JP2991381B2 - Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, esters and salts thereof - Google Patents
Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, esters and salts thereofInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規キノリンカルボン
酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel quinoline carboxylic acid derivative exhibiting excellent antibacterial activity, its ester and its salt.
従来の技術 ナリジクス酸が抗菌剤として有用であることが明らか
にされて以来、種々のピリドンカルボル酸系化合物が合
成されてきた。2. Description of the Related Art Since it was revealed that nalidixic acid was useful as an antibacterial agent, various pyridone carboxylate compounds have been synthesized.
発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノリンカルボ
ン酸誘導体を提供するものである。OBJECT OF THE INVENTION The present invention provides a novel quinoline carboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity.
発明の構成 本発明の化合物は下記一般式 〔式中、X1はハロゲン原子を意味し、 R1は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級
アルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を意味し、 R2はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表され
る基 を意味し、ここにＹは酸素原子，硫黄原子またはR5−Ｎ
を意味し、 R3は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R4は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 R5は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基またはア
シル基を意味し、 Ｚはヒドロキシ低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいアミノ低級アルキル基を意味する。〕 で表されるキノリンカルボン酸誘導体、そのエステルお
よびその塩である。Structure of the Invention The compound of the present invention has the following general formula Wherein, X 1 is means halogen atom, R 1 is meant a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent group, R 2 Represents a halogen atom or a group represented by the following formula: Wherein Y is an oxygen atom, a sulfur atom or R 5 —N
R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group or a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group; and R 5 represents a hydrogen atom. , A lower alkyl group, a benzyl group or an acyl group; and Z represents a hydroxy lower alkyl group or an amino lower alkyl group which may have a substituent. ] The quinoline carboxylic acid derivative represented by these, its ester, and its salt.
本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素，塩素，臭素等が挙げられる。低級アルキル基とし
ては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばビニル，アリル,1−プロペニル，イソプロペニル等
が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等が挙げられる。置換基を有していてもよいアミ
ノ低級アルキル基における置換基としては、例えば低級
アルキル，シクロアルキル，アシル，ベンジル等が挙げ
られる。置換基を有していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えばハロゲン，低級アルキル，低級
アルキルオキシ，アミノ，ニトロ等が挙げられる。アシ
ル基としては、例えばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，ピバロイル，クロロアセ
チル，トリフルオロアセチル等が挙げられる。In the present specification, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, and bromine. Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl and the like. Examples of the lower alkenyl group include vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl and the like. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Examples of the substituent in the amino lower alkyl group which may have a substituent include lower alkyl, cycloalkyl, acyl, benzyl and the like. Examples of the substituent in the phenyl group which may have a substituent include halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, amino, nitro and the like. Examples of the acyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl and the like.
式（Ｉ）における置換基R2としては、例えば１−ピペ
ラジニル,3−メチル−１−ピペラジニル,4−メチル−１
−ピペラジニル,3,5−ジメチル−１−ピペラジニル,2−
アミノメチルモルホリノ,2−メチルアミノメチルモルホ
リノ,2−ジメチルアミノメチルモルホリノ等が挙げられ
る。As the substituent R 2 in the formula (I), for example, 1-piperazinyl, 3-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1
-Piperazinyl, 3,5-dimethyl-1-piperazinyl, 2-
Aminomethylmorpholino, 2-methylaminomethylmorpholino, 2-dimethylaminomethylmorpholino and the like can be mentioned.
本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩；あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等の金属塩；
ジメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン，ベンジルア
ミン等の有機塩基との塩；リジン，アルギニン等の塩基
性アミノ酸との塩である。Salts of the compounds of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid; salts with organic acids such as acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid and gluconic acid; Salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; or metal salts of the compounds of formula (I) such as sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, silver and the like;
Salts with organic bases such as dimethylamine, dicyclohexylamine, and benzylamine; salts with basic amino acids such as lysine and arginine.
式（Ｉ）の化合物のエステルとは、加水分解すること
により、または生体内で容易に脱離されることにより化
合物（Ｉ）になる様な公知のエステル、例えばメチルエ
ステル，エチルエステル等の低級アルキルエステル，ア
セトキシメチルエステル，ピバロイルオキシメチルエス
テル，エトキシカルボニルオキシエチルエステル，コリ
ンエステル，ジメチルアミノエチルエステルやピペリジ
ノエチルエステル等のアミノエチルエステル類,5−イン
ダニルエステル，フタリジルエステル等を意味する。The ester of the compound of the formula (I) is a known ester such as a lower alkyl such as a methyl ester and an ethyl ester which is hydrolyzed or easily eliminated in vivo to give the compound (I). Esters, acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, choline ester, aminoethyl esters such as dimethylaminoethyl ester and piperidinoethyl ester, 5-indanyl ester, phthalidyl ester, etc. means.
本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。
従って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含
される。The compounds of the present invention may also exist as hydrates.
Accordingly, such forms are naturally included in the compounds of the present invention.
本発明の化合物には、置換基R2に不斉炭素原子を有す
るものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含され
る。The compounds of the present invention include those having an asymmetric carbon atom in the substituent R 2, they may exist as optically active forms. These optically active substances are also included in the compound of the present invention.
更にまた、本発明化合物の中には、置換基R2に複数個
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体として存在し得る。これらの立体異性体もまた
本発明の化合物に包含される。Furthermore, in the present invention compounds are those having a plurality of asymmetric carbon atoms in the substituent R 2, they may exist as different stereoisomeric forms. These stereoisomers are also included in the compounds of the present invention.
次に本発明化合物の製造法について説明する。 Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
（１） 本発明の化合物（Ｉ）は、下記一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原
子を意味し、X1,R1,R2およびＺは前掲に同じ。） で表わされるβ−アミノアクリル酸エステルを塩基の存
在下に閉環させ、要すれば加水分解することにより製造
することができる。(1) The compound (I) of the present invention has the following general formula (Wherein R represents a lower alkyl group, X represents a halogen atom, and X 1 , R 1 , R 2 and Z are the same as those described above). It can be produced by ring closure below and, if necessary, hydrolysis.
本反応は原料化合物（II）をエタノール，イソプロピ
ルアルコール,t−ブチルアルコール，ジオキサン，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,N−メチルピ
ロリドン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭酸カリウム
等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重
炭酸塩，水素化ナトリウム，ナトリウムエトキシド，カ
リウムｔ−ブトキシド，ブチルリチウム，トリエチルア
ミン,1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（D
BU）の如き塩基の存在下に、通常−20〜150℃、好まし
くは−10〜100℃で撹拌することにより実施できる。In this reaction, the starting compound (II) is prepared from a hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an inert solvent such as ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and N-methylpyrrolidone. , Carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, sodium hydride, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, butyllithium, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] Undecene-7 (D
In the presence of a base such as BU), the reaction can be usually carried out by stirring at −20 to 150 ° C., preferably at −10 to 100 ° C.
本反応に用いられる原料化合物（II）は可能ならば、
反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。If possible, the starting compound (II) used in this reaction is
A group not involved in the reaction may be used in a protected form, and after completion of the reaction, the protecting group may be removed by a conventional method.
原料化合物（II）は参考例１に記載の方法に準じて製
造することができる （２） 一般式（Ｉ）においてR2がハロゲン原子以外の
前掲の基である本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、R1,X1およびＺは
前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステルと下記一般
式 R2′−Ｈ （IV） （式中、R2′は前記R2の定義におけるハロゲン原子以外
の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、要すれば加水分解する
ことにより製造することができる。The starting compound (II) can be produced according to the method described in Reference Example 1. (2) The compound of the present invention in which R 2 is a group other than a halogen atom in the general formula (I) is represented by the following general formula: formula (Wherein X represents a halogen atom, R 1 , X 1 and Z are the same as those described above) and a carboxylic acid or an ester thereof represented by the following general formula R 2 ′ -H (IV) 2 ′ means a group other than a halogen atom in the definition of R 2 above.) The compound can be produced by reacting and, if necessary, hydrolyzing.
本反応は、エタノールの如きアルコール類，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類，ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，ピリジン等の不活性溶媒
中、10〜180℃、好ましくは20〜130℃において、原料化
合物（III）またはそのエステルと（IV）とを10分〜24
時間、通常は30分〜３時間撹拌することにより実施でき
る。This reaction is carried out using alcohols such as ethanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and pyridine. The starting compound (III) or its ester and (IV) are reacted for 10 minutes to 24 hours at 10 to 180 ° C, preferably 20 to 130 ° C in an active solvent.
It can be carried out by stirring for a time, usually 30 minutes to 3 hours.
本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（IV）を原料
化合物（III）またはそのエステルに対して当量ないし
やゝ過剰量使用して行うのが一般的であるが、原料化合
物（IV）を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさ
せてもよい。酸受容体としては、例えば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウム等の重炭酸
塩,1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DB
U），トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor using the starting compound (IV) in an equivalent amount or a slight excess with respect to the starting compound (III) or an ester thereof. May be used in excess to also serve as an acid acceptor. Examples of the acid acceptor include hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene. -7 (DB
U) and organic bases such as triethylamine.
本反応で使用される原料化合物（III）および／また
は（IV）は、可能ならば、反応に関与しない基を保護し
た形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去し
てもよい。The starting compounds (III) and / or (IV) used in this reaction are used, if possible, in a form in which groups not involved in the reaction are protected, and after the reaction is completed, the protecting groups may be removed by a conventional method. .
（３） 一般式（Ｉ）において、Ｚが置換されたアミノ
低級アルキル基である本発明の化合物は、後記参考例２
に記載の方法あるいはこれに準じた方法により得られる
５位がハロゲノ低級アルキル基であるキノリン誘導体
に、溶媒（例えば、水，アルコール類，塩化メチレン，
クロロホルム，トルエン）中−10〜100℃で塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム，水素化ナトリウム，塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム）の存在下または非存在下
に、置換アミンを反応させることにより製造することが
できる。(3) In the general formula (I), the compound of the present invention wherein Z is a substituted amino lower alkyl group is described in Reference Example 2 below.
Or a quinoline derivative having a halogeno lower alkyl group at the 5-position obtained by a method analogous to the above method, and a solvent (eg, water, alcohols, methylene chloride,
It can be produced by reacting a substituted amine in -10-100 ° C. in the presence or absence of a base (eg, sodium hydroxide, sodium hydride, benzyltriethylammonium chloride) in chloroform, toluene).
（４） 一般式（Ｉ）において、Ｚがヒドロキシ低級ア
ルキル基またはアミノ低級アルキル基である本発明の化
合物は、前記方法（３）において置換アミンに代えてベ
ンジルアルコール，ベンジルアミンまたはアジ化ナトリ
ウムを用いて、ベンジルオキシ−，ベンジルアミノ−ま
たはアジ化−誘導体を得、これを溶媒（例えば、エタノ
ール，ジオキサン）中10〜80℃で触媒（例えば、パラジ
ウム炭素）の存在下に接触還元することにより製造する
ことができる。(4) In the general formula (I), the compound of the present invention wherein Z is a hydroxy lower alkyl group or an amino lower alkyl group can be obtained by using benzyl alcohol, benzyl amine or sodium azide instead of the substituted amine in the above method (3). To give a benzyloxy-, benzylamino- or azide-derivative, which is catalytically reduced in a solvent (eg, ethanol, dioxane) at 10-80 ° C. in the presence of a catalyst (eg, palladium on carbon). Can be manufactured.
上記各方法によりエステルが得られたときは常法によ
り加水分解することによって、式（Ｉ）の化合物に変換
することができる。更には、必要に応じ式（Ｉ）の化合
物を常法によりエステル化し、式（Ｉ）の化合物のエス
テルに導くこともできる。When an ester is obtained by each of the above methods, it can be converted to the compound of formula (I) by hydrolysis in a conventional manner. Further, if necessary, the compound of the formula (I) can be esterified by a conventional method to lead to an ester of the compound of the formula (I).
この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形
や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。The compound of the present invention thus produced is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions for isolation and purification, the compound of the present invention can be obtained in the form of a salt or in a free form, and these are mutually converted according to the purpose to produce the desired form of the compound of the present invention.
本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィ分離等により，互いに分離す
ることができる。なお、特定の立体配置を有する原料化
合物を用い、上記各方法によってそれぞれ対応する立体
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。The stereoisomers of the compounds of the invention can be separated from one another by conventional methods, for example by fractional crystallization, chromatographic separation and the like. In addition, the compound of the present invention having a corresponding configuration can also be produced by each of the above methods using a starting compound having a specific configuration.
本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用す
ることによって、分離することが可能である。The optically active form of the compound of the present invention can be separated by applying a known method.
発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよび
その塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）
およびその塩は優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤とし
て価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩はこ
れを人体および動物用の医薬は勿論のこと、魚病薬、農
薬、食品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物（Ｉ）のエステル体は化合物（Ｉ）の
合成原料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物（Ｉ）に変換す
る場合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮し得
るので、抗菌剤としても有用な化合物である。Effect of the Invention Compound (I), its ester and its salt thus obtained are all novel compounds. In particular, compound (I)
And salts thereof are valuable as antibacterial agents because they exhibit excellent antibacterial activity. The compound (I) or a salt thereof can be used not only as a medicine for the human body and animals, but also as a fish disease drug, a pesticide, a preservative for food, and the like. The ester form of the compound (I) is naturally valuable as a raw material for the synthesis of the compound (I). In addition, when the compound is easily converted into the compound (I) in vivo, the compound (I) The compound is effective as an antibacterial agent because it can exert the same action and effect as in (1).
次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる。 Next, the antibacterial activity data of the compound of the present invention will be described.
前表に示すように、本発明の化合物は試験管内におい
て優れた抗菌活性を示す。 As shown in the preceding table, the compounds of the present invention show excellent antibacterial activity in vitro.
また本発明の化合物は動物実験においても優れた抗菌
活性を示し、一方、マウスに対する毒性は低い。従っ
て、本発明の化合物は抗菌剤として優れた化合物であ
る。The compounds of the present invention also show excellent antibacterial activity in animal experiments, while having low toxicity to mice. Therefore, the compounds of the present invention are excellent compounds as antibacterial agents.
本発明の化合物を抗菌剤としてヒトに使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。When the compound of the present invention is used in humans as an antibacterial agent,
The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, etc., but it is recommended to administer 5 mg to 5 g per day in one or several divided doses. The administration route may be oral or parenteral.
本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，酸
剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC
Na,水，エタノール等の製剤分野において常用され、か
つ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射
用担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸
液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。The compounds of the present invention may be in bulk, but are usually administered in a form prepared with a pharmaceutical carrier. Specific examples include tablets, liquids, capsules, granules, fine granules, acid preparations, syrups, injections, ointments and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. Oral pharmaceutical carriers include starch, mannitol, microcrystalline cellulose, CMC
Substances that are commonly used in the field of pharmaceuticals, such as Na, water, and ethanol, and that do not react with the compound of the present invention are used. Injectable carriers include carriers commonly used in the field of injectables, such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusion solutions.
また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。Further, the above-mentioned liquid preparations and ointments can also be used for treatment in otolaryngology and ophthalmology.
実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造
法を更に具体的に説明する。EXAMPLES Next, the production method of the compound of the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples.
参考例 １ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル： （１） 公知化合物2,4,5,6−テトラフルオロイソフタ
ロニトリル200gをフッ化カリウムの存在下にマロン酸ジ
エチル160gと反応させて、2,5,6−トリフルオロ−４−
（ジエトキシカルボニルメチル）イソフタロニトリル33
2gを油状物として得る。Reference Example 1 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-methyl-
Ethyl 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate: (1) 200 g of the known compound 2,4,5,6-tetrafluoroisophthalonitrile was mixed with 160 g of diethyl malonate in the presence of potassium fluoride. React to give 2,5,6-trifluoro-4-
(Diethoxycarbonylmethyl) isophthalonitrile 33
2 g are obtained as an oil.
（２） 上記化合物181gを60％硫酸で加水分解して４−
カルボキシメチル−2,5,6−トリフルオロイソフタル酸1
25gを得る。m.p.212〜214℃． （３） 上記化合物28gをトリエチルアミンの存在下、
ジメチルスルホキシド中140℃に加熱して、3,4,6−トリ
フルオロ−２−メチル安息香酸13gを得る。m.p.114〜11
5℃． （４） 上記化合物24gを塩化チオニルで処理して3,4,6
−トリフルオロ−２−メチル安息香酸クロリドを得る。
b.p.98〜100℃（40mmHg）． これを無水トルエン中でナトリウムマロン酸ジエチル
と反応させて、（3,4,6−トリフルオロ−２−メチルエ
ンゾイル）マロン酸ジエチルを得る。(2) Hydrolysis of 181 g of the above compound with 60% sulfuric acid to give 4-
Carboxymethyl-2,5,6-trifluoroisophthalic acid 1
Get 25g. mp 212-214 ° C. (3) 28 g of the above compound was prepared in the presence of triethylamine.
Heat to 140 ° C. in dimethyl sulfoxide to obtain 13 g of 3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoic acid. mp114-11
5 ° C. (4) Treatment of 24 g of the above compound with thionyl chloride to give 3,4,6
Obtaining trifluoro-2-methylbenzoic acid chloride.
bp 98-100 ° C (40 mmHg). This is reacted with sodium diethyl malonate in anhydrous toluene to give diethyl (3,4,6-trifluoro-2-methylenzoyl) malonate.
これに水および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、４時間加熱還流して、（3,4,6−トリフルオロ−２
−メチルベンゾイル）酢酸エチル15.2gを油状物として
得る。Water and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated under reflux for 4 hours to give (3,4,6-trifluoro-2).
15.2 g of -methylbenzoyl) ethyl acetate are obtained as an oil.
b.p.112〜116℃（3mmHg）． （５） 上記化合物5.0gをオルトギ酸エチルと無水酢酸
で処理して、３−エトキシ−２−（3,4,6−トリフルオ
ロ−２−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルとし、次
いでこれにシクロプロピルアミンを反応させて、３−シ
クロプロピルアミノ−２−（3,4,6−トリフルオロ−２
−メチルベンゾイル）アクリル酸エチル4.5gを得る。bp 112 to 116 ° C (3 mmHg). (5) The above compound (5.0 g) was treated with ethyl orthoformate and acetic anhydride to give ethyl 3-ethoxy-2- (3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoyl) acrylate, which was then treated with cyclopropyl. The amine is reacted to give 3-cyclopropylamino-2- (3,4,6-trifluoro-2
4.5 g of ethyl (methylbenzoyl) acrylate are obtained.
m.p.79〜80℃． （６） 上記化合物4.25gをテトラヒドロフラン35mlに
溶かし、氷冷下にカリウムｔ−ブトキシド1.53gを加え
る。室温で15分撹拌した後、氷水100mlを加えて析出す
る結晶を濾取する。この結晶にクロロホルムおよび水を
加え、クロロホルム層を分け無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。クロロホルムを減圧で留去し残渣をアセトニトリ
ルから再結晶して、目的物3.59gを得る。mp 79-80 ° C. (6) Dissolve 4.25 g of the above compound in 35 ml of tetrahydrofuran and add 1.53 g of potassium t-butoxide under ice-cooling. After stirring at room temperature for 15 minutes, 100 ml of ice water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. Chloroform and water are added to the crystals, and the chloroform layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate. Chloroform is distilled off under reduced pressure, and the residue is recrystallized from acetonitrile to obtain 3.59 g of the desired product.
m.p.198〜200℃． 参考例 ２ ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル： １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−メチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル20g,N−ブロモコハク酸イミド33gおよび四塩化
炭素600mlの混合物をタングステンランプ（375w）照射
下に55分間加熱還流する。反応液をデカンテーションし
氷冷する。析出する結晶を濾取し、これにクロロホルム
と水を加える。クロロホルム層を分け、乾燥後減圧で濃
縮し残渣に酢酸エチルを加える。得られる結晶をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して、目的物13.6gを得
る。m.p.168〜169℃． 実施例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシメ
チル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１） ベンジルアルコール0.67g,60％水素化ナトリウ
ム0.25gおよびトルエン10mlの混合物を60℃で10分間加
熱した後冷却する。この溶液を、５−ブロモメチル−１
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル2.0gを塩化
メチレン30mlに溶かした溶液に０℃以下で加えた後、攪
拌しながら、1.5時間かけて室温まで昇温する。反応混
合物に水を加え、10％酢酸水溶液で中和した後クロロホ
ルム層を分離する。減圧下、溶媒を留去し、残渣に濃硫
酸−氷酢酸−水（1:8:6）10mlの混合物を加え、100℃で
1.5時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に氷水を加えて
結晶を濾取し、水洗して、５−ベンジルオキシメチル−
１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.46gを得る。mp 198-200 ° C. Reference Example 2 5-bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester: 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-methyl A mixture of 20 g of ethyl 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate, 33 g of N-bromosuccinimide and 600 ml of carbon tetrachloride is heated to reflux under a tungsten lamp (375 w) for 55 minutes. The reaction solution is decanted and cooled with ice. The precipitated crystals are collected by filtration, and chloroform and water are added thereto. The chloroform layer is separated, dried and concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate is added to the residue. The obtained crystals are recrystallized from chloroform-ethanol to give 13.6 g of the desired product. mp 168-169 ° C. Example 1 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-hydroxymethyl-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-
Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: (1) A mixture of 0.67 g of benzyl alcohol, 0.25 g of 60% sodium hydride and 10 ml of toluene is heated at 60 ° C. for 10 minutes and then cooled. This solution is treated with 5-bromomethyl-1
-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-
After adding 2.0 g of ethyl 4-oxoquinoline-3-carboxylate to a solution of 30 ml of methylene chloride at 0 ° C. or lower, the temperature is raised to room temperature over 1.5 hours with stirring. Water is added to the reaction mixture, neutralized with a 10% aqueous acetic acid solution, and the chloroform layer is separated. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a 10 ml mixture of concentrated sulfuric acid-glacial acetic acid-water (1: 8: 6) was added to the residue.
Heat and stir for 1.5 hours. After cooling, ice water was added to the reaction solution, and the crystals were collected by filtration, washed with water, and washed with 5-benzyloxymethyl-
1.46 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid are obtained.
（２） 上記化合物1.0gに５％パラジウム炭素0.10gを
加え、エタノール中60℃で接触還元する。理論量の水素
を吸収させた後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮乾固
して、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−ヒ
ドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.61gを得る。(2) 0.10 g of 5% palladium carbon is added to 1.0 g of the above compound, and the mixture is subjected to catalytic reduction in ethanol at 60 ° C. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-. 0.61 g of oxoquinoline-3-carboxylic acid is obtained.
（３） 上記化合物0.60gと１−メチルピペラジン2.0g
及びアセトニトリル20mlの混合物を1.5時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣をクロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗して乾燥した後、減圧で濃縮
し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、目的物0.43
gを得る。m.p.245〜246℃． 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ジメチルアミ
ノメチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１） ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル2.0g,50％ジメチルアミン水溶液2
mlおよび塩化メチレン30mlの混合物を室温で２時間攪拌
する。反応混合物を水洗後、減圧下溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロプ
ロピル−6,7−ジフルオロ−５−ジメチルアミノメチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル1.4gを得る。m.p.202〜203℃． （２） 上記化合物1.0gに、10％塩酸水20mlを加え、10
0℃で30分間加熱する。冷却後、10％水酸化ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。減圧で濃縮
乾固して、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５
−ジメチルアミノメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.68gを得る。m.p.240〜241
℃． （３） 上記化合物0.60gと１−メチルピペラジンを実
施例１（３）と同様に反応処理して、目的物0.46gを得
る。m.p.195〜196℃． 実施例 ３ ５−アミノメチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸二塩酸塩： （１） ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル2.0g,塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム0.1gおよびクロロホルム60mlの混合物にアジ
化ナトリウム3gの水溶液（20ml）を加え、室温で１日撹
拌する。クロロホルム層を分け、水洗後乾燥し、減圧で
濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して、５−アジ
ドメチル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル1.4gを得る。(3) 0.60 g of the above compound and 2.0 g of 1-methylpiperazine
And 20 ml of acetonitrile are heated at reflux for 1.5 hours. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetonitrile to obtain the desired product, 0.43%.
get g. mp 245-246 ° C. Example 2 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-dimethylaminomethyl-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,
4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: (1) 5-bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7
-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-
2.0 g of ethyl 3-carboxylate, 50% aqueous dimethylamine solution 2
A mixture of 30 ml of methylene chloride and 30 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 2 hours. After washing the reaction mixture with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to give 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5-dimethylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo. 1.4 g of ethyl quinoline-3-carboxylate are obtained. mp 202-203 ° C. (2) To 1.0 g of the above compound, 20 ml of a 10% hydrochloric acid aqueous solution was added.
Heat at 0 ° C. for 30 minutes. After cooling, neutralize with 10% aqueous sodium hydroxide and extract with chloroform. Concentrate to dryness under reduced pressure and concentrate 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-5.
0.68 g of -dimethylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid are obtained. mp240-241
° C. (3) The above compound (0.60 g) and 1-methylpiperazine were subjected to a reaction treatment in the same manner as in Example 1 (3) to obtain 0.46 g of the desired product. mp 195-196 ° C. Example 3 5-Aminomethyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid dihydrochloride: (1 ) 5-Bromomethyl-1-cyclopropyl-6,7
-Difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-
To a mixture of 2.0 g of ethyl 3-carboxylate, 0.1 g of benzyltriethylammonium chloride and 60 ml of chloroform is added an aqueous solution (20 ml) of 3 g of sodium azide, and the mixture is stirred at room temperature for 1 day. The chloroform layer is separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 5-azidomethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4
1.4 g of ethyl dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate are obtained.
m.p.149〜150℃． （２） 上記化合物1.0gと１−メチルピペラジンを実施
例１（３）と同様に反応処理して、５−アジドメチル−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル0.75gを得る。m.p.189〜
190℃． （３） 上記化合物0.6gに５％パラジウム炭素0.1gを加
え、ジオキサン中50℃で接触還元する。理論量の水素を
吸収させた後、実施例１（２）と同様に処理して、目的
物のエチルエステル0.3gを得る。m.p.164〜167℃． （４） 上記化合物0.27gに1N塩酸3mlを加え、90℃で１
時間加熱する。反応液を活性炭で処理した後減圧で濃縮
乾固し、残渣をエタノールから再結晶して、目的物0.23
gを得る。mp 149-150 ° C. (2) The above compound (1.0 g) and 1-methylpiperazine were treated in the same manner as in Example 1 (3) to give 5-azidomethyl-
0.75 g of ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate is obtained. mp189 ~
190 ° C. (3) 0.1 g of 5% palladium carbon is added to 0.6 g of the above compound, and the mixture is subjected to catalytic reduction in dioxane at 50 ° C. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the mixture is treated in the same manner as in Example 1 (2) to obtain 0.3 g of the desired ethyl ester. mp 164-167 ° C. (4) 3 ml of 1N hydrochloric acid was added to 0.27 g of the above compound,
Heat for hours. The reaction solution was treated with activated carbon, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give the desired product, 0.23%.
get g.
m.p.240〜245℃（分解）．m.p. 240-245 ° C (decomposition).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Fields surveyed (Int. Cl. 6 , DB name) REGISTRY (STN) CA (STN)
Claims (1)
ルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基を意味し、 R2はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表される
基 を意味し、ここにＹは酸素原子，硫黄原子またはR5−Ｎ
を意味し、 R3は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R4は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル基
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基を意味し、 R5は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基またはアシ
ル基を意味し、 Ｚはヒドロキシ低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいアミノ低級アルキル基を意味する。〕 で表されるキノリンカルボン酸誘導体、そのエステルお
よびその塩。(1) General formula Wherein, X 1 is means halogen atom, R 1 is meant a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, lower alkenyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent group, R 2 Represents a halogen atom or a group represented by the following formula: Wherein Y is an oxygen atom, a sulfur atom or R 5 —N
R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group or a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group; and R 5 represents a hydrogen atom. , A lower alkyl group, a benzyl group or an acyl group; and Z represents a hydroxy lower alkyl group or an amino lower alkyl group which may have a substituent. ] The quinoline carboxylic acid derivative represented by these, its ester, and its salt.
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