JP2951345B2 - 化粧用および皮膚処置用組成物 - Google Patents

化粧用および皮膚処置用組成物

Info

Publication number
JP2951345B2
JP2951345B2 JP1506933A JP50693389A JP2951345B2 JP 2951345 B2 JP2951345 B2 JP 2951345B2 JP 1506933 A JP1506933 A JP 1506933A JP 50693389 A JP50693389 A JP 50693389A JP 2951345 B2 JP2951345 B2 JP 2951345B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
histidyl
skin
lysine
glycyl
copper
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1506933A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03505872A (ja
Inventor
アール． ピッカート，ローレン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procyte Corp
Original Assignee
Procyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/207,698 external-priority patent/US5135913A/en
Application filed by Procyte Corp filed Critical Procyte Corp
Publication of JPH03505872A publication Critical patent/JPH03505872A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2951345B2 publication Critical patent/JP2951345B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は一般に化粧品に関し、より詳しくは皮膚処置
用および化粧用組成物におけるグリシル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−リジン：銅（II）（GHL−Cu）の誘導体の用途
に関する。
発明の背景 個体における皮膚障害は様々な原因：環境の急襲（例
えば日光や風）、内的病気（例えば糖尿病、アテローム
性動脈硬化症）または正常な老化の結果として生じ得
る。老化と共に多くの構造的および機能的皮膚変化が起
こる。更に、皮膚の構造と機能との間の相互関係のた
め、老化過程から生じる構造的変化が同時に機能的障害
を引き起こし得る。
老化に関連する変化は、表皮において容易に明らかで
あり、水庖形成および／またはびらんの傾向が高まる。
微視的には、老化した皮膚の表皮基底細胞は、若い皮膚
から得られるものよりもサイズ、形および染色性質の変
動性が大きいことが観察されている。加えて、角質層の
含水量が減少し、そして特に角質細胞の末梢において、
細胞凝集力が弱まる。
臨床的には、荒れたまたは乾燥した皮膚の問題は、エ
クリン汗腺および脂腺の減少を伴った、角質層の水分の
減少を含む、幾つかの形態的変化の現われである。人は
老化するにつれて、特に50才以降は、表皮の交替時間が
増加する。臨床的には、表面創傷は治癒するよにより時
間がかかり、老人は小さな外傷を受けた後に二次感染に
かかりやすくなる。
皮膚が老化すると、真皮は密度が減少して比較的無細
胞および無血管になる。一生を通じて、コラーゲンの全
量は１年につき約１％ずつ減少する。コラーゲン繊維は
太くなり、不溶性になり、膨脹能力が小さくなり、そし
てコラーゲナーゼによる消化に対してより耐性になる。
皮膚のたるみおよび負傷に対する素因の一因となる網状
真皮の弾性繊維にも構造的異常が生じる。
表皮下の弾性網状構造の退化は、高齢者の日の当たら
ない皮膚上のいたるところに見られる皮膚のたるみと微
細なしわの原因となり得る。真皮および皮下脂肪の萎縮
も、しわの形成に重要な役割を果たす。
加えて、高齢者の真皮は、若者のものよりも約50％少
ないマスト細胞を有する。臨床的には、これは美容的お
よび生理的意味を有する。美容的には、老化が進行する
につれて皮膚は青白くなる。生理的には、高齢患者は表
面的には取るに足らない周囲温度の変化に従って、高体
温および低体温にかかりやすい。根本的には、体のコア
温度の上昇後、少量の血液が乳頭状真皮の減少した毛管
網状構造に供給され、よって冷却が減り、そして高体温
を生じ得る。
逆に、低体温は、周囲温度が低下した時に体熱を保温
するために皮膚から血液を有効に転換させることができ
ないことに起因する。この問題は、高齢者に一般的に生
じる断熱性皮下組織の欠乏によりさらに悪化する。
上記に簡単に記載した構造的変化に対抗するため、ま
たは単に皮膚の出現を一時的に増大させるための努力に
おいて、ヒトの皮膚を処置する目的で多数の調製物が開
発されている。そのような調製物の多くは、皮膚の給
湿、従って乾燥に対する皮膚の保護に向けられている。
一般に、皮膚の老化を防ぐ目的の多数の化粧品が市場に
存在し、それらは様々な種類の化合物、例えば生物抽出
物、例えば胎盤抽出物、コラーゲン、ポリビタミン混合
物、および必須脂肪酸を含有する。
EP−Ａ−0190736は創傷の治癒の増強のためのGHL−Cu
誘導体を開示している。WO88/08695は温血動物における
髪の成長及び密度の増加のためのGHL−Cu誘導体を開示
している。WO88/08851は温血動物における生物学的創傷
被覆の誘導のためのGHL−Cu誘導体を開示している。
しかしながら、それらの化粧品は一般的に効果的でな
いため、構造的および外観的見地の両方から、皮膚をよ
り健康にするための改良された組成物への要望が当業界
に存在する。
発明の開示 簡単に言えば、本発明は、皮膚の健康を維持および改
善するために有用である皮膚処置用および化粧用組成物
に関する。本発明の組成物は、一般に、有効量のGHL−C
u、または次の式： （上式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含むアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含むアリール成分、１〜18個
の炭素原子を含むアルコキシ成分、および６〜12個の炭
素原子を含むアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れるか、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリンもしくはＬ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）を有するGHL−C
u誘導体を含んで成る。好ましい態様によれば、アルコ
キシ成分の炭素部分は直鎖、例えばｎ−オクチル成分で
ある。更に、アルコキシ成分の炭素部分は、ｎ−ステア
リル成分またはｎ−パルミチル成分であることができ
る。
本発明の組成物は、それらの皮膚の健康促進性質のた
め、皮膚を軟らかく快的なみずみずしい外観にする顕著
な美容効果を有する。
本発明の１つの観点によれば、温血動物において皮下
脂肪を増加させる方法が開示される。この方法は、次の
一般式を有するGHL−Cu誘導体を含んで成る組成物の有
効量を動物に投与することを含んで成る： （上式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含むアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含むアリール成分、１〜18個
の炭素原子を含むアルコキシ成分、および６〜12個の炭
素原子を含むアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れるか、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリンもしくはＬ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）。
本発明の別の観点によれば、皮膚の健康を改善および
／または維持する方法が開示される。この方法は、GHL
−Cuまたは次の一般式を有するGHL−Cu誘導体を含んで
成る組成物の有効量を皮膚に投与することを含んで成
る： （上式中、Ｒは１〜18個の炭素原子を含むアルキル成
分、６〜12個の炭素原子を含むアリール成分、１〜18個
の炭素原子を含むアルコキシ成分、および６〜12個の炭
素原子を含むアリールオキシ成分から成る群から選択さ
れるか、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリンもしくはＬ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）。
上記の誘導体に加えて、他の化学的修飾を行って本発
明の誘導体の生物活性を変えることができる。例えば、
ヒスチジル残基は、Ntau−メチル−ヒスチジンまたは
（３−メチル）−ヒスチジンの置換により修飾すること
ができる。また、グリシンは様々な別の小さいアミノ
酸、例えばアラニン、セリンおよびバリンにより置き換
えることができる。更に、分子の銅（II）結合親和力
は、グリシンのようなＮ−末端アミノ酸の付加により、
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンをグリシル−Ｌ
−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンに変換するこ
とにより増加させることができる。加えて、上記の誘導
体にグリシンを付加し、対応するテトラペプチドを作る
ことができる。
本明細書中に記載の組成物は、皮内注射または局所適
用することができ、そして該組成物を皮内注射または局
所適用用に適合させる賦形剤と前記誘導体とを組合せる
ことにより、本発明の目的での温血動物への投与に適当
である。適当な局所製剤は、皮膚用のクリーム、ローシ
ョン、スプレー、液体、緩和剤、クレンジング剤等にお
いて使用される常用の非毒性で非アレルギー性の化粧品
担体を用いて調製される。
本発明の他の観点は、下記の詳細な説明と添付図面を
参照することにより明白になるだろう。
図面の簡単な説明 第１図は、図面の右側の方に示されるように、大きな
皮下脂肪細胞の厚手領域の形成を示す生検切片標本の顕
微鏡写真である。
第２図は、注射部位の近くの領域における皮下脂肪細
胞層の形成を示す生検切片標本の顕微鏡写真である。
第３図は、対照領域（下）および本発明の代表的誘導
体の使用から生じた増加した皮下脂肪細胞の領域（上）
の顕微鏡写真である。
第４図は、本発明の代表的誘導体で処理された動物か
ら採取した生検材料のアルカリホスファターゼ活性の増
加を示す。
発明実施の最良の形態 上記に簡単に記載したように、皮膚の性質はヒトの老
化と共に変化し、そして障害に抵抗し且つ自己回復する
能力は減少する。皮膚は柔軟性および軟かさを失い、皮
膚中のコラーゲンと皮下脂肪の損失のために薄くなり、
荒れた表面となり、しばしば損傷した皮膚領域（「老化
斑」）が集まり、そしてしわが多くなる。第１表は、ヒ
トの皮膚の老化の組織学的特徴を示す。
本明細書に記載のように、GHL−Cuおよび様々なGHL−
Cu誘導体は、ヒトまたは他の温血動物の皮膚の健康を改
善するために使用することができる。加えて、それらの
誘導体は、脂肪溶解度を増加させるために、薬用および
化粧用クリームおよびゲルの形成により有用である分子
の形を生じるように製造することができる。
本発明の組成物は、部分的には、皮膚の防御および健
康の維持において重要な細胞、例えばマクロファージ、
単核細胞およびマスト細胞の潜在的生体内化学誘引剤と
して作用することにより、皮膚の健康を改善するために
機能する。それらの白血球は、侵略性生物から皮膚を保
護し、そして健康な皮膚細胞の維持において機能する増
殖因子、例えば表皮増殖因子、繊維芽細胞増殖因子、血
小板由来増殖因子および形質転換増殖因子を分泌する。
本発明の組成物は血管形成性であり、十分な血流を欠
く高齢者の皮膚において新しい毛管の成長を誘導するこ
とができる。若者の皮膚の魅力的外観は、皮膚表面近く
の毛管を通る大量の血流のためである。これは皮膚の色
に赤味を与え、皮膚の魅力を増加させる。ヒトは老化す
ると、この赤味が減少し、血の気のない皮膚になる。
本発明の組成物は、おそらく皮膚に損傷を与える酸素
ラジカルを解毒することにより作用する抗炎症作用と関
連した、有意なスーパーオキシドジスムターゼ様活性も
有する。
本発明の組成物は、更に、繊維芽細胞による主要な皮
膚タンパク質であるコラーゲンの生産を刺激する。老人
の皮膚のしわを多くは、皮膚のコラーゲン含量の減少の
ためである。
本発明の誘導体は、ヨーロッパ特許公開第288,278お
よび190,736号並びに米国特許第4,665,054号中に詳細に
記載されており、これらの文書は引用により本明細書中
に組込まれる。本発明の誘導体は、GHLのカルボン酸末
端のエステル化、水分子の除去、または基（アルコー
ル、例えばオクタノール、メタノール、ベンジルアルコ
ール、またはNH3のいずれか）の付加により、親水性誘
導体の形成をもたらすことにより調製することができ
る。これは、（１）カルボン酸基に関連した電荷の除去
および（２）分子中への親水基の導入により、脂肪溶解
度を増加させる。
この変換の化学反応は、次式により特徴づけることが
できる。
実際にこの反応は、他の２個のアミノ酸をリジンと結
合させてGHLを形成させる前に、アミノ酸リジンにＲ基
を付加することにより最も容易に行われる。GHL−Ｒの
形成および単離後、この分子に銅（II）をキレート化し
て生物活性錯体を形成させる。
GHL−Cu親水性誘導体を形成する全反応は、次のよう
に特徴づけることができる。
好ましい態様によれば、GHL誘導体と銅は1:1または2:
1の比で存在する。
本発明の誘導体は、少なくとも３つの主要領域におい
て臨床用途を有する：（１）皮膚の健康を改善および／
または維持すること、（２）皮下脂肪含量を増加させる
こと、および（３）一般式な化粧用途。それらの化粧用
途としては、次のものが挙げられる：（ａ）皮膚の軟か
さと柔軟性を改善すること、（ｂ）皮膚の厚さを増加さ
せそしてしわを減らすこと、（ｃ）老化斑を減少させる
こと、（ｄ）皮膚の小節および丘疹を減少させること、
および（ｅ）皮膚表面から微出血および点状出血を無く
すこと。
本発明によれば、処置すべき領域の中心に、0.1mlの
賦形剤あたり約50μｇの濃度において、適当な賦形剤と
共に本明細書に記載の誘導体を皮内または局所投与する
ことが通常好ましい。処置すべき領域1cm2あたり約９μ
ｇの用量を用いることが好ましいが、９μg/cm2より多
く約40μg/cm2までの用量を用いてもよい。この点で適
当な賦形剤としては塩溶液が挙げられる。クリームまた
はゲルの形態で使用しそして局所適用する場合には、組
成物に適当な浸透剤、例えばDMSO（米国特許第3,527,86
4号）またはオイカリプトール（米国特許第4,560,553
号）を添加することが好ましい。化粧用途における使用
に適当な賦形剤は、当業者に明白であろう。
局所適用のためには、本発明の組成物は皮膚用クリー
ム、ゲル、ミルク、ローションまたはオイルの形態であ
ることができる。更に、該組成物は、顔および首への適
用に適合した適当な賦形剤と組合せることができる。適
当な賦形剤は、皮膚に対して高い親和性を有し、寛容性
であり、安定であり、そして容易で且つ好ましい使用を
可能にする適度な濃度を与えるべきである。この点で適
当な賦形剤の例としては、イソプロピルミリステート、
グリセロールステアレート、スイートアーモンド油およ
び多価アルコール（それぞれ、100mlの蒸留水につき5g,
15g,6gおよび5g）である。
製剤の質感、濃度、粘度および外観を変えるために、
当業者の取り決めに従って追加の成分を添加することが
できる。それらの追加の成分としては、乳化剤、例えば
非イオン性エトキシル化および非エトキシル化界面活性
剤、脂肪アルコール、脂肪酸、有機または無機塩基、防
腐剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリ
グリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチンおよび
セファリン、多価アルコールエステル、脂肪アルコール
エーテル、親水性ラノリン誘導体、親水性ミルロウ誘導
体、炭化水素油、例えばパーム油、ヤシ油、鉱油、カカ
オ脂ワックス、シリコーン油、pH調整剤並びにセルロー
ス誘導体が挙げられる。
本発明の組成物は、少量の日射防止剤または遮光剤、
例えばUV−ＡおよびUV−Ｂ照射防止剤、例えばヒドロキ
シ−２−メトキシ−４−ベンゾフェノン、およびジメト
キシ−3,4−フェニルグリオキシル酸ナトリウム塩が挙
げられる。本発明の組成物は、皮膚の水分補給に好まし
い湿潤剤、例えば尿素、ピロリドンカルボン酸およびそ
の塩、ビタミンエキス、香料、防腐剤並びに着色剤を更
に含むことができる。
下記に記載の実施例を要約すると、実施例Ｉはグリシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンベンジルエステル：銅
（II）の合成を説明する。実施例IIはグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエステル：銅（II）
の合成を説明する。実施例IIIは（Ａ）グリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステル：銅
（II）の合成、および（Ｂ）別法によるそれの合成を説
明する。いずれかの方法に基づいて、当業者はｎ−ステ
アリルアルコール（炭素数18）の代わりにｎ−パルミチ
ルアルコール（炭素数16）を用いてグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステル：銅（II）
を得ることができる。実施例IVはグリシル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）、およびグリシ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の合成を説明す
る。実施例V,VIおよびVIIは、皮下脂肪層の形成を刺激
または増加させるための本発明の様々な誘導体の使用を
証明する。実施例VIIIは、皮膚表面からの微出血の除去
における本発明の代表的組成物の使用を証明する。実施
例IXは、皮膚小節を減少させることにおける本発明の代
表的組成物の使用を証明する。実施例Ｘは、しわの深さ
を減少させるための本発明の代表的組成物の使用を証明
する。実施例XIは、湿疹様表面により特徴づけられる皮
膚を処置するための本発明の代表的組成物の使用を証明
する。実施例XIIは、老化斑を減少させるための本発明
の代表的組成物の使用を証明する。実施例XIIIは、丘疹
の処置における本発明の代表的組成物の使用を証明す
る。実施例XIVは、グリシル−Ntau−メチル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リジンの合成を説明する。実施例XVは、若
齢ブタにおける血管形成およびコラーゲン合成を刺激す
るためのグリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−リジン：銅（II）の使用を証明する。実施例XVI
は、温血動物における真皮、表皮および内皮成分の厚さ
を増加させるためのグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン：銅（II）、グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リジン：銅（II）、およびグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−バリン：銅（II）の使用を説明する。実施
例XVIIは、グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リジン：銅（II）を含有するクリームで処置され
た被検者における乳頭状および網状真皮の変化を説明す
る。実施例XVIIIは、グリシル−（３−メチル）−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）を含有するクリーム
で処置されたヒト表皮における細胞交替速度の増加を説
明する。
次の実施例は例示の目的で与えられ、決して限定のた
めではない。
実 施 例 化学物質の入手源 下記実施例において使用する化学物
質およびペプチド中間体は、次の供給者から購入するこ
とができる:Sigma Chemical Co.（St.Louis,Mo.）;Peni
nsula Laboratories （San Carlos,Calif.）;Aldridge
Chemical Co.（Milwaukee,Wis.）;Vega Biochemicals
（Tucson,Ariz.）;Pierce Chemical Co.（Rock ford,I1
1.）;Research Biochemicals（Cleveland,Ohio）;Van
Waters and Rogers（South San Francisco,Calif.）;Ba
chem,Inc.（Torrance,Calif.）。
実施例 Ｉ グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンベンジルエステ
ル：銅（II）の合成 ヘキサン／酢酸エチル（1:1）中にNe−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルを溶解し、
そしてカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジ
イミドを使ってNa−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nim
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンにカップ
リングさせた。炭酸水素ナトリウム（10％）を添加し、
そして有機相中に生成物を抽出した。生成物Na−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンベンジルエステルを溶液から結晶化させた。
ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸中で30分間撹
拌することにより、保護ジペプチドのＮ−末端基を除去
し、次いで減圧蒸発せしめた。生成物Nim−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンゾイルカル
ボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルを、カップリング
剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてベン
ジルオキシカルボニルグリシンにカップリングさせた。
氷酢酸中での10％パラジウム／炭素を使った接触水添に
より、保護基を除去した。凍結乾燥後、生成物であるグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンベンジルエステル
を水に溶かし、Dowex 50×４カチオン交換樹脂上でのイ
オン交換クロマトグラフィーおよび0.1M水酸化アンモニ
ウムでの溶出により精製し、溶出液を酢酸で即座に中和
した。中性pHにおけるアニオン交換カラムBioRex 63に
更に通過させることにより、遊離カルボン酸基を有する
分解生成物を除去した。
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンベンジルエス
テルを水に溶解し、等モル量の酢酸銅を添加した。水酸
化ナトリウムでpHを中性まで上げた。溶液を20,000×ｇ
で３℃にて１時間遠心し、不溶性物質を除去した。上清
を凍結乾燥し、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル：銅（II）を得た。
実施例 II グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエ
ステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−オ
クタノール、ベンゼンおよびｐ−トルエンスルホン酸一
水和物の混合物を、水分除去のためDean−Starkトラッ
プを用いて一晩還流させた。冷却後、乾燥エチルエーテ
ルを添加した。次に溶液を０℃で一晩沈澱させた。沈澱
した固体の部分を50mlの炭酸カリウム溶液と50mlのジク
ロロメタンに添加した。抽出後、層を分離し、有機相を
水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過、蒸発およびフラッシュカラムクロマト
グラフィーによる精製により、Ne−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエステルを得た。この
生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてNa−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−Nim−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ヒスチジン、イソブチルクロロホルメ
ートおよびＮ−メチルモルホリンと混合した。蒸発後、
水と酢酸エチルを添加した。生成物を有機相中に抽出
し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾
過、蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よる精製により、Na−ｔ−ブチルオキシカルボニル−N
im−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエ
ステルを得た。
この生成物をジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢
酸中に30分間溶解し、次いで蒸発してNim−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエステルを得た。
これをテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてイソブチ
ルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリンおよびベン
ジルオキシカルボニルグリシンを添加し、ベンジルオキ
シカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンｎ−オクチルエステルを形成させた。これを
氷酢酸に溶解し、そして一晩水素化した。
生じたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−オ
クチルエステルを、等モル量の酢酸第二銅の添加によ
り、銅錯体に変換した。水酸化ナトリウムでpHを中性に
上げた。溶液を20,000×ｇで３℃にて１時間遠心し、不
溶性物質を除去した。上清を凍結乾燥し、グリシル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエステル：銅
（II）を得た。
実施例 III A.グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−ステアリ
ルエステル：銅（II）の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、ｎ−ス
テアリルアルコール、ベンゼンおよびｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物の混合物を、水分除去のためDean−Star
kトラップを使って一晩還流させた。冷却後、乾燥プロ
ピルエーテルを添加し、全量を６倍増加させた。生成物
を０℃で一晩沈澱させ、濾過した。濾液の部分を50mlの
炭酸カリウム溶液と50mlのジクロロメタンに添加した。
蒸発後、層を分離し、有機相を水とブラインで洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、蒸発お
よびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に
より、Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンｎ−
ステアリルエステルを得た。この生成物をテトラヒドロ
フラン中に溶解し、そしてNa−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Nim−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン、イソブチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモル
ホリンと混合した。蒸発後、水と酢酸プロピルを添加し
た。生成物を有機相中に抽出し、有機相を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過、蒸発およびフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによる精製により、Na−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Nim−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステルを得た。
この生成物をジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢
酸中に30分間溶解し、次いで蒸発してNim−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステルを得
た。これをテトラヒドラフラン中に溶解し、そしてイソ
ブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリンおよび
ベンジルオキシカルボニルグリシンを添加し、ベンジル
オキシカルボニルグリシル−Nim−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステルを形成させた。
この生成物をジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸
中に30分間溶解し、次いで蒸発せしめ、グリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステルを形成
せしめた。
生じたグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−ス
テアリルエステルを、等モル量の酢酸第二銅の添加によ
り、銅錯体に変換した。水酸化ナトリウムでpHを中性に
上げ、動物実験に有用な生成物を得た。
ｎ−ステアリルアルコールの代わりにｎ−パルミチル
アルコールを用いることにより、同様にしてグリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−パルミチルエステルを
合成することができる。
B.グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−ステアリ
ルエステル：銅（II）の別の合成 Ｎ（ε）−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、
ｎ−ステアリルアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物およびベンゼンの混合物を、生成する水を共沸に
より除去するためにDean−Starkトラップを使って一緒
に還流させた。室温まで冷却し、そして乾燥エチルエー
テルを添加した後、濾過によりＮ（ε）−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンｎ−ステアリルエステルｐ−
トルエンスルホン酸塩を集め、2M炭酸水素カリウム水溶
液で処理し、そしてジクロロメタン中に抽出した。蒸発
により遊離アミンを得、これを乾燥テトラヒドロフラン
中に再溶解し、そして−15℃において乾燥THF中のＮ
（α）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（im）−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−メチルモ
ルホリンおよびイソブチルクロロホルメートの撹拌溶液
に添加した。生成した完全に保護されたジペプチドエス
テルを室温でトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（1:
1）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、そして酢酸エチル中に抽出した。蒸発後、部分的に
脱保護されたジペプチドを乾燥THF中に再溶解し、そし
て−15℃において乾燥THF中のベンジルオキシカルボニ
ルグリシン、Ｎ−メチルモルホリンおよびイソブチルク
ロロホルメートの撹拌溶液に添加した。生成した完全に
保護されたトリペプチドエステルを、Pd−Ｃ触媒の存在
下において室温にて氷酢酸中での水素ガスでの処理によ
り、全部脱保護した。濾過、蒸発および微結晶セルロー
スカラム上での精製に次いで凍結乾燥により、三酢酸塩
として所望のトリペプチドエステルを得た。
生成した分子グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
ｎ−ステアリルエステルを、等モル量の酢酸第二銅の添
加により銅錯体に変換した。水酸化ナトリウムでpHを中
性まで上げ、動物実験に有用な生成物を得た。
ｎ−ステアリルアルコールの代わりにｎ−パルミチル
アルコールを用いることにより、同様にしてグリシル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−パルミチルエステルを
合成することができる。
実施例 IV グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）およびグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅
（II）の合成 それらのペプチドは、ペプチド分野においてよく知ら
れている標準的な固相法（J.StewarおよびJ.Young,Soli
d Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,198
4）により合成する。略述すると、Boc−Val−Ｏ−樹脂
に、反応試薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを
使って他のアミノ酸を順次カップリングさせた。保護ア
ミノ酸、固相合成用樹脂およびカップリング試薬は、Pe
ninsula Laboratories,San Carlos,Californiaから入手
した。保護アミノ酸を順番に添加して所望のペプチドを
得た。フッ化水素を使って最終ペプチドを脱保護した。
これを0.5％酢酸中に溶解し、そしてセファデックスＧ
−15カラム（Pharmacia）への通過により精製した。等
モル量の酢酸銅の添加、次いで凍結乾燥により、活性分
子を得た。
実施例 Ｖ 皮下脂肪層の形成を増加させるためのグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジンｎ−オクチルエステルの使用 50μｇのグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−
オクチルエステルの一回量を８匹のマウスの皮下に浸潤
させた。皮下脂肪の増加量を観察した。
別の実験シリーズにおいて、マウスあたり500μｇの
用量でグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンｎ−オク
チルエステル：銅（II）をマウスに１回注射した。
投与領域において、皮下脂肪層の厚さが有意に増加し
た。この皮下脂肪の増加は、該領域から21日目に生検試
料を取りそして組織学的標本のために切片化することに
より証明される。第１図は、脂肪層の増加を示す。注射
領域は写真の右側でありそして近隣の非注射領域は左側
である。脂肪細胞の数と大きさの両方が増加した。測定
は、注射部位付近の皮膚において皮下脂肪層が約３倍増
加したことを証明する。
実施例 VI 皮下脂肪層の形成を刺激するためのグリシル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−リジンデシルエステル：銅（II）の使用 10匹のマウスのグループにマウスあたり500μｇの用
量のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンデシルエス
テル：銅（II）を１回注射した。顕微鏡検査は、注射部
位の周囲の領域における脂肪細胞層の増加の証拠を与え
た。第２図は、注射領域における皮下脂肪層の顕著な増
加を示す。注射部位から離れた皮膚の検査は、正常な組
織学を示した。
実施例 VII 皮下脂肪層の形成を増加させるためのグリシル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−リジンパルミチルエステル：銅（II）使
用 10匹のマウスのグループにマウスあたり500μｇの用
量のグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンパルミチル
エステル：銅（II）を１回注射した。注射領域からの組
織切片は、実施例VIに記載のものと同様であった。第３
図は、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンデシルエ
ステル:Cu注射後に見られたものと同様に、皮下脂肪層
の増加を証明する写真である。
実施例 VIII 82才の女性は、荒れた皮膚表面の下に真赤な微出血斑
が散在したパターンにより覆われた皮膚を有していた。
1gあたり4mgのGHL−Cuを含有する軟膏（97％ Unibase
および３％ nonoxynol−９）の９日間１日１回の適用
は、赤い斑点の完全な除去および改善された皮膚の外観
をもたらした。
実施例 IX 73才の女性は、赤く盛り上がった多数の小さな小節
（丘疹よりわずかに小さい）のある皮膚を有していた。
実施例VIIIで使用した軟膏での処置は、10日以内に顕著
な小節の減少をもたらした。20日後までに、皮膚は完全
にきれいになり、滑らかで健康で勝つ魅力的な外観にな
った。
実施例 Ｘ 深いしわで覆われた皮膚を有する72才の女性におい
て、実施例VIIIで使用したクリームを最初の５日間は１
日１回、次の23日間は１日おきに適用すると、しわの深
さが明らかに減り、そしてより滑らかな皮膚の外観を与
えた。
実施例 XI 77才の女性は、落屑性湿疹様表面で覆われた皮膚を有
していた。実施例VIIIで使用した軟膏で最初の５日間は
１日１回、次の40日間は１日おきに処置すること、落屑
性皮膚が脱け落ち、そして新しいより美しい皮膚の層に
より置き換わった。
実施例 XII 毛がなくそして多数の色素斑（「老化斑」）を有する
48才の男性を、1gあたり4mgのGHL−Cuオクチルを含有す
る軟膏（94％ Unibaseおよび６％ジメチルスルホキシ
ドから成る）で彼の頭の上を処置した。処置の開始から
30日後、老化斑の数の顕著な減少および残りの斑の大き
さの減少が認められた。頭を覆っている皮膚は著しく軟
らかな感触となり、そしてより厚みを増した。
実施例 XIII 40才の男性は、多数の丘疹を有する荒れた皮膚を有し
ていた。実施例VIIIで使用した軟膏での５日間の１日１
回の処置は、皮膚をきれいにし、そして丘疹の大きさを
減らした。処置の開始から８日後、丘疹は完全に無くな
り、きれいで魅力的な皮膚表面になった。
実施例 XIV グリシル−Ntau−メチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン
の合成 Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステル塩酸塩をテトラヒドロフラン（THF）中に懸濁
し、そして１当量のＮ−メチルモルホリンで中和した。
次いでTHF中のイソブチルクロロホルメートとＮ−メチ
ルモルホリンを使って、それをNa−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ntau−メチル−Ｌ−ヒスチジンとカップリン
グさせた。−20℃で２時間および室温で更に１時間後、
反応液を2N水性炭酸水素カリウムでクエンチングした。
生成物を酢酸エチル中に抽出し、1M水性クエン酸および
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発後、Na−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ntau−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジ
ルエステルを得た。
この生成物をジクロロメタン中の30％トリフルオロ酢
酸中に30分間溶解し、次いで蒸発せしめ、Ntau−メチル
−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンエンジルエステルを形成させた。これをテトラ
ヒドロフラン中に溶解し、そしてイソブチルクロロホル
メート、Ｎ−メチルモルホリンおよびベンジルオキシカ
ルボニルグリシンを添加し、ベンジルオキシカルボニル
グリシル−Ntau−メチル−Ｌ−ヒスチジル−Ne−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルを形
成させた。この生成物を次いで酢酸中に溶かし、10％Pd
−Ｃ触媒の存在下で一晩水素化した。生じたグリシル−
Ntau−メチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジンを水から数
回凍結乾燥し、次いでＣ−18逆相カラム上での液体クロ
マトグラフィーにより精製すると、二酢酸塩として所望
のトリペプチドが得られた。
実施例 XV 若齢ブタにおける血管形成およびコラーゲン合成を刺激
するためのグリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リジン：銅（II）の使用 典型的実験において、若齢ブタを12日間１日１回、グ
リシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン：銅（II）を含むクリームまたはプラシーボクリーム
で局所処置した。０日目と12日目にパンチ生検材料（直
径6mm）を採取した。この生検材料を、全湿潤重量、ア
ルカリホスファターゼ、全タンパク質およびヒドロキシ
プロリン含量について分析した。アルカリホスファター
ゼは、毛管内皮細胞についての酵素マーカーであり、新
血管形成の指標である。ヒドロキシプロリンはコラーゲ
ンの成分であり、ヒドロキシプロリン含量の増加はコラ
ーゲン含量の増加を示す。パンチ生検材料は、基本的に
はCountsらの方法（D.Counts,P.KnightenおよびG.Hegre
berg,J.Invest.Derm.69:521:26,1977）により、生化学
的分析用に調製した。
第一の実験において、グリシル−（３−メチル）−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−リジン:Cu（II）で処置された皮膚
から取った生検材料において、プラシーボ処置領域に比
較したアルカリホスファターゼ活性およびヒドロキシプ
ロリン含量の増加を12日目に検出した。この実験の結果
を第２表に示す。
第二の実験において得られた結果を、第４図にグラフ
により示す。この実験では、0,10および13日目にブタか
ら生検材料を採取し、そしてアルカリホスファターゼ活
性について分析した。グリシル−（３−メチル）−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）で処置された領域か
ら取った生検材料は、プラシーボクリームで処置された
領域に比較して増加したアルカリホスファターゼを有す
る。
実施例 XVI マウスにおける真皮、表皮および内皮成分を増加させる
ためのグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（I
I）、グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−リジン：銅（II）、およびグリシル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリンの使用 31匹のSwiss−Webster雌マウス（平均年齢:18ケ月）
からの皮膚を、プラシーボ−およびペプチド−含有クリ
ームの数回適用後、皮膚構造の変化の証拠について組織
学的に評価した。100倍の接眼鏡を使って、真皮、表皮
および内皮の厚さの測定を行った。
マウスの体毛を短く刈ることにより脱毛し、そして0,
1,3,4および５日目にグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
リジン：銅（II）、代表的誘導体であるグリシル−（３
−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）も
しくはグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン：銅（II）、
またはプラシーボクリームのいずれかで処置した（ｎ＝
5/グループ）。各グループからの個々の動物において、
6,10,12および14日目に生検を行った。加えて、11匹の
未処置のマウスにおいて０日目に生検を行った。
クリーム製剤での処置は、真皮、表皮および内皮成分
の厚さの測定可能な増加を引き起こした。６日目には、
クリームで処置された全てのマウス（プラシーボクリー
ムで処置されたマウスを含む）において表皮層が約13μ
ｍから約42μｍまで増加した。14日目までに、プラシー
ボにおける表皮の厚さの増加作用は逆転し、未処置の対
照とほぼ同じになった。しかしながら、グリシル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−バリン：銅（II）またはグリシル−（３−
メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）を含
有するクリームで処置されたマウスは、増加した表皮の
厚さを維持した。
実施例 XVII グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン：銅（II）を含有するクリームで処置された被検者に
おける乳頭状および網状真皮における変化 表皮および真皮における代表的組成物グリシル−（３
−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）
（活性物質）の効果を、超音波により評価した。超音波
法は、20メガヘルツの高周波数を用いて、皮膚の反響信
号を生じさせる。この信号を処理して、反響信号の強度
により皮膚の構造に関連づけられる皮膚の図示を作成す
る。
グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン：銅（II）を含有する局所クリームまたは対照クリ
ームを、平均年齢31.7才の10人の女性被検者の前腕の表
面に３週間の間１日２回適用した。各クリームごとに任
意形式で右側および左側の両方を使った。1,7,14および
21日目に被検者を超音波スキャンにより評価した。
超音波により測定した時の処置後の真皮密度を次の採
点法：変化なし＝０、わずかな変化＝１、中程度の変化
＝２、および顕著な変化＝３、において評価した。クリ
ーム＋活性物質で処置された10人の女性では平均密度得
点は1.7であり、一方プラシーボクリームのみの平均得
点は0.7であった。この差はｐ＝0.029の確率で有意であ
る。
実施例 XVIII グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジ
ン：銅（II）で処置されたヒトの表皮における細胞交替
速度の増加 細胞交替の速度は、染色層からのダンシルクロリドの
クリアランスの日数により測定される。平均年齢が50.4
（±３）才である７人の女性被検者を研究に使った。各
被検者を、上腕の内側の４部位において石油中３％ダン
シルクロリドで処理した。各腕の１部位は未処置の対照
として働き、そして他の部位は処置部位として働いた。
上腕の左か右かについて、および近位領域か遠位領域か
について、コンピューターにより部位を無作為化した。
24時間吸蔵後、部位を暴露したまま、ダンシルクロリド
の蛍光について紫外光下で撮影した。この写真を１日目
とした。ダンシルクロリド色素の最終的消失により決定
した時、全ての被検者が実験を終えるまで、次の４週間
に渡り写真を撮影した。次に、代表的組成物であるグリ
シル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：
銅（II）を含有する局所クリームまたは対照クリームで
部位を毎日処置した。クリームで処置された部位からの
ダンシル色素の完全消失に要する日数を、対応する未処
置の部位と比較した。
グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リ
ジン：銅（II）を含有する局所クリームで処置された皮
膚部位において、平均皮膚交替速度が30.0％増加した。
対して、プラシーボクリームは皮膚部位においてわずか
17.7％交替を増加させただけであった。この差は、グリ
シル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：
銅（II）での処置により、細胞交替の速度が増加したこ
とを示す。
今まで本発明の特定態様を例示の目的で記載してきた
けれども、本発明の精神および範囲から逸脱することな
く様々な変更を行い得ることは明らかであろう。従っ
て、本発明は、添付の請求の範囲による以外には決して
限定されない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 7/06 ＺＮＡ 7/06 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 7/00 A61K 37/02 C07K 5/083 C07K 7/06 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化粧用担体または希釈剤と共に、GHL−Cu
    または次の一般式を有するGHL−Cu誘導体： 〔グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リンジ−Ｒ〕：銅
    （II） （上式中、Ｒは、１〜18個の炭素原子を含むアルキル成
    分、６〜12個の炭素原子を含むアリール成分、１〜18個
    の炭素原子を含むアルコキシ成分、および６〜12個の炭
    素原子を含むアリールオキシ成分から成る群から選択さ
    れるか、またはＲはＬ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
    ェニルアラニル−Ｌ−バリンもしくはＬ−バリル−Ｌ−
    フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）を含んで成る、
    化粧品。
  2. 【請求項２】前記アルコキシ成分の炭素部分が直鎖であ
    る、請求項１に記載の化粧品。
  3. 【請求項３】前記直鎖がｎ−オクチル成分である、請求
    項２に記載の化粧品。
  4. 【請求項４】前記アルコキシ成分の炭素部分がｎ−ステ
    アリル成分である、請求項１に記載の化粧品。
  5. 【請求項５】前記アルコキシ成分の炭素部分がｎ−パル
    ミチル成分である、請求項１に記載の化粧品。
  6. 【請求項６】前記アリールオキシ成分の炭素部分がベン
    ジル成分である、請求項１に記載の化粧品。
  7. 【請求項７】GHL−Cuを含んで成る請求項１〜６のいず
    れか１項に記載の化粧品。
  8. 【請求項８】化粧用担体または希釈剤と共に、次の一般
    式を有するGHL−Cu誘導体： 〔グリシル−（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｒ〕：銅 （II） （上式中、Ｒは、１〜18個の炭素原子を含むアルキル成
    分、６〜12個の炭素原子を含むアリール成分、１〜18個
    の炭素原子を含むアルコキシ成分、および６〜12個の炭
    素原子を含むアリールオキシ成分から成る群から選択さ
    れるか、またはＲはＬ−プロピル−Ｌ−バリル−Ｌ−フ
    ェニルアラニル−Ｌ−バリンもしくはＬ−バリル−Ｌ−
    フェニルアラニル−Ｌ−バリンである）を含んで成る化
    粧品。
  9. 【請求項９】化粧用担体または希釈剤と共に、グリシル
    −（３−メチル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅
    （II）を含んで成る請求項８に記載の化粧品。
  10. 【請求項１０】ヒトの皮膚の美容処置方法であって、請
    求項１〜９のいずれか１項に記載の化粧品を皮膚に適用
    することを含んで成る方法。
JP1506933A 1988-06-16 1989-06-14 化粧用および皮膚処置用組成物 Expired - Lifetime JP2951345B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/207,698 US5135913A (en) 1987-05-11 1988-06-16 Cosmetic and skin treatment compositions
US207,698 1988-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03505872A JPH03505872A (ja) 1991-12-19
JP2951345B2 true JP2951345B2 (ja) 1999-09-20

Family

ID=22771631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1506933A Expired - Lifetime JP2951345B2 (ja) 1988-06-16 1989-06-14 化粧用および皮膚処置用組成物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0420914B1 (ja)
JP (1) JP2951345B2 (ja)
KR (1) KR900701250A (ja)
AU (1) AU633005B2 (ja)
CA (1) CA1335568C (ja)
DE (1) DE68913739T2 (ja)
DK (1) DK295190A (ja)
FI (1) FI906183A0 (ja)
GR (1) GR1002802B (ja)
MX (1) MX170285B (ja)
NO (1) NO179195C (ja)
WO (1) WO1989012441A1 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120831A (en) * 1985-02-08 1992-06-09 Procyte Corporation Metal-peptide compositions
US5386012A (en) * 1990-02-06 1995-01-31 Strid; Lars Growth factor in connection with artificial implants
SE465154B (sv) * 1990-02-06 1991-08-05 Lars Strid Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat
FR2668365B1 (fr) * 1990-10-25 1994-12-23 Sederma Sa Utilisation en cosmetique des n-acetylpeptides dotes d'une activite biologique.
US5382431A (en) * 1992-09-29 1995-01-17 Skin Biology, Inc. Tissue protective and regenerative compositions
FR2706300B1 (fr) * 1993-06-17 1995-09-01 Dior Christian Parfums Utilisation d'un peptide ayant un groupement lysine et un groupement alanine en position terminale pour la préparation d'une composition dépigmentante et composition dépigmentante en comportant application.
AU2231495A (en) * 1994-03-28 1995-10-17 Skin Biology, Inc. Starch-metal complexes for skin and hair
US5538945A (en) * 1994-06-17 1996-07-23 Procyte Corporation Stimulation of hair growth by peptide copper complexes
SE9500270L (sv) * 1995-01-25 1996-09-09 A K J Medi Konsult Ab Läkemedel mot bristtillstånd
US5888522A (en) * 1996-08-23 1999-03-30 Skin Biology, Inc. Tissue protective and regenerative compositions
FR2783169B1 (fr) * 1998-09-15 2001-11-02 Sederma Sa Utilisation cosmetique ou dermopharmaceutique de peptides pour la cicatrisation et pour l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
FR2802413B1 (fr) * 1999-12-17 2003-10-31 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant le tripeptide n-palmytoyl-gly-hys-lys, pour eliminer, reduire ou prevenir l'apparition de rides quelles qu'en soient la localisation et la cause
US20040063616A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and soft tissue fillers, and methods related thereto
US20040138103A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-15 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
DE502004002556D1 (de) 2003-05-08 2007-02-15 Pentapharm Ag Tripeptide und deren derivate für die kosmetische verwendung zur verbesserung der hautstruktur
FR2872040B1 (fr) * 2004-06-23 2006-09-22 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation cosmetique d'au moins un tetrapeptide naturel ac-n-ser-asp-lys-pro- ou un de ses analogues en tant qu'agent antivieillissement et restructurant de la peau
EP1776087B1 (de) * 2004-08-13 2014-06-25 Henkel AG & Co. KGaA Kosmetische und dermatologische zusammensetzungen mit (2-hydroxyethyl)harnstoff
US20060052287A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-09 Procyte Corporation Polyethylene glycol - peptide copper complexes and compositions and methods related thereto
US7618662B2 (en) * 2004-12-22 2009-11-17 Avon Products, Inc Use of natural plant extracts in cosmetic compositions
JP2021000761A (ja) * 2019-06-21 2021-01-07 ロレアル 化粧インク塗布装置および化粧インクを塗布する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760051A (en) * 1985-01-24 1988-07-26 Pickart Loren R Use of GHL-Cu as a wound-healing and anti-inflammatory agent
US4665054A (en) * 1985-02-08 1987-05-12 Bioheal, Inc. Chemical derivatives of GHL-Cu
US4810693A (en) * 1985-02-08 1989-03-07 Procyte Corporation Method for inducing biological coverings in wounds
EP0288278B1 (en) * 1987-04-20 1994-03-30 Procyte Corporation Chemical derivatives of GHL-CU
WO1988008695A1 (en) * 1987-05-11 1988-11-17 Procyte Corporation Methods for stimulating hair growth
GB8711473D0 (en) * 1987-05-15 1987-06-17 Lange J Support mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
EP0420914B1 (en) 1994-03-09
GR890100404A (el) 1990-05-11
NO905421D0 (no) 1990-12-14
WO1989012441A1 (en) 1989-12-28
FI906183A0 (fi) 1990-12-14
AU3768789A (en) 1990-01-12
KR900701250A (ko) 1990-12-01
JPH03505872A (ja) 1991-12-19
NO179195B (no) 1996-05-20
AU633005B2 (en) 1993-01-21
DK295190A (da) 1991-02-15
NO179195C (no) 1996-08-28
EP0420914A1 (en) 1991-04-10
DE68913739T2 (de) 1994-06-23
MX170285B (es) 1993-08-13
NO905421L (no) 1991-02-13
DE68913739D1 (de) 1994-04-14
GR1002802B (el) 1997-11-10
DK295190D0 (da) 1990-12-12
CA1335568C (en) 1995-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5135913A (en) Cosmetic and skin treatment compositions
US5348943A (en) Cosmetic and skin treatment compositions
JP2951345B2 (ja) 化粧用および皮膚処置用組成物
KR100929264B1 (ko) 피부외용제
TWI474838B (zh) 用於皮膚、黏膜、頭皮及／或頭髮之治療及／或保養之肽類，及其於美容或藥學組成物上的用途
ES2360204T3 (es) Utilización de derivados de ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico como agentes prodescamantes.
JPH05230100A (ja) 蛋白分画、その単離法、該蛋白分画を含有する有効物質濃縮物、及び該蛋白分画を含有する、皮膚手入れ及び／又は炎症性皮膚病の治療用製剤
KR20030022138A (ko) 신규한 ｎ-아실아미노-아미드 계열 화합물, 및 이들을포함하는 조성물 및 이의 용도
JP2002506041A (ja) ペプチド組成物及び製剤並びにその使用
TWI682782B (zh) 用於皮膚保養之局部投與方法及組合物
CN107206047B (zh) 治疗烧伤和青光眼、减少皮肤皱纹和促进毛发生长的包含含rgd基序的肽或其片段的组合物
WO2017009488A1 (en) Topical compositions
JPH11263718A (ja) 皮膚引き締め剤
WO2017009489A1 (en) Topical compositions
JP3172753B2 (ja) 生体ヒアルロン酸合成促進剤
JP3278138B2 (ja) 皮膚外用剤
JP3342050B2 (ja) 化粧料
EP3329905A1 (en) Topical cosmetic compositions comprising an oligopeptide against anti-aging of the skin
JPH03112912A (ja) 化粧料組成物
CA2994091A1 (en) A cnp cyclic peptide and a medicament, external preparation and cosmetic comprising the cyclic peptide
WO2018014936A1 (en) Topical compositions
JP3044690B2 (ja) 化粧料
KR0172664B1 (ko) 세안용 화장료조성물
KR20070006626A (ko) 피부의 국부조성물
JPH09227397A (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709

Year of fee payment: 10

EXPY Cancellation because of completion of term