JP2009007364A - Quinazoline derivative - Google Patents
Quinazoline derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009007364A JP2009007364A JP2008183259A JP2008183259A JP2009007364A JP 2009007364 A JP2009007364 A JP 2009007364A JP 2008183259 A JP2008183259 A JP 2008183259A JP 2008183259 A JP2008183259 A JP 2008183259A JP 2009007364 A JP2009007364 A JP 2009007364A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- methoxy
- chloro
- quinazoline
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 Cc1cc(N=C)c(C)c(I)c1* Chemical compound Cc1cc(N=C)c(C)c(I)c1* 0.000 description 6
Abstract
Description
本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するためのプロセス、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、およびヒトのような温血動物における抗脈管形成および/または増加した血管透過性を低減する効果の産出における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。 The present invention relates to quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, methods of treating disease states associated with angiogenesis and / or increased vascular permeability, and human It relates to their use in the manufacture of medicaments for use in producing anti-angiogenesis and / or the effect of reducing increased vascular permeability in warm-blooded animals.
通常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の生殖機能のいくつかの要素を含める多様なプロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないまたは病理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、Kaposi肉腫および血管腫（非特許文献１；比特許文献２）を含める疾患状態に関連する。血管透過性の交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を担うと考えられる（非特許文献３；非特許文献４）。インビトロで内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性の繊維芽細胞成長因子（aFGFおよびbFGF）および血管内皮成長因子（VEGF）を含めて同定されている。その受容体の限定された発現によって、VEGFの成長因子活性は、FGFのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、VEGFは、通常のおよび病理学的な脈管形成（非特許文献５；非特許文献６）および血管透過性（非特許文献７）の両方の重要な刺激物であることを示す。抗体を用いるVEGFの除去によるVEGF活性の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る（非特許文献８）。 Normal angiogenesis plays an important role in a variety of processes including embryonic development, wound healing and several elements of female reproductive function. Undesirable or pathological angiogenesis is associated with disease states including diabetic retinopathy, psoriasis, cancer, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi's sarcoma and hemangioma (Non-patent Document 1; Comparative Document 2). Alternating vascular permeability is thought to play a role in both normal and pathological physiological processes (Non-Patent Document 3; Non-Patent Document 4). Several polypeptides having endothelial cell growth promoting activity in vitro have been identified, including acidic and basic fibroblast growth factors (aFGF and bFGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF). Due to the limited expression of its receptor, the growth factor activity of VEGF is relatively specific for endothelial cells compared to that of FGF. Recent evidence indicates that VEGF is an important stimulator of both normal and pathological angiogenesis (5); and vascular permeability (7). Show. Antagonism of VEGF activity by removal of VEGF using antibodies can lead to inhibition of tumor growth (Non-Patent Document 8).
チロシンキナーゼ受容体（RTK）は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結された細胞外リガンド結合ドメイン（extracellular ligand-binding domain）からなる。リガンドの受容体に対する結合は、受容体および他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化を導く、受容体関連（receptor-associated）チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答を導くシグナリングカスケード（signalling cascade）を開始させる。今日までに、アミノ酸配列のホモロジーにより定義した、少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、fms様チロシンキナーゼ受容体（FltまたはFlt1）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR）（Flk-1ともいわれる）、および別のfms様チロシンキナーゼ受容体（Flt4）により包含される。これらに関連したRTKの２つ（FltおよびKDR）は、高いアフィニティーでVEGFを結合させることが示されている（非特許文献９；非特許文献１０）。非相同細胞において発現したVEGFのこれらの受容体に対する結合は、細胞のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態における変化に関連する。 Tyrosine kinase receptors (RTKs) are important in the transmission of biochemical signals across the plasma membrane of cells. These transmembrane molecules characteristically consist of an extracellular ligand-binding domain linked to an intracellular tyrosine kinase domain via a segment in the plasma membrane. Binding of the ligand to the receptor results in stimulation of receptor-associated tyrosine kinase activity leading to phosphorylation of tyrosine residues of both the receptor and other intracellular molecules. These changes in tyrosine phosphorylation initiate a signaling cascade that leads to diverse cellular responses. To date, at least 19 different RTK subfamilies, defined by amino acid sequence homology, have been identified. One of these subfamilies is currently the fms-like tyrosine kinase receptor (Flt or Flt1), the kinase insert domain-containing receptor (KDR) (also called Flk-1), and another fms-like tyrosine kinase receptor ( Flt4). Two of these related RTKs (Flt and KDR) have been shown to bind VEGF with high affinity (Non-Patent Document 9; Non-Patent Document 10). The binding of VEGF expressed in heterologous cells to these receptors is associated with changes in tyrosine phosphorylation status of cellular proteins and calcium flux.
上皮細胞成長因子（EGF）受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有する化合物は、特許文献１に開示されている。本発明は、脈管形成および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処置における価値ある特性として、VEGFの効果を著しく阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼに対するよりも、VEGF受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を有する。さらに、本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼまたはFGF R1受容体チロシンキナーゼに対するよりも、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を有する。従って、試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対する活性を有し、その結果、VEGF受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用され得る。その一方、本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼまたはFGF R1受容体チロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。
脈管形成および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処置における価値ある特性として、VEGFの効果を著しく阻害する化合物を提供すること。 Disease states associated with angiogenesis and / or increased vascular permeability (eg, cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, hemangioma, acute and chronic kidney injury, atheroma, arterial restenosis, autoimmune disease Providing compounds that significantly inhibit the effects of VEGF as a valuable property in the treatment of acute inflammation and ocular disease due to retinal vascular proliferation.
本発明は、上記課題を解決するために、例えば、以下の手段を提供する。In order to solve the above problems, the present invention provides the following means, for example.
（項目１）以下の式Iのキナゾリン誘導体およびその塩：(Item 1) The following quinazoline derivatives of formula I and salts thereof:
YY
11
は、-O-、-S-、-CH-O-, -S-, -CH
22
-、-SO-、-SO-, -SO-, -SO
22
-、-NR-, -NR
5Five
CO-、-CONRCO-, -CONR
66
-、-SO-, -SO
22
NRNR
77
-、-NR-, -NR
88
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
99
-を表す（ここで、R-(Where R
5Five
、R, R
66
、R, R
77
、R, R
88
およびRAnd R
99
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）；Represents alkyl);
RR
11
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、CIs hydrogen, hydroxy, halogeno, nitro, trifluoromethyl, cyano, C
1〜31-3
アルキル、CAlkyl, C
1〜31-3
アルコキシ、CAlkoxy, C
1〜31-3
アルキルチオ、またはNRAlkylthio or NR
10Ten
RR
1111
を表す（ここで、R(Where R
10Ten
およびRAnd R
1111
は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素またはCCan be the same or different, each independently hydrogen or C
1〜31-3
アルキルを表す）；Represents alkyl);
RR
22
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、CIs hydrogen, hydroxy, halogeno, C
1〜31-3
アルキル、CAlkyl, C
1〜31-3
アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；Represents alkoxy, trifluoromethyl, cyano, amino, or nitro;
mは、１〜５の整数である；m is an integer from 1 to 5;
RR
3Three
は、ヒドロキシ、ハロゲノ、CIs hydroxy, halogeno, C
1〜31-3
アルキル、CAlkyl, C
1〜31-3
アルコキシ、CAlkoxy, C
1〜31-3
アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；Represents alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino, or nitro;
RR
4Four
は、以下の８つの群の１つから選択される：Is selected from one of the following eight groups:
１）X1) X
11
（ここで、X(Where X
11
は、ピリドン基、フェニル基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し、このピリドン基、フェニル基またはヘテロ環基は、ハロゲノ、アミノ、CRepresents a pyridone group, a phenyl group or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S, and this pyridone group, phenyl group or heterocyclic group Is halogeno, amino, C
1〜41-4
アルキル、CAlkyl, C
1〜41-4
アルコキシ、CAlkoxy, C
1〜41-4
ヒドロキシアルキル、CHydroxyalkyl, C
1〜41-4
アミノアルキル、CAminoalkyl, C
1〜41-4
アルキルアミノ、CAlkylamino, C
1〜41-4
ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONRHydroxyalkoxy, carboxy, cyano, -CONR
1212
RR
1313
および-NRAnd -NR
1414
CORCOR
1515
から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、RCan have up to 5 substituents selected from
1212
、R, R
1313
、R, R
1414
およびRAnd R
1515
は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素、CCan be the same or different, each independently hydrogen, C
1〜41-4
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す））；Represents alkyl)));
２）C2) C
1〜51-5
アルキルXAlkyl X
11
（ここで、X(Where X
11
は、上記に定義した通りである）；Is as defined above);
３）C3) C
2〜52-5
アルケニルXAlkenyl X
11
（ここで、X(Where X
11
は、上記に定義した通りである）；Is as defined above);
４）C4) C
2〜52-5
アルキニルXAlkynyl X
11
（ここで、X(Where X
11
は、上記に定義した通りである）；Is as defined above);
５）C5) C
1〜51-5
アルキルYAlkyl Y
22
XX
11
（ここで、Y(Where Y
22
は、-O-、-S-、-SO-、-SO-O-, -S-, -SO-, -SO
22
-、-OCO-、-NR-, -OCO-, -NR
1616
CO-、-CONRCO-, -CONR
1717
-、-SO-, -SO
22
NRNR
1818
-、-NR-, -NR
1919
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
2020
-を表し（ここで、R-(Where R
1616
、R, R
1717
、R, R
1818
、R, R
1919
およびRAnd R
2020
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、およびXRepresents alkyl), and X
11
は、上記に定義した通りである）；Is as defined above);
６）C6) C
2〜52-5
アルケニルYAlkenyl Y
3Three
XX
11
（ここで、Y(Where Y
3Three
は、-O-、-S-、-SO-、-SO-O-, -S-, -SO-, -SO
22
-、-OCO-、-NR-, -OCO-, -NR
21twenty one
CO-、-CONRCO-, -CONR
22twenty two
-、-SO-, -SO
22
NRNR
23twenty three
-、-NR-, -NR
24twenty four
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
25twenty five
-を表し（ここで、R-(Where R
21twenty one
、R, R
22twenty two
、R, R
23twenty three
、R, R
24twenty four
およびRAnd R
25twenty five
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、およびXRepresents alkyl), and X
11
は、上記に定義した通りである）；Is as defined above);
７）C7) C
2〜52-5
アルキニルYAlkynyl Y
4Four
XX
11
（ここで、Y(Where Y
4Four
は、-O-、-S-、-SO-、-SO-O-, -S-, -SO-, -SO
22
-、-OCO-、-NR-, -OCO-, -NR
2626
CO-、-CONRCO-, -CONR
2727
-、-SO-, -SO
22
NRNR
2828
-、-NR-, -NR
2929
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
3030
-を表し（ここで、R-(Where R
2626
、R, R
2727
、R, R
2828
、R, R
2929
およびRAnd R
3030
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、およびXRepresents alkyl), and X
11
は、上記に定義した通りである）；およびIs as defined above); and
８）C8) C
1〜31-3
アルキルYAlkyl Y
5Five
CC
1〜31-3
アルキルXAlkyl X
11
（ここで、Y(Where Y
5Five
は、-O-、-S-、-SO-、-SO-O-, -S-, -SO-, -SO
22
-、-NR-, -NR
3131
CO-、-CONRCO-, -CONR
3232
-、-SO-, -SO
22
NRNR
3333
-、-NR-, -NR
3434
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
3535
-を表し（ここで、R-(Where R
3131
、R, R
3232
、R, R
3333
、R, R
3434
およびRAnd R
3535
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、およびXRepresents alkyl), and X
11
は、上記に定義した通りである）；Zは、-NH-、-O-、-S-または-CHIs as defined above); Z is —NH—, —O—, —S— or —CH
22
-を表す；ただし、R-Represents; however, R
4Four
が、上記１）、２）および５）の群のうちの１つから選択され、かつXIs selected from one of the groups of 1), 2) and 5) above and X
11
が、非置換のフェニル、またはハロゲノ、CIs unsubstituted phenyl or halogeno, C
1〜41-4
アルキルおよびCAlkyl and C
1〜41-4
アルコキシから選択される１〜２つの置換基によって置換されたフェニルである場合、mは３〜５の整数であり、および/またはZは、-O-、-S-または-CHWhen phenyl is substituted by 1 to 2 substituents selected from alkoxy, m is an integer from 3 to 5 and / or Z is -O-, -S- or -CH.
22
-である]。-Is]
（項目２）前記R(Item 2) R
11
が、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す、項目１に記載のキナゾリン誘導体。2. A quinazoline derivative according to item 1, wherein represents hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
（項目３）前記R(Item 3) R
22
が、水素である、項目１または２に記載のキナゾリン誘導体。3. The quinazoline derivative according to item 1 or 2, wherein is hydrogen.
（項目４）前記（R(Item 4) (R
3Three
）)
mm
を有するフェニル基が、以下の式IIa：A phenyl group having the formula IIa:
RR
aa
は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す；Represents hydrogen, methyl, fluoro or chloro;
RR
bb
は、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す；Represents hydrogen, methyl, methoxy, bromo, fluoro or chloro;
RR
cc
は、水素またはヒドロキシを表す；およびRepresents hydrogen or hydroxy; and
RR
dd
は、水素、フルオロまたはクロロを表す）である、項目１〜３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。Represents hydrogen, fluoro, or chloro). The quinazoline derivative according to any one of Items 1 to 3.
（項目５）前記Zが、NHである、項目１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。(Item 5) The quinazoline derivative according to any one of Items 1 to 4, wherein Z is NH.
（項目６）前記Y(Item 6) Y
11
が、-O-、-S-、-CH-O-, -S-, -CH
22
-、-NR-, -NR
5Five
CO-、-NRCO-, -NR
88
SOSO
22
-または-NH-を表す（ここで、R-Or-NH- (where R
5Five
およびRAnd R
88
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜21-2
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜21-2
アルコキシエチルを表す）、項目１〜５のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。The quinazoline derivative according to any one of Items 1 to 5, which represents alkoxyethyl).
（項目７）前記R(Item 7) R
4Four
基のXX of the group
11
部分が、ピリドン基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し、該ピリドンまたはヘテロ環基は、所望であるならば、項目１に定義したように置換され得る、項目１〜６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。The moiety represents a pyridone group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S, said pyridone or heterocyclic group being 7. A quinazoline derivative according to any one of items 1 to 6, which can be substituted as defined in item 1.
（項目８）前記X(Item 8) X
11
部分が、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基またはピリダジニル基を表し、それらは、所望であるならば、項目１に定義したように置換され得る、項目７に記載のキナゾリン誘導体。Item 8. The moiety according to item 7, wherein the moiety represents a pyridone group, pyridyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, thienyl group, triazolyl group or pyridazinyl group, which can be substituted as defined in item 1 if desired. Quinazoline derivatives.
（項目９）前記R(Item 9) R
4Four
が、XBut X
11
-Y-Y
66
-（CH-(CH
22
）)
nn
-基を表し、該Y-Represents the group Y
66
が、-O-、-S-または-NH-に直接結合し、nは、１〜３の整数であり、そしてXAre directly bonded to —O—, —S— or —NH—, n is an integer of 1 to 3, and X
11
が、項目１、７および８のいずれか１項に定義した通りである、項目１〜８のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。The quinazoline derivative according to any one of Items 1 to 8, wherein is as defined in any one of Items 1, 7, and 8.
（項目１０）以下から選択される、項目１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩：４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン(Item 10) The quinazoline derivative and the salt thereof according to Item 1, selected from the following: 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyloxy) Ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-[２-（４-オキソ-１,４-ジヒドロ-１-ピリジル）エトキシ]キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- [2- (4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyl) propoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（２-メチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-methylimidazol-1-yl) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イルチオ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-ylthio) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-（４-ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N- (4-pyridyl) amino) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-yl) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（（２-シアノ-４-ピリジル）メトキシ）-６-メトキシキナゾリン。4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-((2-cyano-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxyquinazoline.
（項目１１）以下から選択される、項目１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩：４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン(Item 11) The quinazoline derivative and the salt thereof according to Item 1, selected from the following: 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-ピリジルメトキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyridylmethoxy) quinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（１-メチルイミダゾール-２-イルメトキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (1-methylimidazol-2-ylmethoxy) quinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-メチルチアゾール-４-イルメトキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthiazol-4-ylmethoxy) quinazoline
７-（２-アセトアミドチアゾール-４-イルメトキシ）-４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7- (2-Acetamidothiazol-4-ylmethoxy) -4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルプロポキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルプロポキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェノキシ）-６-メトキシキナゾリン7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチルチアゾール-４-イル）メトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メチルイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline
７-（（２-アセタミドチアゾール-４-イル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7-((2-acetamidothiazol-4-yl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
７-ベンジルオキシ-４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7-Benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyl) propoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-チエニルメトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メチルベンズイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline
７-（（２-クロロ-６-メチル-４-ピリジル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7-((2-Chloro-6-methyl-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロフェノキシ）-６-メトキシ-７-（（４ ピリジル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxy-7-((4 pyridyl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（４ ピリジル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((4 pyridyl) methoxy) quinazoline
７-（（２-クロロ-４-ピリジル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7-((2-Chloro-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
７-（３,４-ジフルオロベンジルオキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7- (3,4-Difluorobenzyloxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メチルイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（（１-メチルイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（３-チエニル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（（４-ピリジル）カルボキサミド）キナゾリン。4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((4-pyridyl) carboxamido) quinazoline.
（項目１２）以下から選択される、項目１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩：４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-ピリジルメトキシ）キナゾリン(Item 12) The quinazoline derivative and the salt thereof according to Item 1, selected from the following: 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-pyridylmethoxy) quinazoline
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-チエニルメトキシ）キナゾリン4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（２-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-[（N-メチル-N-（４-ピリジル）]アミノエトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2-[(N-methyl-N- (4-pyridyl)] aminoethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-[２-（２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１-ピリジル）エトキシ]キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- [2- (2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline
７-（４-シアノベンジルオキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン7- (4-Cyanobenzyloxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（２-メチルイミダゾール-１-イル）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (2-methylimidazol-1-yl) propoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチル-４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((2-methyl-4-pyridyl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl) propoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（１-メチルイミダゾール-２-イルチオ）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (1-methylimidazol-2-ylthio) propoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジルオキシ）プロポキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyloxy) propoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジルチオ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridylthio) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（３-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (3-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）キナゾリン7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) quinazoline
７-ベンジルオキシ-４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）キナゾリン7-Benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチルチアゾール-４-イル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（３-チエニル）メトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-メチル-N-（ピリダジン-４-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-メチル-N-（６-メチルピリミジン-４-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（３,５-ジメチル-[１,２,４]-トリアゾール-４-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (3,5-dimethyl- [1,2,4] -triazol-4-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（２,４-ジメチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,4-dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（２,５-ジメチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,5-dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（３-ヒドロキシアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン4- (3-Hydroxyanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-４-イル）エトキシ）キナゾリン4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-4-yl) ethoxy) quinazoline
４-（４-ブロモ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（[１,２,４]-トリアゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン。4- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -7- (2-([1,2,4] -triazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline.
（項目１３）薬学的に受容可能な塩の形態である、項目１〜１２のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。(Item 13) The quinazoline derivative according to any one of Items 1 to 12, which is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
（項目１４）項目１で定義した式Iのキナゾリン誘導体またはその塩の調製プロセスであって、該プロセスは以下の工程：(Item 14) A process for preparing a quinazoline derivative of formula I as defined in item 1 or a salt thereof, the process comprising the following steps:
（a）以下の式IIIの化合物：(A) a compound of formula III:
（b）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、以下の式IIｂの基：(B) a compound of formula I and salts thereof, wherein the group of formula IIb:
（c）前記置換基Y(C) the substituent Y
11
が-O-、-S-または-NRIs -O-, -S- or -NR
99
-（ここで、R-(Where R
99
は、項目１に定義した通りである）である式Iの化合物およびその塩を調製するために、以下の式VIの化合物：Is as defined in item 1) to prepare compounds of formula I and salts thereof:
（d）以下の式VIIIの化合物：(D) the following compound of formula VIII:
（e）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R(E) a compound of formula I and salts thereof, wherein R
4Four
が、CBut C
1〜51-5
アルキルXAlkyl X
22
、[ここで、X, [Where X
22
は、以下の３つの群の１つから選択される：Is selected from one of three groups:
１）X1) X
11
（ここで、X(Where X
11
は、項目１に定義した通りである）；Is as defined in item 1);
２）Y2) Y
77
XX
11
（ここで、Y(Where Y
77
は、-O-、-S-、-SO-O-, -S-, -SO
22
-、-NR-, -NR
4747
CO-、-NRCO-, -NR
4848
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
4949
-を表し（ここで、R-(Where R
4747
、R, R
4848
およびRAnd R
4949
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、そしてXRepresents alkyl), and X
11
は、項目１に定義した通りである）；およびIs as defined in item 1); and
３）Y3) Y
88
CC
1〜31-3
アルキルXAlkyl X
11
（ここで、Y(Where Y
88
は、-O-、-S-、-SO-O-, -S-, -SO
22
-、-NR-, -NR
5050
CO-、-NRCO-, -NR
5151
SOSO
22
-または-NR-Or-NR
5252
-を表し（ここで、R-(Where R
5050
、R, R
5151
およびRAnd R
5252
は、それぞれ独立して、水素、CAre each independently hydrogen, C
1〜31-3
アルキルまたはCAlkyl or C
1〜31-3
アルコキシCAlkoxy C
2〜32-3
アルキルを表す）、そしてXRepresents alkyl), and X
11
は、項目１に定義した通りである）；]である、該化合物およびその塩を調製するために、以下の式Xの化合物：Is as defined in item 1);] to prepare the compounds and salts thereof:
（f）置換基R(F) Substituent R
11
がNRIs NR
10Ten
RR
1111
により表され、ここで、RWhere R
10Ten
およびRAnd R
1111
の１つまたは両方がCOne or both of them is C
1〜31-3
アルキルである、式Iの化合物およびその塩を調製するために、置換基RTo prepare compounds of formula I and their salts that are alkyl, the substituent R
11
がアミノ基である式Iの化合物と、アルキル化剤とを反応させる工程；Reacting a compound of formula I wherein is an amino group with an alkylating agent;
（g）置換基R(G) Substituent R
11
、R, R
22
またはROr R
3Three
の１つ以上がアミノ基である、式Iの化合物およびその塩を調製するために、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Iの対応する化合物を還元する工程；および式Iのキナゾリン誘導体の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基とを反応させ、該反応により所望の薬学的に受容可能な塩を得る、工程In order to prepare compounds of formula I and salts thereof in which one or more of is an amino group, the substituent (s) at the corresponding position (s) of the quinazoline ring and / or phenyl ring is nitro Reducing the corresponding compound of formula I which is the group (s); and, if a pharmaceutically acceptable salt of a quinazoline derivative of formula I is required, the resulting compound and an acid or base And obtaining the desired pharmaceutically acceptable salt by the reaction
を包含する、プロセス。Including the process.
（項目１５）薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共に項目１に定義した通りである式Iのキナゾリン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物。(Item 15) A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a quinazoline derivative of formula I as defined in item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
（項目１６）抗脈管形成および/または血管透過性を低減する効果を、そのような処置が必要とされる温血動物において引き起こすための方法であって、該動物に項目１に定義した通りである式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を含む、方法。(Item 16) A method for causing an anti-angiogenesis and / or vascular permeability-reducing effect in a warm-blooded animal in need of such treatment, as defined in item 1 Administering an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の１つの局面によれば、以下の式Iのキナゾリン誘導体およびその塩が提供される： According to one aspect of the present invention, there are provided the following quinazoline derivatives of formula I and salts thereof:
Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-または-NR9-を表す（ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）；
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、またはNR10R11を表す（ここで、R10およびR11は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素またはC1〜3アルキルを表す）；
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；
mは、１〜５の整数である；
R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；
R4は、以下の８つの群の１つから選択される：
１）X1（ここで、X1は、ピリドン基、フェニル基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し、このピリドン基、フェニル基またはヘテロ環基は、ハロゲノ、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アミノアルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONR12R13および-NR14COR15から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、R12、R13、R14およびR15は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す））；
２）C1〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
３）C2〜5アルケニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
４）C2〜5アルキニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
５）C1〜5アルキルY2X1（ここで、Y2は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-または-NR20-を表し（ここで、R16、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである）；
６）C2〜5アルケニルY3X1（ここで、Y3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-を表し（ここで、R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである）；
７）C2〜5アルキニルY4X1（ここで、Y4は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-または-NR30-を表し（ここで、R26、R27、R28、R29およびR30は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである）；および
８）C1〜3アルキルY5C1〜3アルキルX1（ここで、Y5は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-または-NR35-を表し（ここで、R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである）；Zは、-NH-、-O-、-S-または-CH2-を表し；ただし、R4が、上記１）、２）および５）の群のうちの１つから選択され、かつX1が、非置換のフェニル、またはハロゲノ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される１〜２つの置換基によって置換されたフェニルである場合、mは３〜５の整数であり、および/またはZは、-O-、-S-または-CH2-である]。
Y 1 is, -O -, - S -, - CH 2 -, - SO -, - SO 2 -, - NR 5 CO -, - CONR 6 -, - SO 2 NR 7 -, - NR 8 SO 2 - Or —NR 9 — (wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl Represents);
R 1 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, nitro, trifluoromethyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, or NR 10 R 11 where R 10 and R 11 is, also be the same is obtained different, each independently represent hydrogen or C 1 to 3 alkyl);
R 2 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, cyano, amino, or nitro;
m is an integer from 1 to 5;
R 3 represents hydroxy, halogeno, C 1 to 3 alkyl, C 1 to 3 alkoxy, C 1 to 3 alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro;
R 4 is selected from one of the following eight groups:
1) X 1 (where X 1 represents a pyridone group, a phenyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S; the pyridone group, a phenyl group or a heterocyclic group, a halogeno, amino, C 1 to 4 alkyl, C 1 to 4 alkoxy, C 1 to 4 hydroxyalkyl, C 1 to 4 aminoalkyl, C 1 to 4 alkyl amino, C It may have up to 5 substituents selected from 1-4 hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, —CONR 12 R 13 and —NR 14 COR 15 , where R 12 , R 13 , R 14 and R 15 Can be the same or different and each independently represents hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl)));
2) C 1-5 alkyl X 1 (where X 1 is as defined above);
3) C 2-5 alkenyl X 1 (where X 1 is as defined above);
4) C 2 to 5 alkynyl X 1 (wherein, X 1 is as defined above);
5) C 1-5 alkyl Y 2 X 1 (where Y 2 is —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —OCO—, —NR 16 CO—, —CONR 17 — , -SO 2 NR 18 -, - NR 19 SO 2 - or -NR 20 - a represents (wherein, R 16, R 17, R 18, R 19 and R 20 are each independently hydrogen, C 1 It represents a ~ 3 alkyl or C 1 to 3 alkoxy C 2 to 3 alkyl), and X 1 are as defined above);
6) C 2-5 alkenyl Y 3 X 1 (where Y 3 is —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —OCO—, —NR 21 CO—, —CONR 22 —) , -SO 2 NR 23 -, - NR 24 SO 2 - or -NR 25 - a represents (wherein, R 21, R 22, R 23, R 24 and R 25 are each independently hydrogen, C 1 It represents a ~ 3 alkyl or C 1 to 3 alkoxy C 2 to 3 alkyl), and X 1 are as defined above);
7) C 2-5 alkynyl Y 4 X 1 (where Y 4 is —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —OCO—, —NR 26 CO—, —CONR 27 — , -SO 2 NR 28 -, - NR 29 SO 2 - or -NR 30 - a represents (wherein, R 26, R 27, R 28, R 29 and R 30 are each independently hydrogen, C 1 ˜3 alkyl or C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl), and X 1 is as defined above); and 8) C 1-3 alkyl Y 5 C 1-3 alkyl X 1 ( here, Y 5 is, -O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR 31 CO -, - CONR 32 -, - SO 2 NR 33 -, - NR 34 SO 2 - or - NR 35 - a represents (wherein, R 31, R 32, R 33, R 34 and R 35 each independently represent hydrogen, a C 1 to 3 alkyl or C 1 to 3 alkoxy C 2 to 3 alkyl ), and X 1 are as defined above); Z is, -NH -, - O -, - S- or -CH 2 - and represented; provided, R 4 is, above 1), 2) And 5) from one of the groups If is, and X 1 is phenyl which is substituted unsubstituted phenyl or halogeno, by one to two substituents selected from C 1 to 4 alkyl and C 1 to 4 alkoxy,, m is 3-5 And / or Z is —O—, —S— or —CH 2 —.
有利には、Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-または-NR9-を表す（ここで、R5、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 1 represents —O—, —S—, —CH 2 —, —NR 5 CO—, —NR 8 SO 2 — or —NR 9 — (where R 5 , R 8 and Each R 9 independently represents hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
好ましくは、Y1は-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-または-NH-を表す（ここで、R5およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Preferably, Y 1 represents —O—, —S—, —CH 2 —, —NR 5 CO—, —NR 8 SO 2 — or —NH— (wherein R 5 and R 8 are each independently And represents hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
より好ましくは、Y1は-O-、-S-、-CH2-または-NH-を表し、特に-O-を表す。 More preferably, Y 1 represents —O—, —S—, —CH 2 — or —NH—, particularly —O—.
本発明の別の実施態様においては、Y1は-O-、-NR5CO-または-NR8SO2-を表す（ここで、R5およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1〜2アルキルを表す）。 In another embodiment of the present invention, Y 1 is -O -, - NR 5 CO- or -NR 8 SO 2 - and represented (wherein, R 5 and R 8 are each independently hydrogen or C Represents 1-2 alkyl).
本発明のさらなる実施態様においては、Y1は-NHCO-である。 In a further embodiment of the invention Y 1 is —NHCO—.
本発明の１つの実施態様においては、R1は水素、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオまたはNR10R11を表す（ここで、R10およびR11は、上記に定義した通りである）。しかし、簡便には、R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシまたはアミノを表す。 In one embodiment of the invention, R 1 represents hydrogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio or NR 10 R 11 where R 10 and R 11 Is as defined above). For convenience, however, R 1 represents hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or amino.
R1は、有利には、水素、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシまたはアミノを表す。 R 1 advantageously represents hydrogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or amino.
R1は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシであり、特に水素、メチルまたはメトキシであるが、特に、メトキシである。 R 1 is preferably hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, more preferably hydrogen, hydroxy, methyl or methoxy, especially hydrogen, methyl or methoxy but especially methoxy. .
本発明の別の実施態様においては、R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。 In another embodiment of the invention, R 1 is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
R2は、有利には、水素、ハロゲノ、アミノまたはニトロである。 R 2 is advantageously hydrogen, halogeno, amino or nitro.
R2は、好ましくは、水素、クロロまたはニトロであるが、特に、水素である。 R 2 is preferably hydrogen, chloro or nitro, but in particular hydrogen.
本発明の１つの実施態様においては、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す。 In one embodiment of the invention, R 3 represents hydroxy, halogeno, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro.
有利には、本発明の別の実施態様においては、１つのR3置換基は、メタヒドロキシであり、もう１つのまたはそれ以上のR3置換基は、それぞれ、ハロゲノおよびメチルから選択される。 Advantageously, in another embodiment of the invention, one R 3 substituent is metahydroxy and the other or more R 3 substituents are each selected from halogeno and methyl.
本発明の別の実施態様においては、（R3）mを有するフェニル基が、以下の式IIa： In another embodiment of the present invention, the phenyl group having (R 3 ) m has the following formula IIa:
Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す；
Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す；
Rcは、水素またはヒドロキシを表す；
Rdは、水素、フルオロまたはクロロ、特に水素またはフルオロを表す）である。
R a represents hydrogen, methyl, fluoro or chloro;
R b represents hydrogen, methyl, methoxy, bromo, fluoro or chloro;
R c represents hydrogen or hydroxy;
R d represents hydrogen, fluoro or chloro, in particular hydrogen or fluoro).
本発明のさらなる実施態様においては、（R3）mを有するフェニル基は、好ましくは、式IIaであり、ここで：
Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す；
Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロ、特に水素、メチルまたはクロロを表す；
Rcは、水素またはヒドロキシを表す；そして
Rdは、水素を表す；
ただし、Ra、RbおよびRcは、それぞれ水素を表さない。
In a further embodiment of the invention, the phenyl group having (R 3 ) m is preferably of formula IIa, where:
R a represents hydrogen, methyl, fluoro or chloro;
R b represents hydrogen, methyl, methoxy, bromo, fluoro or chloro, in particular hydrogen, methyl or chloro;
R c represents hydrogen or hydroxy; and
R d represents hydrogen;
However, R a , R b and R c do not represent hydrogen.
好ましくは、（R3）mを有するフェニル基は、３-ヒドロキシ-４-メチルフェニル基、２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェニル基、２-フルオロ-４-ブロモフェニル基、２-フルオロ-４-クロロ-５-ヒドロキシフェニル基または４-クロロ-２-フルオロフェニル基である。 Preferably, the phenyl group having (R 3 ) m is 3-hydroxy-4-methylphenyl group, 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenyl group, 2-fluoro-4-bromophenyl group, 2- A fluoro-4-chloro-5-hydroxyphenyl group or a 4-chloro-2-fluorophenyl group;
本発明の特定の局面においては、（R3）mを有するフェニル基は、３-ヒドロキシ-４-メチルフェニル基であり、特に２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェニル基である。 In a particular aspect of the invention, the phenyl group having (R 3 ) m is a 3-hydroxy-4-methylphenyl group, in particular a 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenyl group.
本発明のさらなる実施態様においては、（R3）mを有するフェニル基は、４-クロロ-２-フルオロフェニル基である。 In a further embodiment of the invention, the phenyl group having (R 3 ) m is a 4-chloro-2-fluorophenyl group.
有利には、Y2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-NR19SO2-または-NR20-を表す（ここで、R16、R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 2 is -O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - NR 16 CO -, - NR 19 SO 2 - or -NR 20 - are expressed (wherein, R 16, R 19 and R 20 each independently represents hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
好ましくは、Y2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR20-を表す（ここで、R20は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Preferably, Y 2 is -O -, - S -, - SO -, - SO 2 - or -NR 20 - represents (wherein the, R 20 is hydrogen, C 1 to 2 alkyl or C 1 to 2 alkoxy ethyl Represents).
より好ましくは、Y2は-S-、-O-または-NR20-を表し（ここで、R20は水素またはC1〜2アルキルを表す）、しかし、最も好ましくは、-O-または-NR20-を表す（ここで、R20は、上記に定義した通りである）。 More preferably Y 2 represents —S—, —O— or —NR 20 — (wherein R 20 represents hydrogen or C 1-2 alkyl), but most preferably —O— or — NR 20- represents where R 20 is as defined above.
有利には、Y3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21CO-、-NR24SO2-または-NR25-を表す（ここで、R21、R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 3 represents —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —NR 21 CO—, —NR 24 SO 2 — or —NR 25 —, wherein R 21 , R 24 and R 25 each independently represent hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
有利には、Y3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR25-を表す（ここで、R25は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 3 represents —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —NR 25 —, wherein R 25 is hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxy Represents ethyl).
より好ましくは、Y3は-O-または-NR25-を表す（ここで、R25は水素、C1〜2アルキルを表す）。 More preferably, Y 3 represents —O— or —NR 25 — (wherein R 25 represents hydrogen, C 1-2 alkyl).
有利には、Y4は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26CO-、-NR29SO2-または-NR30-を表す（ここで、R26、R29およびR30は、それぞれ独立して、水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 4 represents -O-, -S-, -SO-, -SO 2- , -NR 26 CO-, -NR 29 SO 2 -or -NR 30- (where R 26 , R 29 and R 30 each independently represent hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
好ましくは、Y4は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR30-を表す（ここで、R30は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Preferably Y 4 represents —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —NR 30 —, wherein R 30 is hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl. Represents).
より好ましくは、Y4は-O-または-NR30-を表す（ここで、R30は水素またはC1〜2アルキルを表す）。 More preferably, Y 4 represents —O— or —NR 30 — (wherein R 30 represents hydrogen or C 1-2 alkyl).
有利には、Y5は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR35-を表す（ここで、R35は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 5 represents —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —NR 35 —, wherein R 35 is hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxy Represents ethyl).
好ましくは、Y5は-O-、-S-または-NR35-を表す（ここで、R35は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Preferably Y 5 represents —O—, —S— or —NR 35 — (wherein R 35 represents hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkoxyethyl).
mは、好ましくは、２または３である。 m is preferably 2 or 3.
Zは、例えば、-NH-または-O-であり得、しかし、Zは、好ましくは、-NH-を表す。 Z may be, for example, —NH— or —O—, but Z preferably represents —NH—.
X1は、好ましくは、ピリドン基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環式基を表す。これらのピリドン基またはヘテロ環式基は、上記に定義したように置換され得る。 X 1 preferably represents a pyridone group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S. These pyridone groups or heterocyclic groups can be substituted as defined above.
X1が、５員または６員の芳香族ヘテロ環式基である場合、それは、好ましくは、O、NおよびSから選択される１または２個のヘテロ原子を有し、より好ましくは、１つはNであり、そして上記に定義したように置換され得る。 When X 1 is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, it preferably has 1 or 2 heteroatoms selected from O, N and S, more preferably 1 One is N and can be substituted as defined above.
X1は、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはピリダジニル基であり、これらの基は、上記に定義したように置換され得、より好ましくは、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル基であり、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリルまたはトリアゾリル基であり、これらの基は、上記に定義したように置換され得る。 X 1 is in particular a pyridone, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl or pyridazinyl group, which can be substituted as defined above, more preferably pyridone, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl or triazolyl Groups, in particular pyridone, pyridyl, imidazolyl or triazolyl groups, which groups can be substituted as defined above.
R4が、C1〜5アルキルX1、C2〜5アルケニルX1、C2〜5アルキニルX1またはC1〜3アルキルY5C1〜3アルキルX1であり、そしてX1が、窒素を含有する６員の芳香族ヘテロ環式基である場合、この基は、有利には、X1の炭素原子を介してアルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分に結合し、この基は、窒素原子が炭素原子に対してパラ位置であるように、アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分と結合する。C1〜5アルキル部分は、所望ならば、-（CH2）n-であり得る。 R 4 is C 1-5 alkyl X 1 , C 2-5 alkenyl X 1 , C 2-5 alkynyl X 1 or C 1-3 alkyl Y 5 C 1-3 alkyl X 1 , and X 1 is In the case of a 6-membered aromatic heterocyclic group containing nitrogen, this group is advantageously attached to the alkyl, alkenyl or alkynyl moiety via the carbon atom of X 1 , and this group is a nitrogen Attached to an alkyl, alkenyl or alkynyl moiety such that the atom is para to the carbon atom. The C 1-5 alkyl moiety can be — (CH 2 ) n — if desired.
R4-Y1が、X1-（CH2）n-Y1-であり、nが、０〜５の整数であり、Y1が、-O-、-NH-、-S-または-CH2-であり、そしてX1が、窒素を含有する６員の環芳香族ヘテロ環式基である場合、この基は、有利には、X1の炭素原子を介して-（CH2）n-Y1-に結合し、この基は、窒素原子が炭素原子に対してパラ位置であるように、-（CH2）n-Y1-と結合する。 R 4 —Y 1 is X 1 — (CH 2 ) n —Y 1 —, n is an integer of 0 to 5, and Y 1 is —O—, —NH—, —S—, or — When CH 2 — and X 1 is a nitrogen-containing 6-membered ring aromatic heterocyclic group, this group is advantageously — (CH 2 ) via the carbon atom of X 1. n -Y 1 - bind to, the group is, as the nitrogen atom is in the para position relative to the carbon atoms, - (CH 2) n -Y 1 - binds to.
目的の別の実施例においては、X1はピリミジンであり、これは、上記に定義したように置換され得る。 In another embodiment of interest, X 1 is a pyrimidine, which can be substituted as defined above.
本発明の１つの実施態様においては、X1はピリドン、フェニルまたはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の環芳香族ヘテロ環式基であり、この基は、上記に定義した通りであるような置換基から選択される、好ましくは、２つまでの置換基、より好ましくは、１つまでの置換基を有し得る。 In one embodiment of the invention, X 1 is pyridone, phenyl or a 5- or 6-membered ring aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S This group may have up to 2 substituents, more preferably up to 1 substituent, selected from substituents as defined above.
X1の定義においては、簡便には、置換基はハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびシアノから選択され、より簡便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチルおよびエチルから選択される。 In the definition of X 1 , conveniently the substituent is selected from halogeno, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and cyano, more conveniently the substituent is selected from chloro, fluoro, methyl and ethyl. Is done.
簡便には、R4は以下の８つの群の１つから選択される：
１）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
２）C1〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
３）C3〜5アルケニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
４）C3〜5アルキニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
５）C1〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである）；
６）C3〜5アルケニルY3X1（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した通りである）；
７）C3〜5アルキニルY4X1（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した通りである）；および
８）C2〜3アルキルY5C1〜2アルキルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した通りである）。
Conveniently, R 4 is selected from one of the following eight groups:
1) X 1 (where X 1 is as defined above);
2) C 1-5 alkyl X 1 (where X 1 is as defined above);
3) C 3-5 alkenyl X 1 (where X 1 is as defined above);
4) C 3-5 alkynyl X 1 (where X 1 is as defined above);
5) C 1-5 alkyl Y 2 X 1 (where Y 2 and X 1 are as defined above);
6) C 3-5 alkenyl Y 3 X 1 (where Y 3 and X 1 are as defined above);
7) C 3-5 alkynyl Y 4 X 1 where Y 4 and X 1 are as defined above; and 8) C 2-3 alkyl Y 5 C 1-2 alkyl X 1 where And Y 5 and X 1 are as defined above).
有利には、R4は以下の８つの群の１つから選択される：
１）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
２）C1〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
３）１-X1プロプ-１-エン-３-イル、１-X1ブト-２-エン-４-イル、１-X1ブト-１-エン-３-イル、１-X1ペント-２-エン-４-イルまたは２-X1ペント-３-エン-５-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りであり、ただし、R4が、１-X1プロプ-１-エン-３-イルの場合、X1は、炭素原子を介してアルケニル基と結合する）；
４）１-X1プロプ-１-イン-３-イル、１-X1ブト-２-イン-４-イル、１-X1ブト-１-イン-３-イル、１-X1ペント-２-イン-４-イルまたは２-X1ペント-３-イン-５-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りであり、ただし、R4が、１-X1プロプ-１-イン-３-イルの場合、X1は、炭素原子を介してアルキニル基と結合する）；
５）C1〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである）；
６）１-（X1Y3）プロプ-１-エン-３-イル、１-（X1Y3）ブト-２-エン-４-イル、１-（X1Y3）ブト-１-エン-３-イル、１-（X1Y3）ペント-２-エン-４-イルまたは２-（X1Y3）ペント-３-エン-５-イル（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した通りである）；
７）１-（X1Y4）プロプ-１-イン-３-イル、１-（X1Y4）ブト-２-イン-４-イル、１-（X1Y4）ブト-１-イン-３-イル、１-（X1Y4）ペント-２-イン-４-イルまたは２-（X1Y4）ペント-３-イン-５-イル（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した通りである）；および
８）C2〜3アルキルY5C1〜2アルキルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した通りである）。
Advantageously, R 4 is selected from one of the following eight groups:
1) X 1 (where X 1 is as defined above);
2) C 1-5 alkyl X 1 (where X 1 is as defined above);
3) 1-X 1 prop-1-en-3-yl, 1-X 1 but-2-en-4-yl, 1-X 1 but-1-en-3-yl, 1-X 1 pent - 2-en-4-yl or 2-X 1 pent-3-en-5-yl (wherein, X 1 is as defined above, provided that, R 4 is, 1-X 1 prop -1 - if en-3-yl, X 1 is bound alkenyl group via a carbon atom);
4) 1-X 1- prop- 1 -in-3-yl, 1-X 1 -but-2-in-4-yl, 1-X 1 -but- 1 -in-3-yl, 1-X 1 pent- 2-in-4-yl or 2-X 1- pent-3-in-5-yl (where X 1 is as defined above, provided that R 4 is 1-X 1 prop-1 In the case of -in-3-yl, X 1 is bonded to the alkynyl group via a carbon atom);
5) C 1-5 alkyl Y 2 X 1 (where Y 2 and X 1 are as defined above);
6) 1- (X 1 Y 3 ) prop-1-en-3-yl, 1- (X 1 Y 3 ) but-2-en-4-yl, 1- (X 1 Y 3 ) but-1- En-3-yl, 1- (X 1 Y 3 ) pent-2-en-4-yl or 2- (X 1 Y 3 ) pent-3-en-5-yl (where Y 3 and X 1 Is as defined above);
7) 1- (X 1 Y 4 ) prop-1-in-3-yl, 1- (X 1 Y 4 ) but-2-in-4-yl, 1- (X 1 Y 4 ) but-1- In-3-yl, 1- (X 1 Y 4 ) pent-2-in-4-yl or 2- (X 1 Y 4 ) pent-3-in-5-yl (where Y 4 and X 1 Are as defined above); and 8) C 2-3 alkyl Y 5 C 1-2 alkyl X 1 where Y 5 and X 1 are as defined above.
好ましくは、R4は以下の８つの群の１つから選択される：
１）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
２）C1〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
３）１-X1ブト-２-エン-４-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
４）１-X1ブト-２-イン-４-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
５）C1〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである）；
６）１-（X1Y3）ブト-２-エン-４-イル（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した通りである）；
７）１-（X1Y4）ブト-２-イン-４-イル（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した通りである）；および
８）エチルY5メチルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した通りである）。
Preferably R 4 is selected from one of the following eight groups:
1) X 1 (where X 1 is as defined above);
2) C 1-5 alkyl X 1 (where X 1 is as defined above);
3) 1-X 1 but- 2-en-4-yl (where X 1 is as defined above);
4) 1-X 1 but- 2-yn-4-yl (where X 1 is as defined above);
5) C 1-5 alkyl Y 2 X 1 (where Y 2 and X 1 are as defined above);
6) 1- (X 1 Y 3 ) but-2-en-4-yl (where Y 3 and X 1 are as defined above);
7) 1- (X 1 Y 4 ) but-2-yn-4-yl where Y 4 and X 1 are as defined above; and 8) ethyl Y 5 methyl X 1 where And Y 5 and X 1 are as defined above).
より好ましくは、式（I）の化合物は、以下の式（Ia）の化合物である： More preferably, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia):
有利には、Y6は直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR40-を表す（ここで、R40は水素、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシエチルを表す）。 Advantageously, Y 6 represents a direct bond, —O—, —S—, —SO—, —SO 2 — or —NR 40 —, wherein R 40 is hydrogen, C 1-2 alkyl or C 1 Represents ~ 2 alkoxyethyl).
好ましくは、Y6は直接結合、-O-、-S-または-NH-である。 Preferably Y 6 is a direct bond, —O—, —S— or —NH—.
より好ましくは、Y6は直接結合である。 More preferably, Y 6 is a direct bond.
nは、有利には、０〜３、好ましくは、１〜３の整数である。 n is advantageously an integer from 0 to 3, preferably from 1 to 3.
従って、例えば、本発明の特定の実施態様においては、式Iの化合物は、式Iaの化合物およびその塩であって、ここで：
[Y1は-O-、-NH-、-S-または-CH2-を表す；
nは０〜５の整数である；
X1はフェニル基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の環芳香族ヘテロ環式基を表し、このフェニル基またはヘテロ環式基は、ハロゲノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONR41R42-および-NR43COR44-から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、R41、R42、R43およびR44は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素またはC1〜4アルキルを表す）；
R1は、水素、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、またはNR45R46を表す（ここで、R45およびR46は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素またはC1〜3アルキルを表す）；
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す；
mは、１〜５の整数である；
R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す；
Zは、-NH-または-O-を表す；および
Y6は、直接結合である；
ただし、X1が、非置換のフェニル、またはハロゲノ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される１〜２つの置換基によって置換されたフェニルである場合、mは３〜５の整数であるか、あるいはZは-O-である]。
Thus, for example, in certain embodiments of the invention the compound of formula I is a compound of formula Ia and salts thereof, wherein:
[Y 1 represents —O—, —NH—, —S— or —CH 2 —;
n is an integer from 0 to 5;
X 1 represents a phenyl group or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S, and this phenyl group or heterocyclic group is 5 selected from halogeno, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, —CONR 41 R 42 — and —NR 43 COR 44 — Can have up to two substituents, wherein R 41 , R 42 , R 43 and R 44 can be the same or different and each independently represents hydrogen or C 1-4 alkyl;
R 1 represents hydrogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, or NR 45 R 46 (where R 45 and R 46 are the same or different Each independently represents hydrogen or C 1-3 alkyl);
R 2 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro;
m is an integer from 1 to 5;
R 3 represents hydroxy, halogeno, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro;
Z represents —NH— or —O—; and
Y 6 is a direct bond;
Provided that when X 1 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted by 1 to 2 substituents selected from halogeno, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy, m is 3-5 Is an integer, or Z is -O-].
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）である：
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-ピリジルメトキシ）キナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-チエニルメトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（２-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-[（N-メチル-N-（４-ピリジル）]アミノエトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-[２-（２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１-ピリジル）エトキシ]キナゾリン
７-（４ シアノベンジルオキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（２-メチルイミダゾール-１-イル）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチル-４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（１-メチルイミダゾール-２-イルチオ）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジルオキシ）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジルチオ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（３-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）キナゾリン
７-ベンジルオキシ-４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチルチアゾール-４-イル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（３-チエニル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-メチル-N-（ピリダジン-４-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-メチル-N-（６-メチルピリミジン-４-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（３,５-ジメチル-[１,２,４]-トリアゾール-４-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（２,４-ジメチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（２,５-ジメチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（３-ヒドロキシアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-４-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-ブロモ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（[１,２,４]-トリアゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン。
Preferred compounds of the invention are the following compounds and salts thereof (particularly their hydrochloride salts):
4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-pyridylmethoxy) quinazoline 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy- 7- (2-[(N-methyl-N- (4-pyridyl)] aminoethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- [2- (2-oxo -1,2-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline 7- (4 cyanobenzyloxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline 4- (4-chloro- 2-Fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (2-methylimidazol-1-yl) propyl Roxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((2-methyl-4-pyridyl) methoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino)- 6-Methoxy-7- (3- (2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl) propoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (1-Methylimidazol-2-ylthio) propoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyloxy) propoxy) quinazoline 4- (4- Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridylthio) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- ( 3-Pyridyloxy) ethoxy) quinazoline 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydride) Xyl-4-methylanilino) quinazoline 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6- Methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy) quinazoline 4- ( 4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroani Lino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (3,5-Dimethyl- [1,2,4] -triazol-4-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoli 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,4-dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroaniline) Lino) -7- (2- (2,5-dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline 4- (3-hydroxyanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy ) -6-Methoxyquinazoline 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-4-yl) ethoxy) quinazoline 4- (4- Bromo-2-fluoroanilino) -7- (2-([1,2,4] -triazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline.
本発明の以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）は、特に好ましい：
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-ピリジルメトキシ）キナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（１-メチルイミダゾール-２-イルメトキシ）キナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-メチルチアゾール-４-イルメトキシ）キナゾリン
７-（２-アセタミドチアゾール-４-イルメトキシ）-４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルプロポキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルプロポキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-[２-（４-オキソ-１,４-ジヒドロ-１-ピリジル）エトキシ]キナゾリン
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェノキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（２-メチルチアゾール-４-イル）メトキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（４-ピリジルメトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メトキシイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン
７-（（２-アセタミドチアゾール-４-イル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
７-ベンジルオキシ-４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-チエニルメトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン
４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メチルベンズイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン
７-（（２-クロロ-６-メチル-４-ピリジル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロフェノキシ）-６-メトキシ-７-（（４ ピリジル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（２-メチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン
７-（（２-クロロ-４-ピリジル）メトキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イルチオ）エトキシ）キナゾリン
７-（３,４-ジフルオロベンジルオキシ）-４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（１-メチルイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（（１-メチルイミダゾール-２-イル）メトキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（（３-チエニル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-７-（（４-ピリジル）カルボキサミド）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-（４-ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（（２-シアノ-４-ピリジル）メトキシ）-６-メトキシキナゾリン。
The following compounds of the invention and their salts (especially their hydrochlorides) are particularly preferred:
4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyridylmethoxy) quinazoline 4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (1-methylimidazol-2-ylmethoxy) quinazoline 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- Methylthiazol-4-ylmethoxy) quinazoline 7- (2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy) -4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline 4- (2-fur Oro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline 4 -(4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -[2- (4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenoxy) -6-methoxyquinazoline 4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino)- 7- (4-Pyridylmethoxy) quinazoline 4- ( 4-Chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy- 7-((1-methoxyimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline 7-((2-acetamidothiazol-4-yl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino)- 6-Methoxyquinazoline 7-Benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -(3- (4-Pyridyl) propoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyl) propoxy) quinazoline 4- ( 2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2 -(Imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6- Methoxyquinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline 4- (3- Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline 7-((2-chloro-6-methyl-4-pyridyl) methoxy) -4- ( 2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-me Xyquinazoline 4- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxy-7-((4 pyridyl) methoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ( (4-Pyridyl) methoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-methylimidazol-1-yl) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro -2-Fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) quinazoline 7-((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5 -Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-ylthio) ethoxy) quinazoline 7- (3,4-Difluorobenzyloxy) -4- (2-fluoro- -Hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline 4- (4-Chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline 4- (2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2- (1,2,4-Triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy ) Quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl Ethoxy) quinazoline 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((4-pyridyl) carboxamido) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N- (4-Pyridyl) amino) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-yl) ethoxy ) Quinazoline 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-((2-cyano-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxyquinazoline.
これらのなかでは、以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）が特に好ましい：
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-[２-（４-オキソ-１,４-ジヒドロ-１-ピリジル）エトキシ]キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（２-（イミダゾール-１-イル）エトキシ）-６-メトキシキナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（３-（４-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（４-ピリジル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（（４-ピリジル）メトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（２-メチルイミダゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イルチオ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１,２,４-トリアゾール-１-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（N-（４-ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（２-（１-メチルイミダゾール-２-イル）エトキシ）キナゾリン
４-（４-クロロ-２-フルオロアニリノ）-７-（（２-シアノ-４-ピリジル）メトキシ）-６-メトキシキナゾリン。
Of these, the following compounds and their salts (particularly their hydrochlorides) are particularly preferred:
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy- 7- [2- (4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy ) -6-Methoxyquinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-pyridyl) propoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) quinazoline 4- ( 4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-methylimidazol-1-yl) ethoxy) quina Zolin 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-ylthio) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- ( N- (4-pyridyl) amino) ethoxy) quinazoline 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-yl) ethoxy) quinazoline 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-((2-cyano-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxyquinazoline.
目的の別の化合物は、４-（３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ）-６-メトキシ-７-（４-ピリミジニルメトキシ）キナゾリンおよびその塩、特にその塩酸塩である。 Another compound of interest is 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyrimidinylmethoxy) quinazoline and its salts, in particular its hydrochloride.
疑義を避けるために、本明細書中で基が、「上記に定義した」により認定される場合、この基は、第１に生じ、かつ、その基について最も広範囲な定義、ならびに、それぞれのおよびすべての好ましい定義を含むことが理解される。 For the avoidance of doubt, when a group herein is recognized by “as defined above”, this group occurs first, and the broadest definition for that group, as well as the respective and It is understood to include all preferred definitions.
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基の両方を含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基に対する参照は、直鎖形のみを特定する。アナログの変換は、他の一般的な用語に対して適用される。他に記載しない限り、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を有利に参照する。本明細書中で使用する用語「アルコキシ」は、他に記載しない限り、「アルキル」-O-基を含み、この「アルキル」は、上記に定義した通りである。本明細書中で使用する用語「アリール」は、他に記載しない限り、C6〜10アリール基を参照して含み、これは、所望ならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノ（ここで、アルキルおよびアルコキシは、上記に定義した通りである）から選択される１つ以上の置換基を有する。本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」は、他に記載しない限り、「アリール」-O-基を含み、この「アリール」は、上記に定義した通りである。本明細書中で使用する用語「スルホニルオキシ」は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ基を参照し、この「アルキル」および「アリール」は、上記に定義した通りである。本明細書中で使用する用語「アルカノイル」は、他に記載しない限り、アルキルC=O基を含み、この「アルキル」は、上記に定義した通りである（例えば、エタノイルは、CH3C=Oを参照する）。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖のアルケニル基の両方を含むが、２-ブテニルのような個々のアルケニル基に対する参照は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは４〜５個の炭素原子、を有する鎖を有利に参照する。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖のアルキニル基の両方を含むが、２-ブチニルのような個々のアルキニル基に対する参照は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは４〜５個の炭素原子、を有する鎖を有利に参照する。 As used herein, the term “alkyl” includes both straight and branched chain alkyl groups, but references to individual alkyl groups such as “propyl” specify only the straight chain form. Analog conversion applies to other general terms. Unless otherwise stated, the term “alkyl” advantageously refers to chains having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. The term “alkoxy” as used herein, unless otherwise stated, includes “alkyl” -O— groups, where “alkyl” is as defined above. The term “aryl”, as used herein, unless otherwise stated, refers to a C 6-10 aryl group, which, if desired, is halogeno, alkyl, alkoxy, nitro, trifluoromethyl and It has one or more substituents selected from cyano (wherein alkyl and alkoxy are as defined above). The term “aryloxy”, as used herein, unless otherwise stated, includes “aryl” -O— groups, where “aryl” is as defined above. The term “sulfonyloxy” as used herein refers to alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy groups, where “alkyl” and “aryl” are as defined above. As used herein, the term “alkanoyl” unless otherwise stated includes an alkyl C═O group, where “alkyl” is as defined above (eg, ethanoyl is CH 3 C═ See O). In this specification, unless stated otherwise, the term “alkenyl” includes both straight and branched chain alkenyl groups, but references to individual alkenyl groups, such as 2-butenyl, refer only to the straight chain form. Identify. Unless stated otherwise, the term “alkenyl” advantageously refers to chains having 2 to 6 carbon atoms, preferably 4 to 5 carbon atoms. In this specification, unless stated otherwise, the term “alkynyl” includes both straight and branched chain alkynyl groups, but references to individual alkynyl groups such as 2-butynyl include only the straight chain form. Identify. Unless stated otherwise, the term “alkynyl” advantageously refers to chains having 2 to 6 carbon atoms, preferably 4 to 5 carbon atoms.
式Iにおいて、上記に定義したように、水素は、キナゾリン基の２および８の位置に存在する。 In formula I, as defined above, hydrogen is present at positions 2 and 8 of the quinazoline group.
本発明の範囲内で、式Iのキナゾリンまたはその塩は、互変異性の現象を示し得、そして本明細書の範囲内の図式は、可能な互変異性形態の１つのみを表し得ることが理解される。本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性形態を含み、そして図式の範囲内で利用される（utilise）任意の互変異性形態の１つのみに限定されないことが理解される。 Within the scope of the present invention, a quinazoline of formula I or a salt thereof may exhibit the phenomenon of tautomerism, and a scheme within the scope of this specification may represent only one of the possible tautomeric forms. Is understood. It is understood that the present invention includes any tautomeric form that inhibits VEGF receptor tyrosine kinase activity and is not limited to only one of the tautomeric forms utilized within the scheme. Is done.
式Iの特定のキナゾリンおよびその塩は、溶媒和形態ならびに溶媒和ではない形態（例えば、水和形態）で存在し得ることもまた理解される。本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのような溶媒和形態を含むことが理解される。 It is also understood that certain quinazolines of formula I and salts thereof may exist in solvated forms as well as non-solvated forms (eg, hydrated forms). It is understood that the present invention includes all such solvated forms that inhibit VEGF receptor tyrosine kinase activity.
疑義を避けるために、Y1が、例えば、式-NR5CO-の基である場合、これはキナゾリン環に結合したR5基、およびR4に結合したカルボニル（CO）基を有する窒素原子であり、ここでY1が、例えば、式-CONR6-の基である場合、これはキナゾリン環に結合したカルボニル基およびR4に結合した、R6基を有する窒素原子であることが理解される。同様の変換がY1連結基（例えば、-NR8SO2-および-SO2NR7-）の他の２つの原子に適用できる。Y1が、-NR9-である場合、これはキナゾリン環およびR4に連結したR9基を有する窒素原子である。類似の変換は、他の基に適用される。Y1が、-NR9-を表し、そしてR9が、C1〜3アルコキシC2〜3アルキルである場合、これはY1の窒素原子に連結したC2〜3アルキル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがさらに理解される。 For the avoidance of doubt, when Y 1 is, for example, a group of the formula —NR 5 CO—, this is a nitrogen atom having an R 5 group bonded to the quinazoline ring and a carbonyl (CO) group bonded to R 4 Where Y 1 is, for example, a group of formula —CONR 6 —, it is understood that this is a carbonyl group attached to the quinazoline ring and a nitrogen atom having an R 6 group attached to R 4 Is done. Similar transformations can be applied to the other two atoms of the Y 1 linking group (eg, —NR 8 SO 2 — and —SO 2 NR 7 —). When Y 1 is —NR 9 —, this is a nitrogen atom having a quinazoline ring and an R 9 group linked to R 4 . Similar transformations apply to other groups. When Y 1 represents —NR 9 — and R 9 is C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl, this is a C 2-3 alkyl moiety linked to the nitrogen atom of Y 1 , and It is further understood that similar transformations apply to other groups.
疑義を避けるために、式Iの化合物において、R4が、例えば、式C1〜5アルキルY5C1〜5アルキルX1の基である場合、これはY1に結合する末端C1〜5アルキル部分であり、同様にR4が、例えば、式C2〜5アルケニルX1の基である場合、これはY1に結合する末端C2〜5アルケニル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることが理解される。R4が、基１-X1プロプ-１-エン-３-イルである場合、これは基X1に結合した第１の炭素であり、そしてこれは、Y1に連結した第３の炭素であり、同様にR4が、基２-X1ペント-３-エン-５-イルである場合、これは基X1に結合した第２の炭素であり、そしてY1に連結した第５の炭素であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがことが理解されるべきである。 For the avoidance of doubt, in the compounds of formula I, when R 4 is, for example, a group of the formula C 1-5 alkyl Y 5 C 1-5 alkyl X 1 , this is the terminal C 1 -bonded to Y 1 . If it is a 5 alkyl moiety, as well as R 4 is, for example, a group of formula C 2-5 alkenyl X 1 , this is a terminal C 2-5 alkenyl moiety attached to Y 1 and a similar transformation It is understood that it applies to other groups. When R 4 is a group 1-X 1 prop- 1 -en-3-yl, this is the first carbon attached to the group X 1 and this is the third carbon attached to Y 1 And likewise when R 4 is the group 2-X 1 pent-3-en-5-yl, this is the second carbon attached to the group X 1 and the fifth attached to Y 1 It should be understood that similar carbons apply to other groups.
疑義を避けるために、X1が、C1〜4アミノアルキル置換基を有する場合、これはX1に結合したC1〜4アルキル部分であり、ここでX1が、C1〜4アルキルアミノ置換基を有する場合、これはX1に結合したアミノ部分であり、そして類似の変換が、他の基に適用されることがことが理解される。 For the avoidance of doubt, X 1 is, if having a C 1 to 4 aminoalkyl substituent which is C 1 to 4 alkyl moiety attached to X 1, wherein X 1 is C 1 to 4 alkyl amino It is understood that if it has a substituent, this is the amino moiety attached to X 1 and similar transformations apply to other groups.
本発明は、上記に定義したような式Iの化合物ならびにその塩に関する。薬学的組成物における使用のための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、他の塩は式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の生成に有用であり得る。本発明の薬学的に受容可能な塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である、上記に定義したような式Iの化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素、特に塩酸または臭化水素酸、特に好ましくは塩酸）との塩または硫酸もしくはリン酸との塩ならびに薬学的に受容可能なアニオンを生じる有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との塩が挙げられる。さらに、式Iの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、無機物質または薬学的に受容可能なカチオンを生じる有機塩基によって形成され得る。このような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-（２-ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。 The present invention relates to compounds of formula I as defined above and salts thereof. Salts for use in pharmaceutical compositions are pharmaceutically acceptable salts, although other salts may be useful in the production of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention include, for example, acid addition salts of the compounds of formula I as defined above that are sufficiently basic to form such salts. Such acid addition salts include, for example, salts with inorganic acids (eg hydrogen halides, especially hydrochloric acid or hydrobromic acid, particularly preferably hydrochloric acid) or salts with sulfuric acid or phosphoric acid and pharmaceutically acceptable. And salts with organic acids (such as trifluoroacetic acid, citric acid or maleic acid) that generate volatile anions. Furthermore, when the compound of formula I is sufficiently acidic, pharmaceutically acceptable salts can be formed with inorganic substances or organic bases that yield pharmaceutically acceptable cations. Such salts include, for example, alkali metal salts (eg, sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium or magnesium salts), ammonium salts, or, for example, methylamine, dimethylamine, trimethylamine. , Salts with piperidine, morpholine or tris- (2-hydroxyethyl) amine.
式Iの化合物、またはその塩、および本発明の他の化合物（以下に定義した）は、化学的関連化合物の調製に適切である公知の任意のプロセスにより調製され得る。このようなプロセスとしては、例えば、欧州特許出願番号第0520722号、同第0566226号、同第0602851号および同第0635498号に例示されているものが挙げられる。このようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下に記載される。必要な出発物質は、有機化学の標準手順により得られ得る。このような出発物質の調製は、添付の限定されない実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発物質は、例示したものと類似の、有機化学の通常の技術の範囲内である手順により得られ得る。 Compounds of formula I, or salts thereof, and other compounds of the invention (defined below) may be prepared by any known process suitable for the preparation of chemically related compounds. Examples of such processes include those exemplified in European Patent Application Nos. 0520722, 0566226, 00602851, and 0635498. Such a process is provided as a further feature of the present invention and is described below. Necessary starting materials may be obtained by standard procedures of organic chemistry. The preparation of such starting materials is described in the accompanying non-limiting examples. Alternatively, necessary starting materials may be obtained by procedures analogous to those exemplified and within the ordinary skill of organic chemistry.
従って、以下のプロセス（a）〜（g）および（i）〜（v）は、本発明のさらなる特徴を構成する。 Thus, the following processes (a) to (g) and (i) to (v) constitute further features of the present invention.
式Iの化合物の合成
（a）式Iの化合物およびその塩は、以下の式IIIの化合物：
Synthesis of compounds of formula I (a) Compounds of formula I and salts thereof are compounds of formula III:
この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で有利にもたらされる。このような酸は、例えば、無水無機酸（例えば、塩酸）である。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６-ルチジン、コリジン、４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-７-エン）、あるいは例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカーボネートまたは水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム）である。あるいは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、アルカノールまたはエステル（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたは１，４-ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、または２極性の非プロトン性溶媒（例えば、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン-２-オンまたはジメチルスルホキシド）の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは20〜80℃の範囲でもたらされる。 This reaction is advantageously effected in the presence of either an acid or a base. Such an acid is, for example, an anhydrous inorganic acid (for example, hydrochloric acid). Such bases include, for example, organic amine bases (eg, pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine or diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Or an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydroxide (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, or potassium hydroxide). Alternatively, such a base is, for example, an alkali metal hydride (eg, sodium hydride), or an alkali metal or alkaline earth metal amide (eg, sodium amide or sodium bis (trimethylsilyl) amide). This reaction is preferably carried out in an inert solvent or diluent (eg alkanol or ester (eg methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate), halogenated solvent (eg methylene chloride, trichloromethane or carbon tetrachloride), Ethers (eg, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), aromatic solvents (eg, toluene), or bipolar aprotic solvents (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl) The reaction is conveniently effected, for example, at a temperature in the range of 10-150 ° C., preferably in the range of 20-80 ° C. For example, pyrrolidone-2-one or dimethyl sulfoxide.
本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られ得るか、あるいは式H-L1（ここで、L1は、上記に定義した通りである）の酸との塩の形態で得られ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場合、塩は、従来の手順を使用して上記に定義したような塩基で処理され得る。
（b）以下の式IIｂの基：
The compounds of the invention can be obtained from this process in the form of the free base, or can be obtained in the form of a salt with an acid of the formula HL 1, where L 1 is as defined above. . If it is desired to obtain the free base form from a salt, the salt can be treated with a base as defined above using conventional procedures.
(B) the group of formula IIb:
（c）上記置換基Y1が、-O-、-S-または-NR9-であるこれらの式Iの化合物およびその塩の生成は、以下の式VIの化合物：
(C) The formation of these compounds of formula I and salts thereof wherein the substituent Y 1 is —O—, —S— or —NR 9 — is
（d）式Iの化合物およびその塩は、以下の式VIIIの化合物： (D) The compound of formula I and its salts are the following compounds of formula VIII:
（e）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R4が、C1〜5アルキルX2、[ここで、X2は、以下の３つの群の１つから選択される：
１）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）；
２）Y7X1（ここで、Y7は、-O-、-S-、-SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-または-NR49-（ここで、R47、R48およびR49は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）およびX1は、上記に定義した通りである）；および
３）Y8C1〜３アルキルX1（ここで、Y8は、-O-、-S-、-SO2-、-NR50CO-、-NR51SO2-または-NR52-（ここで、R50、R51およびR52は、それぞれ独立して、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシC2〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りであるが、ただし、Y1は-CH2-ではない）；]である、化合物は、以下の式Xの化合物：
(E) a compound of formula I and salts thereof, wherein R 4 is C 1-5 alkyl X 2 , wherein X 2 is selected from one of the following three groups:
1) X 1 (where X 1 is as defined above);
2) Y 7 X 1 (where Y 7 is —O—, —S—, —SO 2 —, —NR 47 CO—, —NR 48 SO 2 — or —NR 49 — (where R 47 , R 48 and R 49 each independently represent hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl) and X 1 are as defined above); and 3 ) Y 8 C 1-3 alkyl X 1 (where Y 8 is —O—, —S—, —SO 2 —, —NR 50 CO—, —NR 51 SO 2 — or —NR 52 — (here And R 50 , R 51 and R 52 each independently represent hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy C 2-3 alkyl), and X 1 is as defined above. Wherein Y 1 is not —CH 2 —); a compound of formula X:
（f）置換基R1がNR10R11により表され、ここで、R10およびR11の１つまたは両方がC1〜3アルキルである式Iの化合物およびその塩の生成は、置換基R1がアミノ基でる式Iの化合物と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義したような塩基の存在下で、もたらされ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義したような置換可能な部分（例えば、C1〜3アルキルハライド（例えば、C1〜3アルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイド））を有するC1〜3アルキル部分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（a）に定義した）の存在下で、そして例えば、10〜100℃の範囲の温度で、簡便には室温付近でもたらされる。 (F) the formation of compounds of formula I and salts thereof wherein the substituent R 1 is represented by NR 10 R 11 , wherein one or both of R 10 and R 11 is C 1-3 alkyl Reaction of a compound of formula I wherein R 1 is an amino group with an alkylating agent can be effected, preferably in the presence of a base as defined above. Such alkylating agents are, C 1 to 3 alkyl moieties having the above the defined such replacement moiety (e.g., C 1 to 3 alkyl halides (e.g., C 1 to 3 alkyl chloride, bromide or iodide)) It is. This reaction is preferably effected in the presence of an inert solvent or inert diluent (defined in process (a) above) and at a temperature in the range, for example, 10-100 ° C., conveniently near room temperature. .
（g）置換基R1、R2またはR3の１つ以上がアミノ基である式Iの化合物およびその塩の生成は、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である、式Iの対応する化合物の還元によりもたらされ得る。還元は、簡便には以下のプロセス（i）に記載するようにもたらされ得る。キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）がニトロ基（単数または複数）である式Iの化合物の生成は、上記および以下のプロセス（a〜e）および（i〜v）に記載するプロセスにより、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）である式（I〜XXVII）の化合物から選択されるキナゾリン化合物を使用して、もたらされ得る。 (G) the formation of compounds of formula I and salts thereof in which one or more of the substituents R 1 , R 2 or R 3 is an amino group is produced at the corresponding position (s) of the quinazoline ring and / or phenyl ring Substituent (s) may be provided by reduction of the corresponding compound of formula I, where the nitro group (s) is nitro group (s). The reduction can conveniently be effected as described in process (i) below. Formation of compounds of formula I wherein the substituent (s) at the corresponding position (s) of the quinazoline ring and / or phenyl ring is the nitro group (s) is the process described above and below (a- Formulas wherein the substituent (s) at the corresponding position (s) of the quinazoline and / or phenyl ring is a nitro group (s) by the process described in e) and (i-v) A quinazoline compound selected from compounds of (I to XXVII) can be used.
中間生成物の合成
（i）式IIIの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。このようなL1がハロゲノである化合物は、例えば、式XIIの化合物：
Synthesis of intermediate products (i) Compounds of formula III and their salts constitute a further feature of the present invention. Such compounds wherein L 1 is halogeno are, for example, compounds of formula XII:
簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド（例えば、塩化チオニル、塩化リン（III）、オキシ塩化リン（V）および塩化リン（V））が挙げられる。ハロゲン化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））の存在下でもたらされる。この反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは40〜100℃の範囲でもたらされる。 Simple halogenating agents include inorganic acid halides such as thionyl chloride, phosphorus (III) chloride, phosphorus oxychloride (V) and phosphorus (V) chloride. The halogenation reaction is conveniently performed with an inert solvent or diluent (eg, a halogenated solvent (eg, methylene chloride, trichloromethane or carbon tetrachloride), or an aromatic hydrocarbon solvent (eg, benzene or toluene)). Brought in the presence of. This reaction is conveniently effected, for example, at a temperature in the range of 10 to 150 ° C, preferably in the range of 40 to 100 ° C.
本発明のさらなる特徴を構成する式XIIの化合物およびその塩は、例えば、式XIIIの化合物： Compounds of formula XII and their salts constituting a further feature of the invention are, for example, compounds of formula XIII:
式XIIの化合物およびその塩はまた、式XIVの化合物： The compound of formula XII and its salts are also compounds of formula XIV:
本発明のさらなる特徴を構成する式XIVの化合物およびその塩は、例えば、式XVの化合物： Compounds of the formula XIV and their salts constituting a further feature of the present invention are for example compounds of the formula XV:
このニトロ基の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任意の手順によりもたらされ得る。この還元は、例えば、ニトロ化合物の溶液の水素化により、上記に定義したような不活性溶媒または不活性希釈剤の存在下、金属触媒（例えば、パラジウムまたは白金）の存在下で行われ得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化金属（例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生成される）である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性化金属との混合物を、溶媒または希釈剤（例えば、水と
アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）との混合物）の存在下で、例えば、50〜150℃の範囲の温度、簡便には70℃または70℃付近に加熱することによりもたらされ得る。
This reduction of the nitro group can conveniently be effected by any procedure known for such transformations. This reduction can be carried out, for example, by hydrogenation of a solution of the nitro compound in the presence of a metal catalyst (eg palladium or platinum) in the presence of an inert solvent or inert diluent as defined above. Further reducing agents are, for example, activated metals (eg activated iron (eg produced by washing iron powder with a dilute solution of an acid such as hydrochloric acid). The mixture of the compound and the activated metal may be conveniently removed in the presence of a solvent or diluent (eg, a mixture of water and an alcohol (eg, methanol or ethanol)), for example, at a temperature in the range of 50-150 ° C. It can be brought about by heating at or near 70 ° C.
本発明のさらなる特徴を構成する式XVの化合物およびその塩は、例えば、式XVIの化合物： Compounds of the formula XV and their salts constituting a further feature of the present invention are, for example, compounds of the formula XVI:
式XVの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIの化合物： Compounds of formula XV and salts thereof are also exemplified by compounds of formula XVII:
式IIIの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIIの化合物： Compounds of formula III and their salts can also be represented, for example, by compounds of formula XVIII:
式XVIIIの化合物では、L2がフェノキシ基（所望であるならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基を有する）を表すものが簡便に使用される。この反応は、簡便には上記プロセス（c）に記載するような条件下でもたらされ得る。 Of the compounds of formula XVIII, those wherein L 2 represents a phenoxy group (having up to 5 substituents, preferably up to 2 substituents selected from halogeno, nitro and cyano, if desired) are convenient Used for. This reaction can conveniently be effected under conditions as described in process (c) above.
上記に定義した式XVIIIの化合物およびその塩は、例えば、式XIXの化合物： Compounds of formula XVIII and salts thereof as defined above are for example compounds of formula XIX:
式IIIの１つの化合物は、所望であるならば、L1部分が異なる別の式IIIの化合物へと変換され得る。従って、例えば、L1がハロゲノ以外（例えば、必要に応じて置換されたフェノキシ）の式IIIの化合物は、式IIIの化合物（L1がハロゲノ以外である）の加水分解により、L1がハロゲノである式IIIの化合物へと変換され得、上記に定義したような式XIIの化合物を得、続いて式XIIの化合物にハライドが導入され、従って上記に定義したように得られ、L1がハロゲンを表す式IIIの化合物を得る。 One compound of formula III can be converted to another compound of formula III where the L 1 moiety is different, if desired. Thus, for example, a compound of formula III wherein L 1 is other than halogeno (eg, optionally substituted phenoxy) can be obtained by hydrolysis of a compound of formula III (L 1 is other than halogeno), so that L 1 is halogeno. Can be converted to a compound of formula III to obtain a compound of formula XII as defined above, followed by introduction of a halide into the compound of formula XII, thus obtained as defined above, wherein L 1 is A compound of formula III representing halogen is obtained.
（ii）式Vの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成し、そして例えば、上記に定義したような式IIIの化合物と、式XXの化合物： (Ii) Compounds of formula V and salts thereof constitute a further feature of the invention and include, for example, compounds of formula III as defined above and compounds of formula XX:
式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIの化合物： Compounds of formula V and salts thereof are also compounds of formula XXI:
式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIIの化合物： The compounds of formula V and their salts are also compounds of formula XXII:
式XXIの化合物およびその塩はまた、式XXIIIの化合物： Compounds of formula XXI and salts thereof are also compounds of formula XXIII:
式XXIIの化合物およびその塩は、上記（a）に記載するような条件下で、上記に定義したような式XIXの化合物と式XXの化合物とを反応させることにより製造され得、式XXIVの化合物： A compound of formula XXII and salts thereof can be prepared by reacting a compound of formula XIX as defined above with a compound of formula XX under the conditions as described in (a) above. Compound:
（iii）上記に定義したような式VIの化合物およびその塩は、式XXVの化合物：
(Iii) A compound of formula VI and salts thereof as defined above are compounds of formula XXV:
（iv）上記に定義したような式VIIIの化合物およびその塩は、上記に定義したような式XXIIIの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより製造され得、この反応は、上記（a）に記載するプロセスによりもたらされ得る。 (Iv) A compound of formula VIII and salts thereof as defined above may be prepared by reacting a compound of formula XXIII and a compound of formula IV as defined above, wherein the reaction is defined as (a ).
（V）上記に定義したような式Xの化合物およびその塩は、例えば、上記に定義したような式VIの化合物と式XXVIの化合物： (V) Compounds of formula X as defined above and salts thereof are for example compounds of formula VI and compounds of formula XXVI as defined above:
式Xの化合物およびその塩はまた、例えば、式XXVIIの化合物： Compounds of formula X and salts thereof are also exemplified by compounds of formula XXVII:
式XXVIIの化合物およびその塩は、例えば、上記（c）に記載する条件下で、上記に定義したような式XXIIの化合物と式XXVIの化合物とを反応させることにより製造され得る。 A compound of formula XXVII and its salts can be prepared, for example, by reacting a compound of formula XXII as defined above with a compound of formula XXVI under the conditions described in (c) above.
式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、従来の手順を使用して、例えば、上記化合物と、例えば、酸との反応により得られ得る。 Where a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I is required, this can be obtained using conventional procedures, for example by reaction of the compound with, for example, an acid.
上記に定義した多くの中間生成物は、新規であり（例えば、式III、V、XII、XIVおよびXVの中間生成物）、そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供される。 Many of the intermediate products defined above are novel (eg, intermediate products of formula III, V, XII, XIV and XV) and these are provided as a further feature of the invention.
式VIII、X、XXI、XXII、XXIV、XXVおよびXXVIIの中間生成物はまた、本発明のさらなる特徴として提供される。 Intermediate products of formula VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV and XXVII are also provided as a further feature of the invention.
VEGF受容体（例えば、Fltおよび/またはKDR）に関連するチロシンキナーゼ活性を潜在的に阻害し、かつ脈管形成および/または増加した血管透過性を阻害する化合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的である。これらの特性は、例えば、以下に記載する１つ以上の手順を使用して評価され得る。 Identification of compounds that potentially inhibit tyrosine kinase activity associated with VEGF receptors (eg, Flt and / or KDR) and that inhibit angiogenesis and / or increased vascular permeability is desirable, And it is the object of the present invention. These properties can be evaluated using, for example, one or more procedures described below.
（a）インビトロ受容体のチロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。VEGF受容体または表皮成長因子（EGF）受容体の細胞質ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成（Edwards M、International Biotechnology Lab 5（3）、19〜25、1987）またはクローニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切な発現系において発現され得、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られ得る。例えば、昆虫細胞（insect cell）において組換えタンパク質の発現により得られたVEGF受容体およびEGF受容体の細胞質ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。VEGF受容体Flt（Genbank取得番号X51602）の場合、大部分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメントであり、メチオニン783から始まり、かつ終止コドンを含み、Shibuyaら（Oncogene，1990，5:519-524）に記載されているDNAフラグメントを、cDNAから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメントベクター（baculovirus transplacement vector）（例えば、pAcYM1（Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide，L．A．KingおよびR．D．Possee，Chapman and Hall，1992を参照のこと）またはpAc360またはpBlueBacHis（Invitrogen Corporationから入手可能））にクローニングした。この組換え構築物を、ウイルスDNA（例えば、Pharmingen BaculoGold）と共に昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda 21（Sf21））に共トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えDNA分子のアセンブリ方法の詳細および組換えバキュロウイルスの調製および使用は、標準のテキスト（例えば、Sambrookら、1989、Molecular cloning-A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbour Laboratory Press、およびO’Reillyら、1992、Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual、W．H．Freeman and Co、New York）に見出され得る。他のチロシンキナーゼについてアッセイにおける使用のために、メチオニン806から開始する細胞質フラグメント（KDR、Genbank取得番号L04947）およびメチオニン688から開始する細胞質フラグメント（EGF受容体、Genbank取得番号X00588）は、同様の方法でクローニングおよび発現され得る。
(A) In vitro receptor tyrosine kinase inhibition test This assay determines the ability of a test compound to inhibit tyrosine kinase activity. DNA encoding the cytoplasmic domain of the VEGF receptor or epidermal growth factor (EGF) receptor can be obtained by total gene synthesis (Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987) or cloning. These can then be expressed in a suitable expression system, resulting in a polypeptide having tyrosine kinase activity. For example, it has been found that the cytoplasmic domains of VEGF and EGF receptors obtained by expression of recombinant proteins in insect cells exhibit intrinsic tyrosine kinase activity. In the case of the VEGF receptor Flt (Genbank accession number X51602), a 1.7 kb DNA fragment encoding most cytoplasmic domains, starting with methionine 783 and including a stop codon, Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519 -524) is isolated from cDNA, and a baculovirus transplacement vector (eg, pAcYM1 (Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, LA King and R.). D. Possee, Chapman and Hall, 1992) or pAc360 or pBlueBacHis (available from Invitrogen Corporation)). This recombinant construct was cotransfected into an insect cell (eg, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) with viral DNA (eg, Pharmingen BaculoGold) to prepare a recombinant baculovirus (details of how to assemble recombinant DNA molecules) And the preparation and use of recombinant baculoviruses are described in standard texts (eg, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, and O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors -A Laboratory Manual, WH Freeman and Co, New York) for use in assays for other tyrosine kinases, cytoplasmic fragments starting from methionine 806 (KDR, Genbank accession number L04947) and Cytoplasmic fragments starting from methionine 688 (EGF receptor, Genbank accession number X00588) were cloned in the same way. Grayed and can be expressed.
cFltのチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラークピュア（plaquepure）cFlt組換えウイルスによって感染多重度３で感染させ、そして48時間後に収集した。収集した細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）（10mM リン酸ナトリウム（pH7.4）、138mM NaCl、2.7mM KCl）で洗浄し、次いで氷冷したHNTG/PMSF（20mM Hepes（pH7.5）、150mM NaCl、10％（v/v）グリセロール、１％（v/v）Triton X100、1.5mM MgCl2、１mM エチレングリコール-ビス（βアミノエチルエーテル）N，N，N’，N’-四酢酸（EGTA）、１mM PMSF（フェニルメチルスルホニルフルオライド）；PMSFは、新しく調製したメタノール中の100mM溶液から、使用する直前に添加した）に、1000万個の細胞当たり１mlのHNTG/PMSFを使用して再懸濁した。懸濁液を４℃にて13,000rpmで10分間遠心分離し、上清（酵素ストック）を取り出し、そして-70℃でアリコート中にストックした。新しいストック酵素の各バッチを、酵素希釈剤（100mM Hepes（pH7.4）、0.2mM Na3VO4、0.1％（v/v）Triton X100、0.2mM ジチオトレイトールによる希釈液を用いて、アッセイにおいて力価を測定した。代表的なバッチについて、ストック酵素は、ストック酵素１に対し2000の酵素希釈剤で希釈し、希釈した酵素の50μlを各アッセイウェルについて使用する。 For expression of cFlt's tyrosine kinase activity, Sf21 cells were infected at a multiplicity of infection of 3 with plaque pure cFlt recombinant virus and harvested 48 hours later. The collected cells were washed with ice-cold phosphate buffered saline (PBS) (10 mM sodium phosphate (pH 7.4), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl) and then ice-cold HNTG / PMSF (20 mM Hepes (PH 7.5), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% (v / v) Triton X100, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM ethylene glycol-bis (β-aminoethyl ether) N, N, N ′ , N'-tetraacetic acid (EGTA), 1 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride); PMSF was added from a freshly prepared 100 mM solution in methanol just prior to use) at 1 ml per 10 million cells Resuspended using HNTG / PMSF. The suspension was centrifuged at 13,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C, the supernatant (enzyme stock) was removed and stocked in aliquots at -70 ° C. Each batch of fresh stock enzyme was assayed using a diluent with enzyme diluent (100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM Na 3 VO 4 , 0.1% (v / v) Triton X100, 0.2 mM dithiothreitol. The titer was measured at: For a typical batch, stock enzyme was diluted with 2000 enzyme diluent to stock enzyme 1, and 50 μl of diluted enzyme was used for each assay well.
基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム共重合体（例えば、ポリ（Glu、Ala、Tyr）６：３：１（Sigma P3899）から調製し、１mg/mlのストックとしてPBS中に-20℃で保存し、そしてプレートをコーティングするために、ストック１に対し500のPBSで希釈した。 A stock of the substrate solution is prepared from a random copolymer containing tyrosine (eg, poly (Glu, Ala, Tyr) 6: 3: 1 (Sigma P3899) and -20 ° C. in PBS as a 1 mg / ml stock. Stock 1 was diluted with 500 PBS to Stock 1 for coating.
アッセイの前日に、100μlの希釈した基質溶液を、密閉されたアッセイプレートの全てのウェル（Nunc maxisorp 96ウェル免疫プレート）に分配し、そして終夜４℃で放置した。 The day before the assay, 100 μl of diluted substrate solution was dispensed into all wells of a sealed assay plate (Nunc maxisorp 96 well immunoplate) and left at 4 ° C. overnight.
アッセイの当日に、基質溶液を除去し、そしてアッセイプレートウェルをPBST（0.05％（v/v）Tween 20を含有するPBS）で１回、そして50mM Hepes（pH7.4）で１回洗浄した。 On the day of the assay, the substrate solution was removed and the assay plate wells were washed once with PBST (PBS containing 0.05% (v / v) Tween 20) and once with 50 mM Hepes (pH 7.4).
試験化合物を10％ジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈し、そして25μlの希釈した化合物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」コントロールウェルは、化合物の代わりに10％DMSOを含んだ。８μMのアデノシン-５’-三リン酸（ATP）を含有する25μlの40mM MnCl2を、ATPを含まないMnCl2を含んだ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応を開始するために、50μlの新しく希釈した酵素を各ウェルに添加し、そしてプレートを室温で20分間インキュベートした。次いで、液体を分離し、そしてウェルをPBSTで２回洗浄した。抗体１に対し6000の0.5％（w/v）ウシ血清アルブミン（BSA）を含有するPBSTで希釈した、マウスIgG抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc.製品05-321）100μlを、各ウェルに添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをPBSTで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。抗体１に対し500の0.5％（w/v）BSAを含有するPBSTで希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）-結合ヒツジ抗マウスIg抗体（Amersham製品NXA 931）100μlを添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをPBSTで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。新しく調製した50mMリン酸-クエン酸緩衝液（pH5.0）＋0.03％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水100mlあたり過ホウ酸ナトリウム（PCSB）カプセル（Sigma P4922）を有するリン酸クエン酸緩衝液１mlによって製造された）50ml中の50mgのABTS錠剤（Boehringer 1204 521）１つを使用して新しく調製した、２，２’-アジノ-ビス（３-エチルベンズチアゾリン-６-スルホン酸）（ABTS）溶液100μlを、各ウェルに添加した。次いで、プレートを、プレートリーディング分光光度計（plate reading spectrophotometer）を使用して405nmで測定した、「全」コントロールウェルの光学密度の値がおよそ1.0になるまで、20〜60分間室温でインキュベートした。「ブランク」（ATPを含まない）および「全」（化合物を含まない）コントロールの値は、酵素活性の50％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。 Test compounds were diluted with 10% dimethyl sulfoxide (DMSO) and 25 μl of diluted compound was transferred to wells in the washed assay plate. “All” control wells contained 10% DMSO instead of compound. 25 μl of 40 mM MnCl 2 containing 8 μM adenosine-5′-triphosphate (ATP) was added to all test wells except “blank” control wells containing MnCl 2 without ATP. To initiate the reaction, 50 μl of freshly diluted enzyme was added to each well and the plate was incubated for 20 minutes at room temperature. The liquid was then separated and the wells were washed twice with PBST. 100 μl of mouse IgG anti-phosphotyrosine antibody (Upstate Biotechnology Inc. product 05-321) diluted in PBST containing 6000 0.5% (w / v) bovine serum albumin (BSA) for antibody 1 was added to each well. And the plates were incubated for 1 hour at room temperature before separating the liquid and washing the wells twice with PBST. 100 μl of horseradish peroxidase (HRP) -conjugated sheep anti-mouse Ig antibody (Amersham product NXA 931) diluted in PBST containing 500 0.5% (w / v) BSA for antibody 1 was added and the plate was The liquid was separated and the wells were incubated for 1 hour at room temperature before being washed twice with PBST. 1 ml of phosphate citrate buffer with freshly prepared 50 mM phosphate-citrate buffer (pH 5.0) + 0.03% sodium perborate (sodium perborate (PCSB) capsules (Sigma P4922) per 100 ml of distilled water) 2,2′-Azino-bis (3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS), freshly prepared using one 50 mg ABTS tablet (Boehringer 1204 521) in 50 ml) (ABTS) 100 μl of solution was added to each well. The plates were then incubated for 20-60 minutes at room temperature until the optical density value of the “all” control wells was approximately 1.0, measured at 405 nm using a plate reading spectrophotometer. “Blank” (no ATP) and “total” (no compound) control values were used to determine the dilution range of test compounds that gave 50% inhibition of enzyme activity.
（b）インビトロのHUVEC増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）の成長因子で刺激した増殖を阻害する能力を決定する。
(B) in vitro HUVEC Proliferation Assay This assay determines the ability to inhibit the growth stimulated by the growth factor of human umbilical vein endothelial cells of the test compound (HUVEC).
HUVEC細胞をMCDB 131（Gibco BRL）＋7.5％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）中に単離し、そしてMCDB 131＋２％（v/v）FCS＋３μg/mlヘパリン＋１μg/mlヒドロコルチゾン中で、96ウェルプレート中に1000細胞/ウェルの濃度でプレートアウト（plate out）（通過（passage）２〜８で）した。最低４時間後に適切な成長因子（すなわち、VEGF３ng/ml、EGF３ng/ml、またはb-FGF 0.3ng/ml）および化合物を投与した。次いで、この培養物を４日間37℃にて7.5％のCO2でインキュベートした。４日目に、培養物を１μCi/ウェルのトリチウム化チミジン（Amersham製品TRA 61）でパルス（pulse）し、そして４時間インキュベートした。この細胞を、96ウェルプレートハーベスター（96-well plate harvester）（Tomtek）を使用して収集し、次いでトリチウムの導入をベータプレートカウンター（Beta plate counter）でアッセイした。この放射活性の細胞への導入（cpmで表される）を、成長因子で刺激した細胞増殖の化合物による阻害を測定するために使用した。 HUVEC cells were isolated in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% (v / v) fetal calf serum (FCS) and in MCDB 131 + 2% (v / v) FCS + 3 μg / ml heparin + 1 μg / ml hydrocortisone, 96 Plate out (with passages 2-8) at a concentration of 1000 cells / well in the well plate. Appropriate growth factors (ie VEGF 3 ng / ml, EGF 3 ng / ml, or b-FGF 0.3 ng / ml) and compounds were administered at least 4 hours later. The culture was then incubated for 4 days at 37 ° C. with 7.5% CO 2 . On day 4, the culture was pulsed with 1 μCi / well of tritiated thymidine (Amersham product TRA 61) and incubated for 4 hours. The cells were harvested using a 96-well plate harvester (Tomtek) and then tritium incorporation was assayed in a Beta plate counter. This introduction of radioactivity into cells (expressed as cpm) was used to measure the inhibition of growth factors-stimulated cell proliferation by compounds.
（c）インビボのラット子宮水腫（uterine oedema）アッセイ
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４〜６時間に発生するラットの子宮の重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する水腫によるものとして長い間知られてきた。最近、Cullinan-BoveおよびKoos（Endocrinology，1993，133:829-837）は、子宮におけるVEGF mRNAの発現の増加との近接した時間の関係を示した。本発明者らは、重量の増加は実質的にVEGFにより媒介されることを確認して、VEGFに対するモノクローナル抗体を無力化することによって、子宮の重量の急激な増加を有意に低減するラットの前処理を見出した。
(C) In Vivo Rat Uterine Oedema Assay This test measures the ability of a compound to reduce the rapid increase in rat uterine weight occurring during the first 4-6 hours after estrogen stimulation. This early increase in uterine weight has long been known to be due to edema due to increased permeability of the uterine vasculature. Recently, Cullinan-Bove and Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829-837) showed a close time relationship with increased expression of VEGF mRNA in the uterus. We have confirmed that the increase in weight is substantially mediated by VEGF and prior to rat significantly reducing the sudden increase in uterine weight by disabling monoclonal antibodies against VEGF. Found processing.
20〜22日齢のラットの群を、溶剤中のエストラジオールベンゾエート（2.5μg/ラット）の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激されなかったコントロールとして供した。試験化合物を、エストラジオールベンゾエートの投与前に、経口的に種々の時間にて投与した。エストラジオールベンゾエートの投与の５時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を切除し、ブロット（blot）し、そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加とを、Student T試験を使用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効果の阻害は、p＜0.05の場合に有意と考えた。 Groups of 20-22 day old rats were treated with a single subcutaneous dose of estradiol benzoate (2.5 μg / rat) in vehicle or with vehicle alone. The latter served as an unstimulated control. Test compounds were administered orally at various times prior to the administration of estradiol benzoate. Five hours after administration of estradiol benzoate, the rats were euthanized and their uteri were excised, blotted and weighed. The increase in uterine weight in the test group treated with the test compound and estradiol benzoate was compared with the increase in uterine weight in the test group treated with estradiol benzoate alone using the Student T test. Inhibition of the effect of estradiol benzoate was considered significant when p <0.05.
本発明のさらなる局面によれば、式Iの化合物を含む薬学的組成物、あるいは薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上記に定義されるようなその薬学的に受容可能な塩が提供される。 According to a further aspect of the invention, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above associated with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier Salt is provided.
組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、無菌溶液、懸濁液または乳剤としての非経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、脈管内注射または輸液が含まれる）、軟膏またはクリームとしての局所的投与あるいは座薬としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般に、上記組成物は、従来の方法で従来の賦形剤を使用して調製され得る。 The composition can be administered orally (eg, tablets or capsules), parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion). Included), topical administration as an ointment or cream, or rectal administration as a suppository. In general, the compositions can be prepared using conventional excipients in a conventional manner.
本発明の組成物は、有利には単位用量形態で存在する。化合物は、通常、動物の身体領域（m2）あたり5〜5000mgの範囲内の単位用量（すなわち、およそ0.1〜100mg/kg）で、温血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、1〜100mg/kgであり、好ましくは１〜50mg/kgであると考えられ、そしてこれは通常治療的有効用量で提供される。単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル）は、通常、例えば、１〜250mgの活性成分を含む。 The composition of the invention is advantageously present in unit dosage form. The compound is usually administered to warm-blooded animals at a unit dose (ie, approximately 0.1-100 mg / kg) in the range of 5-5000 mg per body area (m 2 ) of the animal. The unit dose range is for example 1-100 mg / kg, preferably 1-50 mg / kg, and this is usually provided in a therapeutically effective dose. Unit dose forms (eg tablets or capsules) usually contain, for example 1-250 mg of active ingredient.
本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、上記に定義した式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。 According to a further aspect of the invention there is provided a compound of formula I as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treatment of the human or animal body by therapy.
ここで、本発明者らは、本発明の化合物が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従って抗脈管形成効果および/またはその血管透過性の低減をもたらす能力のために興味深いものであることを見出している。 Here we are of interest because of the ability of the compounds of the invention to inhibit VEGF receptor tyrosine kinase activity, thus resulting in an anti-angiogenic effect and / or a reduction in its vascular permeability. I have found that.
従って、本発明のこの局面によれば、ヒトのような温血動物における抗脈管形成および/または血管透過性の低減効果の産出における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。 Thus, according to this aspect of the present invention, a compound of formula I or its use in the manufacture of a medicament for use in producing an anti-angiogenesis and / or reduced vascular permeability effect in a warm-blooded animal such as a human Use of a pharmaceutically acceptable salt is provided.
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義した式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与することを含むような処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）の抗脈管形成および/またはその温血動物において血管透過性の低減効果を産出するための方法が提供される。 According to a further feature of the present invention, in warm-blooded animals (eg, humans) in need of such treatment comprising administering an effective amount of a compound of formula I as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods are provided for anti-angiogenesis and / or producing vascular permeability reducing effects in warm-blooded animals.
先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または予防法的処置のために必要とされる用量の大きさは、処置された宿主、特定の投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用量は、１〜50mg/kgの範囲が用いられる。しかし、毎日の用量は、処置された宿主、投与経路および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。従って、最適用量は、任意の特定の患者を処置する開業医により決定され得る。 As noted above, the size of the dose required for therapeutic or prophylactic treatment of a particular disease state depends on the treated host, the particular route of administration and the severity of the disease being treated. Inevitably changes depending on. Preferably, a daily dose is in the range of 1-50 mg / kg. However, the daily dose will necessarily be varied depending upon the host treated, the route of administration and the severity of the illness being treated. Thus, the optimal dose can be determined by the practitioner treating any particular patient.
上記に定義した抗脈管形成および/または血管透過性の低減処置は、単独の療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および/または処置を含み得る。このような共同の処置は、同時の、継続的なまたは分離した、処置の個々の要素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せの使用は、通常の実施である。医療腫瘍学において、上記に定義した抗脈管形成および/または血管透過性の低減処置に加えて、このような共同の処置の他の要素（単数または複数）は、外科的療法、放射線療法または化学療法であり得る。このような化学療法は、治療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得る。
（i）上記に定義したものと異なる機構により作用する他の抗脈管形成剤（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαvβ3作用のインヒビター、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）；
（ii）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エグゼメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α-ジヒドロリダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタット（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター作用のインヒビター）および成長因子作用のインヒビター（このような成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板誘導成長因子および肝細胞成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン/トレオニンキナーゼインヒビターを含む）；および
（iii）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細胞/抗新生細胞薬物およびその組合せ（例えば、抗代謝剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド（arabinoside）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド、ニトロソ尿素（nitrosourea）、チオテパ）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン（vincristine）のようなビンカ（vinca）アルカロイドおよびタキソール（taxol）のようなタキソイド（taxoid）、タキソテル（taxotere）；トポイソメラーゼ（topoisomerase）インヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン（topotecan）のようなエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin））。
Anti-angiogenesis and / or vascular permeability reduction treatment as defined above may be applied as a single therapy or may include one or more other substances and / or treatments in addition to the compound of the invention. obtain. Such joint treatment can be accomplished as simultaneous, continuous or separate administration of individual elements of the treatment. In the field of medical oncology, the use of a combination of different forms of treatment to treat each patient with cancer is a common practice. In medical oncology, in addition to the anti-angiogenesis and / or vascular permeability reduction procedures defined above, other component (s) of such joint treatment are surgical therapy, radiation therapy or Can be chemotherapy. Such chemotherapy can encompass three major classes of therapeutic agents.
(I) other anti-angiogenic agents (eg linomide, inhibitors of integrin αvβ3 action, angiostatin, razoxin, thalidomide) that act by a mechanism different from that defined above;
(Ii) cytostatic agents (eg, antiestrogens (eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, droxyphene, iodoxyfene), progestogens (eg, megestrol acetate), aromatase inhibitors (eg, anastrolase) Anastrozole, letrazole, vorazole, exemestane), antiprogestogen, antiandrogen (eg, flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproterone acetate), LHRH agonists and antagonists (eg, goserelin acetate) , Luprolide, inhibitors of testosterone 5α-dihydroreductase (eg, finasteride), anti-invasive agents (eg, metalloproteinase ins, such as marimastat) Inhibitors of inhibitor and urokinase plasminogen activator receptor action) and inhibitors of growth factor action (such growth factors include, for example, EGF, FGF, platelet-derived growth factor and hepatocyte growth factor, such inhibitors , Growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors); and (iii) anti-proliferative / anti-neoplastic drugs and combinations thereof (eg, used in medical oncology) Antimetabolites (eg, antifolates such as methotrexate, fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, purine and adenosine analogs, cytosine arabinoside; antitumor antibiotics (eg, doxorubicin, daunomycin, et Anthracyclines such as rubicin and idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mitramycin; platinum derivatives (eg cisplatin, carboplatin); alkylating agents (eg nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan ( busulphan, cyclophosphamide, ifosfamide, nitrosourea, thiotepa); antimitotic agents (eg, vinca alkaloids such as vincristine and taxol) Taxoids, taxotere; topoisomerase inhibitors (eg, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan) toxin)).
先に記載したように、本発明で定義した化合物は、その抗脈管形成および/または増加した血管透過性を低減する効果のために興味深いものである。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予想される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の最初のおよび再発の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想されている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、VEGFに関連した最初のおよび再発のこれらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡張のためにVEGFに有意に依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると予想されている。 As described above, the compounds defined in the present invention are of interest because of their anti-angiogenesis and / or the effect of reducing increased vascular permeability. Such compounds of the invention may be used in cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, hemangioma, acute and chronic kidney injury, atheroma, arterial restenosis, autoimmune disease, acute inflammation due to retinal vascular proliferation and ocular disease It is expected to be effective for a wide range of disease states, including In particular, such compounds of the invention are expected to advantageously delay the growth of first and recurrent solid tumors of, for example, the colon, breast, prostate, lung and skin. More particularly, such compounds of the present invention may be associated with these solid tumors of the first and relapse associated with VEGF, particularly those tumors that are significantly dependent on VEGF for its growth and expansion (eg, colon It is expected to inhibit the growth of certain tumors (including breast, prostate, lung, vulva and skin).
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩もまた、新しい治療薬剤の研究の部分として、実験動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）におけるVEGF受容体チロシンキナーゼ活性のインヒビターの効果の評価の試験系の開発および標準化において、薬理学的ツール（tool）として有効である。 In addition to their use in therapeutic medicine, compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof are also used as part of research for new therapeutic agents, such as laboratory animals (eg, cats, dogs, rabbits, monkeys, rats). And as a pharmacological tool in the development and standardization of test systems for the evaluation of the effects of inhibitors of VEGF receptor tyrosine kinase activity in mice).
本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテル」は、ジエチルエーテルを示すことは、理解されるべきである。 It is to be understood that the term “ether” as used anywhere in this specification refers to diethyl ether.
ここで、本発明は、他に記載しない限り、以下の限定されない実施例において例示される：
[（i）エバポレーションは、ロータリーエバポレーションにより真空中で行い、後処理手順は、残留固体（例えば、乾燥剤）の除去後にろ過により行った；
（ii）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲気下で18〜25℃の範囲の室温で行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（flash）手順による）および媒体加圧（medium pressure）液体カラムクロマトグラフィー（MPLC）を、E．Merck，Darmstadt，Germanyから入手したMerck Kieselgelシリカ（Art．9385）またはMerck Lichroprep RP-18（Art．9303）逆相シリカで行った；
（iv）収率は、例示のみのために与え、必ずしも最大の獲得可能なものではない；
（v）融点は校正しておらず、そしてMettler SP62自動融点測定装置、油浴装置またはKofflerホットプレート装置を使用して決定した；
（vi）式Iの最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（NMR）およびマススペクトル技術；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケールで測定し、そしてピークの多重度を以下のように示した；s，シングル；d，ダブレット；t，トリプレット；m，マルチプレット；br，ブロード；q，クォーテット；
（vii）中間生成物は、一般に完全には特徴付けせず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（TLC）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、赤外（IR）またはNMR分析により評価した；
（viii）以下の略号を使用した：
DMF N，N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP １-メチル-２-ピロリジノン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸。]
The invention will now be illustrated in the following non-limiting examples unless stated otherwise:
[(I) Evaporation was performed in vacuo by rotary evaporation, and the workup procedure was performed by filtration after removal of residual solids (eg, desiccant);
(Ii) The operation was performed at room temperature in the range of 18-25 ° C. under an atmosphere of inert gas (eg, argon);
(Iii) column chromatography (according to flash procedure) and medium pressure liquid column chromatography (MPLC); Performed on Merck Kieselgel silica (Art. 9385) or Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reverse phase silica obtained from Merck, Darmstadt, Germany;
(Iv) Yields are given for illustration only and are not necessarily the maximum obtainable;
(V) Melting points were not calibrated and were determined using a Mettler SP62 automatic melting point apparatus, oil bath apparatus or Koffler hot plate apparatus;
(Vi) The structure of the final product of formula I is nuclear (generally proton) magnetic resonance (NMR) and mass spectral techniques; the chemical shift values of proton magnetic resonance are measured on the δ scale and Severity was indicated as follows: s, single; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad; q, quartet;
(Vii) Intermediate products are generally not fully characterized and purity was assessed by thin layer chromatography (TLC), high performance liquid chromatography (HPLC), infrared (IR) or NMR analysis;
(Viii) The following abbreviations were used:
DMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethyl sulfoxide
NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinone
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoroacetic acid. ]
実施例１
メタノール（6ml）および塩化メチレン（3ml）の混合物中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（93mg，0.2mmol）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（0.3ml，0.6mmol）を室温で添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を部分的にエバポレートした。残渣に水を添加し、そしてこの溶液を0.1M塩酸でpH６に酸性化した。沈殿物をろ過で除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（67mg，87%）を得た。
m.p．249-251℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.13（s，3H）；4.01（s，3H）；5.40（s，2H）；7.05（br s，2H）；7.24（s，1H）；7.34（s，1H）；7.51（d，2H）；7.92（s，1H）；8.44（s，1H）；8.63（d，2H）；9.34（s，1H）；9.47（br s，1H）
MS-ESI：389[MH]-
元素分析： 実測値 Ｃ 61.4 Ｈ 5.3 Ｎ 12.8
C22H20N4O3 1.8H2O，0.2HCl 計算値 Ｃ 61.7 Ｈ 5.6 Ｎ 13.1%。
Example 1
To a solution of 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline (93 mg, 0.2 mmol) in a mixture of methanol (6 ml) and methylene chloride (3 ml) was added 2M Of aqueous sodium hydroxide (0.3 ml, 0.6 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and the solvent was partially evaporated. Water was added to the residue and the solution was acidified to pH 6 with 0.1M hydrochloric acid. The precipitate was removed by filtration, washed with water and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline hydrochloride (67 mg, 87%).
mp. 249-251 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.13 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 5.40 (s, 2H); 7.05 (br s, 2H); 7.24 (s, 1H); 7.34 (s, 1H 7.51 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.63 (d, 2H); 9.34 (s, 1H); 9.47 (br s, 1H)
MS-ESI: 389 [MH] -
Elemental analysis: Measured value C 61.4 H 5.3 N 12.8
C 22 H 20 N 4 O 3 1.8H 2 O, 0.2 HCl Calculated C 61.7 H 5.6 N 13.1%.
この出発物質を以下のように調製した：
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド（10g，0.04mol）、（J.Med.Chem．1977、第20巻、146-149ページ）、およびジオキサン（100ml）中のGold’s試薬（7.4g，0.05mol）の混合物を撹拌し、そして還流下24時間加熱した。この反応混合物に、酢酸ナトリウム（3.02g，0.037mol）および酢酸を添加し、そしてさらに３時間加熱した。この混合物をエバポレートし、水を残渣に加え、固体をろ過で除去し、水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥した。酢酸からの再結晶を行い、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（8.7g，84%）を得た。
This starting material was prepared as follows:
Gold's reagent (7.4) in 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamide (10 g, 0.04 mol), (J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149), and dioxane (100 ml) g, 0.05 mol) was stirred and heated under reflux for 24 hours. To the reaction mixture was added sodium acetate (3.02 g, 0.037 mol) and acetic acid and heated for an additional 3 hours. The mixture was evaporated, water was added to the residue, the solid was removed by filtration, washed with water and dried (MgSO 4 ). Recrystallization from acetic acid gave 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (8.7 g, 84%).
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（2.82g，0.01mol）、塩化チオニル（40ml）およびDMF（0.28ml）の混合物を撹拌し、そして還流下1時間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣をトルエンに吸収させ、そして乾燥状態までエバポレートして、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（3.45g）を得た。 A mixture of 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (2.82 g, 0.01 mol), thionyl chloride (40 ml) and DMF (0.28 ml) is stirred and heated at reflux for 1 hour did. The mixture was evaporated, the residue was taken up in toluene and evaporated to dryness to give 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (3.45 g).
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（2.18g，6.47mmol）、3-アセトキシ-4-メチルアニリン（1.32g，8mmol）およびイソプロパノール（50ml）の混合物を撹拌し、そして還流下1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。沈殿をろ過で除去し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（2.69g，89%）を得た。 A mixture of 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (2.18 g, 6.47 mmol), 3-acetoxy-4-methylaniline (1.32 g, 8 mmol) and isopropanol (50 ml) is stirred and refluxed Heated for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The precipitate was removed by filtration and washed with isopropanol and ether to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-benzyloxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (2.69 g, 89%).
4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（2.68g，5.75mmol）、メタノール（50ml）中の木炭担持10%パラジウム触媒（0.27g）、DMF（12ml）およびトリクロロメタン（50ml）の混合物を、室温で水素雰囲気下（1.5気圧）で30分間撹拌した。この触媒をろ過で除去し、そしてろ液をエバポレートした。残渣の固体をエーテル中で粉末化（trituration）し、ろ過して除去し、そして真空下で50℃で乾燥し、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（2.1g，100%）を得た。 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-benzyloxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (2.68 g, 5.75 mmol), charcoal-supported 10% palladium catalyst (0.27 g) in methanol (50 ml), DMF ( A mixture of 12 ml) and trichloromethane (50 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1.5 atm) for 30 minutes. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated. The residual solid is triturated in ether, filtered off and dried at 50 ° C. under vacuum to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline Hydrochloride (2.1 g, 100%) was obtained.
DMF（16ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（375mg，1mmol）の溶液に、炭酸カリウム（415mg，3mmol）および4-（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（J.Org.Chem．1958、第23巻、575ページ、278mg，1.1mmol）を室温で添加した。この反応混合物を60℃で２時間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートした。この残渣を、塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムフラッシュクロマトグラフィー（column flash chromatography）で精製し、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（93mg，22%）を得た。
m.p．201-202℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.12（s，3H）；2.34（s，3H）；4.02（s，3H）；5.40（s，2H）；7.27（s，1H）；7.30（d，1H）；7.51（d，2H）；7.62（s，1H）；7.65（d，1H）；7.91（s，1H）；8.47（s，1H）；8.63（d，2H）；9.53（s，1H）
MS-ESI：453[MNa]-、431[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 65.4 Ｈ 5.5 Ｎ 12.7
C24H22N4O4 0.6H2O 計算値 Ｃ 65.3 Ｈ 5.3 Ｎ 12.7%。
To a solution of 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (375 mg, 1 mmol) in DMF (16 ml), potassium carbonate (415 mg, 3 mmol) and 4- (bromomethyl) Pyridine hydrobromide (J. Org. Chem. 1958, Volume 23, page 575, 278 mg, 1.1 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (over MgSO 4 ) and evaporated. The residue was purified by column flash chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5) to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4- Pyridylmethoxy) quinazoline (93 mg, 22%) was obtained.
mp. 201-202 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.12 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 5.40 (s, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.30 (d, 1H) 7.51 (d, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.63 (d, 2H); 9.53 (s, 1H);
MS-ESI: 453 [MNa] - , 431 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 65.4 H 5.5 N 12.7
C 24 H 22 N 4 O 4 0.6H 2 O Calculated C 65.3 H 5.3 N 12.7%.
出発物質として使用した3-アセトキシ-4-メチルアニリンを以下のように調製した：
2-メチル-5-ニトロフェノール（2.5g，16.3mmol）および1M水酸化ナトリウム水溶液（24.5ml）の混合物に、無水酢酸（1.9ml，20.3mmol）を室温で添加した。この混合物を40分間撹拌し、固体をろ過で除去し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートして2-アセトキシ-4-ニトロトルエン（3.1g，100%）を得た。この物質（3.1g，15.9mmol）および酢酸エチル（50ml）中の木炭担持10%パラジウム触媒（0.12g）の混合物を、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。この触媒をろ過で除去し、そしてろ液をエバポレートし、3-アセトキシ-4-メチルアニリン（2.45g，94%）を得た。
The 3-acetoxy-4-methylaniline used as starting material was prepared as follows:
To a mixture of 2-methyl-5-nitrophenol (2.5 g, 16.3 mmol) and 1M aqueous sodium hydroxide (24.5 ml) was added acetic anhydride (1.9 ml, 20.3 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 40 minutes, the solid was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (MgSO 4 ), and evaporated to give 2-acetoxy-4-nitrotoluene (3.1 g, 100%). A mixture of this material (3.1 g, 15.9 mmol) and charcoal-supported 10% palladium catalyst (0.12 g) in ethyl acetate (50 ml) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to give 3-acetoxy-4-methylaniline (2.45 g, 94%).
実施例２
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（750mg）を、3-（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（Can.J.Chem．1978，56巻、3068ページ）（378mg）と反応させ、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-ピリジルメトキシ）キナゾリン（293mg，34%）を得た。
m.p．113-115℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.09（s，3H）；2.30（s，3H）；3.94（s，3H）；5.32（s，2H）；7.27（d，1H）；7.32（s，1H）；7.43-7.46（m，1H）；7.58（s，1H）；7.59-7.63（m，1H）；7.85（s，1H）；7.89-7.92（m，1H）；8.45（s，2H）；8.57（dd，1H）；8.71（d，1H）；9.48（s，1H）
MS-ESI：453[MNa]+、431[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 64.4 Ｈ 5.7 Ｎ 11.7
C24H22N4O4 0.85H2O 計算値 Ｃ 64.7 Ｈ 5.4 Ｎ 12.6%。
Example 2
Using a procedure similar to that described for the starting material in Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (750 mg) was converted to 3- (bromomethyl ) Pyridine hydrobromide (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) (378 mg) reacted with 378 mg to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-pyridylmethoxy) Quinazoline (293 mg, 34%) was obtained.
mp. 113-115 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.09 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 5.32 (s, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.32 (s, 1H) 7.43-7.46 (m, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.59-7.63 (m, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.89-7.92 (m, 1H); 8.45 (s, 2H); 8.57 (Dd, 1H); 8.71 (d, 1H); 9.48 (s, 1H)
MS-ESI: 453 [MNa] +, 431 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 64.4 H 5.7 N 11.7
C 24 H 22 N 4 O 4 0.85H 2 O Calculated C 64.7 H 5.4 N 12.6%.
実施例３
実施例２で合成した化合物を、実施例１に記載されたものと類似の手順を用いて、アセトキシ保護基の塩基性開裂にさらにかけて、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-ピリジルメトキシ）キナゾリン（215mg，83%）を得た。
m.p．258-259℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.12（s，3H）；3.94（s，3H）；5.34（s，2H）；7.05（s，2H）；7.32（s，1H）；7.35（s，1H）；7.46-7.49（m，1H）；7.88（s，1H）；7.93-7.95（m，1H）；8.43（s，1H）；8.60（dd，1H）；8.74（d，1H）；9.33（s，1H）；9.35（s，1H）
MS-ESI：411[MNa]+、389[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 5.5 Ｎ 12.6
C22H20N4O3 0.07HCl 計算値 Ｃ 59.4 Ｈ 5.9 Ｎ 12.6%。
Example 3
The compound synthesized in Example 2 was further subjected to basic cleavage of the acetoxy protecting group using procedures similar to those described in Example 1 to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6. -Methoxy-7- (3-pyridylmethoxy) quinazoline (215 mg, 83%) was obtained.
mp. 258-259 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.12 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 7.05 (s, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.35 (s, 1H) 7.46-7.49 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.93-7.95 (m, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.60 (dd, 1H); 8.74 (d, 1H); 9.33 (s , 1H); 9.35 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MNa] + , 389 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.2 H 5.5 N 12.6
C 22 H 20 N 4 O 3 0.07HCl Calculated C 59.4 H 5.9 N 12.6%.
実施例４
4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-ピリジルメトキシ）キナゾリン（170mg，0.39mmol）を、実施例１に記載されたものと類似の手順を用いて、アセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（58mg，38%）を得た。
m.p．236-238℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.30（s，3H）；3.97（s，3H）；5.34（s，2H）；7.02（s，2H）；7.23（s，1H）；7.33（s，1H）；7.36-7.39（m，1H）；7.56（d，1H）；7.84-7.88（m，1H）；7.87（s，1H）；8.39（s，1H）；8.91（d，1H）；9.32（s，2H）
MS-ESI：389[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 55.8 Ｈ 5.5 Ｎ 11.8
C22H20N4O3 3H2O 0.75HCl 計算値 Ｃ 56.2 Ｈ 5.7 Ｎ 11.9%。
Example 4
4- (3-Acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyridylmethoxy) quinazoline (170 mg, 0.39 mmol) was prepared using a procedure similar to that described in Example 1 using acetoxy. Basic cleavage of the protecting group gave 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyridylmethoxy) quinazoline hydrochloride (58 mg, 38%).
mp. 236-238 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.30 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 7.02 (s, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.33 (s, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.84-7.88 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 9.32 (s , 2H)
MS-ESI: 389 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 55.8 H 5.5 N 11.8
C 22 H 20 N 4 O 3 3H 2 O 0.75 HCl Calculated C 56.2 H 5.7 N 11.9%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（376mg）を、2-（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（328mg）と反応させ、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-ピリジルメトキシ）キナゾリン（170mg，40%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.12（s，3H）；2.34（s，3H）；4.00（s，3H）；5.37（s，2H）；7.29（s，1H）；7.31（s，1H）；7.39-7.42（m，1H）；7.58-7.66（m，3H）；7.87-7.90（m，1H）；7.91（s，1H）；8.47（s，1H）；8.64（d，1H）；9.52（s，1H）。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material in Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (376 mg) was converted to 2- (chloro Reaction with methyl) pyridine hydrochloride (328 mg) gave 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyridylmethoxy) quinazoline (170 mg, 40%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.12 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.29 (s, 1H); 7.31 (s, 1H) 7.39-7.42 (m, 1H); 7.58-7.66 (m, 3H); 7.87-7.90 (m, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 9.52 (S, 1H).
実施例５
4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（ピリミジン-4-イルメトキシ）キナゾリン（496mg，1.15mmol）は、実施例１に記載されたものと類似の手順を用いて、アセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（ピリミジン-4-イルメトキシ）キナゾリン（278mg，62%）を得た。
m.p．290-291℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.13（s，3H）；4.02（s，3H）；5.43（s，2H）；7.05（s，2H）；7.24（s，1H）；7.35（s，1H）；7.67（d，1H）；7.92（s，1H）；8.41（s，1H）；8.89（d，1H）；9.24（s，1H）；9.36（d，1H）；9.38（s，1H）
MS-ESI：390[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 58.8 Ｈ 5.4 Ｎ 16.3
C21H19N5O3 2.2H2O 計算値 Ｃ 58.8 Ｈ 5.5 Ｎ 16.3%。
Example 5
4- (3-Acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (pyrimidin-4-ylmethoxy) quinazoline (496 mg, 1.15 mmol) was obtained using a procedure similar to that described in Example 1. Basic cleavage of the acetoxy protecting group gave 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (pyrimidin-4-ylmethoxy) quinazoline (278 mg, 62%).
mp. 290-291 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.13 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 7.05 (s, 2H); 7.24 (s, 1H); 7.35 (s, 1H) 7.67 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.89 (d, 1H); 9.24 (s, 1H); 9.36 (d, 1H); 9.38 (s, 1H)
MS-ESI: 390 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 58.8 H 5.4 N 16.3
C 21 H 19 N 5 O 3 2.2H 2 O Calculated C 58.8 H 5.5 N 16.3%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（560mg）を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で4-（クロロメチル）ピリミジン（375mg）と反応させ、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-ピリミジン-4-イルメトキシ）キナゾリン（496mg，74%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.13（s，3H）；2.35（s，3H）；4.03（s，3H）；5.44（s，2H）；7.27（s，1H）；7.31（d，1H）；7.62-7.68（m，3H）；7.93（s，1H）；8.47（s，1H）；8.89（d，1H）；9.24（d，1H）；9.54（s，1H）。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (560 mg) was converted to potassium iodide catalyst. In the presence of 4- (chloromethyl) pyrimidine (375 mg) to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-pyrimidin-4-ylmethoxy) quinazoline (496 mg, 74 %).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.13 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 5.44 (s, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.31 (d, 1H) 7.62-7.68 (m, 3H); 7.93 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.89 (d, 1H); 9.24 (d, 1H); 9.54 (s, 1H).
4-（クロロメチル）ピリミジンを以下のように合成した：
四塩化炭素中の4-メチルピリミジン（2g，21.2mmol）、N-クロロコハク酸イミド（4.26g，31.9mmol）および過酸化ジベンゾイル（500mg）の混合物を、80℃で２時間加熱した。冷却した後、この混合物をろ過し、そしてろ液をエバポレートした。生じたオイルを、溶出液として塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、橙色のオイルとして4-（クロロメチル）ピリミジン（1g，37%）を得た。
4- (Chloromethyl) pyrimidine was synthesized as follows:
A mixture of 4-methylpyrimidine (2 g, 21.2 mmol), N-chlorosuccinimide (4.26 g, 31.9 mmol) and dibenzoyl peroxide (500 mg) in carbon tetrachloride was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The resulting oil was purified by flash chromatography using methylene chloride as the eluent to give 4- (chloromethyl) pyrimidine (1 g, 37%) as an orange oil.
実施例６
DMF（15ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg，1.06mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（354mg，2.12mmol）および炭酸カリウム（585mg）の溶液を、60℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタノール（20ml）で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（1ml）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水（20ml）で希釈し、そして２Ｍ塩酸（3ml）を添加した。生じた固体をろ過で除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（1-メチルイミダゾール-2-イルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（150mg，29%）を得た。
m.p．257-260℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；3.95（s，3H）；4.03（s，3H）；5.68（s，2H）；7.02（dd，1H）；7.16（s，2H）；7.64（s，1H）；7.72（s，1H）；7.80（s，1H）；8.42（s，1H）；8.8（s，1H）；9.7（s，1H）；11.38（s，1H）
MS-ESI：392[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.7 Ｈ 5.5 Ｎ 14.2
C21H21N5O3 1.65H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 5.4 Ｎ 14.3%。
Example 6
4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg, 1.06 mmol) in DMF (15 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1), A solution of 2-chloromethyl-1-methylimidazole hydrochloride (354 mg, 2.12 mmol) and potassium carbonate (585 mg) was heated at 60 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), and evaporated. The residue was diluted with methanol (20 ml) and 2M sodium hydroxide (1 ml) was added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water (20 ml) and 2M hydrochloric acid (3 ml) was added. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (1-methylimidazol-2-ylmethoxy) Quinazoline hydrochloride (150 mg, 29%) was obtained.
mp. 257-260 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 5.68 (s, 2H); 7.02 (dd, 1H); 7.16 (s, 2H) 7.64 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.7 (s, 1H); 11.38 (s, 1H)
MS-ESI: 392 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.7 H 5.5 N 14.2
C 21 H 21 N 5 O 3 1.65H 2 O 1.9HCl Calculated C 51.4 H 5.4 N 14.3%.
実施例７
DMF（15ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg，1.06mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）、4-クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロライド（390mg，2.12mmol）、炭酸カリウム（438mg）およびヨウ化カリウム（40mg）の溶液を、60℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタノール（10ml）で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（２ml）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水（20ml）で希釈し、そして２Ｍ塩酸（3ml）を添加した。生じた固体をろ過で除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（300mg，59%）を得た。
m.p．243-245℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；2.7（s，3H）；4.0（s，3H）；5.35（s，2H）；7.0（dd，1H）；7.12（d，1H）；7.16（d，1H）；7.58（s，1H）；7.75（s，1H）；8.3（s，1H）；8.8（s，1H）；9.5-9.8（br s，1H）；11.3（s，1H）
MS-ESI：409[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 5.0 Ｎ 11.6 Ｓ 6.8
C21H20N4O3S 1H2O 1.7HCl 計算値 Ｃ 51.6 Ｈ 4.9 Ｎ 11.5 Ｓ 6.6%。
Example 7
4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg, 1.06 mmol) in DMF (15 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1), A solution of 4-chloromethyl-2-methylthiazole hydrochloride (390 mg, 2.12 mmol), potassium carbonate (438 mg) and potassium iodide (40 mg) was heated at 60 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), and evaporated. The residue was diluted with methanol (10 ml) and 2M sodium hydroxide (2 ml) was added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water (20 ml) and 2M hydrochloric acid (3 ml) was added. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthiazol-4-ylmethoxy) Quinazoline hydrochloride (300 mg, 59%) was obtained.
mp. 243-245 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 2.7 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.0 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H) 7.16 (d, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.5-9.8 (br s, 1H); 11.3 (s, 1H)
MS-ESI: 409 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.9 H 5.0 N 11.6 S 6.8
C 21 H 20 N 4 O 3 S 1H 2 O 1.7HCl Calculated C 51.6 H 4.9 N 11.5 S 6.6%.
実施例８
塩化メチレン/メタノール（1/1）（20ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリン（200mg，0.45mmol）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.67ml，1.35mmol）を添加した。この混合物を室温で35分間撹拌し、溶媒をエバポレートし、残渣に水を加え、そしてその溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートして白色固体を得た。次いで、この固体をメタノール（10ml）中の塩酸飽和溶液に溶解し、そして10分間撹拌した。固体生成物をろ過し、そして真空下で乾燥して、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（127mg，66%）を得た。
m.p．246-248℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（s，3H）；3.98（s，3H）；5.32（s，2H）；6.98（dd，1H）；7.10（s，1H）；7.14（d，1H）；7.25（d，1H）；7.40（s，1H）；7.61（dd，1H）；7.70（d，1H）；8.12（s，1H）；8.74（s，1H）；9.60（s，1H）
MS-ESI：394[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 58.3 Ｈ 4.8 Ｎ 9.4 Ｓ 7.3 Cl 7.5
C21H19N4O3S 0.2H2O
0.95HCl 計算値 Ｃ 58.4 Ｈ 4.8 Ｎ 9.7 Ｓ 7.4 Cl 7.8%。
Example 8
To a solution of 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline (200 mg, 0.45 mmol) in methylene chloride / methanol (1/1) (20 ml) was added 2M Aqueous sodium hydroxide (0.67 ml, 1.35 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 35 minutes, the solvent was evaporated, water was added to the residue and the solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, then dried (MgSO 4) and then to give a white solid and evaporated. The solid was then dissolved in a saturated solution of hydrochloric acid in methanol (10 ml) and stirred for 10 minutes. The solid product was filtered and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline hydrochloride (127 mg, 66%) It was.
mp. 246-248 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.15 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 5.32 (s, 2H); 6.98 (dd, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.14 (d, 1H) 7.25 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 9.60 (s, 1H)
MS-ESI: 394 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 58.3 H 4.8 N 9.4 S 7.3 Cl 7.5
C 21 H 19 N 4 O 3 S 0.2H 2 O
0.95 HCl calculated C 58.4 H 4.8 N 9.7 S 7.4 Cl 7.8%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg）を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で3-（クロロメチル）チオフェン（Journal of the Chemical Society 1958，4202）（168mg）と反応させ、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリン（210mg，46%）を得た。
m.p．201-203℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.11（s，3H）；2.32（s，3H）；3.95（s，3H）；5.27（s，2H）；7.23（dd，1H）；7.28（d，1H）；7.32（d，1H）；7.58-7.66（s，4H）；7.85（s，1H）；8.46（s，1H）；9.49（s，1H）
MS-ESI：436[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 63.0 Ｈ 5.2 Ｎ 9.1 Ｓ 7.3
C23H21N3O4S 0.3H2O 計算値 Ｃ 62.7 Ｈ 5.0 Ｎ 9.5 Ｓ 7.3%。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg) was converted to potassium iodide catalyst. In the presence of 3- (chloromethyl) thiophene (Journal of the Chemical Society 1958, 4202) (168 mg) and 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienyl Methoxy) quinazoline (210 mg, 46%) was obtained.
mp. 201-203 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.11 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H) 7.32 (d, 1H); 7.58-7.66 (s, 4H); 7.85 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 9.49 (s, 1H)
MS-ESI: 436 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 63.0 H 5.2 N 9.1 S 7.3
C 23 H 21 N 3 O 4 S 0.3H 2 O Calculated C 62.7 H 5.0 N 9.5 S 7.3%.
実施例９
7-（2-アセトアミドチアゾール-4-イルメトキシ）-4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（220mg，0.44mmol）を、実施例８に記載されたものと類似の手順を用いてアセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、7-（2-アセトアミドチアゾール-4-イルメトキシ）-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（41mg，19%）を得た。
m.p．202-204℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.16（s，3H）；2.17（s，3H）；4.01（s，3H）；5.31（s，2H）；6.98（dd，1H）；7.10（d，1H）；7.17（d，1H）；7.34（s，1H）；7.47（s，1H）；8.22（s，1H）；8.80（s，1H）；9.68（br s，1H）
MS-ESI：452[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 47.1 Ｈ 4.7 Ｎ 12.5 Ｓ 5.8 Cl 12.2
C22H21N5O4S 2H2O
2HCl 計算値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.9 Ｎ 12.5 Ｓ 5.7 Cl 12.7%。
Example 9
7- (2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy) -4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (220 mg, 0.44 mmol) was prepared using a procedure similar to that described in Example 8. To give a basic cleavage of the acetoxy protecting group to give 7- (2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy) -4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (41 mg, 19%) It was.
mp. 202-204 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 5.31 (s, 2H); 6.98 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H) 7.17 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.68 (br s, 1H);
MS-ESI: 452 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 47.1 H 4.7 N 12.5 S 5.8 Cl 12.2
C 22 H 21 N 5 O 4 S 2H 2 O
2HCl Calculated C 47.2 H 4.9 N 12.5 S 5.7 Cl 12.7%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg）を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で2-アセトアミド-4-クロロメチルチアゾール（252mg）と反応させ、7-（2-アセトアミドチアゾール-4-イルメトキシ）-4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（220mg，42%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.13（s，3H）；2.15（s，3H）；2.35（s，3H）；3.97（s，3H）；5.24（s，2H）；7.24-7.31（m，2H）；7.37（s，1H）；7.63-7.66（m，2H）；7.87（s，1H）；8.48（s，1H）；9.50（s，1H）
MS-ESI：494[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg) was converted to potassium iodide catalyst. With 2-acetamido-4-chloromethylthiazole (252 mg) in the presence of 7- (2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy) -4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline ( 220 mg, 42%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.13 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 7.24–7.31 (m, 7.37 (s, 1H); 7.63-7.66 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)
MS-ESI: 494 [MH] <+> .
実施例10
4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメトキシ）-6-メトキシキナゾリン（342mg，0.76mmol）を、実施例８に記載されたものと類似の手順を用いてアセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（209mg，62%）を得た。
m.p．252-254℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.20（s，3H）；2.29（s，3H）；2.52（s，3H）；4.03（s，3H）；5.23（s，2H）；7.03（dd，1H）；7.15（d，1H）；7.19（d，1H）；7.44（s，1H）；8.22（s，1H）；8.82（s，1H）；9.67（s，1H）
MS-ESI：407[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.4 Ｎ 12.6 Cl 8.0
C23H21N3O4S 0.3H2O 計算値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.3 Ｎ 12.5 Cl 7.9%。
Example 10
4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy) -6-methoxyquinazoline (342 mg, 0.76 mmol) was obtained as described in Example 8. 4- (3-Hydroxy-4-methylanilino) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride was subjected to basic cleavage of the acetoxy protecting group using a similar procedure. (209 mg, 62%) was obtained.
mp. 252-254 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.20 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 7.03 (dd, 1H) 7.15 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.67 (s, 1H);
MS-ESI: 407 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.1 H 5.4 N 12.6 Cl 8.0
C 23 H 21 N 3 O 4 S 0.3H 2 O Calculated C 59.1 H 5.3 N 12.5 Cl 7.9%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg）を、ヨウ化カリウム（16mg）の存在下で4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソキサゾール（177mg）と反応させ、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメトキシ）-6-メトキシキナゾリン（342mg，72%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.18（s，3H）；2.33（s，3H）；2.35（s，3H）；2.46（s，3H）；3.98（s，3H）；4.98（s，2H）；7.00（s，1H）；7.15（s，1H）；7.22-7.25（m，1H）；7.32（s，1H）；7.43（dd，1H）；7.51（s，1H）；8.66（s，1H）。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material in Example 1, 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg) was added to potassium iodide (400 mg). 16 mg) in the presence of 4-chloromethyl-3,5-dimethylisoxazole (177 mg) to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7- (3,5-dimethylisoxazole- 4-Ilmethoxy) -6-methoxyquinazoline (342 mg, 72%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.18 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.98 (s, 2H) 7.00 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.22-7.25 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.51 (s, 1H); 8.66 (s, 1H) ).
実施例11
DMF（15ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg，1.06mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）、4-（3-クロロプロピル）ピリジルハイドロクロライド 410mg，2.1mmol）、炭酸カリウム（438mg）およびヨウ化カリウム（40mg）の溶液を、60℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタノール（20ml）で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（２ml）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水（20ml）で希釈し、そして濃塩酸（１ml）を添加した。生じた固体をろ過で除去し、そして溶出液として一定勾配のメタノール/水（0%〜80%）を用いた分離用C18 HPLCによって精製した。メタノールをエバポレートした後、濃塩酸（0.3ml）を添加し、そしてこの溶液を乾燥するまでエバポレートした。アセトンで粉末化（trituration）した後、固体をろ過で除去し、そして真空下で乾燥し、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルプロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（305mg，59%）を得た。
m.p．278-282℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（s，3H）；2.3（m，2H）；3.1（m，2H）；3.96（s，3H）；4.24（t，2H）；6.98（dd，1H）；7.15（m，2H）；7.44（s，1H）；7.96（d，2H）；8.31（s，1H）；8.77（s，1H）；8.81（d，2H）；9.7（br s，1H）；11.34（s，1H）
MS-ESI：417[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 57.3 Ｈ 5.4 Ｎ 11.0
C24H24N4O3 0.7H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 57.6 Ｈ 5.5 Ｎ 11.2%。
Example 11
4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (400 mg, 1.06 mmol) in DMF (15 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1), A solution of 4- (3-chloropropyl) pyridyl hydrochloride 410 mg, 2.1 mmol), potassium carbonate (438 mg) and potassium iodide (40 mg) was heated at 60 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), and evaporated. The residue was diluted with methanol (20 ml) and 2M sodium hydroxide (2 ml) was added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added. The resulting solid was removed by filtration and purified by preparative C18 HPLC using a constant gradient of methanol / water (0% -80%) as eluent. After evaporation of methanol, concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) was added and the solution was evaporated to dryness. After trituration with acetone, the solid is filtered off and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline hydro Chloride (305 mg, 59%) was obtained.
mp. 278-282 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.15 (s, 3H); 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 6.98 (dd, 1H) 7.15 (m, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.96 (d, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.81 (d, 2H); 9.7 (br s, 1H) ; 11.34 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 57.3 H 5.4 N 11.0
C 24 H 24 N 4 O 3 0.7H 2 O 1.95HCl Calculated C 57.6 H 5.5 N 11.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
塩化チオニル（1.6ml）を、０℃に冷却したトリクロロメタン（20ml）中の4-ピリジンプロパノール（2g，14.5mmol）の溶液に添加した。室温で１時間、次いで60℃で１時間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉末化（triturate）し、白色固体として4-（3-クロロプロピル）ピリジルハイドロクロライドを得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（m，2H）；3.02（t，2H）；3.69（t，2H）；7.96（d，2H）；8.84（d，2H）。
This starting material was prepared as follows:
Thionyl chloride (1.6 ml) was added to a solution of 4-pyridinepropanol (2 g, 14.5 mmol) in trichloromethane (20 ml) cooled to 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour and then at 60 ° C. for 1 hour, the solvent was evaporated and the residue was triturated with ether to give 4- (3-chloropropyl) pyridyl hydrochloride as a white solid.
IH NMR Spectrum: (DMSOd 6) 2.15 (m , 2H); 3.02 (t, 2H); 3.69 (t, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.84 (d, 2H).
実施例12
DMF（15ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（410mg，1.00mmol）、4-（3-クロロプロピル）ピリジルハイドロクロライド（480mg，2.5mmol）、炭酸カリウム（480mg）およびヨウ化カリウム（40mg）の溶液を、60℃で15時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタノール（10ml）で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（2ml）を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水（20ml）で希釈し、そして濃塩酸（0.5ml）を添加した。生じた固体をろ過で除去し、そして溶出液として一定勾配のメタノール/水（0%〜80%）を用いた分離用C18 HPLCによって精製した。メタノールをエバポレートした後、濃塩酸（0.3ml）を添加し、そしてこの溶液を乾燥するまでエバポレートした。アセトンで粉末化した後、固体をろ過で除去し、そして真空下で乾燥し、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルプロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（243mg，48%）を得た。
m.p．246-248℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.16（s，3H）；2.30（m，2H）；3.09（t，2H）；3.95（s，3H）；4.26（t，2H）；6.90（d，1H）；7.11（d，1H）；7.41（s，1H）；7.94（d，2H）；8.3（s，1H）；8.77（s，1H）；8.80（d，2H）；9.7（br s，1H）；11.46（s，1H）
MS-ESI：435[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 55.3 Ｈ 5.3 Ｎ 10.2 Cl 13.0
C24H23N4O3F 0.9H2O
1.95HCl 計算値 Ｃ 55.3 Ｈ 5.2 Ｎ 10.7 Cl 13.3%。
Example 12
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (410 mg, 1.00 mmol), 4- (3-chloropropyl) pyridyl in DMF (15 ml) A solution of hydrochloride (480 mg, 2.5 mmol), potassium carbonate (480 mg) and potassium iodide (40 mg) was heated at 60 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4), and evaporated. The residue was diluted with methanol (10 ml) and 2M sodium hydroxide (2 ml) was added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added. The resulting solid was removed by filtration and purified by preparative C18 HPLC using a constant gradient of methanol / water (0% -80%) as eluent. After evaporation of methanol, concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) was added and the solution was evaporated to dryness. After triturating with acetone, the solid is filtered off and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylpropoxy) quinazoline Hydrochloride (243 mg, 48%) was obtained.
mp. 246-248 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 3.09 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.26 (t, 2H); 6.90 (d, 1H) 7.11 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.94 (d, 2H); 8.3 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.80 (d, 2H); 9.7 (br s, 1H) 11.46 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 55.3 H 5.3 N 10.2 Cl 13.0
C 24 H 23 N 4 O 3 F 0.9H 2 O
1.95 HCl calculated C 55.3 H 5.2 N 10.7 Cl 13.3%.
この出発物質を以下のように調製した：
酸化白金（ＩＶ）（300mg）を含むエタノール（60ml）中の（4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル）メチルカルボネート（3g，13mmol）の溶液（EP 0307777 A2の記載と同様に調製した）を、水素下で0.3気圧で１時間撹拌した。ろ過および溶媒のエバポレートをした後、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリンを固体（2.6g，100%）として単離した。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）2.07（s，3H）；3.87（s，3H）；6.52（d，1H）；6.80（d，1H）。
This starting material was prepared as follows:
A solution of (4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) methyl carbonate (3 g, 13 mmol) in ethanol (60 ml) containing platinum (IV) oxide (300 mg) (prepared as described in EP 0307777 A2 Was stirred at 0.3 atm for 1 hour under hydrogen. After filtration and evaporation of the solvent, 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline was isolated as a solid (2.6 g, 100%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.07 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.52 (d, 1H); 6.80 (d, 1H).
イソプロパノール（20ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（800mg，2.4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（570mg，2.89mmol）の溶液を、2時間還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.0g，87%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.2（s，3H）；3.85（s，3H）；4.0（s，3H）；5.37（s，2H）；7.3-7.55（m，8H）；8.13（s，1H）；8.86（s，1H）
MS-ESI：464[MH]+。
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (800 mg, 2.4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 2-fluoro-5-methoxy in isopropanol (20 ml) A solution of carbonyloxy-4-methylaniline (570 mg, 2.89 mmol) was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the solid is filtered, washed with isopropanol and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline. Hydrochloride (1.0 g, 87%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.2 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 8H); 8.13 (s, 1H); 8.86 (s, 1H)
MS-ESI: 464 [MH] <+> .
DMF（10ml）、メタノール（10ml）および木炭担持10%パラジウム（100mg）を含有トリクロロメタン（10ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（700g，1.45mmol）の溶液を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過および溶媒のエバポレートをした後、残渣をエーテルで粉末化し、ろ過をし、そして真空下で乾燥し、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（570mg，98%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.23（s，3H）；3.87（s，3H）；4.01（s，3H）；7.37（s，1H）；7.45（d，1H）；7.5（d，1H）；8.20（s，1H）；8.77（s，1H）；11.35（s，1H）；11.79（s，1H）
MS-ESI：374[MH]+。
7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino)-in trichloromethane (10 ml) containing DMF (10 ml), methanol (10 ml) and charcoal-supported 10% palladium (100 mg) A solution of 6-methoxyquinazoline hydrochloride (700 g, 1.45 mmol) was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is triturated with ether, filtered and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6 -Methoxyquinazoline hydrochloride (570 mg, 98%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.23 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.37 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.5 (d, 1H) 8.20 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 11.35 (s, 1H); 11.79 (s, 1H)
MS-ESI: 374 [MH] <+> .
実施例13
エーテル含有塩化水素（ethereal hydrogen chloride）（2ml）とイソプロパノール（5ml）との混合物中の4-クロロ-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（35mg，0.1mmol）および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（15mg，0.1mmol）の撹拌溶液を、還流下で４時間加熱した。沈殿した生成物をろ過によって集め、アセトンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（23mg，47%）を得た。
m.p．257-260℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（s，3H）；4.08（m，3H）；5.60（s，2H）；6.90（d，1H）；7.07（d，1H）；7.47（s，1H）；7.93（br d，2H）；8.74（s，1H）；8.89（br d，2H）；9.62（br s，1H）；11.46（s，1H）
MS-ESI：407[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.6 Ｎ 10.9
C22H19N4O3F 1H2O
2HCl 計算値 Ｃ 53.1 Ｈ 4.6 Ｎ 11.3%。
Example 13
4-Chloro-6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline (35 mg, 0.1 mmol) and 2-fluoro- in a mixture of ethereal hydrogen chloride (2 ml) and isopropanol (5 ml) A stirred solution of 5-hydroxy-4-methylaniline (15 mg, 0.1 mmol) was heated under reflux for 4 hours. The precipitated product was collected by filtration, washed with acetone and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline Hydrochloride (23 mg, 47%) was obtained.
mp. 257-260 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.15 (s, 3H); 4.08 (m, 3H); 5.60 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.47 (s, 1H) 7.93 (br d, 2H); 8.74 (s, 1H); 8.89 (br d, 2H); 9.62 (br s, 1H); 11.46 (s, 1H)
MS-ESI: 407 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 52.8 H 4.6 N 10.9
C 22 H 19 N 4 O 3 F 1H 2 O
2HCl calculated C 53.1 H 4.6 N 11.3%.
この出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（パラフィン油中の80%懸濁液で400mg，13.3mmol）を、乾燥N-メチルピロリドン（20ml）中のフェノール（1.26g，13.3mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を10分間撹拌した。次いで、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.69g，4.7mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）を添加し、そしてこの反応混合物を110℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（3×100ml）。次いで、合わせた抽出物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。真空下で溶媒を除去し、黄色固体として7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（1.6g，95%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.98（s，3H）；5.37（s，2H）；7.25-7.6（m，11H）；7.60（s，1H）；8.54（s，1H）
MS-ESI：359[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (400 mg, 13.3 mmol in 80% suspension in paraffin oil) is added to a solution of phenol (1.26 g, 13.3 mmol) in dry N-methylpyrrolidone (20 ml) and the mixture is added to 10 Stir for minutes. Then 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (1.69 g, 4.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) was added and the reaction mixture was cooled to 110 ° C. For 2 hours. The mixture was cooled, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The combined extracts were then washed with 2M sodium hydroxide solution, water and brine. The solvent was removed under vacuum to give 7-benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.6 g, 95%) as a yellow solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.98 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.25-7.6 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.54 (s, 1H)
MS-ESI: 359 [MH] <+> .
TFA（3ml）中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（160mg，0.44mmol）を、30分間還流下で加熱した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿した生成物をろ過することにより回収し、水で洗浄し、そして乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（105mg，88%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.00（s，3H）；7.20（s，1H）；7.25-7.35（m，3H）；7.4-7.55（m，2H）；7.58（s，1H）；10.73（s，1H）
MS-ESI：269[MH]+。
7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (160 mg, 0.44 mmol) in TFA (3 ml) was heated at reflux for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation and the residue was treated with aqueous sodium bicarbonate. The precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried to give 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (105 mg, 88%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.00 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.4-7.55 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 10.73 ( s, 1H)
MS-ESI: 269 [MH] <+> .
DMF（5ml）中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（95mg，0.35mmol）、4-クロロメチルピリジンハイドロクロライド（120mg，0.74mmol）および炭酸カリウム（200mg，1.4mmol）の混合物を、80℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（3×50ml）。次いで、合わせた抽出物を水で洗浄し、そして（MgSO4で）乾燥した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合液で粉末化して、6-メトキシ-4-フェノキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（44mg，35%）を白色固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.02（s，3H）；5.47（s，2H）；7.25-7.35（m，3H）；7.45（s，1H）；7.4-7.55（m，4H）；7.62（s，1H）；8.52（s，1H）；8.63（dd，2H）
MS-ESI：360[MH]+。
A mixture of 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (95 mg, 0.35 mmol), 4-chloromethylpyridine hydrochloride (120 mg, 0.74 mmol) and potassium carbonate (200 mg, 1.4 mmol) in DMF (5 ml). And heated at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined extracts were then washed with water and dried (MgSO 4 ). The solvent was removed by evaporation and the residue was triturated with an ethyl acetate / hexane mixture to give 6-methoxy-4-phenoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline (44 mg, 35%) as a white solid. It was.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.02 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.45 (s, 1H); 7.4-7.55 (m, 4H); 7.62 ( s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.63 (dd, 2H)
MS-ESI: 360 [MH] + .
２Ｍ塩酸（15ml）中の6-メトキシ-4-フェノキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（200mg，0.56mmol）の溶液を、還流下で90分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてアンモニア水でpH6〜7に中和した。沈殿生成物をメタノール/塩化メチレン（1:9）で抽出し、抽出液を（MgSO4で）乾燥した。溶媒をエバポレートして除去し、6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（90mg，57%）を灰色固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.93（s，3H）；5.35（s，2H）；7.18（s，1H）；7.48（s，1H）；7.50（m，2H）；8.04（s，1H）；8.62（m，2H）
MS-ESI：284[MH]+。
A solution of 6-methoxy-4-phenoxy-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline (200 mg, 0.56 mmol) in 2M hydrochloric acid (15 ml) was heated under reflux for 90 minutes. The reaction mixture was cooled and neutralized with aqueous ammonia to pH 6-7. The precipitated product was extracted with methanol / methylene chloride (1: 9) and the extract was dried (MgSO 4 ). The solvent was removed by evaporation to give 6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (90 mg, 57%) as a gray solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.93 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 8.04 (s, 1H) ; 8.62 (m, 2H)
MS-ESI: 284 [MH] + .
オキシ三塩化リン（0.1ml）を、トルエン（5ml）中の6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（81mg，0.29mmol）およびN,N-ジメチルアニリン（0.1ml）の混合物に添加し、そしてこの混合物を還流下で１時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を塩化メチレンとアンモニア水との間に分配した。有機抽出物を分離し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、溶出液を酢酸エチルからメタノール/塩化メチレン（1/9）へと極性を高めた混合物に進めて溶出し、4-クロロ-6-メトキシ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリン（40mg，41%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.04（s，3H）；5.47（s，2H）；7.46（s，1H）；7.50（d，2H）；7.53（s，1H）；8.60（d，2H）；8.85（s，1H）
MS-ESI：302[MH]+。
Phosphorus oxytrichloride (0.1 ml) was added to 6-methoxy-7- (4-pyridylmethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (81 mg, 0.29 mmol) and N, N- in toluene (5 ml). To a mixture of dimethylaniline (0.1 ml) was added and the mixture was heated at reflux for 1 hour. Volatiles were removed by evaporation and the residue was partitioned between methylene chloride and aqueous ammonia. The organic extract was separated, dried (over MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by silica chromatography, and the eluent proceeded to a polar mixture from ethyl acetate to methanol / methylene chloride (1/9) and eluted with 4-chloro-6-methoxy-7- (4- Pyridylmethoxy) quinazoline (40 mg, 41%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.04 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 8.60 (d, 2H) ; 8.85 (s, 1H)
MS-ESI: 302 [MH] <+> .
この出発物質のアニリンを以下の記載のように調製した：
クロロギ酸メチル（6.8ml，88mmol）を、０℃で6%水酸化ナトリウム水溶液中の4-フルオロ-2-メチルフェノール（10g，79mmol）の溶液に30分にわたって添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（100ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を水（100ml）で洗浄し、そして（MgSO4で）乾燥し、溶媒をエバポレートして除去し、オイルとして4-フルオロ-2-メチルフェニルメチルカルボネート（11.4g，78%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.14（s，3H）；3.81（s，3H）；7.05（m，1H）；7.1-7.25（m，2H）。
The starting aniline was prepared as described below:
Methyl chloroformate (6.8 ml, 88 mmol) was added to a solution of 4-fluoro-2-methylphenol (10 g, 79 mmol) in 6% aqueous sodium hydroxide at 0 ° C. over 30 minutes. The mixture was stirred for 2 hours and then extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate extract was washed with water (100 ml) and dried (MgSO 4 ), the solvent was removed by evaporation and 4-fluoro-2-methylphenylmethyl carbonate (11.4 g, 78% as an oil) )
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.14 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 7.05 (m, 1H); 7.1-7.25 (m, 2H).
濃硝酸（6ml）および濃硫酸（6ml）の混合物を、濃硫酸（6ml）中の4-フルオロ-2-メチルフェニルメチルカルボネート（11.34g，62mmol）の溶液に、反応混合物の温度を50℃未満に保持するように穏やかに添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで氷/水を添加し、そして沈殿生成物をろ過により回収した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、溶出液をメタノール/ヘキサンからメタノール/塩化メチレン（1/19）へと極性を高めた混合物に進めて溶出し、4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール（2.5g，22%）を固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6;CD3COOD）2.31（s，3H）；7.38（d，1H）；7.58（d，1H）
MS-ESI：171[MH]+。
A mixture of concentrated nitric acid (6 ml) and concentrated sulfuric acid (6 ml) was added to a solution of 4-fluoro-2-methylphenylmethyl carbonate (11.34 g, 62 mmol) in concentrated sulfuric acid (6 ml) at a temperature of 50 ° C. Gently added to keep below. The mixture was stirred for 2 hours, then ice / water was added and the precipitated product was collected by filtration. The crude product was purified by silica chromatography, and the eluent was eluted with methanol / hexane to methanol / methylene chloride (1/19) with increasing polarity to give 4-fluoro-2-methyl-5- Nitrophenol (2.5 g, 22%) was obtained as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6; CD 3 COOD ) 2.31 (s, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.58 (d, 1H)
MS-ESI: 171 [MH] <+> .
水（40ml）中の4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール（2.1g，13mmol）、鉄粉（1g，18mmol）および硫酸鉄（ＩＩ）（1.5g，10mmol）の混合物を、４時間還流した。この反応混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル（100ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去し、2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（0.8g，47%）を固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.94（s，3H）；4.67（s，2H）；6.22（d，1H）；6.65（d，1H）；8.68（s，1H）
MS-ESI：142[MH]+。
A mixture of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenol (2.1 g, 13 mmol), iron powder (1 g, 18 mmol) and iron (II) sulfate (1.5 g, 10 mmol) in water (40 ml) was added for 4 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled, neutralized with 2M aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate extract was dried (over MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation to give 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (0.8 g, 47%) as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.94 (s, 3H); 4.67 (s, 2H); 6.22 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 8.68 (s, 1H)
MS-ESI: 142 [MH] <+> .
実施例14
１Ｍ水酸化ナトリウム（1.6ml）を含むメタノール（15ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（259mg，0.54mmol）（実施例12の出発物質に関して記載したように調製した）の溶液を、室温で１時間撹拌した。水（15ml）の添加後、濃塩酸（1ml）を添加し、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌した。メタノールをエバポレートした後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（192mg，80%）を得た。
m.p．294-298℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.2（s，3H）；4.05（s，3H）；5.35（s，2H）；6.9（d，1H）；7.12（d，1H）；7.35-7.5（m，4H）；7.55-7.6（m，2H）；8.25（s，1H）；8.8（s，1H）；9.7（s，1H）；11.35（s，1H）
MS-ESI：406[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 62.3 Ｈ 4.9 Ｎ 9.3
C23H20N3O3F 0.16H2O
1HCl 計算値 Ｃ 62.1 Ｈ 4.8 Ｎ 9.5%。
Example 14
7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (259 mg, 0.54 mmol) in methanol (15 ml) containing 1M sodium hydroxide (1.6 ml) ) (Prepared as described for the starting material of Example 12) was stirred for 1 hour at room temperature. After the addition of water (15 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporation of the methanol, the precipitate is filtered, washed with water and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline. Hydrochloride (192 mg, 80%) was obtained.
mp. 294-298 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.2 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.35-7.5 (m, 4H); 7.55-7.6 (m, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.7 (s, 1H); 11.35 (s, 1H)
MS-ESI: 406 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 62.3 H 4.9 N 9.3
C 23 H 20 N 3 O 3 F 0.16H 2 O
1HCl calculated C 62.1 H 4.8 N 9.5%.
実施例15
DMF（25ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.63mmol）、2-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（120mg，0.61mmol）および炭酸カリウム（260mg，1.9mmol）の混合物を、90℃で16時間加熱した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を（MgSO4で）乾燥し、溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、酢酸エチル/メタノール混合液（100/0から90/10に変化させる）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（2-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン（20mg，7%）を灰白色の固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.99（s，3H）；4.35（t，2H）；4.42（t，2H）；6.22（t，1H）；6.40（d，1H）；7.42（s，1H）；7.55（d，2H）；7.71（d，1H）；7.85（t，1H）；8.55（d，1H）；9.62（s，1H）
MS-ESI：441[MH]+。
Example 15
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.63 mmol), 2- (2-chloroethoxy) pyridine hydrochloride (120 mg, 0.61) in DMF (25 ml) mmol) and potassium carbonate (260 mg, 1.9 mmol) were heated at 90 ° C. for 16 h. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (over MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / methanol mixture (change from 100/0 to 90/10) and 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -(2- (2-Pyridyloxy) ethoxy) quinazoline (20 mg, 7%) was obtained as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 4.42 (t, 2H); 6.22 (t, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.42 (s, 1H) 7.55 (d, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.62 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH] <+> .
この出発物質を以下のように調製した：
イソプロパノール（40ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.34g，4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および4-クロロ-2-フルオロアニリン（444μl，4mmol）の溶液を、1、5時間還流した。冷却した後、沈殿物をろ過で回収し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.13g，64%）を得た。
m.p．239-242℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.0（s，3H）；5.36（s，2H）；7.39-7.52（m，9H）；8.1（s，1H）；8.75（s，1H）
MS-ESI：410[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.3 Ｎ 9.4
C23H20N3O3F 0.16H2O
1HCl 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.1 Ｎ 9.41%。
This starting material was prepared as follows:
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (1.34 g, 4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 4-chloro-2-fluoro in isopropanol (40 ml) A solution of aniline (444 μl, 4 mmol) was refluxed for 1.5 hours. After cooling, the precipitate is collected by filtration, washed with isopropanol and then ether and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline. Hydrochloride (1.13 g, 64%) was obtained.
mp. 239-242 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.0 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.39-7.52 (m, 9H); 8.1 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 59.2 H 4.3 N 9.4
C 23 H 20 N 3 O 3 F 0.16H 2 O
1HCl calculated C 59.2 H 4.1 N 9.41%.
TFA（10ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（892mg，2mmol）の溶液を、50分間還流した。冷却した後、この混合物を氷上に注いだ。沈殿物をろ過で回収し、メタノール（10ml）に溶解し、そしてアンモニア水でpH11まで塩基性にした。エバポレートして濃縮した後、この固体生成物をろ過で回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（460mg，72%）を黄色固体として得た。
m.p．141-143℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.95（s，3H）；7.05（s，1H）；7.35（d，1H）；7.54-7.59（m，2H）；7.78（s，1H）；8.29（s，1H）
MS-ESI：320-322[MH]+
塩化チオニル（0.55ml，7.55mmol）を、５℃のトリクロロメタン（20ml）中の2-（2-ヒドロキシエトキシ）ピリジン（700mg，5.04mmol）（J.Org.Chem．1977，42，1500）の溶液に添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、そしてさらに１時間撹拌した。揮発性物質を、エバポレートおよびトルエンとの共沸によって除去し、2-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（970mg，99%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.90（t，2H）；4.20（t，2H）；6.22（d，1H）；6.40（d，1H）；7.44（dd，1H）；7.64（d，1H）
MS-ESI：158[MH]+。
A solution of 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (892 mg, 2 mmol) in TFA (10 ml) was refluxed for 50 minutes. After cooling, the mixture was poured onto ice. The precipitate was collected by filtration, dissolved in methanol (10 ml) and basified to pH 11 with aqueous ammonia. After evaporation and concentration, the solid product is collected by filtration, washed with water, then ether, and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy. -6-Methoxyquinazoline (460 mg, 72%) was obtained as a yellow solid.
mp. 141-143 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.95 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH] +
Thionyl chloride (0.55 ml, 7.55 mmol) was added to 2- (2-hydroxyethoxy) pyridine (700 mg, 5.04 mmol) (J. Org. Chem. 1977, 42, 1500) in trichloromethane (20 ml) at 5 ° C. Added to the solution. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature and stirred for an additional hour. Volatiles were removed by azeotroping with evaporator and toluene to give 2- (2-chloroethoxy) pyridine hydrochloride (970 mg, 99%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.90 (t, 2H); 4.20 (t, 2H); 6.22 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H)
MS-ESI: 158 [MH] <+> .
実施例16
トリフェニルホスフィン（5.5g，21mmol）、次いで、2-[N-メチル-N-（4-ピリジル）]アミノエタノール（1.49g，9.8mmol）（EP0359389A1に記載のように調製した）を、塩化メチレン（60ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（2.23g，7mmol）（実施例15の出発物質に関して記載したように調製した）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（3.65g，21mmol）を滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（200ml）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。固体生成物をろ過で回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、そして塩化メチレン/メタノール（75/25、次いで60/40、そして50/50）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで最終精製し、白色固体を得た。精製された生成物を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、そして不溶物をろ過で除去した。エーテル含有塩化水素（３Ｍの溶液10ml）をろ液に添加し、そして揮発性物質をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで粉末化し、そして固体生成物をろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-[N-メチル-N-（4-ピリジル）]アミノエトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（2.75g，75%）を白色固体として得た。
m.p．222-227℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6;CD3COOD）3.29（s，3H）；3.95（s，3H）；4.16（t，2H）；4.48（t，2H）；7.05（br s，1H）；7.37（s，2H）；7.42（d，1H）；7.58（t，1H）；7.65（dd，1H）；8.18（s，1H）；8.28（br s，1H）；8.86（s，1H）
MS-ESI：454[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.2 Ｈ 4.8 Ｎ 12.9
C23H21N5O2ClF 0.9H2O
2HCl 計算値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.6 Ｎ 12.9%。
Example 16
Triphenylphosphine (5.5 g, 21 mmol) followed by 2- [N-methyl-N- (4-pyridyl)] aminoethanol (1.49 g, 9.8 mmol) (prepared as described in EP0359389A1) was added to methylene chloride. Stirring of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (2.23 g, 7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 15) in (60 ml) To the solution was added under a nitrogen atmosphere. Diethyl azodicarboxylate (3.65 g, 21 mmol) was then added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (200 ml) was added and the mixture was stirred for an additional 2 hours. The solid product is collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried under vacuum, and column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (75/25, then 60/40, and 50/50). Final purification gave a white solid. The purified product was dissolved in methylene chloride / methanol and insoluble material was removed by filtration. Ether-containing hydrogen chloride (10 ml of a 3M solution) was added to the filtrate and volatiles were removed by evaporation. The residue is triturated with ether and the solid product is collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- [N -Methyl-N- (4-pyridyl)] aminoethoxy) quinazoline hydrochloride (2.75 g, 75%) was obtained as a white solid.
mp. 222-227 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CD 3 COOD) 3.29 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.16 (t, 2H); 4.48 (t, 2H); 7.05 (br s, 1H); 7.37 (S, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.28 (br s, 1H); 8.86 (s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.2 H 4.8 N 12.9
C 23 H 21 N 5 O 2 ClF 0.9H 2 O
2HCl calculated C 50.9 H 4.6 N 12.9%.
実施例17
NMP（20ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（300mg，0.94mmol）（実施例15の出発物質に関して記載したように調製した）、4-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（155mg，0.79mmol）および炭酸カリウム（260mg，1.9mmol）の混合物を、90℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合物（100/0から95/5に変化させる）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン（20mg，7%）を得た。
m.p．200-202℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.90（s，3H）；4.50（s，4H）；7.04（d，2H）；7.26（s，1H）；7.33（dd，1H）；7.5-7.6（m，2H）；7.80（s，1H）；8.35（s，1H）；8.39（d，2H）；9.52（s，1H）
MS-ESI：441[MH]+。
Example 17
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (300 mg, 0.94 mmol) in NMP (20 ml) (prepared as described for the starting material of Example 15), A mixture of 4- (2-chloroethoxy) pyridine hydrochloride (155 mg, 0.79 mmol) and potassium carbonate (260 mg, 1.9 mmol) was heated at 90 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and stirred for an additional 18 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (changed from 100/0 to 95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy- 7- (2- (4-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline (20 mg, 7%) was obtained.
mp. 200-202 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.90 (s, 3H); 4.50 (s, 4H); 7.04 (d, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.39 (d, 2H); 9.52 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH] <+> .
この出発物質を以下のように調製した：
塩化チオニル（0.75ml，10mmol）を、５℃のトリクロロメタン（20ml）中の4-（2-ヒドロキシエトキシ）ピリジン（0.9g，6.5mmol）（J.Chem.Soc.Perkin ＩＩ，1987，1867）の溶液に添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、そしてさらに２時間撹拌した。揮発性物質を、エバポレートおよびトルエンと共沸して除去し、4-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（1.3g，100%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.03（t，2H）；4.62（t，2H）；7.58（d，2H）；8.77（d，2H）
MS-ESI：158[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Thionyl chloride (0.75 ml, 10 mmol) was added 4- (2-hydroxyethoxy) pyridine (0.9 g, 6.5 mmol) in trichloromethane (20 ml) at 5 ° C. (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867). To the solution. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature and stirred for an additional 2 hours. Volatiles were removed azeotropically with evaporator and toluene to give 4- (2-chloroethoxy) pyridine hydrochloride (1.3 g, 100%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.03 (t, 2H); 4.62 (t, 2H); 7.58 (d, 2H); 8.77 (d, 2H)
MS-ESI: 158 [MH] <+> .
実施例18
DMF（30ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（300mg，0.94mmol）（実施例15の出発物質に関して記載したように調製した）、1-（2-クロロエチル）-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン（175mg，1.11mmol）（J.Am.Chem.Soc．1951，73，3635）および炭酸カリウム（260mg，1.9mmol）の混合物を、80℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン混合物（100/0/0から70/30/0.5に変化させる）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-[2-（2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル）エトキシ]キナゾリン（50mg，12%）を得た。
m.p．209-211℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.94（s，3H）；4.35（t，2H）；4.41（t，2H）；6.22（dd，1H）；6.40（d，1H）；7.14（s，1H）；7.35（dd，1H）；7.42（ddd，1H）；7.5-7.6（m，2H）；7.70（d，1H）；7.80（s，1H）；8.35（s，2H）；9.53（s，1H）
MS-ESI：441[MH]+。
Example 18
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (300 mg, 0.94 mmol) in DMF (30 ml) (prepared as described for the starting material of Example 15), A mixture of 1- (2-chloroethyl) -1,2-dihydro-2-pyridone (175 mg, 1.11 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) and potassium carbonate (260 mg, 1.9 mmol) , Heated at 80 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and stirred for a further 18 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol / triethylamine mixture (changed from 100/0/0 to 70/30 / 0.5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino ) -6-methoxy-7- [2- (2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline (50 mg, 12%) was obtained.
mp. 209-211 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.94 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 4.41 (t, 2H); 6.22 (dd, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.14 (s, 1H) 7.35 (dd, 1H); 7.42 (ddd, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 2H); 9.53 (s, 1H); )
MS-ESI: 441 [MH] <+> .
実施例19
塩化メチレン（4ml）中の1-（3-ヒドロキシプロピル）-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（220mg，1.44mmol）、次いで1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（720mg，2.86mmol）を、塩化メチレン（20ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（300mg，0.94mmol）（実施例15の出発物質に関して記載したように調製した）およびトリブチルホスフィン（0.69ml，2.8mmol）の撹拌溶液に、窒素下、５℃で添加した。この混合物を５℃で３時間撹拌し、室温に加温し、そしてさらに18時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン混合物（100/0/0から70/30/0.5に変化させる）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-[3-（4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ピリジル）プロポキシ]キナゾリン（48mg，11%）を得た。
m.p．>250℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.56（m，2H）；4.00（s，3H）；3.54（t，2H）；4.38（t，2H）；7.42（d，1H）；7.5-7.65（m，5H）；8.43（s，1H）；8.65-8.75（m，4H）
MS-ESI：455[MH]+。
Example 19
1- (3-hydroxypropyl) -1,4-dihydro-4-pyridone (220 mg, 1.44 mmol) in methylene chloride (4 ml), then 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (720 mg, 2.86 mmol) Was prepared as described for the starting material of Example 15 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (300 mg, 0.94 mmol) in methylene chloride (20 ml). To a stirred solution of tributylphosphine (0.69 ml, 2.8 mmol) at 5 ° C. under nitrogen. The mixture was stirred at 5 ° C. for 3 hours, warmed to room temperature and stirred for an additional 18 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated and removed by evaporation (with MgSO 4) dried and the solvent. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol / triethylamine mixture (changed from 100/0/0 to 70/30 / 0.5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino ) -6-methoxy-7- [3- (4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl) propoxy] quinazoline (48 mg, 11%) was obtained.
mp. > 250 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.56 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 4.38 (t, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.5-7.65 (m, 5H); 8.43 (s, 1H); 8.65-8.75 (m, 4H)
MS-ESI: 455 [MH] + .
この出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（50%鉱油懸濁液946mg，19.7mmol）を、DMF（50ml）中の4-ヒドロキシピリジン（1.88g，19.7mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。2-（3-ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（4.0g，17.9mmol）（J.Chem.Soc 1963，3440）を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合液（100/0から95/5に変化させる）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[3-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）プロピル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（1.5g，35%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.35-1.75（m，6H）；1.95（t，2H）；3.35-3.5（m，2H）；3.65-3.8（m，2H）；4.12（t，2H）；4.57（s，1H）；6.95（s，2H）；7.94（s，2H）。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (946% 50% mineral oil suspension, 19.7 mmol) was added to a solution of 4-hydroxypyridine (1.88 g, 19.7 mmol) in DMF (50 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (3-Bromopropoxy) tetrahydropyran (4.0 g, 17.9 mmol) (J. Chem. Soc 1963, 3440) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (change from 100/0 to 95/5) to give 1- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -1,4 -Dihydro-4-pyridone (1.5 g, 35%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.35-1.75 (m, 6H); 1.95 (t, 2H); 3.35-3.5 (m, 2H); 3.65-3.8 (m, 2H); 4.12 (t, 2H); 4.57 (s, 1H); 6.95 (s, 2H); 7.94 (s, 2H).
酢酸（8ml）、THF（4ml）および水（4ml）中の1-[3-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）プロピル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（0.75g，3.16mmol）の溶液を50℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、1-（3-ヒドロキシプロピル）-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（480mg，99%）を灰白色の固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.9-1.95（m，2H）；1.97-2.05（m，2H）；4.0-4.1（m，2H）；6.91（m，2H）；8.36（m，2H）
MS-ESI：154[MH]+。
A solution of 1- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -1,4-dihydro-4-pyridone (0.75 g, 3.16 mmol) in acetic acid (8 ml), THF (4 ml) and water (4 ml) Was heated at 50 ° C. for 4 hours. Volatiles were removed by evaporation to give 1- (3-hydroxypropyl) -1,4-dihydro-4-pyridone (480 mg, 99%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.9-1.95 (m, 2H); 1.97-2.05 (m, 2H); 4.0-4.1 (m, 2H); 6.91 (m, 2H); 8.36 (m, 2H)
MS-ESI: 154 [MH] <+> .
実施例20
1-（2-ヒドロキシエチル）-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（221mg，1.6mmol）を、塩化メチレン（20ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（2.23g，0.7mmol）（実施例15の出発物質に関して記載したように調製した）およびトリブチルホスフィン（0.53ml，2.1mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、５℃で添加した。1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（552mg，2.2mmol）を、10分間にわたって分割して添加し、そしてこの混合物を５℃で２時間撹拌し、室温に加温し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、不溶物をろ過で除去し、そして溶媒をろ液からエバポレートして除去した。残渣を、酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を分離し、そして（MgSO4で）乾燥し、エバポレートして溶媒を除去した。残渣をアセトンに溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（3M溶液1.2ml）を添加した。この混合物を15分間静置し、そして沈殿生成物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-[2-（4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ピリジル）エトキシ]キナゾリンハイドロクロライド（54mg，16%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.98（s，3H）；4.63（dd，2H）；4.83（dd，2H）；7.42（d，1H）；7.50（s，1H）；7.56（d，1H）；7.6-7.65（m，3H）；8.39（s，1H）；8.77（s，1H）；8.80（s，2H）
MS-ESI：441[MH]+。
Example 20
1- (2-hydroxyethyl) -1,4-dihydro-4-pyridone (221 mg, 1.6 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy in methylene chloride (20 ml). To a stirred solution of -6-methoxyquinazoline (2.23 g, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 15) and tributylphosphine (0.53 ml, 2.1 mmol) at 5 ° C. under nitrogen atmosphere did. 1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (552 mg, 2.2 mmol) was added in portions over 10 minutes and the mixture was stirred at 5 ° C. for 2 hours, warmed to room temperature and further 18 hours. Stir. The mixture was diluted with ether, insolubles were removed by filtration, and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was separated and dried (MgSO 4 ) and evaporated to remove the solvent. The residue was dissolved in acetone and ethereal hydrogen chloride (1.2 ml of 3M solution) was added. The mixture is allowed to stand for 15 minutes and the precipitated product is collected by filtration, washed with ether and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- [ 2- (4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl) ethoxy] quinazoline hydrochloride (54 mg, 16%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.98 (s, 3H); 4.63 (dd, 2H); 4.83 (dd, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.56 (d, 1H) 7.6-7.65 (m, 3H); 8.39 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.80 (s, 2H)
MS-ESI: 441 [MH] <+> .
この出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（50%鉱油懸濁液1.27g，26.4mmol）を、DMF（50ml）中の4-ヒドロキシピリジン（2.5g，26mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。2-（2-ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（5.0g，23.9mmol）（J.Am.Chem.Soc 1948，70，4187）を添加し、そしてこの混合物を80℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合液（100/0から97/3に変化させる）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エチル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（1.5g，28%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.39-1.68（m，6H）；3.39-3.44（m，1H）；3.64-3.78（m，2H）；3.86-3.92（m，1H）；4.20（t，2H）；4.64（s，1H）；6.95（d，2H）；8.36（d，2H）
MS-ESI：224[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (50% mineral oil suspension 1.27 g, 26.4 mmol) was added to a solution of 4-hydroxypyridine (2.5 g, 26 mmol) in DMF (50 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (2-Bromoethoxy) tetrahydropyran (5.0 g, 23.9 mmol) (J. Am. Chem. Soc 1948, 70, 4187) was added and the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (change from 100/0 to 97/3) to give 1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1,4 -Dihydro-4-pyridone (1.5 g, 28%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.39-1.68 (m, 6H); 3.39-3.44 (m, 1H); 3.64-3.78 (m, 2H); 3.86-3.92 (m, 1H); 4.20 (t, 2H) 4.64 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 8.36 (d, 2H)
MS-ESI: 224 [MH] <+> .
酢酸（4ml）、THF（2ml）および水（1ml）中の1-[2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エチル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（500mg，2.23mmol）の溶液を、45℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、1-（2-ヒドロキシエチル）-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン（221mg，71%）を灰白色の固体として得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.70（t，2H）；4.06（t，2H）；6.95（d，2H）；8.37（d，2H）。
A solution of 1- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1,4-dihydro-4-pyridone (500 mg, 2.23 mmol) in acetic acid (4 ml), THF (2 ml) and water (1 ml). And heated at 45 ° C. for 4 hours. Volatiles were removed by evaporation to give 1- (2-hydroxyethyl) -1,4-dihydro-4-pyridone (221 mg, 71%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.70 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 8.37 (d, 2H).
実施例21
ピリジン（2ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（132mg，0.4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルフェノール（96mg，0.48mmol）の溶液を、還流下で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、溶媒をエバポレートして除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この残渣を、塩化メチレン/エーテル混合液（70/30）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を塩化メチレンおよびメタノールから再結晶し、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルフェノキシ）-6-メトキシキナゾリン（120mg，64%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（s，3H）；3.98（s，3H）；5.35（s，2H）；6.75（d，1H）；7.13（d，1H）；7.37（d，1H）；7.45（t，2H）；7.48-7.56（m，3H）；7.58（s，1H）；8.54（s，1H）；9.65（br s，1H）
MS-ESI：454[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 67.8 Ｈ 4.9 Ｎ 6.9
C23H19N2O4F 0.1H2O 計算値 Ｃ 67.7 Ｈ 4.7 Ｎ 6.9%。
Example 21
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (132 mg, 0.4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 2-fluoro-5-methoxy in pyridine (2 ml) A solution of carbonyloxy-4-methylphenol (96 mg, 0.48 mmol) was heated under reflux for 3 hours. After the mixture was cooled to room temperature, the solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / ether mixture (70/30). The obtained solid was recrystallized from methylene chloride and methanol to obtain 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenoxy) -6-methoxyquinazoline (120 mg, 64%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.15 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.37 (d, 1H) 7.45 (t, 2H); 7.48-7.56 (m, 3H); 7.58 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.65 (br s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 67.8 H 4.9 N 6.9
C 23 H 19 N 2 O 4 F 0.1H 2 O Calculated C 67.7 H 4.7 N 6.9%.
この出発物質を以下のように調製した：
エタノール（60ml）中の（4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル）メチルカルボネート（8g，35mmol）（EP 0307777 A2）および酸化白金（ＩＶ）（174mg）の混合物を、水素下で1.3気圧で1.5時間撹拌した。けい藻土でのろ過により触媒を除去し、そして溶媒をエバポレートで除去した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル混合液（7/3）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（6.56g，94%）を結晶化したオイルとして得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）2.09（s，3H）；3.66（br s，2H）；3.90（s，3H）；6.54（d，1H）；6.83（d，1H）。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of (4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) methyl carbonate (8 g, 35 mmol) (EP 0307777 A2) and platinum (IV) oxide (174 mg) in ethanol (60 ml) was stirred under 1.3. Stir at atmospheric pressure for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with petroleum ether / ethyl acetate mixture (7/3) to crystallize 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (6.56 g, 94%) Obtained as an oil.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.09 (s, 3H); 3.66 (br s, 2H); 3.90 (s, 3H); 6.54 (d, 1H); 6.83 (d, 1H).
水（19ml）および氷（48g）中の硝酸ナトリウム（1.63g，23mmol）の溶液を、35%硫酸（48ml）中の2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（3.93g，20mmol）の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で30分間撹拌し、そして硝酸銅（ＩＩ）三水和物（467g，1.93mol）の水溶液（780ml）、次いで酸化銅（ＩＩ）（2.65g，18mmol）を添加した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル混合液（8/2）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルフェノール（2.13g，53%）を黄色固体として得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）2.13（s，3H）；3.91（s，3H）；5.11（br s，1H）；6.78（d，1H）；6.93（d，1H）。
A solution of sodium nitrate (1.63 g, 23 mmol) in water (19 ml) and ice (48 g) was added to 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (3.93 g, 20 mmol) in 35% sulfuric acid (48 ml). ) Was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min and an aqueous solution (780 ml) of copper (II) nitrate trihydrate (467 g, 1.93 mol) was added followed by copper (II) oxide (2.65 g, 18 mmol). The solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ), and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with petroleum ether / ethyl acetate mixture (8/2) to give 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylphenol (2.13 g, 53%) as a yellow solid Obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.13 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 5.11 (br s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.93 (d, 1H).
実施例22
DMF（15ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（470mg，1mmol）、4-クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロライド（368mg，2mmol）、炭酸カリウム（414mg，3mmol）およびヨウ化カリウム（40mg）の混合物を、60℃で24時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をメタノール（15ml）に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（2ml）を添加し、この混合物を30分間撹拌した。濃塩酸（0.3ml）を添加した。溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、水系での一定勾配のメタノール（０〜70%）で溶出させる逆相HPLCにより精製した。濃塩酸（0.3ml）を、合わせた純粋生成物の画分に添加し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をアセトンで粉末化し、ろ過により回収し、アセトンで洗浄し、そして真空下55℃で乾燥して、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（（2-メチルチアゾール-4-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（225mg，48%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；2.69（s，3H）；4.00（s，3H）；4.7（br s，1H）；5.34（s，2H）；6.91（d，1H）；7.1（d，1H）；7.60（s，1H）；7.74（s，1H）；8.33（s，1H）；8.79（s，1H）；11.5（s，1H）
MS-ESI：427[MH]+。
Example 22
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (470 mg, 1 mmol), 4-chloromethyl-2-methylthiazole hydro in DMF (15 ml) A mixture of chloride (368 mg, 2 mmol), potassium carbonate (414 mg, 3 mmol) and potassium iodide (40 mg) was heated at 60 ° C. for 24 hours. The mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), and the solvent was removed by evaporation. The residue was dissolved in methanol (15 ml) and 1M sodium hydroxide (2 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) was added. The solvent was removed by evaporation. The residue was purified by reverse phase HPLC eluting with a constant gradient of methanol (0-70%) in water. Concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) was added to the combined pure product fractions and the solvent was removed by evaporation. The residue was triturated with acetone, collected by filtration, washed with acetone, and dried under vacuum at 55 ° C. to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- ( (2-Methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (225 mg, 48%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.7 (br s, 1H); 5.34 (s, 2H); 6.91 (d, 1H) ); 7.1 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 11.5 (s, 1H)
MS-ESI: 427 [MH] +.
この出発物質を以下のように調製した：
エタノール（60ml）中の（4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル）メチルカルボネート（3g，13mmol）（EP 0307777 A2）および酸化白金（ＩＶ）（300mg）の混合物を、水素下で0.3気圧で１時間撹拌した。けい藻土でのろ過により触媒を除去し、そして溶媒をエバポレートで除去して、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（2.6g，100%）を固体として得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）2.07（s，3H）；3.87（s，3H）；6.52（d，1H）；6.80（d，1H）
イソプロパノール（20ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（800mg，2.4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（570mg，2.89mmol）の溶液を、還流下で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、沈殿した固体をろ過で回収し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.0g，77%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6;CF3COOD）2.2（s，3H）；3.85（s，3H）；4.0（s，3H）；5.37（s，2H）；7.3-7.55（m，8H）；8.13（s，1H）；8.86（s，1H）
MS-ESI：464[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of (4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) methyl carbonate (3 g, 13 mmol) (EP 0307777 A2) and platinum (IV) oxide (300 mg) in ethanol (60 ml) Stir at atmospheric pressure for 1 hour. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was removed by evaporation to give 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (2.6 g, 100%) as a solid.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.07 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.52 (d, 1H); 6.80 (d, 1H)
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (800 mg, 2.4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 2-fluoro-5-methoxy in isopropanol (20 ml) A solution of carbonyloxy-4-methylaniline (570 mg, 2.89 mmol) was heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and the precipitated solid was collected by filtration, washed with isopropanol and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino). ) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (1.0 g, 77%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.2 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 8H); 8.13 (s, 1H); 8.86 (s, 1H)
MS-ESI: 464 [MH] <+> .
DMF（10ml）、メタノール（10ml）およびトリクロロメタン（10ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（700g，1.4mmol）および木炭担持10%パラジウム（100mg）の混合物を、水素下１気圧で１時間撹拌した。けい藻土でのろ過により触媒を除去し、そして溶媒をエバポレートで除去した。残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（570mg，98%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.23（s，3H）；3.87（s，3H）；4.01（s，3H）；7.37（s，1H）；7.45（d，1H）；7.5（d，1H）；8.20（s，1H）；8.77（s，1H）；11.35（s，1H）；11.79（s，1H）
MS-ESI：374[MH]+。
7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (700 g, 1.4 ml) in DMF (10 ml), methanol (10 ml) and trichloromethane (10 ml) mmol) and 10% palladium on charcoal (100 mg) was stirred under hydrogen at 1 atm for 1 hour. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was removed by evaporation. The residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (570 mg , 98%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.23 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.37 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.5 (d, 1H) 8.20 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 11.35 (s, 1H); 11.79 (s, 1H)
MS-ESI: 374 [MH] <+> .
実施例23
イソプロパノール（15ml）中の4-クロロ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（350mg，1mmol）と2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（155mg，1.1mmol）（実施例13の出発物質に関して記載したように調製した）との混合物を、還流下で１時間加熱した。得られた沈殿物をろ過で回収し、そして水系で一定勾配のメタノール（０〜75%）を用いる逆相HPLCにより精製した。濃塩酸（0.5ml）を、合わせた純粋生成物の画分に添加し、そして溶媒をエバポレートして除去して、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（140mg，28%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.16（s，3H）；5.69（s，2H）；6.19（d，1H）；7.1（d，1H）；7.48（d，1H）；7.66（dd，1H）；8.06（d，2H）；8.84（s，1H）；8.86（d，1H）；8.90（d，2H）；9.7（br s，1H）；11.71（s，1H）
MS-ESI：377[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.9 Ｎ 11.1
C21H17N4O2F 2.4H2O
2HCl 計算値 Ｃ 51.2 Ｈ 4.9 Ｎ 11.4%。
Example 23
4-chloro-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline hydrochloride (350 mg, 1 mmol) and 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (155 mg, 1.1 mmol) in isopropanol (15 ml) (Example 13) Prepared as described for the starting material) and heated at reflux for 1 hour. The resulting precipitate was collected by filtration and purified by reverse phase HPLC using a constant gradient of methanol (0-75%) in aqueous system. Concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) is added to the combined pure product fractions and the solvent is removed by evaporation to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (4 -Pyridylmethoxy) quinazoline hydrochloride (140 mg, 28%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 5.69 (s, 2H); 6.19 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H) 8.06 (d, 2H); 8.84 (s, 1H); 8.86 (d, 1H); 8.90 (d, 2H); 9.7 (br s, 1H); 11.71 (s, 1H)
MS-ESI: 377 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 50.9 H 4.9 N 11.1
C 21 H 17 N 4 O 2 F 2.4H 2 O
2HCl calculated C 51.2 H 4.9 N 11.4%.
この出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（60%鉱油懸濁液0.72g，18mmol）を、THF（30ml）中の4-ヒドロキシメチルピリジン（4g，36mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下で15分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1g，6mmol）（J.Chem.Soc．section B 1967，449）を添加し、THFをエバポレートして除去し、そしてこの混合物を120℃で30分間加熱した。この混合物を冷却し、水（40ml）で希釈し、そして濃塩酸でpH８に調整した。得られた沈殿物をろ過で回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-（4-ピリジルメトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.12g，71%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）5.35（s，2H）；7.15-7.22（m，2H）；7.5（d，2H）；8.05（d，1H）；8.07（s，1H）；8.6（d，2H）
7-（4-ピリジルメトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（320mg，1.26mmol）、DMF（１滴）および塩化チオニル（10ml）の混合物を、60℃で１時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-クロロ-7-（4-ピリジルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（435mg，98%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）5.7（s，2H）；7.32（s，1H）；7.35（d，1H）；8.1-8.2（m，3H）；8.62（s，1H）；9.0（d，2H）
MS-ESI：272[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (0.72 g, 60% mineral oil suspension, 18 mmol) was added to a solution of 4-hydroxymethylpyridine (4 g, 36 mmol) in THF (30 ml) and the mixture was heated at reflux for 15 minutes. . 7-Fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (1 g, 6 mmol) (J. Chem. Soc. Section B 1967, 449) is added, THF is evaporated off and the mixture is removed at 120 ° C. For 30 minutes. The mixture was cooled, diluted with water (40 ml) and adjusted to pH 8 with concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, then ether and dried under vacuum to give 7- (4-pyridylmethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.12 g, 71%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 5.35 (s, 2H); 7.15-7.22 (m, 2H); 7.5 (d, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.6 (d, 2H)
A mixture of 7- (4-pyridylmethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (320 mg, 1.26 mmol), DMF (1 drop) and thionyl chloride (10 ml) was heated at 60 ° C. for 1 hour. Volatiles are removed by evaporation, the residue is triturated with ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4-chloro-7- (4-pyridylmethoxy) quinazoline hydrochloride (435 mg, 98%) was obtained.
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ) 5.7 (s, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.1-8.2 (m, 3H); 8.62 (s, 1H); 9.0 (d, 2H)
MS-ESI: 272 [MH] + .
実施例24
塩化メチレン（5ml）中の1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（378mg，1.5mmol）の溶液を、塩化メチレン（8ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）、トリブチルホスフィン（303mg，1.5mmol）および2-（イミダゾール-1-イル）エタノール（67mg，0.6mmol）（J.Med.Chem．1993，25，4052-4060）の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸（60mg，1mmol）を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去した。固体残渣をシリカ上に吸着させ、そして塩化メチレン/メタノール（9/1次いで8/2）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール中の５Ｍの塩酸の溶液を添加した。溶媒をエバポレートして除去し、固体をエーテルで粉末化し、ろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（180mg，74%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.01（s，3H）；4.62（t，2H）；4.76（t，2H）；7.44（dd，1H）；7.48（s，1H）；7.59（t，1H）；7.66（dd，1H）；7.72（s，1H）；7.84（s，1H）；8.41（s，1H）；8.78（s，1H）；9.22（s，1H）
MS-ESI：414[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 48.3 Ｈ 4.1 Ｎ 14.0
C20H17N5O2ClF 0.4H2O
2HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.0 Ｎ 14.2%。
Example 24
A solution of 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (378 mg, 1.5 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7 in methylene chloride (8 ml). -Hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol), tributylphosphine (303 mg, 1.5 mmol) and 2- (imidazol-1-yl) ethanol (67 mg, 0.6 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Acetic acid (60 mg, 1 mmol) was added and the solvent was removed by evaporation. The solid residue was adsorbed onto silica and purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (9/1 then 8/2). The resulting white solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a solution of 5M hydrochloric acid in isopropanol was added. The solvent is removed by evaporation and the solid is triturated with ether, filtered, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (Imidazole-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (180 mg, 74%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.01 (s, 3H); 4.62 (t, 2H); 4.76 (t, 2H); 7.44 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.59 (t, 1H) 7.66 (dd, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 9.22 (s, 1H)
MS-ESI: 414 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 48.3 H 4.1 N 14.0
C 20 H 17 N 5 O 2 ClF 0.4H 2 O
2HCl calculated C 48.6 H 4.0 N 14.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
イソプロパノール（40ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.2g，3.6mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および4-クロロ-2-フルオロアニリン（444μl，4mmol）の溶液を、還流下で15時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿物をろ過で回収し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.13g，71%）を得た。
m.p．239-242℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.0（s，3H）；5.36（s，2H）；7.39-7.52（m，9H）；8.1（s，1H）；8.75（s，1H）
MS-ESI：410[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.3 Ｎ 9.4
C22H17N3O2ClF HCl 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.1 Ｎ 9.4%。
This starting material was prepared as follows:
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (1.2 g, 3.6 mmol) in isopropanol (40 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 4-chloro-2- A solution of fluoroaniline (444 μl, 4 mmol) was heated under reflux for 15 hours. The mixture is cooled and the precipitate is collected by filtration, washed with isopropanol and then ether and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6. -Methoxyquinazoline hydrochloride (1.13 g, 71%) was obtained.
mp. 239-242 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.0 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.39-7.52 (m, 9H); 8.1 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 59.2 H 4.3 N 9.4
C 22 H 17 N 3 O 2 ClF HCl calculated C 59.2 H 4.1 N 9.4%.
TFA（10ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（892mg，2mmol）の溶液を、還流下で50分間加熱した。混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。沈殿物をろ過で回収し、メタノール（10ml）に溶解し、そしてアンモニア水でpH11に塩基性化した。この混合物をエバポレートして濃縮した後、得られた固体生成物をろ過で回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（460mg，72%）を黄色固体として得た。
m.p．141-143℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.95（s，3H）；7.05（s，1H）；7.35（d，1H）；7.54-7.59（m，2H）；7.78（s，1H）；8.29（s，1H）
MS-ESI：320[MH]+。
A solution of 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (892 mg, 2 mmol) in TFA (10 ml) was heated under reflux for 50 minutes. The mixture was cooled and then poured onto ice. The precipitate was collected by filtration, dissolved in methanol (10 ml) and basified to pH 11 with aqueous ammonia. After evaporation of the mixture and concentration, the resulting solid product was collected by filtration, washed with water then ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino). ) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (460 mg, 72%) was obtained as a yellow solid.
mp. 141-143 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.95 (s, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)
MS-ESI: 320 [MH] + .
実施例25
DMF（10ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（448mg，1.4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および炭酸カリウム（676mg，4.9mmol）の混合物を、室温で10分間撹拌した。4-クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロライド（310mg，1.68mmol）を添加し、そしてこの混合物を70℃で3.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。固体残渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール混合物（50/45/5から50/40/10に変化させる）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、そしてイソプロパノール（1ml）中の５Ｍ塩化水素の溶液を添加した。部分的にエバポレートすると、白色固体が沈殿した。この固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（2-メチルチアゾール-4-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（240mg，35%）を得た。
m.p．220-225℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.68（s，3H）；4.0（s，3H）；5.36（s，2H）；7.46（dd，1H）；7.54（s，1H）；7.61（t，1H）；7.7（d，1H）；7.71（s，1H）；8.26（s，1H）；8.83（s，1H）
MS-ESI：431[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 49.3 Ｈ 4.0 Ｎ 11.3
C20H16N4O2ClFS 0.3H2O
1.5HCl 計算値 Ｃ 48.9 Ｈ 3.7 Ｎ 11.4%。
Example 25
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (448 mg, 1.4 mmol) in DMF (10 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1) and A mixture of potassium carbonate (676 mg, 4.9 mmol) was stirred at room temperature for 10 minutes. 4-Chloromethyl-2-methylthiazole hydrochloride (310 mg, 1.68 mmol) was added and the mixture was heated at 70 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water, brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The solid residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / acetonitrile / methanol mixture (change from 50/45/5 to 50/40/10). The resulting purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a solution of 5M hydrogen chloride in isopropanol (1 ml) was added. Upon partial evaporation, a white solid precipitated. The solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline hydro Chloride (240 mg, 35%) was obtained.
mp. 220-225 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.68 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.46 (dd, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.61 (t, 1H) 7.7 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.83 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 49.3 H 4.0 N 11.3
C 20 H 16 N 4 O 2 ClFS 0.3H 2 O
1.5HCl calculated C 48.9 H 3.7 N 11.4%.
実施例26
実施例25に記載されたものと類似の手順を用いて、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（224mg，0.7mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）と、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（140mg，0.8mmol）とを化合させて、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（150mg，44%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.94（s，3H）；4.02（s，3H）；5.69（s，2H）；7.44（dd，1H）；7.6（t，1H）；7.64（s，1H）；7.67（dd，1H）；7.72（d，1H）；7.81（d，1H）；8.46（s，1H）；8.81（s，1H）
MS-ESI：414[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 48.7 Ｈ 4.6 Ｎ 13.6
C20H17N5O2ClF 0.5H2O 2HCl
0.25イソプロパノール 計算値 Ｃ 48.8 Ｈ 4.3 Ｎ 13.7%。
Example 26
Using a procedure similar to that described in Example 25, 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (224 mg, 0.7 mmol) (starting from Example 24) And 2-chloromethyl-1-methylimidazole hydrochloride (140 mg, 0.8 mmol) were combined to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6- Methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (150 mg, 44%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6) 3.94 (s , 3H); 4.02 (s, 3H); 5.69 (s, 2H); 7.44 (dd, 1H); 7.6 (t, 1H); 7.64 (s, 1H) 7.67 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)
MS-ESI: 414 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 48.7 H 4.6 N 13.6
C 20 H 17 N 5 O 2 ClF 0.5H 2 O 2HCl
0.25 isopropanol calculated C48.8 H 4.3 N 13.7%.
実施例27
DMF（15ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（470mg，1mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（335mg，2mmol）、炭酸カリウム（414mg，3mmol）およびヨウ化カリウム（20mg）の溶液を、60℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この粗生成物をメタノール（20ml）に溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（1ml）を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。濃塩酸（0.5ml）を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この粗生成物を、メタノール/水（1/1）で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。この純粋生成物を含む画分を合わせ、そこに濃塩酸（0.3ml）を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去して、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（100mg，21%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；3.95（s，3H）；4.01（s，3H）；5.70（s，2H）；6.92（d，1H）；7.12（d，1H）；7.63（s，1H）；7.77（s，1H）；7.83（s，1H）；8.43（s，1H）；8.82（s，1H）；9.7（br s，1H）；11.62（br s，1H）
MS-ESI：410[MH]+。
Example 27
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (470 mg, 1 mmol) in DMF (15 ml) (as described for the starting material of Example 22 A solution of 2-chloromethyl-1-methylimidazole hydrochloride (335 mg, 2 mmol), potassium carbonate (414 mg, 3 mmol) and potassium iodide (20 mg) was heated at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The crude product was dissolved in methanol (20 ml) and 2M sodium hydroxide (1 ml) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. Concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added and the solvent was removed by evaporation. The crude product was purified by reverse phase chromatography eluting with methanol / water (1/1). Fractions containing this pure product are combined, to which concentrated hydrochloric acid (0.3 ml) is added and the solvent is evaporated off to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6. -Methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (100 mg, 21%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 5.70 (s, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.12 (d, 1H) 7.63 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.7 (br s, 1H); 11.62 (br s, 1H) )
MS-ESI: 410 [MH] <+> .
実施例28
実施例27に記載されたものと類似の手順を用いて、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（470mg，1mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）と、2-アセトアミド-4-クロロメチルチアゾール（381mg，1.68mmol）とを化合させて、7-（（2-アセトアミドチアゾール-4-イル）メトキシ）-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（135mg，25%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.16（s，3H）；2.19（s，3H）；4.00（s，3H）；5.33（s，2H）；6.91（d，1H）；7.12（d，1H）；7.33（s，1H）；7.49（s，1H）；8.16（s，1H）；8.82（s，1H）
MS-ESI：470[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.5 Ｎ 13.8
C22H20N5O4FS 0.4H2O
0.95HCl 計算値 Ｃ 51.7 Ｈ 4.3 Ｎ 13.7%。
Example 28
Using a procedure similar to that described in Example 27, 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (470 mg, 1 mmol) ( Prepared as described for the starting material of Example 22) and 2-acetamido-4-chloromethylthiazole (381 mg, 1.68 mmol) were combined to give 7-((2-acetamidothiazol-4-yl) Methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (135 mg, 25%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.16 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.33 (s, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.12 ( d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)
MS-ESI: 470 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.5 H 4.5 N 13.8
C 22 H 20 N 5 O 4 FS 0.4H 2 O
0.95HCl calculated C 51.7 H 4.3 N 13.7%.
実施例29
イソプロパノール（5ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（169mg，0.5mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン（97mg，0.6mmol）（EP 061741 A2）の懸濁液を、還流下で2時間加熱した。得られた沈殿物をろ過で回収し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（197mg，85%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.0（s，3H）；5.36（s，2H）；7.15（d，1H）；7.4-7.5（m，4H）；7.52（s，1H）；7.54（d，2H）；8.23（s，1H）；8.8（s，1H）；10.6（s，1H）；11.39（br s，1H）
MS-ESI：426[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 57.1 Ｈ 4.2 Ｎ 8.9
C22H17N3O3ClF 0.15H2O 1HCl
0.4イソプロパノール 計算値 Ｃ 56.8 Ｈ 4.0 Ｎ 9.0%。
Example 29
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (169 mg, 0.5 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1) and 4-chloro-2-fluoro in isopropanol (5 ml) A suspension of -5-hydroxyaniline (97 mg, 0.6 mmol) (EP 061741 A2) was heated under reflux for 2 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol and ether and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6 -Methoxyquinazoline hydrochloride (197 mg, 85%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.0 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.4-7.5 (m, 4H); 7.52 (s, 1H); 7.54 (d, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 10.6 (s, 1H); 11.39 (br s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 57.1 H 4.2 N 8.9
C 22 H 17 N 3 O 3 ClF 0.15H 2 O 1HCl
0.4 Isopropanol Calculated C 56.8 H 4.0 N 9.0%.
実施例30
塩化メチレン（15ml）中の1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.06g，4.2mmol）を、塩化メチレン（15ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（448mg，1.4mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）、トリブチルホスフィン（848mg，4.2mmol）および4-（3-ヒドロキシプロピル）ピリジン（322mg，2.4mmol）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸（126mg，2.1mmol）を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるクロマトグラフィーで精製した。精製物をエーテルで粉末化し、得られた固体を回収し、そして塩化メチレン（20ml）に溶解した。５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液（0.7ml）を添加し、この溶液をイソプロパノール（5ml）で希釈し、そして溶媒を、全体積が4mlになるまでエバポレートして濃縮した。エーテルを添加し、得られた固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（4-ピリジル）プロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（520mg，73%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.30（m，2H）；3.09（t，2H）；3.97（s，3H）；4.27（t，2H）；7.42（s，1H）；7.44（d，1H）；7.59（t，1H）；7.67（dd，1H）；7.95（d，1H）；8.34（s，1H）；8.8（s，1H）；8.82（d，2H）
MS-ESI：439[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 53.6 Ｈ 4.8 Ｎ 10.7
C23H20N4O2ClF 0.5H2O 2HCl
0.1イソプロパノール 計算値 Ｃ 53.1 Ｈ 4.6 Ｎ 10.6%。
Example 30
1,1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine (1.06 g, 4.2 mmol) in methylene chloride (15 ml) was replaced with 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- in methylene chloride (15 ml). Hydroxy-6-methoxyquinazoline (448 mg, 1.4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 1), tributylphosphine (848 mg, 4.2 mmol) and 4- (3-hydroxypropyl) pyridine (322 mg, 2.4 mmol) mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Acetic acid (126 mg, 2.1 mmol) was added and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified product was triturated with ether and the resulting solid was collected and dissolved in methylene chloride (20 ml). 5M hydrogen chloride in isopropanol (0.7 ml) was added, the solution was diluted with isopropanol (5 ml), and the solvent was evaporated to a total volume of 4 ml and concentrated. Ether is added and the resulting solid is collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-Pyridyl) propoxy) quinazoline hydrochloride (520 mg, 73%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.30 (m, 2H); 3.09 (t, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.44 (d, 1H) 7.59 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.82 (d, 2H)
MS-ESI: 439 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.6 H 4.8 N 10.7
C 23 H 20 N 4 O 2 ClF 0.5H 2 O 2HCl
0.1 Isopropanol Calculated C 53.1 H 4.6 N 10.6%.
実施例31
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1.5ml，3mmol）を、メタノール（13ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（4-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン（1.28g，2.5mmol）の溶液に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、この混合物を２Ｍ塩酸でpH７に調整した。得られた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。この固体を塩化メチレン（30ml）およびメタノール（5ml）に溶解し、イソプロパノール（2.5ml）中の５Ｍ塩化水素溶液を添加した。この溶液をイソプロパノールで希釈し、総体積が10mlになるまで真空下で濃縮した。得られた固体をろ過で回収し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（4-ピリジル）プロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（924mg，70%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.3（t，2H）；3.12（t，2H）；4.0（s，3H）；4.28（t，2H）；7.18（d，1H）；7.4（s，1H）；7.52（d，1H）；7.95（d，2H）；8.32（s，1H）；8.82（s，1H）；8.84（d，1H）；10.65（d，2H）；11.65（br s，2H）
MS-ESI：455[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 4.5 Ｎ 10.7
C23H20N4O3ClF 0.55H2O
1.9HCl 計算値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.7 Ｎ 10.5%。
Example 31
2M aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml, 3 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoro-5-methoxycarbonyloxyanilino) -6-methoxy-7- (3- (4 -Pyridyl) propoxy) quinazoline (1.28 g, 2.5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and the mixture was adjusted to pH 7 with 2M hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. This solid was dissolved in methylene chloride (30 ml) and methanol (5 ml) and a 5M solution of hydrogen chloride in isopropanol (2.5 ml) was added. The solution was diluted with isopropanol and concentrated under vacuum until the total volume was 10 ml. The resulting solid was collected by filtration, washed with isopropanol, then ether, and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3- (4-Pyridyl) propoxy) quinazoline hydrochloride (924 mg, 70%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.3 (t, 2H); 3.12 (t, 2H); 4.0 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.4 (s, 1H) 7.52 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.84 (d, 1H); 10.65 (d, 2H); 11.65 (br s, 2H)
MS-ESI: 455 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.9 H 4.5 N 10.7
C 23 H 20 N 4 O 3 ClF 0.55H 2 O
1.9HCl calculated C51.5 H 4.7 N 10.5%.
この出発物質を以下のように調製した：
塩化メチレン（10ml）中の1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（2.52g，10mmol）を、塩化メチレン（25ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（1.38g，3.5mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、トリブチルホスフィン（2g，10.5mmol）および4-（3-ヒドロキシプロピル）ピリジン（720mg，5.25mmol）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣を石油エーテルで粉末化した。この固体生成物をろ過で回収し、そして塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（4-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン（1.2g，67%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.18（m，2H）；2.84（t，2H）；3.90（s，3H）；3.97（s，3H）；4.2（t，2H）；7.21（s，1H）；7.3（d，2H）；7.72-7.82（m，3H）；8.41（s，1H）；8.47（d，2H）；9.67（s，1H）
MS-ESI：513[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (2.52 g, 10 mmol) in methylene chloride (10 ml) was replaced with 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) in methylene chloride (25 ml). -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (1.38 g, 3.5 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 22), tributylphosphine (2 g, 10.5 mmol) and 4- (3-hydroxypropyl) ) A solution of pyridine (720 mg, 5.25 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was triturated with petroleum ether. The solid product was collected by filtration and purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-methoxycarbonyloxyanilino)- 6-methoxy-7- (3- (4-pyridyl) propoxy) quinazoline (1.2 g, 67%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.18 (m, 2H); 2.84 (t, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.2 (t, 2H); 7.21 (s, 1H) 7.3 (d, 2H); 7.72-7.82 (m, 3H); 8.41 (s, 1H); 8.47 (d, 2H); 9.67 (s, 1H)
MS-ESI: 513 [MH] + .
実施例32
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.3ml，6mmol）を、メタノール（5ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（257mg，5.5mmol）の溶液に添加し、この混合物を40℃で１時間撹拌した。水および１Ｍ塩酸（0.6ml）を添加し、そしてこの混合物を半分の体積になるまでエバポレートして濃縮した。得られた固体を、ろ過で回収し、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール（0.4ml）中の７Ｍ塩化水素溶液を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（160mg，60%）を得た。
m.p．195-220℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.16（s，3H）；4.0（s，3H）；4.63（t，2H）；4.76（t，2H）；6.90（d，1H）；7.1（d，1H）；7.44（s，1H）；7.72（s，1H）；7.83（s，1H）；8.31（s，1H）；8.76（s，1H）；9.20（s，1H）；9.7（s，1H）；11.4（br s，1H）
MS-ESI：410[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 52.3 Ｈ 5.1 Ｎ 13.7
C21H20N5O3F 0.3H2O 1.9HCl
0.22イソプロパノール 計算値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.9 Ｎ 14.1%。
Example 32
2M aqueous sodium hydroxide (0.3 ml, 6 mmol) was added to 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy in methanol (5 ml). ) -6-methoxyquinazoline (257 mg, 5.5 mmol) was added and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 h. Water and 1M hydrochloric acid (0.6 ml) were added and the mixture was evaporated to half volume and concentrated. The resulting solid was collected by filtration, dissolved in methylene chloride / methanol and a 7M hydrogen chloride solution in isopropanol (0.4 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- ( 2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (160 mg, 60%) was obtained.
mp. 195-220 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 4.63 (t, 2H); 4.76 (t, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.1 (d, 1H) 7.44 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 9.7 (s, 1H); 11.4 (br s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.3 H 5.1 N 13.7
C 21 H 20 N 5 O 3 F 0.3H 2 O 1.9HCl
0.22 calculated isopropanol C 52.3 H 4.9 N 14.1%.
この出発物質を以下のように調製した：
ジエチルアゾジカルボキシレート（160mg，1.4mmol）を、塩化メチレン（5ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（261mg，0.7mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（376mg，1.4mmol）および2-（イミダゾール-1-イル）エタノール（94mg，0.84mmol）（J.Med.Chem.1993，25，4052-4060）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（42mg，0.7mmol）を添加して、溶媒をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、真空下で乾燥し、そして塩化メチレン/メタノール（9/1次いで8/2）で溶出させるクロマトグラフィーで精製し、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（250mg，76%）を得た。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (160 mg, 1.4 mmol) was added to 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (261 mg) in methylene chloride (5 ml). , 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 22), triphenylphosphine (376 mg, 1.4 mmol) and 2- (imidazol-1-yl) ethanol (94 mg, 0.84 mmol) (J. Med Chem. 1993, 25, 4052-4060) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (42 mg, 0.7 mmol) was added and the solvent was removed by evaporation. The residue is triturated with ether, the solid is collected by filtration, dried under vacuum and purified by chromatography eluting with methylene chloride / methanol (9/1 then 8/2) to give 4- (2-fluoro- 5-Methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (250 mg, 76%) was obtained.
実施例33
THF（560μl，0.56mmol）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液を、THF（5ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（186mg，0.28mmol）懸濁液に添加し、この混合物を40℃で１時間撹拌した。水を添加し、そして有機溶媒をエバポレートして除去した。得られた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そしてエタノールで共沸させて乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール（0.5ml）中の５Ｍ塩化水素溶液を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣をイソプロパノール（1ml）に溶解し、エーテルを添加した。得られた沈殿物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（110mg，78%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.01（s，3H）；4.63（t，2H）；4.75（t，2H）；7.17（d，1H）；7.46（s，1H）；7.51（d，1H）；7.72（s，1H）；7.83（s，1H）；8.36（s，1H）；8.79（s，1H）；9.21（s，1H）；10.63（br s，1H）；11.6（br s，1H）
MS-ESI：430[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 45.7 Ｈ 3.9 Ｎ 12.8
C20H17N5O3ClF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 45.8 Ｈ 4.1 Ｎ 13.1%
0.09イソプロパノール 0.09塩化メチレン。
Example 33
A 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (560 μl, 0.56 mmol) was added to 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7 in THF (5 ml). -(2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (186 mg, 0.28 mmol) was added to the suspension and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. Water was added and the organic solvent was removed by evaporation. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and azeotroped with ethanol and dried. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a 5M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.5 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was dissolved in isopropanol (1 ml) and ether was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -7- (2- (imidazole-1 -Il) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (110 mg, 78%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.01 (s, 3H); 4.63 (t, 2H); 4.75 (t, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.51 (d, 1H) 7.72 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 9.21 (s, 1H); 10.63 (br s, 1H); 11.6 (br s, 1H )
MS-ESI: 430 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 45.7 H 3.9 N 12.8
C 20 H 17 N 5 O 3 ClF 1H 2 O 2HCl Calculated value C 45.8 H 4.1 N 13.1%
0.09 isopropanol 0.09 methylene chloride.
この出発物質を以下のように調製した：
DMF（10ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（2.35g，7mmol）（実施例29に記載したように調製した）、イミダゾール（1.2g，17.5mmol）、t-ブチルジフェニルシリルクロライド（2.1g，7.7mmol）および4-（ジメチルアミノ）ピリジン（20g，0.16mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水（100ml）および酢酸エチル（30ml）を添加し、得られた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（2g，43%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.09（s，9H）；3.86（s，3H）；5.25（s，2H）；7.04（d，1H）；7.23（s，1H）；7.32-7.5（m，11H）；7.58（d，1H）；7.65-7.72（m，5H）；8.1（s，1H）；9.25（br s，1H）
MS-ESI：663[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
7-Benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline (2.35 g, 7 mmol) in DMF (10 ml) (prepared as described in Example 29). ), Imidazole (1.2 g, 17.5 mmol), t-butyldiphenylsilyl chloride (2.1 g, 7.7 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (20 g, 0.16 mmol) were stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 ml) and ethyl acetate (30 ml) were added and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro- 5-Diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline (2 g, 43%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.09 (s, 9H); 3.86 (s, 3H); 5.25 (s, 2H); 7.04 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.32-7.5 (m, 11H); 7.58 (d, 1H); 7.65-7.72 (m, 5H); 8.1 (s, 1H); 9.25 (br s, 1H)
MS-ESI: 663 [MH] + .
DMF（20ml）、メタノール（20ml）および酢酸エチル（20ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（2g，3mmol）および、木炭担持10%パラジウム触媒（400mg）の混合物を、水素下1.7気圧で２時間撹拌した。この触媒をろ過で除去し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合物（95/5から90/10に変化させる）を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物をエーテル中で粉末化し、ろ過して回収し、そして真空下で乾燥し、4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（1.65g，95%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）1.09（s，9H）；3.87（s，3H）；7.00（s，1H）；7.07（d，1H）；7.4-7.5（m，6H）；7.55（d，1H）；7.62（s，1H）；7.7（m，4H）；8.04（s，1H）；9.15（br s，1H）；10.34（br s，1H）。
7-Benzyloxy-4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline in DMF (20 ml), methanol (20 ml) and ethyl acetate (20 ml) (2 g, 3 mmol) and a charcoal-supported 10% palladium catalyst (400 mg) were stirred under hydrogen at 1.7 atm for 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (change from 95/5 to 90/10). The purified product is triturated in ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7-hydroxy- 6-methoxyquinazoline (1.65 g, 95%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.09 (s, 9H); 3.87 (s, 3H); 7.00 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.4-7.5 (m, 6H); 7.55 (d, 7.62 (s, 1H); 7.7 (m, 4H); 8.04 (s, 1H); 9.15 (br s, 1H); 10.34 (br s, 1H).
ジエチルアゾジカルボキシレート（174mg，1mmol）を、塩化メチレン（5ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（288mg，0.5mmol）、トリフェニルホスフィン（262mg，1mmol）および2-（イミダゾール-1-イル）エタノール（62mg，0.55mmol）（J.Med.Chem.1993，25，4052-4060）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（30mg，0.5mmol）を添加して、揮発性物質をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥し、4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（186mg，55%）を得た。
MS-ESI：668[MH]+。
Diethyl azodicarboxylate (174 mg, 1 mmol) was added to 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxy in methylene chloride (5 ml). A solution of quinazoline (288 mg, 0.5 mmol), triphenylphosphine (262 mg, 1 mmol) and 2- (imidazol-1-yl) ethanol (62 mg, 0.55 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) And the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (30 mg, 0.5 mmol) was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was triturated with ether, the solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7- (2- (Imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (186 mg, 55%) was obtained.
MS-ESI: 668 [MH] + .
実施例34
メタノール（6ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジル）エトキシ）キナゾリン（300mg，0.63mmol）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.38ml，0.76mmol）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を、２Ｍ塩酸を用いてpH７に調整した。沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、そしてイソプロパノール（0.5ml）中の５Ｍ塩化水素溶液を添加した。この混合物をイソプロパノールで希釈し、そして塩化メチレンおよびメタノール溶媒をエバポレートで除去した。得られた沈殿物をろ過で回収し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（270mg，94%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.16（s，3H）；3.5（t，2H）；3.99（s，3H）；4.57（t，2H）；6.89（d，1H）；7.12（d，1H）；7.44（s，1H）；7.98（d，2H）；8.24（s，1H）；8.78（s，1H）；8.81（d，2H）；9.7（br s，1H）；11.38（br s，1H）
MS-ESI：421[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 55.5 Ｈ 5.3
C23H21N4O3F 0.3H2O 1HCl
0.3イソプロパノール 計算値 Ｃ 55.6 Ｈ 5.1。
Example 34
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline (300 mg, 0.63 mmol) and 2M water in methanol (6 ml) A suspension of aqueous sodium oxide (0.38 ml, 0.76 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and the mixture was adjusted to pH 7 using 2M hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a 5M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.5 ml) was added. The mixture was diluted with isopropanol and the methylene chloride and methanol solvents were removed by evaporation. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-Pyridyl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (270 mg, 94%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.57 (t, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.12 (d, 1H) 7.44 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.81 (d, 2H); 9.7 (br s, 1H); 11.38 (br s, 1H); )
MS-ESI: 421 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 55.5 H 5.3
C 23 H 21 N 4 O 3 F 0.3H 2 O 1HCl
0.3 Calculated value of isopropanol C 55.6 H 5.1.
この出発物質を以下のように調製した：
ジエチルアゾジカルボキシレート（244mg，1.4mmol）を、塩化メチレン中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（261mg，0.7mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（367mg，1.4mmol）および2-（4-ピリジル）エタノール（104mg，0.84mmol）（Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110）の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで懸濁し、次いでエーテルをデカントした。得られた粗製オイルを、塩化メチレン/メタノール（90/10）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジル）エトキシ）キナゾリン（300mg，90%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.18（s，3H）；3.16（t，2H）；3.84（s，3H）；3.92（s，3H）；4.44（t，2H）；7.24（s，1H）；7.29（d，1H）；7.40（d，2H）；7.79（s，1H）；8.35（s，1H）；8.49（d，2H）；9.51（s，1H）
MS-ESI：501[MNa]+。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (244 mg, 1.4 mmol) was added to 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (261 mg, 0.7 mmol) in methylene chloride. ) (Prepared as described for the starting material of Example 22), triphenylphosphine (367 mg, 1.4 mmol) and 2- (4-pyridyl) ethanol (104 mg, 0.84 mmol) (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28,103-110) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation. The residue was suspended with ether and then the ether was decanted. The resulting crude oil was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (90/10) to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-Pyridyl) ethoxy) quinazoline (300 mg, 90%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.18 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.44 (t, 2H); 7.24 (s, 1H) 7.29 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.49 (d, 2H); 9.51 (s, 1H)
MS-ESI: 501 [MNa] + .
実施例35
実施例34に記載されたものと類似の手順を用いて、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリン（220mg，0.47mmol）を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.47ml）で処理し、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（180mg，86%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；3.98（s，3H）；5.34（s，2H）；6.89（d，1H）；7.15（d，1H）；7.27（d，1H）；7.47（s，1H）；7.65（dd，1H）；7.75（s，1H）；8.18（s，1H）；8.77（s，1H）；9.7（br s，1H）
MS-ESI：412[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 55.5 Ｈ 4.5 Ｎ 9.0
C21H18N3O3FS 0.2H2O 1HCl
0.09イソプロパノール 計算値 Ｃ 55.9 Ｈ 4.4 Ｎ 9.2%。
Example 35
Using a procedure similar to that described in Example 34, 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline (220 mg, 0.47 mmol) was treated with 2M aqueous sodium hydroxide (0.47 ml) to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline hydrochloride ( 180 mg, 86%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.27 (d, 1H) 7.47 (s, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 9.7 (br s, 1H)
MS-ESI: 412 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 55.5 H 4.5 N 9.0
C 21 H 18 N 3 O 3 FS 0.2H 2 O 1HCl
0.09 calculated isopropanol C 55.9 H 4.4 N 9.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例34の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（261mg，0.7mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）を、3-チオフェンメタノール（96mg，0.84mmol）と化合させ、塩化メチレン/メタノール（98/2）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-チエニルメトキシ）キナゾリン（220mg，67%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.18（s，3H）；3.85（s，3H）；3.93（s，3H）；5.27（s，2H）；7.23（d，1H）；7.30（d，1H）；7.32（s，1H）；7.40（d，1H）；7.59（dd，1H）；7.66（s，1H）；7.81（s，1H）；8.35（s，1H）；9.53（s，1H）
MS-ESI：492[MNa]+。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 34, 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (261 mg, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 22) was combined with 3-thiophenemethanol (96 mg, 0.84 mmol) and flash chromatographed eluting with methylene chloride / methanol (98/2). After purification, 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-thienylmethoxy) quinazoline (220 mg, 67%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6) 2.18 (s , 3H); 3.85 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.30 (d, 1H) 7.32 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.53 (s, 1H)
MS-ESI: 492 [MNa] + .
実施例36
DMF（5ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（187mg，0.75mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、4-ブロモメチルベンゾニトリル（147mg，0.75mmol）および炭酸カリウム（173mg，1.25mmol）の混合物を、50℃で１時間加熱した。メタノール（5ml）および炭酸カリウム（138mg，1mmol）を添加し、そしてこの混合物を65℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートで除去し、残渣に水を添加して、この混合物を２Ｍ塩酸でpH７に調整した。得られた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして乾燥した。固体を塩化メチレン/イソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール（0.5ml）中の塩化水素５Ｍ溶液を添加した。この混合物をエバポレートして濃縮し、そして得られた沈殿物をろ過で回収し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-（4-シアノベンジルオキシ）-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（60mg，25%）を得た。
m.p．265-270℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.17（s，3H）；4.02（s，3H）；5.47（s，2H）；6.89（d，1H）；7.11（d，1H）；7.38（s，1H）；7.71（d，2H）；7.93（d，2H）；8.23（s，1H）；8.75（s，1H）；9.67（s，1H）；11.24（br s，1H）
MS-ESI：431[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 61.2 Ｈ 4.5 Ｎ 11.7
C24H19N4O3F 0.1H2O 1HCl 計算値 Ｃ 61.5 Ｈ 4.3 Ｎ 12.0%。
Example 36
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (187 mg, 0.75 mmol) in DMF (5 ml) (described with respect to the starting material of Example 22) ), 4-bromomethylbenzonitrile (147 mg, 0.75 mmol) and potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) were heated at 50 ° C. for 1 hour. Methanol (5 ml) and potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) were added and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. The solvent was removed by evaporation, water was added to the residue and the mixture was adjusted to pH 7 with 2M hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. The solid was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified product was triturated with ether, collected by filtration and dried. The solid was dissolved in methylene chloride / isopropanol and a 5M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.5 ml) was added. The mixture was evaporated and concentrated, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried under vacuum to give 7- (4-cyanobenzyloxy) -4- (2- Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (60 mg, 25%) was obtained.
mp. 265-270 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.38 (s, 1H) 7.71 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.67 (s, 1H); 11.24 (br s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 61.2 H 4.5 N 11.7
C 24 H 19 N 4 O 3 F 0.1H 2 O 1HCl Calculated C 61.5 H 4.3 N 12.0%.
実施例37
ジエチルアゾジカルボキシレート（315μl，2mmol）を、塩化メチレン（７ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（319.5mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（524mg，2mmol）および2-（4-ピリジル）エタノール（160mg，1.25mmol）（Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110）の溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、そして塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール（85/10/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した固体生成物を、塩化メチレン（50ml）とメタノール（50ml）との混合物に溶解し、イソプロパノール（0.5ml）中の５Ｍ塩酸を添加した。イソプロパノール（20ml）で希釈した後、この混合物をエバポレートして濃縮した。沈殿した固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（125mg，25%）を得た。
m.p．189-191℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6：CF3COOD）3.55（t，2H）；3.99（s，3H）；4.64（t，2H）；7.46（s，1H）；7.48（d，1H）；7.62（t，1H）；7.67（dd，1H）；8.16（d，2H）；8.17（s，1H）；8.88（s，1H）；8.94（d，1H）
MS-ESI：425[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 4.3 Ｎ 11.1
C22H18N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.2 Ｎ 11.1%。
Example 37
Diethyl azodicarboxylate (315 μl, 2 mmol) was added 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (319.5 mg, 1 mmol) in methylene chloride (7 ml) (Example) Prepared as described for 24 starting materials), triphenylphosphine (524 mg, 2 mmol) and 2- (4-pyridyl) ethanol (160 mg, 1.25 mmol) (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110). ). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was removed by evaporation. The residue was triturated with ether, the solid was collected by filtration and purified by column chromatography eluting with methylene chloride / acetonitrile / methanol (85/10/5). The purified solid product was dissolved in a mixture of methylene chloride (50 ml) and methanol (50 ml) and 5M hydrochloric acid in isopropanol (0.5 ml) was added. After dilution with isopropanol (20 ml), the mixture was evaporated and concentrated. The precipitated solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (125 mg, 25%) was obtained.
mp. 189-191 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 3.55 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.64 (t, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.62 ( 7.67 (dd, 1H); 8.16 (d, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.94 (d, 1H)
MS-ESI: 425 [MH] +
Elemental analysis: measured value C 52.0 H 4.3 N 11.1
C 22 H 18 N 4 O 2 ClF 0.5H 2 O 1.95HCl Calculated C 52.3 H 4.2 N 11.1%.
実施例38
3-（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（328mg，2mmol）を、DMF（25ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（319.5mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、炭酸カリウム（442mg，3.2mmol）およびヨウ化カリウム（33mg，0.2mmol）の混合物に室温で添加し、次いで、この反応混合物を80℃で2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、そして揮発性物質をエバポレートして除去した。この残渣を、酢酸エチル（19ml）とメタノール（1ml）との混合物に溶解し、そして不溶物をろ過で除去した。溶媒をエバポレートしてろ液から除去し、そして残渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール（50/45/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物を熱塩化メチレンに溶解し、そして飽和エーテル含有塩化水素を添加した。この混合物をエバポレートして半分の体積まで濃縮し、得られた沈殿物をろ過で回収し、そして70℃での真空下で乾燥し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（3-ピリジル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（103mg，25%）を得た。
m.p．216-221℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.03（s，3H）；5.48（s，2H）；7.47（d，1H）；7.54（s，1H）；7.65（t，1H）；7.7-7.8（m，2H）；8.25（d，1H）；8.35（s，1H）；8.75（d，1H）；8.84（s，1H）；8.90（s，1H）；11.65（br s，1H）
MS-ESI：411[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 4.2 Ｎ 11.4
C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl 計算値 Ｃ 52.2 Ｈ 4.0 Ｎ 11.6%。
Example 38
3- (Chloromethyl) pyridine hydrochloride (328 mg, 2 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (319.5 mg, 1 mmol) in DMF (25 ml). To a mixture of potassium carbonate (442 mg, 3.2 mmol) and potassium iodide (33 mg, 0.2 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) at room temperature, the reaction mixture is then added at 80 ° C. For 2.5 hours. The mixture was cooled and volatiles were removed by evaporation. This residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate (19 ml) and methanol (1 ml) and the insoluble material was removed by filtration. The solvent was evaporated from the filtrate and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / acetonitrile / methanol (50/45/5). The purified product was dissolved in hot methylene chloride and hydrogen chloride containing saturated ether was added. The mixture was evaporated to concentrate to half volume and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under vacuum at 70 ° C. to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6. -Methoxy-7-((3-pyridyl) methoxy) quinazoline hydrochloride (103 mg, 25%) was obtained.
mp. 216-221 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.03 (s, 3H); 5.48 (s, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.7-7.8 (m, 8.25 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 11.65 (br s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.9 H 4.2 N 11.4
C 21 H 16 N 4 O 2 ClF 0.8H 2 O 1.6HCl Calculated C 52.2 H 4.0 N 11.6%.
実施例39
実施例38に記載されたものと類似の手順を用いて、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（319.5mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）を、2-（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（310mg，1.9mmol）と反応させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（2-ピリジル）メトキシ）キナゾリン（146mg，33%）を得た。
m.p．215-218℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.98（s，3H）；5.4（s，2H）；7.3（s，1H）；7.32-7.42（m，2H）；7.52-7.62（m，3H）；7.85（s，1H）；7.90（t，1H）；8.35（s，1H）；8.65（d，1H）；9.6（s，1H）
MS-ESI：411[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.7 Ｈ 3.9 Ｎ 13.1
C21H16N4O2ClF 0.5H2O 計算値 Ｃ 60.1 Ｈ 4.1 Ｎ 13.3%。
Example 39
Using a procedure similar to that described in Example 38, 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (319.5 mg, 1 mmol) (starting from Example 24) (Prepared as described for the material) with 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (310 mg, 1.9 mmol) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ((2-Pyridyl) methoxy) quinazoline (146 mg, 33%) was obtained.
mp. 215-218 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.98 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.52-7.62 (m, 3H); 7.85 ( s, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 9.6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.7 H 3.9 N 13.1
C 21 H 16 N 4 O 2 ClF 0.5H 2 O Calculated C 60.1 H 4.1 N 13.3%.
実施例40
ジエチルアゾジカルボキシレート（128μl，1.5mmol）を、塩化メチレン（４ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（250mg，0.78mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（410mg，1.5mmol）および2-（1-メチルイミダゾール-2-イル）エタノール（147mg，1.15mmol）（EP0675112A1）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。さらに、トリフェニルホスフィン（143mg，0.52mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（85μl，1mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。固体生成物をろ過で回収し、そして塩化メチレンで洗浄した。固体を、塩化メチレン（25ml）とメタノール（25ml）の混合物に溶解し、2.9Ｍエーテル含有塩化水素溶液（2ml）を添加した。この混合物をエバポレートして濃縮し、そして得られた沈殿物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（1-メチルイミダゾール-2-イル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（133mg，34%）を得た。
m.p．224-229℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.62（t，2H）；3.94（s，3H）；4.0（s，3H）；4.59（t，2H）；7.43（d，1H）；7.46（s，1H）；7.6（t，1H）；7.6-7.7（m，3H）；8.41（s，1H）；8.78（s，1H）；11.75（br s，1H）
MS-ESI：428[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 48.8 Ｈ 4.4 Ｎ 13.4
C21H19N5O2ClF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.5 Ｎ 13.5%。
Example 40
Diethyl azodicarboxylate (128 μl, 1.5 mmol) was added 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (250 mg, 0.78 mmol) in methylene chloride (4 ml) (working). (Prepared as described for the starting material of Example 24), dropwise into a solution of triphenylphosphine (410 mg, 1.5 mmol) and 2- (1-methylimidazol-2-yl) ethanol (147 mg, 1.15 mmol) (EP0675112A1) And the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Further triphenylphosphine (143 mg, 0.52 mmol) and diethyl azodicarboxylate (85 μl, 1 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solid product was collected by filtration and washed with methylene chloride. The solid was dissolved in a mixture of methylene chloride (25 ml) and methanol (25 ml) and 2.9 M ethereal hydrogen chloride solution (2 ml) was added. The mixture was evaporated and concentrated, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6- Methoxy-7- (2- (1-methylimidazol-2-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (133 mg, 34%) was obtained.
mp. 224-229 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.62 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 4.59 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (s, 1H) 7.6 (t, 1H); 7.6-7.7 (m, 3H); 8.41 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 11.75 (br s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 48.8 H 4.4 N 13.4
C 21 H 19 N 5 O 2 ClF 1H 2 O 2HCl Calculated C 48.6 H 4.5 N 13.5%.
実施例41
DMF（20ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（319.5mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、 炭酸カリウム（414mg，3mmol）、ヨウ化カリウム（16mg，0.1mmol）および4-クロロメチルピリミジン（257mg，2mmol）の混合物を、80℃で２時間加熱した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を水で粉末化した。固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥した。この固体を塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された白色固体をメタノール（25ml）に懸濁し、そしてメタノール（20ml）中の7.5Ｍ塩化水素溶液を添加した。得られた固体生成物をろ過で回収し、メタノール、次いでペンタンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（ピリミジン-4-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（172mg，42%）を得た。
m.p．237-239℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6：CF3COOD）4.07（s，3H）；5.53（s，2H）；7.40（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.65（t，1H）；7.68-7.72（m，2H）；8.26（s，1H）；8.85（s，1H）；8.91（d，1H）；9.25（s，1H）
MS-ESI：412[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 49.5 Ｈ 3.6 Ｎ 14.1
C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl 計算値 Ｃ 49.2 Ｈ 3.7 Ｎ 14.3%。
Example 41
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (319.5 mg, 1 mmol) in DMF (20 ml) (prepared as described for the starting material of Example 24), A mixture of potassium carbonate (414 mg, 3 mmol), potassium iodide (16 mg, 0.1 mmol) and 4-chloromethylpyrimidine (257 mg, 2 mmol) was heated at 80 ° C. for 2 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was triturated with water. The solid was collected by filtration and dried under vacuum. The solid was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified white solid was suspended in methanol (25 ml) and 7.5 M hydrogen chloride solution in methanol (20 ml) was added. The resulting solid product was collected by filtration, washed with methanol then pentane and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((( Pyrimidin-4-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (172 mg, 42%) was obtained.
mp. 237-239 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 4.07 (s, 3H); 5.53 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.68- 7.72 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 9.25 (s, 1H)
MS-ESI: 412 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 49.5 H 3.6 N 14.1
C 21 H 16 N 4 O 2 ClF 0.8H 2 O 1.6HCl Calculated C 49.2 H 3.7 N 14.3%.
この出発物質を以下のように調製した：
四塩化炭素（100ml）中の4-メチルピリミジン（2g，21.2mmol）、N-クロロコハク酸イミド（4.26g，31.9mmol）および過酸化ベンゾイル（500mg，2.1mmol）の混合物を、80℃で２時間加熱した。この混合物を冷却した後、不溶物をろ過で除去し、そして溶媒をエバポレートして、ろ液から除去した。残渣を、塩化メチレンで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-クロロメチルピリミジン（257mg，10%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.81（s，2H）；7.70（d，1H）；8.88（d，1H）；9.12（s，1H）。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 4-methylpyrimidine (2 g, 21.2 mmol), N-chlorosuccinimide (4.26 g, 31.9 mmol) and benzoyl peroxide (500 mg, 2.1 mmol) in carbon tetrachloride (100 ml) at 80 ° C. for 2 hours. Heated. After cooling the mixture, insolubles were removed by filtration and the solvent was evaporated and removed from the filtrate. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride to give 4-chloromethylpyrimidine (257 mg, 10%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.81 (s, 2H); 7.70 (d, 1H); 8.88 (d, 1H); 9.12 (s, 1H).
実施例42
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（900μl）を、メタノール（15ml）および塩化メチレン（12ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルベンズイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリン（290mg，0.6mmol）の溶液に添加し、この混合物を室温で25分間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この固体残渣を、塩化メチレン/メタノール（97/3および95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された白色固体をメタノール（20ml）に懸濁し、そしてメタノール（２当量）中の7.5Ｍ塩酸溶液を添加した。この固体をろ過で回収し、メタノール、次いでペンタンで洗浄し、そして50℃での真空下で乾燥して、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルベンズイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（106mg，37%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6：CF3COOD）2.17（s，3H）；4.04（s，3H）；4.15（s，3H）；6.01（s，2H）；7.0（dd，1H）；7.11（d，1H）；7.18（d，1H）；7.6-7.75（m，3H）；7.89（d，1H）；8.05（d，1H）；8.27（s，1H）；8.86（s，1H）
MS-ESI：469[MNa]+。
Example 42
A 2M aqueous sodium hydroxide solution (900 μl) was added to 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl) in methanol (15 ml) and methylene chloride (12 ml). Yl) methoxy) quinazoline (290 mg, 0.6 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The solid residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97/3 and 95/5). The purified white solid was suspended in methanol (20 ml) and a 7.5 M hydrochloric acid solution in methanol (2 eq) was added. The solid was collected by filtration, washed with methanol and then pentane and dried under vacuum at 50 ° C. to give 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1- Methylbenzimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (106 mg, 37%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.17 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 6.01 (s, 2H); 7.0 (dd, 1H); 7.11 ( d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.6-7.75 (m, 3H); 7.89 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.86 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa] + .
この出発物質を以下のように調製した：
1-メチルベンズイミダゾール（2.5g，19mmol）（J.Chem.Soc．1929，2820-2828）とパラホルムアルデヒド（2g）との溶液を、165℃で30分間加熱した。追加のパラホルムアルデヒド（1g）を添加し、そして２時間加熱し続けた。この混合物を冷却し、そして塩化メチレン、次いで塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-ヒドロキシメチル-1-メチルベンズイミダゾール（1.34g，45%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.84（s，3H）；4.73（s，2H）；5.57（br s，1H）；7.19（t，1H）；7.25（t，1H）；7.54（d，1H）；7.60（d，1H）
MS-ESI：185[MNa]+。
This starting material was prepared as follows:
A solution of 1-methylbenzimidazole (2.5 g, 19 mmol) (J. Chem. Soc. 1929, 2820-2828) and paraformaldehyde (2 g) was heated at 165 ° C. for 30 minutes. Additional paraformaldehyde (1 g) was added and heating continued for 2 hours. The mixture was cooled and purified by column chromatography eluting with methylene chloride followed by methylene chloride / methanol (95/5) to give 2-hydroxymethyl-1-methylbenzimidazole (1.34 g, 45%). .
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ) 3.84 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 5.57 (br s, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.54 (d, 1H ); 7.60 (d, 1H)
MS-ESI: 185 [MNa] + .
塩化チオニル（10ml）中の2-ヒドロキシメチル-1-メチルベンズイミダゾール（1.1g，6.7mmol）の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで還流下で15分間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を、塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-クロロメチル-1-メチルベンズイミダゾール（506mg，36%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）4.07（s，3H）；5.38（s，2H）；7.6-7.7（m，2H）；7.9（d，1H）；8.05（dd，1H）
MS-ESI：181[MH]+。
A solution of 2-hydroxymethyl-1-methylbenzimidazole (1.1 g, 6.7 mmol) in thionyl chloride (10 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at reflux for 15 minutes. Volatiles were removed by evaporation and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5) to give 2-chloromethyl-1-methylbenzimidazole (506 mg, 36%). Obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 4.07 (s, 3H); 5.38 (s, 2H); 7.6-7.7 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H)
MS-ESI: 181 [MH] <+> .
DMF（12ml）中の4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（240mg，0.64mmol）、（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）、炭酸カリウム（310mg，2.25mmol）、ヨウ化カリウム（10mg，0.064mmol）および2-クロロメチル-1-メチルベンズイミダゾール（153mg，0.7mmol）の混合物を、65℃で3時間加熱した。追加の2-クロロメチル-1-メチルベンズイミダゾール（90mg，0.41mmol）および炭酸カリウム（165mg，1.2mmol）を添加し、そして２時間加熱を続けた。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そしてエバポレートして溶媒を除去した。残渣を水で粉末化し、そして固体生成物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-（3-アセトキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリン（292mg，95%）を得た。
MS-ESI：506[MNa]+。
4- (3-Acetoxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (240 mg, 0.64 mmol) in DMF (12 ml) (prepared as described for the starting material of Example 1) , Potassium carbonate (310 mg, 2.25 mmol), potassium iodide (10 mg, 0.064 mmol) and 2-chloromethyl-1-methylbenzimidazole (153 mg, 0.7 mmol) were heated at 65 ° C. for 3 hours. Additional 2-chloromethyl-1-methylbenzimidazole (90 mg, 0.41 mmol) and potassium carbonate (165 mg, 1.2 mmol) were added and heating was continued for 2 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to remove the solvent. The residue is triturated with water and the solid product is collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (3-acetoxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-((1 -Methylbenzimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline (292 mg, 95%) was obtained.
MS-ESI: 506 [MNa] + .
実施例43
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（700μl，1.4mmol）を、メタノール（10ml）中の7-（（2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル）メトキシ）-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（360mg，0.7mmol）の５℃に冷却した懸濁液に添加し、次いでこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣を水（10ml）で希釈し、そしてこの混合物を１Ｍ塩酸でpH７に調整した。得られた固体をろ過で回収し、水およびエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。この固体をメタノール（5ml）に溶解し、そしてメタノール（３ml）中の７Ｍ塩化水素溶液を添加した。沈殿物をろ過で回収し、メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-（（2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル）メトキシ）-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（273mg，74%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.18（s，3H）；2.50（s，3H）；4.04（s，3H）；5.42（s，2H）；6.9（d，1H）；7.12（d，1H）；7.35（s，1H）；7.38（s，1H）；7.42（s，1H）；8.21（s，1H）；8.81（s，1H）
MS-ESI：455[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 4.8 Ｎ 10.0
C23H20N4O3ClF 1.5H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 50.1 Ｈ 4.6 Ｎ 10.2%。
Example 43
2M aqueous sodium hydroxide solution (700 μl, 1.4 mmol) was added to 7-((2-chloro-6-methyl-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy) in methanol (10 ml). 4-Methylanilino) -6-methoxyquinazoline (360 mg, 0.7 mmol) was added to a 5 ° C. cooled suspension and the mixture was then stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation, the residue was diluted with water (10 ml) and the mixture was adjusted to pH 7 with 1M hydrochloric acid. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and ether and dried under vacuum. This solid was dissolved in methanol (5 ml) and 7M hydrogen chloride solution in methanol (3 ml) was added. The precipitate was collected by filtration, washed with methanol and dried under vacuum to give 7-((2-chloro-6-methyl-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy -4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (273 mg, 74%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.18 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 5.42 (s, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.12 ( d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 49.8 H 4.8 N 10.0
C 23 H 20 N 4 O 3 ClF 1.5H 2 O 1.9HCl Calculated C 50.1 H 4.6 N 10.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
エタノール（100ml）および濃硫酸（10ml）中の2-クロロ-6-メチル-4-ピリジンカルボン酸（2g，12mmol）の溶液を、還流下で２時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル（1/9）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル2-クロロ-6-メチル-4-ピリジンカルボキシレート（2g，86%）を得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）1.41（t，3H）；2.6（s，3H）；4.40（q，2H）；7.63（s，1H）；7.69（s，1H）
MS-ESI：200[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 54.4 Ｈ 5.3 Ｎ 7.0
C9H10NO2Cl 計算値 Ｃ 54.1 Ｈ 5.0 Ｎ 7.0%。
This starting material was prepared as follows:
A solution of 2-chloro-6-methyl-4-pyridinecarboxylic acid (2 g, 12 mmol) in ethanol (100 ml) and concentrated sulfuric acid (10 ml) was heated under reflux for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue was dissolved in methylene chloride. The solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried (over MgSO 4 ), and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1/9) to give ethyl 2-chloro-6-methyl-4-pyridinecarboxylate (2 g, 86%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.41 (t, 3H); 2.6 (s, 3H); 4.40 (q, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.69 (s, 1H)
MS-ESI: 200 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 54.4 H 5.3 N 7.0
Calculated for C 9 H 10 NO 2 Cl C 54.1 H 5.0 N 7.0%.
水素化アルミニウムリチウム（350mg，9.26mmol）を、THF（40ml）中のエチル2-クロロ-6-メチル-4-ピリジンカルボキシレート（1.85g，9.26mmol）の０℃に冷却した溶液に分割して添加した。この混合物を０℃で15分間撹拌し、そして酢酸（2ml）を添加した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を、５%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル（35/65）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン（1.28g，88%）を得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3）1.92（t，1H）；2.53（s，3H）；4.70（d，2H）；7.06（s，1H）；7.16（s，1H）
MS-ESI：157[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 53.1 Ｈ 5.3 Ｎ 8.7
C7H8NOCl 計算値 Ｃ 53.3 Ｈ 5.1 Ｎ 8.9%。
Lithium aluminum hydride (350 mg, 9.26 mmol) was divided into a solution of ethyl 2-chloro-6-methyl-4-pyridinecarboxylate (1.85 g, 9.26 mmol) cooled to 0 ° C. in THF (40 ml). Added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and acetic acid (2 ml) was added. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was adjusted to pH 7.5 with 5% aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (35/65) to give 2-chloro-4-hydroxymethyl-6-methylpyridine (1.28 g, 88%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.92 (t, 1H); 2.53 (s, 3H); 4.70 (d, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.16 (s, 1H)
MS-ESI: 157 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.1 H 5.3 N 8.7
C 7 H 8 NOCl calculated C 53.3 H 5.1 N 8.9%.
ジエチルアゾジカルボキシレート（296μl，1.88mmol）を、塩化メチレン（30ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（350mg，0.94mmol）（実施例22の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（492mg，1.88mmol）および2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン（178mg，1.12mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣を、酢酸エチル/塩化メチレン（75/25）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製物をエーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-（（2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル）メトキシ）-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（373mg，78%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）2.15（s，3H）；2.5（s，3H）；3.85（s，3H）；3.98（s，3H）；5.35（s，2H）；7.25（s，1H）；7.3（d，1H）；7.35（s，1H）；7.4（m，2H）；7.85（s，1H）；8.35（s，1H）；9.58（s，1H）
MS-ESI：513[MH]+。
Diethyl azodicarboxylate (296 μl, 1.88 mmol) was added to 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (350 mg) in methylene chloride (30 ml). , 0.94 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 22), triphenylphosphine (492 mg, 1.88 mmol) and 2-chloro-4-hydroxymethyl-6-methylpyridine (178 mg, 1.12 mmol). The solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation and the residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / methylene chloride (75/25). The purified product was triturated with ether and the solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 7-((2-chloro-6-methyl-4-pyridyl) methoxy) -4- ( 2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (373 mg, 78%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.15 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.25 (s, 1H) 7.3 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.58 (s, 1H)
MS-ESI: 513 [MH] + .
実施例44
DMF（２ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（112mg，0.35mmol）、炭酸カリウム（138mg，1mmol）および4-（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（59mg，0.36mmol）の混合物を、80℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この残渣を、塩化メチレン/メタノール（95/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-6-メトキシ-7-（（4-ピリジル）メトキシ）キナゾリン（115mg，80%）を得た。
m.p．197-198℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.03（s，3H）；5.46（s，2H）；7.45（d，1H）；7.49（s，1H）；7.5（d，2H）；7.58（t，1H）；7.62（s，1H）；7.72（dd，1H）；8.58（s，1H）；8.65（d，2H）
MS-ESI：412[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 59.5 Ｈ 3.9 Ｎ 9.6
C21H15N3O3ClF 0.8H2O 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 3.9 Ｎ 9.9%。
Example 44
4- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (112 mg, 0.35 mmol), potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) and 4- (chloromethyl) pyridine hydro in DMF (2 ml) A mixture of chloride (59 mg, 0.36 mmol) was heated at 80 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) Quinazoline (115 mg, 80%) was obtained.
mp. 197-198 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.03 (s, 3H); 5.46 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.58 (t, 1H) 7.62 (s, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.65 (d, 2H)
MS-ESI: 412 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.5 H 3.9 N 9.6
C 21 H 15 N 3 O 3 ClF 0.8H 2 O Calculated C 59.2 H 3.9 N 9.9%.
この出発物質を以下のように調整した：
4-クロロ-2-フルオロ-フェノール（264mg，1.8mmol）を、ピリジン（8ml）中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（506mg，1.5mmol）（実施例１の出発物質に関して記載したように調製した）の溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下で45分間加熱した。溶媒をエバポレートして除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を0.1Ｍ塩酸、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この固体残渣を石油エーテルで粉末化し、粗生成物をろ過で回収し、そして塩化メチレン/エーテル（9/1）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、クリーム状の固体として7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-6-メトキシキナゾリン（474mg，77%）を得た。
m.p．179-180℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.99（s，3H）；5.36（s，3H）；7.35-7.5（m，4H）；7.55-7.65（m，5H）；7.72（d，1H）；8.6（s，1H）
MS-ESI：411[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 63.4 Ｈ 4.1 Ｎ 6.8
C22H16ClFN2O3 0.06H2O 0.05CH2Cl2 計算値 Ｃ 63.6 Ｈ 3.9 Ｎ 6.7%。
This starting material was prepared as follows:
4-Chloro-2-fluoro-phenol (264 mg, 1.8 mmol) was added to 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (506 mg, 1.5 mmol) in pyridine (8 ml) (starting of Example 1). Solution prepared as described for the material) and the mixture was heated at reflux for 45 min. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 0.1 M hydrochloric acid, water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The solid residue was triturated with petroleum ether and the crude product was collected by filtration and purified by flash chromatography eluting with methylene chloride / ether (9/1) to give 7-benzyloxy-4 as a cream solid -(4-Chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxyquinazoline (474 mg, 77%) was obtained.
mp. 179-180 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 5.36 (s, 3H); 7.35-7.5 (m, 4H); 7.55-7.65 (m, 5H); 7.72 (d, 1H); 8.6 ( s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH] +
Elemental analysis: measured value C 63.4 H 4.1 N 6.8
C 22 H 16 ClFN 2 O 3 0.06 H 2 O 0.05 CH 2 Cl 2 calculated C 63.6 H 3.9 N 6.7%.
TFA（4.5ml）中の7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-6-メトキシキナゾリン（451mg，1.1mmol）の溶液を、還流下で３時間加熱した。この混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質をエバポレートして除去した。残渣を塩化メチレンで粉末化し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（320mg，90%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.0（s，3H）；7.27（s，1H）；7.43（dd，1H）；7.56（t，1H）；7.57（s，1H）；7.72（dd，1H）；8.5（s，1H）
MS-ESI：321[MH]+。
A solution of 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxyquinazoline (451 mg, 1.1 mmol) in TFA (4.5 ml) was heated under reflux for 3 hours. The mixture was diluted with toluene and volatiles were removed by evaporation. The residue was triturated with methylene chloride, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (320 mg, 90%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.0 (s, 3H); 7.27 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.72 (dd, 1H) ; 8.5 (s, 1H)
MS-ESI: 321 [MH] + .
実施例45
DMF（15ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（320mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、炭酸カリウム（414mg，3mmol）、ヨウ化カリウム（40mg）および4-（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（250mg，1.5mmol）の溶液を、60℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をエタノール（20ml）で懸濁し、そして濃塩酸（0.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をトルエンと共沸させた。固体生成物をイソプロパノールから再結晶し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（4-ピリジル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（335mg，70%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）4.1（s，3H）；5.69（s，2H）；7.46（dd，1H）；7.52（s，1H）；7.62（t，1H）；7.69（dd，1H）；8.03（d，2H）；8.55（s，1H）；8.83（s，1H）；8.93（d，2H）
MS-ESI：411[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.0 Ｈ 3.9 Ｎ 11.2
C21H16N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 3.9 Ｎ 11.4%。
Example 45
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (320 mg, 1 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), carbonic acid in DMF (15 ml) A solution of potassium (414 mg, 3 mmol), potassium iodide (40 mg) and 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (250 mg, 1.5 mmol) was heated at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), and the solvent was removed by evaporation. The residue was suspended in ethanol (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was azeotroped with toluene. The solid product was recrystallized from isopropanol to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) quinazoline hydrochloride (335 mg, 70%) .
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.1 (s, 3H); 5.69 (s, 2H); 7.46 (dd, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.69 (dd, 1H) 8.03 (d, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.93 (d, 2H)
MS-ESI: 411 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.0 H 3.9 N 11.2
C 21 H 16 N 4 O 2 ClF 0.5H 2 O 1.95HCl Calculated C 51.4 H 3.9 N 11.4%.
実施例46
ジエチルアゾジカルボキシレート（261mg，1.5mmol）を、塩化メチレン（５ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）および2-（N-（2,6-ジメチル-4-ピリジル）-N-メチルアニリノ）エタノール（125mg，0.7mmol）の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（10滴）を添加し、そしてこの混合物を中性酸化アルミニウム（neutral alminium oxide）のカラムに注ぎ、生成物を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール（60/35/35）で溶出させることにより分離した。精製固体生成物をエーテルで粉末化し、ろ過によって回収した。この固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、そして３Ｍエーテル含有塩化水素（1ml）の溶液を添加した。固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（N-（2,6-ジメチル-4-ピリジル）-N-メチルアミノ）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（170mg，61%）を得た。
m.p．208-212℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.52（s，6H）；3.26（s，3H）；3.98（s，3H）；4.12（t，2H）；4.46（t，2H）；6.8（br s，1H）；7.1（br s，1H）；7.38（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.62（t，1H）；7.67（dd，1H）；8.18（s，1H）；8.89（s，1H）
MS-ESI：482[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 52.2 Ｈ 5.2 Ｎ 12.2
C25H25N5O2ClF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 52.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.2%。
Example 46
Diethyl azodicarboxylate (261 mg, 1.5 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) in methylene chloride (5 ml) (working). Prepared as described for the starting material of Example 24), triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) and 2- (N- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -N-methylanilino) ethanol (125 mg, 0.7 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Separation by adding methanol (10 drops) and pouring the mixture onto a column of neutral aluminum oxide and eluting the product with methylene chloride / acetonitrile / methanol (60/35/35) did. The purified solid product was triturated with ether and collected by filtration. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a solution of 3M ether in hydrogen chloride (1 ml) was added. The solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (N- (2,6-dimethyl-4 -Pyridyl) -N-methylamino) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (170 mg, 61%) was obtained.
mp. 208-212 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.52 (s, 6H); 3.26 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.12 (t, 2H); 4.46 (t, 2H); 6.8 ( br s, 1H); 7.1 (br s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.89 (S, 1H)
MS-ESI: 482 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.2 H 5.2 N 12.2
C 25 H 25 N 5 O 2 ClF 1H 2 O 2HCl Calculated C 52.4 H 5.1 N 12.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
2-（メチルアミノ）エタノール（1.35g，18mmol）および３Ｍエーテル含有塩化水素（３滴）中の4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン（849mg，6mmol）（J.Het.Chem．1990，1841）の溶液を、140℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水で希釈した。不溶物をろ過で除去し、水性ろ液を、酢酸エチル（100ml）中の硫酸マグネシウム（50g）の懸濁液に注いだ。不溶物をろ過で除去し、そしてろ液を（MgSO4で）乾燥し、溶媒をエバポレートして除去した。固体残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして50℃での真空下で乾燥して、2-（N-2,6-ジメチル-4-ピリジル）-N-メチルアミノ）エタノール（960mg，90%）を得た。
m.p．139-144℃
1H NMRスペクトル：（CDCl3）2.4（s，6H）；3.0（s，3H）；3.51（t，2H）；3.81（t，2H）；6.26（s，2H）
MS-ESI：181[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
4-Chloro-2,6-dimethylpyridine (849 mg, 6 mmol) in 2- (methylamino) ethanol (1.35 g, 18 mmol) and 3M ether-containing hydrogen chloride (3 drops) (J. Het. Chem. 1990, 1841) ) Was heated at 140 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and diluted with water. Insoluble material was removed by filtration and the aqueous filtrate was poured into a suspension of magnesium sulfate (50 g) in ethyl acetate (100 ml). Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The solid residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum at 50 ° C. to give 2- (N-2,6-dimethyl-4-pyridyl) -N-methylamino) ethanol (960 mg, 90%).
mp. 139-144 ℃
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.4 (s, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.51 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 6.26 (s, 2H)
MS-ESI: 181 [MH] <+> .
実施例47
ジエチルアゾジカルボキシレート（261mg，1.5mmol）を、塩化メチレン（８ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）および2-（N-（4-ピリジル）アミノ）エタノール（97mg，0.7mmol）の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５ml）で希釈し、固体生成物をろ過で回収し、そして塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール（60/35/5）で溶出させる中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製固体をエーテルで粉末化し、ろ過によって回収した。この固体を塩化メチレン/メタノール混合物に溶解し、そして３Ｍエーテル含有塩化水素（0.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-（4-ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（95mg，37%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）3.87（t，2H）；4.00（s，3H）；4.43（t，2H）；6.97（dd，1H）；7.15（dd，1H）；7.43（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.66 （t，1H）；7.68（dd，1H）；8.12（d，1H）；8.21（s，1H）；8.34（d，1H）；8.89（s，1H）
MS-ESI：440[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 50.0 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2
C22H19N5O2ClF 0.8H2O 2HCl 計算値 Ｃ 50.0 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2%。
Example 47
Diethyl azodicarboxylate (261 mg, 1.5 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) in methylene chloride (8 ml) (working). Prepared as described for the starting material of Example 24), triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) and 2- (N- (4-pyridyl) amino) ethanol (97 mg, 0.7 mmol) dropwise. And the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (5 ml) and the solid product was collected by filtration and purified by neutral aluminum oxide column chromatography eluting with methylene chloride / acetonitrile / methanol (60/35/5). The purified solid was triturated with ether and collected by filtration. This solid was dissolved in a methylene chloride / methanol mixture and 3M ether-containing hydrogen chloride (0.5 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino)- 6-methoxy-7- (2- (N- (4-pyridyl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (95 mg, 37%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 3.87 (t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.43 (t, 2H); 6.97 (dd, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.43 ( 7.46 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.89 (s) , 1H)
MS-ESI: 440 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 50.0 H 4.3 N 13.2
C 22 H 19 N 5 O 2 ClF 0.8H 2 O 2HCl Calculated C 50.0 H 4.3 N 13.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例46の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-クロロピリジン（3g，20mmol）をアミノエタノール（6.1g，0.1mol）で処理し、2-（N-（4-ピリジル））アミノエタノール（400mg，25%）を得た。
m.p．110-111℃
1H NMRスペクトル：（CDCl3）3.3（m，2H）；3.81（m，2H）；4.94（br s，1H）；6.44（d，2H）；8.13（d，2H）
MS-ESI：138[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 46, 4-chloropyridine (3 g, 20 mmol) was treated with aminoethanol (6.1 g, 0.1 mol) to give 2- (N- (4- Pyridyl)) aminoethanol (400 mg, 25%) was obtained.
mp. 110-111 ℃
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 3.3 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.94 (br s, 1H); 6.44 (d, 2H); 8.13 (d, 2H)
MS-ESI: 138 [MH] <+> .
実施例48
実施例47の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、3-（N-メチル-N-（4-ピリジル）アミノ）プロパノール（116mg，0.7mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）で処理し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（N-メチル-N-（4-ピリジル）アミノ）プロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（150mg，55%）
m.p．243-248℃
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.2（t，2H）；3.21（t，3H）；3.82（t，2H）；4.0（s，3H）；4.31（t，2H）；6.95（br s，1H）；7.2（br s，1H）；7.39（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.62（t，1H）；7.68（dd，1H）；8.2（s，1H）；8.3（br s，2H）；8.87（s，1H）
MS-ESI：468[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 51.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.9
C24H23N5O2ClF 1.2H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 4.9 Ｎ 12.5%。
Example 48
Using a procedure similar to that described for the starting material in Example 47, 3- (N-methyl-N- (4-pyridyl) amino) propanol (116 mg, 0.7 mmol) was added to 4- (4-chloro 2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) and treated with 4- (4-chloro-2- Fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (N-methyl-N- (4-pyridyl) amino) propoxy) quinazoline hydrochloride (150 mg, 55%)
mp. 243-248 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.2 (t, 2H); 3.21 (t, 3H); 3.82 (t, 2H); 4.0 (s, 3H); 4.31 (t, 2H); 6.95 ( br s, 1H); 7.2 (br s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.3 (Br s, 2H); 8.87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.4 H 5.1 N 12.9
C 24 H 23 N 5 O 2 ClF 1.2H 2 O 1.95 HCl Calculated C 51.4 H 4.9 N 12.5%.
この出発物質を以下のように調製した：
実施例46の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-クロロピリジン（885mg，59mmol）と3-（メチルアミノ）プロパノール（2.1g，0.23mmol）（Tetrahedron Lett．1994，35，1545-1548）とを８時間加熱し、3-（N-メチル-N-（4-ピリジル）アミノ）プロパノール（979mg，61%）を得た。
1H NMRスペクトル：（CDCl3；CD3COOD）1.8-1.9（m，2H）；3.16（s，3H）；3.6-3.75（m，4H）；6.8（br s，2H）；8.30（d，2H）
MS-ESI：166[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 46, 4-chloropyridine (885 mg, 59 mmol) and 3- (methylamino) propanol (2.1 g, 0.23 mmol) (Tetrahedron Lett. 1994, 35 , 1545-1548) for 8 hours to give 3- (N-methyl-N- (4-pyridyl) amino) propanol (979 mg, 61%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ; CD 3 COOD) 1.8-1.9 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.6-3.75 (m, 4H); 6.8 (br s, 2H); 8.30 (d, 2H)
MS-ESI: 166 [MH] <+> .
実施例49
ジエチルアゾジカルボキシレート（261mg，1.5mmol）を、塩化メチレン（８ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）、トリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）および1-（2-ヒドロキシエチル）-2-メチルイミダゾール（88mg，0.7mmol）（Chem.Abs．1964，60，2949）の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をエーテル（８ml）で希釈し、固体生成物をろ過で回収した。固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、３Ｍエーテル含有塩化水素（0.5ml）を添加した。得られた沈殿物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（2-メチルイミダゾール-1-イル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（180mg，72%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.79（s，3H）；4.02（s，3H）；4.59（t，2H）；4.72（t，2H）；7.40（s，1H）；7.45（d，1H）；7.60（s，1H）；7.62（t，1H）；7.67（dd，1H）；8.23（s，1H）；8.89（s，1H）
MS-ESI：428[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 47.9 Ｈ 4.7 Ｎ 13.3
C21H19N5O2ClF 1.4H2O 2.1HCl 計算値 Ｃ 47.6 Ｈ 4.6 Ｎ 13.2%。
Example 49
Diethyl azodicarboxylate (261 mg, 1.5 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) in methylene chloride (8 ml) (working). Prepared as described for the starting material of Example 24), triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) and 1- (2-hydroxyethyl) -2-methylimidazole (88 mg, 0.7 mmol) (Chem. Abs. 1964, 60, 2949) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with ether (8 ml) and the solid product was collected by filtration. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and hydrogen chloride containing 3M ether (0.5ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (2- Methylimidazol-1-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (180 mg, 72%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.79 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.59 (t, 2H); 4.72 (t, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.45 ( d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.89 (s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 47.9 H 4.7 N 13.3
C 21 H 19 N 5 O 2 ClF 1.4H 2 O 2.1HCl Calculated C 47.6 H 4.6 N 13.2%.
実施例50
ジエチルアゾジカルボキシレート（295μl，1.8mmol）を、塩化メチレン（４ml）中の1-（3-ヒドロキシプロピル）イミダゾール（102mg，0.81mmol）（EP0060696A1）、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.62mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）およびトリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を、塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール（60/35/5）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、５Ｍエーテル含有塩化水素（2ml）を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（3-（イミダゾール-1-イル）プロポキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（114mg，36%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.5（m，2H）；3.99（s，3H）；4.32（t，2H）；4.45（t，2H）；7.39（s，1H）；7.45（dd，1H）；7.61（t，1H）；7.66（t，1H）；7.71（s，1H）；7.84（s，1H）；8.19（s，1H）；8.77（s，1H）；9.20（s，1H）
MS-ESI：428[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 48.2 Ｈ 4.5 Ｎ 13.2
C21H19N5O2ClF 1.2H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.5 Ｎ 13.5%。
Example 50
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was added to 1- (3-hydroxypropyl) imidazole (102 mg, 0.81 mmol) (EP0060696A1), 4- (4-chloro-2-fluoroaniline) in methylene chloride (4 ml). Lino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.62 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) and triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) were added dropwise and this The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / acetonitrile / methanol (60/35/5). The purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and 5M ether-containing hydrogen chloride (2 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino)- 7- (3- (imidazol-1-yl) propoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (114 mg, 36%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.5 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.32 (t, 2H); 4.45 (t, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.45 ( dd, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 9.20 (s , 1H)
MS-ESI: 428 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 48.2 H 4.5 N 13.2
C 21 H 19 N 5 O 2 ClF 1.2H 2 O 1.9HCl Calculated C 48.6 H 4.5 N 13.5%.
実施例51
7-（2-ブロモエトキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（98mg，0.23mmol）を、DMF（１ml）中の4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール（40mg，0.34mmol）およびカリウム-t-ブトキシド（36mg，0.32mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を40℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、一定勾配の塩化メチレン/メタノール（95/50〜80/20）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。精製固体生成物をエーテルで粉末化し、ろ過で回収した。この固体を、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そして３Ｍエーテル含有塩化水素（0.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、残渣を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶した。固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（90mg，79%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）3.78（s，3H）；3.81（t，2H）；3.99（s，3H）；4.57（t，2H）；7.40（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.62（t，1H）；7.67（dd，1H）；8.16（s，1H）；8.89（s，1H）；9.68（s，1H）
MS-ESI：461[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 43.7 Ｈ 3.9 Ｎ 14.9
C20H18N6O2ClFS 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 43.5 Ｈ 4.0 Ｎ 15.2%。
Example 51
7- (2-Bromoethoxy) -4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline (98 mg, 0.23 mmol) was added to 4-methyl-4H-1,2 in DMF (1 ml). , 4-triazole-3-thiol (40 mg, 0.34 mmol) and potassium-t-butoxide (36 mg, 0.32 mmol) were added and the mixture was heated at 40 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and partitioned between ammonium chloride and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a constant gradient of methylene chloride / methanol (95 / 50-80 / 20). The purified solid product was triturated with ether and collected by filtration. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and hydrogen chloride containing 3M ether (0.5ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was recrystallized from methylene chloride and ether. The solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-methyl-4H- 1,2,4-Triazol-3-ylthio) ethoxy) quinazoline hydrochloride (90 mg, 79%) was obtained.
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 3.78 (s, 3H); 3.81 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.57 (t, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.46 ( dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 9.68 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 43.7 H 3.9 N 14.9
C 20 H 18 N 6 O 2 ClFS 1H 2 O 2HCl Calculated C 43.5 H 4.0 N 15.2%.
この出発物質を以下のように調製した：
1,2-ジブロモエタン（725mg，4mmol）を、DMF（５ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（320mg，1mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）と、炭酸カリウム（552mg，4mmol）との混合物（35℃に加熱した）に、30分ごとに70μlずつ添加した。添加の終了後、この混合物をさらに30分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を石油エーテル/エーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、7-（2-ブロモエトキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（200mg，47%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6）3.89（t，2H）；3.96（s，3H）；4.51（t，2H）；7.23（s，1H）；7.35（dd，1H）；7.55（dd，1H）；7.59（t，1H）；7.83（s，1H）；8.36（s，1H）；9.57（s，1H）
MS-ESI：428[MH]+。
This starting material was prepared as follows:
1,2-Dibromoethane (725 mg, 4 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (320 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) (Example 24). 70 μl every 30 minutes was added to a mixture of potassium carbonate (552 mg, 4 mmol) (heated to 35 ° C.). After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 30 minutes and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation. The residue was triturated with petroleum ether / ether, the solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 7- (2-bromoethoxy) -4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6- Methoxyquinazoline (200 mg, 47%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.89 (t, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.51 (t, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) 7.59 (t, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.57 (s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH] <+> .
実施例52
実施例51の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、7-（2-ブロモエトキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（98mg，0.23mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）を、5-メルカプト-1-メチルテトラゾール（40mg，0.35mmol）で処理し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（1-メチルテトラゾール-5-イルチオ）エトキシ）-キナゾリンハイドロクロライド（50mg，44%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）3.8（t，2H）；3.97（s，6H）；4.57（t，2H）；7.35（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.62（t，1H）；7.70（dd，1H）；8.12（s，1H）；8.87（s，1H）
MS-ESI：462[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 45.1 Ｈ 3.7 Ｎ 19.3
C19H17N7O2ClFS 0.5H2O 1HCl 計算値 Ｃ 45.0 Ｈ 3.8 Ｎ 19.3%。
Example 52
Using a procedure similar to that described for the starting material of Example 51, 7- (2-bromoethoxy) -4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline (98 mg, 0.23 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) was treated with 5-mercapto-1-methyltetrazole (40 mg, 0.35 mmol) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-Methoxy-7- (2- (1-methyltetrazol-5-ylthio) ethoxy) -quinazoline hydrochloride (50 mg, 44%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6; CF 3 COOD ) 3.8 (t, 2H); 3.97 (s, 6H); 4.57 (t, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 ( t, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 45.1 H 3.7 N 19.3
C 19 H 17 N 7 O 2 ClFS 0.5H 2 O 1HCl Calculated C 45.0 H 3.8 N 19.3%.
実施例53
ジエチルアゾジカルボキシレート（295μl，1.8mmol）を、塩化メチレン（４ml）中の2-メチル-1-（3-ヒドロキシプロピル）イミダゾール（131mg，0.93mmol）（EP0060696A1）、トリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）および4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.62mmol）（実施例24の出発物質に関して記載したように調製した）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。追加の2-メチル-1-（3-ヒドロキシプロピル）イミダゾール（43mg，0.31mmol）、トリフェニルホスフィン（82mg，0.31mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（50μl，0.31mmol）を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を、塩化メチレン/メタノール（93/7）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した固体を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル含有塩化水素（2ml）を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（2-メチルイミダゾール-1-イル）プロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（104mg，32%）を得た。
1H NMRスペクトル：（DMSOd6；CF3COOD）2.4（t，2H）；2.60（s，3H）；4.0（s，3H）；4.3-4.4（m，4H）；7.41（s，1H）；7.46（dd，1H）；7.58（s，1H）；7.62（t，1H）；7.67（dd，1H）；7.70（s，1H）；8.21（s，1H）；8.88（s，1H）
MS-ESI：442[MH]+
元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 5.0 Ｎ 12.5
C22H21N5O2ClF 1H2O 2HCl
0.23エーテル 計算値 Ｃ 50.1 Ｈ 5.0 Ｎ 12.7%。
Example 53
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was added to 2-methyl-1- (3-hydroxypropyl) imidazole (131 mg, 0.93 mmol) (EP0060696A1), triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) in methylene chloride (4 ml). mmol) and 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.62 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) dropwise. And the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Additional 2-methyl-1- (3-hydroxypropyl) imidazole (43 mg, 0.31 mmol), triphenylphosphine (82 mg, 0.31 mmol) and diethyl azodicarboxylate (50 μl, 0.31 mmol) were added and the mixture Was stirred for a further 3 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (93/7). The purified solid was dissolved in methylene chloride and hydrogen chloride containing 3M ether (2 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino)- 6-methoxy-7- (3- (2-methylimidazol-1-yl) propoxy) quinazoline hydrochloride (104 mg, 32%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.4 (t, 2H); 2.60 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 4.3-4.4 (m, 4H); 7.41 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)
MS-ESI: 442 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 49.8 H 5.0 N 12.5
C 22 H 21 N 5 O 2 ClF 1H 2 O 2HCl
0.23 ether Calculated value C 50.1 H 5.0 N 12.7%.
実施例５４
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-メチルアミノエトキシ）キナゾリンハイドロクロライド水和物（135mg，0.3mmol）および2-クロロピリミジン（66mg，0.6mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2ml）溶液を還流下で１時間加熱した。この混合物を、冷却し、そしてエーテルで粉末化した。固体生成物を、濾過によって回収し、そして塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した油状物質をエーテルから結晶させ、固体を濾過によって回収した。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして３M エーテル含有の塩化水素（0.5ml）を添加した。懸濁液を、エーテルで希釈し、固体生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（ピリミジン-2-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（52mg，33％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）3.36（s,3H）；3.9（s,3H）；4.22（t,2H）；4.51（t,2H）；6.94（t,1H）；7.36（s,1H）；7.46（d,1H）；7.63（t,1H）；7.66（dd,1H）；8.08（s,1H）；8.62（d,2H）；8.9（s,1H）
MS-ESI：455[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 4.4 Ｎ 15.9
C２２H２０N６O２ClF 1.1H２O 1.5HCl 理論値 Ｃ 49.9 Ｈ 4.5 Ｎ 15.9％。
Example 54
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2-methylaminoethoxy) quinazoline hydrochloride hydrate (135 mg, 0.3 mmol) and 2-chloropyrimidine (66 mg, 0.6 mmol) Of N, N-diisopropylethylamine (2 ml) was heated under reflux for 1 hour. The mixture was cooled and triturated with ether. The solid product was collected by filtration and purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified oil was crystallized from ether and the solid was collected by filtration. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and hydrogen chloride containing 3M ether (0.5ml) was added. The suspension is diluted with ether and the solid product is collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7. -(2- (N-methyl-N- (pyrimidin-2-yl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (52 mg, 33%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 3.36 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 4.51 (t, 2H); 6.94 (t, 1H); 7.36 ( 7.46 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.62 (d, 2H); 8.9 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 49.8 H 4.4 N 15.9
C 22 H 20 N 6 O 2 ClF 1.1H 2 O 1.5HCl theory C 49.9 H 4.5 N 15.9%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
ジ-t-ブチルジカルボネート（4.52g，20mmol）のTHF溶液（10ml）を、水（10ml）およびTHF（10ml）中の2-（メチルアミノ）エタノール（1.5g，20mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を水とエタノールとの間に分配した。有機層を分離し、0.1M 塩酸とブラインとで洗浄し、乾燥し（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、油状物質として2-（N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（3g，85％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.46（s,9H）；2.92（s,3H）；3.39（t,2H）；3.74（t,2H）
MS-ESI：176[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A solution of di-t-butyl dicarbonate (4.52 g, 20 mmol) in THF (10 ml) was added to a solution of 2- (methylamino) ethanol (1.5 g, 20 mmol) in water (10 ml) and THF (10 ml). And the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The organic solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between water and ethanol. The organic layer was separated, washed with 0.1 M hydrochloric acid and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 2- (N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino) ethanol (oil as an oil). 3 g, 85%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.46 (s, 9H); 2.92 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 3.74 (t, 2H)
MS-ESI: 176 [MH] <+> .
2-（N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（116mg，0.7mmol）の塩化メチレン（１ml）溶液を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）およびトリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）の塩化メチレン（５ml）懸濁液に添加した。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（261mg，1.5mmol）を滴下し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をシリカカラムに注ぎ、そして一定勾配の塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（70/30/0〜70/20/10）で溶出した。部分的に精製生成物を、一定勾配の塩化メチレン／エーテル／メタノール（60/40/0〜60/10/30）で溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。。純粋な油状物質をエーテルから結晶させ、濾過によって回収し、そしてエーテルで洗浄し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（450mg，63％）を得た。
融点 194-196℃
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.46（s,9H）；3.05（br s,3H）；3.72（br s,2H）；4.02（s,3H）；4.27（br s,2H）；7.0（s,1H）；7.2-7.3（m,3H）；8.54（t,1H）；8.69（s,1H）
MS-ESI：499[MNa]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 57.2 Ｈ 5.7 Ｎ 11.5
C２３H２６N４O４ClF0.3H２O 理論値 Ｃ 57.3 Ｈ 5.6 Ｎ 11.6％。
A solution of 2- (N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino) ethanol (116 mg, 0.7 mmol) in methylene chloride (1 ml) was added 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxy. Quinazoline (160 mg, 0.5 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) and triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) was added to a suspension of methylene chloride (5 ml). Diethyl azodicarboxylate (261 mg, 1.5 mmol) was then added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured onto a silica column and eluted with a constant gradient of methylene chloride / acetonitrile / methanol (70/30/0 to 70/20/10). The partially purified product was further purified by column chromatography eluting with a constant gradient of methylene chloride / ether / methanol (60/40/0 to 60/10/30). . The pure oil was crystallized from ether, collected by filtration and washed with ether to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-Nt -Butoxycarbonylamino) ethoxy) quinazoline (450 mg, 63%) was obtained.
Melting point 194-196 ℃
1 H NMR spectra: (CDCl 3 ) 1.46 (s, 9H); 3.05 (br s, 3H); 3.72 (br s, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.27 (br s, 2H); 7.0 (s , 1H); 7.2-7.3 (m, 3H); 8.54 (t, 1H); 8.69 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MNa] +
Elemental analysis: Measured value C 57.2 H 5.7 N 11.5
C 23 H 26 N 4 O 4 ClF0.3H 2 O Theoretical value C 57.3 H 5.6 N 11.6%.
TFA（４ml）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（390mg，0.82mmol）の塩化メチレン（４ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。トルエンを添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、そして３M エーテル含有塩化水素（１ml）を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-メチルアミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド水和物（290mg，79％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）2.74（s,3H）；3.53（t,2H）；4.05（s,3H）；4.53（t,2H）；7.46（d,1H）；7.47（s,1H）；7.6-7.7（m,2H）；8.24（s,1H）；8.91（s,1H）
MS-ESI：377[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 45.8 Ｈ 5.0 Ｎ 12.0
C１８H１８N４O２ClF 1.1H２O 2HCl 理論値 Ｃ 46.0 Ｈ 4.8 Ｎ 11.9％。
TFA (4 ml) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino) ethoxy) quinazoline (390 mg, 0.82 mmol). To the methylene chloride (4 ml) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Toluene was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was dissolved in methylene chloride and 3M ether containing hydrogen chloride (1 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2-methylamino) ethoxy ) Quinazoline hydrochloride hydrate (290 mg, 79%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.74 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.53 (t, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.47 ( s, 1H); 7.6-7.7 (m, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.91 (s, 1H)
MS-ESI: 377 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 45.8 H 5.0 N 12.0
C 18 H 18 N 4 O 2 ClF 1.1H 2 O 2HCl theory C 46.0 H 4.8 N 11.9%.
実施例５５
イソニコチノイルクロライド（36mg，0.2mmol）を、塩化メチレン（３ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（メチルアミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド水和物（90mg，0.1mmol）（実施例５４の出発物質に関して記述したように調製した）の懸濁液に添加し、次いでトリエチルアミン（80mg，0.8mmol）を滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして３M エーテル含有塩化水素（0.5ml）を添加した。この懸濁液をエーテルで希釈し、沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（4-ピリジルカルボニル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（75mg，67％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD:95℃）3.1（s,3H）；3.8-3.9（br s,2H）；4.1（s,3H）；4.4-4.6（br s,2H）；7.4-7.45（m,2H）；7.55（dd,1H）；7.65（t,1H）；7.9-8.0（br s,2H）；8.28（s,1H）；8.8（s,1H）；8.95（s,2H）
MS-ESI：482[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 51.7 Ｈ 4.6 Ｎ 12.0
C２４H２１N５O３ClF 1H２O 1.7HCl 理論値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.6 Ｎ 12.3％。
Example 55
Isonicotinoyl chloride (36 mg, 0.2 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylamino) ethoxy) quinazoline hydro in methylene chloride (3 ml). To a suspension of chloride hydrate (90 mg, 0.1 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 54) was added dropwise followed by triethylamine (80 mg, 0.8 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then the solvent was removed by evaporation. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was dissolved in methylene chloride / methanol and 3M ether containing hydrogen chloride (0.5 ml) was added. The suspension is diluted with ether and the precipitate is collected by filtration, washed with ether, dried under vacuum and 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ( 2- (N-methyl-N- (4-pyridylcarbonyl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (75 mg, 67%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD: 95 ° C.) 3.1 (s, 3H); 3.8-3.9 (br s, 2H); 4.1 (s, 3H); 4.4-4.6 (br s, 2H); 7.4-7.45 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.9-8.0 (br s, 2H); 8.28 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.95 (s , 2H)
MS-ESI: 482 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.7 H 4.6 N 12.0
C 24 H 21 N 5 O 3 ClF 1H 2 O 1.7HCl theory C 51.5 H 4.6 N 12.3%.
実施例５６
7-（4-ピリジルチオ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（100mg，0.4mmol）、塩化チオニル（20ml）およびDMF（0.1ml）の混合物を、還流下で1.5時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。3-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（53mg，0.04mmol）のイソプロパノール（10ml）溶液を、この固体残渣に添加し、そして還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させ、4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（4-ピリジルチオ）キナゾリンハイドロクロライド（103mg，73％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.17（s,3H）；7.05（dd,1H）；7.17（d,1H）；7.19（s,1H）；7.64（d,2H）；8.00（d,1H）；8.20（s,1H）；8.66（d,2H）；8.92（s,1H）；9.05（d,1H）
MS-ESI：361[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.6 Ｎ 11.8
C２０H１６N４OS 1H２O 2HCl 理論値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.4 Ｎ 12.4％。
Example 56
A mixture of 7- (4-pyridylthio) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (100 mg, 0.4 mmol), thionyl chloride (20 ml) and DMF (0.1 ml) was heated under reflux for 1.5 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene. A solution of 3-hydroxy-4-methylaniline (53 mg, 0.04 mmol) in isopropanol (10 ml) was added to the solid residue and heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled and the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried, 4- (3-hydroxy-4-methylanilino) -7- (4-pyridylthio) quinazoline hydrochloride (103 mg, 73%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 7.05 (dd, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.64 (d, 2H); 8.00 (d, 1H) 8.20 (s, 1H); 8.66 (d, 2H); 8.92 (s, 1H); 9.05 (d, 1H)
MS-ESI: 361 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.2 H 4.6 N 11.8
C 20 H 16 N 4 OS 1H 2 O 2HCl Theoretical C 53.2 H 4.4 N 12.4%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
2-アミノ-4-フルオロ安息香酸（３g，19.3mmol）のホルムアミド（30ml）溶液を、150℃で６時間加熱した。この反応混合物を氷／水（１/１）（250ml）上に注いだ。沈澱した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（2.6g，82％）を得た。
This starting material was prepared as follows:
A solution of 2-amino-4-fluorobenzoic acid (3 g, 19.3 mmol) in formamide (30 ml) was heated at 150 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured onto ice / water (1/1) (250 ml). The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to give 7-fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (2.6 g, 82%).
水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液3.3g、69mmol）を、4-メルカプトピリジン（8.12g，73mmol）のDMF（100ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.5g，９mmol）を添加し、そしてこの反応物を100℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥し（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、7-（4-ピリジルチオ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（500mg，６％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOｄ）7.24（d,2H）；7.54（dd,1H）；7.70（d,1H）；8.10（s,1H）；8.14（d,1H）；8.44（d,2H）
MS-ESI：256[MH]＋。
Sodium hydride (3.3 g of 50% mineral oil suspension, 69 mmol) was added to a solution of 4-mercaptopyridine (8.12 g, 73 mmol) in DMF (100 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 7-Fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.5 g, 9 mmol) was added and the reaction was heated at 100 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97/3) to give 7- (4-pyridylthio) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (500 mg, 6%).
1 H NMR spectrum: (DMSO d ) 7.24 (d, 2H); 7.54 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.44 (d, 2H)
MS-ESI: 256 [MH] + .
実施例５７
イソプロパノール（10ml）およびエーテル含有の塩化水素（５ml）中の4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシアニリン（118mg，0.7mmol）（EP 061741A2）および4-クロロ-6-メトキシ-7-（（4-ピリジル）メトキシ）キナゾリン（200mg，0.7mmol）（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製した）の混合物を、80℃で２時間加熱し、そしてこの混合物を冷却した。沈澱生成物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（（4-ピリジル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（110mg，31％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.96（s,3H）；5.38（s,2H）；7.14（d,1H）；7.24（s,1H）；7.38（d,1H）；7.48（d,2H）；7.82（s,1H）；8.32（s,1H）;8.58（d,2H）；9.48（s,1H）
MS-ESI：427[MH]＋。
Example 57
4-Chloro-2-fluoro-3-hydroxyaniline (118 mg, 0.7 mmol) (EP 061741A2) and 4-chloro-6-methoxy-7-((() in isopropanol (10 ml) and ethereal hydrogen chloride (5 ml) A mixture of 4-pyridyl) methoxy) quinazoline (200 mg, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 13) was heated at 80 ° C. for 2 hours and the mixture was cooled. The precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) Quinazoline hydrochloride (110 mg, 31%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.96 (s, 3H); 5.38 (s, 2H); 7.14 (d, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.48 (d, 2H) 7.82 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.58 (d, 2H); 9.48 (s, 1H)
MS-ESI: 427 [MH] + .
実施例５８
7-（（2-クロロ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（150mg，0.47mmol）、ホスホリルクロライド（0.2ml）およびN,N-ジメチルアニリン（0.2ml）のトルエン（５ml）混合物を、還流下で１時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。イソプロパノール（10ml）中の2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（67mg，0.47mmol）（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製した）の溶液を固体残渣に添加し、そしてこの混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過によって回収し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させ、7-（（2-クロロ-4-ピリジル）メトキシ）-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（70mg，30％）を得た。
融点 245-250℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.30（s,3H）；4.10（s,3H）；5.45（s,2H）；6.90（d,1H）；7.10（d,1H）；7.35（s,1H）；7.50（d,1H）；7.65（s,1H）；8.25（s,1H）；8.45（d,1H）；8.75（s,1H）；9.60（br s,1H）；11.30（s,1H）
MS-ESI：441[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 53.7 Ｈ 4.0 Ｎ 10.9
C２２H１８N４O３FCl 1H２O 1HCl 理論値 Ｃ 53.4 Ｈ 4.3 Ｎ 11.3％。
Example 58
7-((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (150 mg, 0.47 mmol), phosphoryl chloride (0.2 ml) and N, N-dimethylaniline ( 0.2 ml) of toluene (5 ml) was heated at reflux for 1 hour. Volatiles were removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium carbonate solution. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. A solution of 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (67 mg, 0.47 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 13) in isopropanol (10 ml) is added to the solid residue and this The mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was cooled and the precipitated product was collected by filtration, washed with acetone and dried, 7-((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy -4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (70 mg, 30%) was obtained.
Melting point: 245-250 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.30 (s, 3H); 4.10 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.35 (s, 1H) 7.50 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.60 (br s, 1H); 11.30 (s, 1H);
MS-ESI: 441 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.7 H 4.0 N 10.9
C 22 H 18 N 4 O 3 FCl 1H 2 O 1HCl theory C 53.4 H 4.3 N 11.3%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
シュウ酸クロリド（0.3ml）を、4-（2-クロロピリジン）カルボン酸（950mg，６mmol）およびDMF（0.05ml）の塩化メチレン（20ml）混合物に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そしてエタノール（10ml）を残渣に添加し、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３×25ml）。この抽出物を合わせ、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、褐色油状物質としてエチル4-（2-クロロピリジン）カルボキシレート（700mg，63％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.30（t,3H）；4.73（q,2H）；7.80（m,2H）；8.60（d,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Oxalic acid chloride (0.3 ml) is added to a mixture of 4- (2-chloropyridine) carboxylic acid (950 mg, 6 mmol) and DMF (0.05 ml) in methylene chloride (20 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did. Volatiles were removed by evaporation and ethanol (10 ml) was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 25 ml). The extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give ethyl 4- (2-chloropyridine) carboxylate (700 mg, 63%) as a brown oil.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.30 (t, 3H); 4.73 (q, 2H); 7.80 (m, 2H); 8.60 (d, 1H).
エーテル（10ml）中の4-（2-クロロピリジン）カルボキシレート（700mg，3.8mmol）の溶液を０℃で撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１M エーテル溶液５ml、５mmol）を０℃で滴下した。この混合物を室温まで加温し、エーテルおよび２M 水酸化ナトリウム溶液（２ml）に浸した（wet）。不溶性物質を濾過によって除去し、有機相を分離しそして水相をエーテルで抽出した（３×25ml）。この抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、静置して結晶化させた褐色油状物質として2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（180mg，33％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.55（s,2H）；5.50（br s,1H）；7.32（d,1H）；7.20（s,1H）；8.30（d,1H）。
A solution of 4- (2-chloropyridine) carboxylate (700 mg, 3.8 mmol) in ether (10 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a stirred solution and lithium aluminum hydride (5 ml of 1M ether solution, 5 mmol) was added dropwise at 0 ° C. . The mixture was warmed to room temperature and wet in ether and 2M sodium hydroxide solution (2 ml). Insoluble material was removed by filtration, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ether (3 × 25 ml). The extracts were combined, dried (MgSO 4 ), and the solvent removed by evaporation and 2-chloro-4-hydroxymethylpyridine (180 mg, 33%) as a brown oil that crystallized upon standing. Obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.55 (s, 2H); 5.50 (br s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 8.30 (d, 1H).
2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（180mg，1.25mmol）およびチオニルクロリド（0.2ml）のトルエン（10ml）混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、2-クロロ-4-クロロメチルピリジンハイドロクロライド（180mg，0.9mmol）を得た。7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（268mg，１mmol）（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製した）、炭酸カリウム（680mg，５mmol）およびDMF（10ml）の混合物を、この粗生成物に添加し、そしてこの混合物を90℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×70ml）。この抽出物を合わせ、水（×３）とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、7-（（2-クロロ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（260mg，66％）を固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.00（s,3H）；5.45（s,2H）；7.30（m,3H）；7.42（s,1H）；7.4-7.5（m,3H）；7.60（s,1H）；7.62（s,1H）；8.44（d,1H）；8.52（s,1H）
MS-ESI：394[MH]−。
A mixture of 2-chloro-4-hydroxymethylpyridine (180 mg, 1.25 mmol) and thionyl chloride (0.2 ml) in toluene (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Volatile material was removed by evaporation to give 2-chloro-4-chloromethylpyridine hydrochloride (180 mg, 0.9 mmol). A mixture of 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (268 mg, 1 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 13), potassium carbonate (680 mg, 5 mmol) and DMF (10 ml) was added to this mixture. The crude product was added and the mixture was heated at 90 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 × 70 ml). The extracts were combined, washed with water (× 3) and brine, dried (MgSO 4), and the solvent removed by evaporation, 7 - ((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -6 -Methoxy-4-phenoxyquinazoline (260 mg, 66%) was obtained as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.00 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.42 (s, 1H); 7.4-7.5 (m, 3H); 7.60 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.52 (s, 1H)
MS-ESI: 394 [MH] − .
7-（（2-クロロ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（260mg，0.7mmol）と２M 塩酸（15ml）との混合物を、85℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウム溶液でpH ６-７に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、7-（（2-クロロ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（160mg，76％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.90（s,3H）；5.36（s,2H）；7.18（s,1H）；7.45（m,2H）；7.46（s,1H）；7.59（s,1H）；8.42（d,1H）
MS-ESI：318[MH]−。
A mixture of 7-((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (260 mg, 0.7 mmol) and 2M hydrochloric acid (15 ml) was heated at 85 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled and adjusted to pH 6-7 with sodium bicarbonate solution. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 7-((2-chloro-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (160 mg, 76%) Got.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.90 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.59 (s, 1H) ; 8.42 (d, 1H)
MS-ESI: 318 [MH] − .
実施例５９
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（950mg，３mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-ブロモ-4-ブロモメチルピリジン（765mg，３mmol）および炭酸カリウム（2.38g，17mmol）のDMF（10ml）混合物を、80℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、そしてトルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、そして固体生成物を濾過によって回収し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、そして7-（（2-ブロモ-4-ピリジル）メトキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリン（647mg，44％）を得た。
融点 210-212℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.98（s,3H）；5.40（s,2H）；7.25（s,1H）；7.30（d,1H）；7.50（s,1H）；7.50（d,1H）；7.55（m,2H）；7.74（s,1H）；7.86（s,1H）；8.35（br s,1H）；8.42（d,1H）；9.56（s,1H）
MS-ESI：489[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 3.2 Ｎ 11.2
C２１H１５N４O２BrClF 理論値 Ｃ 51.5 Ｈ 3.1 Ｎ 11.4％。
Example 59
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (950 mg, 3 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 2-bromo-4-bromo A mixture of methylpyridine (765 mg, 3 mmol) and potassium carbonate (2.38 g, 17 mmol) in DMF (10 ml) was heated at 80 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation and azeotroped with toluene. The residue was triturated with ethyl acetate / hexane and the solid product was collected by filtration, washed with ethyl acetate / hexane and 7-((2-bromo-4-pyridyl) methoxy) -4- (4-chloro -2-Fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline (647 mg, 44%) was obtained.
Melting point 210-212 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.98 (s, 3H); 5.40 (s, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.50 (d, 1H) 7.55 (m, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.35 (br s, 1H); 8.42 (d, 1H); 9.56 (s, 1H)
MS-ESI: 489 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.0 H 3.2 N 11.2
C 21 H 15 N 4 O 2 BrClF theory C 51.5 H 3.1 N 11.4%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
2-ブロモ-4-メチルピリジン（12.2g）、N-ブロモスクシンイミド（30g）および2,2’-アゾビス（2-メチルプロピオニトリル）（100mg）の四塩化炭素（200ml）混合物を、還流下で2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、そして不溶性物質を濾過によって除去した。溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し、そして残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（10/1）で溶出するシリカパッドを介した濾過によって精製し、2-ブロモ-4-ブロモメチルピリジンを得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.65（s,2H）；7.50（d,1H）；7.42（s,1H）；7.70（s,1H）；8.35（d,1H）
MS-ESI：250[MH]−。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 2-bromo-4-methylpyridine (12.2 g), N-bromosuccinimide (30 g) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (100 mg) in carbon tetrachloride (200 ml) was refluxed. For 2.5 hours. The mixture was cooled and insoluble material was removed by filtration. The solvent was removed from the filtrate by evaporation and the residue was purified by filtration through a silica pad eluting with ethyl acetate / hexane (10/1) to give 2-bromo-4-bromomethylpyridine.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.65 (s, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.35 (d, 1H)
MS-ESI: 250 [MH] -.
実施例６０
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（600mg，２mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、4-クロロメチル-2-シアノピリジン塩酸塩（620mg，３mmol）および炭酸カリウム（1.0g，７mmol）のDMF（8ml）混合物を、80℃で30分間加熱した。この混合物を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、そしてトルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、固体生成物を濾過によって回収し、そして酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／ヘキサン（99/1）で溶出するクロマトグラフィーによってさらに精製した。精製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（（2-シアノ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシキナゾリン（35mg，４％）を得た。
融点 209-213℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.98（s,3H）；5.44（s,2H）；7.26（s,1H）；7.34（dd,1H）；7.53（s,1H）；7.58（d,1H）；7.80（d,1H）；7.85（s,1H）；8.27（s,1H）；8.35（s,1H）；8.80（d,1H）；9.60（s,1H）
MS-ESI：436[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 60.3 Ｈ 3.4 Ｎ 16.1
C２２H１５N５O２ClF 理論値 Ｃ 60.6 Ｈ 3.5 Ｎ 16.1％。
Example 60
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (600 mg, 2 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 4-chloromethyl-2- A mixture of cyanopyridine hydrochloride (620 mg, 3 mmol) and potassium carbonate (1.0 g, 7 mmol) in DMF (8 ml) was heated at 80 ° C. for 30 minutes. The mixture was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed by evaporation and azeotroped with toluene. The residue was triturated with ethyl acetate / hexane and the solid product was collected by filtration and purified by column chromatography eluting with ethyl acetate and further purified by chromatography eluting with methylene chloride / hexane (99/1). . The purified product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-((2-cyano-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxyquinazoline (35 mg, 4%).
Melting point 209-213 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.98 (s, 3H); 5.44 (s, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.58 (d, 1H) 7.80 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 9.60 (s, 1H)
MS-ESI: 436 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 60.3 H 3.4 N 16.1
C 22 H 15 N 5 O 2 ClF theory C 60.6 H 3.5 N 16.1%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
テトラブチルフッ化アンモニウム（１M THF溶液９ml、９mmol）を、2-シアノ-4-ジメチル-t-ブチルシリルオキシメチルピリジン（1.4g，5.6mmol）（J.Het.Chem.1993.30.631）のTHF（15ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、2-シアノ-4-ヒドロキシメチルピリジン（0.55g，73％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.65（s,2H）；5.70（t,1H）；7.70（d,1H）；7.95（s,1H）；8.75（d,1H）
2-シアノ-4-ヒドロキシメチルピリジン（0.51g，3.8mmol）と塩化チオニル（0.6ml）とのトルエン（20ml）混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、4-クロロメチル-2-シアノピリジンハイドロクロライド（620mg，86％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.75（s,2H）；7.75（dd,1H）；8.05（s,1H）；8.34（d,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Tetrabutylammonium fluoride (9 ml of 1M THF solution, 9 mmol) was added to THF of 2-cyano-4-dimethyl-t-butylsilyloxymethylpyridine (1.4 g, 5.6 mmol) (J. Het. Chem. 1993.30.631). (15 ml) was added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 2-cyano-4-hydroxymethylpyridine (0.55 g, 73%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.65 (s, 2H); 5.70 (t, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.75 (d, 1H)
A toluene (20 ml) mixture of 2-cyano-4-hydroxymethylpyridine (0.51 g, 3.8 mmol) and thionyl chloride (0.6 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 4-chloromethyl-2-cyanopyridine hydrochloride (620 mg, 86%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6) 4.75 (s , 2H); 7.75 (dd, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.34 (d, 1H).
実施例６１
7-（（6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル）メトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（190mg，0.4mmol）、塩化チオニル（５ml）およびDMF（0.1ml）の混合物を、還流下で２時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。4-クロロ-2-フルオロアニリン（１ml）のイソプロパノール溶液（15ml）を固体残渣に添加し、そしてこの混合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過によって除去し、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（（6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル）メトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（110mg，41％）を得た。
融点 271-273℃（分解点）
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.08（s,3H）；5.35（s,2H）；6.70（s,1H）；7.00（s,1H）；7.30（s,1H）；7.40（d,1H）；7.60（m,2H）；8.30（s,1H）；8.75（s,1H）
MS-ESI：461[MH]＋。
Example 61
7-((6-Chloro-2-oxo-1,2-dihydropyrid-4-yl) methoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (190 mg, 0.4 mmol), thionyl chloride (5 ml ) And DMF (0.1 ml) were heated under reflux for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene. 4-Chloro-2-fluoroaniline (1 ml) in isopropanol (15 ml) was added to the solid residue and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The mixture is cooled and the precipitated product is removed by filtration, washed with isopropanol and dried, 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-((6-chloro-2-oxo -1,2-Dihydropyrid-4-yl) methoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (110 mg, 41%) was obtained.
Melting point 271-273 ° C (decomposition point)
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.08 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.40 (d, 1H) 7.60 (m, 2H); 8.30 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH] <+> .
この出発物質を以下のようにして調製した：
2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（1.72g，16mmol）および40％水酸化ナトリウム水溶液（５ml）のメタノール（50ml）混合物を、還流下で24時間加熱した。この混合物を冷却し、そして揮発性物質を濾過によって除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして溶媒をエバポレーションによって抽出物から除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メトキシピリジン（490mg，28％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.80（s,3H）；4.45（d,2H）；5.45（t,1H）；6.70（s,1H）；6.98（s,1H）
塩化チオニル（1.0ml）を、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メトキシピリジン（0.9g，5.2mmol）のトルエン（10ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥させ、2-クロロ-4-クロロメチル-6-メトキシピリジンハイドロクロライド（0.88g，74％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.85（s,3H）；4.70（s,2H）；6.90（s,1H）；7.15（s,1H）
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（1.1g，4.1mmmol）（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製した）、2-クロロ-4-クロロメチル-6-メトキシピリジンハイドロクロライド（0.88g，3.9mmol）および炭酸カリウム（2.0g，14mmol）のDMF（20ml）混合物を、80℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、そして沈澱した生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、7-（（2-クロロ-6-メトキシ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（1.38g，79％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）3.95（s,3H）；4.04（s,3H）；5.20（s,2H）；6.70（s,1H）；6.95（s,1H）；7.18（m,3H）；7.30（t,1H）；7.40（t,2H）；7.58（s,1H）；8.52（s,1H）
MS-ESI：424[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 2,6-dichloro-4-hydroxymethylpyridine (1.72 g, 16 mmol) and 40% aqueous sodium hydroxide (5 ml) in methanol (50 ml) was heated under reflux for 24 hours. The mixture was cooled and volatiles were removed by filtration. The residue was extracted with ethyl acetate and the solvent was removed from the extract by evaporation. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2-chloro-4-hydroxymethyl-6-methoxypyridine (490 mg, 28%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.80 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.45 (t, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.98 (s, 1H)
Thionyl chloride (1.0 ml) was added to a solution of 2-chloro-4-hydroxymethyl-6-methoxypyridine (0.9 g, 5.2 mmol) in toluene (10 ml) and the mixture was heated at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 2-chloro-4-chloromethyl-6-methoxypyridine hydrochloride (0.88 g, 74%). .
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.85 (s, 3H); 4.70 (s, 2H); 6.90 (s, 1H); 7.15 (s, 1H)
7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.1 g, 4.1 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 13), 2-chloro-4-chloromethyl-6-methoxypyridine hydrochloride A mixture of (0.88 g, 3.9 mmol) and potassium carbonate (2.0 g, 14 mmol) in DMF (20 ml) was heated at 80 ° C. for 1 hour. The mixture is cooled, diluted with water and the precipitated product is collected by filtration, washed with water and dried to give 7-((2-chloro-6-methoxy-4-pyridyl) methoxy) -6 -Methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.38 g, 79%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 3.95 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.18 (m, 3H) 7.30 (t, 1H); 7.40 (t, 2H); 7.58 (s, 1H); 8.52 (s, 1H)
MS-ESI: 424 [MH] <+> .
7-（（2-クロロ-6-メトキシ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン（400mg，0.95mmol）および２M 塩酸（20ml）の混合物を、還流下で３時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてアンモニア水溶液でpH ６-７に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、7-（（6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル）メトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（190mg，60％）を得た。 A mixture of 7-((2-chloro-6-methoxy-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (400 mg, 0.95 mmol) and 2M hydrochloric acid (20 ml) was heated under reflux for 3 hours. . The mixture was cooled and adjusted to pH 6-7 with aqueous ammonia solution. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 7-((6-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyrid-4-yl) methoxy) -6-methoxy-3 , 4-Dihydroquinazolin-4-one (190 mg, 60%) was obtained.
実施例６２
塩化チオニル（0.6ml）を、4-ヒドロキシメチル-2-メトキシピリジン（0.59g，4.2mmol）のトルエン（10ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンで共沸させ、そして真空下で乾燥させ、粗4-クロロメチル-2-メトキシピリジンハイドロクロライド（0.50g，2.6mmol）（これは、直接使用した）を得た。次いで、この生成物を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（420mg，1.3mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭酸カリウム（1.0g，７mmol）のDMF（８ml）混合物に添加し、得られた混合物を75℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして沈澱した固体を濾過で回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（（2-メトキシ-4-ピリジル）メトキシ）-6-メトキシキナゾリン（140mg，25％）を得た。
融点 202-204℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.85（s,3H）；3.98（s,3H）；5.35（s,2H）；6.88（s,1H）；7.05（d,1H）；7.24（s,1H）；7.35（dd,1H）；7.54（dd,1H）；7.58（t,1H）；7.84（s,1H）；8.11（d,1H）；8.35（s,1H）;9.58（br s,1H）
MS-ESI：441[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 59.9 Ｈ 4.1 Ｎ 12.4
C２２H１８N４O３ClF 理論値 Ｃ 59.9 Ｈ 4.1 Ｎ 12.7％。
Example 62
Thionyl chloride (0.6 ml) was added to a solution of 4-hydroxymethyl-2-methoxypyridine (0.59 g, 4.2 mmol) in toluene (10 ml) and the mixture was heated at room temperature for 1.5 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give crude 4-chloromethyl-2-methoxypyridine hydrochloride (0.50 g, 2.6 mmol) (this was directly Used). The product was then 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (420 mg, 1.3 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24). And potassium carbonate (1.0 g, 7 mmol) in DMF (8 ml) mixture and the resulting mixture was heated at 75 ° C. for 2 h. The mixture is cooled, diluted with water and the precipitated solid is collected by filtration, washed with water and dried, 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-((2- Methoxy-4-pyridyl) methoxy) -6-methoxyquinazoline (140 mg, 25%) was obtained.
Melting point 202-204 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.85 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 6.88 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.24 (s, 1H) 7.35 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.58 (br s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.9 H 4.1 N 12.4
C 22 H 18 N 4 O 3 ClF theoretical C 59.9 H 4.1 N 12.7%.
この出発物質を以下のように調製した：
エチル 2-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボキシレート（1.0g，６mmol）（Chem.Abs.1957,8740c）、ヨウ化メチル（１ml）および炭酸銀（Ｉ）（1.64g）のトルエン（20ml）混合物を、還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして不溶性物質を珪藻土を介して濾過によって除去し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシレート（0.93g，86％）を黄色油状物質として得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.30（t,3H）；3.90（s,3H）；4.30（q,2H）；7.24（s,1H）；7.35（d,1H）；8.20（d,1H）
MS-ESI：182[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A toluene (20 ml) mixture of ethyl 2-hydroxy-pyridine-4-carboxylate (1.0 g, 6 mmol) (Chem. Abs. 1957, 8740c), methyl iodide (1 ml) and silver carbonate (I) (1.64 g). And heated at reflux for 2 hours. The mixture was cooled and insoluble material was removed by filtration through diatomaceous earth and the pad was washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 2-methoxy-pyridine-4-carboxylate (0.93 g, 86%) as a yellow oil.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.30 (t, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.24 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.20 (d, 1H)
MS-ESI: 182 [MH] <+> .
エチル 2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシレート（0.93g，５mmol）のエーテル溶液（５ml）を、５℃に冷却したエーテル（10ml）中の水素化リチウムアルミニウム（0.3g，８mmol）に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物を珪藻土を介して濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、4-ヒドロキシメチル-2-メトキシピリジン（0.64g，89％）を黄色油状物質として得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）3.86（s,3H）；4.62（s,2H）；6.65（s,1H）；6.76（d,1H）；8.05（d,1H）
MS-ESI：140[MH]＋。
An ether solution (5 ml) of ethyl 2-methoxy-pyridine-4-carboxylate (0.93 g, 5 mmol) was added to lithium aluminum hydride (0.3 g, 8 mmol) in ether (10 ml) cooled to 5 ° C. The mixture was then stirred for 2 hours. Water was added, the mixture was filtered through diatomaceous earth, and the pad was washed with ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 4-hydroxymethyl-2-methoxypyridine (0.64 g, 89 %) As a yellow oil.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 3.86 (s, 3H); 4.62 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.76 (d, 1H); 8.05 (d, 1H)
MS-ESI: 140 [MH] <+> .
実施例６３
塩化チオニル（0.3ml）を、4-ヒドロキシルメチル-2-メチルピリジン（240mg，1.9mmol）のトルエン（10ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥させ、粗4-クロロメチル-2-メチルピリジンハイドロクロライド（これは直接使用した）を得た。次いで、この生成物を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（510mg，1.6mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭酸カリウム（1.4g，10mmol）のDMF（８ml）混合物に90時間かけて添加した。この混合物を水で希釈し、そして沈澱固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（2-メチル-4-ピリジル）メトキシ）キナゾリン（290mg，43％）を得、試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。
融点 221-224℃
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.50（s,3H）；4.00（s,3H）；5.20（s,2H）；6.98（s,1H）；7.15（d,1H）；7.2（m,4H）；8.45（m,2H）；8.60（s,1H）
元素分析： 実測値 Ｃ 61.7 Ｈ 4.2 Ｎ 13.2
C２２H１８N４O２ClF 理論値 Ｃ 62.2 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2％。
Example 63
Thionyl chloride (0.3 ml) was added to a solution of 4-hydroxymethyl-2-methylpyridine (240 mg, 1.9 mmol) in toluene (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give crude 4-chloromethyl-2-methylpyridine hydrochloride (which was used directly). The product was then 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (510 mg, 1.6 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24). And potassium carbonate (1.4 g, 10 mmol) in DMF (8 ml) mixture over 90 hours. The mixture is diluted with water and the precipitated solid is collected by filtration, washed with water and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((2- Methyl-4-pyridyl) methoxy) quinazoline (290 mg, 43%) was obtained and the sample was recrystallized from ethyl acetate / hexane.
Melting point 221-224 ° C
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.50 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.2 (m, 4H) 8.45 (m, 2H); 8.60 (s, 1H)
Elemental analysis: Measured value C 61.7 H 4.2 N 13.2
C 22 H 18 N 4 O 2 ClF theory C 62.2 H 4.3 N 13.2%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
シュウ酸クロリド（1.9g，15mmol）を、2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボン酸（1.7g，10mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そしてメタノール（20ml）を残渣に添加した。この混合物を１時間撹拌し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去し、メチル 2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボキシレート（1.85g，100％）を灰白色の固体として得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.55（s,3H）；3.99（s,3H）；7.55（s,1H）；7.60（s,1H）;
MS-ESI：186[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
Oxalic acid chloride (1.9 g, 15 mmol) was added to a solution of 2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carboxylic acid (1.7 g, 10 mmol) in methylene chloride (30 ml) and the mixture was stirred for 2 hours. . Volatiles were removed by evaporation and methanol (20 ml) was added to the residue. The mixture was stirred for 1 hour and volatiles were removed by evaporation to give methyl 2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carboxylate (1.85 g, 100%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3) 2.55 (s , 3H); 3.99 (s, 3H); 7.55 (s, 1H); 7.60 (s, 1H);
MS-ESI: 186 [MH] <+> .
メチル 2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボンキシレート（1.8g，10mmol）および木炭担持の10％パラジウム触媒（10％ palladium-on-charcoal catalyst）（200mg）のメタノール（100ml）混合物を、５気圧、水素下で撹拌した。この触媒を濾過によって除去し、そして揮発性物質をエバポレーションによって濾液から除去した。残渣を10％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した（３×30ml）。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、メチル 2-メチル-ピリジン-4-カルボキシレート（800mg，53％）を油状物質として得た。 Methanol (100 ml) mixture of methyl 2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carboxyloxylate (1.8 g, 10 mmol) and charcoal-supported 10% palladium-on-charcoal catalyst (200 mg) Stir at 5 atm under hydrogen. The catalyst was removed by filtration and volatiles were removed from the filtrate by evaporation. The residue was treated with 10% aqueous sodium hydroxide and extracted with ether (3 × 30 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give methyl 2-methyl-pyridine-4-carboxylate (800 mg, 53%) as an oil.
メチル 2-メチル-ピリジン-4-カルボキシレート（800mg，６mmol）のエーテル（５ml）溶液を、５℃に冷却したエーテル（10ml）中の水素化リチウムアルミニウム（340mg，９mmol）に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を添加し、この混合物を珪藻土を介して濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン（240mg，38％）を黄色油状物質として得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.48（s,3H）；5.44（s,2H）；7.00（d,1H）；7.10（s,1H）；8.40（d,1H）
MS-ESI：124[MH]＋。
A solution of methyl 2-methyl-pyridine-4-carboxylate (800 mg, 6 mmol) in ether (5 ml) was added to lithium aluminum hydride (340 mg, 9 mmol) in ether (10 ml) cooled to 5 ° C. and The mixture was stirred for 2 hours. Water was added, the mixture was filtered through diatomaceous earth, and the pad was washed with ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 4-hydroxymethyl-2-methylpyridine (240 mg, 38%) Was obtained as a yellow oil.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3) 2.48 (s , 3H); 5.44 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 8.40 (d, 1H)
MS-ESI: 124 [MH] <+> .
実施例６４
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，0.9mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-（2-クロロエチルチオ）-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（203mg，0.95mmol）および炭酸カリウム（303mg，2.2mmol）のNMP（20ml）混合物を、90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて90/10まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（1-メチルイミダゾール-2-イルチオ）エトキシ）キナゾリン（75mg，17％）を固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.46（s,3H）；3.93（s,3H）；4.39-4.44（m,4H）；7.13（dd,2H）；7.23（s,1H）；7.31（dd,1H）；7.49-7.60（m,2H）；7.79（s,1H）；8.37（s,1H）；9.51（s,1H）
元素分析： 実測値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.0 Ｎ 14.3
C２１H１９N５O２ClFS 1H２O 理論値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.4 Ｎ 14.7％。
Example 64
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 0.9 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 2- (2-chloro A mixture of ethylthio) -1-methylimidazole hydrochloride (203 mg, 0.95 mmol) and potassium carbonate (303 mg, 2.2 mmol) in NMP (20 ml) was heated at 90 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increased from 100/0 to 90/10) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1-Methylimidazol-2-ylthio) ethoxy) quinazoline (75 mg, 17%) was obtained as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.46 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.39-4.44 (m, 4H); 7.13 (dd, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.49-7.60 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)
Elemental analysis: actual measurement C 52.8 H 4.0 N 14.3
C 21 H 19 N 5 O 2 ClFS 1H 2 O Theoretical C 52.8 H 4.4 N 14.7%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
2-クロロエタノール（３g，37mmol）を、2-メルカプト-1-メチルイミダゾール（3.45g，30mmol）の２M 水酸化ナトリウム水溶液（30ml）の溶液に添加し、そしてこの混合物を100℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、2-（2-ヒドロキシエチルチオ）-1-メチルイミダゾール（3.9g，82％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.04（t,2H）；3.30（s,3H）；3.54（t,2H）；5.00（s,1H）；6.87（s,1H）；7.20（s,1H）
塩化チオニル（1.41ml，19mmol）を、2-（2-ヒドロキシエチルチオ）-1-メチルイミダゾール（1.81g，11mmol）のトリクロロメタン（20ml）溶液に、５℃でゆっくりと添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、2-（2-クロロエチルチオ）-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（1.5g，77％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.58（t,2H）；3.78（s,3H）；3.80（t,2H）；7.78（d,1H）；7.83（d,1H）。
This starting material was prepared as follows:
2-Chloroethanol (3 g, 37 mmol) is added to a solution of 2-mercapto-1-methylimidazole (3.45 g, 30 mmol) in 2M aqueous sodium hydroxide (30 ml) and the mixture is heated at 100 ° C. for 2 hours. did. The mixture was cooled and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation to give 2- (2-hydroxyethylthio) -1-methylimidazole (3.9 g, 82%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.04 (t, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 5.00 (s, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.20 (s, 1H)
Thionyl chloride (1.41 ml, 19 mmol) was slowly added to a solution of 2- (2-hydroxyethylthio) -1-methylimidazole (1.81 g, 11 mmol) in trichloromethane (20 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 3 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 2- (2-chloroethylthio) -1-methylimidazole hydrochloride (1.5 g, 77%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.58 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (t, 2H); 7.78 (d, 1H); 7.83 (d, 1H).
実施例６５
塩化チオニル（0.55ml，7.5mmol）を、1-（3-ヒドロキシプロピル）-1,2ジヒドロ（dihyro）-2-ピリドン（770mg，５mmol）のトリクロロメタン（15ml）溶液に５℃で添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、粗1-（3-クロロプロピル）-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン（500mg）（これは直接使用した）を得た。次いで、この生成物の一部（206mg，1.2mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，1.0mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭酸カリウム（303mg，2.2mmol）のNMP（20ml）混合物に添加し、そしてこの反応混合物を90℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル）プロポキシ）キナゾリン（194mg，50％）を得た。
融点 216-218℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.18（m,2H）；3.90（s,3H）；4.06（t,2H）；4.15（t,2H）；6.18（t,1H）；6.38（d,1H）；7.15（s,1H）；7.30-7.42（m,2H）；7.50-7.64（m,3H）；7.79（s,1H）；8.34（s,1H）；9.50（s,1H）
MS-ESI：455[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 59.4 Ｈ 4.6 Ｎ 12.1
C２３H２０N５O３ClF0.5H２O 理論値 Ｃ 59.6 Ｈ 4.6 Ｎ 12.1％。
Example 65
Thionyl chloride (0.55 ml, 7.5 mmol) was added to a solution of 1- (3-hydroxypropyl) -1,2 dihyro-2-pyridone (770 mg, 5 mmol) in trichloromethane (15 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give crude 1- (3-chloropropyl) -1,2-dihydro-2-pyridone (500 mg) Used directly). A portion of this product (206 mg, 1.2 mmol) was then added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 1.0 mmol) (starting Example 24). To the NMP (20 ml) mixture of potassium carbonate (303 mg, 2.2 mmol) and the reaction mixture was heated at 90 ° C. for 2 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increase from 100/0 to 95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -(3- (2-oxo-1,2-dihydro-1-pyridyl) propoxy) quinazoline (194 mg, 50%) was obtained.
Melting point 216-218 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.18 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.06 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 6.18 (t, 1H); 6.38 (d, 1H) 7.15 (s, 1H); 7.30-7.42 (m, 2H); 7.50-7.64 (m, 3H); 7.79 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 59.4 H 4.6 N 12.1
C 23 H 20 N 5 O 3 ClF0.5H 2 O Theoretical value C 59.6 H 4.6 N 12.1%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液1.31g、27mmol）を、2-ヒドロキシピリジン
（2.35g，24mmol）のDMF（50ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した。2-（3-ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（5.0g，22.5mmol）（J.Chem.Soc.1963,3440）を添加し、この混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-（3-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル）-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン（1.6g，30％）
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.39-1.75（m,6H）；1.85（m,2H）；3.24-3.42（m,3H）；3.58-3.74（m,2H）；3.90（t,2H）；4.52（s,1H）；6.18（t,1H）；6.35（d,1H）；7.38（dd,1H）；7.60（dd,1H）
MS-ESI：238[MH]＋
および
2-（3-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）プロピルオキシ）ピリジン（1.43g，27％）
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.38-1.70（m,6H）；1.90（m,2H）；3.30（m,3H）；3.34-3.50（m,2H）；3.62-3.80（m,2H）；4.30（t,2H）；4.52（s,1H）；6.78（d,1H）；6.92（dd,1H）；7.64（m,1H）；8.15（dd,1H）
MS-ESI：238[MH]＋
を得た。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (1.31 g of 50% mineral oil suspension, 27 mmol) was added to a solution of 2-hydroxypyridine (2.35 g, 24 mmol) in DMF (50 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (3-Bromopropoxy) tetrahydropyran (5.0 g, 22.5 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 18 hours. . The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increase from 100/0 to 97/3) to give 1- (3- (2-tetrahydropyranyloxy) propyl) -1,2 -Dihydro-2-pyridone (1.6g, 30%)
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.39-1.75 (m, 6H); 1.85 (m, 2H); 3.24-3.42 (m, 3H); 3.58-3.74 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 4.52 (s, 1H); 6.18 (t, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H)
MS-ESI: 238 [MH] +
and
2- (3- (2-Tetrahydropyranyloxy) propyloxy) pyridine (1.43g, 27%)
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.38-1.70 (m, 6H); 1.90 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.34-3.50 (m, 2H); 3.62-3.80 (m, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.52 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.92 (dd, 1H); 7.64 (m, 1H); 8.15 (dd, 1H)
MS-ESI: 238 [MH] +
Got.
酢酸（８ml）、THF（４ml）および水（２ml）中の1-（3-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン（1.0g，4.5mmol）の溶液を、50℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、1-（3-ヒドロキシプロピル）-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン（680mg，99％）を灰白色の固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.74（m,2H）；3.38（m,2H）；3.90（t,2H）；4.58（s,1H）；6.18（dd,1H）；6.38（d,1H）；7.38（m,1H）；7.60（dd,1H）。
A solution of 1- (3- (2-tetrahydropyranyloxy) propyl-1,2-dihydro-2-pyridone (1.0 g, 4.5 mmol) in acetic acid (8 ml), THF (4 ml) and water (2 ml). And heated for 4 hours at 50 ° C. The volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 1- (3-hydroxypropyl) -1,2-dihydro-2-pyridone (680 mg, 99 %) As an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.74 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 4.58 (s, 1H); 6.18 (dd, 1H); 6.38 (d, 1H) 7.38 (m, 1H); 7.60 (dd, 1H).
実施例６６
塩化チオニル（0.80ml，11mmol）を、2-（3-ヒドロキシプロピルチオ）-1-メチルイミダゾール（1.25g，7.3mmol）のトリクロロメタン（25ml）溶液に５℃で添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥させ、粗2-（3-クロロプロピルチオ）-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（1.0g）（これは直接使用した）を得た。この生成物の一部（226mg，1.0mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，1.0mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭酸カリウム（303mg，2.2mmol）のNMP（20ml）混合物に添加し、そしてこの混合物を90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そしてアセテートで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（1-メチルイミダゾール-2-イルチオ）プロポキシ）キナゾリン（29mg，６％）を得た。
融点 199-201℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.22（m,2H）；3.44（s,3H）；3.94（s,3H）；4.10（m,4H）；7.10（d,2H）；7.30（dd,1H）；7.50-7.60（m,2H）；7.79（s,1H）；8.34（s,1H）；9.50（s,1H）
MS-ESI：474[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.8 Ｎ 13.2
C２２H２１N５O２ClFS 2.5H２O 理論値 Ｃ 50.9 Ｈ 5.1 Ｎ 13.5％。
Example 66
Thionyl chloride (0.80 ml, 11 mmol) was added to a solution of 2- (3-hydroxypropylthio) -1-methylimidazole (1.25 g, 7.3 mmol) in trichloromethane (25 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue was azeotroped with toluene and dried under vacuum to give crude 2- (3-chloropropylthio) -1-methylimidazole hydrochloride (1.0 g) (this was directly Used). A portion of this product (226 mg, 1.0 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 1.0 mmol) (for the starting material of Example 24). (Prepared as described) and potassium carbonate (303 mg, 2.2 mmol) in NMP (20 ml) mixture was added and the mixture was heated at 90 ° C. for 2 h. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increase from 100/0 to 95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ( 3- (1-Methylimidazol-2-ylthio) propoxy) quinazoline (29 mg, 6%) was obtained.
Melting point 199-201 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.22 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.10 (m, 4H); 7.10 (d, 2H); 7.30 (dd, 1H) 7.50-7.60 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)
MS-ESI: 474 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 50.9 H 4.8 N 13.2
C 22 H 21 N 5 O 2 ClFS 2.5H 2 O Theoretical value C 50.9 H 5.1 N 13.5%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液0.95g、20mmol）を、2-メルカプト-1-メチルイミダゾール（2.26g，19mmol）のDMF（100ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した。2-（3-ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（5.0g，22.5mmol）（J.Chem.Soc.1963,3440）を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-メチル-2-（3-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）プロピルチオ）イミダゾール（2.5g，5.5％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.38-1.72（m,6H）；1.80（m,2H）；3.0（t,2H）；3.36-3.43（m,2H）；3.58（s,3H）；3.62-3.78（m,2H）；4.50（s,1H）；6.90（s,1H）；7.21（s,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (0.95 g of 50% mineral oil suspension, 20 mmol) was added to a solution of 2-mercapto-1-methylimidazole (2.26 g, 19 mmol) in DMF (100 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (3-Bromopropoxy) tetrahydropyran (5.0 g, 22.5 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 18 hours. did. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increase from 100/0 to 97/3) to give 1-methyl-2- (3- (2-tetrahydropyranyloxy) propylthio) imidazole (2.5 g, 5.5%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.38-1.72 (m, 6H); 1.80 (m, 2H); 3.0 (t, 2H); 3.36-3.43 (m, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.62- 3.78 (m, 2H); 4.50 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.21 (s, 1H).
酢酸（８ml）、THF（４ml）および水（２ml）中の1-メチル-2-（3-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）プロピルチオ）イミダゾール（2.0g，7.8mmol）の溶液を、50℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、2-（3-ヒドロキシプロピルチオ）-1-メチルイミダゾール（1.3g，100％）を灰白色の固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.68（m,2H）；2.98（t,2H）；3.42（t,2H）；3.57（s,3H）；4.10（s,1H）；6.90（d,1H）；7.20（d,1H）。
A solution of 1-methyl-2- (3- (2-tetrahydropyranyloxy) propylthio) imidazole (2.0 g, 7.8 mmol) in acetic acid (8 ml), THF (4 ml) and water (2 ml) at 50 ° C. Heated for 4 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 2- (3-hydroxypropylthio) -1-methylimidazole (1.3 g, 100%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.68 (m, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.42 (t, 2H); 3.57 (s, 3H); 4.10 (s, 1H); 6.90 (d, 1H) 7.20 (d, 1H).
実施例６７
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，1.0mmol）、（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、4-（3-クロロプロポキシ）ピリジンハイドロクロライド（206mg，1.0mmol）および炭酸カリウム（303mg，2.2mmol）のNMP（20ml）混合物を、90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（4-ピリジルオキシ）プロポキシ）キナゾリン（257mg，56％）を得た。
融点 138-140℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.25（m,2H）；3.92（s,3H）；4.24（t,2H）；4.30（t,2H）；6.98（dd,2H）；7.20（s,1H）；7.31（dd,1H）；7.55（dd,2H）；7.79（s,1H）；8.32-8.38（m,3H）；9.50（s,1H）
MS-ESI：455[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 58.4 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8
C２３H２０N４O３ClF 1H２O 理論値 Ｃ 58.4 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8％。
Example 67
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 1.0 mmol), prepared as described for the starting material of Example 24, 4- (3- A mixture of chloropropoxy) pyridine hydrochloride (206 mg, 1.0 mmol) and potassium carbonate (303 mg, 2.2 mmol) in NMP (20 ml) was heated at 90 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increase from 100/0 to 95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ( 3- (4-Pyridyloxy) propoxy) quinazoline (257 mg, 56%) was obtained.
Melting point 138-140 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.25 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 4.30 (t, 2H); 6.98 (dd, 2H); 7.20 (s, 1H) 7.31 (dd, 1H); 7.55 (dd, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.32-8.38 (m, 3H); 9.50 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 58.4 H 4.7 N 11.8
C 23 H 20 N 4 O 3 ClF 1H 2 O Theoretical value C 58.4 H 4.7 N 11.8%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
4-クロロピリジン（７g，47mmol）、エチレングリコール（17.9g，235mmol）および水酸化ナトリウム（4.67g，195mmol）のDMSO（80ml）混合物を、100℃で24時間加熱した。ほとんどの溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を水で希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（3-ヒドロキシプロポキシ）ピリジン（3.2g，45％）を得た。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 4-chloropyridine (7 g, 47 mmol), ethylene glycol (17.9 g, 235 mmol) and sodium hydroxide (4.67 g, 195 mmol) in DMSO (80 ml) was heated at 100 ° C. for 24 hours. Most of the solvent was removed by evaporation and the residue was diluted with water. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, the extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increased from 100/0 to 97/3) to give 4- (3-hydroxypropoxy) pyridine (3.2 g, 45%). .
塩化チオニル（2.2ml，30mmol）を、4-（3-ヒドロキシプロポキシ）ピリジン（3.1g，20mmol）のトリクロロメタン（40ml）溶液に、５℃でゆっくりと添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、真空下で乾燥させ、4-（3-クロロプロポキシ）ピリジンハイドロクロライド（3.81g，91％）を固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.22（m,2H）；3.80（t,2H）；4.42（t,2H）；7.55（d,2H）；8.72（d,2H）
MS-ESI：172[MH]＋。
Thionyl chloride (2.2 ml, 30 mmol) was slowly added to a solution of 4- (3-hydroxypropoxy) pyridine (3.1 g, 20 mmol) in trichloromethane (40 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 4- (3-chloropropoxy) pyridine hydrochloride (3.81 g, 91%) as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.22 (m, 2H); 3.80 (t, 2H); 4.42 (t, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.72 (d, 2H)
MS-ESI: 172 [MH] <+> .
実施例６８
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，1.0mmol）（実施例２４の出発物質に関して記載したように調製した）、4-（2-クロロエチルチオ）ピリジンハイドロクロライド（252mg，1.2mmol）および炭酸カリウム（454mg，3.3mmol）のNMP（30ml）混合物を、90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、酢酸エチル／メタノール混合物（100/0から増加させて75/25まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジルチオ）エトキシ）キナゾリン（13mg，３％）を得た。
融点 182-186℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.58（t,2H）；3.90（s,3H）；4.40（t,2H）；7.20（s,1H）；7.32（d,1H）；7.40（d,2H）；7.50-7.60（m,2H）；7.80（s,1H）；8.32（s,1H）；8.38（d,2H）；9.57（s,1H）
MS-ESI：457[MH]＋。
Example 68
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 1.0 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 4- (2-chloro A mixture of ethylthio) pyridine hydrochloride (252 mg, 1.2 mmol) and potassium carbonate (454 mg, 3.3 mmol) in NMP (30 ml) was heated at 90 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with an ethyl acetate / methanol mixture (increased from 100/0 to 75/25) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -(2- (4-Pyridylthio) ethoxy) quinazoline (13 mg, 3%) was obtained.
Melting point 182-186 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.58 (t, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.40 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.40 (d, 2H) 7.50-7.60 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.38 (d, 2H); 9.57 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH] + .
この出発物質を以下のようにして調製した：
水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液890mg、19mmol）を、4-メルカプトピリジン（2.34g，21mmol）のDMF（75ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した。2-（2-ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（4.0g，19mmol）（J.Am.Chem.Soc.1948,70,4187）を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エチルチオ）ピリジン（2.8g，56％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.35-1.64（m,6H）；3.35-3.42（m,1H）；3.58-3.82（m,3H）；4.60（s,1H）；7.30（dd,2H）；8.33（dd,2H）
酢酸（８ml）、THF（４ml）および水（２ml）中の4-（2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エチルチオ）ピリジン（2.73g，11mmol）の溶液を、50℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸し、4-（2-（ヒドロキシエチルチオ））ピリジン（1.39g，79％）を灰白色の固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.10（t,2H）；3.60（q,2H）；5.00（t,1H）；7.22（d,1H）；7.22（d,2H）；8.30（d,2H）
塩化チオニル（0.98ml，13.5mmol）を、4-（2-（ヒドロキシエチルチオ））ピリジン（1.39g，9.0mmol）のトリクロロメタン（25ml）溶液に５℃でゆっくりと添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、4-（2-クロロエチルチオ）ピリジンハイドロクロライド（500mg，26％）を固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.65（t,2H）；3.90（t,2H）；7.90（d,2H）；8.60（d,2H）
MS-ESI:174[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (890 mg, 50% mineral oil suspension, 890 mg, 19 mmol) was added to a solution of 4-mercaptopyridine (2.34 g, 21 mmol) in DMF (75 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (2-Bromoethoxy) tetrahydropyran (4.0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours and then at room temperature. Stir for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increased from 100/0 to 97/3) to give 4- (2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylthio) pyridine (2.8 g 56%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.35-1.64 (m, 6H); 3.35-3.42 (m, 1H); 3.58-3.82 (m, 3H); 4.60 (s, 1H); 7.30 (dd, 2H); 8.33 (dd, 2H)
A solution of 4- (2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylthio) pyridine (2.73 g, 11 mmol) in acetic acid (8 ml), THF (4 ml) and water (2 ml) was heated at 50 ° C. for 4 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 4- (2- (hydroxyethylthio)) pyridine (1.39 g, 79%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.10 (t, 2H); 3.60 (q, 2H); 5.00 (t, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.22 (d, 2H); 8.30 (d, 2H)
Thionyl chloride (0.98 ml, 13.5 mmol) was slowly added to a solution of 4- (2- (hydroxyethylthio)) pyridine (1.39 g, 9.0 mmol) in trichloromethane (25 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 4- (2-chloroethylthio) pyridine hydrochloride (500 mg, 26%) as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.65 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.60 (d, 2H)
MS-ESI: 174 [MH] <+> .
実施例６９
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（350mg，1.0mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、3-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（234mg，1.2mmol）および炭酸カリウム（456mg，3.3mmol）のNMP（20ml）混合物を、90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そしてエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（3-ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン（95mg，20％）を得た。
融点 188-190℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.90（s,3H）；4.45（m,4H）；7.24（s,1H）；7.18（dd,1H）；7.42-7.60（m,3H）；7.80（s,1H）；8.20（d,1H）；8.35（s,2H）；9.50（s,1H）
MS-ESI：441[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 55.0 Ｈ 3.9 Ｎ 11.8
C２２H１８N４O３ClF 2H２O 理論値 Ｃ 55.4 Ｈ 4.6 Ｎ 11.7％。
Example 69
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (350 mg, 1.0 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 3- (2-chloro A mixture of ethoxy) pyridine hydrochloride (234 mg, 1.2 mmol) and potassium carbonate (456 mg, 3.3 mmol) in NMP (20 ml) was heated at 90 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increase from 100/0 to 95/5) to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7 -(2- (3-pyridyloxy) ethoxy) quinazoline (95 mg, 20%) was obtained.
Melting point 188-190 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.90 (s, 3H); 4.45 (m, 4H); 7.24 (s, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.42-7.60 (m, 3H); 7.80 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.35 (s, 2H); 9.50 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 55.0 H 3.9 N 11.8
C 22 H 18 N 4 O 3 ClF 2H 2 O Theoretical value C 55.4 H 4.6 N 11.7%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液1.02g、42mmol）を、3-ヒドロキシピリジン（2.01g，21mmol）のDMF（50ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した。2-（2-ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（4.0g，19mmol）（J.Am.Chem.Soc.1948,70,4187）を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-（2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エトキシ）ピリジン（2.28g，48％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.38-1.65（m,6H）；3.40（m,1H）；3.65-3.79（m,2H）；3.85-3.95（m,1H）；4.20（t,2H）；4.62（s,1H）；7.30（dd,1H）；7.39（dd,1H）；8.15（d,1H）；8.28（d,1H）
MS-ESI:224[MH]＋
酢酸（８ml）、THF（４ml）および水（２ml）中の3-（2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エトキシ）ピリジン（1.54g，７mmol）の溶液を、50℃で４時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、3-（2-ヒドロキシエトキシ）ピリジン（820mg，86％）をオフホワイトの固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.70（t,2H）；4.50（t,2H）；4.85（s,1H）；7.25（dd,1H）；7.37（dd,1H）；8.10（d,1H）；8.24（d,1H）
MS-ESI：140[MH]＋
塩化チオニル（0.89ml，12mmol）を3-（2-ヒドロキシエトキシ）ピリジン（1.13g，８mmol）のトリクロロメタン溶液（20ml）に５℃でゆっくりと添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥させ、3-（2-クロロエトキシ）ピリジンハイドロクロライド（300mg，19％）を固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.99（t,2H）；4.42（t,2H）；7.82（dd,1H）；8.05（dd,1H）；8.62（s,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (1.02 g, 50% mineral oil suspension, 42 mmol) was added to a solution of 3-hydroxypyridine (2.01 g, 21 mmol) in DMF (50 ml) and the mixture was stirred for 30 minutes. 2- (2-Bromoethoxy) tetrahydropyran (4.0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours and then at room temperature. Stir for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with a methylene chloride / methanol mixture (increased from 100/0 to 97/3) to give 3- (2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethoxy) pyridine (2.28 g , 48%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.38-1.65 (m, 6H); 3.40 (m, 1H); 3.65-3.79 (m, 2H); 3.85-3.95 (m, 1H); 4.20 (t, 2H); 4.62 (s, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.28 (d, 1H)
MS-ESI: 224 [MH] +
A solution of 3- (2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethoxy) pyridine (1.54 g, 7 mmol) in acetic acid (8 ml), THF (4 ml) and water (2 ml) was heated at 50 ° C. for 4 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene to give 3- (2-hydroxyethoxy) pyridine (820 mg, 86%) as an off-white solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.70 (t, 2H); 4.50 (t, 2H); 4.85 (s, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H) ; 8.24 (d, 1H)
MS-ESI: 140 [MH] +
Thionyl chloride (0.89 ml, 12 mmol) was slowly added to a trichloromethane solution (20 ml) of 3- (2-hydroxyethoxy) pyridine (1.13 g, 8 mmol) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 3- (2-chloroethoxy) pyridine hydrochloride (300 mg, 19%) as a solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (t, 2H); 4.42 (t, 2H); 7.82 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.62 (s, 1H).
実施例７０
2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン（170mg，1.2mmol）（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製した）を、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド（370mg，１mmol）の2-ペンタノール（５ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を120℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下、70℃で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（331mg，80％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.16（s,3H）；5.36（s,2H）；6.88（d,1H）；7.12（d,1H）；7.3-7.65（m,7H）；8.68（d,1H）；8.82（s,1H）；9.68（s,1H）；11.4（s,1H）
MS-ESI：376[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 63.7 Ｈ 4.8 Ｎ 10.0
C２２H１８N３O２F 1HCl 理論値 Ｃ 64.2 Ｈ 4.7 Ｎ 10.2％。
Example 70
2-Fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (170 mg, 1.2 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 13) was prepared as 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (370 mg, 1 mmol). ) In 2-pentanol (5 ml) and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol, then ether, and dried under vacuum at 70 ° C. to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro -5-Hydroxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (331 mg, 80%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.3-7.65 (m, 7H); 8.68 (d, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.4 (s, 1H)
MS-ESI: 376 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 63.7 H 4.8 N 10.0
C 22 H 18 N 3 O 2 F 1HCl theory C 64.2 H 4.7 N 10.2%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
ナトリウム（368mg，16mmol）をベンジルアルコール（10ml，96mmol）に添加し、そしてこの混合物を148℃で30分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（656mg，４mmol）（J.Chem.Soc.B節 1967,449）を添加し、そしてこの混合物を148℃に24時間維持した。この反応混合物を冷却し、溶液を水（170ml）上に注ぎ、そして水溶性混合物を濃塩酸でpH３に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、水とエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（890mg，89％）を白色固体として得た。
融点 267-269℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）5.32（s,2H）；7.25（d,1H）；7.32-7.52（m,6H）；8.12（d,1H）；8.99（s,1H）
MS-ESI：252[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 71.4 Ｈ 4.9 Ｎ 10.7
C１５H１２N２O２ 0.04H２O 理論値 Ｃ 71.2 Ｈ 4.8 Ｎ 11.1％。
This starting material was prepared as follows:
Sodium (368 mg, 16 mmol) was added to benzyl alcohol (10 ml, 96 mmol) and the mixture was heated at 148 ° C. for 30 minutes. 7-Fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. B Section 1967,449) was added and the mixture was maintained at 148 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled, the solution was poured onto water (170 ml) and the aqueous mixture was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water and ether, and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (890 mg, 89%) as a white solid .
Melting point 267-269 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 5.32 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.32-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 8.99 (s, 1H)
MS-ESI: 252 [MH] +
Elemental analysis: measured C 71.4 H 4.9 N 10.7
C 15 H 12 N 2 O 2 0.04H 2 O Theoretical value C 71.2 H 4.8 N 11.1%.
7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（800mg，3.17mmol）およびDMF（100μl）の塩化チオニル（20ml，0.27mmol）混合物を、還流下で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド（835mg，86％）を乳脂固体として得た。
融点 131-132℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）5.32（s,2H）；7.29（d,1H）；7.34-7.52（m,6H）；8.12（d,1H）；9.03（s,1H）
MS-ESI：270[MH]＋。
A mixture of 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (800 mg, 3.17 mmol) and DMF (100 μl) in thionyl chloride (20 ml, 0.27 mmol) was heated under reflux for 3 hours. Excess thionyl chloride was removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (835 mg, 86%) as a milk fat solid. .
Melting point 131-132 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 5.32 (s, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.34-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 9.03 (s, 1H)
MS-ESI: 270 [MH] + .
実施例７１
実施例７０に記載の類似の手順を用いて、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド（300mg，１mmol）（実施例７０の出発物質に関して記述したように調製した）を4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン（193mg，1.2mmol）（EP 061741 A2）で処理し、7-ベンジルオキシ-4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（407mg，94％）を得た。
融点 253-257℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）5.37（s,2H）；7.16（d,1H）；7.32-7.5（m,4H）；7.54（s,1H）；7.56（d,2H）；7.59（dd,1H）；8.73（d,1H）；8.86（s,1H）；10.63（br s,1H）；11.6（br s,1H）
MS-ESI：396[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 57.8 Ｈ 3.8 Ｎ 9.7
C２１H１５N３O２ClF 0.3H２O 1H２O 理論値 Ｃ 57.6 Ｈ 3.8 Ｎ 9.6％。
Example 71
Using a similar procedure described in Example 70, 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (300 mg, 1 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 70) was prepared as 4-chloro-2 -Fluoro-5-hydroxyaniline (193 mg, 1.2 mmol) (EP 061741 A2) treated with 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) quinazoline hydrochloride (407 mg, 94%).
Melting point 253-257 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 5.37 (s, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.32-7.5 (m, 4H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.59 (dd, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.86 (s, 1H); 10.63 (br s, 1H); 11.6 (br s, 1H)
MS-ESI: 396 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 57.8 H 3.8 N 9.7
C 21 H 15 N 3 O 2 ClF 0.3H 2 O 1H 2 O Theoretical C 57.6 H 3.8 N 9.6%.
実施例７２
実施例３６に記載の類似の手順を用いて、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（240mg，0.6mmol）（実施例２２の出発物質に関して記述したように調製した）を4-ブロモメチル-1,2-ジフルオロベンゼン（149mg，0.72mmol）で処理し、7-（3,4-ジフルオロベンジルオキシ）-4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（90mg，31％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.17（s,3H）；4.0（s,3H）；5.33（s,2H）；6.88（d,1H）；7.11（d,1H）；7.38（s,1H）；7.41（m,1H）；7.55（m,1H）；7.62（m,1H）；8.17（s,1H）；8.75（s,1H）；9.68（s,1H）；11.15（s,1H）
MS-ESI：442[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 58.0 Ｈ 4.3 Ｎ 8.7
C２３H１８N３O３F３ 0.9HCl
0.08イソプロパノール 理論値 Ｃ 58.3 Ｈ 4.1 Ｎ 8.8。
Example 72
Using a similar procedure described in Example 36, 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (240 mg, 0.6 mmol) (Example 22) was prepared with 4-bromomethyl-1,2-difluorobenzene (149 mg, 0.72 mmol) and 7- (3,4-difluorobenzyloxy) -4- (2- Fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (90 mg, 31%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.17 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.33 (s, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.38 (s, 1H) 7.41 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.15 (s, 1H);
MS-ESI: 442 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 58.0 H 4.3 N 8.7
C 23 H 18 N 3 O 3 F 3 0.9HCl
0.08 Isopropanol Theoretical C 58.3 H 4.1 N 8.8.
実施例７３
テトラアンモニウムフルオライド（１M THF溶液563μl、0.62mmol）を、５℃に冷却したTHF（5ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリン（207mg，0.31mmol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。固体残渣を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M 塩酸のイソプロパノール（0.3ml）溶液を添加した。溶媒をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテル中に再懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（99mg，63％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.93（s,3H）；4.01（s,3H）；5.67（s,2H）；7.16（s,2H）；7.52（d,1H）；7.58（s,1H）；7.70（s,1H）；7.78（s,1H）；8.31（s,1H）；8.8（s,1H）；10.58（s,1H）；11.35（br s,1H）
MS-ESI：430[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 45.8 Ｈ 4.3 Ｎ 12.9
C２０H１５N５O３ClF 1.4H２O 2HCl 理論値 Ｃ 45.5 Ｈ 4.2 Ｎ 13.3％。
Example 73
4- (4-Chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino)-in 4 ml of THF (5 ml) cooled to 5 ° C. tetraammonium fluoride (563 μl of 1M THF solution, 0.62 mmol) To the solution of 6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline (207 mg, 0.31 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and volatiles were removed by evaporation. The solid residue was dissolved in methylene chloride / methanol and 5M hydrochloric acid in isopropanol (0.3 ml) was added. The solvent is removed by evaporation and the solid residue is resuspended in ether, collected by filtration, washed with ether, dried under vacuum and 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino). ) -6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (99 mg, 63%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.93 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 5.67 (s, 2H); 7.16 (s, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.58 (s, 1H) 7.70 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 10.58 (s, 1H); 11.35 (br s, 1H);
MS-ESI: 430 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 45.8 H 4.3 N 12.9
C 20 H 15 N 5 O 3 ClF 1.4H 2 O 2HCl theory C 45.5 H 4.2 N 13.3%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（219μl，1.4mmol）を、０℃に冷却した塩化メチレン（12ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（400mg，0.7mmol）（実施例３３の出発物質に関して記述したように調製した）、2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミダゾール（82mg，0.83mmol）（J.Chem.Soc.1927,3128-3136）およびトリフェニルホスフィン（365mg，1.4mmol）の溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、追加の2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミダゾール（68mg，0.69mmol）、トリフェニルホスフィン（91mg，0.34mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（54μl，0.34mmol）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（94/6）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリン（116mg，25％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.16（s,9H）；3.75（s,3H）；3.93（s,3H）；5.28（s,2H）；6.84（s,1H）；6.91（s,1H）；7.02（s,1H）；7.17（d,1H）；7.32-7.48（m,8H）；7.78（2d,4H）；8.08（s,1H）；8.18（d,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (219 μl, 1.4 mmol) was added 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7- in methylene chloride (12 ml) cooled to 0 ° C. Hydroxy-6-methoxyquinazoline (400 mg, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 33), 2-hydroxymethyl-1-methylimidazole (82 mg, 0.83 mmol) (J. Chem. Soc. 1927,3128-3136) and triphenylphosphine (365 mg, 1.4 mmol) were added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and additional 2-hydroxymethyl-1-methylimidazole (68 mg, 0.69 mmol), triphenylphosphine (91 mg, 0.34 mmol) and diethyl azodicarboxylate (54 μl, 0.34 mmol) are added. did. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (94/6) to give 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -6-methoxy- 7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline (116 mg, 25%) was obtained.
1 H NMR spectra: (CDCl 3 ) 1.16 (s, 9H); 3.75 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 6.84 (s, 1H); 6.91 (s, 1H) 7.02 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.32-7.48 (m, 8H); 7.78 (2d, 4H); 8.08 (s, 1H); 8.18 (d, 1H).
実施例７４
4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシキナゾリンハイドロクロライド（400mg，0.98mmol）、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド（210mg，1.25mmol）、炭酸カリウム（580mg，4.2mmol）およびヨウ化カリウム（17mg，0.1mmol）のDMF（20ml）混合物を、65℃で4.5時間撹拌し、次いで室温で17時間撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。固体残渣を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た（258mg）。この固体をメタノール（５ml）中に溶解し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液（660μl，0.66mmol）を添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで水を添加し、そして混合物を濃塩酸でpH７に調整した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。固体残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体生成物をメタノール中に溶解し、そしてメタノール含有塩化水素（7.5M 溶液1.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をペンタン中に懸濁し、濾過によって回収し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（（1-メチルイミダゾール-2-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（105mg，44％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.16（s,3H）；3.92（s,3H）；5.71（s,2H）；6.90（d,1H）；7.1（d,1H）；7.52（d,1H）；7.64（d,1H）；7.71（s,1H）；7.78（s,1H）；8.77（d,1H）；8.82（s,1H）；9.7（br s,1H）；11.45（br s,1H）
MS-ESI：380[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 52.2 Ｈ 5.0 Ｎ 15.9
C２０H１８N５O２F 0.9H２O 1.8HCl 理論値 Ｃ 52.1 Ｈ 4.7 Ｎ 15.2％。
Example 74
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxyquinazoline hydrochloride (400 mg, 0.98 mmol), 2-chloromethyl-1-methylimidazole hydrochloride (210 mg, 1.25 mmol), carbonic acid A mixture of potassium (580 mg, 4.2 mmol) and potassium iodide (17 mg, 0.1 mmol) in DMF (20 ml) was stirred at 65 ° C. for 4.5 hours and then at room temperature for 17 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The solid residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97/3) to give a yellow solid (258 mg). This solid was dissolved in methanol (5 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (660 μl, 0.66 mmol) was added. The mixture was stirred for 15 minutes, then water was added and the mixture was adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The solid residue was purified by flash chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified solid product was dissolved in methanol and methanolic hydrogen chloride (1.5 ml of a 7.5M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in pentane, collected by filtration, washed with pentane, dried under vacuum and 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((1-methylimidazol-2-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (105 mg, 44%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 5.71 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.52 (d, 1H) 7.64 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.7 (br s, 1H); 11.45 (br s, 1H); )
MS-ESI: 380 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.2 H 5.0 N 15.9
C 20 H 18 N 5 O 2 F 0.9H 2 O 1.8HCl Theoretical C 52.1 H 4.7 N 15.2%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
ナトリウム（368mg，16mmol）をベンジルアルコール（10ml，96mmol）に添加し、そしてこの混合物を148℃で30分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（656mg，４mmol）（J.Chem.Soc.B節 1967,449）を添加し、そしてこの混合物を148℃で24時間維持した。この反応混合物を冷却し、溶液を水（170ml）上に注ぎ、そして水溶性混合物を濃塩酸でpH３に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、水とエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（890mg，89％）を白色固体として得た。
融点 267-269℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）5.32（s,2H）；7.25（d,1H）；7.32-7.52（m,6H）；8.12（d,1H）；8.99（s,1H）
MS-ESI：252[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 71.4 Ｈ 4.9 Ｎ 10.7
C１５H１２N２O２ 0.04H２O 理論値 Ｃ 71.2 Ｈ 4.8 Ｎ 11.1％。
This starting material was prepared as follows:
Sodium (368 mg, 16 mmol) was added to benzyl alcohol (10 ml, 96 mmol) and the mixture was heated at 148 ° C. for 30 minutes. 7-Fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. B Section 1967,449) was added and the mixture was maintained at 148 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled, the solution was poured onto water (170 ml) and the aqueous mixture was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water and ether, and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (890 mg, 89%) as a white solid .
Melting point 267-269 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 5.32 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.32-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 8.99 (s, 1H)
MS-ESI: 252 [MH] +
Elemental analysis: measured C 71.4 H 4.9 N 10.7
C 15 H 12 N 2 O 2 0.04H 2 O Theoretical value C 71.2 H 4.8 N 11.1%.
7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（800mg，3.17mmol）およびDMF（100μl）の塩化チオニル（20ml，0.27mmol）混合物を、還流下で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド（835mg，86％）を乳脂固体として得た。
融点 131-132℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）5.32（s,2H）；7.29（d,1H）；7.34-7.52（m,6H）；8.12（d,1H）；9.03（s,1H）
MS-ESI：270[MH]＋。
A mixture of 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (800 mg, 3.17 mmol) and DMF (100 μl) in thionyl chloride (20 ml, 0.27 mmol) was heated under reflux for 3 hours. Excess thionyl chloride was removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (835 mg, 86%) as a milk fat solid. .
Melting point 131-132 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 5.32 (s, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.34-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 9.03 (s, 1H)
MS-ESI: 270 [MH] + .
2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（883mg，4.4mmol）（実施例１２の出発物質に関して記述したように調製した）を、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド（１g，3.7mmol）の2-ペンタノール溶液（15ml）に120℃で添加し、次いでこの混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（1.65g，97％）を乳脂固体として得た。
融点 219-220℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.22（s,3H）；3.86（s,3H）；5.37（s,2H）；7.30-7.60（m,9H）；8.60（d,1H）；8.88（s,1H）；11.2（s,1H）
MS-ESI：434[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 60.1 Ｈ 4.9 Ｎ 8.5
C２４H２０N３O４F 1HCl 0.5H２O 理論値 Ｃ 60.2 Ｈ 4.6 Ｎ 8.8％。
2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (883 mg, 4.4 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 12) was prepared from 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (1 g , 3.7 mmol) in 2-pentanol solution (15 ml) at 120 ° C. and then the mixture was heated under reflux for 4 hours. The mixture is cooled and the precipitate is collected by filtration, washed with isopropanol, then ether, and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy). -4-Methylanilino) quinazoline hydrochloride (1.65 g, 97%) was obtained as a milk fat solid.
Melting point 219-220 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.22 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.30-7.60 (m, 9H); 8.60 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); 11.2 (s, 1H)
MS-ESI: 434 [MH] +
Elemental analysis: measured value C 60.1 H 4.9 N 8.5
C 24 H 20 N 3 O 4 F 1HCl 0.5H 2 O Theoretical value C 60.2 H 4.6 N 8.8%.
メタノール（75ml）、DMF（６ml）およびトリクロロメタン（30ml）の混合物中の7-ベンジルオキシ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（1.53g，3.25mml）および木炭担持の10％パラジウム触媒（180mg）を水素下、1.5気圧で45分間撹拌した。この触媒を珪藻土を介して濾過によって除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、得られた固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシキナゾリンハイドロクロライド（1.23g，84％）を橙色固体として得た。
融点 205-210℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.22（s,3H）；3.85（s,3H）；7.24（d,1H）；7.35（dd,1H）；7.42（d,1H）；7.45（d,1H）；8.58（d,1H）；8.81（s,1H）；11.40（s,1H）；11.76（s,1H）
MS-ESI：344[MH]＋。
7-Benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (1.53 g, 3.25 mml) in a mixture of methanol (75 ml), DMF (6 ml) and trichloromethane (30 ml) ) And charcoal-supported 10% palladium catalyst (180 mg) was stirred under hydrogen at 1.5 atm for 45 minutes. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The residue was triturated with ether and the resulting solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxyquinazoline hydrochloride (1.23 g, 84%) was obtained as an orange solid.
Melting point 205-210 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.22 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 7.24 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.45 (d, 1H) 8.58 (d, 1H); 8.81 (s, 1H); 11.40 (s, 1H); 11.76 (s, 1H)
MS-ESI: 344 [MH] <+> .
実施例７５
アゾジカルボン酸ジエチル（244mg，1.4mmol）を、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（261mg，0.7mmol）（実施例２２の出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン（367mg，1.4mmol）および2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エタノール（95mg，0.84mmol）（Ann.Pharm.Fr.1977,35,503-508）の塩化メチレン（５ml）懸濁液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、追加のトリフェニルホスフィン（184mg，0.7mmol）、2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エタノール（63mg，0.56mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（122mg，0.7mmol）を添加した。この混合物をさらに2.5時間撹拌し、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をメタノール（５ml）中に溶解し、そして２M 水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を添加した。この混合物を20分撹拌し、そして混合物をエーテルと水との間に分配した。水相を２M 塩酸でpH７に酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。得られた固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M 塩化水素のイソプロパノール（0.5ml）溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体をエーテルに再懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（180mg，56％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.16（s,3H）；3.97（s,3H）；4.59（t,2H）；4.74（t,2H）；6.9（d,1H）；7.10（d,1H）；7.37（s,1H）；8.03（s,1H）；8.23（s,1H）；8.62（s,1H）；8.79（s,1H）；9.7（br s,1H）；11.4（s,1H）
MS-ESI：411[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.8 Ｎ 18.5
C２０H１９N６O３F 0.1H２O 1.2HCl 理論値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.5 Ｎ 18.4％。
Example 75
Diethyl azodicarboxylate (244 mg, 1.4 mmol) was added to 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline hydrochloride (261 mg, 0.7 mmol) (Example 22). ), Triphenylphosphine (367 mg, 1.4 mmol) and 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (95 mg, 0.84 mmol) (Ann. Pharm. .1977,35,503-508) in methylene chloride (5 ml) suspension. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and additional triphenylphosphine (184 mg, 0.7 mmol), 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (63 mg, 0.56 mmol) and diethyl azodicarboxylate ( 122 mg, 0.7 mmol) was added. The mixture was stirred for a further 2.5 hours and the solvent was removed by evaporation. The residue was dissolved in methanol (5 ml) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added. The mixture was stirred for 20 minutes and the mixture was partitioned between ether and water. The aqueous phase was acidified to pH 7 with 2M hydrochloric acid and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. The resulting solid was dissolved in methylene chloride / methanol and 5M hydrogen chloride in isopropanol (0.5 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid was resuspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (180 mg, 56%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.16 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.59 (t, 2H); 4.74 (t, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.10 (d, 1H) 7.37 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 9.7 (br s, 1H); 11.4 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.2 H 4.8 N 18.5
C 20 H 19 N 6 O 3 F 0.1H 2 O 1.2HCl theory C 52.7 H 4.5 N 18.4%.
実施例７６
テトラブチルフッ化アンモニウム（１M THF溶液608μl、0.67mmol）を、５℃に冷却したTHF（５ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（3-チエニル）メトキシ）キナゾリン（224mg，0.33mmol）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した後、水を添加した。THFをエバポレーションによって除去した。沈殿物を濾過によって回収し、そしてエタノールと共沸させることで乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M 塩酸のイソプロパノール溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（（3-チエニル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（132mg，85％）を得た。
融点 277-281℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.99（s,3H）；5.34（s,2H）；7.15（d,1H）；7.26（d,1H）；7.49（s,1H）；7.53（d,1H）；7.61（m,1H）；7.75（s,1H）；8.22（s,1H）；8.8（s,1H）；10.59（s,1H）；11.38（br s,1H）
MS-ESI：432[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 51.0 Ｈ 3.5 Ｎ 8.9
C２０H１５N３O３ClFS 0.1HCl 理論値 Ｃ 51.1 Ｈ 3.5 Ｎ 8.9％。
Example 76
4- (4-Chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) tetrabutylammonium fluoride (608 μl of 1M THF solution, 0.67 mmol) in THF (5 ml) cooled to 5 ° C. To a solution of -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy) quinazoline (224 mg, 0.33 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour, then water was added. THF was removed by evaporation. The precipitate was collected by filtration and dried by azeotroping with ethanol. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and 5M hydrochloric acid in isopropanol was added. Volatile material was removed by evaporation. The residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((( 3-Thienyl) methoxy) quinazoline hydrochloride (132 mg, 85%) was obtained.
Melting point 277-281 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.53 (d, 1H) 7.61 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 10.59 (s, 1H); 11.38 (br s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 51.0 H 3.5 N 8.9
C 20 H 15 N 3 O 3 ClFS 0.1HCl theoretical C 51.1 H 3.5 N 8.9%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（274μl，1.7mmol）を、０℃に冷却した塩化メチレン（12ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（400mg，0.7mmol）（実施例３３の出発物質に関して記述したように調製した）、3-チオフェンメタノール（119mg，１mmol）およびトリフェニルホスフィン（456mg，1.7mmol）の溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を塩化メチレン／エーテル（95/5）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をエーテル／酢酸エチル（8/2）で粉末化し、そして固体生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（3-チエニル）メトキシ）キナゾリン（223mg，47％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.09（s,9H）；3.85（s,3H）；5.23（s,2H）；7.04（d,1H）；7.21（d,1H）；7.25（s,1H）；7.4-7.5（m,6H）；7.58（m,2H）；7.62-7.75（m,6H）；8.1（s,1H）；9.22（br s,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (274 μl, 1.7 mmol) was added 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7- in methylene chloride (12 ml) cooled to 0 ° C. To a solution of hydroxy-6-methoxyquinazoline (400 mg, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 33), 3-thiophenmethanol (119 mg, 1 mmol) and triphenylphosphine (456 mg, 1.7 mmol). It was dripped. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was removed by evaporation and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / ether (95/5). The purified product is triturated with ether / ethyl acetate (8/2) and the solid product is collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-5-diphenyl). -t-Butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy) quinazoline (223 mg, 47%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.09 (s, 9H); 3.85 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 7.04 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.25 (s, 1H) 7.4-7.5 (m, 6H); 7.58 (m, 2H); 7.62-7.75 (m, 6H); 8.1 (s, 1H); 9.22 (br s, 1H).
実施例７７
アゾジカルボン酸ジエチル（274mg，1.7mmol）を、０℃に冷却した塩化メチレン（12ml）中の4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（400mg，0.7mmol）（実施例３３の出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン（456mg，1.7mmol）および2-（4-ピリジル）エタノール（128mg，１mmol）（Zhur.Obshchei.Khim.1958,28.103-110）の溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（416mg）を得た。この固体の一部（390mg）をTHF（６ml）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド（１M THF溶液1.1ml、1.1mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機溶媒をエバポレーションによって除去し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M 塩化水素のイソプロパノール（0.5ml）溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体をイソプロパノールに再懸濁し、そして濾過によって回収し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（4-ピリジル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（123mg，42％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CD３COOD）3.49（t,2H）；3.99（s,3H）；4.6（t,2H）；7.16（d,1H）；7.41（s,1H）；7.51（d,1H）；8.05（br s,2H）；8.19（s,1H）；8.84（s,1H）；8.86（br s,2H）
MS-ESI：441[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 50.4 Ｈ 4.7 Ｎ 10.0
C２２H１８N４O３ClF 1.1H２O 1.8HCl
0.23イソプロパノール 理論値 Ｃ 50.5 Ｈ 4.5 Ｎ 10.4％。
Example 77
Diethyl azodicarboxylate (274 mg, 1.7 mmol) was added 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7- in methylene chloride (12 ml) cooled to 0 ° C. Hydroxy-6-methoxyquinazoline (400 mg, 0.7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 33), triphenylphosphine (456 mg, 1.7 mmol) and 2- (4-pyridyl) ethanol (128 mg, 1 mmol) ) (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28.103-110). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97/3) to give a white solid (416 mg). A portion of this solid (390 mg) was dissolved in THF (6 ml), the solution was cooled to 0 ° C. and tetrabutylammonium fluoride (1.1 ml of 1M THF solution, 1.1 mmol) was added and the mixture Was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added, the organic solvent was removed by evaporation, and the resulting precipitate was collected by filtration. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and 5M hydrogen chloride in isopropanol (0.5 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation, the solid was resuspended in isopropanol and collected by filtration, washed with isopropanol and ether, and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoro- 5-Hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (123 mg, 42%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CD 3 COOD) 3.49 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.6 (t, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.51 ( d, 1H); 8.05 (br s, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.86 (br s, 2H)
MS-ESI: 441 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 50.4 H 4.7 N 10.0
C 22 H 18 N 4 O 3 ClF 1.1H 2 O 1.8HCl
0.23 Isopropanol Theoretical C 50.5 H 4.5 N 10.4%.
実施例７８
実施例７７に記載のものと類似の手順を用いて、4-（4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（300mg，0.52mmol）（実施例３３の出発物質に関して記述したように調製した）を、4-ヒドロキシメチル-2-メチルチアゾール（100mg，0.87mmol）で処理し、4-（4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ）-6-メトキシ-7-（（2-メチルチアゾール-4-イル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（132mg，52％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.68（s,3H）；4.00（s,3H）；5.35（s,2H）；7.17（d,1H）；7.52（d,1H）；7.56（s,1H）；7.72（s,1H）；8.29（s,1H）；8.83（s,1H）；10.63（br s,1H）；11.58（s,1H）
MS-ESI：447[MH]＋
元素分析： 実測値Ｃ 48.2 Ｈ 3.7 Ｎ 11.2
C２０H１６N４O３ClFS 0.6H２O 1.2HCl 理論値Ｃ 47.9 Ｈ 3.7 Ｎ 11.2％。
Example 78
Using a procedure similar to that described in Example 77, 4- (4-chloro-5-diphenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (300 mg, 0.52 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 33) was treated with 4-hydroxymethyl-2-methylthiazole (100 mg, 0.87 mmol) to give 4- (4-chloro-2-fluoro- 5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl) methoxy) quinazoline hydrochloride (132 mg, 52%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.68 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.56 (s, 1H) 7.72 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 10.63 (br s, 1H); 11.58 (s, 1H)
MS-ESI: 447 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 48.2 H 3.7 N 11.2
C 20 H 16 N 4 O 3 ClFS 0.6H 2 O 1.2HCl theory C 47.9 H 3.7 N 11.2%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
水（９ml）および濃塩酸（２ml）中の4-クロロメチル-2-メチルチアゾール（1.84g，10mmol）の溶液を、還流下で20時間加熱した。この混合物を冷却し、そして２M 水酸化ナトリウム水溶液でpH５に調整し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシメチル-2-メチルチアゾール（800mg，54％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.72（s,3H）；2.92（br s,1H）；4.73（s,2H）；7.03（s,1H）。
This starting material was prepared as follows:
A solution of 4-chloromethyl-2-methylthiazole (1.84 g, 10 mmol) in water (9 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was heated under reflux for 20 hours. The mixture was cooled and adjusted to pH 5 with 2M aqueous sodium hydroxide and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and brine, dried (MgSO 4), and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97/3) to give 4-hydroxymethyl-2-methylthiazole (800 mg, 54%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.72 (s, 3H); 2.92 (br s, 1H); 4.73 (s, 2H); 7.03 (s, 1H).
実施例７９
アゾジカルボン酸ジエチル（197μl，1.2mmol）を、０℃に冷却した塩化メチレン（６ml）中の4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.6mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、3-チオフェンメタノール（107mg，0.93mmol）およびトリフェニルホスフィン（328mg，1.2mmol）の溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、追加のトリフェニルホスフィン（157mg，0.57mmol）、3-チオフェンメタノール（107mg，0.93mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（98.5μl，0.59mmol）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／アセテート（4/6）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した油状物質をエーテル中に溶解し、そして５M 塩化水素のイソプロパノール溶液（１ml）を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（（3-チエニル）メトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（59mg，20％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.99（s,3H）；5.34（s,2H）；7.25（d,1H）；7.43（d,1H）；7.45（s,1H）；7.58-7.63（m,2H）；7.7（dd,1H）；7.72（dd,1H）；8.17（s,1H）；8.78（s,1H）
MS-ESI：416[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 53.5 Ｈ 3.7 Ｎ 9.0
C２０H１５N３O２ClFS 0.95HCl 理論値 Ｃ 53.3 Ｈ 3.6 Ｎ 9.3％。
Example 79
Diethyl azodicarboxylate (197 μl, 1.2 mmol) was added 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.6 mmol) in methylene chloride (6 ml) cooled to 0 ° C. mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24), 3-thiophenemethanol (107 mg, 0.93 mmol) and triphenylphosphine (328 mg, 1.2 mmol) were added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and additional triphenylphosphine (157 mg, 0.57 mmol), 3-thiophenmethanol (107 mg, 0.93 mmol) and diethyl azodicarboxylate (98.5 μl, 0.59 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was removed by evaporation. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / acetate (4/6). The purified oil was dissolved in ether and 5M hydrogen chloride in isopropanol (1 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7-((3-thienyl) methoxy. ) Quinazoline hydrochloride (59 mg, 20%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.7 (dd, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.78 (s, 1H)
MS-ESI: 416 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 53.5 H 3.7 N 9.0
C 20 H 15 N 3 O 2 ClFS 0.95 HCl Theoretical C 53.3 H 3.6 N 9.3%.
実施例８０
4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（250mg，0.78mmol）、（実施例２４の出発物質に関して記述したように調整した）、2-アセトアミド-4-クロロメチルチアゾール（164mg，0.86mmol）および炭酸カリウム（216mg，1.5mmol）のDMF（５ml）混合物を、40℃で７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、そして水層を２M 塩酸でpH７に調整した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体を、塩化メチレンとメタノールとの混合物中に溶解し、そして５M 塩化水素のイソプロパノール（1.0ml）溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体を得、これをエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-（（2-アセトアミドチアゾール-4-イル）メトキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（96mg，24％）を得た。
融点 194-202℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.14（s,3H）；4.0（s,3H）；5.31（s,2H）；7.34（s,1H）；7.45（dd,1H）；7.52（s,1H）；7.60（t,1H）；7.68（dd,1H）；8.30（s,1H）；8.81（s,1H）
MS-ESI：416[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 46.9 Ｈ 3.8 Ｎ 13.2
C２１H１７N５O３ClFS 1.1H２O 1.1HCl 理論値 Ｃ 47.3 Ｈ 3.8 Ｎ 13.1％。
Example 80
4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (250 mg, 0.78 mmol), adjusted as described for the starting material of Example 24, 2-acetamide-4 A mixture of chloromethylthiazole (164 mg, 0.86 mmol) and potassium carbonate (216 mg, 1.5 mmol) in DMF (5 ml) was stirred at 40 ° C. for 7 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was adjusted to pH 7 with 2M hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified solid was dissolved in a mixture of methylene chloride and methanol and 5M hydrogen chloride in isopropanol (1.0 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation to give a solid which was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 7-((2-acetamidothiazol-4-yl) methoxy) -4 -(4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (96 mg, 24%) was obtained.
Melting point 194-202 ℃
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ) 2.14 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.31 (s, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.52 (s, 1H) 7.60 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)
MS-ESI: 416 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 46.9 H 3.8 N 13.2
C 21 H 17 N 5 O 3 ClFS 1.1H 2 O 1.1HCl theory C 47.3 H 3.8 N 13.1%.
実施例８１
アゾジカルボン酸ジエチル（295μl，1.8mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（300mg，0.93mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エタノール（159mg，1.4mmol）、（Ann.Pharm.Fr.1977,35,503-508）およびトリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）の塩化メチレン（10ml）溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、追加のトリフェニルホスフィン（246mg，0.9mmol）とアゾジカルボン酸ジエチル（147μl，0.9mmol）とを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、塩化メチレンとエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレン／メタノール中に懸濁し、そして塩化水素の５M イソプロパノール（0.1ml）溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（219mg，52％）を得た。
融点 169-174℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.99（s,3H）；4.60（t,2H）；4.74（t,2H）；7.43（d,1H）；7.45（s,1H）；7.59（t,1H）；7.67（dd,1H）；8.06（s,1H）；8.41（s,1H）；8.68（s,1H）；8.83（s,1H）
MS-ESI：416[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 47.0 Ｈ 4.3 Ｎ 16.5
C１９H１６N６O２ClF 1.61H２O 1HCl
0.35イソプロパノール 理論値 Ｃ 47.0 Ｈ 4.4 Ｎ 16.4％。
Example 81
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was described with respect to the starting material of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (300 mg, 0.93 mmol) (Example 24). 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (159 mg, 1.4 mmol), (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) and triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) in methylene chloride (10 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and additional triphenylphosphine (246 mg, 0.9 mmol) and diethyl azodicarboxylate (147 μl, 0.9 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride and ether and dried under vacuum. This solid was suspended in methylene chloride / methanol and a solution of hydrogen chloride in 5M isopropanol (0.1 ml) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was triturated with ether. The resulting solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2- (1,2,2, 4-Triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (219 mg, 52%) was obtained.
Melting point 169-174 ℃
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 4.60 (t, 2H); 4.74 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.59 (t, 1H) 7.67 (dd, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.83 (s, 1H)
MS-ESI: 416 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 47.0 H 4.3 N 16.5
C 19 H 16 N 6 O 2 ClF 1.61H 2 O 1HCl
0.35 Isopropanol Theoretical value C 47.0 H 4.4 N 16.4%.
実施例８２
アゾジカルボン酸ジエチル（295μl，1.8mmol）を、1-（3-ヒドロキシプロピル）-[1,2,4]-トリアゾール（119mg，0.93mmol）（EP0060696 A1）、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.62mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）およびトリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）の塩化メチレン（４ml）溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（60/32/8）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を、ペンタンとエーテルとの混合物で粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、白色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（５M 溶液１ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去した。固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）プロポキシ）キナゾリンハイドロクロライド（121mg，39％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）2.44（t,2H）；4.0（s,3H）；4.3（t,2H）；4.5（t,2H）；7.32（s,1H）；7.47（dd,1H）；7.62（t,1H）；7.70（dd,1H）；8.08（s,1H）；8.41（s,1H）；8.87（s,1H）；9.10（s,1H）
MS-ESI：429[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 47.8 Ｈ 4.2 Ｎ 16.6
C２０H１８N６O２ClF 0.2H２O 2HCl 理論値 Ｃ 47.5 Ｈ 4.1 Ｎ 16.6％。
Example 82
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was added to 1- (3-hydroxypropyl)-[1,2,4] -triazole (119 mg, 0.93 mmol) (EP0060696 A1), 4- (4-chloro-2- Fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.62 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) and triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) in methylene chloride (4 ml) The solution was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / acetonitrile / methanol (60/32/8). The purified product was triturated with a mixture of pentane and ether, collected by filtration and dried under vacuum to give a white solid. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1 ml of a 5M solution) was added. Volatile material was removed by evaporation. The solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- ( 1,2,4-Triazol-1-yl) propoxy) quinazoline hydrochloride (121 mg, 39%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.44 (t, 2H); 4.0 (s, 3H); 4.3 (t, 2H); 4.5 (t, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.47 ( dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.10 (s, 1H)
MS-ESI: 429 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 47.8 H 4.2 N 16.6
C 20 H 18 N 6 O 2 ClF 0.2H 2 O 2HCl theory C 47.5 H 4.1 N 16.6%.
実施例８３
アゾジカルボン酸ジエチル（209μl，1.2mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（128mg，0.4mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン（314mg，1.2mmol）および2-（N-メチル-N-（ピリダジン-4-イル）アミノ）エタノール（80mg，0.52mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、そして得られた固体を濾過によって回収した。この固体を、塩化メチレン／メタノール（9/1から8/2まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（４M 溶液0.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（ピリダジン-4-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（110mg，60％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.11（s,3H）；3.89（s,3H）；3.94（t,2H）；4.37（t,2H）；6.85（dd,1H）；7.21（s,1H）；7.35（dd,1H）；7.55（dd,1H）；7.59（t,1H）；7.8（s,1H）；8.36（s,1H）；8.59（d,1H）；8.90（d,1H）；9.57（s,1H）
MS-ESI：429[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.6 Ｎ 14.7
C２２H２０N６O２ClF 1.5H２O 2.15HCl 理論値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.5 Ｎ 15.0％。
Example 83
Diethyl azodicarboxylate (209 μl, 1.2 mmol) was described with respect to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (128 mg, 0.4 mmol) (starting material of Example 24). ), Triphenylphosphine (314 mg, 1.2 mmol) and 2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino) ethanol (80 mg, 0.52 mmol) in methylene chloride (5 ml) dropwise. And the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed by evaporation, the residue was triturated with ether and the resulting solid was collected by filtration. The solid was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (9/1 to 8/2) to give a white solid. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (0.5 ml of 4M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- ( 2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (110 mg, 60%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.11 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.94 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 6.85 (dd, 1H); 7.21 (s, 1H) 7.35 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.59 (d, 1H); 8.90 (d, 1H); 9.57 (s, 1H)
MS-ESI: 429 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 47.2 H 4.6 N 14.7
C 22 H 20 N 6 O 2 ClF 1.5H 2 O 2.15HCl theory C 47.2 H 4.5 N 15.0%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
4-ブロモ-3,6-ジクロロ-ピリダジン（1.11g，５mmol）（J.Chem.Soc.,Perkin Trans Ｉ,1974,696）および2-（メチルアミノ）エタノール（0.75g，10mmol）のイソプロパノール（10ml）溶液を、還流下で30分間加熱した。溶媒をエバポレーションによって除去し、残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、そして水層を固体炭酸カリウムでpH９に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、2-（N-（3,6-ジクロロピリダジン-4-イル）-N-メチルアミノ）エタノール（１g，90％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.1（br s,1H）；3.09（s,3H）；3.71（t,2H）；3.93（t,2H）；6.8（s,1H）
MS-ESI：221[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
4-Bromo-3,6-dichloro-pyridazine (1.11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974,696) and 2- (methylamino) ethanol (0.75 g, 10 mmol) in isopropanol ( 10 ml) solution was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation, the residue was partitioned between methylene chloride and water, and the aqueous layer was adjusted to pH 9 with solid potassium carbonate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 2- (N- (3,6-dichloropyridazin-4-yl) -N-methylamino) ethanol (1 g, 90%). Obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 2.1 (br s, 1H); 3.09 (s, 3H); 3.71 (t, 2H); 3.93 (t, 2H); 6.8 (s, 1H)
MS-ESI: 221 [MH] <+> .
エタノール（15ml）、メタノール（５ml）およびアンモニア水（15ml）中の2-（N-（3,6-ジクロロピリダジン-4-イル）-N-メチルアミノ）エタノール（444mg，２mmol）と木炭担持10％パラジウム触媒（150mg）との混合物を、水素下、３気圧で４時間撹拌した。この触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5から90/10まで）で溶出する中性の酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を石油エーテルで粉末化し、固体生成物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、2-（N-メチル-N-（ピリダジン-4-イル）アミノ）エタノール（275mg，91％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）3.06（s,3H）；3.57（t,2H）；3.89（t,2H）；6.52（dd,1H）；8.48（d,1H）；8.54（d,1H）
MS-ESI：153[MH]＋。
2- (N- (3,6-dichloropyridazin-4-yl) -N-methylamino) ethanol (444 mg, 2 mmol) and charcoal on 10 in ethanol (15 ml), methanol (5 ml) and aqueous ammonia (15 ml) A mixture with% palladium catalyst (150 mg) was stirred at 3 atm for 4 h under hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The residue was dissolved in methylene chloride, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The residue was purified by column chromatography on neutral aluminum oxide eluting with methylene chloride / methanol (95/5 to 90/10). The purified product was triturated with petroleum ether and the solid product was collected by filtration and dried under vacuum to give 2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino) ethanol (275 mg, 91 %).
1 H NMR spectra: (CDCl 3 ) 3.06 (s, 3H); 3.57 (t, 2H); 3.89 (t, 2H); 6.52 (dd, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.54 (d, 1H)
MS-ESI: 153 [MH] <+> .
実施例８４
２M 水酸化ナトリウム水溶液（560μl,1.1mmol）を、０℃に冷却したメタノール（７ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-（（4-ピリジル）カルボキシアミド）キナゾリン（250mg，0.56mmol）の溶液に添加し、次いでこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてこの混合物を２M 塩酸でpH６に調整した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてイソプロパノール含有塩化水素（５M 溶液0.7ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ）-7-（（4-ピリジル）カルボキサミド）キナゾリンハイドロクロライド（241mg，93％）を得た。
MS-ESI：390[MH]＋
１H NMRスペクトル：（DMSOd６；CFCOOD）2.2（s,3H）；6.94（d,1H）；7.13（d,1H）；8.18（d,1H）；8.53（d,2H）；8.68（s,1H）；8.77（d,1H）；8.94（s,1H）；9.20（d,2H）
元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 4.3 Ｎ 14.3
C２１H１６N５O２F 1.2H２O 1.95HCl 理論値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.3 Ｎ 14.5％。
Example 84
2M aqueous sodium hydroxide solution (560 μl, 1.1 mmol) was added 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-((4-pyridyl) in methanol (7 ml) cooled to 0 ° C. Carboxamido) quinazoline (250 mg, 0.56 mmol) was added to the solution and the mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and the mixture was adjusted to pH 6 with 2M hydrochloric acid. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and isopropanol-containing hydrogen chloride (0.7 ml of a 5M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was triturated with ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-((4-pyridyl) carboxamide) quinazoline hydrochloride (241 mg, 93%) was obtained.
MS-ESI: 390 [MH] +
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ; CFCOOD) 2.2 (s, 3H); 6.94 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.53 (d, 2H); 8.68 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.20 (d, 2H)
Elemental analysis: Measured value C 52.0 H 4.3 N 14.3
C 21 H 16 N 5 O 2 F 1.2H 2 O 1.95 HCl Theoretical C 52.3 H 4.3 N 14.5%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
塩化チオニル（50ml）およびDMF（１ml）中の7-ニトロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（J.Chem.Soc．1950,1104-1111）（５g，26mmol）の混合物を、還流下で1.5時間加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。この残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、4-クロロ-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド（6.4g，100％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）8.26（dd,1H）；8.36（d,1H）；8.40（s,1H）；8.42（dd,1H）
MS-ESI：209[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 7-nitro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111) (5 g, 26 mmol) in thionyl chloride (50 ml) and DMF (1 ml) was refluxed. For 1.5 hours. Excess thionyl chloride was removed by evaporation and the residue azeotroped with toluene. The residue was suspended in ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 4-chloro-7-nitroquinazoline hydrochloride (6.4 g, 100%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 8.26 (dd, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.42 (dd, 1H)
MS-ESI: 209 [MH] <+> .
4-クロロ-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド（2.46g，10mmol）および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン（2.2g，11mmol）（実施例１２の出発物質に関して記述したように調整した）のイソプロパノール（25ml）溶液を、50℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、沈澱した固体を濾過によって回収し、塩化メチレン／メタノール／イソプロパノールから再結晶させ、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド（1.8g，45％）を黄色固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.21（s,3H）；3.86（t,3H）；7.40（d,1H）；7.46（d,1H）；8.49（dd,1H）；8.63（s,1H）；8.84（s,1H）；8.89（d,1H）
MS-ESI：373[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 50.0 Ｈ 3.6 Ｎ 13.8
C１７H１３N４O５F 1HCl 理論値 Ｃ 50.0 Ｈ 3.5 Ｎ 13.7％。
4-Chloro-7-nitroquinazoline hydrochloride (2.46 g, 10 mmol) and 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (2.2 g, 11 mmol) (adjusted as described for the starting material of Example 12 A solution of isopropanol (25 ml) was heated at 50 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from methylene chloride / methanol / isopropanol to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-nitroquinazoline hydrochloride. (1.8 g, 45%) was obtained as a yellow solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.21 (s, 3H); 3.86 (t, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 8.49 (dd, 1H); 8.63 (s, 1H) 8.84 (s, 1H); 8.89 (d, 1H)
MS-ESI: 373 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 50.0 H 3.6 N 13.8
C 17 H 13 N 4 O 5 F 1HCl theory C 50.0 H 3.5 N 13.7%.
エタノール（100ml）、エタノール含有塩化水素（７M 溶液1.8ml）およびメタノール（20ml）中の4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド（5.3g，13mmol）および木炭担持10％パラジウム触媒（１g）の混合物を、水素下、1.7気圧で75分撹拌した。この触媒を、珪藻土を介した濾過によって除去し、そして濾過パッドを塩化メチレン、メタノール、およびエーテルで徹底的に洗浄し、溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し、7-アミノ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（4.8g，97％）を黄色固体として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.22（s,3H）；3.87（s,3H）；6.77（s,1H）；7.08（dd,1H）；7.15（m,2H）；7.41（m,2H）；8.35（d,1H）；8.63（s,1H）；11.03（s,1H）
MS-ESI：343[MH]＋。
4- (2-Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-nitroquinazoline hydrochloride (5.3 g, in ethanol (100 ml), ethanol-containing hydrogen chloride (1.8 ml of 7M solution) and methanol (20 ml) 13 mmol) and a charcoal-supported 10% palladium catalyst (1 g) were stirred under hydrogen at 1.7 atm for 75 minutes. The catalyst is removed by filtration through diatomaceous earth and the filter pad is washed thoroughly with methylene chloride, methanol, and ether, the solvent is removed from the filtrate by evaporation, and 7-amino-4- (2- Fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (4.8 g, 97%) was obtained as a yellow solid.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.22 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.77 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.41 (m, 2H) 8.35 (d, 1H); 8.63 (s, 1H); 11.03 (s, 1H)
MS-ESI: 343 [MH] <+> .
7-アミノ-4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）キナゾリンハイドロクロライド（0.45g，1.2mmol）および塩化イソニコチノイルハイドロクロライド（296mg，1.66mmol）のピリジン（15ml）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで40℃で１時間撹拌した。追加の塩化イソニコチノイルハイドロクロライド（84mg，0.46mmol）を添加し、そしてこの混合物を40℃で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、この混合物を水で希釈した。この水性混合物をpH７に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5から92/8まで）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ）-7-（（4-ピリジル）カルボキシアミド）キナゾリン（264mg，49％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.49（s,3H）；3.86（s,3H）；7.31（d,1H）；7.45（d,1H）；7.92（d,2H）；7.98（d,1H）；8.31（s,1H）；8.43（d,1H）；8.47（s,1H）；8.83（d,2H）；9.78（br s,1H）；10.89（br s,1H）。
7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (0.45 g, 1.2 mmol) and isonicotinoyl chloride chloride (296 mg, 1.66 mmol) in pyridine (15 ml) Was stirred at room temperature for 2 hours and then at 40 ° C. for 1 hour. Additional isonicotinoyl chloride hydrochloride (84 mg, 0.46 mmol) was added and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the mixture was diluted with water. The aqueous mixture was adjusted to pH 7 and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by flash chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5 to 92/8). The purified solid was triturated with ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-((4- Pyridyl) carboxamido) quinazoline (264 mg, 49%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.49 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.98 (d, 1H) 8.31 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.83 (d, 2H); 9.78 (br s, 1H); 10.89 (br s, 1H).
実施例８５
4-クロロ-2-フルオロアニリン（77mg，0.53mmol）を、4-クロロ-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（140mg，0.35mmol）のイソプロパノール（５ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体を塩化メチレン／メタノールに溶解し、エーテル含有塩化水素（５M 溶液１ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（75mg，39％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）2.46および2.47（2s,3H）；3.55および3.42（2s,3H）；3.97および3.98（2s,3H）；4.2（br s,1H）；4.3（br s,1H）；4.5（br s,2H）；7.05および7.3（2s,1H）；7.4および7.5（m,2H）；7.62（t,1H）；7.7（d,1H）；8.25（br s,1H）；8.8および8.9（2s,2H）
MS-ESI：469[MH]＋。
Example 85
4-chloro-2-fluoroaniline (77 mg, 0.53 mmol) was converted to 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) Quinazoline hydrochloride (140 mg, 0.35 mmol) in isopropanol (5 ml) was added and the mixture was heated at reflux for 1 hour. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by flash chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5). The purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1 ml of a 5M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was triturated with ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6- Methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (75 mg, 39%) was obtained.
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.46 and 2.47 (2s, 3H); 3.55 and 3.42 (2s, 3H); 3.97 and 3.98 (2s, 3H); 4.2 (br s, 1H); 4.3 ( br s, 1H); 4.5 (br s, 2H); 7.05 and 7.3 (2 s, 1H); 7.4 and 7.5 (m, 2H); 7.62 (t, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (br s , 1H); 8.8 and 8.9 (2s, 2H)
MS-ESI: 469 [MH] + .
この出発物質を以下のようにして調製した：
水素化ナトリウム（60％鉱油懸濁液1.44g，36mmol）を、20分間にわたって、7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（8.46g，30mmol）（実施例７０の出発物質に関して記述したように調製した）のDMF（70ml）溶液に少しずつ添加し、そしてこの混合物を1.5時間撹拌した。クロロメチルピバレート（5.65g，37.5mmol）を滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして氷／水（400ml）および２M 塩酸（４ml）に注いだ。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、エーテルと石油エーテルとの混合物で粉末化し、固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（10g，84％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）11.1（s,9H）；3.89（s,3H）；5.3（s,2H）；5.9（s,2H）；7.27（s,1H）；7.35（m,1H）；7.47（t,2H）；7.49（d,2H）；7.51（s,1H）；8.34（s,1H）。
This starting material was prepared as follows:
Sodium hydride (1.44 g, 60% mineral oil suspension, 36 mmol) was added over 7 minutes to 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (8.46 g, 30 mmol) (for the starting material of Example 70). (Prepared as described) in DMF (70 ml) was added in portions and the mixture was stirred for 1.5 hours. Chloromethyl pivalate (5.65 g, 37.5 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and poured into ice / water (400 ml) and 2M hydrochloric acid (4 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue is triturated with a mixture of ether and petroleum ether, the solid is collected by filtration and dried under vacuum to give 7-benzyloxy-6-methoxy-3-(((pivaloyloxy) methyl) -3,4- Dihydroquinazolin-4-one (10 g, 84%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 11.1 (s, 9H); 3.89 (s, 3H); 5.3 (s, 2H); 5.9 (s, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.35 (m, 1H) 7.47 (t, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.51 (s, 1H); 8.34 (s, 1H).
酢酸エチル（250ml）、DMF（50ml）、メタノール（50ml）および酢酸（0.7ml）中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（７g，17.7mmol）および木炭担持10％パラジウム（700mg）の混合物を、水素下、大気圧で40分撹拌した。この触媒を濾過によって回収し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（4.36g，80％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.1（s,9H）；3.89（s,3H）；5.89（s,2H）；7.0（s,1H）；7.48（s,1H）；8.5（s,1H）。
7-Benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazoline-4-in ethyl acetate (250 ml), DMF (50 ml), methanol (50 ml) and acetic acid (0.7 ml) A mixture of on (7 g, 17.7 mmol) and 10% palladium on charcoal (700 mg) was stirred under hydrogen at atmospheric pressure for 40 minutes. The catalyst was recovered by filtration and the solvent was removed from the filtrate by evaporation. The residue was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (4.36 g, 80%).
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.1 (s, 9H); 3.89 (s, 3H); 5.89 (s, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 8.5 (s, 1H) .
アゾジカルボン酸ジエチル（679mg，3.9mmol）を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（918mg，３mmol）、トリフェニルホスフィン（１g，3.9mmol）および2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エタノール（682mg，3.9mmol）（下記のようにして調製した）の塩化メチレン（20ml）懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。追加の2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エタノール（105mg，0.6mmol）、トリフェニルホスフィン（786mg，３mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（522mg，３mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で30分撹拌した。この混合物をエバポレーションによって半分の容量まで濃縮し、そして塩化メチレン／エーテル（7/3から増加させて1/1まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.3g，98％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.2（s,9H）；1.45（s,9H）；3.05（br s,3H）；3.72（br s,2H）；3.98（s,3H）；4.25（br s,2H）；5.95（s,2H）；7.1（br s,1H）；7.6（s,1H）；8.2（s,1H）。
Diethyl azodicarboxylate (679 mg, 3.9 mmol) was added to 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (918 mg, 3 mmol), triphenylphosphine (1 g , 3.9 mmol) and 2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethanol (682 mg, 3.9 mmol) (prepared as described below) in methylene chloride (20 ml) suspension. And the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Additional 2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethanol (105 mg, 0.6 mmol), triphenylphosphine (786 mg, 3 mmol) and diethyl azodicarboxylate (522 mg, 3 mmol) were added, and The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated by evaporation to half volume and purified by column chromatography eluting with methylene chloride / ether (increased from 7/3 to 1/1) to give 6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethoxy) -3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.3 g, 98%) was obtained.
1 H NMR spectra: (CDCl 3 ) 1.2 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 3.05 (br s, 3H); 3.72 (br s, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.25 (br s , 2H); 5.95 (s, 2H); 7.1 (br s, 1H); 7.6 (s, 1H); 8.2 (s, 1H).
塩化メチレン（４ml）およびTFA（４ml）中の6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.39g，３mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、そして得られた固体を濾過によって回収した。この固体を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてこの水溶性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、そして固体を濾過によって回収し、6-メトキシ-7-（2-（メチルアミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（800mg，73％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）1.13（s,9H）；2.72（s,3H）；3.45（br s,2H）；3.95（s,3H）；4.5（t,2H）；5.94（s,2H）；7.31（s,1H）；7.6（s,1H）；8.47（s,1H）
MS-ESI：364[MH]＋。
6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethoxy) -3-(((pivaloyloxy) methyl) -3 in methylene chloride (4 ml) and TFA (4 ml), A solution of 4-dihydroquinazolin-4-one (1.39 g, 3 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was triturated with ether and the resulting solid was collected by filtration. The solid was dissolved in water, sodium bicarbonate was added, and the aqueous mixture was extracted with methylene chloride. The organic extract was dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was triturated with ether and the solid was collected by filtration to give 6-methoxy-7- (2- (methylamino) ethoxy) -3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (800 mg, 73%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 1.13 (s, 9H); 2.72 (s, 3H); 3.45 (br s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.5 (t, 2H); 5.94 (S, 2H); 7.31 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 8.47 (s, 1H)
MS-ESI: 364 [MH] <+> .
6-メトキシ-7-（2-（メチルアミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（363mg，１mmol）および4-クロロ-6-メチルピリミジン（257mg，２mmol）（J.Het.Chem.,1969,6,879）のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（２m）溶液を、還流下で30分加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（365mg，80％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.19（s,9H）；2.36（s,3H）；3.18（s,3H）；3.95（s,3H）；4.09（t,2H）；4.34（t,2H）；5.9（s,2H）；6.3（s,1H）；7.14（s,1H）；7.63（s,1H）；8.17（s,1H）；8.5（s,1H）
MS-ESI：456[MH]＋。
6-methoxy-7- (2- (methylamino) ethoxy) -3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (363 mg, 1 mmol) and 4-chloro-6-methylpyrimidine ( A solution of 257 mg, 2 mmol) (J. Het. Chem., 1969, 6, 879) in N, N-diisopropylethylamine (2 m) was heated under reflux for 30 minutes. Volatiles were removed by evaporation and the residue was partitioned between ether and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95/5) to give 6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) Ethoxy) -3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (365 mg, 80%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.19 (s, 9H); 2.36 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.09 (t, 2H); 4.34 (t, 2H) 5.9 (s, 2H); 6.3 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.5 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH] + .
6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（365mg，0.8mmol）のメタノール含有アンモニア溶液（３M 溶液30ml）を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（250mg，92％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）2.44（s,3H）；3.32および3.39（2s,3H）；3.86および3.87（2s,3H）；4.12（t,1H）；4.25（t,1H）；4.42（m,2H）；7.02および7.23（2s,1H）；7.24（t,1H）；7.50（s,1H）；8.55および8.8（2m,1H）；8.78および8.80（2s,1H）
MS-ESI：342[MH]＋。
6-Methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) -3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one A methanol-containing ammonia solution (365 mg, 0.8 mmol) (3 M solution, 30 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. Volatiles were removed by evaporation, the residue was triturated with ether, the solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 6-methoxy-7- (2- (N-methyl- N- (6-Methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (250 mg, 92%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.44 (s, 3H); 3.32 and 3.39 (2s, 3H); 3.86 and 3.87 (2s, 3H); 4.12 (t, 1H); 4.25 (t, 1H 4.42 (m, 2H); 7.02 and 7.23 (2s, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.50 (s, 1H); 8.55 and 8.8 (2m, 1H); 8.78 and 8.80 (2s, 1H)
MS-ESI: 342 [MH] <+> .
塩化チオニル（５ml）およびDMF（0.1ml）中の6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（250mg，0.73mmol）の混合物を、還流下で１時間加熱した。この混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／エーテルで粉末化し、固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、4-クロロ-6-メトキシ-7-（2-（N-メチル-N-（6-メチルピリミジン-4-イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（260mg，90％）を得た。 6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) -3,4-dihydroquinazoline in thionyl chloride (5 ml) and DMF (0.1 ml) A mixture of 4-one (250 mg, 0.73 mmol) was heated under reflux for 1 hour. The mixture was diluted with toluene and volatiles were removed by evaporation. The residue was triturated with methylene chloride / ether and the solid was collected by filtration and dried under vacuum to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (6-methylpyrimidine- 4-yl) amino) ethoxy) quinazoline hydrochloride (260 mg, 90%) was obtained.
2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エタノールを以下のようにして調製した：
ジ-t-ブチルカルボニル（4.52g，20mmol）のTHF溶液（10ml）を、水（10ml）とTHF（10ml）との混合物中の2-（N-メチルアミノ）エタノール（1.5g，20mmol）の溶液に添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、THFをエバポレーションによって除去し、そして水溶性の残渣をエーテルと水との間に分配した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そしてエバポレートし、2-（N-メチル-N-（t-ブチルカルボニル）アミノ）エタノール（３g，85％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.46（s,9H）；2.92（s,3H）；3.39（t,2H）；3.75（t,2H）
MS-ESI：176[MH]＋。
2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethanol was prepared as follows:
A solution of di-t-butylcarbonyl (4.52 g, 20 mmol) in THF (10 ml) was added 2- (N-methylamino) ethanol (1.5 g, 20 mmol) in a mixture of water (10 ml) and THF (10 ml). Added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, the THF was removed by evaporation, and the aqueous residue was partitioned between ether and water. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give 2- (N-methyl-N- (t-butylcarbonyl) amino) ethanol (3 g, 85%).
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.46 (s, 9H); 2.92 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 3.75 (t, 2H)
MS-ESI: 176 [MH] <+> .
実施例８６
アゾジカルボン酸ジエチル（295μl，1.8mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.62mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-（3,5-ジメチル-[1,2,4]-トリアゾール-4-イル）エタノール（114mg，0.81mmol）（EP 0329357 A1）およびトリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）の塩化メチレン懸濁液（４ml）に滴下し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（4.5M 溶液２ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（3,5-ジメチル-[1,2,4]-トリアゾール-4-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（184mg，54％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）2.78（s,6H）；4.03（s,3H）；4.57（t,2H）；4.75（t,2H）；7.37（s,1H）；7.46（d,1H）；7.64（t,1H）；7.66（d,1H）；8.31（s,1H）；8.87（s,1H）
MS-ESI：443[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 48.0 Ｈ 4.6 Ｎ 16.1
C２１H２０N６O２ClF 1H２O 1.85HCl 理論値 Ｃ 47.7 Ｈ 4.6 Ｎ 15.9％。
Example 86
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was described with respect to the starting material of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.62 mmol) (Example 24). Prepared), 2- (3,5-dimethyl- [1,2,4] -triazol-4-yl) ethanol (114 mg, 0.81 mmol) (EP 0329357 A1) and triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) ) In methylene chloride suspension (4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (2 ml of a 4.5 M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (3,5-Dimethyl- [1,2,4] -triazol-4-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (184 mg, 54%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.78 (s, 6H); 4.03 (s, 3H); 4.57 (t, 2H); 4.75 (t, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.46 ( d, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)
MS-ESI: 443 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 48.0 H 4.6 N 16.1
C 21 H 20 N 6 O 2 ClF 1H 2 O 1.85HCl theory C 47.7 H 4.6 N 15.9%.
実施例８７
アゾジカルボン酸ジエチル（295μl，1.8mmol）を、2-（2,4-ジメチルイミダゾール-1-イル）エタノールと2-（2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル）エタノール（114mg，0.81mmol）との75/25混合物、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.62mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）およびトリフェニルホスフィン（492mg，1.8mmol）の塩化メチレン（４ml）溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（49mg，0.18mmol）、上記イミダゾールエタノール類の混合物（26mg，0.18mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（29ml，0.18mmol）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（4.5M 溶液1.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（2,4-ジメチルイミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライドと4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライドとの75/25混合物を得た（159mg，48％）。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６:CF３COOD）2.23および2.43（2s,3H）；2.73および2.76（2s,3H）；4.02（s,3H）；4.6（br s,2H）；4.6および4.75（m,2H）；7.3-7.5（m,3H）；7.61（t,1H）；7.68（d,1H）；8.24（s,1H）；8.88（s,1H）
MS-ESI：442[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 49.9 Ｈ 4.6 Ｎ 13.3
C２２H２１N５O２ClF 1.1H２O 1.85HCl 理論値 Ｃ 50.1 Ｈ 4.8 Ｎ 13.3％。
Example 87
Diethyl azodicarboxylate (295 μl, 1.8 mmol) was added to 2- (2,4-dimethylimidazol-1-yl) ethanol and 2- (2,5-dimethylimidazol-1-yl) ethanol (114 mg, 0.81 mmol). Of 75/25, 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.62 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 24) and Triphenylphosphine (492 mg, 1.8 mmol) was added dropwise to a solution of methylene chloride (4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Additional triphenylphosphine (49 mg, 0.18 mmol), a mixture of the above imidazole ethanols (26 mg, 0.18 mmol) and diethyl azodicarboxylate (29 ml, 0.18 mmol) were added and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried under vacuum. This solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1.5 ml of a 4.5M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7. -(2- (2,4-Dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride and 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,5- A 75/25 mixture with dimethylimidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride was obtained (159 mg, 48%).
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 : CF 3 COOD) 2.23 and 2.43 (2s, 3H); 2.73 and 2.76 (2s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.6 (br s, 2H); 4.6 and 4.75 ( m, 2H); 7.3-7.5 (m, 3H); 7.61 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)
MS-ESI: 442 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 49.9 H 4.6 N 13.3
C 22 H 21 N 5 O 2 ClF 1.1H 2 O 1.85 HCl Theoretical C 50.1 H 4.8 N 13.3%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
2,4-ジメチルイミダゾール（1.5g，15.6mmol）を、水素化ナトリウム（60％鉱油懸濁液936mg，23mmol）のDMF（８ml）懸濁液に少しずつ添加し、そしてこの混合物を室温で30分撹拌した。2-ブロモエタノール（1.66ml，23mol）を添加し、そしてこの混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣に濃塩酸（１ml）を添加した。得られた固体を塩化メチレンで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させた。この固体を、塩化メチレン／メタノール（97/3）で溶出する中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで塩化メチレン／メタノール（93/7に続いて90/10）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-（2,4-ジメチルイミダゾール-1-イル）エタノールと2-（2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル）エタノールとの75/25混合物（650mg，29％）を得た。
MS-ESI：140[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
2,4-Dimethylimidazole (1.5 g, 15.6 mmol) was added in portions to a DMF (8 ml) suspension of sodium hydride (936 mg, 60% mineral oil suspension) and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. Stir for minutes. 2-Bromoethanol (1.66 ml, 23 mol) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The solvent was removed by evaporation and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added to the residue. The resulting solid was triturated with methylene chloride, collected by filtration and dried under vacuum. This solid is purified by column chromatography on neutral alumina eluting with methylene chloride / methanol (97/3) and then column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (93/7 followed by 90/10). To give a 75/25 mixture (650 mg, 29%) of 2- (2,4-dimethylimidazol-1-yl) ethanol and 2- (2,5-dimethylimidazol-1-yl) ethanol .
MS-ESI: 140 [MH] <+> .
実施例８８
アゾジカルボン酸ジエチル（236μl，1.5mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）および2-（3-ピリジル）エタノール（86mg，0.7mmol）（J.Heterocycl.Chem.1992,29,1663）の塩化メチレン（６ml）懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（60/35/5）で溶出した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有の塩化水素（4.5M 溶液1.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（3-ピリジル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（154mg，52％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）3.45（t,2H）；4.01（s,3H）；4.56（t,2H）；7.44（s,1H）；7.46（d,1H）；7.61（t,1H）；7.67（d,1H）；8.13（t,1H）；8.19（s,1H）；8.71（d,1H）；8.88（s,1H）；8.9（d,1H）；9.01（s,1H）
MS-ESI：425[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.3
C２２H１８N４O２ClF 0.8H２O 1.8HCl 理論値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.3％。
Example 88
Diethyl azodicarboxylate (236 μl, 1.5 mmol) was described with respect to the starting material of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) (Example 24). ), Triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) and 2- (3-pyridyl) ethanol (86 mg, 0.7 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663) suspended in methylene chloride (6 ml). It was added dropwise to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was poured directly onto a silica column and eluted with methylene chloride / acetonitrile / methanol (60/35/5). The purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1.5 ml of a 4.5M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6. -Methoxy-7- (2- (3-pyridyl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (154 mg, 52%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 3.45 (t, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.56 (t, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.61 ( 7.67 (d, 1H); 8.13 (t, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.71 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.9 (d, 1H); 9.01 (s , 1H)
MS-ESI: 425 [MH] +
Elemental analysis: measured value C 52.7 H 4.3
C 22 H 18 N 4 O 2 ClF 0.8H 2 O 1.8HCl theory C 52.3 H 4.3%.
実施例８９
アゾジカルボン酸ジエチル（236μl，1.5mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（160mg，0.5mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン（393mg，1.5mmol）および2-（6-メチル-2-ピリジル）エタノール（96mg，0.7mmol）（J.Chem.Soc.A,1971,388）の塩化メチレン（６ml）懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（4.5M 溶液1.5ml）を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（6-メチル-2-ピリジル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（97mg，34％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）2.78（s,3H）；3.64（t,2H）；3.98（s,3H）；4.67（t,2H）；7.46（s,1H）；7.48（br s,1H）；7.62（t,1H）；7.68（dd,1H）；7.85（d,1H）；7.94（d,1H）；8.19（s,1H）；8.48（t,1H）；8.88（s,1H）
MS-ESI：439[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.5 Ｎ 10.7
C２３H２０N４O２ClF 1H２O 1.8HCl 理論値 Ｃ 52.9 Ｈ 4.6 Ｎ 10.7％。
Example 89
Diethyl azodicarboxylate (236 μl, 1.5 mmol) was described with respect to the starting material of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol) (Example 24). Methylene chloride of triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol) and 2- (6-methyl-2-pyridyl) ethanol (96 mg, 0.7 mmol) (J. Chem. Soc. A, 1971, 388) (6 ml) was added dropwise to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was poured directly onto a silica column and eluted with methylene chloride / methanol (95/5). The purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1.5 ml of a 4.5M solution) was added. The mixture is diluted with ether and the resulting precipitate is collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy- 7- (2- (6-methyl-2-pyridyl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (97 mg, 34%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 2.78 (s, 3H); 3.64 (t, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.67 (t, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.48 ( br s, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); s, 1H)
MS-ESI: 439 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.7 H 4.5 N 10.7
C 23 H 20 N 4 O 2 ClF 1H 2 O 1.8HCl theory C 52.9 H 4.6 N 10.7%.
実施例９０
イソプロパノール（３ml）およびイソプロパノール含有塩化水素（５M 溶液0.2ml）中の4-クロロ-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（49mg，0.16mmol）と3-ヒドロキシアニリン（21mg，0.19mmol）との混合物を、80℃で１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、イソプロパノールとエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（3-ヒドロキシアニリノ）-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（56mg，93％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）4.01（s,3H）；4.64（t,2H）；4.78（t,2H）；6.71（d,1H）；7.1（m,2H）；7.28（t,1H）；7.41（s,1H）；7.74（s,1H）；7.83（s,1H）；8.21（s,1H）；8.87（s,1H）；9.22（s,1H）
MS-ESI：378[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.9 Ｎ 15.1
C２０H１９N５O３0.6H２O 1.85HCl 理論値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.9 Ｎ 15.4％。
Example 90
4-chloro-7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (49 mg, 0.16 mmol) and 3-hydroxy in isopropanol (3 ml) and isopropanol-containing hydrogen chloride (0.2 ml of 5M solution) A mixture with aniline (21 mg, 0.19 mmol) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with isopropanol and ether and dried under vacuum to give 4- (3-hydroxyanilino) -7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6 -Methoxyquinazoline hydrochloride (56 mg, 93%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 4.01 (s, 3H); 4.64 (t, 2H); 4.78 (t, 2H); 6.71 (d, 1H); 7.1 (m, 2H); 7.28 ( 7.41 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.22 (s, 1H)
MS-ESI: 378 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 52.7 H 4.9 N 15.1
C 20 H 19 N 5 O 30.6 H 2 O 1.85 HCl Theoretical C 52.7 H 4.9 N 15.4%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（435μl，2.5mmol）を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキシキナゾリン-4-オン（612mg，２mmol）（実施例８５の出発物質に関して記述したように調製した）、2-（イミダゾール-1-イル）エタノール（280mg，2.5mmol）（J.Med.Chem.1993,25,4052-4060）およびトリフェニルホスフィン（655mg，2.5mmol）の塩化メチレン懸濁液（10ml）に５℃で添加した。この混合物を５℃で10分撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。この混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出し、7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（640mg，80％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）1.99（s,9H）；3.98（s,3H）；4.34（m,2H）；4.45（m,2H）；5.94（s,2H）；7.02（s,1H）；7.07（s,1H）；7.11（s,1H）；7.64（s,1H）；7.67（s,1H）；8.17（s,1H）
MS-ESI：423[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 58.3 Ｈ 6.4 Ｎ 13.9
C２０H２４N４O５ 0.7H２O 理論値 Ｃ 58.2 Ｈ 6.2 Ｎ 13.6％。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (435 μl, 2.5 mmol) was added to 7-hydroxy-6-methoxy-3 ((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroxyquinazolin-4-one (612 mg, 2 mmol) (starting material of Example 85). 2- (imidazol-1-yl) ethanol (280 mg, 2.5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) and triphenylphosphine (655 mg, 2.5 mmol) To a suspension of methylene chloride (10 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. The mixture is poured directly onto a silica column and eluted with methylene chloride / methanol (95/5) to give 7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl. ) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (640 mg, 80%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 1.99 (s, 9H); 3.98 (s, 3H); 4.34 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.02 (s, 1H) 7.07 (s, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 8.17 (s, 1H)
MS-ESI: 423 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 58.3 H 6.4 N 13.9
C 20 H 24 N 4 O 5 0.7H 2 O Theoretical value C 58.2 H 6.2 N 13.6%.
7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（640mg，1.6mmol）の飽和メタノール含有アンモニア（10ml）溶液を、室温で15時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（412mg，90％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.89（s,3H）；4.4-4.5（m,4H）；6.9（s,1H）；7.16（s,1H）；7.28（s,1H）；7.47（s,1H）；7.7（s,1H）；7.99（s,1H）
MS-ESI：287[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 57.8 Ｈ 5.2 Ｎ 19.3
C１４H１４N４O３ 0.3H２O 理論値 Ｃ 57.7 Ｈ 5.1 Ｎ 19.2％。
7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (640 mg, 1.6 mmol) ammonia in saturated methanol (640 mg, 1.6 mmol) The solution was stirred at room temperature for 15 hours. Volatiles were removed by evaporation, the solid was triturated with ether, collected by filtration and dried under vacuum to give 7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxy-3, 4-Dihydroquinazolin-4-one (412 mg, 90%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.89 (s, 3H); 4.4-4.5 (m, 4H); 6.9 (s, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.99 (s, 1H)
MS-ESI: 287 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 57.8 H 5.2 N 19.3
C 14 H 14 N 4 O 3 0.3H 2 O Theoretical value C 57.7 H 5.1 N 19.2%.
7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（412mg，1.44mmol）、塩化チオニル（５ml）およびDMF（0.2ml）の混合物を、還流下で１時間加熱した。この混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、０℃に冷却し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、4-クロロ-7-（2-（イミダゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（258mg，59％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.01（s,3H）；4.47（m,2H）；4.53（m,2H）；6.89（s,1H）；7.27（s,1H）；7.41（s,1H）；7.49（s,1H）；7.70（s,1H）；8.88（s,1H）
MS-ESI：327[MNa]＋。
A mixture of 7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (412 mg, 1.44 mmol), thionyl chloride (5 ml) and DMF (0.2 ml) And heated at reflux for 1 hour. The mixture was diluted with toluene and volatiles were removed by evaporation. The residue was suspended in methylene chloride, cooled to 0 ° C., and aqueous sodium bicarbonate was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under vacuum to give 4-chloro-7- (2- (imidazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (258 mg, 59%). .
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.01 (s, 3H); 4.47 (m, 2H); 4.53 (m, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.41 (s, 1H) 7.49 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)
MS-ESI: 327 [MNa] + .
実施例９１
アゾジカルボン酸ジエチル（220μl，1.4mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（150mg，0.47mmol）（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-（1,2,4-トリアゾール-4-イル）エタノール（64mg，0.56mmol）およびトリフェニルホスフィン（369mg，1.4mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分撹拌した。追加の2-（1,2,4-トリオゾール-4-イル）エタノール（164mg，0.14mmol）、トリフェニルホスフィン（37mg，0.14mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（22μl，0.14mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、塩化メチレンとメタノールとで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（2.2M 溶液1.5ml）を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-4-イル）エトキシ）キナゾリンハイドロクロライド（93mg，40％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６;CF３COOD）4.02（s,3H）；4.66（t,2H）；4.85（t,2H）；7.41（s,1H）；7.46（dd,1H）；7.62（t,1H）；7.69（dd,1H）；8.11（s,1H）；8.89（s,1H）；9.55（s,2H）
MS-ESI：415[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 45.9 Ｈ 3.7 Ｎ 17.1
C１９H１６N６O２ClF 0.5H２O 2HCl 理論値 Ｃ 45.9 Ｈ 3.9 Ｎ 16.9％。
Example 91
Diethyl azodicarboxylate (220 μl, 1.4 mmol) was described with respect to the starting material of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (150 mg, 0.47 mmol) (Example 24). ), 2- (1,2,4-triazol-4-yl) ethanol (64 mg, 0.56 mmol) and triphenylphosphine (369 mg, 1.4 mmol) in methylene chloride (5 ml) and The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Additional 2- (1,2,4-triazol-4-yl) ethanol (164 mg, 0.14 mmol), triphenylphosphine (37 mg, 0.14 mmol) and diethyl azodicarboxylate (22 μl, 0.14 mmol) were added, The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with methylene chloride and methanol and dried under vacuum. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and ethereal hydrogen chloride (1.5 ml of a 2.2M solution) was added. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino)- 6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-4-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride (93 mg, 40%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ; CF 3 COOD) 4.02 (s, 3H); 4.66 (t, 2H); 4.85 (t, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 ( 7.69 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 9.55 (s, 2H)
MS-ESI: 415 [MH] +
Elemental analysis: Actual measurement C 45.9 H 3.7 N 17.1
C 19 H 16 N 6 O 2 ClF 0.5H 2 O 2HCl theory C 45.9 H 3.9 N 16.9%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
N,N-ジメチルホルムアミドアジン（１g，７mmol）（J.Chem.Soc.C,1967,1664）、p-トルエンスルホン酸（45mg）およびエタノールアミン（4.3g，70mmol）のベンゼン（15ml）溶液を、還流下で８時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を、エバポレーションによって除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール（90/10から85/15まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-（1,2,4,-トリアゾール-4-イル）エタノール（328mg，41％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）3.97（t,2H）；4.11（t,2H）；4.9（br s,1H）；8.06（s,2H）
MS-ESI：113[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A solution of N, N-dimethylformamide azine (1 g, 7 mmol) (J. Chem. Soc. C, 1967, 1664), p-toluenesulfonic acid (45 mg) and ethanolamine (4.3 g, 70 mmol) in benzene (15 ml) was added. And heated at reflux for 8 hours. The mixture is cooled, the solvent is removed by evaporation, and the residue is purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (90/10 to 85/15) to give 2- (1,2,4 , -Triazol-4-yl) ethanol (328 mg, 41%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (CDCl 3 ) 3.97 (t, 2H); 4.11 (t, 2H); 4.9 (br s, 1H); 8.06 (s, 2H)
MS-ESI: 113 [MH] <+> .
実施例９２
1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（480mg，1.9mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（200mg，0.63mmol）、3-ベンジルオキシプロパノール（150μl，0.95mmol）およびトリブチルホスフィン（459μl，1.86mmol）の塩化メチレン（20ml）混合物に、５℃で少しずつ添加した。この反応系を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、そして15分間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機層を分離し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。１M エーテル含有塩化水素溶液を残渣に添加し、得られた溶液をエバポレーションによって容積を減らし、そして得られた沈澱物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、7-（3-ベンジルオキシプロポキシ）-4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（90mg，31％）を得た。
１H NMRスペクトル：（CDCl３）2.12（t,2H）；3.62（t,2H）；4.00（t,3H）；4.28（t,2H）；4.45（s,2H）；7.21-7.38（m,6H）；7.42（d,1H）；7.60（t,1H）；7.64（dd,1H）；8.22（s,1H）；8.80（s,1H）
MS-ESI：468[MH]＋。
Example 92
1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (480 mg, 1.9 mmol) was added to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (200 mg, 0.63 mmol), 3- To a mixture of benzyloxypropanol (150 μl, 0.95 mmol) and tributylphosphine (459 μl, 1.86 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added in portions at 5 ° C. The reaction was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with ether and stirred for 15 minutes. Insoluble material was removed by filtration and volatile material was removed from the filtrate by evaporation. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. 1M ethereal hydrogen chloride solution is added to the residue, the resulting solution is reduced in volume by evaporation, and the resulting precipitate is collected by filtration and dried to give 7- (3-benzyloxypropoxy)- 4- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (90 mg, 31%) was obtained.
1 H NMR spectra: (CDCl 3 ) 2.12 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 4.00 (t, 3H); 4.28 (t, 2H); 4.45 (s, 2H); 7.21-7.38 (m, 6H); 7.42 (d, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.80 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH] + .
実施例９３
1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（840mg，３mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（315mg，１mmol）、エチル4-ヒドロキシメチル-2-ピリジンカルボキシレート（250mg，1.4mmol）（J.Het.Chem.1993,30,631-635）およびトリブチルホスフィン（800μl，３mmol）の塩化メチレン（50ml）混合物に、０℃で少しずつ添加した。この混合物を２時間かけて室温に加温し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして濾液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（Na２SO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（10:0から増加させて9:1まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-エトキシカルボニルピリド-4-イル）メトキシ-6-メトキシキナゾリン（285mg，60％）を得た。
融点 212-214℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）1.30（t,3H）；3.96（s,3H）；4.35（q,2H）；5.45（s,2H）；7.14（s,1H）；7.35（dd,1H）；7.5-7.6（m,2H）；7.85（s,1H）；8.15（s,1H）；8.35（s,1H）；8.75（d,1H）；9.55（s,1H）
元素分析： 実測値 Ｃ 58.9 Ｈ 4.4 Ｎ 12.0
C２４H２０ClFN４O４ 0.5H２O 理論値 Ｃ 58.7 Ｈ 4.4 Ｎ 11.5％。
Example 93
1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (840 mg, 3 mmol) was converted to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (315 mg, 1 mmol), ethyl 4-hydroxy To a mixture of methyl-2-pyridinecarboxylate (250 mg, 1.4 mmol) (J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) and tributylphosphine (800 μl, 3 mmol) in methylene chloride (50 ml) was added in portions at 0 ° C. . The mixture was warmed to room temperature over 2 hours, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increased from 10: 0 to 9: 1). The purified product was recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2-ethoxycarbonylpyrid-4-yl) methoxy-6-methoxyquinazoline (285 mg 60%).
Melting point 212-214 ° C
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 1.30 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.35 (q, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.14 (s, 1H); 7.35 (dd, 1H) 7.5-7.6 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 9.55 (s, 1H)
Elemental analysis: Measured value C 58.9 H 4.4 N 12.0
C 24 H 20 ClFN 4 O 4 0.5H 2 O Theoretical value C 58.7 H 4.4 N 11.5%.
実施例９４
1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.68g，６mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（640mg，２mmol）、4-ヒドロキシメチル-2-（メチルアニリノ）ピリジン（385mg，2.8mmol）およびトリブチルホスフィン（1.6ml，６mmol）の塩化メチレン（50ml）混合物に、０℃で少しずつ添加した。この混合物を２時間かけて室温に加温し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして濾液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（Na２SO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（10:0から増加させて9:1まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をアセトン／メタノール中に溶解し、そして１M エーテル含有塩化水素溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（メチルアミノ）ピリド-4-イル）メトキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（395mg，45％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.95（d,3H）；4.05（s,3H）；5.42（s,2H）；6.90（d,1H）；7.15（s,1H）；7.40（d,1H）；7.44（s,1H）；7.58（t,1H）；7.62（dd,1H）；7.95（d,1H）；8.46（s,1H）；8.75（s,1H）；9.06（br s,1H）；11.83（br s,1H）
MS-ESI：440[MH]＋。
Example 94
1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (1.68 g, 6 mmol) was converted to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxy To a mixture of methyl-2- (methylanilino) pyridine (385 mg, 2.8 mmol) and tributylphosphine (1.6 ml, 6 mmol) in methylene chloride (50 ml) was added in portions at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature over 2 hours, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increased from 10: 0 to 9: 1). The purified product was dissolved in acetone / methanol and 1M ether containing hydrogen chloride solution was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (methylamino) pyrid-4-yl) methoxy-6-methoxyquinazoline Hydrochloride (395 mg, 45%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.95 (d, 3H); 4.05 (s, 3H); 5.42 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.40 (d, 1H) 7.44 (s, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.06 (br s, 1H) ; 11.83 (br s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH] + .
この出発物質を以下のようにして調製した：
2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（1.0g，７mmol）（実施例５８の出発物質に関して記述したように調製した）およびメチルアミン（30mlの30％エタノール溶液）の混合物を、Carius管で200℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO４）、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシメチル-2-（メチルアミノ）ピリジン（440mg，46％）を黄色油状物質として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）2.72（d,3H）；4.35（d,2H）；5.15（t,1H）；6.30（br s,1H）；6.35（d,1H）；6.38（s,1H）；7.85（d,1H）。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 2-chloro-4-hydroxymethylpyridine (1.0 g, 7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 58) and methylamine (30 ml of a 30% ethanol solution) was placed in a Carius tube at 200 ° C. For 16 hours. The mixture was cooled and the mixture was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and volatiles removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate to give 4-hydroxymethyl-2- (methylamino) pyridine (440 mg, 46%) as a yellow oil.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 2.72 (d, 3H); 4.35 (d, 2H); 5.15 (t, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.38 (s, 1H ); 7.85 (d, 1H).
実施例９５
1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.68g，６mmol）を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（640mg，２mmol）、4-ヒドロキシメチル-2-（メチルアミノ）ピリジン（426mg，2.8mmol）およびトリブチルホスフィン（1.6ml，６mmol）の塩化メチレン（50ml）混合物に０℃で添加した。この混合物を２時間かけて室温に加温し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして濾液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（Na２SO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（100:0から増加させて95:5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をアセトン／メタノール中に溶解し、そして１M エーテル含有塩化水素溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-ジメチルアミノ）ピリド-4-イル）メトキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（305mg，30％）を得た。
融点 290℃
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.05（s,6H）；4.05（s,3H）；5.45（s,2H）；6.95（d,1H）；7.35（s,1H）；7.42（dd,1H）；7.56（t,2H）；7.62（dd,1H）；8.00（d,1H）；8.55（s,1H）；9.80（s,1H）；11.95（br s,1H）
MS-ESI：454[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.9 Ｎ 12.1
C２３H２１ClFN５O２ 3HCl H２O 理論値 Ｃ 47.6 Ｈ 4.5 Ｎ 12.1％。
Example 95
1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (1.68 g, 6 mmol) was converted to 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxy To a mixture of methyl-2- (methylamino) pyridine (426 mg, 2.8 mmol) and tributylphosphine (1.6 ml, 6 mmol) in methylene chloride (50 ml) was added at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature over 2 hours, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increasing from 100: 0 to 95: 5). The purified product was dissolved in acetone / methanol and 1M ether containing hydrogen chloride solution was added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7- (2-dimethylamino) pyrid-4-yl) methoxy-6-methoxyquinazoline hydro Chloride (305 mg, 30%) was obtained.
Melting point 290 ° C
1 H NMR spectra: (DMSOd 6 ) 3.05 (s, 6H); 4.05 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H) 7.56 (t, 2H); 7.62 (dd, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 11.95 (br s, 1H);
MS-ESI: 454 [MH] +
Elemental analysis: actual measurement C 47.2 H 4.9 N 12.1
C 23 H 21 ClFN 5 O 2 3HCl H 2 O Theoretical values C 47.6 H 4.5 N 12.1%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（1.0g，７mmol）（実施例５８の出発物質に関して記述したように調製した）およびジメチルアミン（30mlの30％エタノール溶液）の混合物をCarius管中で200℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO４）、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシメチル-2-（ジメチルアミノ）ピリジン（１g，94％）を黄色油状物質として得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.00（d,6H）；4.40（d,2H）；5.20（t,1H）；6.45（d,1H）；6.55（s,1H）；7.96（d,1H）
MS-ESI：153[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
A mixture of 2-chloro-4-hydroxymethylpyridine (1.0 g, 7 mmol) (prepared as described for the starting material of Example 58) and dimethylamine (30 ml of 30% ethanol solution) was placed in a Carius tube at 200 ° C. For 16 hours. The mixture was cooled and the mixture was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and volatiles removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate to give 4-hydroxymethyl-2- (dimethylamino) pyridine (1 g, 94%) as a yellow oil.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.00 (d, 6H); 4.40 (d, 2H); 5.20 (t, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.96 (d, 1H)
MS-ESI: 153 [MH] <+> .
実施例９６
4-（3-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル）ピリジン（180mg，1.3mmol）および塩化チオニル（0.3ml）のトルエン（10ml）混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、粗4-（3-クロロプロプ-2-エン-1-イル）ピリジンハイドロクロライド（180mg，0.94mmol）を得た。この生成物を、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン（500mg，1.6mmol）および炭酸カリウム（500mg，4.9mmol）のDMF（20ml）混合物に添加し、そして100℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水とブラインとで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、メタノール／水（30/70から増加させて50/50まで）で溶出する逆相（Ｃ18）HPLCによって精製し、4-（4-クロロ-2-フルオロアニリノ）-6-メトキシ-7-（3-（ピリド-4-イル）プロプ-2-エン-1-イルオキシ）キナゾリン（15mg，４％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）4.00（s,3H）；5.05（d,2H）；6.93（d,1H）；7.11（dt,1H）；7.40（s,1H）；7.40-7.43（m,2H）；7.60（t,1H）；7.65（d,1H）；7.80（m,2H）；8.05（s,1H）；8.70（br s,2H）
MS-ESI：437[MH]＋。
Example 96
A mixture of 4- (3-hydroxyprop-2-en-1-yl) pyridine (180 mg, 1.3 mmol) and thionyl chloride (0.3 ml) in toluene (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed by evaporation to give crude 4- (3-chloroprop-2-en-1-yl) pyridine hydrochloride (180 mg, 0.94 mmol). This product is added to a DMF (20 ml) mixture of 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (500 mg, 1.6 mmol) and potassium carbonate (500 mg, 4.9 mmol). And stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (increased from 100/0 to 95/5) and then eluted with methanol / water (increased from 30/70 to 50/50) Purified by reverse phase (C18) HPLC and 4- (4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (3- (pyrid-4-yl) prop-2-en-1-yloxy ) Quinazoline (15 mg, 4%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 4.00 (s, 3H); 5.05 (d, 2H); 6.93 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.40-7.43 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.70 (br s, 2H)
MS-ESI: 437 [MH] <+> .
この出発物質を以下のようにして調製した：
n-ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶液25ml，40mmol）を、2-ヒドロキシエチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（7.74g，20mmol）の撹拌されたTHF（50ml）懸濁液に-70℃で滴下し、そしてこの混合物を-30℃に加温し、そして２時間撹拌した。得られた赤色溶液に4-ピリジンカルボキシアルデヒド（2.16g，20mmol）を添加し、そしてこの混合物を-30℃で１時間撹拌し、次いで-70℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶液12.5ml，20mmol）を添加し、そしてこの反応混合物を-70℃で１時間撹拌した。この混合物をイソプロパノールでクエンチし、そして室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した（３×50ml）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ（MgSO４）、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（3-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル）ピリジンを得た。
MS-ESI：136[MH]＋。
This starting material was prepared as follows:
n-Butyllithium (25 ml of 1.6M hexane solution, 40 mmol) was added dropwise at −70 ° C. to a stirred THF (50 ml) suspension of 2-hydroxyethyltriphenylphosphonium bromide (7.74 g, 20 mmol), The mixture was then warmed to −30 ° C. and stirred for 2 hours. To the resulting red solution was added 4-pyridinecarboxaldehyde (2.16 g, 20 mmol) and the mixture was stirred at −30 ° C. for 1 hour and then cooled to −70 ° C. n-Butyllithium (1.6M hexane solution 12.5 ml, 20 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 1 hour. The mixture was quenched with isopropanol and warmed to room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride was added, the organic layer was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined extracts were washed with brine and dried (MgSO 4 ) and volatiles were removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate to give 4- (3-hydroxyprop-2-en-1-yl) pyridine.
MS-ESI: 136 [MH] <+> .
実施例９７
イソプロパノール含有塩化水素（５M 溶液１ml）およびイソプロパノール（５ml）中の、4-クロロ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリン（214mg，0.7mmol）および4-ブロモ-2-フルオロアニリン（160mg，0.84mmol）の懸濁液を、80℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、次いで真空下、70℃で乾燥させ、4-（4-ブロモ-2-フルオロアニリノ）-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド（55mg，15％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.99（s,3H）；4.62（t,2H）；4.75（t,2H）；7.37（s,1H）；7.5-7.7（m,2H）；7.81（d,1H）；8.04（s,1H）；8.24（s,1H）；8.63（s,1H）；8.84（s,1H）；11.52（s,1H）
MS-ESI：459[MH]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 41.8 Ｈ 3.4 Ｎ 15.6
C19H16BrFN6O2 0.8H2O 1.9HCl 理論値 Ｃ 42.0 Ｈ 3.6 Ｎ 15.5％。
Example 97
4-chloro-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline (214 mg, 0.7 ml) in isopropanol-containing hydrogen chloride (1 ml of a 5M solution) and isopropanol (5 ml) mmol) and 4-bromo-2-fluoroaniline (160 mg, 0.84 mmol) were heated at 80 ° C. for 1 h. The mixture is cooled and the precipitate is collected by filtration, washed with isopropanol and then dried under vacuum at 70 ° C. to give 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -7- (2- (1 , 2,4-Triazol-1-yl) ethoxy) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (55 mg, 15%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.99 (s, 3H); 4.62 (t, 2H); 4.75 (t, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.5-7.7 (m, 2H); 7.81 (d, 8.04 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 11.52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH] +
Elemental analysis: Measured value C 41.8 H 3.4 N 15.6
C 19 H 16 BrFN 6 O 2 0.8H 2 O 1.9HCl Theoretical value C 42.0 H 3.6 N 15.5%.
この出発物質を以下のようにして調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（1.1ml，７mmol）を、５℃に冷却した7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.7g，5.55mmol）、2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エタノール（791mg，７mmol）（Ann.Pham.Fr.1977,35,503-508）およびトリフェニルホスフィン（1.8g，７mmol）の溶液に滴下した。この混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。この混合物をシリカのカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メタノール（95/5）で溶出し、6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.64g，74％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６,CF３COOD）1.12（s,9H）；3.87（s,3H）；4.57（t,2H）；4.74（t,2H）；5.92（s,2H）；7.24（s,1H）；7.51（s,1H）；8.36（d,1H）；8.41（s,1H）；9.02（d,1H）
MS-ESI：424[MNa]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 56.5 Ｈ 6.0 Ｎ 17.6
C19H23N6O5 理論値 Ｃ 56.9 Ｈ 5.8 Ｎ 17.%。
This starting material was prepared as follows:
Diethyl azodicarboxylate (1.1 ml, 7 mmol) was cooled to 5 ° C. and 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.7 g, 5.55 mmol). ), 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (791 mg, 7 mmol) (Ann. Pham. Fr. 1977, 35, 503-508) and a solution of triphenylphosphine (1.8 g, 7 mmol) dropwise. did. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture is poured directly onto a silica column and eluted with methylene chloride / methanol (95/5) to give 6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -7- (2- (1,2,4- Triazol-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.64 g, 74%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 , CF 3 COOD) 1.12 (s, 9H); 3.87 (s, 3H); 4.57 (t, 2H); 4.74 (t, 2H); 5.92 (s, 2H); 7.24 ( 7.51 (s, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.02 (d, 1H)
MS-ESI: 424 [MNa] +
Elemental analysis: Measured value C 56.5 H 6.0 N 17.6
C 19 H 23 N 6 O 5 Theoretical C 56.9 H 5.8 N 17.%.
6-メトキシ-3-（（ピバロイルオキシ）メチル）-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.6g，４mmol）の飽和メタノール含有アンモニア（25ml）溶液を、室温で２日間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、6-メトキシ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.11g，98％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.84（s,3H）；4.51（t,2H）；4.65（t,2H）；7.16（s,1H）；7.44（s,1H）；7.89（s,1H）；7.99（s,1H）；8.55（s,1H）
MS-ESI：287[M]＋
元素分析： 実測値 Ｃ 53.9 Ｈ 4.6 Ｎ 24.6
C13H13N5O3 理論値 Ｃ 54.4 Ｈ 4.6 Ｎ 24.4%。
6-Methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl) -7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.6 g, 4 mmol) Of ammonia in saturated methanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2 days. Volatiles were removed by evaporation and the solid residue was triturated with ether, collected by filtration, dried under vacuum and 6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl ) Ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.11 g, 98%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.84 (s, 3H); 4.51 (t, 2H); 4.65 (t, 2H); 7.16 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.89 (s, 1H) 7.99 (s, 1H); 8.55 (s, 1H)
MS-ESI: 287 [M] +
Elemental analysis: Measured value C 53.9 H 4.6 N 24.6
C 13 H 13 N 5 O 3 Theoretical value C 54.4 H 4.6 N 24.4%.
6-メトキシ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン（1.11g，3.86mmol）およびDMF（0.6ml）の塩化チオニル（15ml）溶液を、還流下で１時間加熱した。この混合物を冷却し、トルエンを添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、そして水相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH8.5に調製した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO４）、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（95/5）で抽出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-クロロ-6-メトキシ-7-（2-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）エトキシ）キナゾリン（756mg，65％）を得た。
１H NMRスペクトル：（DMSOd６）3.97（s,3H）；4.65（dd,2H）；4.70（dd,2H）；7.39（s,1H）；7.52（s,1H）；7.99（s,1H）；8.57（s,1H）；8.89（s,1H）
MS-ESI：306[MH]＋。
Chlorination of 6-methoxy-7- (2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.11 g, 3.86 mmol) and DMF (0.6 ml) The thionyl (15 ml) solution was heated at reflux for 1 hour. The mixture was cooled, toluene was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was partitioned between methylene chloride and water, and the aqueous phase was adjusted to pH 8.5 with saturated sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent removed by evaporation. The residue was purified by column chromatography extracted with methylene chloride / methanol (95/5). The purified solid is triturated with ether, collected by filtration, washed with water, then ether, and dried under vacuum to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (1,2,2, 4-Triazol-1-yl) ethoxy) quinazoline (756 mg, 65%) was obtained.
1 H NMR spectrum: (DMSOd 6 ) 3.97 (s, 3H); 4.65 (dd, 2H); 4.70 (dd, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.99 (s, 1H) 8.57 (s, 1H); 8.89 (s, 1H)
MS-ESI: 306 [MH] <+> .
実施例９８
式Ｉの化合物、またはヒトにおける治療または予防のための薬学的に受容可能なそれらの塩（本明細書中の以下では組成物Ｘ）を含む、代表的な薬学的投与形態を、以下に例示する：
Example 98
Exemplary pharmaceutical dosage forms comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment or prevention in humans (hereinafter composition X), are exemplified below. To:
上記製剤は、医薬分野において周知である従来の方法で得られる。錠剤（ａ）−（ｂ）は、従来の手法によって腸溶性被覆して、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供してもよい。
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96402190 | 1996-10-15 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52256897A Division JP4291413B2 (en) | 1995-12-18 | 1996-12-13 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009007364A true JP2009007364A (en) | 2009-01-15 |
Family
ID=40322791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008183259A Withdrawn JP2009007364A (en) | 1996-10-15 | 2008-07-14 | Quinazoline derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2009007364A (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208911A (en) * | 1991-06-28 | 1993-08-20 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | Medicine composition having anticancer action, quinazorine derivative and making thereof |
| JPH0673025A (en) * | 1992-06-26 | 1994-03-15 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, its production and medicinal preparation for attaining anticanceric action containing said quinazoline derivative |
| EP0635498A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-01-25 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents |
| JP4291413B2 (en) * | 1995-12-18 | 2009-07-08 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | Quinazoline derivatives |
-
2008
- 2008-07-14 JP JP2008183259A patent/JP2009007364A/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208911A (en) * | 1991-06-28 | 1993-08-20 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | Medicine composition having anticancer action, quinazorine derivative and making thereof |
| JPH0673025A (en) * | 1992-06-26 | 1994-03-15 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, its production and medicinal preparation for attaining anticanceric action containing said quinazoline derivative |
| EP0635498A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-01-25 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents |
| JP4291413B2 (en) * | 1995-12-18 | 2009-07-08 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | Quinazoline derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4291413B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
| EP0912557B1 (en) | Oxindole derivatives | |
| EP0888310B1 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
| EP1005470B1 (en) | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| KR100567649B1 (en) | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf | |
| EP1154774B1 (en) | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| EP0880508B1 (en) | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors | |
| EP0885198B1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives | |
| ZA200102655B (en) | Quinazoline derivatives. | |
| JP2009007364A (en) | Quinazoline derivative | |
| KR20050019936A (en) | Quinazoline derivatives | |
| UA64704C2 (en) | Quinazoline derivatives, a method for preparing thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for obtaining an antiangiogenic effect and/or effect of vascular permeability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20111028 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20111125 |