JP2967523B2 - 眼病用製薬組成物 - Google Patents

眼病用製薬組成物

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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は眼病治療の方法に関連し、製薬組成物、特に
眼に特異的な薬理学的効果をもたらすところのえらばれ
たアントシアニジンの医薬組成物に関する。
アントシアニジンは末梢血管の病気の治療において価
値ある薬理学的性質をもつことが知られている。故に我
々は英国特許1,589,294号および1,595,531号においてア
ントシアニジンを記載し、特許請求しているがそのアン
トシアニジンは、かさぶたの形成作用、上皮を再生する
作用、抗炎症作用、血管保護作用、血中脂肪低下作用、
血中フレステロール低下作用及び血糖低下作用をもつ。
その低毒性の故に、これらの化合物は末梢循環が損なわ
れている患者の長期間の治療に特に便利である。
アントシアニジンのグリコシド（アントシアノシド）
はある種の果実抽出液中に混合物として存在するが、視
力機能、特に夜間視力の改善に活性があると記載されて
いる。（シブレ（Chibret）の1962年６月25日のフラン
ス特許第1369M）この化合物はロドプシン再生を加速
し、したがつて暗所適応性を助長することは明らかであ
る。
出願人らは英国特許1,589,294号に記載のアントシア
ニジン、即ちペラルゴニジン（pelargonidin）及びデル
フイジン（delphidin）が眼に対して意外な新規の活性
をもつこと、特に毛様体血管の透過性を減少せしめるに
活性のあることを発見したのである。これらの血管は他
の眼の血管とまた一般の循環血管と解剖学的構造におい
て異なり、また内部眼圧の制御および血液房水関門の調
整、および水性体液生成に関与している。
この新しく発見された毛様体血管の透過性減少につい
ての活性はアントシアニン又はアントシアノシドの知ら
れた性質からは全く予測できないものであつた。
ペラルゴニジン及びデルフイジンの構造式は次のとお
りである。
（上式中Ｒはペラルゴニジン（化合物Ｉ）の場合水素で
あり、デルフイニン（化合物II）の場合Ｒはヒドロキシ
ルでありまたX-は製薬上許容されるアニオン、例えばCl
-である。） これらの化合物の眼に対する新規な活性は動物におけ
る種々の生体内実験によつて確認される。
故に本発明の１形態では患者に式： （上式中Ｒは化合物Ｉにおいては水素をあらわしまた化
合物IIにおいてはヒドロキシをあらわしかつX-は製薬上
許容されるアニオン例えばCl-をあらわす）をもつアン
トシアニジンの有効薬量を投与することより成る患者の
眼の毛様体血管の過剰な透過性の減少方法が提供される
と共に上記式の化合物を有効成分とする医薬が提供され
るのである。
本発明の方法及び薬剤は特にケガ又は有害な薬剤によ
りおこされた眼の毛様体の血管の透過性増加を減少せし
めるに特に有用である。
本発明は更に上記治療法及び薬剤のための製薬組成物
の製造に、上記式（Ｉ）及び（II）をもつアントシアニ
ジン使用することにも関する。
本発明の方法を行なうに種々の投与法を使用できる。
例えばアントシアニジンは径口又は局所的に眼に投与で
きる。
本発明によつてえられる特異的は薬理学的効果を更に
詳細記述する。
A.眼の血液関門の透過性における作用効果 穿刺又は結膜嚢中に水酸化ナトリウムの点滴によるか
いづれかによつて毛様体血管の透過性の増加をおこして
眼の血液関門透過性における作用効果を測定した。試験
下に製品を眼に投与して生じた透過性減少性を検べた。
1.穿開法 （ｉ）急性（acute）投与法 体重平均2.8kgのニユージーランド（New Zealand）ア
ルビノラビツト80匹を10匹づつの８群に分け試験に使つ
た。
染色方法によつて血管の透過性を検べた。0.5％濃度
エバンズ ブルー（Evans Blue）1mを耳介の周辺の静
脈中に注射した。
10分後左眼を穿刺し12分後に水性体液試料を採取し
た。体液試料中のエバンズ ブルー量を眼の血液関門の
透過性の算定に使用した。その直後胃探針（プローブ）
により化合物ＩとIIを100又は200mg/kgの薬量で投与し
た。
投与２又は４時間後右眼を穿刺し12分後に水性体液試
料をとつた。
水性体液中のエバンズ ブルー量を623nmにおいて分
光光度計によつて測定した。
（ii）反復投与法 急性投与法と同じ実験法を用いて体重平均2.5kgのニ
ユージーランドラビツト20匹について実験した。
化合物を７日間10mg/kg/日の薬量で投与しまた最終投
与24時間後、８日目に関門透過性に対する効果を検べ
た。
化合物ＩおよびIIの１回薬量100又は200mg/kgを投与
してえた結果が表１に示されている。投与２時間又は４
時間後の毛様体の血管から出る染料の量は統計学的に著
しく減少した。化合物を反復投与すると効果は増加し
た。染料出現量の抑制率は15％から21−22％に上昇しま
た最終投与24時間後もなお統計的に著しいものであつ
た。
2.水酸化ナトリウム法 平均体重2.2kgのニユージーランドラビツト50匹を用
い実験した。化合物を毎日１回50又は100mg/kgの薬量で
７日間投与した。対照群には水道水を与えた。
最終投与30分後に0.5％エバンス ブルー溶液1mを
各ラビツトの耳の縁部の静脈に投与した。30分後結膜嚢
に0.25N水酸化ナトリウム液２滴をたらして眼の組織に
炎症をおこさせた。２時間後ラビツトに麻酔をかけ体液
試料をとつて染料濃度測定をした。
表２に示すとおり化合物ＩとIIは共に刺戟剤によつて
おこつた毛様体血管の透過性を減少せしめた。100mg/kg
投与後の減少を対照と比較すると統計学的に著しいこと
が認められた。
3.角膜レンズ法 平均体重2.5kgのニユージーランドラビツト40匹を10
匹づつ３群に分けて実験を行つた。
染料法により血管透過性を測定した：濃度0.5％エバ
ンス ブルー溶液1mを耳の縁部の静脈内に注入した。
10分後に２％ヒスタミン塩酸塩液に入れておいた軟質角
膜レンズを左眼に30分間つけた。
左眼の穿刺を行ない体液試料を採取した。
その後直ちに胃ゾンデにより化合物を100mg/kgの薬量
で与えた。投与２又は３時間後に上記のヒスタミン浸漬
レンズを30分間右眼につけた。穿刺を行ない体液をとつ
た。
体液内のエバンズ ブルー量を１（ｉ）に記載のとお
り測定した。
表３に示されたとおり化合物IIおよびＩはいづれもヒ
スタミンによつておこされた毛様体の血管の透過性を減
少した。２時間および４時間後の効果は基準値と比較す
れば総計的にはつきりしたものと認められた。
B.急性毒性 胃探針によりねずみ及びはつかねづみに投与した後、
この試験を行なつた。化合物Ｉ及びIIを6g/kg薬量まで
与えても毒性症状も死亡もおこらなかつた。したがつて
LD50は6g/kg以上と推定される。
C.眼での許容性 ニユージーランドラビツトの眼の前部（結膜、角膜、
虹彩及び結晶レンズ）と後部（ガラス状液及び網膜）に
おける化合物Ｉ及びIIに対する許容性は経口投与、局所
投与及び眼内注射後に検べた。
1.経口投与 胃探針により200mg/kg1回投与又は100mg/kg7日間反復
投与のいづれかにより両化合物を投与した。投与前と１
回投与の１、２および４時間後および反復投与の３日目
と７日目および治療中止の５日後の生存率を検べた。
2.局所投与 化合物の１％水溶液を毎日0.5mづつ30日間結膜嚢に
注射した。
3.眼内注射 麻酔し前室を真空にした後0.1％濃度の化合物を前室
に注射した。注射１、24および48時間後に眼の構造をス
リツトランプで検べた。
化合物Ｉ及びIIの１回又は反復回の経口投与では結
膜、角膜、虹彩、結晶レンズ、ガラス状液及び網膜の変
性をおこさなかつた。
局所投与も良好な許容性を示した。
眼房内（intracamerular）注射の後その構造のブルー
色が認められ、これと共に結膜の充血（kyperaemia）と
炎症反応があらわれたがこれらは殆んど48時間以内に消
滅した。
反応の強さは２製品とも同じであつた。
薬理学的及び臨床的活性に対する試験結果に基いて化
合物Ｉ及びIIは有害な刺戟による細胞間結合の緩和、血
液房水関門の破壊及び前眼房内への血清蛋白質の漏洩を
生ずる毛管透過性増加状態の治療に使用できる。
この毛管脆弱状態はしばしば糖尿病の合併症である。
したがつて血管透過性における化合物ＩとIIの直接作用
は糖尿病患者の眼への影響を改良できることである。
本発明の方法を行なうには種々の投与方法が使用でき
る。例えばアントシアニジンは経口投与又は局所的に眼
に投与できる。
本発明による製品は経口用調剤、例えば錠剤、カプセ
ル及び小粒袋に使用できる。
下記実施例は本発明を例証するものであつて、本発明
を限定するものではないのである。
実施例 1.（化合物Ｉ、100mg,カプセル） サイズ２の各カプセルは下記配合物を含む： 化合物Ｉ 100mg 乳糖 138mg メチルセルロース 4mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg タルク 2mg 実施例 2.（化合物II、300mg,カプセル） サイズ１の各カプセルは下記配合物を含む： 化合物II 300mg メチルセルロース 6mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 6mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 実施例 3.（化合物II、100mg,錠剤） 各160mg錠剤は下記配合物を含む： 化合物II 100mg メチルセルロース 2mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 10mg 微粒セルロース 30mg 乳糖 12mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 実施例 4.（化合物Ｉ、300mg,錠剤） 各500mg錠剤は下記配合物を含む： 化合物Ｉ 300mg メチルセルロース 6mg 微粒セルロース 100mg 乳糖 70mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 18mg ステアリン酸マグネシウム 3mg タルク 3mg 実施例 5.（化合物Ｉ、100mg,小粒袋） 各1g袋は下記配合物を含む： 化合物Ｉ 100mg マンニトール 400mg アンモニウム グリチルリジネート（glycyrrhizinat
e） 10mg 調味料粉末 10mg メチルセルロース 5mg 乳糖 475mg 実施例 6.（化合物II、300mg,1粒袋） 各1g袋は下記配合物を含む： 化合物II 300mg マンニトール 300mg アンモニウム グリチルリジネート 10mg 調味料粉末 10mg メチルセルロース 5mg 乳糖 375mg 実施例 7.（化合物II、100mg,親油性目薬） 各“親油性”アンプルは下記のものを含む： 化合物 100mg マンニトール 300mg 各“溶媒”アンプルは下記の配合物を含む： ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40mg ベンザルコニウムクロライド 1mg １塩基性りん酸ナトリウム 82.8mg ２塩基性りん酸ナトリウム 23.9mg 注射用水に上記のものをとかし10mとする。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−11416（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−219176（ＪＰ，Ａ) ***国公開3027933（ＤＥ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/35 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （上式中（Ｉ）各Ｒは水素をあらわすか又は （II）各ＲはヒドロキシをあらわしかつX-は製薬上許容
    されるアニオン１当量をあらわす）で示されるアントシ
    アニジンを有効成分とすることを特徴とする眼の毛様体
    血管の過透過性の減少化剤。
  2. 【請求項２】該薬剤中のアントシアニジンが全身的投与
    形態のものである請求項１に記載の剤。
  3. 【請求項３】該薬剤中のアントシアニジンが経口投与形
    態のものである請求項１に記載の剤。
  4. 【請求項４】該薬剤中のアントシアニジンが眼用局所投
    与形態のものである請求項１に記載の剤。
  5. 【請求項５】該薬剤中のアントシアニジンが眼の血液関
    門の透過性の減少に有効な形態とされている請求項１か
    ら４までのいずれか一つに記載の剤。
  6. 【請求項６】該薬剤中のアントシアニジンが変性網膜
    症、近視、及び糖尿病による眼の合併症治療用のもので
    ある請求項１から４までのいずれか一つに記載の剤。
  7. 【請求項７】該剤が、血管及び代謝疾患又は網膜過敏症
    による二次的な眼の病気の治療用のものである請求項１
    から４までのいずれか一つに記載の剤。
  8. 【請求項８】請求項１から７までに記載の剤製造のため
    の製薬組成物の形態にある請求項１に記載の式（Ｉ）又
    は（II）をもつアントシアニジンの配合物。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の式（Ｉ）又は（II）をも
    つアントシアニジン及び眼に許容される稀釈剤とより成
    り眼の血管の過剰透過性の減少化用の患者の眼に局所投
    与するに適する局所製薬組成物。
  10. 【請求項１０】点眼剤、眼用軟膏又は目薬の形の請求項
    ８に記載の組成物。
JP2196429A 1989-07-28 1990-07-26 眼病用製薬組成物 Expired - Lifetime JP2967523B2 (ja)

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