JP2990073B2 - （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニンＳ₃
（以下、5-HT₃ と記すこともある）及びドーパミンＤ₂
の両受容体に強力に拮抗作用を示す新規な（Ｒ）−５−
ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド及び
該化合物を含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平５−９２９５９号公報には、下記
化３

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は同一又は異なっ
て、各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低
級アルキル基等を意味し、Ｒ₃ は同一又は異なって、各
々水素原子、低級アルキル等を意味し、Ｒ₅ は同一又は
異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、アミノ基、モノ置換もしくはジ置換アミノ基等を
意味し、Ｈｅｔは単環性ヘテロアリール基又は１Ｈ−イ
ンダゾリル基以外の二環性ヘテロアリールを意味し、ｑ
は０、１又は２を意味し、ｓは１、２又は３を意味し、
Ｂは−ＣＸＮＲ₆ （ＣＨ₂ ）ｒ−等を意味し、ここにお
いてＲ₆ は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を意味し、ｒは０、１、２又は３
を意味し、ｍは１、２、３又は４を意味し、ｎは１、２
又は３を意味する。〕

【０００５】で表される化合物が、広く開示されてお
り、そしてＨｅｔはピリジルを表しうることが記載され
ているが、Ｈｅｔが３−ピリジル基である化合物として
具体的に記載されているのは、下記化４

【０００６】

【化４】

【０００７】で表される実施例３７の化合物のみであ
る。この実施例３７の化合物は３−ピリジル基が未置換
であり、且つヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
の１位がメチル基である点で、後記式（Ｉ）で表される
本発明の化合物とは構造上明らかに相違する。

【０００８】また、上記公報には、上記化３の化合物
が、セロトニンＳ₃ （5-HT₃ ）受容体に拮抗し、急性・
慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍等の疾患における食欲不
振、悪心、嘔吐、腹部膨満感等、或いは抗癌剤投与時、
放射線照射時、動揺病等の悪心又は嘔吐の治療及び予防
に用いることができると記載されているが、ドーパミン
Ｄ₂ 受容体拮抗作用については何ら記載されていない。

【０００９】また、特表平７−５００５９０号公報（＝
WO93/08186）には、下記化５

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ₁ はＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_3-8
シクロアルコキシまたはＣ_3-8 シクロアルキルＣ_1-4 ア
ルコキシ；Ｒ₂ は水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6 アル
キルで置換されていてもよいアミノ；Ｒ₃ は水素、ハロ
またはＣ_1-6 アルキル；ＬはＯ又はＮＨ；およびＺはジ
−アザ環式またはアザ二環式側鎖を示す。）

【００１２】で表される化合物が開示されており、そし
て上記化合物は5-HT₃ 拮抗剤として、疼痛、嘔吐、中枢
神経系障害及び胃腸障害の治療又は予防に使用すること
ができると記載されているが、ドーパミンＤ₂ 受容体拮
抗作用については何ら記載されていない。

【００１３】上記特表平７−５００５９０号公報では、
ジ−アザ環式側鎖Ｚの適当な例の一つとして前記特開平
５−９２９５９号公報のパテントファミリーであるＥＰ
−Ａ−３５８９０３が引用されているが、特表平７−５
００５９０号公報には前記化３に示されるジ−アザ環式
側鎖をもつ化合物は具体的には何ら開示されておらず、
特表平７−５００５９０号公報は本発明の化合物を何ら
示唆するものではない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】ドーパミンＤ₂ 受容体
拮抗剤であるドンペリドン〔化学名：５−クロロ−１−
［１−〔３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン；例えば、Merck Index,第11版，3412
(1989) 参照〕は、各種消化器症状に伴う嘔吐や小児の
上気道感染症に伴う嘔吐に対して効果があるが、シスプ
ラチン等の抗癌剤投与時に起こる嘔吐に対しては十分な
効果があるとはいえない。

【００１５】最近、抗癌剤投与時に起こる嘔吐を選択的
かつ強力に抑える薬剤として、セロトニンＳ₃ 受容体拮
抗剤が開発され、現在、塩酸グラニセトロン〔化学名：
エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド塩酸塩；例えば、Merck Inde
x,第11版，4443 (1989) 参照〕、塩酸オンダンセトロン
〔化学名：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩；
例えば、Merck Index,第11版，6802 (1989) 参照〕、及
び塩酸アザセトロン〔化学名：（±）−Ｎ−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクト−３−イル−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド塩酸
塩；例えば、Drugs of the Future, 18 (3), 206-211
(1993)参照〕が臨床的に使用されている。しかしなが
ら、これらのセロトニンＳ₃ 受容体拮抗剤は、その臨床
応用が主に抗癌剤等の投与時に起こる嘔吐に限られてお
り、また、遅延性の嘔吐（late emesis)に対しては効果
が十分ではないといわれている。

【００１６】このように、特定の嘔吐に対して有効であ
る薬剤は存在するものの、種々の原因に由来する嘔吐を
強力に抑えるような適用範囲の広い制吐剤は未だ開発さ
れておらず、従って、幅広いスペクトルを有する制吐剤
の開発が望まれている。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力で選
択的なセロトニンＳ₃ 受容体拮抗物質についての一連の
研究過程において、セロトニンＳ₃ 受容体拮抗作用に加
えてドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用をもつ物質が種々の
嘔吐に対して有効であるとの考えに至り、セロトニンＳ
₃ 受容体に拮抗作用を有するヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン誘導体にドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用
をもたせるべく各種のヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン誘導体を合成し、スクリーニングを行った結
果、今回下記式（Ｉ）

【００１８】

【化６】

【００１９】で表される（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１
−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミ
ノ−３−ピリジンカルボキサミドが上記目的に合致し、
幅広いスペクトルの制吐作用があることが見出された。

【００２０】かくして、本発明は、上記式（Ｉ）で示さ
れる（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド及びその生理的に許容されうる酸付加塩
を提供する。

【００２１】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
されうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸
塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息
香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。

【００２２】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容さ
れうる酸付加塩は水和物及び／又は溶媒和物として存在
することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物も
本発明の化合物に包含される。

【００２３】本発明の化合物は、例えば、下記式（II）

【００２４】

【化７】

【００２５】で表される化合物又はその反応性誘導体を
下記式（III)

【００２６】

【化８】

【００２７】で表される化合物と反応させることにより
製造することができる。

【００２８】式（II）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば、低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）等を挙げることができる。活性エステルの具体
例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５
−トリクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル等が挙げられる。酸無水物としては対
称酸無水物又は混合酸無水物のいずれで用いることがで
き、混合酸無水物の具体例としては、クロル炭酸エチ
ル，クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのよう
なクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、ク
ロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステル
との混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバル酸のようなアル
カン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

【００２９】出発物質として式（II）の化合物それ自体
を用いる場合には、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク
酸イミド，１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン，ジフェニルホスホリルアジ
ド，プロパンホスホン酸無水物，ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム・ヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤の存在下に
上記の反応を行うことができる。

【００３０】式（II）の化合物又はその反応性誘導体と
式（III)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用しうる溶媒としては、例えば、ベンゼン，
トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのような
エーテル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのよ
うなアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒は
それぞれ単独で或いは２種以上混合して用いることがで
きる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことが
でき、その際に使用しうる塩基の具体例としては、水酸
化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカ
リ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウムのような炭
酸水素アルカリ、トリエチルアミン，トリブチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリ
ンのような有機塩基等が挙げられる。反応温度は、通
常、約−30℃〜約200 ℃、好ましくは約−10℃〜約150
℃の範囲内とすることができる。また、式（III)の化合
物は、式（II）の化合物又はその反応性誘導体１モルに
対し、一般に、１モル〜３モル、好ましくは１モル〜1.
5 モルの割合で反応に供することができるが、場合によ
っては大過剰量で用いて塩基としての役割を兼ねさせる
こともできる。

【００３１】出発物質として用いられる式（II）の化合
物は、例えば、下記化９に示す工程により製造すること
ができる。各工程の具体的な条件は後記参考例１に示
す。

【００３２】

【化９】

【００３３】（式中、Ｒ₁ は直鎖状又は分枝状のＣ₁ 〜
Ｃ₆ アルキル基を意味する。）

【００３４】また、出発物質として用いられる式（III)
の化合物は、従来の文献に未記載の新規な化合物であ
り、例えば、下記化１０に示す工程により製造すること
ができる。各工程の具体的な条件は後記実施例２に示
す。

【００３５】

【化１０】

【００３６】（式中、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｚ₁ は
tert−ブトキシカルボニル基，トリフェニルメチル基，
アセチル基のようなアミノ基の保護基を意味し、Ｚ₂ は
場合により塩素原子，臭素原子，メトキシもしくはニト
ロで置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基
を意味し、Ｒ₂ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ₁
は前記の意味を有する。）

【００３７】上記式（III)の化合物は製造方法によって
は酸付加塩として得られることもある。その酸付加塩と
しては、例えば、前記生理的に許容されうる酸付加塩が
挙げられ、具体的には、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化
水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ
酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸
塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，
メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００３８】式（Ｉ）の化合物の上記製法によれば、出
発物質である式（III)の化合物の立体配置が、生成物で
ある式（Ｉ）の化合物においてそのまま保持される。

【００３９】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。

【００４０】式（Ｉ）の化合物及び式（III)の化合物
は、反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の
形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば、炭酸アルカ
リ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより
遊離塩基に変えることができ、一方、遊離塩基は、常法
に従って各種の酸で処理することにより酸付加塩に導く
ことができる。

【００４１】以下、本発明の化合物及び下記の対照化合
物についての薬理試験結果を示し、本発明の化合物の薬
理作用の特徴を説明する。

【００４２】（１）ドンペリドン：制吐剤又は消化管機
能改善剤として臨床的に使用されている選択的ドーパミ
ンＤ₂ 受容体拮抗剤 （２）塩酸オンダンセトロン：制吐剤として抗癌剤投与
時に臨床的に使用されている選択的セロトニンＳ₃ 受容
体拮抗剤 （３）塩酸グラニセトロン：制吐剤として抗癌剤投与時
に臨床的に使用されている選択的セロトニンＳ₃ 受容体
拮抗剤 （４）塩酸メトクロプラミド：制吐剤又は消化管機能改
善剤として世界的に広く使用されている薬剤〔化学名：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−メトキシベンズアミド・ジ塩酸塩１
水和物；例えば、Merck Index,第11版, 6063 (1989) 参
照〕

【００４３】Ａ．ドーパミンＤ₂ 受容体及びセロトニン
Ｓ₃ 受容体に対する作用について 試験例 １ ：ドーパミンＤ₂ 受容体結合作用及びセロト
ニンＳ₃ 受容体結合作用（in vitro レセプターバイン
ディングアッセイ） Creese, I.ら［Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)参
照］及びPeroutka, S.J.及びHamik, A. [Eur. J. Pharm
acol.,148, 297 (1988)参照］の方法に準拠し、それぞ
れドーパミンＤ₂ 及びセロトニンＳ₃ 受容体結合試験を
行った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナ
プトゾーム膜分画を、 また標識リガンドとして[³Ｈ］ス
ピペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ₃ ）を用い
た。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液
（最終容量１ml) を種々の濃度の試験化合物の存在下で
一定時間インキュベーションした後、受容体に結合した
放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）
を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射
活性を液体シンチレーションカウンターにより測定して
全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガン
ド［スピペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ
₃ ）］の過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、
これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を
求めた。試験化合物が標識リガンドの特異的結合を50％
抑制する濃度（ＩＣ₅₀値）をプロビット法により算出し
た。結果を下記表１に示す。

【００４４】試験例 ２：von Bezold-Jarisch反射抑制
作用（抗セロトニンＳ₃ 作用） 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacology, 326,
36-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄
性ラット（体重250-350 g ）をウレタン（1.5g/kg，腹
腔内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）
を導出し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書
きオシロスコープ上に記録した。２−メチルセロトニン
（セロトニンＳ₃ アゴニスト）を10-30 μg/kg静脈内投
与すると、一過性の心拍数の減少、すなわちvon Bezold
-Jarisch反射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量
を15分間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた
後、試験化合物を２−メチルセロトニン投与３分前に静
脈内投与した。試験化合物投与前の反応に対する投与後
の反応の抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制
する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表１に示
す。

【００４５】

【表１】

【００４６】上記表１に示す結果から明らかなように、
実施例１の化合物は、選択的なドーパミンＤ₂ 受容体拮
抗剤として公知のドンペリドンと同等以上に優れたドー
パミンＤ₂ 受容体結合作用と、選択的なセロトニンＳ₃
受容体拮抗剤として公知の塩酸オンダンセトロン及び塩
酸グラニセトロンを凌駕する強力なセロトニンＳ₃ 受容
体結合作用を有しており、von Bezold-Jarisch反射抑制
作用においても、塩酸オンダンセトロンに匹敵する優れ
た作用を有している。なお、セロトニンＳ₃ 及びドーパ
ミンＤ₂ 受容体の両方に結合作用を示す制吐剤として塩
酸メトクロプラミドが知られているが、その両受容体へ
の結合作用は実施例１の化合物に比べてはるかに弱いも
のである。

【００４７】このように、本発明の化合物は、セロトニ
ンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂ の両受容体に対する強い拮抗
作用を有しており、種々の原因に由来する嘔吐を抑える
幅広いスペクトルをもつ制吐剤としての使用が期待され
る。

【００４８】Ｂ．制吐作用について 試験例 ３ ：アポモルヒネ誘発嘔吐に対する抑制作用 １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、ア
ポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。この試験はドーパミン遮断剤の検
出法として一般的に用いられている。0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投
与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部
皮下に注射し、その後１時間にわたって嘔吐回数を数え
た。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較
した抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制する
有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表２に示す。

【００４９】試験例 ４：フェレットのシスプラチン誘
発嘔吐に対する作用 体重１kg前後の雄性フェレット（米国マーシャル社）を
用いた。静脈内投与のために、実験の３〜４日前にペン
トバルビタール麻酔下で頸静脈内にカニューレを装着し
た。試験群には0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁し
た所定用量の試験化合物を経口投与し、30分後にシスプ
ラチン（シグマ社製）10 mg/kg（生理食塩液 3 ml/kg）
をカニューレを介して静脈内に投与した。シスプラチン
投与後から３時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し
て試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により50
％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表
２に示す。

【００５０】試験例 ５：イヌのシスプラチン誘発嘔吐
に対する作用 一群４〜５匹のビーグル犬（体重10〜12 kg)を用い、シ
スプラチンにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。試験群には0.5 ％トラガント溶液
に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与
し、30分後にシスプラチン（シグマ社製）3 mg/kg （生
理食塩液 3 ml/kg）を静脈内に投与した。シスプラチン
投与後から５時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し
て試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により50
％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。結果を下記表
２に示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】上記表２に示す結果から明らかなように、
実施例１の化合物は、ドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用に
基づくアポモルヒネ誘発嘔吐において、選択的なドーパ
ミンＤ₂ 受容体拮抗剤であるドンペリドンには及ばない
が、優れた抑制作用を確実に示し、しかも特筆すべきこ
とに、セロトニンＳ₃ 受容体拮抗作用に基づくシスプラ
チン誘発嘔吐において、選択的なセロトニンＳ₃ 受容体
拮抗剤である塩酸オンダンセトロンとほぼ同等の強力な
抑制作用を示した。即ち、実施例１の化合物は、セロト
ニンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂ 両受容体拮抗作用をバラン
スよく強力に併せもつ優れた特性により、幅広いスペク
トルの制吐作用を有していることが示唆された。

【００５３】なお、実施例１の化合物は、セロトニンＳ
₃ 及びドーパミンＤ₂ の両受容体に弱い結合作用を示す
塩酸メトクロプラミドよりも強い制吐作用を示し、殊に
シスプラチン誘発嘔吐に対してはるかに強い抑制作用を
示し、明らかにその効果に差がみられた。

【００５４】Ｃ．中枢作用について 試験例 ６ ：探索行動抑制作用 各群５匹の Std-ddY系雄性マウス（体重20〜25 g）を使
用した。0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験
化合物を経口投与し、２時間後にマウスを１匹ずつAnim
ex運動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23×35
×30 cm)に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験
化合物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値
を求め、対照群のそれと比較して抑制率を算出し、プロ
ビット法により50％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求め
た。

【００５５】実施例１の化合物及び塩酸メトクロプラミ
ドのＥＤ₅₀値は、それぞれ48.5 mg/kg及び22.4 mg/kgで
あり、実施例１の化合物は、塩酸メトクロプラミドに比
べて中枢抑制作用が弱いことが示された。

【００５６】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂ 受容体拮抗
作用に基づく優れた制吐作用を示し、適用範囲の広い制
吐剤として、各種の疾患、薬物投与等に伴う種々の消化
器症状の処置又は予防に用いることができる。具体的に
は、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰
瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿
病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感
染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の処置又は
予防、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の処置
又は予防に用いることができる。更に、各種抗癌剤もし
くはレボドーパ製剤投与時又は麻薬性鎮痛剤であるモル
ヒネ投与時、或いは放射線照射時の悪心又は嘔吐の治療
及び予防に用いることができる。更にまた、抗精神病剤
又は抗不安剤として、耽溺性のある薬物（モルヒネ，ニ
コチン，アンフェタミン等）の中毒に対する処置又は予
防にも使用できる。

【００５７】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容し
うる酸付加塩の投与経路としては、経口投与，非経口投
与又は直腸内投与のいずれでもよく、その投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、例えば制吐剤として用いる場合には、通常、0.01
〜10 mg/kg/ 日、好ましくは0.１〜３mg/kg/日の範囲内
が適当であり、抗精神病剤として用いる場合には、通常
３〜50 mg/kg/ 日、好ましくは５〜30 mg/kg/ 日の範囲
内が適当である。

【００５８】式（Ｉ）化合物又は生理的に許容される酸
付加塩は、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、
製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用されか
つ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられ
る。具体的には、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリ
シン，乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，
デキストラン，ソルビトール，シクロデキストリン，デ
ンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ
安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウ
ム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナト
リウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセル
ロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン
酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，プロピレングリコール，エタノー
ル，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナト
リウム，塩酸，水等が挙げられる。

【００５９】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製することがで
きる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適
当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、
錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。

【００６０】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【００６１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【００６２】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【００６３】 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｔ ：三重線、 ｍ ：多重線、 br-s ：幅広い一重線、 ｅｅ ：鏡像体過剰率。

【００６４】参考例 １ ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：

【００６５】（１） ２，６−ジフルオロピリジン 50
g をテトラヒドロフラン 200 ml に溶解し、−70℃で1.
6 Ｍ ｎ−ブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液 326
ml を滴下した。同温度で１時間攪拌後、反応液にドラ
イアイス 29 g の固まりを少しづつ加えた。次いで、同
温度で30分間攪拌したのち、約５℃に昇温し、氷水 500
ml を加えた。反応液を酢酸エチルで２回洗浄し、水層
を濃塩酸でｐＨ３としたのち、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。析出した結晶を濾
取し、これをジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結
晶して２，６−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸 6
3 g を得た。 融点 １７０〜１７１℃

【００６６】（２） 上記生成物 63 g 、メタノール 7
00 ml 及び濃硫酸 5 ml の混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去し、残渣を氷水で希釈したのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製して２，６−ジフルオロ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 64g を油状物として得た。

【００６７】（３） 上記生成物 38 g のエタノール 5
00 ml 溶液に20％メチルアミンのエタノール溶液 72 g
を−20℃〜−25℃で滴下した。同温度で５時間攪拌した
のち、室温まで昇温し、反応液を減圧で濃縮した。濃縮
液に氷水を加え、析出した固体を濾取し、これを水洗
し、乾燥後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：
３）の混液から再結晶して２−フルオロ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル 15.7 g を得た。
融点 １５６〜１５９℃

【００６８】（４） 上記生成物 15.7 g のメタノール
400 ml 溶液にカリウムtert−ブトキシシド 19.1 g を
加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧で濃縮
したのち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析
出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸
メチル 16.3 g を得た。 融点 １２０〜１２２℃（ｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶）

【００６９】（５） 上記生成物 7.3 gのジメチルホル
ムアミド 70 ml溶液にＮ−ブロムスクシンイミド 7.0 g
を加え、80℃で４時間加熱した。反応液に氷水を加え、
析出した固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル 9.8 gを得た。 融点 １３６〜
１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルから再結
晶）

【００７０】（６） 上記生成物 20 g のメタノール溶
液 100 ml に水酸化ナトリウム 3.1 gを含む水溶液 200
ml を加え、1.5 時間加熱還流した。冷後、減圧でメタ
ノールを留去したのち、濃塩酸で酸性とした。析出した
固体を濾取し、これを水洗したのち乾燥して目的物 18.
9 g を得た。 融点 ２２４〜２２５℃

【００７１】¹H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm):
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)

【００７２】実施例 １ （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩の製造：

【００７３】（１） ５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸 18.0 g 、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 11.7 g 及びジメチル
ホルムアミド 50 mlの混液を室温で８時間攪拌した。こ
の混液に、（Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン 13.0 g を
加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮
し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（15:1) の混液で溶出・精製し、ジ
エチルエーテルから再結晶して（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ
−（１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキサミド・１／４水和物
19.6g を得た。 融点 ５２〜５５℃

【００７４】該化合物は、下記条件の高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で保持時間23.6分を示し、光学
純度は99％ee以上であった。

【００７５】〔ＨＰＬＣ条件〕 ＨＰＬＣカラム： CHIRALPAK AS （ダイセル化学工業株
式会社製）; 内径4.6mm× 250 mm 、 移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン
（940:30:2）、 流速：0.8 ml／分、 温度：25℃、 検出：ＵＶ 254 nm 。

【００７６】（２） 上記生成物 19 g をフマル酸で処
理して２フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目
的物 23 g を得た。 融点 １５２〜１５５℃

【００７７】¹H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm):
1.02 (3H, t, J=7Hz), 2.43 (3H, s),2.5-3.0 (10H,
m), 2.93 (3H, d, J=5Hz), 3.98 (3H, s), 4.14 (1H,
m), 6.60(4H, s), 6.99 (1H, d, J=5Hz), 8.09 (1H,
s), 8.48 (1H, d, J=8Hz), 12.80(2H, br-s)

【００７８】参考例 ２ （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩の製造：

【００７９】（１） 実施例１（１）における（Ｒ）−
６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピンの代わりに（Ｓ）−６−アミノ
−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンを用い、実施例１（１）と同様に反応・処
理して（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキサミド・１水和物を得た。融点 ６７〜６８℃
（ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶）

【００８０】該化合物は、実施例１と同条件下のＨＰＬ
Ｃで保持時間27.5分を示し、光学純度は99％ee以上であ
った。

【００８１】（２） 上記生成物をフマル酸で処理して
２フマル酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物を
得た。 融点 １５２〜１５５℃

【００８２】実施例 ２ （Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：

【００８３】（１） Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチル
ベンジル）エチレンジアミン 1602 gのクロロホルム 12
00 ml溶液に氷冷下、ジ−tert−ブチル ジカルボナー
ト 2180 g のクロロホルム 3500 ml溶液を滴下した。室
温で18時間攪拌したのち、反応液を減圧で留去し、残渣
にトルエン及び氷水を加え、氷冷下、10％クエン酸水溶
液を内温４℃以下で滴下して水層を酸性とした。分取し
たトルエン層を水で抽出し、得られた水層と酸性水溶液
とを合し、トルエンで洗浄した。水層を48％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性にしたのち、トルエンで再抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去してＮ′−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチル
ベンジル）エチレンジアミン 1860 g を油状物として得
た。

【００８４】（２） 上記生成物 50 g と（Ｓ）−２−
メトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ジリジン 53 g を混合し、80℃で20時間攪拌して粗製の
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３
−［Ｎ−〔２−〔Ｎ′−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｎ′−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ−（３−メチルベ
ンジル）］アミノプロピオン酸メチルを得た。

【００８５】（３） 上記粗製の生成物に10％塩化水素
エタノール溶液 750 ml を加え、30〜40℃で２時間攪拌
した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去し、残渣を水
500 ml に溶かし、水層をジエチルエーテルで洗浄し
た。水層を炭酸水素ナトリウムで中和したのち、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（Ｒ）−２−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチ
ルアミノエチル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）〕アミ
ノプロピオン酸メチル 79 g を得た。生成物の一部をシ
ュウ酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶して上記メチルエステルのシュウ酸塩を得た。 融点
１８５〜１９０℃

【００８６】（４） 上記粗製のメチルエステル体 39
g をエタノール 70 mlに溶かし、これに２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液 70 mlを０℃〜10℃で滴下したのち、室温
で16時間攪拌した。エタノールを減圧で留去し、水溶液
を濃塩酸でｐＨ８とし、クロロホルムで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して粗製の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−
（３−メチルベンジル）〕アミノプロピオン酸 36.4 g
を得た。生成物の一部を精製して結晶を得た。融点 １
７０〜１７５℃

【００８７】（５） 上記粗製の生成物 36.4 g を塩化
メチレン 180 ml に溶かし、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 18.2 g
を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣
をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
２−オキソ−１，４−ジアゼピン 22 g を得た。融点
７０〜７１℃

【００８８】（６） 上記生成物 40.8 g の塩化メチレ
ン 400 ml 溶液にクロル炭酸１−クロロエチル 18.0 g
を滴下し、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去
し、残渣にメタノール 400 ml を加え、１時間加熱還流
した。メタノールを減圧で留去後、残渣に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性をしたのち、クロロホルムで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去して粗製の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−
１，４−ジアゼピンを得た。

【００８９】（７） 上記粗製の生成物にメタノール 6
00 ml 及びトリエチルアミン 21.2 gを加え、さらに氷
冷下で80％アセトアルデヒド水溶液 11.6 g を加え、２
時間攪拌した。次いで、同温度でホウ素化水素ナトリウ
ム 3.97 g を少しずつ加え、氷冷下で１時間、さらに室
温で16時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（15:1) で溶出・精製して（Ｓ）−３
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 28 g を油状物として得た。

【００９０】（８） 上記生成物 28 g に48％臭化水素
酸水溶液 140 ml を加え、60℃で２時間加熱攪拌した。
冷後、反応液をジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を
炭酸カリウムでアルカリ性としたのち、クロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去して（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 19 g を油状物として得た。

【００９１】（９） 上記生成物 23 g のテトラヒドロ
フラン 300 ml 溶液に、氷冷下、１Ｍボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液 1000 mlを滴下後、室温で16時間攪拌し
た。氷冷下、１Ｎ塩酸 500 ml を加えたのち、１時間加
熱還流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで２回洗浄し、水層を炭酸カリウムでアルカ
リ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目
的物 19 g を油状物として得た。

【００９２】参考例 ３ （Ｓ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：

【００９３】実施例２（２）の（Ｓ）−２−メトキシカ
ルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルアジリジンの
代わりに（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−１−ベンジ
ルオキシカルボニルアジリジンを用い、実施例２（２）
〜（９）と同様に反応・処理して目的物を得た。

【００９４】製剤例 １：錠剤の製造 （5 mg錠） （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩（５ g）、乳糖（80 g）、トウ
モロコシデンプン（30 g）、結晶セルロース（25 g）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ 3 g）、軽質無水ケイ
酸（ 0.7 g）、及びステアリン酸マグネシウム（ 1.3
g）。

【００９５】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【００９６】製剤例 ２：散剤の製造 （１％散） （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド・２フマル酸塩（10 g）、乳糖（960 g ）、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（25 g）、及び軽質無水ケ
イ酸（ 5 g）。

【００９７】常法により、上記成分を混合したのち、散
剤に製する。

【００９８】製剤例 ３：注射剤の製造 （0.5 ％注）

【００９９】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ− １，４−ジアゼピン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ− ３−ピリジンカルボキサミド・２フマル酸塩（10 g） ・ソルビトール（ 100 g） ・注射用水（適量） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 全量 2000 ml ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１００】（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−
４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−
６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキサミド・２フマル酸塩及びソルビトール
を注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加え
て全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（0.
22μm ）で濾過し、濾液を2 mlアンプル中に充填し、次
いでこれを121 ℃で20分間滅菌する。

【０１０１】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ₃ 及びドーパミンＤ₂ 受容体拮抗
作用に基づく優れた制吐作用を示し、かつ毒性も低く、
制吐剤として各種の疾患、薬物投与等に伴う種々の消化
器症状の処置又は予防に用いることができる。具体的に
は、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰
瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿
病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感
染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の処置又は
予防、また、過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の処
置又は予防に用いることができる。更に、各種抗癌剤も
しくはレボドーパ製剤投与時又は麻薬性鎮痛剤であるモ
ルヒネ投与時、或いは放射線照射時の悪心又は嘔吐の処
置又は予防に用いることができる。また、本発明の化合
物は抗精神病剤又は抗不安剤として用いることができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０２ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０２ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 243/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 で表される（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４
   −メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
   −イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリ
   ジンカルボキサミド又はその生理的に許容されうる酸付
   加塩。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル
   −４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
   −６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−
   ピリジンカルボキサミド・２フマル酸塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物を含有す
   る医薬。
4. 【請求項４】 制吐剤である請求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】 下記化２ 【化２】 で表される（Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチ
   ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン又はその酸
   付加塩。