JP2948847B2 - 新規なグリコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
新規なグリコシダーゼ阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、グリコシダーゼ阻害活性を有する1,4−ジ
デオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール及びそのＮ−
置換誘導体に関する。特に、本発明は1,4−ジデオキシ
−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのグリコシダーゼ阻害
活性の特異性を、ヒドロキシル基の対掌性（キラリティ
ー）を変えることなく環中の窒素原子での置換によって
実質的に変化させる方法に関する。
デオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール及びそのＮ−
置換誘導体に関する。特に、本発明は1,4−ジデオキシ
−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのグリコシダーゼ阻害
活性の特異性を、ヒドロキシル基の対掌性（キラリティ
ー）を変えることなく環中の窒素原子での置換によって
実質的に変化させる方法に関する。
（２）従来の技術 ポリヒドロキシル化されたピロリジン及びピペリジン
が、広範で、強力かつ特異的なグリコシダーゼ阻害剤と
なることが知られている（例えば、スコフィルド（Scof
ield）等のライフサイエンス（life Sci.）39,645−650
（1986）、エルベイン（Elbein）のアニュアルレブュー
オブバイオケミストリ（Ann.Rev.Biochem.）56,497−53
4（1987）、フリート（Fleet）等のFEBS Lett.237,128
−132（1988）参照）。
が、広範で、強力かつ特異的なグリコシダーゼ阻害剤と
なることが知られている（例えば、スコフィルド（Scof
ield）等のライフサイエンス（life Sci.）39,645−650
（1986）、エルベイン（Elbein）のアニュアルレブュー
オブバイオケミストリ（Ann.Rev.Biochem.）56,497−53
4（1987）、フリート（Fleet）等のFEBS Lett.237,128
−132（1988）参照）。
これらのグリコシダーゼ阻害剤の幾つかは、ヒト免疫
不全ビールス（HIV）のシンクチウム形成及びビールス
複製を阻害することが見いだされており、このことか
ら、抗レトロビールス剤として作用しうる可能性を示唆
している。潜在的な抗AIDS薬として述べられている三つ
の化合物は、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリ
ミシン（DNJ）及び2,5−ジヒドロキシメチル−3,4−ジ
ヒドロキシピロリジン（DMDP）である（例えば、スンカ
ラSunkara）等Biochem.Biophys.Res.Commun.148（１）,
206−210、チムス（Tyms）等Lancet,Oct.31,1987,pp.10
25−1026、ウォルカー（Walker）等Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 84,8120−8124（1987）、及びグルタス（Gruter
s）等Nature 330,74−77（1987）参照）。これらの化合
物の効果はこれらの特異的グリコシダーゼ阻害剤として
の性質に由来するかもしれないけれども、フリート等の
報告（FEBS Lett.237,128−132（1988））のようにすべ
てのグリコシダーゼＩ阻害剤がHIVの有効な阻害剤とい
うわけではないということが明らかにされている。
不全ビールス（HIV）のシンクチウム形成及びビールス
複製を阻害することが見いだされており、このことか
ら、抗レトロビールス剤として作用しうる可能性を示唆
している。潜在的な抗AIDS薬として述べられている三つ
の化合物は、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリ
ミシン（DNJ）及び2,5−ジヒドロキシメチル−3,4−ジ
ヒドロキシピロリジン（DMDP）である（例えば、スンカ
ラSunkara）等Biochem.Biophys.Res.Commun.148（１）,
206−210、チムス（Tyms）等Lancet,Oct.31,1987,pp.10
25−1026、ウォルカー（Walker）等Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 84,8120−8124（1987）、及びグルタス（Gruter
s）等Nature 330,74−77（1987）参照）。これらの化合
物の効果はこれらの特異的グリコシダーゼ阻害剤として
の性質に由来するかもしれないけれども、フリート等の
報告（FEBS Lett.237,128−132（1988））のようにすべ
てのグリコシダーゼＩ阻害剤がHIVの有効な阻害剤とい
うわけではないということが明らかにされている。
いくつかのこれらの化合物の阻害特異性を化合物の構
造から予想することが試みられたけれども、特定のグリ
コシダーゼの阻害に必要な構造式を容易に確定すること
はできなかった。
造から予想することが試みられたけれども、特定のグリ
コシダーゼの阻害に必要な構造式を容易に確定すること
はできなかった。
特異性を決定すると思われる要素は、ヒドロキシル基
の数と対掌性、環の構造及び環中の窒素原子での置換で
ある。
の数と対掌性、環の構造及び環中の窒素原子での置換で
ある。
そこで、ポリヒドロキシル化アルカロイド上のヒドロ
キシル基の対掌性を変えることによって、阻害特異性を
変化させることが報告されている（モリニュー（Molyne
ux）等Arch.Biochem.Biophys.251,450−457（1986）、
及びエルバイン（Elbein）等バイオケミストリー26,250
2−2510（1987）参照）。
キシル基の対掌性を変えることによって、阻害特異性を
変化させることが報告されている（モリニュー（Molyne
ux）等Arch.Biochem.Biophys.251,450−457（1986）、
及びエルバイン（Elbein）等バイオケミストリー26,250
2−2510（1987）参照）。
環中の窒素原子での置換は、アルカロイドの阻害活性
を低下させるが［Schweden等Eur.J.Biochem.157,563−5
70（1986）］、場合によっては阻害を増強することが報
告されている［Hettkamp等のIbid.142,85−90（198
4）］。それ故、化合物の構造を変えることによって、
化合物のグリコシダーゼ阻害剤としての実際の効果又は
特異性に対する効果を予測することはできない。
を低下させるが［Schweden等Eur.J.Biochem.157,563−5
70（1986）］、場合によっては阻害を増強することが報
告されている［Hettkamp等のIbid.142,85−90（198
4）］。それ故、化合物の構造を変えることによって、
化合物のグリコシダーゼ阻害剤としての実際の効果又は
特異性に対する効果を予測することはできない。
（３）課題を解決するための手段 本発明は、新規化合物グリコシダーゼ阻害活性を有す
る1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール及び
そのＮ−置換誘導体を提供するものである。Ｎ−置換基
は、炭素数１から約６を有するアルキル基又はベンジル
基であってもよい。Ｎ−置換誘導体を合成したが、これ
は、意外にもその親化合物で非誘導体である1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールとグリコシダー
ゼ阻害特異性において実質的に異なる性質を有してい
る。
る1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール及び
そのＮ−置換誘導体を提供するものである。Ｎ−置換基
は、炭素数１から約６を有するアルキル基又はベンジル
基であってもよい。Ｎ−置換誘導体を合成したが、これ
は、意外にもその親化合物で非誘導体である1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールとグリコシダー
ゼ阻害特異性において実質的に異なる性質を有してい
る。
1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール（DI
A）は、多型のヒト肝臓α−Ｄ−マンノシダーゼの適度
に強力な阻害剤であるが、α−Ｌ−フコシダーゼ、β−
Ｄ−グルコシダーゼ、Ｎ−アセチル−β−ヘキソサミニ
ダーゼ及びβ−Ｄ−マンノシダーゼも又阻害程度はより
小さいが阻害する。
A）は、多型のヒト肝臓α−Ｄ−マンノシダーゼの適度
に強力な阻害剤であるが、α−Ｌ−フコシダーゼ、β−
Ｄ−グルコシダーゼ、Ｎ−アセチル−β−ヘキソサミニ
ダーゼ及びβ−Ｄ−マンノシダーゼも又阻害程度はより
小さいが阻害する。
本発明の好ましい実施例によれば、DIA中の環中の窒
素原子のメチル化は、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ヘキソサ
ミニダーゼの場合を除いて全てのグリコシダーゼの阻害
性を著しく減少させた。
素原子のメチル化は、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−ヘキソサ
ミニダーゼの場合を除いて全てのグリコシダーゼの阻害
性を著しく減少させた。
一方、DIAのＮ−ベンジル化は、α−Ｌ−フコシダー
ゼの場合を除いて、全ての阻害活性を本質的に失わせ
た。このα−Ｌ−フコシダーゼにたいしては、DIA又はD
IAのＮ−メチル誘導体よりもっと強く阻害した。このよ
うな特異性の変化は、特にそれらの非類似性からみて、
また、それらは、ヒドロキシル基のキラリティーをとも
なう構造の変化に由来するものではないことから、予期
しえない効果があった。
ゼの場合を除いて、全ての阻害活性を本質的に失わせ
た。このα−Ｌ−フコシダーゼにたいしては、DIA又はD
IAのＮ−メチル誘導体よりもっと強く阻害した。このよ
うな特異性の変化は、特にそれらの非類似性からみて、
また、それらは、ヒドロキシル基のキラリティーをとも
なう構造の変化に由来するものではないことから、予期
しえない効果があった。
これらの新規な阻害性化合物は、下記のごとくその塩
酸塩の型で示すことができる。
酸塩の型で示すことができる。
本明細書は、本発明の主題は、特許請求の範囲に記載
したとおりであるが、以下、本発明を、添付の図面及び
実施例により説明する。
したとおりであるが、以下、本発明を、添付の図面及び
実施例により説明する。
非誘導体である親化合物の1,4−ジデオキシ−1,4−イ
ミノ−Ｌ−アリトール（DIA）の合成は、フリート等Ter
ahedron 44,2637−2647（1988）で述べられているＤ−
グロノラクトンから対応するＤ−鏡像異性体を製造する
のに使用される方法と実質的に類似の方法で行った。こ
の製造方法をここに若干修正して、Ｌ−鏡像異性体であ
る1,4ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを、Ｌ
−グロノラクトンから以下の６つの工程によって製造
し、次いで第７工程で容易に塩酸塩へと変換する。すな
わち、 DIAの合成 出発物であるＬ−グロノラクトンは、商業的に入手可
能な化合物である。
ミノ−Ｌ−アリトール（DIA）の合成は、フリート等Ter
ahedron 44,2637−2647（1988）で述べられているＤ−
グロノラクトンから対応するＤ−鏡像異性体を製造する
のに使用される方法と実質的に類似の方法で行った。こ
の製造方法をここに若干修正して、Ｌ−鏡像異性体であ
る1,4ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを、Ｌ
−グロノラクトンから以下の６つの工程によって製造
し、次いで第７工程で容易に塩酸塩へと変換する。すな
わち、 DIAの合成 出発物であるＬ−グロノラクトンは、商業的に入手可
能な化合物である。
１）Ｌ−グロノラクトンをアセトン及びジメチルプロパ
ンと処理してラクトン、2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｌ−グロノラクトンとする。
ンと処理してラクトン、2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｌ−グロノラクトンとする。
２）このジ−Ｏ−イソプロピリデン誘導体をリチウム
アルミニウム ハイドライドで還元してジオール、2,3:
5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリトールを得
る。
アルミニウム ハイドライドで還元してジオール、2,3:
5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリトールを得
る。
３）ジオール中のヒドロキシル基メタンスルホニルクロ
ライドでエステル化してジメシレート、1,4−ビス（メ
タンスルホニル）−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−グリトールを得る。
ライドでエステル化してジメシレート、1,4−ビス（メ
タンスルホニル）−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−グリトールを得る。
４）このジメシレートをベンジルアミンと反応させ環化
しアミン（保護ピロリジン）、Ｎ−ベンジル−1,4−ジ
デオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−
イミノ−Ｌ−アリトールを得る。
しアミン（保護ピロリジン）、Ｎ−ベンジル−1,4−ジ
デオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−
イミノ−Ｌ−アリトールを得る。
５）この保護ピロリジンをベンジル基の水素化分解によ
る除去を行いアセトニド、1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリト
ールを得る。これは、黄色の油として回収できる。
［α］D 20−35゜（ｃ,1.26、CHCl3中） ６）アセトニド中の保護基は、水性トリフルオロ酢酸
（TFA）で加水分解して取り除き、水性カセイソーダｋ
処理及びイオン交換クロマトグラフィーで精製し、1,4
−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを得る。
る除去を行いアセトニド、1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−
ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリト
ールを得る。これは、黄色の油として回収できる。
［α］D 20−35゜（ｃ,1.26、CHCl3中） ６）アセトニド中の保護基は、水性トリフルオロ酢酸
（TFA）で加水分解して取り除き、水性カセイソーダｋ
処理及びイオン交換クロマトグラフィーで精製し、1,4
−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを得る。
７）得られた遊離塩基を水に溶かして希塩酸でpH4に調
整して、凍結乾燥後、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−
Ｌ−アリトール塩酸を得た。融点は、112゜から113℃、
［α］D 20−24.6゜（ｃ,1.12、H2O中で） 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのＮ
−アルキル置換誘導体は、下記に示す方法で前記第５工
程で得られたアミンから２工程で製造でき、３番目の工
程で容易に塩酸塩に変換できる。他のアルキル置換誘導
体も同様の方法で製造できる。
整して、凍結乾燥後、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−
Ｌ−アリトール塩酸を得た。融点は、112゜から113℃、
［α］D 20−24.6゜（ｃ,1.12、H2O中で） 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのＮ
−アルキル置換誘導体は、下記に示す方法で前記第５工
程で得られたアミンから２工程で製造でき、３番目の工
程で容易に塩酸塩に変換できる。他のアルキル置換誘導
体も同様の方法で製造できる。
DIAのＮ−アルキル誘導体の合成 １）1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールをメタノール中で
パラジウムブラックの存在下３倍過剰量の水性ホルムア
ルデヒドと共に水素化してＮ−メチル−1,4−ジデオキ
シ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ
−Ｌ−アリトールを得る。油状物質、［α］D 200.0゜
（ｃ,1.01、CHCl3中） ２）得られたジアセトニド中の保護基は、水性TFAで加
水分解によって取り除き、イオン交換クロマトグラフィ
ーで精製し、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミ
ノ−Ｌ−アリトールを得る ３）得られた遊離アミン化合物を水に溶かして希塩酸で
pH4に調整して、凍結乾燥後、容易に結晶性Ｎ−メチル
−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸
塩を得た。融点は、140゜から141℃、［α］D 20＋1.8゜
（ｃ.1.05、H2O中） 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのＮ
−ベンジル誘導体は、前記DIA合成の第４工程で得られ
た十分に保護されたアミンから本質的には１工程によっ
て得られ、以下に示すその次の工程で容易に塩酸塩の形
に変換できる。
デン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールをメタノール中で
パラジウムブラックの存在下３倍過剰量の水性ホルムア
ルデヒドと共に水素化してＮ−メチル−1,4−ジデオキ
シ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ
−Ｌ−アリトールを得る。油状物質、［α］D 200.0゜
（ｃ,1.01、CHCl3中） ２）得られたジアセトニド中の保護基は、水性TFAで加
水分解によって取り除き、イオン交換クロマトグラフィ
ーで精製し、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミ
ノ−Ｌ−アリトールを得る ３）得られた遊離アミン化合物を水に溶かして希塩酸で
pH4に調整して、凍結乾燥後、容易に結晶性Ｎ−メチル
−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸
塩を得た。融点は、140゜から141℃、［α］D 20＋1.8゜
（ｃ.1.05、H2O中） 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのＮ
−ベンジル誘導体は、前記DIA合成の第４工程で得られ
た十分に保護されたアミンから本質的には１工程によっ
て得られ、以下に示すその次の工程で容易に塩酸塩の形
に変換できる。
DIAのＮ−ベンジル誘導体の合成 １）Ｎ−ベンジル1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを室
温で水性TFAと処理し、保護基を取り除き、Ｎ−ベンジ
ル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを
得た。
イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを室
温で水性TFAと処理し、保護基を取り除き、Ｎ−ベンジ
ル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを
得た。
２）得られた遊離アミン化合物を水に溶かして希塩酸で
pH4に調整して、凍結乾燥後、Ｎ−ベンジル−1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸塩を得た。
融点は、110゜から111℃、［α］D 20−25.5゜（ｃ,1.0
7、H2O中で） 以下の詳細な説明な本発明を更に詳細に説明するが、
本発明は特定の実施例に限定されない。
pH4に調整して、凍結乾燥後、Ｎ−ベンジル−1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸塩を得た。
融点は、110゜から111℃、［α］D 20−25.5゜（ｃ,1.0
7、H2O中で） 以下の詳細な説明な本発明を更に詳細に説明するが、
本発明は特定の実施例に限定されない。
実施例１ A.2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グロノラ
クトン、融点155℃（エチルアセテートから）、［α］D
20−76.6゜（ｃ,1.99、CHCl3中）を前述のフリートの19
88年９月26日出願の米国特許出願番号第249153号の明細
書に記載されているように、収率85％でＬ−グロノラク
トンから製造した。
クトン、融点155℃（エチルアセテートから）、［α］D
20−76.6゜（ｃ,1.99、CHCl3中）を前述のフリートの19
88年９月26日出願の米国特許出願番号第249153号の明細
書に記載されているように、収率85％でＬ−グロノラク
トンから製造した。
この方法によれば、標題の化合物は、Ｌ−グロノラク
トンをアセトン及び2,2−ジメトキシプロパン及び触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸と乾燥窒素下36時間処理
し、その後過剰量のソジウムビカーボネートと撹拌し、
溶媒を減圧して除去し、残滓をジクロロメタンに溶か
し、水で洗浄し、その有機抽出物（MgSO4）を乾燥し、
溶媒を減圧下除去し、エチルアセテトから再結晶し、白
色結晶固体を得る。
トンをアセトン及び2,2−ジメトキシプロパン及び触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸と乾燥窒素下36時間処理
し、その後過剰量のソジウムビカーボネートと撹拌し、
溶媒を減圧して除去し、残滓をジクロロメタンに溶か
し、水で洗浄し、その有機抽出物（MgSO4）を乾燥し、
溶媒を減圧下除去し、エチルアセテトから再結晶し、白
色結晶固体を得る。
B.2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリトー
ル、 工程Ａで得られたラクトン（15.00g、58.1ミリモル）
を、室温で、テトラヒドロフラン対エーテルが８対１、
（210ml）中で、リチウムアルミニウムハイドライド
（4.42mg、116ミリモル）の撹拌溶液に添加し、60分
後、過剰のハイドライドを水（10ml）の添加により消失
し、反応混合物をブライン（150ml）とエチルアセテト
（250ml）に分割した。有機層を乾燥し（マグネシウム
スルフェイト）、濾過し、溶媒を真空下除去し、シロッ
プを得、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し
（エチルアセテト対ヘキサン、1:1）、2,3:5,6−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｌ−グリトール（14.0g、97
％）、融点73゜−75℃（エーテルートから）、［α］D
20−11.0゜（ｃ,2.32、CHCl3中）、Vmax（KBr）3500−3
100cm-1［Ｄ鏡像体のリット（lit）データ＊、融点73゜
−75℃（エーテルから）、［α］D 20＋11.3゜（ｃ,1.8
0、CHCl3中）］を得た。
ル、 工程Ａで得られたラクトン（15.00g、58.1ミリモル）
を、室温で、テトラヒドロフラン対エーテルが８対１、
（210ml）中で、リチウムアルミニウムハイドライド
（4.42mg、116ミリモル）の撹拌溶液に添加し、60分
後、過剰のハイドライドを水（10ml）の添加により消失
し、反応混合物をブライン（150ml）とエチルアセテト
（250ml）に分割した。有機層を乾燥し（マグネシウム
スルフェイト）、濾過し、溶媒を真空下除去し、シロッ
プを得、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し
（エチルアセテト対ヘキサン、1:1）、2,3:5,6−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｌ−グリトール（14.0g、97
％）、融点73゜−75℃（エーテルートから）、［α］D
20−11.0゜（ｃ,2.32、CHCl3中）、Vmax（KBr）3500−3
100cm-1［Ｄ鏡像体のリット（lit）データ＊、融点73゜
−75℃（エーテルから）、［α］D 20＋11.3゜（ｃ,1.8
0、CHCl3中）］を得た。
C.1,4−ビス（メタンスルホニル）−2,3:5,6−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｌ−グリトール メタンスルホニルクロライド（7.0ml,90.4ミリモル）
及び触媒量の4,4−ジメチルアミノピリジン（0.40g）
を、ピリジン（60ml）中で、工程Ｂで得られたジオール
（6.00g,22.9ミリモル）の撹拌溶液に添加し、反応混合
物を２時間０℃で撹拌した。反応物を水（5ml）で冷却
し、その後反応物混合物を蒸発し残滓を得た。これをク
ロロホルム（200ml）に溶かし、このクロロホルム溶液
を水で洗浄し、乾燥し（マグネシウムスルフェイト）、
そして溶媒を除去し油状物質を得た。これをフラッシュ
クロマトグラフィで精製し（エチルアセテート対ヘキサ
ン、2:1）、1,4−ビス（メタンスルホニル）−2,3:5,6
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリトール、無色シ
ロップ（7.56g,収率100％）、［α］D 20＋7.3゜（ｃ,1.
37、CHCl3中）、Vmax（ニート）1350cm-1［Ｄ鏡像体の
リットデータ＊、無色油状物質、［α］D 20−7.3゜
（ｃ,1.82、CHCl3中）］。
イソプロピリデン−Ｌ−グリトール メタンスルホニルクロライド（7.0ml,90.4ミリモル）
及び触媒量の4,4−ジメチルアミノピリジン（0.40g）
を、ピリジン（60ml）中で、工程Ｂで得られたジオール
（6.00g,22.9ミリモル）の撹拌溶液に添加し、反応混合
物を２時間０℃で撹拌した。反応物を水（5ml）で冷却
し、その後反応物混合物を蒸発し残滓を得た。これをク
ロロホルム（200ml）に溶かし、このクロロホルム溶液
を水で洗浄し、乾燥し（マグネシウムスルフェイト）、
そして溶媒を除去し油状物質を得た。これをフラッシュ
クロマトグラフィで精製し（エチルアセテート対ヘキサ
ン、2:1）、1,4−ビス（メタンスルホニル）−2,3:5,6
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリトール、無色シ
ロップ（7.56g,収率100％）、［α］D 20＋7.3゜（ｃ,1.
37、CHCl3中）、Vmax（ニート）1350cm-1［Ｄ鏡像体の
リットデータ＊、無色油状物質、［α］D 20−7.3゜
（ｃ,1.82、CHCl3中）］。
D.N−ベンジル1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール ペンジルアミン（25ml）中の工程Ｃから得られたジメ
シレート（7.50g,27.9ミリモル）を60℃から70℃で60時
間温めた。ベンジルアミンを真空下除去し、その残滓を
ブライン中（50ml）で溶かし、クロロホルム（２×50m
l）で抽出した。この有機抽出物を水（２×50ml）で洗
浄し、乾燥し（マグネシウムスルフェイト）、溶媒を取
り除き、これをフラッシュクロマトグラフィで精製後
（エーテル対ヘキサン、2:3）、Ｎ−ベンジル1,4−ジデ
オキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イ
ミノ−Ｌ−アリトール、無色油状物質（5.10g、収率85
％）、［α］D 20＋12.5゜（ｃ,1.76、CHCl3中）、［Ｄ
鏡像体のリットデータ＊、無色油状物質、［α］D 20−1
2.2゜（ｃ,1.07、CHCl3中）］を得た。
ソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール ペンジルアミン（25ml）中の工程Ｃから得られたジメ
シレート（7.50g,27.9ミリモル）を60℃から70℃で60時
間温めた。ベンジルアミンを真空下除去し、その残滓を
ブライン中（50ml）で溶かし、クロロホルム（２×50m
l）で抽出した。この有機抽出物を水（２×50ml）で洗
浄し、乾燥し（マグネシウムスルフェイト）、溶媒を取
り除き、これをフラッシュクロマトグラフィで精製後
（エーテル対ヘキサン、2:3）、Ｎ−ベンジル1,4−ジデ
オキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イ
ミノ−Ｌ−アリトール、無色油状物質（5.10g、収率85
％）、［α］D 20＋12.5゜（ｃ,1.76、CHCl3中）、［Ｄ
鏡像体のリットデータ＊、無色油状物質、［α］D 20−1
2.2゜（ｃ,1.07、CHCl3中）］を得た。
E.1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール 工程Ｄから得られたエタノール（50ml）中の環化第三
アミン（1.10g,3.30ミリモル）を水素雰囲気下、パラジ
ウムブラックの存在下（700mg）、室温で４時間かきま
ぜた。反応混合物をセライトで濾過し、触媒を取り除
き、その溶媒を取り除き、これをフラッシュクロマトグ
ラフィで精製後（エチルアセテート対ヘキサン、3:
1）、1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール（665mg,83
％）、淡黄色油、［α］D 20−35.2゜（ｃ,1.26、CHCl3
中）、Vmax（ニート）、３、320（W,NH）cm-1［Ｄ鏡像
体のリットデータ＊、弱黄色油、［α］D 20＋34.1゜
（ｃ,0.41、CHCl3中）］を得た。
ン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール 工程Ｄから得られたエタノール（50ml）中の環化第三
アミン（1.10g,3.30ミリモル）を水素雰囲気下、パラジ
ウムブラックの存在下（700mg）、室温で４時間かきま
ぜた。反応混合物をセライトで濾過し、触媒を取り除
き、その溶媒を取り除き、これをフラッシュクロマトグ
ラフィで精製後（エチルアセテート対ヘキサン、3:
1）、1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール（665mg,83
％）、淡黄色油、［α］D 20−35.2゜（ｃ,1.26、CHCl3
中）、Vmax（ニート）、３、320（W,NH）cm-1［Ｄ鏡像
体のリットデータ＊、弱黄色油、［α］D 20＋34.1゜
（ｃ,0.41、CHCl3中）］を得た。
F.1,4−ジオデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩
酸塩 50％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニド（330mg,1.
36ミリモル）を室温で14時間撹拌した。溶媒を除去し、
得られたトリフルオロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリウム
で中和し、イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50
X,8−100,H+型、0.5モル水性水酸化アンモニウムで溶
出）で精製し、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−ア
リトールを得た。遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶液
を希水性塩酸でpH4に調節し、凍結乾燥後、1,4−ジデオ
キシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸、（259mg,96
％）、融点112゜−113℃、［α］D 20−24.6゜（ｃ,1.1
2、H2O中）、Vmax（KBr）、3600−3200（br,NH及びOH）
cm-1［Ｄ鏡像体のリットデータ＊、融点110゜−111℃、
［α］D 20＋29.4゜（ｃ,0.53、H2O）］を得た。
酸塩 50％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニド（330mg,1.
36ミリモル）を室温で14時間撹拌した。溶媒を除去し、
得られたトリフルオロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリウム
で中和し、イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50
X,8−100,H+型、0.5モル水性水酸化アンモニウムで溶
出）で精製し、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−ア
リトールを得た。遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶液
を希水性塩酸でpH4に調節し、凍結乾燥後、1,4−ジデオ
キシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸、（259mg,96
％）、融点112゜−113℃、［α］D 20−24.6゜（ｃ,1.1
2、H2O中）、Vmax（KBr）、3600−3200（br,NH及びOH）
cm-1［Ｄ鏡像体のリットデータ＊、融点110゜−111℃、
［α］D 20＋29.4゜（ｃ,0.53、H2O）］を得た。
＊は、フリートアンドサン（Fleet and Son）のTetra
hedron 44（９）,2637−2647（1988） 実施例２ A.N−ベンジル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−
アリトール塩酸塩 実施例１のＤ工程によって得られた十分に保護された
アミン（630mg,1.89ミリモル）を50％水性トリフルオロ
酢酸（20ml）中で、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去
し、得られたトリフルオロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリ
ウムで中和し、残滓をイオン交換クロマトグラフィー
（Dowex 50 X,8−100,H+型、0.5モル水性水酸化アンモ
ニウムで溶出）で精製し、シロップのＮ−ベンジル−1,
4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを得た。
遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶液を希水性塩酸でpH4
に調節し、凍結乾燥後、Ｎ−ベンジル−1,4−ジデオキ
シ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸塩、（530mg,97
％）、融点155゜−156℃、［α］D 20−25.5゜（ｃ,1.0
7、H2O中）、Vmax（KBr）、3500−3100（br,NH及びOH）
cm-1［Ｄ鏡像体のリットデータ＊、吸湿性固体、［α］
D 20＋23.1゜（ｃ,0.72、H2O中）］を得た。
hedron 44（９）,2637−2647（1988） 実施例２ A.N−ベンジル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−
アリトール塩酸塩 実施例１のＤ工程によって得られた十分に保護された
アミン（630mg,1.89ミリモル）を50％水性トリフルオロ
酢酸（20ml）中で、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去
し、得られたトリフルオロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリ
ウムで中和し、残滓をイオン交換クロマトグラフィー
（Dowex 50 X,8−100,H+型、0.5モル水性水酸化アンモ
ニウムで溶出）で精製し、シロップのＮ−ベンジル−1,
4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールを得た。
遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶液を希水性塩酸でpH4
に調節し、凍結乾燥後、Ｎ−ベンジル−1,4−ジデオキ
シ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩酸塩、（530mg,97
％）、融点155゜−156℃、［α］D 20−25.5゜（ｃ,1.0
7、H2O中）、Vmax（KBr）、3500−3100（br,NH及びOH）
cm-1［Ｄ鏡像体のリットデータ＊、吸湿性固体、［α］
D 20＋23.1゜（ｃ,0.72、H2O中）］を得た。
実施例３ A.N−メチル−1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール水性ホ
ルムアルデヒド（37％溶液、0.27ml、3.33ミリモル）を
メタノール（20ml）中の1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトー
ル（270mg,1.11ミリモル）に添加した。得られた反応混
合物を水素雰囲気下、パラジウムブラックの存在下（50
mg）室温で12時間かきまぜた。TLC（エチルアセテー
ト）によれば、出発物質（Rf0.4）は存在せずひとつの
生成物（Rf0.2）の存在を示した。反応混合物をセライ
トで濾過し、触媒を取り除き、その溶媒を取り除き、こ
れをフラッシュクロマトグラフィで精製後（エチルアセ
テート対ヘキサン、3:1）、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキ
シ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ
−Ｌ−アリトール、（274mg,96％）、黄色油状物質、
［α］D 200.0゜（ｃ,1.01、CHCl3）を得た。
ソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール水性ホ
ルムアルデヒド（37％溶液、0.27ml、3.33ミリモル）を
メタノール（20ml）中の1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトー
ル（270mg,1.11ミリモル）に添加した。得られた反応混
合物を水素雰囲気下、パラジウムブラックの存在下（50
mg）室温で12時間かきまぜた。TLC（エチルアセテー
ト）によれば、出発物質（Rf0.4）は存在せずひとつの
生成物（Rf0.2）の存在を示した。反応混合物をセライ
トで濾過し、触媒を取り除き、その溶媒を取り除き、こ
れをフラッシュクロマトグラフィで精製後（エチルアセ
テート対ヘキサン、3:1）、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキ
シ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−イミノ
−Ｌ−アリトール、（274mg,96％）、黄色油状物質、
［α］D 200.0゜（ｃ,1.01、CHCl3）を得た。
B.N−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−ア
リトール塩酸 Ａ工程によって得られた50％水性トリフルオロ酢酸
（14ml）中のジアセトニド（230mg,0.89ミリモル）を室
温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、得られたトリフル
オロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリウムで中和し、残滓を
イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50 X,8−100,H
+型、0.5モル水性水酸化アンモニウムで溶出）で精製
し、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−
アリトールを得た。遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶
液を希水性塩酸でpH4に調節し、凍結乾燥後、Ｎ−メチ
ル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩
酸塩（189mg,99％）、融点140゜−141℃、［α］D 20＋
1.8゜（ｃ,1.05、H2O中で）、Vmax（KBr）、3600−3100
（br,NH及びOH）cm-1を得た。
リトール塩酸 Ａ工程によって得られた50％水性トリフルオロ酢酸
（14ml）中のジアセトニド（230mg,0.89ミリモル）を室
温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、得られたトリフル
オロ酢酸塩を水性希水酸化ナトリウムで中和し、残滓を
イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50 X,8−100,H
+型、0.5モル水性水酸化アンモニウムで溶出）で精製
し、Ｎ−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−
アリトールを得た。遊離塩基を水（5ml）に溶かし、溶
液を希水性塩酸でpH4に調節し、凍結乾燥後、Ｎ−メチ
ル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール塩
酸塩（189mg,99％）、融点140゜−141℃、［α］D 20＋
1.8゜（ｃ,1.05、H2O中で）、Vmax（KBr）、3600−3100
（br,NH及びOH）cm-1を得た。
以下の実施例は、環中の窒素原子の置換による1,4−
ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのグリコシ
ダゼ阻害活性の特異性の変化を示すものであるが、本発
明の化合物の阻害活性は、以下の実施例により何ら限定
されるものではないことは言うまでもない。
ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトールのグリコシ
ダゼ阻害活性の特異性の変化を示すものであるが、本発
明の化合物の阻害活性は、以下の実施例により何ら限定
されるものではないことは言うまでもない。
実施例４ 材料及び方法 組織 −20℃に貯蔵された死人より摘出されたヒト肝臓を、
Potter−Elvehjemホモジェナイザーの非イオン水中（50
％,w/v）で均質混合した。その後、MSE18遠心分離器で3
7,000g,30分間遠心分離した。得られた上澄液を酵素活
性源として使用した。
Potter−Elvehjemホモジェナイザーの非イオン水中（50
％,w/v）で均質混合した。その後、MSE18遠心分離器で3
7,000g,30分間遠心分離した。得られた上澄液を酵素活
性源として使用した。
酵素アッセイ 健常ヒト肝臓の抽出におけるグリコシダーゼ活性を適
切なフリオリジェニック４−メチルウンベリフェリルグ
リコシダーゼ物質（Koch−Light,Haverhill,Suffolk,英
国）を使用して、0.5ミリモルの濃度、各酵素の最適pH
で測定した［Burditt等Clin.Chim.Acta 104,201−209
（1980）］ヒト肝臓酸性（リゾマル）及び中性（シスト
ソリック）α−Ｄ−マンノシダーゼをコンカナバリンＡ
−Sepharose（Pharmacia社、Milton Keynes,Bucks,英国
の登録商標）上で、アフィニティークロマトグラフィに
よって、同様に最適pH4.0及び6.5でそれぞれ測定した
［Phillips等Biochem.J.153,579−587（1976）］。リソ
ソーム病、マンノシドーシスにかかっている繊維芽細胞
の抽出物中の残滓の中間（ゴルジ）α−マンノシダーゼ
II活性をpH5.75で合成物質を使用して測定した（Burdit
t等，Ibid）。
切なフリオリジェニック４−メチルウンベリフェリルグ
リコシダーゼ物質（Koch−Light,Haverhill,Suffolk,英
国）を使用して、0.5ミリモルの濃度、各酵素の最適pH
で測定した［Burditt等Clin.Chim.Acta 104,201−209
（1980）］ヒト肝臓酸性（リゾマル）及び中性（シスト
ソリック）α−Ｄ−マンノシダーゼをコンカナバリンＡ
−Sepharose（Pharmacia社、Milton Keynes,Bucks,英国
の登録商標）上で、アフィニティークロマトグラフィに
よって、同様に最適pH4.0及び6.5でそれぞれ測定した
［Phillips等Biochem.J.153,579−587（1976）］。リソ
ソーム病、マンノシドーシスにかかっている繊維芽細胞
の抽出物中の残滓の中間（ゴルジ）α−マンノシダーゼ
II活性をpH5.75で合成物質を使用して測定した（Burdit
t等，Ibid）。
阻害剤の特異性は、１ミリモルの化合物の存在下及び
不存在下でグリコシダーゼを測定して決定した。阻害の
性質及びKi値は、Dixonグラフ法で求めた。
不存在下でグリコシダーゼを測定して決定した。阻害の
性質及びKi値は、Dixonグラフ法で求めた。
結果 多型のα−Ｄ−マンノシダーゼ阻害 DIAは、最適pH4.0においてKi値1.7×10-4を有するリ
ソソーマルα−Ｄ−マンノシダーゼの良好な阻害剤であ
る。
ソソーマルα−Ｄ−マンノシダーゼの良好な阻害剤であ
る。
これは、又プロセッシング酵素、α−Ｄ−マンノシダ
ーゼIIの有効な阻害剤であり、又ある程度、中性サイト
ソール性α−Ｄ−マンノシダーゼの有効な阻害剤である
（表１）。環中の窒素原子のメチル化は、３種全てのα
−Ｄ−マンノシダーゼの阻害を顕著に低下させた。Ｎ−
ベンジル化は、３種全てのα−Ｄ−マンノシダーゼの阻
害をほぼ完璧に排除した。このことは、環中の窒素原子
への置換基の導入は、阻害剤による酵素活性部位への結
合を妨害するものと考えられる。
ーゼIIの有効な阻害剤であり、又ある程度、中性サイト
ソール性α−Ｄ−マンノシダーゼの有効な阻害剤である
（表１）。環中の窒素原子のメチル化は、３種全てのα
−Ｄ−マンノシダーゼの阻害を顕著に低下させた。Ｎ−
ベンジル化は、３種全てのα−Ｄ−マンノシダーゼの阻
害をほぼ完璧に排除した。このことは、環中の窒素原子
への置換基の導入は、阻害剤による酵素活性部位への結
合を妨害するものと考えられる。
他のグリコキシダーゼ阻害の特異性 DIAのＮ−メチル化は、又α−Ｌ−フコシダーゼ及び
β−Ｄ−マンノシダーゼの阻害を低下させたが、ヘキソ
サミニダーゼにたいする効果は、はっきりと変わらなか
った（表１）。反対に、DIAのベンジル化は、β−Ｄ−
マンノシダーゼ及びヘキソサミニダーゼの阻害を顕著に
低下又は排除したが、α−Ｌ−フコシダーゼの阻害を増
強した。これは、非常に選択的な現象であって、他のグ
リコキシダーゼでこの化合物によって15％以上も阻害さ
れたものはなかった。
β−Ｄ−マンノシダーゼの阻害を低下させたが、ヘキソ
サミニダーゼにたいする効果は、はっきりと変わらなか
った（表１）。反対に、DIAのベンジル化は、β−Ｄ−
マンノシダーゼ及びヘキソサミニダーゼの阻害を顕著に
低下又は排除したが、α−Ｌ−フコシダーゼの阻害を増
強した。これは、非常に選択的な現象であって、他のグ
リコキシダーゼでこの化合物によって15％以上も阻害さ
れたものはなかった。
Ｎ−ベンジルDIAによるα−Ｌ−フコシダーゼの阻害
は、pH5.5での５×10-5Ki値と競合的であった。これは
又、pHに依存し（図１）、pK値約5.5で、置換基のイオ
ン化と共に増加するように見える。Ｎ−ベンジルDIA
は、基本的な化合物であり、阻害研究において使用され
るpH域にわたってプロトン付加される。従って、この効
果は置換基、おそらく酵素上のカルボキシル基のイオン
化によるものと結論しうる。二つのカルボキシル基がヒ
ト肝臓α−Ｌ−フコシダーゼの触媒機構に関係があり
［ホワイト等Biochem.Biophys.Acta.829,303−310（198
5）］、又活性部位の不活性化に関係がある［ホワイト
等Ibid.873,198−203（1986）］ものと考えられる。
は、pH5.5での５×10-5Ki値と競合的であった。これは
又、pHに依存し（図１）、pK値約5.5で、置換基のイオ
ン化と共に増加するように見える。Ｎ−ベンジルDIA
は、基本的な化合物であり、阻害研究において使用され
るpH域にわたってプロトン付加される。従って、この効
果は置換基、おそらく酵素上のカルボキシル基のイオン
化によるものと結論しうる。二つのカルボキシル基がヒ
ト肝臓α−Ｌ−フコシダーゼの触媒機構に関係があり
［ホワイト等Biochem.Biophys.Acta.829,303−310（198
5）］、又活性部位の不活性化に関係がある［ホワイト
等Ibid.873,198−203（1986）］ものと考えられる。
種々の実施例が、本発明の本質及び範囲を逸脱するこ
となく、本開示から当業者にとって想起可能であろう。
そのような実施例は、本発明のクレームに包含される。
となく、本開示から当業者にとって想起可能であろう。
そのような実施例は、本発明のクレームに包含される。
第１図は、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリト
ール（DIA）のＮ−ベンジル誘導体によるα−Ｌ−フコ
シダーゼの阻害性を示す。α−Ｌ−フコシダーゼ活性
を、阻害化合物の存在下、及び不存在で下測定した。阻
害剤の存在下、失われた活性のフラクションを、各pHで
計算した。 ・がα−Ｌ−フコシダーゼの活性である。 ゜が阻害％である。
ール（DIA）のＮ−ベンジル誘導体によるα−Ｌ−フコ
シダーゼの阻害性を示す。α−Ｌ−フコシダーゼ活性
を、阻害化合物の存在下、及び不存在で下測定した。阻
害剤の存在下、失われた活性のフラクションを、各pHで
計算した。 ・がα−Ｌ−フコシダーゼの活性である。 ゜が阻害％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−230517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−171465（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリ
トール、そのＮ−置換アルキルおよびベンジル誘導体
（ここで、アルキル基は１から６個の炭素原子を含む）
及びこれらの酸塩から成る群から選ばれた化合物。 - 【請求項２】1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリ
トール、又はその塩酸塩。 - 【請求項３】Ｎ−メチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミ
ノ−Ｌ−アリトール、又はその塩酸塩。 - 【請求項４】Ｎ−ベンジル−1,4−ジデオキシ−1,4−イ
ミノ−Ｌ−アリトール、又はその塩酸塩。 - 【請求項５】1,4−ジデオキシ−2,3:5,6−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール。 - 【請求項６】1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリ
トール又はその塩酸塩のグリコシダーゼ阻害活性の特異
性を実質的に変化させる方法であって、アルキル基が１
〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基で環窒素原子を
置換することからなる、多型のヒト肝臓α−Ｄ−マンノ
シダーゼ、α−Ｌ−フコシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダ
ーゼおよびβ−Ｄ−マンノシダーゼの阻害を減少させる
上記方法。 - 【請求項７】1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリ
トールの阻害活性の特異性を、環窒素原子にベンジル基
を置換することによって、主としてα−Ｄ−マンノシダ
ーゼの阻害剤からα−Ｌ−フコシダーゼを選択的に阻害
する剤に変化させる方法。
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-
1988
- 1988-12-22 US US07/288,735 patent/US4894388A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
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- 1989-12-21 AT AT89870215T patent/ATE112558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006269A patent/CA2006269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DE DE68918681T patent/DE68918681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 EP EP89870215A patent/EP0375651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 JP JP1332491A patent/JP2948847B2/ja not_active Expired - Fee Related
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