JP2983150B2 - 新規なアコニチン型化合物及び鎮痛・抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、アコニチン型化学構造を有する
新規な化合物及びその化合物を有効成分として含有する
鎮痛・抗炎症剤に関するものである。さらに詳しく言え
ば、本発明は一般式（Ｉ）

【０００２】

【化３】

【０００３】〔式中、Ｒ_１は、（ｉ） 水素原子又は水
酸基であり、Ｒ_２は、（ｉ） 水酸基又は、（ｉｉ）ア
セチルオキシ又は、（ｉｉｉ）１５位炭素原子と共にカ
ルボニルを形成する基であり、Ｒ_３は、（ｉ） 水素原
子又は、（ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル又はアセチル
又はプロピオニルであり、Ｒ_４は、（ｉ） 水素原子又
は、（ｉｉ）水酸基又は、（ｉｉｉ）アセチルオキシで
ある。但し、Ｒ_２が水酸基又は１５位炭素原子と共にカ
ルボニルを形成する基である場合は、Ｒ_４はアセチルオ
キシである。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有
する化合物及びその塩に関するものであり、

【０００４】又、一般式（Ｉ）

【化４】

【０００５】〔式中、Ｒ_１は、（ｉ） 水素原子又は水
酸基であり、Ｒ_２は、（ｉ） 水酸基又は、（ｉｉ）ア
セチルオキシ又は、（ｉｉｉ）１５位炭素原子と共にカ
ルボニルを形成する基であり、Ｒ_３は、（ｉ） 水素原
子又は、（ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル又はアセチル
又はプロピオニルであり、Ｒ_４は、（ｉ） 水素原子又
は、（ｉｉ）水酸基又は、（ｉｉｉ）アセチルオキシで
ある。但し、Ｒ_２が水酸基又は１５位炭素原子と共にカ
ルボニルを形成する基である場合は、Ｒ_４はアセチルオ
キシである。〕で表わされるアコニチン型化学構造を有
する新規な化合物又はその塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする鎮痛・抗炎症剤に関するものである。

【０００６】

【背景技術】トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニ
チン系アルカロイド物質が強力な鎮痛作用及び抗炎症作
用を有することは既に報告されている。しかし、アコニ
チン系アルカロイド物質は毒性が強く、従って、安全域
が狭いとされていた。

【０００７】

【発明の開示】本発明者は、アコニチン系アルカロイド
物質の有する鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の
低い新規なアコニチン型アルカロイド誘導体を得るべく
種々研究を行い、先に、「新規なアコニチン系化合物及
び鎮痛・抗炎症剤」を提供することに成功した（特開平
３−２２３２５５号公報参照）。

【０００８】本発明は、引き続き特開平３−２２３２５
５号公報中に記載した化合物の中で、酢酸ライシング法
以外の鎮痛活性評価法である圧刺激法においても、特に
優れた活性を示す化合物として８−デオキシ−１４−Ｏ
−ベンゾイルアコニンを選定し、このものを比較対照と
してさらに研究を重ねた結果、アコニチン型化学構造の
１４位炭素原子に結合する酸素原子にｐ−クロロベンゾ
イルが結合し、かつ、３位炭素原子及び／又は１５位炭
素原子にアセチルオキシが結合した化合物が、特に薬理
効果に優れ、かつ安全性の高いことを発見した。

【０００９】鎮痛活性の評価法として用いた上記の圧刺
激法は、モルヒネ等の強力な鎮痛作用を有する化合物の
活性を評価する場合に適した試験法であり、非ステロイ
ド型解熱・鎮痛薬のアスピリン、インドメサシンでは、
モルヒネに比べ鎮痛作用は弱く、圧刺激法では顕著な活
性が認められないとされている。

【００１０】本発明に係る化合物については、皮下投与
法を用いた圧刺激法において、８−デオキシ−１４−Ｏ
−ベンゾイルアコニンよりもはるかに強い鎮痛作用が認
められ、さらに、本発明に係る化合物の皮下投与とモル
ヒネの静脈内投与により両化合物を併用した場合、本発
明に係る化合物はモルヒネの鎮痛作用を強く増強するこ
とが見い出された。

【００１１】従って、本発明に係る化合物は、痛みの激
しい疼痛性疾患及び炎症性疾患に大きく貢献するもので
ある。さらに、本発明に係る化合物の鎮痛作用は、モル
ヒネ拮抗薬と併用してもその鎮痛作用は抑制されず、モ
ルヒネとは異なる作用機序を有することが考えられ、本
発明に係る化合物とモルヒネとの併用により、疼痛の緩
解が確実に達成できるほか、モルヒネの用量を漸次減ら
すことにより、モルヒネの連用による副作用を軽減する
ことができるという利点がもたらされる。本発明は、か
かる知見に基づいてなされたものである。

【００１２】従って、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表
わされるアコニチン型化学構造を有する新規な化合物を
提供するものであり、さらに前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩を
有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するもの
である。

【００１３】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
に係る前記の式（Ｉ）で表される新規な化合物は、下記
の式（ＩＩ）で表されるアコニチン、メサコニチン、ジ
ェサコニチン、ヒパコニチン、１４−Ｏ・ベンゾイルア
コニン、１４−Ｏ−ベンゾイルメサコニン、１４−Ｏ−
アニソイルアコニン、１４−Ｏ−ベンゾイルヒパコニン
及び下記の式（ＩＩＩ）で表されるピロアコニチン、ピ
ロメサコニチン、ピロジェサコニチン、ピロヒパコニチ
ン、１６−エピピロアコニチン、１６−エピピロメサコ
ニチン、１６−エピピロジェサコニチン、１６−エピピ
ロヒパコニチン等文献記載のアコニチン型化学構造を有
する化合物、及び下記の式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物の１５位のカルボニルを還元して１５位を水酸基とし
た化合物等を出発物質とし、その３位又は１５位又は１
４位又は窒素原子に結合する置換基を種々の他の置換基
と置き換えることにより製造することができる。

【００１４】

【化５】

【００１５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【００１８】水酸基をアシル化するには、相当する化合
物を、通常、水酸基をエステル化する場合に用いられる
酸塩化物あるいは酸無水物等と、適当な溶媒中、例えば
ピリジン中で反応させることにより行うことができる。
又、構造式中の３位及び１５位に水酸基が存在し、８位
にアセチル基が存在しない場合は、上記のアセチル化反
応は１５位が優先して進行する。３位水酸基を選択的に
アセチルオキシに変換するためには、通常、化学反応で
用いられる水酸基の保護基、例えば、テトラヒドロピラ
ニル、メチルチオメチル、ベンゾイルメチル、ベンジル
等を１５位水酸基と結合させ保護した後、上記のアシル
化反応を行うことにより、３位の水酸基を選択的にアシ
ル化することができる。

【００１９】又、相当する化合物の立体構造上、官能基
による立体障害のため、アシル化が困難な水酸基である
場合は、相当する化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、適当な温度条件下にお
いて、有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウム等の
ヘキサン溶液を加え撹拌した後、次いで所望の酸塩化物
を加え撹拌することにより、水酸基のアシル化を行うこ
とができる。

【００２０】エステル結合の形で存在するアシル基を、
他のアシル基と置換するためには、加水分解反応、例え
ばアルカリ加水分解等で脱エステル化し、水酸基とした
後、その水酸基をアシル化する反応を用いて行うことが
できる。

【００２１】窒素原子に結合するアルキル置換基を他の
置換基に置き換えるには、まず、相当する化合物を適当
な溶媒、例えばアセトン中で、適当な酸化剤、例えば過
マンガン酸カリウムと反応させ、Ｎ−脱アルキル体と
し、得られたＮ−脱アルキル体と所望のアルキル基又は
アシル基を導入するためのアルキル化剤又はアシル化
剤、例えばハロゲン化アルキル又は酸塩化物又は酸無水
物とを反応させることによりこれを行うことができる。

【００２２】カルボニルの還元反応は、相当する化合物
を適当な溶媒、例えばエタノールあるいは酢酸等に溶解
し、酸化白金、パラジウムカーボンあるいはラネーニッ
ケル等を触媒として、室温下あるいは加熱下にて接触水
素添加することにより行うことができる。又、相当する
化合物を適当な溶媒、例えばエーテルに溶解し、水素化
金属錯体、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ｔ−ブトキシアルミニウムリ
チウムあるいは水素化トリメトキシアルミニウムリチウ
ム等を加え、適当な温度条件下で撹拌することにより、
カルボニルの還元反応を行うことができる。

【００２３】前記の式（Ｉ）で表わされる化合物を得る
には、上記の各反応を種々組み合わせて行うことができ
る。

【００２４】本発明に係る化合物は、塩酸、硫酸、臭化
水素酸等の無機酸、又は、シュウ酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸等の有機酸とそれぞれ塩
を形成してもよい。

【００２５】以下に、本発明に係る式（Ｉ）で表わされ
る化合物の製造実施例を掲げる。各実施例で得られた化
合物の分析データについては実施例の記載の後に掲げら
れている。又、化合物に関する薬理作用、毒性、その他
については、後記の表２〜６に掲げる。尚、以下の表中
の化合物Ｎｏ．とその化合物名の対照表を表１に示す。

【００２６】

【実施例】

〔実施例１〕アコニチン５００ｍｇを５％水酸化カリウ
ム／メタノール溶液５ｍｌに溶かし、室温にて１０時間
撹拌する。反応液中のメタノールを減圧下留去した後、
残留物に氷水５ｍｌを加えて溶かし、あらかじめメタノ
ール、水にて順次洗浄したアンバーライトＸＡＤ−２
（日本オルガノ）１００ｍｌを充填したカラムに付し、
水で洗浄する。洗液がアルカリ性を示さないことを確認
した後、メタノール１０００ｍｌにて溶出する。溶出液
を減圧下濃縮乾固し、４８０ｍｇのアコニンを含む残留
物を得る。残留物をあらかじめ蒸留したピリジン１０ｍ
ｌに溶かし、塩化ｐ−クロロベンゾイル０．３ｍｌを加
え、−１８℃で１０分間撹拌する。反応終了後、反応液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）に付
し、クロロホルム１５０ｍｌ、５％メタノール／クロロ
ホルム１５０ｍｌ、１０％メタノ−ル／クロロホルム１
５０ｍｌ、１５％メタノール／クロロホルム１５０ｍｌ
及び２０％メタノール／クロロホルムで順次溶出し、１
０％メタノール／クロロホルム溶出液及び１５％メタノ
ール／クロロホルム溶出液を合わせ、減圧下濃縮乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
５０ｇ）に付し、分離・精製し（分離液：アンモニア飽
和クロロホルム）、アセトン／ヘキサンにて再結晶する
ことにより、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
４００ｍｇを得る。

【００２７】〔実施例２〕実施例１と同様の操作により
得られる１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン３０
０ｍｇに無水酢酸１０ｍｌ及びピリジン５ｍｌを加え、
室温にて１時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０
％アンモニア水でアルカリ性とした後、この液をエーテ
ル１００ｍｌにて３回抽出する。エーテル抽出液を水で
洗浄し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固する。残
留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（分離
液：クロロホルム／エーテル＝１：１，アンモニア蒸気
飽和）にて分離・精製し、１５−Ｏ−アセチル−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン１４５ｍｇを得る。

【００２８】〔実施例３〕１５−Ｏ−アセチル−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２０８ｍｇをアセト
ン２５ｍｌに溶解し、この溶液に過マンガン酸カリウム
１２７ｍｇをアセトン／水混液（１：１）２５ｍｌに溶
かした溶液２５ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌す
る。反応終了後、氷冷下において反応液に２Ｎ硫酸を加
えて酸性とし、亜硫酸ナトリウムを反応液の色が透明に
なるまで加える。次に、反応液を減圧下濃縮する。この
濃縮液を１０％アンモニア水にてアルカリ性とした後、
クロロホルム１００ｍｌにて３回抽出する。クロロホル
ム層を水洗し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０ｇ，５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）
にて分離・精製し、デ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−アセチ
ル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン９３．４
ｍｇを得る。

【００２９】〔実施例４〕実施例１のアコニチンの代わ
りに、メサコニチン５００ｍｇを用いて、他は実施例１
と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサ
コニン３９８ｍｇを得る。

【００３０】〔実施例５〕１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルメサコニン１００ｍｇに、無水酢酸３．５ｍｌ及び
ピリジン２ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌する。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ、１０％アンモニア水で
アルカリ性とし、エーテル５０ｍｌにて３回抽出する。
エーテル抽出液を水洗し、芒硝にて乾燥した後、減圧下
濃縮乾固する。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（分離液：クロロホルム／エーテル＝１：
１，アンモニア蒸気飽和）にて分離・精製し、１５−Ｏ
−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ン５０．３ｍｇを得る。

【００３１】〔実施例６〕実施例３と同様の繰作により
得られるデ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−アセチル−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン５０ｍｇをメタノー
ル／エーテル混液（１：１）２ｍｌに溶かし、炭酸カル
シウム６５ｍｇ及びヨウ化プロピル０．２ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。冷後、反応液中の不溶物をろ過し
て除き、反応液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（５ｇ，５％メタノール
／アンモニア飽和クロロホルム）にて分離・精製し、デ
−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−１５−Ｏ−アセチル−１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２８ｍｇを得
る。

【００３２】〔実施例７〕実施例３と同様の操作により
得られるデ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−アセチル−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン５０ｍｇをメタノー
ル１ｍｌに溶かし、炭酸カリウム５０ｍｇ、水０．１ｍ
ｌ及び塩化アセチル２０μｌを加え、室温にて１時間撹
拌する。反応終了後、反応液を減圧下濃縮乾固する。残
留物をクロロホルム２０ｍｌに溶かし、このクロロホル
ム層を水洗し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
ｇ，５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）に
て分離・精製し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１５
−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコ
ニン３４ｍｇを得る。

【００３３】〔実施例８〕実施例７の塩化アセチルの代
わりに、塩化プロピオニル２０μｌを用いて、他は実施
例７と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニ
ル−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルアコニン３０ｍｇを得る。

【００３４】〔実施例９〕 メサコニチン１００ｍｇを減圧下（１．５〜２ｍｍ
Ｈｇ）２００℃で３０分間溶融する。冷後、反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，５％
メタノール／クロロホルム）にて分離・精製し、ピロメ
サコニチン５６ｍｇを得る。

【００３５】 ピロメサコニチン５０ｍｇを乾燥テト
ラヒドロフラン５ｍｌに溶解する。別に、水素化リチウ
ムアルミニウム１４４ｍｇを５ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに懸濁させ、これにメタノール０．４６ｍｌを加え、
室温にて撹拌し、水素化トリメトキシリチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液を得る。この液５ｍｌ
を、−７０℃の条件下にて前述のピロメサコニチンのテ
トラヒドロフラン溶液に徐々に滴加した後、こ温度条件
下にて、反応液を１時間撹拌し、さらに室温にて１時間
撹拌する。次に、氷冷下において反応液に少量の水を含
むテトラヒドロフラン溶液を徐々に加え、不溶物をろ過
して除いた後、ろ液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，５％メタ
ノール／アンモニア飽和クロロホルム）にて分離・精製
し、８−デオキシメサコニン４６ｍｇを得る。

【００３６】 ８−デオキシメサコニン４５ｍｇをピ
リジン０．５ｍｌに溶解し、この溶液に塩化ｐ−クロロ
ベンゾイル／ピリジン（０．０５ｍｌ／０．５ｍｌ）溶
液０．５ｍｌを滴加し、室温にて２．５時間撹拌する。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸で酸性
とした後、エーテル５０ｍｌにて２回洗浄する。塩酸層
を１０％アンモニア水でアルカリ性とした後、エーテル
５０ｍｌにて３回抽出する。エーテル層を水洗し、芒硝
にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固する。残留物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（５ｇ，クロロホルム）に
て分離・精製し、８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロ
ベンゾイルメサコニン３２ｍｇを得る。

【００３７】 ８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロ
ベンゾイルメサコニン３０ｍｇを無水テトラヒドロフラ
ン１ｍｌに溶解し、室温にて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン１２ｍｇ及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１
滴を加えて１０秒間撹拌した後、溶媒を留去する。残留
物に無水酢酸１．１ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌを加え
て溶解し、室温にて１時間撹拌する。次に、反応液を氷
水中に注ぎ、１０％アンモニア水でアルカリ性とした
後、エーテル２０ｍｌにて３回抽出する。抽出液を水洗
し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固する。残留物
を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（分離液：
クロロホルム／メタノール＝２０：１，アンモニア蒸気
飽和）にて分離・精製し、３−Ｏ−アセチル−８−デオ
キシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン２
１．２ｍｇを得る。

【００３８】 ３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン２０ｍｇを塩
化メチレン０．４ｍｌに溶解する。別に、ピリジニウム
クロロクロメート３７ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに
溶かした溶液を作製し、０℃の条件下にて、この溶液
０．３ｍｌを前述の３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−
１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニンの塩化メチ
レン溶液に加える。この反応溶液を室温にて１２時間撹
拌した後、クロロホルム５ｍｌを加え撹拌する。この溶
液を氷水中に注ぎ、水層を１０％アンモニア水でアルカ
リ性とし、よく混和した後、塩化メチレン層を分取す
る。この塩化メチレン層を水洗し、芒硝にて乾燥した
後、減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（５ｇ，５％メタノール／クロロホル
ム）にて分離・精製し、３−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルピロメサコニン１７ｍｇを得る。

【００３９】〔実施例１０〕 アコニチン１００ｍｇを減圧下（１．５〜２ｍｍＨ
ｇ）２００℃で３０分間溶融する。冷後、反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，５％メ
タノール／クロロホルム）にて分離・精製し、ピロアコ
ニチン６０ｍｇを得る。

【００４０】 実施例９ののピロメサコニチンの代
わりに、ピロアコニチン５０ｍｇを用いて、他は実施例
９のと同様に操作し、８−デオキシアコニン４７ｍｇ
を得る。

【００４１】 実施例９のの８−デオキシメサコニ
ンの代わりに、８−デオキシアコニン４５ｍｇを用い
て、他は実施例９のと同様に繰作し、８−デオキシ−
１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン３６ｍｇを得
る。

【００４２】 実施例９のの８−デオキシ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニンの代わりに、８−
デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン３
０ｍｇを用いて、他は実施例９のと同様に操作し、３
−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロ
ベンゾイルアコニン２２．４ｍｇを得る。

【００４３】 実施例９のの３−Ｏ−アセチル−８
−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ンの代わりに、３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１４
−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２０ｍｇを用い
て、他は実施例９のと同様に操作し、３−Ｏ−アセチ
ル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン１７
ｍｇを得る。

【００４４】〔実施例１１〕 実施例３の１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルアコニンの代わりに、３−Ｏ−アセチル
−８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコ
ニン２００ｍｇを用いて、他は実施例３と同様に繰作
し、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ
−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン９５．２ｍ
ｇを得る。

【００４５】 実施例７のデ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ
−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
の代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセチル−８−
デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン５
０ｍｇを用いて、他は実施例７と同様に操作し、デ−Ｎ
−エチル−Ｎ−アセチル−３−Ｏ−アセチル−８−デオ
キシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン３３．
２ｍｇを得る。

【００４６】 実施例９のの３−Ｏ−アセチル−８
−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−３−Ｏ
−アセチル−８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイルアコニン２０ｍｇを用いて、他は実施例９のと
同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−３−Ｏ
−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコ
ニン１２ｍｇを得る。

【００４７】〔実施例１２〕 ピロアコニチン５０ｍｇを５％水酸化カリウム／メ
タノール溶液５ｍｌに溶解し、室温にて３時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物を
水１０ｍｌに溶解する。この溶液をアンバーライトＸＡ
Ｄ−２（日本オルガノ）１００ｍｌを充填したカラムに
付し、溶出液がアルカリ性を示さなくなるまで水で洗浄
する。次に、メタノールで溶出し、このメタノール溶出
液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０ｇ，１０％メタノール／アンモ
ニア飽和クロロホルム）にて分離・精製し、１６−エピ
ピロアコニン４３ｍｇを得る。

【００４８】 実施例９のの８−デオキシメサコニ
ンの代わりに、１６−エピピロアコニン４０ｍｇを用い
て、他は実施例９のと同様に操作し、１６−エピ−１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン３０ｍｇを
得る。

【００４９】 実施例５の１４−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイルメサコニンの代わりに、１６−エピ−１４−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン３０ｍｇを用いて、
他は実施例５と同様に操作し、３−Ｏ−アセチル−１６
−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン
２３ｍｇを得る。

【００５０】 ３−Ｏ−アセチル−１６−エピ−１４
−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン２０ｍｇをア
セトン２．５ｍｌに溶かし、この溶液に、過マンガン酸
カリウム１２ｍｇをアセトン／水混液（１：１）２．５
ｍｌに溶かした溶液２．５ｍｌを加え、室温にて１．５
時間撹拌する。反応終了後、氷冷下において反応液に２
Ｎ硫酸を加えて酸性とし、反応液の色が透明になるまで
亜硫酸ナトリウムを加える。この液を減圧下濃縮した
後、１０％アンモニア水にてアルカリ性とし、クロロホ
ルム１０ｍｌにて３回抽出する。クロロホルム層を水洗
し、芒硝にて乾燥した後、減圧下濃縮乾固する。残留物
を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（分離液：
５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）にて分
離・精製し、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセチル−１６
−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン
１０．３ｍｇを得る。

【００５１】〔実施例１３〕 実施例１２ののピロアコニチンの代わりに、ピロ
メサコニチン５０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと
同様に操作し、１６−エピピロメサコニン４５ｍｇを得
る。

【００５２】 実施例９のの８−デオキシメサコニ
ンの代わりに、１６−エピピロメサコニン４０ｍｇを用
いて、他は実施例９のと同様に操作し、１６−エピ−
１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロメサコニン３０ｍ
ｇを得る。

【００５３】 実施例１２のの１６−エピ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニンの代わりに、１
６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロメサコ
ニン３０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと同様に操
作し、３−Ｏ−アセチル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−
クロロベンゾイルピロメサコニン２１ｍｇを得る。

【００５４】〔実施例１４〕実施例６のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピ
ロアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例６と同様に操
作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−３−Ｏ−アセチ
ル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロ
アコニン１８．８ｍｇを得る。

【００５５】〔実施例１５〕実施例７のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピ
ロアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例７と同様に操
作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−３−Ｏ−アセチ
ル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロ
アコニン２８ｍｇを得る。

【００５６】〔実施例１６〕実施例７のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピ
ロアコニン５０ｍｇを用い、さらに実施例７の塩化アセ
チルの代わりに、塩化プロピオニル２０ｕｌを用いて、
他は実施例７と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プ
ロピオニル−３−Ｏ−アセチル−１６−エピ−１４−Ｏ
−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニン２６．５ｍｇを得
る。

【００５７】〔実施例１７〕 実施例１２のと同様に操作し、１６−エピピロア
コニン４５ｍｇを得る。

【００５８】 実施例９ののピロメサコニチンの代
わりに、１６−エピピロアコニン４０ｍｇを用いて、他
は実施例９のと同様に操作し、８−デオキシ−１６−
エピアコニン３６ｍｇを得る。

【００５９】 実施例９のの８−デオキシメサコニ
ンの代わりに、８−デオキシ−１６−エピアコニン３６
ｍｇを用いて、他は実施例９のと同様に操作し、８−
デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニン２８．６ｍｇを得る。

【００６０】 実施例９のの８−デオキシ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニンの代わりに、８−
デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニン２８ｍｇを用いて、他は実施例９のと同様
に操作し、３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エ
ピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２２ｍｇ
を得る。

【００６１】 実施例１２のの３−Ｏ−アセチル−
１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコ
ニンの代わりに、３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１
６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２
０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと同様に操作し、
デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１
６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン１
１．３ｍｇを得る。

【００６２】〔実施例１８〕 実施例１２ののピロアコニチンの代わりに、ピロ
メサコニチン５０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと
同様に操作し、１６−エピピロメサコニン４２ｍｇを得
る。

【００６３】 実施例９ののピロメサコニチンの代
わりに、１６−エピピロメサコニン４２ｍｇを用いて、
他は実施例９のと同様に操作し、８−デオキシ−１６
−エピメサコニン３７．６ｍｇを得る。

【００６４】 実施例９のの８−デオキシメサコニ
ンの代わりに、８−デオキシ−１６−エピメサコニン３
７ｍｇを用いて、他は実施例９のと同様に操作し、８
−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルメサコニン３３ｍｇを得る。

【００６５】 実施例９のの８−デオキシ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニンの代わりに、８−
デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルメサコニン３０ｍｇを用いて、他は実施例９のと同
様に操作し、３−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−
エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン２
０．８ｍｇを得る。

【００６６】〔実施例１９〕実施例６のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイルアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例６
と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−３−
Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルアコニン２６ｍｇを得る。

【００６７】〔実施例２０〕実施例７のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイルアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例７
と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−３−
Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルアコニン２３ｍｇを得る。

【００６８】〔実施例２１〕実施例７のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−３−Ｏ−アセ
チル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイルアコニン５０ｍｇを用い、さらに実施例７
の塩化アセチルの代わりに、塩化プロピオニル２０μｌ
を用いて、他は実施例７と同様に操作し、デ−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−プロピオニル−３−Ｏ−アセチル−８−デオキ
シ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコ
ニン２４．７ｍｇを得る。

【００６９】〔実施例２２〕１４−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイルアコニン１００ｍｇに無水酢酸０．５ｍｌ及びピ
リジン１ｍｌを加え、室温にて１２時間撹拌する。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ、１０％アンモニア水で
アルカリ性とした後、エーテル５０ｍｌにて３回抽出す
る。エーテル層を水洗し、芒硝にて乾燥した後、減圧下
濃縮乾固する。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフィー（分離液：クロロホルム／メタノール＝５
０：１，アンモニア蒸気飽和）にて分離・精製し、３，
１５−ジ−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルアコニン７４ｍｇを得る。

【００７０】〔実施例２３〕実施例２２の１４−Ｏ−ｐ
−クロロベンゾイルアコニンの代わりに、１４−Ｏ−ｐ
−クロロベンゾイルメサコニン６５ｍｇを用いて、他は
実施例２２と同様に操作し、３，１５−ジ−Ｏ−アセチ
ル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン３２ｍ
ｇを得る。

【００７１】〔実施例２４〕 実施例１のアコニチンの代わりに、ヒパコニチン５
００ｍｇを用いて、他は実施例１と同様に操作し、１４
−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルヒパコニン３８０ｍｇを得
る。

【００７２】 実施例２２の１４−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイルアコニンの代わりに、１４−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイルヒパコニン１００ｍｇを用いて、他は実施例２
２と同様に操作し、１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ
−クロロベンゾイルヒパコニン５３ｍｇを得る。

【００７３】〔実施例２５〕実施例９のの８−デオキ
シ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニンの代わ
りに、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン３０
ｍｇを用いて、他は実施例９のと同様に操作し、３−
Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコ
ニン１８ｍｇを得る。

【００７４】〔実施例２６〕実施例１２のの１６−エ
ピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニンの代
わりに、８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルメサコニン３０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと
同様に操作し、１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニン２１ｍｇを得
る。

【００７５】〔実施例２７〕実施例１２のの１６−エ
ピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニンの代
わりに、８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニン３０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと同
様に操作し、１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１４
−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２２ｍｇを得る。

【００７６】〔実施例２８〕 実施例３の１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルアコニンの代わりに、１５−Ｏ−アセチ
ル−８−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルア
コニン２２ｍｇを用いて、他は実施例３と同様に操作
し、デ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−アセチル−８−デオキ
シ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン１２ｍｇ
を得る。

【００７７】 実施例７のデ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ
−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
の代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−アセチル−８
−デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
１１ｍｇを用いて、他は実施例７と同様に操作し、デ−
Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１５−Ｏ−アセチル−８−
デオキシ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン７
ｍｇを得る。

【００７８】〔実施例２９〕 実施例１７の、、と同様に操作し、８−デオ
キシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルア
コニン３０ｍｇを得る。

【００７９】 実施例１２のの１６−エピ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニンの代わりに、８
−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルアコニン３０ｍｇを用いて、他は実施例１２のと
同様に操作し、１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１
６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２
４ｍｇを得る。

【００８０】〔実施例３０〕実施例３の１５−Ｏ−アセ
チル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンの代わ
りに、１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ
−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２４ｍｇを
用いて、他は実施例３と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ−１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン１２ｍｇを得
る。

【００８１】〔実施例３１〕 実施例１８の、、と同様に操作し、８−デオ
キシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメ
サコニン３５ｍｇを得る。

【００８２】 実施例１２のの１６−エピ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルピロアコニンの代わりに、８
−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルメサコニン３５ｍｇを用いて、他は実施例１２の
と同様に操作し、１５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−
１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ン２７ｍｇを得る。

【００８３】〔実施例３２〕実施例６のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−ア
セチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例
６と同様に繰作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−１
５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン２５ｍｇを得る。

【００８４】〔実施例３３〕実施例７のデ−Ｎ−エチル
−１５−Ｏ−アセチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンの代わりに、デ−Ｎ−エチル−１５−Ｏ−ア
セチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルアコニン５０ｍｇを用いて、他は実施例
７と同様に操作し、デ−Ｎ−エチル−Ｎ−アセチル−１
５−Ｏ−アセチル−８−デオキシ−１６−エピ−１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン３６ｍｇを得る。

【００８５】

【００８６】

【００８７】

【００８８】

【００８９】

【分析データ】

【００９０】

【００９１】

【化７】

【００９２】

【００９３】

【００９４】

【００９５】

【００９６】

【００９７】

【００９８】

【００９９】

【０１００】

【０１０１】

【０１０２】

【０１０３】

【０１０４】

【０１０５】

【０１０６】

【０１０７】

【０１０８】

【０１０９】

【０１１０】

【０１１１】

【０１１２】

【０１１３】

【０１１４】

【０１１５】

【０１１６】

【０１１７】次に、本発明に係る式（Ｉ）で表わされる
化合物の薬理作用及び急性毒性についての実験例を示
す。

【０１１８】

【実験例】

〔実施例１〕 （１）圧刺激法に基づく鎮痛活性の測定 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。表１に示す化合物の中
で、（５）、（６）、（９）、（１４）、（１５）、
（１８）、（２３）、（２４）、（３１）、（３６）の
化合物は、これらにアラビアゴムを加え（最終濃度：３
％）、０．９％生理食塩水を用いて１０ｍｇ／１０ｍｌ
の濃度に懸濁して検体溶液とした。表１に示す化合物の
中で、上記以外の化合物は、酒石酸塩とした後、これら
を０．９％生理食塩水を用いて１０ｍｇ／１０ｍｌの濃
度に溶かし検体溶液とした。コントロールとしては、
０．９％生理食塩水を用いた。実験は圧刺激装置を用い
て行つた。検体溶液投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値
を測定し、疼痛閾値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウスを
選び実験に使用した。上記の検体溶液を１０ｍｌ／ｋｇ
の割合で皮下投与した後１時間に、圧刺激装置を用いて
疼痛閾値を測定した。コントロールとしては、０．９％
生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した。結
果は、下記式に示した抑制率（％）で表した。マウス尾
根部組織の損傷を防ぐために、ｃｕｔｏｆｆ圧を２３０
ｍｍＨｇとした。その結果を後掲の表２に示す。表２に
示されているように、本発明に係る化合物は、強力な鎮
痛活性を有し、その作用の強さは８−デオキシ−１４−
Ｏ−ベンゾイルアコニンよりはるかに強いことが認めら
れた。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／（Ｃ−Ｂ） Ａ：被検化合物投与後の疼痛閾値（ｍｍＨｇ） Ｂ：被検化合物投与前の疼痛閾値（ｍｍＨｇ） Ｃ：ｃｕｔｏｆｆ圧 （２３０ｍｍＨｇ）

【０１１９】（２）モルヒネとの比較 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本
発明に係る化合物として表１の（３）で示される化合物
の酒石酸塩を用い、比較対照としては塩酸モルヒネを用
いた。化合物（３）の酒石酸塩は、０．９％生理食塩水
を用いて溶かし、５ｍｇ／２ｍｌ、３ｍｇ／２ｍｌ及び
１ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、
０．９％生理食塩水を用いて溶かし、５ｍｇ／２ｍｌ、
３ｍｇ／２ｍｌ及び１ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。
陰性対照（コントロール）としては０．９％生理食塩水
を用いた。実験は圧刺激装置を用いて行った。被検化合
物投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾
値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウスを選び実験に使用し
た。上記の被検化合物溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割
合で静脈内投与した後１０分、２０分及び３０分に、圧
刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。コントロールと
しては、同様の０．９％生理食塩水を静脈内投与した。
結果は、前項（１）で示した抑制率（％）で表した。そ
の結果を後掲の表３に示す。表３に示されているよう
に、本発明に係る化合物は、モルヒネと同等の強さの鎮
痛活性を有することが認められた。

【０１２０】（３）モルヒネとの併用実験 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本
発明に係る化合物として、表１の（３）で示される化合
物の酒石酸塩及び塩酸モルヒネを用いた。化合物（３）
の酒石酸塩は、０．９％生理食塩水用いて溶かし、７ｍ
ｇ／１０ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、０．
９％生理食塩水を用いて溶かし、５ｍｇ／２ｍｌ、３ｍ
ｇ／２ｍｌ及び１ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製した。コン
トロールとしては０．９％生理食塩水を用いた。実験は
圧刺激装置を用いて行った。

【０１２１】被検化合物投与前に３０分間隔で２回疼痛
閾値を測定し、疼痛閾値が５０〜１００ｍｍＨｇのマウ
スを選び実験に使用した。マウスはコントロール群、化
合物（３）の酒石酸塩投与群、塩酸モルヒネ投与群及び
化合物（３）の酒石酸塩と塩酸モルヒネ併用群に分け、
化合物（３）の酒石酸塩群では、上記の化合物（３）の
酒石酸塩の０．９％生理食塩水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの
割合で皮下投与した後３０分に、０．９％生理食塩水を
２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。モルヒネ投与群
では、０．９％生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮
下投与した後３０分に、上記の塩酸モルヒネの生理食塩
水溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し
た。化合物（３）の酒石酸塩とモルヒネ併用群では、上
記の化合物（３）の酒石酸塩の０．９％生理食塩水溶液
を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３０分に、上
記の塩酸モルヒネの生理食塩水溶液をそれぞれ２ｍｌ／
ｋｇの割合で静脈内投与した。コントロール群では、
０．９％生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与
した後３０分に、０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの
割合で静脈内投与した。静派内投与後１０分、２０分及
び３０分に疼痛閾植を測定した。

【０１２２】結果は、前項（１）と同様の式で求められ
る抑制率（％）で表わし、表４に示した。表４に示され
ているように、本発明に係る化合物は、モルヒネの鎮痛
作用を強く増強することが認められた。

【０１２３】（４）モルヒネ拮抗薬との併用実験 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。この実験においては、本
発明に係る化合物として、表１に示す化合物（３）の酒
石酸塩を用い、その他塩酸モルヒネ及び麻薬拮抗薬の塩
酸レバロルファンを用いた。化合物（３）の酒石酸塩
は、０．９％生理食塩水を用いて溶かし、１０ｍｇ／２
ｍｌの濃度に調製した。塩酸モルヒネは、０．９％生理
食塩水を用いて溶かし、１０ｍｇ／２ｍｌの濃度に調製
した。塩酸レバロルファンは、０．９％生理食塩水を用
いて、１ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製した。コントロー
ルとしては０．９％生理食塩水を用いた。実験は圧刺激
装置を用いて行った。

【０１２４】塩酸レバロルファン投与前に３０分間隔で
２回疼痛閾値を測定し、疼痛閾値が５０／１００ｍｍＨ
ｇのマウスを選び実験に使用した。上記の塩酸レバロル
ファン溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３
０分に、上記の化合物（３）の酒石酸塩の０．９％生理
食塩水溶液又は塩酸モルヒネ溶液をそれぞれ２ｍｌ／ｋ
ｇの割合で静脈内投与し、その後１０分、２０分及び３
０分に、圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。コン
トロールとしては０．９％生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇ
の割合で皮下投与した後３０分に、０．９％生理食塩水
を２ｍｌ／ｋｇの割合で静派内投与した。塩酸レバロル
ファン単独投与群では、上記の塩酸レバロルファン溶液
を１０ｍｌ／ｋｇの割合で皮下投与した後３０分に、
０．９％生理食塩水を２ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与
した。

【０１２５】結果は、前項（１）と同様の式で求められ
る抑制率（％）で表わし、表５に示した。表５に示され
ているように、モルヒネはその鎮痛作用がレバロルファ
ンの併用で抑制されたのに対し、本発明に係る化合物の
鎮痛作用はレバロルファンの併用で抑制されなかった。

【０１２６】〔実験例２〕 カラゲニン足蹠浮腫法に基づく抗炎症活性の測定 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。表１に示す化合物の中
で、（５）、（６）、（９）、（１４）、（１５）、
（１８）、（２３）、（２４）、（３１）、（３６）の
化合物は、これらにアラビアゴムを加え（最終濃度：３
％）、滅菌蒸留水を用いて３０ｍｇ／１０ｍｌの濃度に
懸濁して検体溶液とした。表１に示す化合物の中で、上
記以外の化合物は、酒石酸塩とした後、滅菌蒸留水を用
いて溶かし、３０ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製して用い
た。コントロールとしては、滅菌蒸留水を用いた。前記
の被検化合物の水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投
与した後１時間に、０．９％生理食塩水に懸濁した λ
−カラゲニン（０．５ｍｇ／２５μｌ）２５μｌをマウ
スの右後肢足蹠皮下に投与し、左後肢足蹠皮下には０．
９％生理食塩水２５μｌを投与した。足の厚さの測定
は、ダイヤルケージキャリパーを用いて行い、カラゲニ
ン投与後３時間及び５時間に行った。コントロールで
は、減菌蒸留水を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した
後１時間に、０．９％生理食塩水に懸濁した λ−カラ
ゲニン（０．５ｍｇ／２５μｌ）２５μｌをマウスの右
後肢足蹠皮下に投与し、左後肢足蹠皮下には０．９％生
理食塩水２５μｌを投与し、前記の被検化合物投与群の
場合と同様にして行った。

【０１２７】結果は下記の式に基づいた浮腫率で表し
た。 （Ｒ−Ｌ）×１００／Ｌ＝浮腫率（％） Ｒ：右後肢
の足の厚さ Ｌ：左後肢の足の厚さ その結果を後掲の表６に示す。表６に示されているよう
に、本発明に係る化合物はカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
を有することが認められた。

【０１２８】〔実験例３〕（急性毒性） 実験には一昼夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物の検体溶液
は、実験例２と同様に調製したものを用いた（３０ｍｇ
／１０ｍｌ）。検体溶液を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口
投与した後、７２時間の致死数を観察した。その結果、
本発明に係る化合物は、いずれの化合物も３０ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与において死亡例は見られず、低毒性である
ことが認められた。

【０１２９】

【０１３０】

【０１３１】

【０１３２】

【０１３３】

【０１３４】

【０１３５】

【０１３６】本発明に係る鎮痛・抗炎症剤としての臨床
投与量は、前記式（Ｉ）の化合物として成人１〜８００
ｍｇ／日の量が好ましい。本発明に係る薬剤は、通常用
いられる製剤用担体あるいは賦形剤を用いて、慣用の方
法により所望の剤型として調製し、使用に供される。
又、本発明の化合物は、医薬品としての効果を達成する
ために、あるいは製剤化を容易にするために、任意所要
の塩として用いてもよい。

【０１３７】経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等は慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有して
いてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。

【０１３８】注射用製剤では、前記式（Ｉ）で示される
化合物は塩の形態で用いてもよく、用時溶解型は好まし
いものである。又、懸濁化剤、安定剤又は分散剤のよう
な各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌蒸留水、精
油、例えばピーナッツ油、とうもろこし油あるいは非水
溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等を含有していてもよい。

【０１３９】直腸内投与のための製剤は、坐剤用組成物
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナ
ット油等を含有していてもよい。

【０１４０】局所適用のための製剤としては軟膏剤用組
成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成物
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラ
スチベース、カオリン、ベントナイト、タルク、ケイ酸
アルミニウム、プロピレングリコール、ソルビトール、
親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノ
リン、ゴム、グリセリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレンオキサイド等を含有していて
もよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 221/22 A61K 31/44

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ_１は、 （ｉ） 水素原子又は水酸基であり、Ｒ_２は、 （ｉ） 水酸基又は、 （ｉｉ）アセチルオキシ又は、 （ｉｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する
   基であり、Ｒ_３は、 （ｉ） 水素原子又は、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル又はアセチル又はプロ
   ピオニルであり、Ｒ_４は、 （ｉ） 水素原子又は、 （ｉｉ）水酸基又は、 （ｉｉｉ）アセチルオキシである。但し、Ｒ_２が水酸基
   又は１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基であ
   る場合は、Ｒ_４はアセチルオキシである。〕で表わされ
   るアコニチン型化学構造を有する化合物及びその塩。 【諸求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ_１は、 （ｉ） 水素原子又は水酸基であり、Ｒ_２は、 （ｉ） 水酸基又は、 （ｉｉ）アセチルオキシ又は、 （ｉｉｉ）１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する
   基であり、Ｒ_３は、 （ｉ） 水素原子又は、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル又はアセチル又はプロ
   ピオニルであり、Ｒ_４は、 （ｉ） 水素原子又は、 （ｉｉ）水酸基又は、 （ｉｉｉ）アセチルオキシである。但し、Ｒ_２が水酸基
   又は１５位炭素原子と共にカルボニルを形成する基であ
   る場合は、Ｒ_４はアセチルオキシである。〕で表わされ
   るアコニチン型化学構造を有する化合物又はその塩を有
   効成分として含有することを特徴とする鎮痛・抗炎症
   剤。