7-methylthio group, 5-amino-6,7-dimethoxy group, 6-methoxy-7-isopropoxy group, 6,7-methylenedioxy group, 6,7-
Ethylenedioxy group, 6-dimethylamino group, 6-methoxymethyl group, 6- (2-methoxyethoxymethyl)
Group, 6-cyanomethyl group, 7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxy group, 6,7-di- (2-hydroxyethoxy) group, 6- (2-methoxyethoxy) group, 6-
Methoxy-7- (2-methoxyethoxy) group, 6,7-
Di- (2-methoxyethoxy) group, 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy group, 7-benzyloxy-6-
Methoxy group, 6- (2-methoxyethylamino) group, 6
-Acetamide group, 6- (2-chloroacetamide)
Group, 6- (2-methoxyacetamido) group or 7-
(R ² ) represents a (2-methoxyacetamido) group;
_n is a hydrogen atom, a 4'-fluoro group, a 3'-chloro group,
3'-bromo group, 3 ', 4'-dichloro group, 4'-fluoro-3'-chloro group, 3'-trifluoromethyl group,
4'-fluoro-3'-trifluoromethyl group, 3'-
2. A quinazoline derivative of the formula I according to claim 1, which represents a nitro group, 3'-nitro-4'-chloro group, 3'-nitro-4'-fluoro group or 3'-methyl or a pharmaceutically acceptable one thereof. Acid addition bases. 【請求項７】 ４−（３′−クロロ−４′−フルオロア
ニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−
（３′，４′−ジクロロアニリノ）−６，７−ジメトキ
シキナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（３′−ニト
ロアニリノ）キナゾリン、６，７−ジエトキシ−４−
（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、６−メトキシ−
４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、４−（３′
−クロロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン、６，７
−エチレンジオキシ−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリン、６−アミノ−７−メトキシ−４−（３′−メ
チルアニリノ）キナゾリン、４−（３′−メチルアニリ
ノ）−６−ウレイドキナゾリンおよび６−（２−メトキ
シエトキシメチル）−４−（３′−メチルアニリノ）キ
ナゾリンから選択されている、請求項１記載の式Ｉのキ
ナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の酸付加
塩。7. 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline,
(3 ', 4'-dichloroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline, 6,7-dimethoxy-4- (3'-nitroanilino) quinazoline, 6,7-diethoxy-4-
(3'-methylanilino) quinazoline, 6-methoxy-
4- (3'-methylanilino) quinazoline, 4- (3 '
-Chloroanilino) -6-methoxyquinazoline, 6,7
-Ethylenedioxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 6-amino-7-methoxy-4- (3'-methylanilino) quinazoline, 4- (3'-methylanilino) -6-ureidoquinazoline and 6- ( 2. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which is selected from 2-methoxyethoxymethyl) -4- (3'-methylanilino) quinazoline. 【請求項８】 （Ｒ^１）_ｍが、６−ヒドロキシ基、７−
ヒドロキシ基、６，７−ジヒドロキシ基、６−アミノ
基、７−アミノ基、６−ウレイド基、６−トリフルオロ
メトキシ基、６−メチル基、６，７−ジメチル基、６−
メトキシ基、７−メトキシ基、６，７−ジメトキシ基、
６，７−ジエトキシ基、６−ヒドロキシ−７−メトキシ
基、７−ヒドロキシ−６−メトキシ基、６−アミノ−７
−メトキシ基、６−アミノ−７−メチルチオ基、５−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ基、６−メトキシ−７−イソ
プロポキシ基、６，７−メチレンジオキシ基、６，７−
エチレンジオキシ基、６−メチルアミノ基、７−メチル
アミノ基、６−ジメチルアミノ基、６−アミノ−７−メ
チルアミノ基、６−メトキシメチル基、６−ブロモメチ
ル基、６−（２−メトキシエトキシメチル）基、６−シ
アノメチル基、６−メチルチオメチル基、６−フェニル
チオメチル基、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−
メトキシ基、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）
基、６−（２−ブロモエトキシ）基、６−（２−メトキ
シエトキシ）基、６−メトキシ−７−（２−メトキシエ
トキシ）基、６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）
基、７−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシ基、７
−ベンジルオキシ−６−メトキシ基、６−（２−メトキ
シエチルアミノ）基、６−アセトアミド基、６−ベンズ
アミド基、６−（２−クロロアセトアミド）基、６−
（２−メトキシアセトアミド）基または７−（２−メト
キシアセトアミド）基を表し；（Ｒ^２）_ｎが、水素原
子、４′−フルオロ基、３′−クロロ基、３′−ブロモ
基、３′，４′−ジクロロ基、４′−フルオロ−、３′
−クロロ基、３′−トリフルオロメチル基、４′−フル
オロ−３′−トリフルオロメチル基、３′−ニトロ基、
３′−ニトロ−４′−クロロ基、３′−ニトロ−４′−
フルオロ基または３′−メチル基を表す、請求項１に記
載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容
性の酸付加塩。8. (R ¹ ) _m is a 6-hydroxy group, 7-
Hydroxy, 6,7-dihydroxy, 6-amino, 7-amino, 6-ureido, 6-trifluoromethoxy, 6-methyl, 6,7-dimethyl, 6-
Methoxy group, 7-methoxy group, 6,7-dimethoxy group,
6,7-diethoxy group, 6-hydroxy-7-methoxy group, 7-hydroxy-6-methoxy group, 6-amino-7
-Methoxy group, 6-amino-7-methylthio group, 5-amino-6,7-dimethoxy group, 6-methoxy-7-isopropoxy group, 6,7-methylenedioxy group, 6,7-
Ethylenedioxy group, 6-methylamino group, 7-methylamino group, 6-dimethylamino group, 6-amino-7-methylamino group, 6-methoxymethyl group, 6-bromomethyl group, 6- (2-methoxy Ethoxymethyl) group, 6-cyanomethyl group, 6-methylthiomethyl group, 6-phenylthiomethyl group, 7- (2-hydroxyethoxy) -6
Methoxy group, 6,7-di- (2-hydroxyethoxy)
Group, 6- (2-bromoethoxy) group, 6- (2-methoxyethoxy) group, 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) group, 6,7-di- (2-methoxyethoxy) group
Group, 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy group, 7
-Benzyloxy-6-methoxy group, 6- (2-methoxyethylamino) group, 6-acetamido group, 6-benzamide group, 6- (2-chloroacetamido) group, 6-
Represents a (2-methoxyacetamido) group or a 7- (2-methoxyacetamido) group; (R ² ) _n represents a hydrogen atom, 4′-fluoro group, 3′-chloro group, 3′-bromo group, 3 ′ , 4'-dichloro group, 4'-fluoro-, 3 '
-Chloro group, 3'-trifluoromethyl group, 4'-fluoro-3'-trifluoromethyl group, 3'-nitro group,
3'-nitro-4'-chloro group, 3'-nitro-4'-
The quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, which represents a fluoro group or a 3'-methyl group. 【請求項９】 ６，７−ジ−（２−メトキシエトキシ）
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン、６−ジメ
チルアミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
および６−ベンズアミド−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリンから選択されている、請求項１記載の式
Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の酸
付加塩。9. A mixture of 6,7-di- (2-methoxyethoxy)
The method according to claim 1, wherein the compound is selected from -4- (3'-methylanilino) quinazoline, 6-dimethylamino-4- (3'-methylanilino) quinazoline and 6-benzamido-4- (3'-methylanilino) quinazoline. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項１０】 ６，７−ジメトキシ−４−（３′−ブ
ロモアニリノ）キナゾリンである、請求項１〜６および
８項のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体ま
たはその製薬学的に認容性の酸付加塩。10. The quinazoline derivative of the formula I according to claim 1, which is 6,7-dimethoxy-4- (3′-bromoanilino) quinazoline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable acid addition salts. 【請求項１１】 請求項１から１０までのいずれか１項
に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩を製造する方法において、式ＩＩＩ： 〔式中、Ｚは、置換可能な基を表す〕で示されるキナゾ
リンを、式ＩＶ： で示されるアニリンと反応させ、式Ｉのキナゾリン誘導
体の製薬学的に認容性の塩が必要な場合には、常法を用
いて記載された化合物と適当な酸との反応によって該塩
を得ることを特徴とする、請求項１から１０までのいず
れか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩の製造法。11. A process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein [Wherein, Z represents a substitutable group], a quinazoline represented by the formula IV: If a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, the salt is obtained by reaction of the described compound with a suitable acid using conventional methods. A process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, characterized in that: 【請求項１２】 請求項１から１０までのいずれか１項
に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に
認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１またはＲ^２が
ヒドロキシ基を表す式Ｉの化合物を製造する際には、Ｒ
^１またはＲ^２がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基を表す式Ｉのキ
ナゾリン誘導体を分解し；式Ｉのキナゾリン誘導体の製
薬学的に認容性の塩が必要な場合には、常法を用いて記
載された化合物と適当な酸との反応によって該塩を得る
ことを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１
項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩の製造法。12. A process for preparing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim ¹ , wherein R ¹ or R ² represents a hydroxy group. In preparing the compounds of formula I, R
Decomposes a quinazoline derivative of the formula I in which ¹ or R ² represents a C ₁ -C ₄ alkoxy group; if a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, it is described using the customary methods 11. A compound according to claim 1, wherein said salt is obtained by reacting the compound with a suitable acid.
A process for producing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to item 1. 【請求項１３】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１また
はＲ^２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基またはＣ_１
〜Ｃ_４アルキルスルホニル基を表す式Ｉの化合物を製造
する際には、Ｒ^１またはＲ^２がＣ_１〜Ｃ_４アルキルチオ
基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体を酸化し；式Ｉのキナ
ゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩が必要な場合に
は、常法を用いて記載された化合物と適当な酸との反応
によって該塩を得ることを特徴とする、請求項１から１
０までのいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体
またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。13. A process for preparing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ or R ² is a C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl group or C ₁
When preparing compounds of formula I representative of the -C ₄ alkylsulfonyl group, oxidizing the quinazoline derivative of the formula I where R ¹ or R ² represents C ₁ -C ₄ alkylthio group; pharmaceutical of a quinazoline derivative of the formula I If a chemically acceptable salt is required, the salt is obtained by reacting the compound described with a suitable acid using conventional methods.
A process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims. 【請求項１４】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１がア
ミノ基を表す式Ｉの化合物を製造する際には、Ｒ^１がニ
トロ基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体を還元し；式Ｉの
キナゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩が必要な場合
には、常法を用いて記載された化合物と適当な酸との反
応によって該塩を得ることを特徴とする、請求項１から
１０までのいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
体またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。14. A process for producing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein when producing a compound of the formula I wherein R ¹ represents an amino group, R ¹ is a nitro group. Reducing the quinazoline derivative of the formula I which is represented; if a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, this salt is obtained by reacting the described compounds with the appropriate acids using conventional methods. A process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, characterized in that: 【請求項１５】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１がＣ
_２〜Ｃ_４アルカノイルアミノ基、置換Ｃ_２〜Ｃ_４アルカ
ノイルアミノ基、ウレイド基、３−フェニルウレイド基
またはベンズアミド基を表すかまたはＲ^２がアセトアミ
ド基またはベンズアミド基を表す式Ｉの化合物を製造す
る際には、Ｒ^１またはＲ^２がアミノ基を表す式Ｉのキナ
ゾリン誘導体をアシル化し；式Ｉのキナゾリン誘導体の
製薬学的に認容性の塩が必要な場合には、常法を用いて
記載された化合物と適当な酸との反応によって該塩を得
ることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか
１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩の製造法。15. A process for preparing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is C
₂ -C ₄ alkanoylamino group, a substituted C ₂ -C ₄ alkanoylamino group, to produce a compound of formula I in which ureido group, 3-phenylureido or represents laid group or benzamido group, or R ² represents acetamido group or benzamido group In this case, the quinazoline derivative of the formula I in which R ¹ or R ² represents an amino group is acylated; if a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, it is described using a conventional method. 11. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the salt is obtained by reacting the compound with a suitable acid. Manufacturing method. 【請求項１６】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１がＣ
_１〜Ｃ_４アルコキシ基または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ
基を表すかまたはＲ^１がＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基ま
たは置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ基を表す式Ｉの化合
物を製造する際には、有利に、Ｒ^１がヒドロキシ基また
はアミノ基を表す式Ｉのキナゾリン誘導体をアルキル化
し；式Ｉのキナゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩が
必要な場合には、常法を用いて記載された化合物と適当
な酸との反応によって該塩を得ることを特徴とする、請
求項１から１０までのいずれか１項に記載の式Ｉのキナ
ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の製造
法。16. A process for preparing a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is C
_{In the} preparation of compounds of the formula I in which a C ₁ -C ₄ alkoxy group or a substituted C ₁ -C ₄ alkoxy group is represented or R ¹ represents a C ₁ -C ₄ alkylamino group or a substituted C ₁ -C ₄ alkylamino group. Advantageously, the quinazoline derivative of the formula I in which R ¹ represents a hydroxy or amino group is alkylated; if a pharmaceutically acceptable salt of the quinazoline derivative of the formula I is required, the usual methods are used. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, characterized in that said salt is obtained by reacting the compound described with a suitable acid. Method for producing salt. 【請求項１７】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ^１がカ
ルボキシ置換基を表すかまたはカルボキシ基を含有する
置換基を表す式Ｉの化合物の製造の際には、Ｒ^１がＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシカルボニル置換基を表すかまたはＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基を包含する置換基を表す
式Ｉのキナゾリン誘導体を加水分解し；式Ｉのキナゾリ
ン誘導体の製薬学的に認容性の塩が必要な場合には、常
法を用いて記載された化合物と適当な酸との反応によっ
て該塩を得ることを特徴とする、請求項１から１０まで
のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩の製造法。17. A process for the preparation of a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the R ¹ represents a carboxy substituent or a carboxy-containing substituent. During manufacture, R ¹ is C ₁
-C ₄ alkoxy or a carbonyl substituent or _{C 1}
The -C ₄ alkoxy quinazoline derivative of the formula I representing an encompassing substituent a carbonyl group is hydrolyzed; If pharmaceutically-acceptable salt of a quinazoline derivative of the formula I is required, described using conventional methods 11. A quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the salt is obtained by reacting the compound with a suitable acid. Manufacturing method. 【請求項１８】 式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ ^１ がア
ミノ置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル置換基、オキシ置換
されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル置換基、チオ置換されたＣ _１
〜Ｃ _４ アルキル置換基またはシアノ置換されたＣ _１ 〜Ｃ
_４ アルキル置換基を表す式Ｉの化合物の製造の際には、
Ｒ _１ が置換可能な基を有するＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル置換基
を表す式Ｉのキナゾリン誘導体を、有利にアミン、アル
コール、チオールまたはシアン化物と反応させ；式Ｉの
キナゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩が必要な場合
には、常法を用いて記載された化合物と適当な酸との反
応によって該塩を得ることを特徴とする、請求項１から
１０までのいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
体またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。 18. A quinazoline derivative of the formula I or a preparation thereof.
In a method of preparing a pharmaceutically acceptable salt, R ¹ is
Amino substituted _C 1 -C ₄ alkyl substituents, aryloxy substituted
C ₁ -C ₄ alkyl substituent, thio-substituted C ₁
-C ₄ alkyl substituents or cyano-substituted _C 1 -C
_In the preparation of compounds of formula I representing a _4- alkyl substituent,
C ₁ -C ₄ alkyl substituent wherein R ₁ has a substitutable group
The quinazoline derivative of the formula I, which represents
Reacting with coal, thiol or cyanide;
When a pharmaceutically acceptable salt of a quinazoline derivative is required
The reaction between the compound described using a conventional method and a suitable acid
2. The method according to claim 1, wherein the salt is obtained by reaction.
10. A quinazoline derivative of the formula I according to any one of up to 10
A method for producing the body or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項１９】 抗癌作用を得るための医薬調剤におい
て、請求項１から１０までのいずれか１項に記載のキナ
ゾリン誘導体または４−（４′−ヒドロキシアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシア
ニリノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリン、４−
（４′−ヒドロキシアニリノ）−６， ７，８−トリメト
キシキナゾリン、６−アミノ−４−（４′−アミノアニ
リノ）キナゾリンおよび４−アニリノ−６−メチルキナ
ゾリン、４−アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
またはこれらの塩酸塩から選択されたキナゾリン誘導体
またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有することを
特徴とする、抗癌作用を得るための医薬調剤。19. A pharmaceutical preparation for obtaining an anticancer effect.
The kina according to any one of claims 1 to 10,
Zolin derivative or 4- (4'-hydroxyanilino)
-6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxya
Nilino) -6,7-methylenedioxyquinazoline, 4-
(4'-hydroxyanilino) -6,7,8-trimethoate
Xyquinazoline, 6-amino-4- (4'-aminoani
Rino) quinazoline and 4-anilino-6-methylquina
Zoline, 4-anilino-6,7-dimethoxyquinazoline
Or quinazoline derivatives selected from these hydrochlorides
Or contain these pharmaceutically acceptable salts.
A pharmaceutical preparation for obtaining an anticancer effect, characterized by: 【請求項２０】 製薬学的に認容性の希釈剤または担持
剤とともに、６，７−ジメトキシ−４−（３′−ブロモ
アニリノ）キナゾリンである、請求項１〜６および８項
のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩酸塩から選択されたキナゾリ
ン誘導体を含有する、抗癌作用を得るための医薬調剤。 20. The method according to claim 1, which is 6,7-dimethoxy-4- (3′-bromoanilino) quinazoline together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. A pharmaceutical preparation for obtaining an anticancer effect, comprising a quinazoline derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable hydrochloride thereof as described in the above . 【請求項２１】 製薬学的に認容性の希釈剤または担持
剤とともに、請求項１から１０までのいずれか１項に記
載のキナゾリン誘導体または４−（４′−ヒドロキシア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン、４−（４′−ヒド
ロキシアニリノ）−６ ７−メチレンジオキシキナゾリ
ン、４−（４′−ヒドロキシアニリノ）−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン、６−アミノ−４−（４′−ア
ミノアニリノ）キナゾリンおよび４−アニリノ−６−メ
チルキナゾリンまたはこれらの塩酸塩から選択されたキ
ナゾリン誘導体を含有する、抗癌作用を得るための医薬
調剤。21. A pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
The composition according to any one of claims 1 to 10 together with the agent.
Quinazoline derivative or 4- (4'-hydroxya
Nilino) -6-methoxyquinazoline, 4- (4'-hydr)
Roxyanilino) -6 7-methylenedioxyquinazoli
4- (4'-hydroxyanilino) -6,7,8-
Trimethoxyquinazoline, 6-amino-4- (4'-A
Minoanilino) quinazoline and 4-anilino-6-me
Quinquinazoline or a key selected from these hydrochlorides
Pharmaceutical for obtaining anticancer action, containing a naazoline derivative
Dispensing .