JP2945064B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents
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- JP2945064B2 JP2945064B2 JP2092961A JP9296190A JP2945064B2 JP 2945064 B2 JP2945064 B2 JP 2945064B2 JP 2092961 A JP2092961 A JP 2092961A JP 9296190 A JP9296190 A JP 9296190A JP 2945064 B2 JP2945064 B2 JP 2945064B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はピリジン誘導体、それらの製造方法、それら
の使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。該
新規化合物は、５−HT受容体と結合することによって中
枢神経径に作用し（後記にてさらに詳細に説明されてい
る）、そのため、ヒトおよび他の哺乳動物を治療する医
薬として用いることができる。
の使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。該
新規化合物は、５−HT受容体と結合することによって中
枢神経径に作用し（後記にてさらに詳細に説明されてい
る）、そのため、ヒトおよび他の哺乳動物を治療する医
薬として用いることができる。
（発明の構成） 本発明の化合物は、式： の化合物、その複素芳香族Ｎ−オキシドおよび式（Ｉ）
の化合物またはＮ−オキシドの医薬上許容される酸付加
塩である。式中において： ｚは０、１または2;Rは水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低
級）アルキルアミノ； （Ａ）R1は水素または低級アルキル;R2（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキルまたは（ｃ）−（CH2）ｎ−R3、−C
H2−CH＝CH−（CH2）ｍ−R3または−CH2C≡Ｃ（CH2）ｍ
−R3;nは１〜6;mは０〜3;およびR3は （ｉ）アリール、（ii）CN、（iii）OR4（R4は水素、
（低級）アルコキシカルボニル、アリールまたはアリー
ル（低級）アルキルを意味する）、（iv）COOR5（R5は
水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルを
意味する）、（ｖ）CONR15R16（R15およびR16は、独立
して、水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルを意味する）、（vi）式： で示される環、または（vii）式： −NR6R7 （式中、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味す
る） で示される基、または式： −COR8または−SO2R9 （式中、R8は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール
（低級）アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロア
リールまたは−NHR10（R10は水素、低級アルキル、ハロ
（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキ
ルまたはヘテロアリールを意味する）、およびR9は低級
アルキル、ハロ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、アリールまたは−NR11R
12（R11およびR12は、独立して、水素、低級アルキルま
たはアリール（低級）アルキルを意味する）で示される
基、 またはR6およびR7がそれらの結合する窒素原子と一緒に
なって、式： （式中、ｐは１または２、およびR17は水素、低級アル
キル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味
する） で示される基であるか、または （Ｂ）R1およびR2が、それらの結合する窒素原子と一緒
になって、式： （式中、ｑは０、１、２または3;R13は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
カノイルアミノまたはCOR8;R8は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R13は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R14は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級）アルキル、−COR8（R8は前記と同じ）または （Ｒおよびｚは前記と同じ）、およびR20は水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシを意味する）および式： （式中、R20は前記と同じ） で示される基からなる群より選択される複素環式環を意
味する。
の化合物またはＮ−オキシドの医薬上許容される酸付加
塩である。式中において： ｚは０、１または2;Rは水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低
級）アルキルアミノ； （Ａ）R1は水素または低級アルキル;R2（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキルまたは（ｃ）−（CH2）ｎ−R3、−C
H2−CH＝CH−（CH2）ｍ−R3または−CH2C≡Ｃ（CH2）ｍ
−R3;nは１〜6;mは０〜3;およびR3は （ｉ）アリール、（ii）CN、（iii）OR4（R4は水素、
（低級）アルコキシカルボニル、アリールまたはアリー
ル（低級）アルキルを意味する）、（iv）COOR5（R5は
水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルを
意味する）、（ｖ）CONR15R16（R15およびR16は、独立
して、水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルを意味する）、（vi）式： で示される環、または（vii）式： −NR6R7 （式中、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味す
る） で示される基、または式： −COR8または−SO2R9 （式中、R8は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール
（低級）アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロア
リールまたは−NHR10（R10は水素、低級アルキル、ハロ
（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキ
ルまたはヘテロアリールを意味する）、およびR9は低級
アルキル、ハロ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、アリールまたは−NR11R
12（R11およびR12は、独立して、水素、低級アルキルま
たはアリール（低級）アルキルを意味する）で示される
基、 またはR6およびR7がそれらの結合する窒素原子と一緒に
なって、式： （式中、ｐは１または２、およびR17は水素、低級アル
キル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味
する） で示される基であるか、または （Ｂ）R1およびR2が、それらの結合する窒素原子と一緒
になって、式： （式中、ｑは０、１、２または3;R13は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
カノイルアミノまたはCOR8;R8は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R13は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R14は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級）アルキル、−COR8（R8は前記と同じ）または （Ｒおよびｚは前記と同じ）、およびR20は水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシを意味する）および式： （式中、R20は前記と同じ） で示される基からなる群より選択される複素環式環を意
味する。
「低級」なる語は、その基が炭素数１〜６であること
を意味する。かかる基は炭素数１〜４であることが好ま
しい。「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびイソペンチルである。
を意味する。かかる基は炭素数１〜４であることが好ま
しい。「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルお
よびイソペンチルである。
「低級アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘ
キソキシである。
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘ
キソキシである。
「低級アルカノイル」の例は、アセチル、プロピオニ
ルおよびブチリルを包含する。
ルおよびブチリルを包含する。
本願において用いる「アリール」なる語は、所望によ
り、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ、アミノ、（低級）アルキルアミ
ノおよび（低級）アルキルアミノからなる群より選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよい炭素数６〜12の芳香族基（例えば、フェニル、
ナフチル）を意味する。アリール（低級）アルキル基の
例は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびト
リフェニルメチルを包含する。
り、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ、アミノ、（低級）アルキルアミ
ノおよび（低級）アルキルアミノからなる群より選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよい炭素数６〜12の芳香族基（例えば、フェニル、
ナフチル）を意味する。アリール（低級）アルキル基の
例は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびト
リフェニルメチルを包含する。
本願において用いる「ヘテロアリール」なる語は、ヘ
テロ原子として酸素、硫黄および／または窒素を含有す
る５または６員の芳香族環を意味し、その５または６員
の芳香族環はさらに別の芳香族環に縮合していてもよ
い。芳香族環または芳香族環類は、所望により、１個ま
たはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アミノ、（低級）アルキルア
ミノまたはジ（低級）アルキルアミノ置換基により置換
されていてもよい。ヘテロアリールの例は、所望により
置換されていてもよいフリル、ピリジル、ピリミジル、
キノリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルを包含
する。
テロ原子として酸素、硫黄および／または窒素を含有す
る５または６員の芳香族環を意味し、その５または６員
の芳香族環はさらに別の芳香族環に縮合していてもよ
い。芳香族環または芳香族環類は、所望により、１個ま
たはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アミノ、（低級）アルキルア
ミノまたはジ（低級）アルキルアミノ置換基により置換
されていてもよい。ヘテロアリールの例は、所望により
置換されていてもよいフリル、ピリジル、ピリミジル、
キノリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルを包含
する。
本発明の好ましい化合物は、ｚが１であるもの、Ｒが
水素であるもの、および−NR1R2が で示されるもの、特に、−NR1R2が、所望により置換さ
れていてもよいアゼチジノ基で示される化合物である。
水素であるもの、および−NR1R2が で示されるもの、特に、−NR1R2が、所望により置換さ
れていてもよいアゼチジノ基で示される化合物である。
本発明の化合物は、式： ［式中、Ｒおよびｚは前記と同じ］ で示される化合物を、式： NHR1R2′ （III） ［式中、R1は前記と同じ、R2′は前記R2と同じである
か、またはR2の先駆体基を意味する］ で示されるアミンまたはその保護形のアミンと反応さ
せ、要すれば、いずれの先駆体基R2も所望の基R2に変
え、および／またはいずれの保護基を除去してもよい。
該反応はマイケル型（Michael type）反応であり、酸の
存在下にて実施してもよい。該酸は有機酸、例えば、酢
酸であることが好ましい。過剰のアミンを用いることが
好ましい。該反応は、水または有機溶媒、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノー
ル、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド中にて
実施してもよい。アミン（II）において、好ましくは、
R1およびR2′は一緒になって前記（Ｂ）と同意義の複素
環基であるか、またはR1は水素または低級アルキルおよ
びR2′は水素、低級アルキルまたは−（CH2）nR3（ｎは
前記と同じ、R3はアリール、−OR4または−COOR5（R4お
よびR5は前記と同じ））で示される。得られた化合物に
おいて、R2基が所望の基でない場合、かかる官能基の相
互変換に関する当該分野における公知の方法によって先
駆体基R2を所望の基R2に変えてもよい。かかる方法の例
を以下に示す。保護形のアミン（III）の例は、式： で示されるような環状アミンである。
か、またはR2の先駆体基を意味する］ で示されるアミンまたはその保護形のアミンと反応さ
せ、要すれば、いずれの先駆体基R2も所望の基R2に変
え、および／またはいずれの保護基を除去してもよい。
該反応はマイケル型（Michael type）反応であり、酸の
存在下にて実施してもよい。該酸は有機酸、例えば、酢
酸であることが好ましい。過剰のアミンを用いることが
好ましい。該反応は、水または有機溶媒、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノー
ル、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド中にて
実施してもよい。アミン（II）において、好ましくは、
R1およびR2′は一緒になって前記（Ｂ）と同意義の複素
環基であるか、またはR1は水素または低級アルキルおよ
びR2′は水素、低級アルキルまたは−（CH2）nR3（ｎは
前記と同じ、R3はアリール、−OR4または−COOR5（R4お
よびR5は前記と同じ））で示される。得られた化合物に
おいて、R2基が所望の基でない場合、かかる官能基の相
互変換に関する当該分野における公知の方法によって先
駆体基R2を所望の基R2に変えてもよい。かかる方法の例
を以下に示す。保護形のアミン（III）の例は、式： で示されるような環状アミンである。
保護基の−CH2アリールは、マイケル型反応後、接触
水素添加により除去してもよい。
水素添加により除去してもよい。
本発明の化合物を製造する別法は、前記の式（II）の
化合物を、式： R18NHOR19 （IV） ［式中、R19は水素、R18は低級アルキル、またはR19は
低級アルキルまたはアリール（低級）アルキル、R18は
水素または低級アルキルを意味する］ で示されるヒドロキシルアミン誘導体と反応させ、式
（Ｖ）： ［式中、ｚ、Ｒ、R18およびR19は前記と同じ］ で示される化合物を得、該式（Ｖ）の化合物を還元し、
式： ［式中、ｚおよびＲは前記と同意義であり、R18は水素
または低級アルキルを意味する］ で示されるアミンを得、要すれば、式（VI）のアミンを
公知方法によって別の式（Ｉ）の化合物に変えることか
らなる。
化合物を、式： R18NHOR19 （IV） ［式中、R19は水素、R18は低級アルキル、またはR19は
低級アルキルまたはアリール（低級）アルキル、R18は
水素または低級アルキルを意味する］ で示されるヒドロキシルアミン誘導体と反応させ、式
（Ｖ）： ［式中、ｚ、Ｒ、R18およびR19は前記と同じ］ で示される化合物を得、該式（Ｖ）の化合物を還元し、
式： ［式中、ｚおよびＲは前記と同意義であり、R18は水素
または低級アルキルを意味する］ で示されるアミンを得、要すれば、式（VI）のアミンを
公知方法によって別の式（Ｉ）の化合物に変えることか
らなる。
式（Ｖ）の化合物はまた本発明によって提供される新
規中間体である。
規中間体である。
式（IV）のヒドロキシルアミンを、好ましくは、酸付
加塩として、好ましくは有機溶媒中、式（II）の化合物
と反応させてもよい。
加塩として、好ましくは有機溶媒中、式（II）の化合物
と反応させてもよい。
式（Ｖ）の中間体を、例えば、接触水素添加により、
また水性三塩化チタンのような還元剤または亜鉛／塩酸
のような溶解金属還元剤を用いることによって式（VI）
のアミンに還元してもよい。
また水性三塩化チタンのような還元剤または亜鉛／塩酸
のような溶解金属還元剤を用いることによって式（VI）
のアミンに還元してもよい。
本発明の化合物を製造する前記いずれかの方法におい
て、化合物（II）のＲ基が該反応の影響をうけるか、ま
たは該反応を妨げる場合、該基は、合成の後段階にて所
望のＲ基に変えることのできる別のＲ基と置き換えられ
ていてもよい。例えば、アミノ基を保護し、その後、該
保護基を除去するか、または該反応をニトロ置換出発物
質で行い、その後、該ニトロ基をアミノ基に還元しても
よい。同様に、ヒドロキシル基をアリール（低級）アル
キルオキシ基として保護することもできる。他の相互変
換もまた可能であり、例えば、反応をハロゲン置換基で
行ない、その後、それを低級アルキルオキシ基に変換し
てもよい。
て、化合物（II）のＲ基が該反応の影響をうけるか、ま
たは該反応を妨げる場合、該基は、合成の後段階にて所
望のＲ基に変えることのできる別のＲ基と置き換えられ
ていてもよい。例えば、アミノ基を保護し、その後、該
保護基を除去するか、または該反応をニトロ置換出発物
質で行い、その後、該ニトロ基をアミノ基に還元しても
よい。同様に、ヒドロキシル基をアリール（低級）アル
キルオキシ基として保護することもできる。他の相互変
換もまた可能であり、例えば、反応をハロゲン置換基で
行ない、その後、それを低級アルキルオキシ基に変換し
てもよい。
一般式（Ｉ）の化合物が得られた後、それを公知方法
を用いて−NR1R2基の相互変換によって他の式（Ｉ）の
化合物に変換してもよい。かかる方法の例を以下に示
す： 1.アミノ基をアシル可剤と反応させることによりアミド
基にアシル化してもよい。該アシル化剤は、例えば、1,
1−カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下
におけるカルボン酸、またはカルボン酸ハロゲン化物ま
たは無水物とすることができる。かかる相互変換の例を
以下に示す。
を用いて−NR1R2基の相互変換によって他の式（Ｉ）の
化合物に変換してもよい。かかる方法の例を以下に示
す： 1.アミノ基をアシル可剤と反応させることによりアミド
基にアシル化してもよい。該アシル化剤は、例えば、1,
1−カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下
におけるカルボン酸、またはカルボン酸ハロゲン化物ま
たは無水物とすることができる。かかる相互変換の例を
以下に示す。
化合物（VII a）、（VII b）および（VII c）はまた、
本発明により提供される新規中間体である。
本発明により提供される新規中間体である。
2.アミノ基をアルキル化してもよい。この点について、
「アルキル化」は、適宜、第１級アミノ基または第２級
アミノ基の１個または２個の置換または非置換アルキル
基での置換を包含するように用いられる。アルキル基上
の置換基は、反応を妨げない前記いずれのR3とすること
もできる。
「アルキル化」は、適宜、第１級アミノ基または第２級
アミノ基の１個または２個の置換または非置換アルキル
基での置換を包含するように用いられる。アルキル基上
の置換基は、反応を妨げない前記いずれのR3とすること
もできる。
アミノ基は、例えば、前記に示すようにアミド基を形
成し、該アミドを還元することによりアルキル化しても
よい。該還元は、水素化ホウ素アルカリ金属またはジボ
ランのような還元剤で実施することができる。アルキル
化を行なう別法は、アミノ基を、Ｚ−（CH2）ｎ−R
3（ｎは前記と同じ、R3は反応を妨げない前記いずれか
の意義であり、Ｚは脱離基、例えば、ハロゲンまたはメ
チルスルホニルオキシまたは４−トルエンスルホニルオ
キシのようなスルホニルオキシ基を意味する）のような
試薬と縮合させることからなる。該縮合は、塩基、例え
ば、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下にて実施して
もよい。アルキル化のさらなる方法は、アミンをアルデ
ヒドと反応させ、得られたシッフ塩基（Schiff's bas
e）を系内で、またはその単離後のいずれかにて還元す
ることからなる。還元は接触水素添加により、またはシ
アン化水素化ホウ素アルカリ金属またはジボランのよう
な還元剤を用いて実施することができる。−NR1R2が−N
H2である化合物をアルキル化し、適当なジハロアルカン
と反応させることにより、−NR1R2が である化合物を得ることができる。
成し、該アミドを還元することによりアルキル化しても
よい。該還元は、水素化ホウ素アルカリ金属またはジボ
ランのような還元剤で実施することができる。アルキル
化を行なう別法は、アミノ基を、Ｚ−（CH2）ｎ−R
3（ｎは前記と同じ、R3は反応を妨げない前記いずれか
の意義であり、Ｚは脱離基、例えば、ハロゲンまたはメ
チルスルホニルオキシまたは４−トルエンスルホニルオ
キシのようなスルホニルオキシ基を意味する）のような
試薬と縮合させることからなる。該縮合は、塩基、例え
ば、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下にて実施して
もよい。アルキル化のさらなる方法は、アミンをアルデ
ヒドと反応させ、得られたシッフ塩基（Schiff's bas
e）を系内で、またはその単離後のいずれかにて還元す
ることからなる。還元は接触水素添加により、またはシ
アン化水素化ホウ素アルカリ金属またはジボランのよう
な還元剤を用いて実施することができる。−NR1R2が−N
H2である化合物をアルキル化し、適当なジハロアルカン
と反応させることにより、−NR1R2が である化合物を得ることができる。
3.ニトリル基を、例えば、金属水素化物の還元剤を用い
るか、または、好ましくは、接触水素添加でアミンに還
元してもよい。
るか、または、好ましくは、接触水素添加でアミンに還
元してもよい。
4.ニトリル基を加水分解し、アミド、酸またはエステル
を得てもよい。酸をエステル化し、エステルを得ること
もできる。
を得てもよい。酸をエステル化し、エステルを得ること
もできる。
5.アルコキシカルボニル基を、例えば、水素化物還元剤
でアルコールに還元してもよい。
でアルコールに還元してもよい。
6.アミンを、スルホニルハライドまたはアミドスルホニ
ルハライドと反応させることにより、スルホンアミドま
たはアミノスルファモイル誘導体に変えてもよい。環状
スルホンアミドは、例えば、アミノスルホニルアルキル
ハライドを分子内環化することにより製造することがで
きる。
ルハライドと反応させることにより、スルホンアミドま
たはアミノスルファモイル誘導体に変えてもよい。環状
スルホンアミドは、例えば、アミノスルホニルアルキル
ハライドを分子内環化することにより製造することがで
きる。
7.アミン類を、イソシアネートと反応させることにより
尿素誘導体に、または炭酸誘導体（例えば、カルボネー
トまたはカルボニルハライド）と反応させることにより
カルバメートに変えてもよい。
尿素誘導体に、または炭酸誘導体（例えば、カルボネー
トまたはカルボニルハライド）と反応させることにより
カルバメートに変えてもよい。
8.アルコール類を、通常のエステル化法によりエステル
に変えてもよい。
に変えてもよい。
9.式（Ｉ）の化合物を、類似化合物を製造する公知方法
によりそのヘテロ芳香族Ｎ−オキシドに変えてもよい。
例えば、該化合物を過酸、過酸化水素、アルカリ金属過
酸化物または過酸化アルキルで酸化してもよい。酸化に
よりジオキシドが得られる場合、つづけてこの物質を還
元し、所望の窒素含有ヘテロ芳香族環のモノＮ−オキシ
ドを得ることができる。
によりそのヘテロ芳香族Ｎ−オキシドに変えてもよい。
例えば、該化合物を過酸、過酸化水素、アルカリ金属過
酸化物または過酸化アルキルで酸化してもよい。酸化に
よりジオキシドが得られる場合、つづけてこの物質を還
元し、所望の窒素含有ヘテロ芳香族環のモノＮ−オキシ
ドを得ることができる。
前記の方法を実施し、遊離塩基形の、または酸付加塩
として本発明の化合物を得ることができる。本発明の化
合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、
酸付加塩の溶液を塩基化することにより得ることができ
る。逆に、該方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付
加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合物
から酸付加塩を製造する通常の操作に従って、該遊離塩
基を好適な有機溶媒に溶かし、該溶液を酸で処理するこ
とにより得ることができる。
として本発明の化合物を得ることができる。本発明の化
合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、
酸付加塩の溶液を塩基化することにより得ることができ
る。逆に、該方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付
加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合物
から酸付加塩を製造する通常の操作に従って、該遊離塩
基を好適な有機溶媒に溶かし、該溶液を酸で処理するこ
とにより得ることができる。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成
される塩である。
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成
される塩である。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を有しており、そのため、該化合物は異なる立体異性
形にて存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体また
は光学活性形として存在しうる。光学活性形は、ラセミ
体の分割または不斉合成により得ることができる。
子を有しており、そのため、該化合物は異なる立体異性
形にて存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体また
は光学活性形として存在しうる。光学活性形は、ラセミ
体の分割または不斉合成により得ることができる。
式（II）の出発物質は、文献に記載されているか、ま
たは類似化合物に関する公知方法により製造するかのい
ずれかである。例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ンは公知方法により８−ヒドロキシ−または８−アリー
ルチオ−または８−アリールセレノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリンに変え、これをｚが１である式（II）の
所望の5,6−ジヒドロキノリンに変換してもよい。８−
ヒドロキシ化合物を、例えば、ポリリン酸で脱水し、一
方、８−アリールチオまたは８−アリールセレノ化合物
を、３−クロロペルオキシ安息香酸のような過酸と反応
させることにより酸化し、スルホキシドまたはセレノキ
シドを形成させ、ついでそれを熱的脱離反応に付し、式
（II）のジヒドロキノリンを得ることができる。類似方
法を用い、ｚが０または２である出発物質を製造するこ
とができる。
たは類似化合物に関する公知方法により製造するかのい
ずれかである。例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ンは公知方法により８−ヒドロキシ−または８−アリー
ルチオ−または８−アリールセレノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリンに変え、これをｚが１である式（II）の
所望の5,6−ジヒドロキノリンに変換してもよい。８−
ヒドロキシ化合物を、例えば、ポリリン酸で脱水し、一
方、８−アリールチオまたは８−アリールセレノ化合物
を、３−クロロペルオキシ安息香酸のような過酸と反応
させることにより酸化し、スルホキシドまたはセレノキ
シドを形成させ、ついでそれを熱的脱離反応に付し、式
（II）のジヒドロキノリンを得ることができる。類似方
法を用い、ｚが０または２である出発物質を製造するこ
とができる。
本発明の化合物は薬理活性を有する。特に、該化合物
は、５−HT1A受容体に結合することにより中枢神経系に
て作用する。薬理試験にて、多くの化合物が、特に、５
−HT1A型の受容体に結合することが明らかにされてい
る。それらの化合物は、５−HT1A作動剤、拮抗剤または
部分的作動剤としての活性を示し、そのため、哺乳動
物、特にヒトにおける不安症のようなCNS疾患の治療に
用いることができる。それらはまた、抗高血圧剤とし
て、および食欲不振の治療にて有用である。ある化合物
はまた、それらが抗高血圧剤として特に有用となるα２
−作動活性を有する。特に好ましい抗高血圧剤は、７−
アゼチジノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよびそ
の医薬上許容される塩である。
は、５−HT1A受容体に結合することにより中枢神経系に
て作用する。薬理試験にて、多くの化合物が、特に、５
−HT1A型の受容体に結合することが明らかにされてい
る。それらの化合物は、５−HT1A作動剤、拮抗剤または
部分的作動剤としての活性を示し、そのため、哺乳動
物、特にヒトにおける不安症のようなCNS疾患の治療に
用いることができる。それらはまた、抗高血圧剤とし
て、および食欲不振の治療にて有用である。ある化合物
はまた、それらが抗高血圧剤として特に有用となるα２
−作動活性を有する。特に好ましい抗高血圧剤は、７−
アゼチジノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよびそ
の医薬上許容される塩である。
本発明の化合物を、ビー・エス・アレキサンダーおよ
びエム・ディー・ウッド（B.S.AlexanderおよびM.D.Woo
d）、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）,1988,40,888〜89
1に記載の方法に従って、ラットの海馬膜ホモジネート
における５−HT1A受容体結合活性について試験した。本
発明の代表的化合物の結果を以下に示す。
びエム・ディー・ウッド（B.S.AlexanderおよびM.D.Woo
d）、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）,1988,40,888〜89
1に記載の方法に従って、ラットの海馬膜ホモジネート
における５−HT1A受容体結合活性について試験した。本
発明の代表的化合物の結果を以下に示す。
実施例の化合物 IC50（nM） 3 137 12 138 15 42 16 26 19 ９ 20 68 35 131 38 55 50 136 試験化合物の静脈内投与後、ラットにおける５−HT関
連行動を検定する方法（エム・ディー・トリックバンク
ら（M.D.Tricklebank et al.）、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコル（European Journal of Phar
macol）,1985,106,271〜282）に従って、該化合物を、i
n vivoにおける５−HT1A受容体作動活性について評価し
た。実施例12、16、19、38および50の化合物のED50値
（キンバルら（Kimball et al.）、ラジエイション・リ
サーチ（Radiation Research）,1957,７,1〜12）の方法
により算定した）は、各々、0.62、0.81、0.52、0.57お
よび1.10mg/kgであった。いくつかの化合物は、５−HT
1A受容体拮抗剤活性を有し、例えば、実施例16の化合物
は、in vitroでのモルモットの回腸における８−ヒドロ
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンの拮
抗作用試験（ホザードら（Fozard et al.）、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブアーファーマコロジー（Br.
J.Pharmac.）,1985,86,601頁）にて、pA27.7を有する。
連行動を検定する方法（エム・ディー・トリックバンク
ら（M.D.Tricklebank et al.）、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコル（European Journal of Phar
macol）,1985,106,271〜282）に従って、該化合物を、i
n vivoにおける５−HT1A受容体作動活性について評価し
た。実施例12、16、19、38および50の化合物のED50値
（キンバルら（Kimball et al.）、ラジエイション・リ
サーチ（Radiation Research）,1957,７,1〜12）の方法
により算定した）は、各々、0.62、0.81、0.52、0.57お
よび1.10mg/kgであった。いくつかの化合物は、５−HT
1A受容体拮抗剤活性を有し、例えば、実施例16の化合物
は、in vitroでのモルモットの回腸における８−ヒドロ
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンの拮
抗作用試験（ホザードら（Fozard et al.）、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブアーファーマコロジー（Br.
J.Pharmac.）,1985,86,601頁）にて、pA27.7を有する。
本発明は、また、本発明の化合物を医薬上許容される
担体と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。当該分
野において公知のいずれか好適な担体を用いて医薬組成
物を製造することができる。かかる組成物において、担
体は一般に固体、液体または固体と液体の混合物であ
る。
担体と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。当該分
野において公知のいずれか好適な担体を用いて医薬組成
物を製造することができる。かかる組成物において、担
体は一般に固体、液体または固体と液体の混合物であ
る。
固体形成組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル（例
えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐剤お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、また、フレー
バー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、滑
剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用す
ることもできる１以上の物質とすることができ、またカ
プセル化物質とすることもできる。粉末において、担体
は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合させ
る。錠剤において、活性成分を、適当な割合にて必須の
結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大き
さに圧縮する。粉末および錠剤は、99％まで、例えば、
0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有す
ることが好ましい。好適な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐剤お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、また、フレー
バー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、滑
剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用す
ることもできる１以上の物質とすることができ、またカ
プセル化物質とすることもできる。粉末において、担体
は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合させ
る。錠剤において、活性成分を、適当な割合にて必須の
結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大き
さに圧縮する。粉末および錠剤は、99％まで、例えば、
0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有す
ることが好ましい。好適な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
「組成物」なる語は、活性成分と担体としてのカプセ
ル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共にまたはな
しで）が、該担体で囲まれ、このようにして該担体と組
み合わせたカプセル剤を得ることを包含する意図であ
る。同様に、カシェーも包含する。
ル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共にまたはな
しで）が、該担体で囲まれ、このようにして該担体と組
み合わせたカプセル剤を得ることを包含する意図であ
る。同様に、カシェーも包含する。
液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上許
容される液体担体に溶かすか、または懸濁させることが
できる。該液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、
着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透調節剤のよう
な他の好適な医薬添加剤を含めることができる。経口ま
たは非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、
前記添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有する、好
ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコ
ール、例えば、グリセロールおよびグリコールを包含す
る）およびその誘導体、および油（例えば、分別ココヤ
シ油および落花生油）を包含する。非経口投与では、該
担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ
プロピルのような油状エステルとすることができる。滅
菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用
いられる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上許
容される液体担体に溶かすか、または懸濁させることが
できる。該液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、
着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透調節剤のよう
な他の好適な医薬添加剤を含めることができる。経口ま
たは非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、
前記添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有する、好
ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコ
ール、例えば、グリセロールおよびグリコールを包含す
る）およびその誘導体、および油（例えば、分別ココヤ
シ油および落花生油）を包含する。非経口投与では、該
担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ
プロピルのような油状エステルとすることができる。滅
菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用
いられる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもでき
る。化合物が経***性である場合、液体または固体組成
物形のいずれかにて経口投与することができる。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもでき
る。化合物が経***性である場合、液体または固体組成
物形のいずれかにて経口投与することができる。
好ましくは、医薬組成物は単位投与形、例えば、錠剤
またはカプセルである。かかる形態において、該組成物
は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分割さ
れており、該単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装された粉末、バイアル、アンプル、予め充填さ
れた注射器または液体含有サシェーとすることができ
る。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセルまたは
錠剤とするか、またはこのようないずれかの組成物の適
当数の包装形とすることができる。単位用量の組成物に
おける活性成分量は、個々の必要生および活性成分の活
性度に従い、0.5mg以下ないし750mg以上と変え、または
調整することができる。
またはカプセルである。かかる形態において、該組成物
は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分割さ
れており、該単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装された粉末、バイアル、アンプル、予め充填さ
れた注射器または液体含有サシェーとすることができ
る。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセルまたは
錠剤とするか、またはこのようないずれかの組成物の適
当数の包装形とすることができる。単位用量の組成物に
おける活性成分量は、個々の必要生および活性成分の活
性度に従い、0.5mg以下ないし750mg以上と変え、または
調整することができる。
（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−ヒドロキシメチル
アミノ）キノリン メタノール10ml中、０℃にて5,6−ジヒドロキノリン
9.17g（0.07ミリモル）の溶液を、Ｎ−メチルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩11.5g（0.138ミリモル）と少しずつ
反応させ、２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液250ml中に注ぎ、クロロホルム（３×150ml）で抽出し
た。抽出物を水50mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真
空下にて蒸発させた。残りの褐色液体をクロマトグラフ
ィー（アルミナ；エーテル）により精製し、無色油の生
成物6.45gを得、それを実施例２のアミンに変えた。
アミノ）キノリン メタノール10ml中、０℃にて5,6−ジヒドロキノリン
9.17g（0.07ミリモル）の溶液を、Ｎ−メチルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩11.5g（0.138ミリモル）と少しずつ
反応させ、２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液250ml中に注ぎ、クロロホルム（３×150ml）で抽出し
た。抽出物を水50mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真
空下にて蒸発させた。残りの褐色液体をクロマトグラフ
ィー（アルミナ；エーテル）により精製し、無色油の生
成物6.45gを得、それを実施例２のアミンに変えた。
実施例２ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（メチルアミノ）キノリ
ン ０℃にて20％水性三塩化チタン35ml（45ミリモル）の
撹拌溶液を、メタノール120ml中、実施例１のヒドロキ
シルアミン5.2g（29.9ミリモル）の溶液で滴下処理し、
室温にて加温し、２時間後、真空下にて蒸発させた。０
℃での粘性油を、20％水酸化カリウム水溶液100mlと撹
拌しながら注意して反応させ、濾過し、固体を水（２×
50ml）およびジクロロメタン（２×100ml）で洗浄し
た。濾液の層を分離し、水相をジクロロメタン（２×20
0ml）で抽出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。該褐色油を短路（short−p
ath）蒸留により精製し、無色油として遊離塩基3.90g
（81％），沸点125〜130℃（浴温度）/0.15mmHgを得
た。メタノール5ml中、該油0.6gの溶液をエーテル性塩
化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。熱プロパン
−２−オール5mlの該ガム状物を、溶液が得られるまで
メタノールで滴下処理した。該溶液を半分の容量まで濃
縮し、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、プロパン−２
−オールで洗浄し、ジ塩酸塩・ヘミ水和物の生成物0.80
gを得た。融点162〜163℃。
ン ０℃にて20％水性三塩化チタン35ml（45ミリモル）の
撹拌溶液を、メタノール120ml中、実施例１のヒドロキ
シルアミン5.2g（29.9ミリモル）の溶液で滴下処理し、
室温にて加温し、２時間後、真空下にて蒸発させた。０
℃での粘性油を、20％水酸化カリウム水溶液100mlと撹
拌しながら注意して反応させ、濾過し、固体を水（２×
50ml）およびジクロロメタン（２×100ml）で洗浄し
た。濾液の層を分離し、水相をジクロロメタン（２×20
0ml）で抽出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。該褐色油を短路（short−p
ath）蒸留により精製し、無色油として遊離塩基3.90g
（81％），沸点125〜130℃（浴温度）/0.15mmHgを得
た。メタノール5ml中、該油0.6gの溶液をエーテル性塩
化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。熱プロパン
−２−オール5mlの該ガム状物を、溶液が得られるまで
メタノールで滴下処理した。該溶液を半分の容量まで濃
縮し、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、プロパン−２
−オールで洗浄し、ジ塩酸塩・ヘミ水和物の生成物0.80
gを得た。融点162〜163℃。
元素分析 :C10H14N2・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,49.2;H,7.0;N,11.5 測定値（％）:C,49.1;H,6.7;N,11.35 実施例３ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノキノリン ジアン化水素化ホウ素ナトリウム1.0g（16ミリモル）
を、アセトニトリル30ml中、０℃にて実施例２の生成物
1.61g（10ミリモル）および40％w/v水性ホルムアルデヒ
ド3.8ml（50ミリモル）の撹拌溶液を少しづつ加えた。1
5分後、該溶液の酸性度を酢酸を滴下することにより約p
H7に調整し、このpHをさらに酢酸を添加することにより
45分間維持した。該溶液を真空下にて蒸発させ、残渣を
2N水酸化カリウム40mlで処理し、混合物をエーテル（３
×50ml）で抽出した。抽出物を0.5N水溶液カリウム20ml
で洗浄し、1N塩酸（３×20ml）で抽出した。酸性抽出物
を合し、炭酸ナトリウムで塩酸性化し、エーテル（３×
50ml）で抽出した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真
空下にて蒸発させ、淡黄色油として遊離塩基を得た。該
油をメタノール性塩化水素で処理し、該溶媒を真空下に
て蒸発させて吸湿性固体を得、それをメタノール−プロ
パン−２−オールから結晶化させ、ジ塩酸塩の生成物0.
81gを得た。融点158〜160℃。
を、アセトニトリル30ml中、０℃にて実施例２の生成物
1.61g（10ミリモル）および40％w/v水性ホルムアルデヒ
ド3.8ml（50ミリモル）の撹拌溶液を少しづつ加えた。1
5分後、該溶液の酸性度を酢酸を滴下することにより約p
H7に調整し、このpHをさらに酢酸を添加することにより
45分間維持した。該溶液を真空下にて蒸発させ、残渣を
2N水酸化カリウム40mlで処理し、混合物をエーテル（３
×50ml）で抽出した。抽出物を0.5N水溶液カリウム20ml
で洗浄し、1N塩酸（３×20ml）で抽出した。酸性抽出物
を合し、炭酸ナトリウムで塩酸性化し、エーテル（３×
50ml）で抽出した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真
空下にて蒸発させ、淡黄色油として遊離塩基を得た。該
油をメタノール性塩化水素で処理し、該溶媒を真空下に
て蒸発させて吸湿性固体を得、それをメタノール−プロ
パン−２−オールから結晶化させ、ジ塩酸塩の生成物0.
81gを得た。融点158〜160℃。
元素分析 :C11H16N2・2HClとして 計算値（％）:C,53.0;H,6.5;N,11.2 測定値（％）:C,53.0;H,6.5;N,11.6 実施例４ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）キノリン エタノール20ml中、実施例２のアミン1.62g（10ミリ
モル）、プロパナール5.8g（100ml）および５％パラジ
ウム−チャコール0.16gの混合物を、S.T.P.での水素雰
囲気下、水素摂取が止むまで激しく撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を真空下にて蒸発させて油を得、それを2N
塩酸25mlと酢酸エチル50mlの間に分配した。有機層を分
離し、水25mlで抽出した。合した水性抽出物を酢酸エチ
ル（２×50ml）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で塩基性化し、クロロホルム（３×50ml）で抽出し
た。該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発さ
せて油を得、それをクロマトグラフィー（アルミナ；エ
ーテル）に付し、油の遊離塩基0.8gを得た。メタノール
5ml中、該油の溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、
真空下にて蒸発させた。橙色のガム状物を熱テトラヒド
ロフラン10mlおよびプロパン−２−オール5mlでトリチ
ュレーションすることにより結晶化させ、ジ塩酸塩の生
成物0.9gを得た。融点158〜159。
ピルアミノ）キノリン エタノール20ml中、実施例２のアミン1.62g（10ミリ
モル）、プロパナール5.8g（100ml）および５％パラジ
ウム−チャコール0.16gの混合物を、S.T.P.での水素雰
囲気下、水素摂取が止むまで激しく撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を真空下にて蒸発させて油を得、それを2N
塩酸25mlと酢酸エチル50mlの間に分配した。有機層を分
離し、水25mlで抽出した。合した水性抽出物を酢酸エチ
ル（２×50ml）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で塩基性化し、クロロホルム（３×50ml）で抽出し
た。該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発さ
せて油を得、それをクロマトグラフィー（アルミナ；エ
ーテル）に付し、油の遊離塩基0.8gを得た。メタノール
5ml中、該油の溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、
真空下にて蒸発させた。橙色のガム状物を熱テトラヒド
ロフラン10mlおよびプロパン−２−オール5mlでトリチ
ュレーションすることにより結晶化させ、ジ塩酸塩の生
成物0.9gを得た。融点158〜159。
元素分析 :C13H20N2・2HClとして 計算値（％）:C,56.3;H,8.00;N,10.1 測定値（％）:C,56.1;H,8.14;N,10.0 実施例５ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルアミノ）キノリン エタノール20ml中、実施例２のアミン1.62g（10ミリ
モル）、ブタナール7.21g（100ミリモル）および５％パ
ラジウム−チャコール0.16gの混合物を、S.T.P.での水
素雰囲気下、ガス摂取が止むまで撹拌した。混合物を濾
過し、濾液を真空下にて蒸発させて油を得、それを酢酸
エチル50mlと2N塩酸25mlの間に分配した。有機層を分離
し、2N塩酸25mlで抽出した。合した水性抽出物を酢酸エ
チル（３×50ml）で洗浄し、2N水酸化ナトリウムで塩基
性化し、クロロホルム（２×50ml）で抽出した。該抽出
物を乾燥（Mg2SO4）させ、真空下にて蒸発させ、油の遊
離塩基を得た。メタノール10ml中、該油の溶液を、エー
テル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。該
ガム状物を、最少量のプロパン−２−オール（約10ml）
を加えた熱テトラヒドロフラン25mlの混合物に溶かし
た。室温に冷却し、ジ塩酸塩・1/4水和物の生成物（2.3
1g）の結晶化を誘発した。融点132.5〜133.5℃。
ルアミノ）キノリン エタノール20ml中、実施例２のアミン1.62g（10ミリ
モル）、ブタナール7.21g（100ミリモル）および５％パ
ラジウム−チャコール0.16gの混合物を、S.T.P.での水
素雰囲気下、ガス摂取が止むまで撹拌した。混合物を濾
過し、濾液を真空下にて蒸発させて油を得、それを酢酸
エチル50mlと2N塩酸25mlの間に分配した。有機層を分離
し、2N塩酸25mlで抽出した。合した水性抽出物を酢酸エ
チル（３×50ml）で洗浄し、2N水酸化ナトリウムで塩基
性化し、クロロホルム（２×50ml）で抽出した。該抽出
物を乾燥（Mg2SO4）させ、真空下にて蒸発させ、油の遊
離塩基を得た。メタノール10ml中、該油の溶液を、エー
テル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。該
ガム状物を、最少量のプロパン−２−オール（約10ml）
を加えた熱テトラヒドロフラン25mlの混合物に溶かし
た。室温に冷却し、ジ塩酸塩・1/4水和物の生成物（2.3
1g）の結晶化を誘発した。融点132.5〜133.5℃。
元素分析 :C14H22N2・2HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,57.2;H,8.4;N,9.5 測定値（％）:C,57.1;H,8.15;N,9.2 実施例６ Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−メチル−2,2−ジメチルプロパンアミド クロロホルム25ml中、０℃にて塩化トリメチルアセチ
ル2.41g（20ミリモル）の撹拌溶液を、クロロホルム25m
l中、実施例２のアミン1.62g（10ミリモル）およびトリ
エチルアミン4.2ml（30ミリモル）を含有する溶液で滴
下処理し、２時間後、水（２×50ml）および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、乾燥（Na2CO3）
させ、真空下にて蒸発させて固体を得た。ヘキサンから
再結晶し、生成物2.20gを得た。融点112〜114℃。
Ｎ−メチル−2,2−ジメチルプロパンアミド クロロホルム25ml中、０℃にて塩化トリメチルアセチ
ル2.41g（20ミリモル）の撹拌溶液を、クロロホルム25m
l中、実施例２のアミン1.62g（10ミリモル）およびトリ
エチルアミン4.2ml（30ミリモル）を含有する溶液で滴
下処理し、２時間後、水（２×50ml）および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、乾燥（Na2CO3）
させ、真空下にて蒸発させて固体を得た。ヘキサンから
再結晶し、生成物2.20gを得た。融点112〜114℃。
元素分析 :C15H22N2Oとして 計算値（％）:C,73.3;H,9.0;N,11.4 測定値（％）:C,73.0;H,9.1;N,11.2 実施例７ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,2
−ジメチルプロピル）アミノ］キノリン テトラヒドロフラン40ml中、０℃にて実施例６の生成
物1.8g（7.5ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、テト
ラヒドロフラン75ml中、1.0Mボラン−テトラヒドロフラ
ン複合体で処理し、２時間後、注意して10N塩酸50mlで
処理し、18時間撹拌し、真空下にて蒸発させた。該シロ
ップを水50mlに溶かし、該溶液を酢酸エチル（３×50m
l）で洗浄し、10N水酸化ナトリウムで塩基性化してクロ
ロフルム（３×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥（Na2S
O4）させ、真空下にて蒸発させて油を得、それをショー
トカラムクロマトグラフィー（アルミナ；クロロホル
ム）により精製し、無色液体の遊離塩基を得た。該塩基
をメタノール5mlに溶かし、該溶液をエタノール性塩化
水素で酸性化した。真空下にて蒸発させ、黄色アモルフ
ァス固体を得、それを酢酸エチル−プロパン−２−オー
ル（20:13）から結晶化させ、ジ塩酸塩・水和物の生成
物1.67gを得た。昇華点210〜220℃。
−ジメチルプロピル）アミノ］キノリン テトラヒドロフラン40ml中、０℃にて実施例６の生成
物1.8g（7.5ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、テト
ラヒドロフラン75ml中、1.0Mボラン−テトラヒドロフラ
ン複合体で処理し、２時間後、注意して10N塩酸50mlで
処理し、18時間撹拌し、真空下にて蒸発させた。該シロ
ップを水50mlに溶かし、該溶液を酢酸エチル（３×50m
l）で洗浄し、10N水酸化ナトリウムで塩基性化してクロ
ロフルム（３×50ml）で抽出した。抽出物を乾燥（Na2S
O4）させ、真空下にて蒸発させて油を得、それをショー
トカラムクロマトグラフィー（アルミナ；クロロホル
ム）により精製し、無色液体の遊離塩基を得た。該塩基
をメタノール5mlに溶かし、該溶液をエタノール性塩化
水素で酸性化した。真空下にて蒸発させ、黄色アモルフ
ァス固体を得、それを酢酸エチル−プロパン−２−オー
ル（20:13）から結晶化させ、ジ塩酸塩・水和物の生成
物1.67gを得た。昇華点210〜220℃。
元素分析 :C15H24N2・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,55.7; H,8.7;N,8.7 測定値（％）:C,56.05;H,8.5;N,8.8 実施例８ Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−メチルフェニルアセトアミド この化合物は、実施例６に記載の方法に従って、実施
例２のアミノ1.3g（8.0ミリモル）、トリエチルアミン
3.4ml（24.0ミリモル）および塩化フェニルアセチル2.1
ml（16.0ミリモル）から製造した。該粗製ガム状物をク
ロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）により精製
し、油の生成物1.55gを得、それを実施例９のアミンに
変えた。
Ｎ−メチルフェニルアセトアミド この化合物は、実施例６に記載の方法に従って、実施
例２のアミノ1.3g（8.0ミリモル）、トリエチルアミン
3.4ml（24.0ミリモル）および塩化フェニルアセチル2.1
ml（16.0ミリモル）から製造した。該粗製ガム状物をク
ロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）により精製
し、油の生成物1.55gを得、それを実施例９のアミンに
変えた。
実施例９ 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルエチル）アミノ］キノリン この化合物は、実施例７に記載の方法に従って、実施
例８のアミド1.4g（5.0ミリモル）およびテトラヒドロ
フラン中の1.0Mボラン−テトラヒドロフラン複合体50ml
（50ミリモル）から製造した。該粗製遊離塩基を黄色液
体として単離し、それをさらに精製することなく、直
接、ジ塩酸塩・5/4水和物の生成物0.52gに変えた。融点
146〜147℃。
ニルエチル）アミノ］キノリン この化合物は、実施例７に記載の方法に従って、実施
例８のアミド1.4g（5.0ミリモル）およびテトラヒドロ
フラン中の1.0Mボラン−テトラヒドロフラン複合体50ml
（50ミリモル）から製造した。該粗製遊離塩基を黄色液
体として単離し、それをさらに精製することなく、直
接、ジ塩酸塩・5/4水和物の生成物0.52gに変えた。融点
146〜147℃。
元素分析 :C18H22N2・2HCl・5/4H2Oとして 計算値（％）:C,59.75;H,7.4;N,7.7 測定値（％）:C,59.5; H,7.2;N,8.1 実施例10 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−ヒドロキシ−１−
プロピルアミノ）キノリン 5,6−ジヒドロキノリン9.5g（72.5ミリモル）および
１−プロピルヒドロキシルアミン・塩酸塩7.96g（72.5
ミリモル）の混合物を、氷浴中で１時間冷却しながら撹
拌した。濁ったシロップ状物をクロロホルム200mlに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム（２×100ml）で洗浄し
た。水層を分離し、クロロホルム（２×100ml）で洗浄
した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発
させ、褐色油12.0gと一緒に、遊離塩基の黄色結晶5.2g
を得た。融点82.5〜84.0℃（シクロヘキサンから）。該
油をクロマトグラフィー（アルミナ；クロロホルム）に
付し、第２収量の遊離塩基（全収量3.7g）を得た。該結
晶をプロパン−２−オール5mlに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化した。スクラッチングに付し、
ジ塩酸塩の生成物の結晶化を誘発した。融点120〜122.5
℃。
プロピルアミノ）キノリン 5,6−ジヒドロキノリン9.5g（72.5ミリモル）および
１−プロピルヒドロキシルアミン・塩酸塩7.96g（72.5
ミリモル）の混合物を、氷浴中で１時間冷却しながら撹
拌した。濁ったシロップ状物をクロロホルム200mlに溶
かし、飽和炭酸水素ナトリウム（２×100ml）で洗浄し
た。水層を分離し、クロロホルム（２×100ml）で洗浄
した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発
させ、褐色油12.0gと一緒に、遊離塩基の黄色結晶5.2g
を得た。融点82.5〜84.0℃（シクロヘキサンから）。該
油をクロマトグラフィー（アルミナ；クロロホルム）に
付し、第２収量の遊離塩基（全収量3.7g）を得た。該結
晶をプロパン−２−オール5mlに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化した。スクラッチングに付し、
ジ塩酸塩の生成物の結晶化を誘発した。融点120〜122.5
℃。
元素分析 :C12H18N2O・2HClとして 計算値（％）:C,51.6;H,7.2;N,10.0 測定値（％）:C,51.6;H,7.3;N,9.85 実施例11 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−プロピルアミノ）
キノリン 20〜30重量％塩酸中、15重量％三塩化チタン溶液31.5
ml（30ミリモル）の撹拌溶液を、メタノール30ml中、実
施例10の生成物3.1g（15ミリモル）で滴下処理し、15分
後、真空下にて蒸発させ、残りの固体を5N水酸化ナトリ
ウム60mlで処理し、エーテル（４×100ml）で抽出し
た。抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させ
て褐色油を得た。短絡蒸留により精製し、淡黄色油の遊
離塩基1.9（67％）、沸点114〜120℃（浴温度）/0.03mm
Hgを得た。プロパン−２−オール5ml中、該油の溶液を
エーテル性塩化水素で酸性化した。沈澱物を濾過し、少
量のプロパン−２−オール0.5mlで洗浄し、真空下にて
乾燥させ、ジ塩酸塩・水和物の生成物を得た。融点156
〜159℃。
キノリン 20〜30重量％塩酸中、15重量％三塩化チタン溶液31.5
ml（30ミリモル）の撹拌溶液を、メタノール30ml中、実
施例10の生成物3.1g（15ミリモル）で滴下処理し、15分
後、真空下にて蒸発させ、残りの固体を5N水酸化ナトリ
ウム60mlで処理し、エーテル（４×100ml）で抽出し
た。抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させ
て褐色油を得た。短絡蒸留により精製し、淡黄色油の遊
離塩基1.9（67％）、沸点114〜120℃（浴温度）/0.03mm
Hgを得た。プロパン−２−オール5ml中、該油の溶液を
エーテル性塩化水素で酸性化した。沈澱物を濾過し、少
量のプロパン−２−オール0.5mlで洗浄し、真空下にて
乾燥させ、ジ塩酸塩・水和物の生成物を得た。融点156
〜159℃。
元素分析 :C12H18N2・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,51.25;H,7.9;N,10.0 測定値（％）:C,51.3; H,8.1;N,9.7 実施例12 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（1,1−ジプロピルアミ
ノ）キノリン この化合物は、２種類の方法にて製造した。
ノ）キノリン この化合物は、２種類の方法にて製造した。
（ａ）プロピオン酸7.5ml（102ミリモル）を、乾燥ベン
ゼン125ml、水素化ホウ素ナトリウム1.15g（30ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に滴下した。６時間後、乾燥ベンゼン
10ml中、実施例11の生成物0.95g（5.0ミリモル）の溶液
を滴下し、該溶液を４時間加熱還流し、冷却し、該混合
物を2N水酸化ナトリウム250mlと一緒に２時間撹拌し
た。該混合物をエーテル（３×100ml）で抽出し、該抽
出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させた。残
渣を2N塩酸に溶かし、該溶液を75℃に加熱し、冷却し、
エーテル50mlで洗浄し、濃アンモニア水溶液で塩基性化
し、ジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。抽出物を
乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させて油1.0gを
得、それをクロマトグラフィー（アルミナ；ジクロロメ
タン）に付し、無色油の遊離塩基0.44gを得た。プロパ
ン−２−オール5ml中、該油の溶液をエーテル性塩化水
素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。熱テトラヒドロ
フラン10ml中、該残渣の混合物を、清澄溶液が形成され
るまでプロパン−２−オールで滴下処理した。室温に冷
却し、スクラッチングに付し、ジ塩酸塩・3/4水和物の
生成物の結晶化を誘発させた。誘発＞200℃（分解）。
ゼン125ml、水素化ホウ素ナトリウム1.15g（30ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に滴下した。６時間後、乾燥ベンゼン
10ml中、実施例11の生成物0.95g（5.0ミリモル）の溶液
を滴下し、該溶液を４時間加熱還流し、冷却し、該混合
物を2N水酸化ナトリウム250mlと一緒に２時間撹拌し
た。該混合物をエーテル（３×100ml）で抽出し、該抽
出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させた。残
渣を2N塩酸に溶かし、該溶液を75℃に加熱し、冷却し、
エーテル50mlで洗浄し、濃アンモニア水溶液で塩基性化
し、ジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。抽出物を
乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させて油1.0gを
得、それをクロマトグラフィー（アルミナ；ジクロロメ
タン）に付し、無色油の遊離塩基0.44gを得た。プロパ
ン−２−オール5ml中、該油の溶液をエーテル性塩化水
素で酸性化し、真空下にて蒸発させた。熱テトラヒドロ
フラン10ml中、該残渣の混合物を、清澄溶液が形成され
るまでプロパン−２−オールで滴下処理した。室温に冷
却し、スクラッチングに付し、ジ塩酸塩・3/4水和物の
生成物の結晶化を誘発させた。誘発＞200℃（分解）。
元素分析 :C15H24N2・2HCl1・3/4H2Oとして 計算値（％）:C,56.5;H,8.7;N,8.8 測定値（％）:C,56.4;H,8.6;N,9.2 （ｂ）エタノール50ml中、実施例11の生成物5.2g（27.4
ミリモル）、プロパナール16.3g（280ミリモル）および
５％パラジウム−チャーコール0.53gの混合物を、S.T.
P.での水素雰囲気下、ガスの摂取が止むまで撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を真空下にて蒸発させた。残りの油
を2N塩酸50mlと酢酸エチル100mlの間に分配させた。層
を分離し、有機相を2N塩酸30mlで抽出した。水相を合
し、酢酸エチル（３×100ml）で洗浄し、2N水酸化ナト
リウムで塩基性化し、クロロホルム（３×100ml）で抽
出した。該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸
発させて油を得た。クロマトグラフィー［アルミナ；ヘ
キサン−エーテル（1:1）］に付し、油の遊離塩基4.02g
を得た。実施例12（ａ）記載と同様にしてジ塩酸塩への
変換を行なった。
ミリモル）、プロパナール16.3g（280ミリモル）および
５％パラジウム−チャーコール0.53gの混合物を、S.T.
P.での水素雰囲気下、ガスの摂取が止むまで撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を真空下にて蒸発させた。残りの油
を2N塩酸50mlと酢酸エチル100mlの間に分配させた。層
を分離し、有機相を2N塩酸30mlで抽出した。水相を合
し、酢酸エチル（３×100ml）で洗浄し、2N水酸化ナト
リウムで塩基性化し、クロロホルム（３×100ml）で抽
出した。該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸
発させて油を得た。クロマトグラフィー［アルミナ；ヘ
キサン−エーテル（1:1）］に付し、油の遊離塩基4.02g
を得た。実施例12（ａ）記載と同様にしてジ塩酸塩への
変換を行なった。
実施例13 2,3−ジヒドロ−Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリニル）］−Ｎ−プロピル−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボキシアミド この化合物は、実施例６に記載の方法に従って、実施
例11のアミン1.90g（10.0ミリモル）、トリエチルアミ
ン2.77ml（20.0ミリモル）および塩化2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボニル1.88g（9.5ミ
リモル）から製造した。該粗製ガム状物をクロマトグラ
フィー（シリカ；エーテル）により精製し、油の生成物
2.30g（69％）を得、それを実施例14のチオアミドに変
えた。
ノリニル）］−Ｎ−プロピル−1,4−ベンゾジオキシン
−２−カルボキシアミド この化合物は、実施例６に記載の方法に従って、実施
例11のアミン1.90g（10.0ミリモル）、トリエチルアミ
ン2.77ml（20.0ミリモル）および塩化2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボニル1.88g（9.5ミ
リモル）から製造した。該粗製ガム状物をクロマトグラ
フィー（シリカ；エーテル）により精製し、油の生成物
2.30g（69％）を得、それを実施例14のチオアミドに変
えた。
実施例14 2,3−ジヒドロＮ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リニル）］−Ｎ−プロピル−1,4−ベンゾジオキシン−
２−カルボチオアミド 乾燥ジオキサン20ml中、実施例13のアミド2.0g（5.7
リミモル）およびラウェッソン試薬（Lawesson'reagen
t）2.41g（5.9ミリモル）の混合物を80℃にて16時間加
熱し、室温に冷却し、アルミナのショート・カラムを介
して濾過し、真空下にて蒸発させて黄色泡沫状物を得
た。エーテルでトリチューレーションして結晶化を誘発
し、泡黄色固体の生成物1.84gを得、それを実施例15の
アミンに変えた。
リニル）］−Ｎ−プロピル−1,4−ベンゾジオキシン−
２−カルボチオアミド 乾燥ジオキサン20ml中、実施例13のアミド2.0g（5.7
リミモル）およびラウェッソン試薬（Lawesson'reagen
t）2.41g（5.9ミリモル）の混合物を80℃にて16時間加
熱し、室温に冷却し、アルミナのショート・カラムを介
して濾過し、真空下にて蒸発させて黄色泡沫状物を得
た。エーテルでトリチューレーションして結晶化を誘発
し、泡黄色固体の生成物1.84gを得、それを実施例15の
アミンに変えた。
実施例15 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［２−（2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシニル］メチル−Ｎ−プロピ
ル］アミノキノリン ジオキサン30ml、実施例14のチオアミド1.84g（5.0ミ
リモル）の溶液を、窒素雰囲気下、ラネーニッケル（ス
パテラ１杯）で処理し、55℃にて１時間加熱し、室温に
冷却して濾過した。該溶液を、さらに３回、ラネーニッ
ケル（スパテラ１杯）で処理し、そのたびに室温にて24
時間撹拌した。真空下にて蒸発させて黄色ガム状物を
得、それをクロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）］に付し、油の遊離塩基を得た。メタ
ノール5ml中、該塩基の溶液をエーテル性塩化水素で酸
性化し、真空下にて蒸発させた。該淡黄色泡沫状物をテ
トラヒドロフラン−プロパン−２−オール（5:2）から
結晶化させ、ジ塩酸塩・1/4水和物の生成物0.25gを得
た。融点123〜125℃。
ドロ−1,4−ベンゾジオキシニル］メチル−Ｎ−プロピ
ル］アミノキノリン ジオキサン30ml、実施例14のチオアミド1.84g（5.0ミ
リモル）の溶液を、窒素雰囲気下、ラネーニッケル（ス
パテラ１杯）で処理し、55℃にて１時間加熱し、室温に
冷却して濾過した。該溶液を、さらに３回、ラネーニッ
ケル（スパテラ１杯）で処理し、そのたびに室温にて24
時間撹拌した。真空下にて蒸発させて黄色ガム状物を
得、それをクロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）］に付し、油の遊離塩基を得た。メタ
ノール5ml中、該塩基の溶液をエーテル性塩化水素で酸
性化し、真空下にて蒸発させた。該淡黄色泡沫状物をテ
トラヒドロフラン−プロパン−２−オール（5:2）から
結晶化させ、ジ塩酸塩・1/4水和物の生成物0.25gを得
た。融点123〜125℃。
元素分析 :C21H26N2O2・HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,60.65;H,6.9;N,6.7 測定値（％）:C,60.6; H,7.1;N,7.0 実施例16 ８−［４−［Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−
７−イル）−Ｎ−メチル］アミノブチル］−８−アザス
ピロ［4.5］デカン−7,9−ジオン ジメチルホルムアミド15ml中、実施例２の生成物1.62
g（10.0ミリモル）、８−メチルスルホニルオキシブチ
ル−８−アザスピロ［4.5］デカン−7,9−ジオン3.17g
（10.0ミリモル）および炭酸セシウム3.26g（10.0ミリ
モル）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて４時
間加熱し、室温に冷却し、水50mlで処理し、エーテル
（３×50ml）で抽出した。抽出物を水50mlで洗浄し、乾
燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて褐色油を得、
それをクロマトグラフィー［アルミナ；ヘキサン−酢酸
エチル（1:1）］により精製した。該遊離塩基をプロパ
ン−２−オールに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素
で酸性化した。真空下にて蒸発させ、アモルファス固体
を得、それをテトラヒドロフラン−プロパン−２−オー
ル（5:1）から結晶化させた。プロパン−２−オールか
ら再結晶し、ジ塩酸塩・水和物の生成物1.39gを得た。
融点136〜138℃。
７−イル）−Ｎ−メチル］アミノブチル］−８−アザス
ピロ［4.5］デカン−7,9−ジオン ジメチルホルムアミド15ml中、実施例２の生成物1.62
g（10.0ミリモル）、８−メチルスルホニルオキシブチ
ル−８−アザスピロ［4.5］デカン−7,9−ジオン3.17g
（10.0ミリモル）および炭酸セシウム3.26g（10.0ミリ
モル）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、100℃にて４時
間加熱し、室温に冷却し、水50mlで処理し、エーテル
（３×50ml）で抽出した。抽出物を水50mlで洗浄し、乾
燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて褐色油を得、
それをクロマトグラフィー［アルミナ；ヘキサン−酢酸
エチル（1:1）］により精製した。該遊離塩基をプロパ
ン−２−オールに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素
で酸性化した。真空下にて蒸発させ、アモルファス固体
を得、それをテトラヒドロフラン−プロパン−２−オー
ル（5:1）から結晶化させた。プロパン−２−オールか
ら再結晶し、ジ塩酸塩・水和物の生成物1.39gを得た。
融点136〜138℃。
元素分析 :C23H33N2O・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,58.2;H,7.9;N,8.9 測定値（％）:C,58.5;H,7.9;N,8.6 実施例17 Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−プロピルアミノアセトニトリル ジメチルホルムアミド30ml、実施例11の生成物2.85g
（15ミリモル）、クロロアセトニトリル1.13g（15ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン2.6ml（15ミ
リモル）の溶液を、100℃にて１時間加熱し、水200ml中
に注ぎ、テーエル（３×100ml）で抽出した。抽出物を
水100mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、空下にて蒸発
させて赤色油を得た。クロマトグラフィー［シリカ；ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、橙色油の
生成物1.20gを得、それを実施例18のアミンに変えた。
Ｎ−プロピルアミノアセトニトリル ジメチルホルムアミド30ml、実施例11の生成物2.85g
（15ミリモル）、クロロアセトニトリル1.13g（15ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン2.6ml（15ミ
リモル）の溶液を、100℃にて１時間加熱し、水200ml中
に注ぎ、テーエル（３×100ml）で抽出した。抽出物を
水100mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、空下にて蒸発
させて赤色油を得た。クロマトグラフィー［シリカ；ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、橙色油の
生成物1.20gを得、それを実施例18のアミンに変えた。
実施例18 ７−［Ｎ−［２−（アミノエチル）］Ｎ−プロピル］ア
ミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 50％飽和エタノール性アンモニア100ml中、実施例17
の生成物1.20g（5.25ミリモル）およびラネーニッケル
（スパテラ１杯）の混合物を、55psiの水素下にて18時
間振盪した。さらにラネーニッケル（スパテラ１杯）を
加え、該混合物を55psiの水素下にてさらに21時間振盪
した。混合物を濾過し、濾液を真空下にて蒸発させ、淡
褐色油の粗製生成物1.18gを得、それを精製することな
く、実施例19のアミドに変えた。
ミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 50％飽和エタノール性アンモニア100ml中、実施例17
の生成物1.20g（5.25ミリモル）およびラネーニッケル
（スパテラ１杯）の混合物を、55psiの水素下にて18時
間振盪した。さらにラネーニッケル（スパテラ１杯）を
加え、該混合物を55psiの水素下にてさらに21時間振盪
した。混合物を濾過し、濾液を真空下にて蒸発させ、淡
褐色油の粗製生成物1.18gを得、それを精製することな
く、実施例19のアミドに変えた。
実施例19 ４−フルオロ−Ｎ−［２−［Ｎ′−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−プロピル］アミノ
エチル］ベンズアミド ジクロロメタン10ml中、実施例18の生成物1.17g（4.5
ミリモル）およびトリエチルアミン1.38ml（9.9ミリモ
ル）の撹拌溶液を、ジクロロメタン10ml中、塩化４−フ
ルオロベンゾイル0.75g（4.7ミリモル）の溶液と反応さ
せた。0.5時間後、溶媒を真空下にて蒸発させ、残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に
分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン10mlで抽
出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）させ、真空下に
て蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［アルミナ；ヘ
キサン酢酸エチル（1:1）］により精製し、ガム状物の
遊離塩基を得た。メタノール中、該ガム状物の溶液をエ
ーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させ、該
固体を、真空下、40℃にて乾燥させ、吸湿性結晶として
ジ塩酸塩・セキス水和物の生成物0.36gを得た。融点131
〜135℃。
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−プロピル］アミノ
エチル］ベンズアミド ジクロロメタン10ml中、実施例18の生成物1.17g（4.5
ミリモル）およびトリエチルアミン1.38ml（9.9ミリモ
ル）の撹拌溶液を、ジクロロメタン10ml中、塩化４−フ
ルオロベンゾイル0.75g（4.7ミリモル）の溶液と反応さ
せた。0.5時間後、溶媒を真空下にて蒸発させ、残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に
分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン10mlで抽
出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）させ、真空下に
て蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［アルミナ；ヘ
キサン酢酸エチル（1:1）］により精製し、ガム状物の
遊離塩基を得た。メタノール中、該ガム状物の溶液をエ
ーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発させ、該
固体を、真空下、40℃にて乾燥させ、吸湿性結晶として
ジ塩酸塩・セキス水和物の生成物0.36gを得た。融点131
〜135℃。
元素分析 :C21H26FN3O・2HCl・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,56.0;H,6.9;N,9.3 測定値（％）:C,55.9;H,6.6;N,9.1 実施例20 ７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−Ｎ−［２−［２
−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］エチ
ル］−４−メチルキノリン ジメチルホルムアミド10ml中、実施例２の生成物0.8g
（5.0ミリモル）、２−（２−クロロエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン1.2g（6.0ミリモル）、
ヨウ化カリウム0.25g（1.5ミリモル）およびトリエチル
アミン0.5g（5.0ミリモル）の混合物を75℃にて９時間
加熱し、室温に冷却し、水50mlで希釈し、飽和炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、エーテル（３×50ml）中に
抽出した。抽出物を1M塩酸（３×10ml）で洗浄した。該
酸洗浄物をジクロロメタン10mlで洗浄し、33％水性アン
モニアで塩基性化し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽
出した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸
発させて油の遊離塩基を得た。該油をエタノール6mlに
溶かし、該溶液をエタノール−酢酸エチル（1:1）の臭
化水素酸溶液で酸性化した。放置後、沈澱物が形成さ
れ、それを濾過し、エタノール1mlおよびエーテル（３
×10ml）で洗浄し、ジ臭化水素酸塩・水和物の生成物0.
55gを得た。融点158〜160℃。
−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］エチ
ル］−４−メチルキノリン ジメチルホルムアミド10ml中、実施例２の生成物0.8g
（5.0ミリモル）、２−（２−クロロエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン1.2g（6.0ミリモル）、
ヨウ化カリウム0.25g（1.5ミリモル）およびトリエチル
アミン0.5g（5.0ミリモル）の混合物を75℃にて９時間
加熱し、室温に冷却し、水50mlで希釈し、飽和炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、エーテル（３×50ml）中に
抽出した。抽出物を1M塩酸（３×10ml）で洗浄した。該
酸洗浄物をジクロロメタン10mlで洗浄し、33％水性アン
モニアで塩基性化し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽
出した。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸
発させて油の遊離塩基を得た。該油をエタノール6mlに
溶かし、該溶液をエタノール−酢酸エチル（1:1）の臭
化水素酸溶液で酸性化した。放置後、沈澱物が形成さ
れ、それを濾過し、エタノール1mlおよびエーテル（３
×10ml）で洗浄し、ジ臭化水素酸塩・水和物の生成物0.
55gを得た。融点158〜160℃。
元素分析 :C20H34N2O・2HBr・H2Oとして 計算値（％）:C,47.6;H,5.6;N,5.55 測定値（％）:C,47.4;H,5.5;N,5.5 実施例21 5,6,7,8−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（2,6
−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−７−アミノキノ
リン 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中、実施例２の生成物
0.81g（5.0ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルア
ミン0.65g（5.0ミリモル）と反応させ、臭化３−（2,6
−ジメトキシフェノキシ）プロピル1.3g（5.0ミリモ
ル）と反応させて48時間撹拌し、真空下にて蒸発させて
赤色油を得、それをエーテル50mlと飽和炭酸ナトリウム
水溶液50mlの間に分配した。水相をエーテル50mlで抽出
した。合したエーテル層を2N塩酸（２×50ml）で抽出
し、該酸性抽出物を水酸化カリウムで塩基性化し、クロ
ロホルム（２×30ml）で抽出した。該抽出物を水50mlで
洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させた油
の遊離塩基を得た。エタノール中、該油の溶液を酢酸エ
チル中の臭化水素酸で処理した。７日後、クリーム色結
晶のジ臭化水素酸塩・水和物の生成物が結晶化した（1.
10g）。融点103〜109℃。
−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−７−アミノキノ
リン 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中、実施例２の生成物
0.81g（5.0ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルア
ミン0.65g（5.0ミリモル）と反応させ、臭化３−（2,6
−ジメトキシフェノキシ）プロピル1.3g（5.0ミリモ
ル）と反応させて48時間撹拌し、真空下にて蒸発させて
赤色油を得、それをエーテル50mlと飽和炭酸ナトリウム
水溶液50mlの間に分配した。水相をエーテル50mlで抽出
した。合したエーテル層を2N塩酸（２×50ml）で抽出
し、該酸性抽出物を水酸化カリウムで塩基性化し、クロ
ロホルム（２×30ml）で抽出した。該抽出物を水50mlで
洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発させた油
の遊離塩基を得た。エタノール中、該油の溶液を酢酸エ
チル中の臭化水素酸で処理した。７日後、クリーム色結
晶のジ臭化水素酸塩・水和物の生成物が結晶化した（1.
10g）。融点103〜109℃。
元素分析 :C21H28N2O3・2HBr・H2Oとして 計算値（％）:C,47.0;H,6.0;N,5.2 測定値（％）:C,46.6;H,5.9;N,5.3 実施例22 2,6−ジフルオロ−Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロ
キノリニル）］−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド 1,1′−カルボニルジイミダゾール3.24g（20.0ミリモ
ル）を、乾燥アセトニトリル45ml中、2,6−ジフルオロ
フェニル酢酸3.44g（20.0ミリモル）の撹拌溶液に加え
た。30分後、乾燥アセトニトリル30ml中、実施例２の生
成物3.24g（20.0ミリモル）の溶液を滴下した。該溶液
を15時間撹拌し、真空下にて蒸発させた。淡黄色固体を
酢酸エチル90mlに溶かし、該溶液を1N塩酸（２×100m
l）で抽出した。抽出物を酢酸エチル50mlで洗浄し、10N
水酸化ナトリウム50mlで塩基性化し、酢酸エチル（３×
100ml）で抽出した。有機抽出物を水（３×100ml）で洗
浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて固体
を得た。アセトニトリルから再結晶し、生成物4.64gを
得た。融点155〜156℃。
キノリニル）］−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド 1,1′−カルボニルジイミダゾール3.24g（20.0ミリモ
ル）を、乾燥アセトニトリル45ml中、2,6−ジフルオロ
フェニル酢酸3.44g（20.0ミリモル）の撹拌溶液に加え
た。30分後、乾燥アセトニトリル30ml中、実施例２の生
成物3.24g（20.0ミリモル）の溶液を滴下した。該溶液
を15時間撹拌し、真空下にて蒸発させた。淡黄色固体を
酢酸エチル90mlに溶かし、該溶液を1N塩酸（２×100m
l）で抽出した。抽出物を酢酸エチル50mlで洗浄し、10N
水酸化ナトリウム50mlで塩基性化し、酢酸エチル（３×
100ml）で抽出した。有機抽出物を水（３×100ml）で洗
浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて固体
を得た。アセトニトリルから再結晶し、生成物4.64gを
得た。融点155〜156℃。
元素分析 :C18H18F2N2Oとして 計算値（％）:C,68.35;H,5.75;N,8.85 測定値（％）:C,68.4; H,5.85;N,8.75 実施例23 ７−［Ｎ−［２−（2,6−ジフルオロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン ボラン−メチルスルフィド複合体4.2ml（約42ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、70℃にて乾燥テトラヒドロフラ
ン42ml中、実施例22の生成物4.43g（14.0ミリモル）の
撹拌溶液に滴下した。反応混合物を24時間加熱還流し、
−10℃に冷却し、メタノール10mlを滴下することにより
クエンチした。真空下にて蒸発させて白色泡沫状物を
得、それを5N塩酸100mlで処理した。混合物を130℃にて
30分間加熱し、室温に冷却し、真空下にて蒸発させた。
ガス状物を水50mlで処理し、該溶液を10N水酸化ナトリ
ウム10mlで塩基性化し、クロロホルム（３×50ml）で抽
出し、該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発
させた。黄色油をクロマトグラフィー（アルミナ；エー
テル）で精製して油の遊離塩基を得た。該油を酢酸エチ
ル180mlに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素10mlで
酸性化した。沈澱物を濾過し、真空下にて乾燥させ、ジ
塩酸塩・セスキ水和物の生成物4.42gを得た。融点172〜
178℃。
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン ボラン−メチルスルフィド複合体4.2ml（約42ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、70℃にて乾燥テトラヒドロフラ
ン42ml中、実施例22の生成物4.43g（14.0ミリモル）の
撹拌溶液に滴下した。反応混合物を24時間加熱還流し、
−10℃に冷却し、メタノール10mlを滴下することにより
クエンチした。真空下にて蒸発させて白色泡沫状物を
得、それを5N塩酸100mlで処理した。混合物を130℃にて
30分間加熱し、室温に冷却し、真空下にて蒸発させた。
ガス状物を水50mlで処理し、該溶液を10N水酸化ナトリ
ウム10mlで塩基性化し、クロロホルム（３×50ml）で抽
出し、該抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発
させた。黄色油をクロマトグラフィー（アルミナ；エー
テル）で精製して油の遊離塩基を得た。該油を酢酸エチ
ル180mlに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素10mlで
酸性化した。沈澱物を濾過し、真空下にて乾燥させ、ジ
塩酸塩・セスキ水和物の生成物4.42gを得た。融点172〜
178℃。
元素分析 :C18H20F2N2・2HCl・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,53.75;H,6.25;N,6.95 測定値（％）:C,53.75;H,6.6; N,6.6 実施例24 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−７−（N,N−ジプ
ロピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチルキノリン−
Ｎ−オキシド ジクロロメタン170ml中、０℃にて３−クロロペルオ
キシ安息香酸34g（197ミリモル）の撹拌懸濁液を、ジク
ロロメタン30ml中、5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチ
ルキノリン23.7g（161ミリモル）で滴下処理し、室温に
加温し、1N水酸化ナトリウム（３×200ml）で洗浄し、
ジクロロメタン（５×150ml）で抽出した。抽出物を乾
燥（MaSO4）させ、真空下にて蒸発させて油の生成物21g
を得た。
ロピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチルキノリン−
Ｎ−オキシド ジクロロメタン170ml中、０℃にて３−クロロペルオ
キシ安息香酸34g（197ミリモル）の撹拌懸濁液を、ジク
ロロメタン30ml中、5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチ
ルキノリン23.7g（161ミリモル）で滴下処理し、室温に
加温し、1N水酸化ナトリウム（３×200ml）で洗浄し、
ジクロロメタン（５×150ml）で抽出した。抽出物を乾
燥（MaSO4）させ、真空下にて蒸発させて油の生成物21g
を得た。
工程2:5,6,7,8−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
メチルキノリン 無水酢酸100ml中、工程１の粗製生成物19.2g（115ミ
リモル）の溶液を、110℃にて１時間加熱し、室温に冷
却し、真空下にて蒸発させた。残渣をメタノール100ml
に溶かし、該溶液を4N水酸化ナトリウム100mlで処理し
た。２時間後、該溶液を真空下にて濃縮し、水性残渣を
ジクロロメタン100mlと水100mlの間に分配した。有機相
を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて油を得、
それをクロマトグラフィー（シリカ；エーテル）により
精製し、結晶生成物12.0gを得た。
メチルキノリン 無水酢酸100ml中、工程１の粗製生成物19.2g（115ミ
リモル）の溶液を、110℃にて１時間加熱し、室温に冷
却し、真空下にて蒸発させた。残渣をメタノール100ml
に溶かし、該溶液を4N水酸化ナトリウム100mlで処理し
た。２時間後、該溶液を真空下にて濃縮し、水性残渣を
ジクロロメタン100mlと水100mlの間に分配した。有機相
を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発させて油を得、
それをクロマトグラフィー（シリカ；エーテル）により
精製し、結晶生成物12.0gを得た。
工程3:8−（5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチルキノリ
ニル）メタンスルホネート ジクロロメタン125ml中、０℃にて工程２の生成物7.6
g（46ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン7.0ml（50
ミリモル）と反応させ、塩化メタンスルホニル4.0ml（5
2ミリモル）と反応させ、30分間反応させ、0.1N水酸化
ナトリウム（２×200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
（シリカ；エーテル）により精製し、油の生成物9.5を
得た。
ニル）メタンスルホネート ジクロロメタン125ml中、０℃にて工程２の生成物7.6
g（46ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン7.0ml（50
ミリモル）と反応させ、塩化メタンスルホニル4.0ml（5
2ミリモル）と反応させ、30分間反応させ、0.1N水酸化
ナトリウム（２×200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
（シリカ；エーテル）により精製し、油の生成物9.5を
得た。
工程4:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−８−（フ
ェニルチオ）キノリン ジメチルホルムアミド80ml中、水素化ナトリウム1.5g
（50ミリモル）［油中、80％分散液から得られた］の懸
濁液を、チオフェノール0.6ml（5.8ミリモル）と反応さ
せ、25分間撹拌し、ジメチルホルムアミド100ml中、工
程３の生成物9.5g（39.4ミリモル）の溶液と反応させ、
30分間撹拌させ、0.1N水酸化ナトリウム500mlで処理
し、エーテル（３×500ml）で抽出した。抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
させ、真空下にて蒸発させて油の粗製生成物10.0gを得
た。
ェニルチオ）キノリン ジメチルホルムアミド80ml中、水素化ナトリウム1.5g
（50ミリモル）［油中、80％分散液から得られた］の懸
濁液を、チオフェノール0.6ml（5.8ミリモル）と反応さ
せ、25分間撹拌し、ジメチルホルムアミド100ml中、工
程３の生成物9.5g（39.4ミリモル）の溶液と反応させ、
30分間撹拌させ、0.1N水酸化ナトリウム500mlで処理
し、エーテル（３×500ml）で抽出した。抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）
させ、真空下にて蒸発させて油の粗製生成物10.0gを得
た。
工程5:5,6,7,8−テトラヒドロ−４メチル−８−（フェ
ニルスルフィニル）キノリン ジクロロメタン200ml中、工程４の生成物10.0g（39.2
ミリモル）の溶液を、＜10℃にて、86％３−クロロペル
オキシ安息香酸8.0g（40ミリモル）で滴下処理し、30分
間撹拌し、0.1N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Na2S
O4）させ、真空下にて蒸発させて固体の粗製生成物10.8
gを得た。
ニルスルフィニル）キノリン ジクロロメタン200ml中、工程４の生成物10.0g（39.2
ミリモル）の溶液を、＜10℃にて、86％３−クロロペル
オキシ安息香酸8.0g（40ミリモル）で滴下処理し、30分
間撹拌し、0.1N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Na2S
O4）させ、真空下にて蒸発させて固体の粗製生成物10.8
gを得た。
工程6:5,6−ジヒドロ−４−メチルキノリン 工程の粗製生成物10.8g（40.0ミリモル）を、トリエ
ン100ml中で30分間加熱還流し、室温に冷却し、1N塩酸
（３×50ml）で抽出した。抽出物を10N水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、ジクロロメンタン（３×200ml）で抽
出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて
蒸発させて油を得、それをクロマトグラフィー（アルミ
ナ；エーテル）により精製し、油の生成物5.5g（95％）
を得た。
ン100ml中で30分間加熱還流し、室温に冷却し、1N塩酸
（３×50ml）で抽出した。抽出物を10N水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、ジクロロメンタン（３×200ml）で抽
出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて
蒸発させて油を得、それをクロマトグラフィー（アルミ
ナ；エーテル）により精製し、油の生成物5.5g（95％）
を得た。
工程7:5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）−４−メチルキノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
６の生成物4.5g（30ミリモル）、１−プロピルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩6g（55ミリモル）およびメタノール
20mlから製造した。該粗製物質をシクロヘキサンから再
結晶し、生成物4.85gを得た。
−１−プロピルアミノ）−４−メチルキノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
６の生成物4.5g（30ミリモル）、１−プロピルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩6g（55ミリモル）およびメタノール
20mlから製造した。該粗製物質をシクロヘキサンから再
結晶し、生成物4.85gを得た。
工程8:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−７−（１
−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
７の生成物4.4g（20ミリモル）、20〜30重量％塩酸中、
20重量％の三塩化チタン溶液23ml（30ミリモル）および
メタノール50mlから製造した。該粗製生成物4.2g（81
％）を精製することなく工程９の生成物に変えた。
−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
７の生成物4.4g（20ミリモル）、20〜30重量％塩酸中、
20重量％の三塩化チタン溶液23ml（30ミリモル）および
メタノール50mlから製造した。該粗製生成物4.2g（81
％）を精製することなく工程９の生成物に変えた。
工程9:N−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド ジクロロメタン100ml中、工程８の粗製生成物4.2g（2
0.6ミリモル）およびトリエチルアミン3.5ml（35.2ミリ
モル）の溶液を、無水プロピオン酸2.7ml（21.1ミリモ
ル）と反応させ、30分間撹拌し、0.1N水酸化ナトリウム
100mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発さ
せて油の粗製生成物5.0を得た。
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド ジクロロメタン100ml中、工程８の粗製生成物4.2g（2
0.6ミリモル）およびトリエチルアミン3.5ml（35.2ミリ
モル）の溶液を、無水プロピオン酸2.7ml（21.1ミリモ
ル）と反応させ、30分間撹拌し、0.1N水酸化ナトリウム
100mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発さ
せて油の粗製生成物5.0を得た。
工程10:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−７−（N,
N−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン50ml中、工程９の粗製アミド
50g（19.2ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン90ml、1.0Mのボランテトラヒドロフラン複
合体溶液と反応させ、16時間撹拌し、0.1N塩酸100mlで
処理し、真空下にて濃縮した。水性残渣を0.1N水酸化ナ
トリウム100mlとジクロロメタン100mlの間に分配した。
有機相を乾燥（Na2−SO4）させ、真空下にて蒸発させ、
残渣をクロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）によ
り精製し、油の遊離塩基を得た。メタノール10ml中、該
塩基の溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、真空下に
て蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン−プロパン−２
−オール（5:1）から結晶化させ、吸湿性結晶としてジ
塩酸塩の生成物2.4gを得た。融点190〜192℃。
N−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン50ml中、工程９の粗製アミド
50g（19.2ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン90ml、1.0Mのボランテトラヒドロフラン複
合体溶液と反応させ、16時間撹拌し、0.1N塩酸100mlで
処理し、真空下にて濃縮した。水性残渣を0.1N水酸化ナ
トリウム100mlとジクロロメタン100mlの間に分配した。
有機相を乾燥（Na2−SO4）させ、真空下にて蒸発させ、
残渣をクロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）によ
り精製し、油の遊離塩基を得た。メタノール10ml中、該
塩基の溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、真空下に
て蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン−プロパン−２
−オール（5:1）から結晶化させ、吸湿性結晶としてジ
塩酸塩の生成物2.4gを得た。融点190〜192℃。
元素分析 :C16H26N2・2HClとして 計算値（％）:C,60.2;H,8.8;N,8.8 測定値（％）:C,60.0;H,9.0;N,8.5 実施例25 5,6,7,8−テトラヒドロ−３メチル−７−（N,N−ジプロ
ピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−８−（フ
ェニルセレノ）キノリン テトラヒドロフラン100ml中、5,6,7,8−テトラヒドロ
−３−メチルキノリン7.5g（51ミリモル）の溶液を、窒
素雰囲気下、０℃にてヘキサンの1.5Mブチルリチウム35
ml（52ミリモル）と反応させた。得られた赤色溶液を、
０℃にてテトラヒドロフラン50ml中、塩化フェニルセレ
ニル10g（52ミリモル）の溶液に加えた。30分後、水100
mlを加え、混合物を真空下にて濃縮した。水性残渣を飽
和塩化ナトリウム水溶液100mlとエーテル100mlの間に分
配した。有機相を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発
させて油の粗製生成物15.2gを得た。
ピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−８−（フ
ェニルセレノ）キノリン テトラヒドロフラン100ml中、5,6,7,8−テトラヒドロ
−３−メチルキノリン7.5g（51ミリモル）の溶液を、窒
素雰囲気下、０℃にてヘキサンの1.5Mブチルリチウム35
ml（52ミリモル）と反応させた。得られた赤色溶液を、
０℃にてテトラヒドロフラン50ml中、塩化フェニルセレ
ニル10g（52ミリモル）の溶液に加えた。30分後、水100
mlを加え、混合物を真空下にて濃縮した。水性残渣を飽
和塩化ナトリウム水溶液100mlとエーテル100mlの間に分
配した。有機相を乾燥（Na2SO4）させ、真空下にて蒸発
させて油の粗製生成物15.2gを得た。
工程2:5,6−ジヒドロ−３−メチルキノリン ジクロロメタン100ml中、−40℃にて工程１の粗製生
成物4.2g（13.9ミリモル）の溶液を、86％３−クロロペ
ルオキシ安息香酸3.0g（14.9ミリモル）で滴下処理し
た。30分後、該混合物を室温に加温し、2N水酸化ナトリ
ウム（２×100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空
下にて蒸発させた。残渣を1N硫酸100mlに溶かし、該溶
液をエーテル（３×100ml）で洗浄し、炭酸ナトリウム
で塩基性化し、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出し
た。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発さ
せた。残渣を蒸留して油の生成物1.79gを得た。
成物4.2g（13.9ミリモル）の溶液を、86％３−クロロペ
ルオキシ安息香酸3.0g（14.9ミリモル）で滴下処理し
た。30分後、該混合物を室温に加温し、2N水酸化ナトリ
ウム（２×100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空
下にて蒸発させた。残渣を1N硫酸100mlに溶かし、該溶
液をエーテル（３×100ml）で洗浄し、炭酸ナトリウム
で塩基性化し、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出し
た。該抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下にて蒸発さ
せた。残渣を蒸留して油の生成物1.79gを得た。
工程3:5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−ヒドロキシ
−１−プロピルアミノ）−３−メチルキノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
２の生成物5.7g（39ミリモル）、１−プロピルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩5g（45ミリモル）およびメタノール
50mlから製造した。該粗製物質をクロマトグラフィー
［シリカ；エーテル−トリエチルアミン（100:1）］に
より精製し、油の生成物4.45gを得た。
−１−プロピルアミノ）−３−メチルキノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
２の生成物5.7g（39ミリモル）、１−プロピルヒドロキ
シルアミン・塩酸塩5g（45ミリモル）およびメタノール
50mlから製造した。該粗製物質をクロマトグラフィー
［シリカ；エーテル−トリエチルアミン（100:1）］に
より精製し、油の生成物4.45gを得た。
工程4:5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−７−（１
−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
３の生成物4.45g（20ミリモル）、20重量％塩酸中、20
重量％の三塩化チタン溶液23ml（30ミリモル）およびメ
タノール50mlから製造した。該粗製アミン4.0を、直
接、工程５の生成物に変えた。
−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
３の生成物4.45g（20ミリモル）、20重量％塩酸中、20
重量％の三塩化チタン溶液23ml（30ミリモル）およびメ
タノール50mlから製造した。該粗製アミン4.0を、直
接、工程５の生成物に変えた。
工程5:N−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド この化合物は、実施例24、工程９に記載の方法に従っ
て、工程４の粗製生成物4.0g（19.6ミリモル）、トリエ
チルアミン3.5ml（25.2ミリモル）、無水プロピオン酸
2.7ml（21.1ミリモル）およびジクロロメタン100mlから
製造した。該粗製アミド5.0gは、精製することなく、工
程６のアミンに変えた。
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド この化合物は、実施例24、工程９に記載の方法に従っ
て、工程４の粗製生成物4.0g（19.6ミリモル）、トリエ
チルアミン3.5ml（25.2ミリモル）、無水プロピオン酸
2.7ml（21.1ミリモル）およびジクロロメタン100mlから
製造した。該粗製アミド5.0gは、精製することなく、工
程６のアミンに変えた。
工程6:5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−７−（N,N
−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ臭化水素酸塩 この化合物は、ボロン−生成物複合体の分解に、10N
塩酸50ml中にて18時間撹拌することを要する以外、実施
例24の工程10に記載の方法に従って、工程５の粗製アミ
ド5.0g（19.2ミリモル）、テトラヒドロフラン中、1Mの
ボラン−テトラヒドロフラン複合体溶液50mlおよびテト
ラヒドロフラン50mlから製造した。遊離塩基をクロマト
グラフィー［アルミナ；ヘキサン−エーテル（2:1）］
により単離し、熱プロパン−２−オール10mlに溶かし、
該溶液を48％臭化水素酸で酸性化した。該溶液を真空下
にて蒸発させ、吸湿性結晶としてジ臭化水素酸塩の生成
物3.73g、融点197〜200℃（メタノール−酢酸エチルか
ら）を得た。
−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ臭化水素酸塩 この化合物は、ボロン−生成物複合体の分解に、10N
塩酸50ml中にて18時間撹拌することを要する以外、実施
例24の工程10に記載の方法に従って、工程５の粗製アミ
ド5.0g（19.2ミリモル）、テトラヒドロフラン中、1Mの
ボラン−テトラヒドロフラン複合体溶液50mlおよびテト
ラヒドロフラン50mlから製造した。遊離塩基をクロマト
グラフィー［アルミナ；ヘキサン−エーテル（2:1）］
により単離し、熱プロパン−２−オール10mlに溶かし、
該溶液を48％臭化水素酸で酸性化した。該溶液を真空下
にて蒸発させ、吸湿性結晶としてジ臭化水素酸塩の生成
物3.73g、融点197〜200℃（メタノール−酢酸エチルか
ら）を得た。
元素分析 :C16H26N2・2HBrとして 計算値（％）:C,47.1;H,6.9;N,6.9 測定値（％）:C,47.0;H,7.1;N,6.8 実施例26 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（N,N−ジプ
ロピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−ニトロキノリンＮ
−オキシド 硫酸200mlおよび硝酸200mlの撹拌混合物を、5,6,7,8
−テトラヒドロキノリンＮ−オキシド47g（315ミリモ
ル）と一緒に処理し、60〜80℃にて３時間加熱し、室温
に冷却し、氷1kg上に注ぎ、水１で希釈し、ジクロロ
メタン（３×500ml）で抽出した。該抽出物を乾燥（MgS
O4）させ、真空下にて蒸発させて油の生成物48gを得
た。
ロピルアミノ）キノリン 工程1:5,6,7,8−テトラヒドロ−４−ニトロキノリンＮ
−オキシド 硫酸200mlおよび硝酸200mlの撹拌混合物を、5,6,7,8
−テトラヒドロキノリンＮ−オキシド47g（315ミリモ
ル）と一緒に処理し、60〜80℃にて３時間加熱し、室温
に冷却し、氷1kg上に注ぎ、水１で希釈し、ジクロロ
メタン（３×500ml）で抽出した。該抽出物を乾燥（MgS
O4）させ、真空下にて蒸発させて油の生成物48gを得
た。
工程2:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン クロロホルム500ml中、工程１の粗製生成物36.5g（18
8ミリモル）の溶液を、０℃にて三塩化リン80g（580ミ
リモル）と30分間にわたって反応させ、１時間加熱還流
し、室温に冷却して氷2kg上に注いだ。混合物を水酸化
ナトリウムで塩基性化し、層を分離した。水相をクロロ
ホルム500mlで抽出した。有機相を合し、乾燥（MgSO4）
させ、真空下にて蒸発させて油を得、それをクロマトグ
ラフィー［シリカ；ヘキサン−エーテル（2:1）］によ
り精製し、蒸留して油の生成物19gを得た。沸点81〜85
℃/1mmHg。
8ミリモル）の溶液を、０℃にて三塩化リン80g（580ミ
リモル）と30分間にわたって反応させ、１時間加熱還流
し、室温に冷却して氷2kg上に注いだ。混合物を水酸化
ナトリウムで塩基性化し、層を分離した。水相をクロロ
ホルム500mlで抽出した。有機相を合し、乾燥（MgSO4）
させ、真空下にて蒸発させて油を得、それをクロマトグ
ラフィー［シリカ；ヘキサン−エーテル（2:1）］によ
り精製し、蒸留して油の生成物19gを得た。沸点81〜85
℃/1mmHg。
工程3:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−（フェ
ニルセレノ）キノリン テトラヒドロフラン100ml中、０℃にてジイソプロピ
ルアミン18.5ml（132ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
下、ヘキサン中の1.5Mブチルリチウム溶液88ml（132ミ
リモル）と反応させ、10分間撹拌し、−78℃に冷却し、
テトラヒドロフラン50ml中、＜−65℃にて工程２の生成
物7.35g（44ミリモル）で滴下処理し、−78℃にて20分
間撹拌し、テトラヒドロフラン50ml中の塩化フェニルセ
レニル8.5g（44ミリモル）と反応させ、室温に加温し、
飽和塩化アンモニウム水溶液を250mlでクエンチした。
反応物を、実施例25の工程１の記載と同様に後処理し、
クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−エーテル（2:
1）］により油として生成物9gを単離した。
ニルセレノ）キノリン テトラヒドロフラン100ml中、０℃にてジイソプロピ
ルアミン18.5ml（132ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
下、ヘキサン中の1.5Mブチルリチウム溶液88ml（132ミ
リモル）と反応させ、10分間撹拌し、−78℃に冷却し、
テトラヒドロフラン50ml中、＜−65℃にて工程２の生成
物7.35g（44ミリモル）で滴下処理し、−78℃にて20分
間撹拌し、テトラヒドロフラン50ml中の塩化フェニルセ
レニル8.5g（44ミリモル）と反応させ、室温に加温し、
飽和塩化アンモニウム水溶液を250mlでクエンチした。
反応物を、実施例25の工程１の記載と同様に後処理し、
クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−エーテル（2:
1）］により油として生成物9gを単離した。
工程4:4−クロロ−5,6−ジヒドロキノリン この化合物は、実施例25の工程２に記載の操作に従っ
て、工程３の生成物9g（28ミリモル）、86％３−クロロ
ペルオキシ安息香酸5.8g（29ミリモル）およびジクロロ
メタン150mlから製造した。蒸留に付して油の生成物4.3
5gを得た。
て、工程３の生成物9g（28ミリモル）、86％３−クロロ
ペルオキシ安息香酸5.8g（29ミリモル）およびジクロロ
メタン150mlから製造した。蒸留に付して油の生成物4.3
5gを得た。
工程5:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−
ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
４の生成物4.35g（26ミリモル）、１−プロピルヒドロ
キシルアミン・塩酸塩6g（54ミリモル）およびメタノー
ル10mlから製造した。残渣をシクロヘキサンから再結晶
し、生成物5.35gを得た。
ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例10に記載の方法に従って、工程
４の生成物4.35g（26ミリモル）、１−プロピルヒドロ
キシルアミン・塩酸塩6g（54ミリモル）およびメタノー
ル10mlから製造した。残渣をシクロヘキサンから再結晶
し、生成物5.35gを得た。
工程6:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−
プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
５の生成物5.8g（24ミリモル）、20重量％塩酸中、20重
量％の三塩化チタン溶液28ml（36ミリモル）およびメタ
ノール50mlから製造した。該粗製アミン5.4gを、直接、
工程７の生成物に変えた。
プロピルアミノ）キノリン この化合物は、実施例11に記載の操作に従って、工程
５の生成物5.8g（24ミリモル）、20重量％塩酸中、20重
量％の三塩化チタン溶液28ml（36ミリモル）およびメタ
ノール50mlから製造した。該粗製アミン5.4gを、直接、
工程７の生成物に変えた。
工程7:4−クロロ−Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロ
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド この化合物は、実施例24、工程９に記載の方法に従っ
て、工程６の粗製生成物5.4g（24ミリモル）、トリエチ
ルアミン3.5ml（25.2ミリモル）、無水プロピオン酸3.3
ml（25.7ミリモル）およびジクロロメタン100mlから製
造した。残渣をクロマトグラフィー［アルミナ；エーテ
ル−酢酸エチル（2:1）］により精製して油の生成物4.1
gを得た。
キノリニル）］−Ｎ−プロピルプロピオンアミド この化合物は、実施例24、工程９に記載の方法に従っ
て、工程６の粗製生成物5.4g（24ミリモル）、トリエチ
ルアミン3.5ml（25.2ミリモル）、無水プロピオン酸3.3
ml（25.7ミリモル）およびジクロロメタン100mlから製
造した。残渣をクロマトグラフィー［アルミナ；エーテ
ル−酢酸エチル（2:1）］により精製して油の生成物4.1
gを得た。
工程8:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（N,N
−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ臭化水素酸塩 この化合物は、ボロン−生成物複合体の分解に、10N
塩酸50ml中にて18時間撹拌することを要する以外、実施
例24の工程10に記載の方法に従って、工程７の生成物2.
9g（10.7ミリモル）、テトラヒドロフラン中、1Mのボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体溶液90mlおよびテトラヒ
ドロフラン20mlから製造した。クロマトグラフィー［ア
ルミナ；ヘキサン−エーテル（2:1）］により得られた
遊離塩基を熱プロパン−２−オールに溶かし、該溶液を
48％臭化水素酸で酸性化した。該溶液を真空下にて蒸発
させ、ジ臭化水素酸塩の生成物2.6gを得た。融点163〜1
67℃（メタノール−酢酸エチルから）。
−ジプロピルアミノ）キノリン・ジ臭化水素酸塩 この化合物は、ボロン−生成物複合体の分解に、10N
塩酸50ml中にて18時間撹拌することを要する以外、実施
例24の工程10に記載の方法に従って、工程７の生成物2.
9g（10.7ミリモル）、テトラヒドロフラン中、1Mのボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体溶液90mlおよびテトラヒ
ドロフラン20mlから製造した。クロマトグラフィー［ア
ルミナ；ヘキサン−エーテル（2:1）］により得られた
遊離塩基を熱プロパン−２−オールに溶かし、該溶液を
48％臭化水素酸で酸性化した。該溶液を真空下にて蒸発
させ、ジ臭化水素酸塩の生成物2.6gを得た。融点163〜1
67℃（メタノール−酢酸エチルから）。
元素分析 :C15H23ClN2・2HBrとして 計算値（％）:C,42.0;H,5.9;N,6.5 測定値（％）:C,41.8;H,6.0;N,6.5 実施例27 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシ−７−（N,N−ジ
プロピルアミノ）キノリン メタノール30ml中、ナトリウムメトキシド0.24g（10
ミリモル）および実施例26の遊離塩基生成物0.84g（3.1
ミリモル）の溶液を、150℃にて16時間、密封容器中に
て加熱し、室温に冷却し、0.2Mリン酸二水素カリウ（pH
5）緩衝液50mlで希釈し、真空下にて濃縮してメタノー
ルを除去し、エーテル（３×50ml）で洗浄し、5,6−ジ
ヒドロ−４−メトキシキノリン副生成物を除去し、水酸
化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×50m
l）で抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下に
て蒸発させた。遊離塩基をプロパン−２−オール10mlに
溶かし、該溶液を48％臭化水素酸で酸性化した。蒸発お
よびメタノール−酢酸エチルからの再結晶に付し、ジ臭
化水素酸塩・水和物の生成物0.7gを得た。融点175〜177
℃。
プロピルアミノ）キノリン メタノール30ml中、ナトリウムメトキシド0.24g（10
ミリモル）および実施例26の遊離塩基生成物0.84g（3.1
ミリモル）の溶液を、150℃にて16時間、密封容器中に
て加熱し、室温に冷却し、0.2Mリン酸二水素カリウ（pH
5）緩衝液50mlで希釈し、真空下にて濃縮してメタノー
ルを除去し、エーテル（３×50ml）で洗浄し、5,6−ジ
ヒドロ−４−メトキシキノリン副生成物を除去し、水酸
化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×50m
l）で抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空下に
て蒸発させた。遊離塩基をプロパン−２−オール10mlに
溶かし、該溶液を48％臭化水素酸で酸性化した。蒸発お
よびメタノール−酢酸エチルからの再結晶に付し、ジ臭
化水素酸塩・水和物の生成物0.7gを得た。融点175〜177
℃。
元素分析 :C16H26N2O・2HBr・H2Oとして 計算値（％）:C,43.5;H,6.6;N,6.3 測定値（％）:C,43.4;H,6.5;N,6.5 実施例28 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［２−（2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］メチル−Ｎ−メチ
ル］アミノキノリン ジメチルホルムアミド6ml中、実施例２の生成物0.30g
（1.85ミリモル）、２−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシニル）メチル、４−トルエンスルホネート0.71
g（2.2ミリモル）および炭酸カリウム0.30g（2.1ミリモ
ル）の混合物を120℃にて６時間加熱し、室温に冷却
し、水20ml中に注ぎ、トルエン（３×20ml）で抽出し
た。有機相を2N塩酸（２×50ml）で抽出し、酸性抽出物
を水酸化ナトリウムで塩基性化し、トルエン（３×50m
l）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空
下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリ
カ；酢酸メチル）により精製し、生成物の２種のジアス
テレオマー：極性小の異性体Ａ（0.092g）および極性大
の異性体Ｂ（0.102g）を得た。
ドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］メチル−Ｎ−メチ
ル］アミノキノリン ジメチルホルムアミド6ml中、実施例２の生成物0.30g
（1.85ミリモル）、２−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシニル）メチル、４−トルエンスルホネート0.71
g（2.2ミリモル）および炭酸カリウム0.30g（2.1ミリモ
ル）の混合物を120℃にて６時間加熱し、室温に冷却
し、水20ml中に注ぎ、トルエン（３×20ml）で抽出し
た。有機相を2N塩酸（２×50ml）で抽出し、酸性抽出物
を水酸化ナトリウムで塩基性化し、トルエン（３×50m
l）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、真空
下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリ
カ；酢酸メチル）により精製し、生成物の２種のジアス
テレオマー：極性小の異性体Ａ（0.092g）および極性大
の異性体Ｂ（0.102g）を得た。
異性体Ａをプロパン−２−オール2mlに溶かし、該溶
液をエーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発さ
せ、異性体Ａのジ塩酸塩0.090gを得た。融点175〜176
℃。
液をエーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて蒸発さ
せ、異性体Ａのジ塩酸塩0.090gを得た。融点175〜176
℃。
元素分析 :C19H22N2O2・2HClとして 計算値（％）:C,59.5;H,5.8;N,7.3 測定値（％）:C,59.3;H,6.4;N,7.1 異性体Ｂを同様の方法にて処理し、異性体Ｂのジ塩酸
塩・1/4水和物（0.110g）を得た。融点173〜174℃。
塩・1/4水和物（0.110g）を得た。融点173〜174℃。
元素分析 :C19H22N2O2・2HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,58.8;H,5.8;N,7.2 測定値（％）:C,58.7;H,6.4;N,7.0 実施例29 Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン この化合物は、実施例１に記載の方法に従って、5,6
−ジヒドロキノリン20.0g（154ミリモル）、Ｎ−（１−
フェニルエチル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩26.7g（1
54ミリモル）およびメタノール400mlから製造した。該
粗製物質をエーテルでトリチュレーションすることによ
り精製し、灰白色粉末の生成物22.1gを得た。融点139〜
143℃。
Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン この化合物は、実施例１に記載の方法に従って、5,6
−ジヒドロキノリン20.0g（154ミリモル）、Ｎ−（１−
フェニルエチル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩26.7g（1
54ミリモル）およびメタノール400mlから製造した。該
粗製物質をエーテルでトリチュレーションすることによ
り精製し、灰白色粉末の生成物22.1gを得た。融点139〜
143℃。
実施例30 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−フェニルエチル）
アミノキノリン 98％硫酸3.42g（34.2ミリモル）および酢酸65ml中、5
0℃にて実施例29のヒドロキシルアミン4.1g（17.4ミリ
モル）の溶液を、10％パラジウム／炭酸0.3g上、40psi
での水素で還元した。４時間後、該混合物を濾過し、濾
液を真空下にて蒸発させ、水50mlに溶かし、10N水酸化
ナトリウムで塩基性化した。水性混合物をエーテル（４
×30ml）で抽出し、合した有機相を乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させ、褐色油の遊離塩基2.64gを得
た。該生成物の塩酸塩は、従来方法により白色固体とし
て製造した。融点159〜160.5℃。
アミノキノリン 98％硫酸3.42g（34.2ミリモル）および酢酸65ml中、5
0℃にて実施例29のヒドロキシルアミン4.1g（17.4ミリ
モル）の溶液を、10％パラジウム／炭酸0.3g上、40psi
での水素で還元した。４時間後、該混合物を濾過し、濾
液を真空下にて蒸発させ、水50mlに溶かし、10N水酸化
ナトリウムで塩基性化した。水性混合物をエーテル（４
×30ml）で抽出し、合した有機相を乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させ、褐色油の遊離塩基2.64gを得
た。該生成物の塩酸塩は、従来方法により白色固体とし
て製造した。融点159〜160.5℃。
元素分析 :C17H20N2・HClとして 計算値（％）:C,70.7;H,7.3;N,9.7 測定値（％）:C,70.3;H,7.2;N,9.8 実施例31 ７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン メタノール150ml中、実施例30の生成物5.69g（22.6ミ
リモル）および水酸化パラジウム5.69gの混合物を、50p
siの水素下にて72時間振盪し、濾過し、真空下にて蒸発
させた。粗製遊離塩基をＮ−tert−ブチルオキシカルボ
ニル誘導体を介する誘導化（derivatisation）により精
製した：すなわち、残渣をジクロロメタン50mlに溶か
し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル7.0g（32.0ミリモル）を加
えることにより精製した。該溶液を室温にて１時間撹拌
し、真空下にて濃縮し、クロマトグラフィー［シリカ；
酢酸エチル−ヘキサン（1:1）］に付し、７−（tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリンを得た。該誘導をトリフルオロ酢酸と一緒
に１時間撹拌することにより脱保護した。エーテルを加
え、ジ（トリフルオロ酢酸塩）の生成物3.16gを得た。
融点141.5〜143.5℃。
リモル）および水酸化パラジウム5.69gの混合物を、50p
siの水素下にて72時間振盪し、濾過し、真空下にて蒸発
させた。粗製遊離塩基をＮ−tert−ブチルオキシカルボ
ニル誘導体を介する誘導化（derivatisation）により精
製した：すなわち、残渣をジクロロメタン50mlに溶か
し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル7.0g（32.0ミリモル）を加
えることにより精製した。該溶液を室温にて１時間撹拌
し、真空下にて濃縮し、クロマトグラフィー［シリカ；
酢酸エチル−ヘキサン（1:1）］に付し、７−（tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリンを得た。該誘導をトリフルオロ酢酸と一緒
に１時間撹拌することにより脱保護した。エーテルを加
え、ジ（トリフルオロ酢酸塩）の生成物3.16gを得た。
融点141.5〜143.5℃。
元素分析 :C9H12N2・（CF3CO2H）２として 計算値（％）:C,41.5;H,3.7;N,7.4 測定値（％）:C,41.3;H,3.7;N,7.0 実施例32 Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−メチルアミノアセトニトリル ジメチルホルムアミド100ml中、実施例２の生成物11.
00g（67.9ミリモル）、クロロアセトニトリル5.13g（6
7.9ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン8.7g
（67.9ミリモル）の溶液を室温にて18時間撹拌し、濾過
し、真空下にて蒸発させた。残渣を水50mlに溶かし、該
溶液をトルエン（３×40ml）で抽出した。合した有機相
を1N塩酸（３×50ml）で抽出した。酸性相を合し、5M水
酸化カリウムで塩基性化し、トルエン（３×50ml）で抽
出した。合した有機相を乾燥（MgSO4）させ、真空下に
て濃縮し、クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−酢
酸エチル（1:2〜0:1）］に付し、黄色油の遊離塩基を得
た。プロパン−２−オール20ml中、該油の溶液を48％水
性臭化水素酸で酸性化し、真空下にて蒸発させ、エーテ
ルでトリチュレーションした後、灰白色結晶としてジ臭
化水素酸塩の生成物13.8gを得た。融点188.5〜191℃。
Ｎ−メチルアミノアセトニトリル ジメチルホルムアミド100ml中、実施例２の生成物11.
00g（67.9ミリモル）、クロロアセトニトリル5.13g（6
7.9ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン8.7g
（67.9ミリモル）の溶液を室温にて18時間撹拌し、濾過
し、真空下にて蒸発させた。残渣を水50mlに溶かし、該
溶液をトルエン（３×40ml）で抽出した。合した有機相
を1N塩酸（３×50ml）で抽出した。酸性相を合し、5M水
酸化カリウムで塩基性化し、トルエン（３×50ml）で抽
出した。合した有機相を乾燥（MgSO4）させ、真空下に
て濃縮し、クロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−酢
酸エチル（1:2〜0:1）］に付し、黄色油の遊離塩基を得
た。プロパン−２−オール20ml中、該油の溶液を48％水
性臭化水素酸で酸性化し、真空下にて蒸発させ、エーテ
ルでトリチュレーションした後、灰白色結晶としてジ臭
化水素酸塩の生成物13.8gを得た。融点188.5〜191℃。
元素分析 :C12H15N3・2HBrとして 計算値（％）:C,39.7;H,4.7;N,11.6 測定値（％）:C,93.7;H,4.6;N,11.5 実施例33 ７−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル］アミノ
−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 飽和エタノール性アンモニア200ml中、実施例32の生
成物5.06g（25.2ミリモル）の溶液を、ラネーニッケル
（スパテラ１杯）上、50psiの水素で還元した。18時間
後、混合物を濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。該
褐色油5.18gを、精製することなく、実施例34および35
の化合物の合成に用いた。
−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 飽和エタノール性アンモニア200ml中、実施例32の生
成物5.06g（25.2ミリモル）の溶液を、ラネーニッケル
（スパテラ１杯）上、50psiの水素で還元した。18時間
後、混合物を濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。該
褐色油5.18gを、精製することなく、実施例34および35
の化合物の合成に用いた。
実施例34 ４−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ′−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエ
チル］ベンズアミド この化合物は、実施例19に記載の方法に従って、実施
例33の生成物1.30g（6.3ミリモル）、塩化４−フルオロ
ベンゾイル1.11g（7.0ミリモル）、トリエチルアミン0.
70g（6.9ミリモル）およびジクロロメタン20mlから製造
した。粗製物質をクロマトグラフィー［シリカ；メタノ
ール−酢酸エチル（1:4〜1.0）］により精製して油を得
た。エーテル中、該遊離塩基の溶液を塩化水素で処理
し、沈澱物を濾過し、黄色吸湿性粉末のジ臭化水素酸塩
・セスキ水和物の生成物0.25gを得た。融点139〜142℃ 元素分析 :C19H22FN3O・2HBr・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,44.2;H,5.2;N,8.1 測定値（％）:C,44.6;H,5.4;N,7.7 実施例35 Ｎ−［２−（Ｎ′−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエチル］−2,6−
ジフルオロフェニルアセトアミド ジオキサン10ml中、2,6−ジフルオロフェニル酢酸1.1
5g（6.7ミリモル）の溶液を、1,1−カルボニルジイミダ
ゾール1.09g（6.7ミリモル）と反応させ、１時間撹拌
し、ジオキサン20ml中、実施例33の生成物1.30g（6.3ミ
リモル）およびトリエチルアミン2.22g（21.9ミリモ
ル）の溶液と反応させ、18時間撹拌し、真空下にて蒸発
させた。該油を酢酸エチル30mlに溶かし、該溶液を1N塩
酸（３×30ml）で抽出した。酸性層を合し、5N水酸化カ
リウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出し
た。抽出物をブライン20mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
［シリカ；酢酸エチル−メタノール（2:1〜1:1）］によ
り精製し、褐色油としてヘミ水和物の生成物0.97gを得
た。
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエ
チル］ベンズアミド この化合物は、実施例19に記載の方法に従って、実施
例33の生成物1.30g（6.3ミリモル）、塩化４−フルオロ
ベンゾイル1.11g（7.0ミリモル）、トリエチルアミン0.
70g（6.9ミリモル）およびジクロロメタン20mlから製造
した。粗製物質をクロマトグラフィー［シリカ；メタノ
ール−酢酸エチル（1:4〜1.0）］により精製して油を得
た。エーテル中、該遊離塩基の溶液を塩化水素で処理
し、沈澱物を濾過し、黄色吸湿性粉末のジ臭化水素酸塩
・セスキ水和物の生成物0.25gを得た。融点139〜142℃ 元素分析 :C19H22FN3O・2HBr・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,44.2;H,5.2;N,8.1 測定値（％）:C,44.6;H,5.4;N,7.7 実施例35 Ｎ−［２−（Ｎ′−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエチル］−2,6−
ジフルオロフェニルアセトアミド ジオキサン10ml中、2,6−ジフルオロフェニル酢酸1.1
5g（6.7ミリモル）の溶液を、1,1−カルボニルジイミダ
ゾール1.09g（6.7ミリモル）と反応させ、１時間撹拌
し、ジオキサン20ml中、実施例33の生成物1.30g（6.3ミ
リモル）およびトリエチルアミン2.22g（21.9ミリモ
ル）の溶液と反応させ、18時間撹拌し、真空下にて蒸発
させた。該油を酢酸エチル30mlに溶かし、該溶液を1N塩
酸（３×30ml）で抽出した。酸性層を合し、5N水酸化カ
リウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出し
た。抽出物をブライン20mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せ、真空下にて蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー
［シリカ；酢酸エチル−メタノール（2:1〜1:1）］によ
り精製し、褐色油としてヘミ水和物の生成物0.97gを得
た。
元素分析 :C20H23F2N3O・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,65.3;H,6.6;N,11.4 測定値（％）:C,65.0;H,6.4;N,11.9 実施例36 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルアミノ）キノ
リン 氷酢酸1.2ml（20ミリモル）を、メタノール4ml中、5,
6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびアニリ
ン1.86g（20ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。該溶液
を21時間加熱生還流し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液25mlおよび水25mlの混合物上に注ぎ、該混合
物を10N水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル（３
×25ml）で抽出した。該抽出物を真空下にて濃縮して暗
橙色油を得、それをクロマトグラフィー［アルミナ；酢
酸エチル−トルエン（1:24〜1:4）］に付して固体を得
た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して生成物1.50
gを得た。融点102〜103℃。
リン 氷酢酸1.2ml（20ミリモル）を、メタノール4ml中、5,
6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびアニリ
ン1.86g（20ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。該溶液
を21時間加熱生還流し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液25mlおよび水25mlの混合物上に注ぎ、該混合
物を10N水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル（３
×25ml）で抽出した。該抽出物を真空下にて濃縮して暗
橙色油を得、それをクロマトグラフィー［アルミナ；酢
酸エチル−トルエン（1:24〜1:4）］に付して固体を得
た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して生成物1.50
gを得た。融点102〜103℃。
元素分析 :C15H16N2として 計算値（％）:C,80.3;H,7.2;N,12.5 測定値（％）:C,80.4;H,7.2;N,12.5 実施例37 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ピペリジノキノリン この化合物は、実施例36に記載の方法および反応時間
67時間を用いて、酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒ
ドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびピペリジン1.7
1g（20ミリモル）から製造した。粗製油をクロマトグラ
フィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン（1:4）］に
より精製した。酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エ
ーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮した。淡
橙色ガム状物をイソプロパノール−テトラヒドロフラン
（1:2）から結晶化させ、該固体をアセトニトリルでト
リチューレーションし、ジ塩酸塩の生成物0.66gを得
た。融点169〜170℃。
67時間を用いて、酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒ
ドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびピペリジン1.7
1g（20ミリモル）から製造した。粗製油をクロマトグラ
フィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン（1:4）］に
より精製した。酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エ
ーテル性塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮した。淡
橙色ガム状物をイソプロパノール−テトラヒドロフラン
（1:2）から結晶化させ、該固体をアセトニトリルでト
リチューレーションし、ジ塩酸塩の生成物0.66gを得
た。融点169〜170℃。
元素分析 :C14H20N2・2HClとして 計算値（％）:C,58.15;H,7.65;N,9.7 測定値（％）:C,58.2; H,7.8;N,10.0 実施例38 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ピロリジノキノリン この化合物は、実施例36に記載の方法に従って、酢酸
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびピロリジン1.42g（20ミリモル）から
製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミナ；酢
酸エチル−トルエン（1:19〜1:4）］により精製した。
酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エーテル性塩化水
素で酸性化し、真空下にて濃縮し、イソプロパノールで
結晶化を誘発した。固体をアセトニトリルでトリチュレ
ーションし、ジ塩酸塩の生成物1.42gを得た。融点165〜
167℃。
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびピロリジン1.42g（20ミリモル）から
製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミナ；酢
酸エチル−トルエン（1:19〜1:4）］により精製した。
酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エーテル性塩化水
素で酸性化し、真空下にて濃縮し、イソプロパノールで
結晶化を誘発した。固体をアセトニトリルでトリチュレ
ーションし、ジ塩酸塩の生成物1.42gを得た。融点165〜
167℃。
元素分析 :C13H18N2・2HClとして 計算値（％）:C,56.75;H,7.3;N,10.2 測定値（％）:C,56.4; H,7.6;N,9.95 実施例39 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−モルホリノキノリン この化合物は、実施例36に記載の方法に従い、抽出溶
媒としてのエーテルの代わりにクロロホルムを用いて、
酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31
g（10ミリモル）およびモルホリン1.74g（20ミリモル）
から製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミ
ナ；酢酸エチル−トルエン（1:19〜2:3）］により精製
した。酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エーテル性
塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮し、エタノールで
結晶化を誘発した。固体をアセトニトリルでトリチュレ
ーションし、ジ塩酸塩・1/4水和物として生成物1.83gを
得た。融点166〜168℃。
媒としてのエーテルの代わりにクロロホルムを用いて、
酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31
g（10ミリモル）およびモルホリン1.74g（20ミリモル）
から製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミ
ナ；酢酸エチル−トルエン（1:19〜2:3）］により精製
した。酢酸エチル中、該遊離塩基の溶液を、エーテル性
塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮し、エタノールで
結晶化を誘発した。固体をアセトニトリルでトリチュレ
ーションし、ジ塩酸塩・1/4水和物として生成物1.83gを
得た。融点166〜168℃。
元素分析 :C13H18N2O・2HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,25.9; H,7.9;N,9.5 測定値（％）:C,53.15;H,6.9;N,9.4 実施例40 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［１−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル］］キノリン この化合物は、反応時間が44時間であり、抽出溶媒が
酢酸エチルである以外、実施例36に記載の方法に従っ
て、酢酸0.6ml（10ミリモル）、１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン1.92g（10ミリモル）および5,6−ジ
ヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）から製造した。粗
製油をクロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−ト
ルエン（1:19〜2:3）］により精製した。該遊離塩基を
酢酸エチルに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素で酸
性化し、真空下にて濃縮した。該固体をアセトニトリル
でトリチュレーションし、トリ塩酸塩・1/2水和物とし
て生成物1.82gを得た。融点180〜186℃。
キシフェニル）ピペラジニル］］キノリン この化合物は、反応時間が44時間であり、抽出溶媒が
酢酸エチルである以外、実施例36に記載の方法に従っ
て、酢酸0.6ml（10ミリモル）、１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン1.92g（10ミリモル）および5,6−ジ
ヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）から製造した。粗
製油をクロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−ト
ルエン（1:19〜2:3）］により精製した。該遊離塩基を
酢酸エチルに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素で酸
性化し、真空下にて濃縮した。該固体をアセトニトリル
でトリチュレーションし、トリ塩酸塩・1/2水和物とし
て生成物1.82gを得た。融点180〜186℃。
元素分析 :C20H25N3O・3HCl・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,54.35;H,6.6;N,9.5 測定値（％）:C,54.6;H,6.45;N,9.5 実施例41 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチルアミ
ノ）キノリン この化合物は、実施例36に記載の方法に従って、酢酸
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびベンジルアミン2.14g（20ミリモル）
から製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミ
ナ；酢酸エチル−トルエン（1:19〜2:3）］により精製
した。該遊離塩基を酢酸エチルに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮した。固体
をアセトニトリルでトリチュレーションし、ジ塩酸塩と
して生成物1.60gを得た。融点181〜185℃。
ノ）キノリン この化合物は、実施例36に記載の方法に従って、酢酸
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびベンジルアミン2.14g（20ミリモル）
から製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミ
ナ；酢酸エチル−トルエン（1:19〜2:3）］により精製
した。該遊離塩基を酢酸エチルに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化し、真空下にて濃縮した。固体
をアセトニトリルでトリチュレーションし、ジ塩酸塩と
して生成物1.60gを得た。融点181〜185℃。
元素分析 :C16H18N2・2HClとして 計算値（％）:C,61.75;H,6.5;N,9.0 測定値（％）:C,61.45;H,6.8;N,9.0 実施例42 2,3−ジヒドロ−Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリニル）］−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボキ
シアミド アセトニトリル20ml中、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸1.2g（6.65ミリモル）およ
び1,1−カルボニルジイミダゾール1.08g（6.65ミリモ
ル）の溶液を、室温にて40分間撹拌し、アセトニトリル
70ml中、実施例31のアミノのジ（トリフルオロ酢酸）塩
2.50g（6.65ミリモル）およびトリエチルアミン0.67g
（6.65ミリモル）の溶液と反応させ、18時間後、真空下
にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル50mlに溶かし、該溶
液を1N塩酸（２×25ml）で抽出した。合した酸性相を5N
水酸化カリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×30ml）
で抽出した。合した有機相をブライン30mlおよび水30ml
で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて濃縮してガ
ム状物を得、それをクロマトグラフィー（シリカ；酢酸
エチル）に付し、無色泡沫状の生成物1.94Gを得、それ
を実施例45のアミンに変えた。
ノリニル）］−1,4−ベンゾジオキシン−２−カルボキ
シアミド アセトニトリル20ml中、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸1.2g（6.65ミリモル）およ
び1,1−カルボニルジイミダゾール1.08g（6.65ミリモ
ル）の溶液を、室温にて40分間撹拌し、アセトニトリル
70ml中、実施例31のアミノのジ（トリフルオロ酢酸）塩
2.50g（6.65ミリモル）およびトリエチルアミン0.67g
（6.65ミリモル）の溶液と反応させ、18時間後、真空下
にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル50mlに溶かし、該溶
液を1N塩酸（２×25ml）で抽出した。合した酸性相を5N
水酸化カリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×30ml）
で抽出した。合した有機相をブライン30mlおよび水30ml
で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、真空下にて濃縮してガ
ム状物を得、それをクロマトグラフィー（シリカ；酢酸
エチル）に付し、無色泡沫状の生成物1.94Gを得、それ
を実施例45のアミンに変えた。
実施例43 ピペラジン−1,4−ビス［7,7′−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン）］ この化合物は、反応時間が40時間であり、抽出溶媒が
クロロホルムである以外、実施例36に記載の方法に従っ
て、酢酸1.2ml（20ミリモル）、ピペラジン1.72g（20ミ
リモル）および5,6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモ
ル）から製造した。粗製油をクロマトグラフィー（アル
ミナ；酢酸エチル）により精製して固体を得、それを酢
酸エチルから再結晶し、水和物として生成物0.18gを得
た。融点163〜167℃。
ドロキノリン）］ この化合物は、反応時間が40時間であり、抽出溶媒が
クロロホルムである以外、実施例36に記載の方法に従っ
て、酢酸1.2ml（20ミリモル）、ピペラジン1.72g（20ミ
リモル）および5,6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモ
ル）から製造した。粗製油をクロマトグラフィー（アル
ミナ；酢酸エチル）により精製して固体を得、それを酢
酸エチルから再結晶し、水和物として生成物0.18gを得
た。融点163〜167℃。
元素分析 :C22H28N4・H2Oとして 計算値（％）:C,72.1;H,8.25;N,15.3 測定値（％）:C,72.35;H,8.2;N,15.35 実施例44 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［１−（４−フェニルメ
チル）ピペラジニル］キノリン この化合物は、実施例43に記載の方法に従って、酢酸
0.6ml（10ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）および１−（フェニルメチル）ピペラジン
1.72g（10ミリモル）から製造した。粗製油をクロマト
グラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン（1:9〜
2:3）］により精製した。該遊離塩基を酢酸エチルに溶
かし、該溶液をエーテル性塩化水素で酸性化した。該混
合物を真空下にて濃縮し、メタノールに溶かし、真空下
にて濃縮し、アセトニトリルでトリチュレーションし、
トリ塩酸塩・水和物の生成物1.70gを得た。融点155℃
（分解）。
チル）ピペラジニル］キノリン この化合物は、実施例43に記載の方法に従って、酢酸
0.6ml（10ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）および１−（フェニルメチル）ピペラジン
1.72g（10ミリモル）から製造した。粗製油をクロマト
グラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン（1:9〜
2:3）］により精製した。該遊離塩基を酢酸エチルに溶
かし、該溶液をエーテル性塩化水素で酸性化した。該混
合物を真空下にて濃縮し、メタノールに溶かし、真空下
にて濃縮し、アセトニトリルでトリチュレーションし、
トリ塩酸塩・水和物の生成物1.70gを得た。融点155℃
（分解）。
元素分析 :C20H25N3・3HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,55.2;H,6.95;N,9.7 測定値（％）:C,54.9;H,7.05;N,9.45 実施例45 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［２−（2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシニル）メチルアミノ］キノリン ボラン−メチルスルフィド複合体2ml（20ミリモル）
を、テトラヒドロフラン20ml中、実施例42の生成物2.07
g（6.68ミリモル）の溶液に滴下し、該溶液を18時間加
熱還流し、−10℃に冷却し、メタノール5mlで滴下処理
し、真空下で蒸発させ、水10mlおよび10N塩酸10mlで処
理した。水性懸濁液を30分間加熱還流し、真空下にて濃
縮し、該泡沫状物を水20mlに溶かした。溶液を5N水酸化
カリウムで塩酸性化し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出
した。抽出物をブライン30mlおよび水30mlで洗浄し、乾
燥（MgSO4）させ、真空下にて濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー［シリカ；酢酸エチル→酢酸エチル−メタ
ノール（3:1）］に付して油を得、それをエタノールに
溶かした。該溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、沈
澱物を濾過し、生成物のジ塩酸塩1.15gを得た。融点171
〜174℃。
1,4−ベンゾジオキシニル）メチルアミノ］キノリン ボラン−メチルスルフィド複合体2ml（20ミリモル）
を、テトラヒドロフラン20ml中、実施例42の生成物2.07
g（6.68ミリモル）の溶液に滴下し、該溶液を18時間加
熱還流し、−10℃に冷却し、メタノール5mlで滴下処理
し、真空下で蒸発させ、水10mlおよび10N塩酸10mlで処
理した。水性懸濁液を30分間加熱還流し、真空下にて濃
縮し、該泡沫状物を水20mlに溶かした。溶液を5N水酸化
カリウムで塩酸性化し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出
した。抽出物をブライン30mlおよび水30mlで洗浄し、乾
燥（MgSO4）させ、真空下にて濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー［シリカ；酢酸エチル→酢酸エチル−メタ
ノール（3:1）］に付して油を得、それをエタノールに
溶かした。該溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し、沈
澱物を濾過し、生成物のジ塩酸塩1.15gを得た。融点171
〜174℃。
元素分析 :C18H20N2O2・2HClとして 計算値（％）:C,58.5;H,6.0;N,7.6 測定値（％）:C,58.1;H,6.2;N,7.4 実施例46 ７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン この化合物は、実施例36に記載の方法および抽出溶媒
としてエーテルの代わりに酢酸エチルを用いて、酢酸ア
ンモニウム1.54g（20ミリモル）および5,6−ジヒドロキ
ノリン2.31g（10ミリモル）から製造した。粗製油をク
ロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:4）→酢酸エチル］に付し、油の生成物0.179gを
得、それは実施例31にてジ（トリフルオロ酢酸塩）とし
て単離された化合物と同じであった。
としてエーテルの代わりに酢酸エチルを用いて、酢酸ア
ンモニウム1.54g（20ミリモル）および5,6−ジヒドロキ
ノリン2.31g（10ミリモル）から製造した。粗製油をク
ロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:4）→酢酸エチル］に付し、油の生成物0.179gを
得、それは実施例31にてジ（トリフルオロ酢酸塩）とし
て単離された化合物と同じであった。
実施例47 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−プロピルアミノ）
キノリン この化合物は、反応時間が64時間であり、抽出溶媒を
エーテルの代わりに酢酸エチルを用いる以外、実施例36
に記載の方法に従って、酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6
−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびプロピ
ルアミン1.19g（20ミリモル）から製造した。粗製油を
クロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:19〜2:3）］に付し、油の生成物0.905gを得、それ
は実施例11にて単離された化合物と同じであった。
キノリン この化合物は、反応時間が64時間であり、抽出溶媒を
エーテルの代わりに酢酸エチルを用いる以外、実施例36
に記載の方法に従って、酢酸1.2ml（20ミリモル）、5,6
−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）およびプロピ
ルアミン1.19g（20ミリモル）から製造した。粗製油を
クロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:19〜2:3）］に付し、油の生成物0.905gを得、それ
は実施例11にて単離された化合物と同じであった。
実施例48 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（メチルアミノ）キノリ
ン メタノール2ml中、塩化メチルアンモニウム1.35g（20
ミリモル）の溶液を、メタノール2ml中の5,6−ジヒドロ
キノリン1.31g（10ミリモル）に加え、該溶液を21時間
加熱還流し、水25mlおよびブライン25mlの混合物上に注
ぎ、10N水酸化ナトリウム25mlで塩基性化した。該混合
物をクロロホルム（３×25ml）で抽出し、抽出物を乾燥
（Na2SO4）させ、真空下にて濃縮し、橙色油を得た。ク
ロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:4）→酢酸エチル］に付し、油の生成物1.35gを得、
それは実施例２にて単離された化合物と同じであった。
ン メタノール2ml中、塩化メチルアンモニウム1.35g（20
ミリモル）の溶液を、メタノール2ml中の5,6−ジヒドロ
キノリン1.31g（10ミリモル）に加え、該溶液を21時間
加熱還流し、水25mlおよびブライン25mlの混合物上に注
ぎ、10N水酸化ナトリウム25mlで塩基性化した。該混合
物をクロロホルム（３×25ml）で抽出し、抽出物を乾燥
（Na2SO4）させ、真空下にて濃縮し、橙色油を得た。ク
ロマトグラフィー［アルミナ；酢酸エチル−トルエン
（1:4）→酢酸エチル］に付し、油の生成物1.35gを得、
それは実施例２にて単離された化合物と同じであった。
実施例49 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノキノリン この化合物は、実施例48に記載の実験および精製方法
に従って、塩化ジメチルアンモニウム1.63g（20ミリモ
ル）および5,6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）
から製造した。該生成物0.72gは実施例３にて単離した
化合物と同じの油であった。
に従って、塩化ジメチルアンモニウム1.63g（20ミリモ
ル）および5,6−ジヒドロキノリン1.31g（10ミリモル）
から製造した。該生成物0.72gは実施例３にて単離した
化合物と同じの油であった。
実施例50 ７−アゼチジノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン この化合物は、実施例39に記載の方法に従って、酢酸
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびアゼチジン1.25g（21.9ミリモル）か
ら製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミナ；
酢酸エチル−トルエン（1:9〜2:3）］により精製した。
酢酸エチル中の該遊離塩基の溶液をエーテル性塩化水素
で酸性化し、真空下にて蒸発させた。該固体をアセトニ
トリルでトリチュレーションし、ジ塩酸塩・ヘミ水和物
として生成物0.95gを得た。融点120〜122℃。
1.2ml（20ミリモル）、5,6−ジヒドロキノリン1.31g（1
0ミリモル）およびアゼチジン1.25g（21.9ミリモル）か
ら製造した。粗製油をクロマトグラフィー［アルミナ；
酢酸エチル−トルエン（1:9〜2:3）］により精製した。
酢酸エチル中の該遊離塩基の溶液をエーテル性塩化水素
で酸性化し、真空下にて蒸発させた。該固体をアセトニ
トリルでトリチュレーションし、ジ塩酸塩・ヘミ水和物
として生成物0.95gを得た。融点120〜122℃。
元素分析 :C12H16N2・2HCl・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,53.3;H,7.1;N,10.4 測定値（％）:C,53.3;H,7.3;N,10.35 実施例51 ７−アゼチジノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノンの分割 熱アセトン50ml中、実施例50の化合物の遊離塩基6.60
g（35.1ミリモル）を、アセトン530ml中、（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸・モノ水和物13.17g（35.0ミリモ
ル）の熱溶液と反応させ、該溶液を21時間冷却した。沈
澱物を濾過により取り出し、水200mlおよびクロロホル
ム200mlの混合物中に懸濁させ、該混合物を5N水酸化ナ
トリウム20mlで塩基性化した。層を分離し、水相をクロ
ロホルム50mlで抽出した。抽出物を真空下にて濃縮し、
アセトニトリル100mlを加え、該溶液を真空下にて濃縮
した。該生成物を、もう１回、前記分割操作に付し、第
１のエナンチオマーの遊離塩基1.50gを得た。24℃での
［α］Ｄ＝−55.5゜（CHCl3中、c1.1）。該生成物をメ
タノール75mlに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素5m
lで酸性化し、真空下にて濃縮した。残渣をアセトニト
リル10mlでトリチュレーションすることにより結晶化さ
せ、ジ塩酸塩・1/4水和物として第１のエナンチオマー
1.66gを得た。融点126〜128℃。
g（35.1ミリモル）を、アセトン530ml中、（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸・モノ水和物13.17g（35.0ミリモ
ル）の熱溶液と反応させ、該溶液を21時間冷却した。沈
澱物を濾過により取り出し、水200mlおよびクロロホル
ム200mlの混合物中に懸濁させ、該混合物を5N水酸化ナ
トリウム20mlで塩基性化した。層を分離し、水相をクロ
ロホルム50mlで抽出した。抽出物を真空下にて濃縮し、
アセトニトリル100mlを加え、該溶液を真空下にて濃縮
した。該生成物を、もう１回、前記分割操作に付し、第
１のエナンチオマーの遊離塩基1.50gを得た。24℃での
［α］Ｄ＝−55.5゜（CHCl3中、c1.1）。該生成物をメ
タノール75mlに溶かし、該溶液をエーテル性塩化水素5m
lで酸性化し、真空下にて濃縮した。残渣をアセトニト
リル10mlでトリチュレーションすることにより結晶化さ
せ、ジ塩酸塩・1/4水和物として第１のエナンチオマー
1.66gを得た。融点126〜128℃。
元素分析 :C12H16N2・2HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,54.25;H,7.0;N,10.5 測定値（％）:C,54.3; H,7.0;N,10.5 24℃での［α］Ｄ＝−74.7゜（H2O中、c1.15）。
前記分割からの母液を遊離塩基4.98g（26.5ミリモル）
に変えた。これを、キラル酸として（＋）−ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸・モノ水和物を用いる前記分割操作に付
した。第２のエナンチオマーの遊離基塩、24℃での
［α］Ｄ＝＋59.4゜（CHCl3中、c1.1）をジ塩酸塩・1/4
水和物1.56gに変えた。融点120〜131℃。
に変えた。これを、キラル酸として（＋）−ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸・モノ水和物を用いる前記分割操作に付
した。第２のエナンチオマーの遊離基塩、24℃での
［α］Ｄ＝＋59.4゜（CHCl3中、c1.1）をジ塩酸塩・1/4
水和物1.56gに変えた。融点120〜131℃。
元素分析 :C12H16N2・2HCl・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,54.25;H,7.0;N,10.5 測定値（％）:C,54.1;H, 7.0;N,10.6 24℃での［α］Ｄ＝＋71.2゜（H2O中、c1.05）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ (72)発明者 アラン・チャップマン・ホワイト イギリス国イングランド、サレイ、イン グルフィールド・グリーン、バルクレ イ・クロース７番 (72)発明者 ハワード・ランガム・マンセル イギリス国イングランド、バッキンガム シャー、バーンハム、レント・グリー ン・レイン142番 (72)発明者 リチャード・サイモン・トッド イギリス国イングランド、バッキンガム シャー、バーンハム、ゴア・ロード33番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式： ［式中、ｚは０、１または2;Rは水素、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノまた
はジ（低級）アルキルアミノ； （Ａ）R1は水素または低級アルキル;R2（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキルまたは（ｃ）−（CH2）ｎ−R3、−C
H2−CH＝CH−（CH2）ｍ−R3または−CH2C≡Ｃ（CH2）ｍ
−R3;nは１〜6;mは０〜3;およびR3は （ｉ）アリール、（ii）CN、（iii）OR4（R4は水素、
（低級）アルコキシカルボニル、アリールまたはアリー
ル（低級）アルキルを意味する）、（iv）COOR5（R5は
水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルを
意味する）、（ｖ）CONR15R16（R15およびR16は、独立
して、水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルを意味する）、（vi）式： で示される環、または（vii）式： −NR6R7 （式中、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味す
る） で示される基、または式： −COR8または−SO2R9 （式中、R8は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール
（低級）アルキル、アリール、アダマンチル、ヘテロア
リールまたは−NHR10（R10は水素、低級アルキル、ハロ
（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキ
ルまたはヘテロアリールを意味する）、およびR9は低級
アルキル、ハロ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、アリールまたは−NR11R
12（R11およびR12は、独立して、水素、低級アルキルま
たはアリール（低級）アルキルを意味する）で示される
基、 またはR6およびR7がそれらの結合する窒素原子と一緒に
なって、式： （式中、ｐは１または２、およびR17は水素、低級アル
キル、アリールまたはアリール（低級）アルキルを意味
する） で示される基であるか、または （Ｂ）R1およびR2が、それらの結合する窒素原子と一緒
になって、式： （式中、ｑは０、１、２または3;R13は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
カノイルアミノまたはCOR8;R8は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R13は前記と同じ） で示される基、式： （式中、R14は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル（低級）アルキル、−COR8（R8は前記と同じ）または （Ｒおよびｚは前記と同じ）、およびR20は水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシを意味する）、および
式： （式中、R20は前記と同じ） で示される基からなる群より選択される複素環式環を意
味する］ で示される化合物またはそのヘテロ芳香族Ｎ−オキシド
またはその医薬上許容される酸付加塩。 - 【請求項２】７−アゼチジノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
キノリンまたはその医薬上許容される酸付加塩。 - 【請求項３】（＋）−または（−）−７−アゼチジノ−
5,6,7,8−テトラヒドロキノリンまたはその医薬上許容
される酸付加塩。 - 【請求項４】5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（メチルア
ミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノキノリ
ン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルアミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（2,2
−ジメチルプロピル）アミノ］キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（フ
ェニルエチル）アミノ］キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−プロピルアミノ）
キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（1,1−ジプロピルアミ
ノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［２−（2,3−ジヒ
ドロ−1,4ベンゾジオキシニル］メチル−Ｎ−プロピ
ル］アミノキノリン； ８−［４−［Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−
７−イル）−Ｎ−メチル］アミノブチル］−８−アザス
ピロ［4.5］デカン−7,9−ジオン； ７−［Ｎ−［２−（アミノエチル）］−Ｎ−プロピル］
アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン； ４−フルオロ−Ｎ−［２−［Ｎ′−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−プロピル］アミノ
エチル］ベンズアミド； ７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−Ｎ−［２−［２
−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］エチ
ル］−Ｎ−メチルキノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（2,6
−ジメトキシフェノキシ）プロピル］−７−アミノキノ
リン； 2,6−ジフルオロ−Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロ
キノリニル）］−Ｎ−メチルフェニルアセトアミド； ７−［Ｎ−［２−（2,6−ジフルオロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−７−（N,N−ジプ
ロピルアミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メチル−７−（N,N−ジプ
ロピルアミノ）キノリン； ４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（N,N−ジプ
ロピルアミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシ−７−（N,N−ジ
プロピルアミノ）キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［２−（2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシニル）］メチル−Ｎ−メチ
ル］アミノキノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（１−フェニルエチル）
アミノキノリン； ７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン； Ｎ−［７−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル）］−
Ｎ−メチルアミノアセトニトリル； ７−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル］アミノ
−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン； ４−フルオロ−Ｎ−［２−（Ｎ′−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエ
チル］ベンズアミド； Ｎ−［２−［Ｎ′−（5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
−７−イル）−Ｎ′−メチル］アミノエチル］−2,6−
ジフルオロフェニルアセトアミド； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルアミノ）キノ
リン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ピペリジノキノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ピロリジノキノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−モルホリノキノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［１−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル］］キノリン； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチルアミ
ノ）キノリン； ピペラジン−1,4−ビス［7,7′−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン）］； 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［１−（４−フェニルメ
チル）ピペラジニル］キノリン；または 5,6,7,8−テトラヒドロ−７−［２−（2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシニル）メチルアミノ］キノリンま
たはその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載
の化合物。
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