JP2942626B2 - 神経学的疾患を治療するための４，４′―〔９ｈ―フルオレン―９―イリデンビス（メチレン）〕ビスピリミジン - Google Patents
神経学的疾患を治療するための４，４′―〔９ｈ―フルオレン―９―イリデンビス（メチレン）〕ビスピリミジンInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、4,4′−〔9H−フルオレン−９−イリデン
ビス（メチレン）〕ビスピリミジン、これらの化合物を
含有する医薬組成物および哺乳動物における神経学的疾
患を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関
するものである。
ビス（メチレン）〕ビスピリミジン、これらの化合物を
含有する医薬組成物および哺乳動物における神経学的疾
患を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関
するものである。
技術状態 アルツハイマー病（AD）および老年痴呆（SD）は、一
般に皮質性のコリン作動活性の減少により特徴づけられ
る神経学的疾患である。神経学的疾患は、限定のために
記載するものではないけれども、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ピック病、ハンチングトン病および年令
が関連する記憶損傷のような疾患における変性された神
経伝達物質の機能および付随する認識力損傷により特徴
づけられる。これは、年令が関連する記憶喪失を仲介す
る神経化学および神経解剖学的基質の主要源としての基
底オリン作動系に注意を集中させる。しかしながら、脳
の複雑さを考慮した場合、単一の神経伝達物質が、痴呆
または年令が関連する記憶損傷と同じ程度行きわたって
いる神経学的疾患に選択的に且つもっぱら関与している
ということは、非常にありそうもないことである。多く
の文献は、種々な病因からの痴呆における複数の神経伝
達物質、神経解剖学的および行動変化を記載している。
それ故に、おそらく年令が関連する記憶欠損およびADま
たはSDから生ずる認識力損傷はいくつかの神経伝達物質
の同時的変化に関係しそして神経伝達物質置換治療は、
脳中の複数の系を含まなければならない。
般に皮質性のコリン作動活性の減少により特徴づけられ
る神経学的疾患である。神経学的疾患は、限定のために
記載するものではないけれども、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ピック病、ハンチングトン病および年令
が関連する記憶損傷のような疾患における変性された神
経伝達物質の機能および付随する認識力損傷により特徴
づけられる。これは、年令が関連する記憶喪失を仲介す
る神経化学および神経解剖学的基質の主要源としての基
底オリン作動系に注意を集中させる。しかしながら、脳
の複雑さを考慮した場合、単一の神経伝達物質が、痴呆
または年令が関連する記憶損傷と同じ程度行きわたって
いる神経学的疾患に選択的に且つもっぱら関与している
ということは、非常にありそうもないことである。多く
の文献は、種々な病因からの痴呆における複数の神経伝
達物質、神経解剖学的および行動変化を記載している。
それ故に、おそらく年令が関連する記憶欠損およびADま
たはSDから生ずる認識力損傷はいくつかの神経伝達物質
の同時的変化に関係しそして神経伝達物質置換治療は、
脳中の複数の系を含まなければならない。
情報の説明 1988年７月26日に発行されたU.S.特許第4.760.083号
および1988年８月23日に出願された特許出願NO.07/234,
382（EP−Ａ−311,010、1989年４月12日）は、アルツハ
イマー病および老年痴呆のような神経学的疾患に有用な
多くの化合物を記載している。EP−Ａ−311,010には、
ある4,4′−〔9H−フルオレン−９−イリデンビス（メ
チレン）〕ビスピリジル化合物が、神経学的疾患の治療
に有用であるとして、詳細に開示されている。本発明の
化合物は、上記特許願NO.07/234,382の広い範囲内に包
含されるけれども、この化合物が低酸素誘発認識力損傷
により測定されるような意外に良好な投与プロフィール
および良好な安全限界を有するということは示唆されて
いない。
および1988年８月23日に出願された特許出願NO.07/234,
382（EP−Ａ−311,010、1989年４月12日）は、アルツハ
イマー病および老年痴呆のような神経学的疾患に有用な
多くの化合物を記載している。EP−Ａ−311,010には、
ある4,4′−〔9H−フルオレン−９−イリデンビス（メ
チレン）〕ビスピリジル化合物が、神経学的疾患の治療
に有用であるとして、詳細に開示されている。本発明の
化合物は、上記特許願NO.07/234,382の広い範囲内に包
含されるけれども、この化合物が低酸素誘発認識力損傷
により測定されるような意外に良好な投与プロフィール
および良好な安全限界を有するということは示唆されて
いない。
発明の要約 本発明によれば、4,4′−〔9H−フルオレン−９−イ
リデンビス（メチレン）〕ビスピリミジンまたはその医
薬的に許容し得る塩が提供される。
リデンビス（メチレン）〕ビスピリミジンまたはその医
薬的に許容し得る塩が提供される。
また、上述した化合物を含有する医薬組成物およびこ
れらの化合物を使用して神経学的疾患を治療する方法が
提供される。
れらの化合物を使用して神経学的疾患を治療する方法が
提供される。
発明の詳細な説明 4,4′−〔9H−フルオレン−９−イリデンビス（メチ
レン）〕ビスピリミジンは、フルオレンをもって出発し
て、EP−Ａ−311,010に記載されている一般的合成操作
の何れかにより製造することができる。特に、化合物
は、４−クロロメチルピリミジンとフルオレンとの反応
により製造される。
レン）〕ビスピリミジンは、フルオレンをもって出発し
て、EP−Ａ−311,010に記載されている一般的合成操作
の何れかにより製造することができる。特に、化合物
は、４−クロロメチルピリミジンとフルオレンとの反応
により製造される。
次の実施例において、部および％は、とくに断らない
限り、重量部および重量％である。
限り、重量部および重量％である。
工程（ａ）：四塩化炭素（500ml）中の４−メチルピリ
ミジン（120ミリモル、11.29g、（１））およびＮ−ク
ロロサクシンイミド（150ミリモル、20.03g）の混合物
に、過酸化ベンゾイル（1.5g、6.2ミリモル）を加え
る。反応混合物を８時間加熱還流し、それから一夜室温
に冷却する。混合物をセライト の薄床を通して濾過し
てサクシンイミド副生成物を除去する。生成物（２）を
3HN HCl（３×100ml）で抽出する。合体した酸性層を5
0％NaOH溶液で塩基性にしそして生成物をジクロロメタ
ン（５×100ml）中に抽出する。生成物を、さらに溶離
剤としてエーテルを使用してシリカゲルカラム（500g、
EM試薬＃9385）により精製する。反応混合物の成分は、
TLC（EM試薬＃15327）により分析されるように、次の順
序で溶離される。４−（α，α−ジクロロメチル）ピリ
ミジン、Rf 0.43;生成物（２）、Rf 0.35;出発物質
（１）、Rf 0.16。生成物（２）の1H−NMR（CDCl3）δ
4.64（s,2）;7.57（d,1,J＝5.2Hz）;8.80（d,1,J＝5.
2Hz）;9.19（s,1）。収量6.22g（40％） 工程（ｂ）:2個の添加漏斗および窒素入口を具備した３
頚フラスコに、フルオレン（（３）、24ミリモル、4.0
g）およびテトラヒドロフラン（THF）（200ml）を加え
る。１個の添加漏斗中に、THF 90mlに溶解した（２）
（6.22g、48ミリモル）を入れる。カリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（トルエン中0.5M、48ミリモル、
96ml）を、第２の添加漏斗に入れる。室温で反応フラス
コの内容物を撹拌しながら、添加漏斗の内容物を、同時
滴下方式で加える。添加完了後に、溶液をさらに２時間
撹拌する。3N HCl 100mlを加え、有機層を酢酸エチル
でうすめそして層を分離する。生成物を3N HCl（３×1
00ml）で抽出する。合体した酸性層を50％水性NaOHで塩
基性となしそして生成物をクロロホルム中に抽出する。
溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に蒸発し
て固体を得る。10％メタノール／酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、生成物
をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して最終生成物
（４）の灰白色の結晶を得る。収量4.6g（55％）。融点
143〜145℃。1H−NMR（CDCl3）δ 3.63（s,4H）;6.34
（dd,2H,J＝1.5Hz）;7.34（m,4H）、7.50（m,4H）;8.19
（d,2H,J＝5Hz）;8.55（s,2H）。質量スペクトル350
（Ｍ＋）。IR（KBr）1581、1545、1475、1450、1387、7
38cm-1。
ミジン（120ミリモル、11.29g、（１））およびＮ−ク
ロロサクシンイミド（150ミリモル、20.03g）の混合物
に、過酸化ベンゾイル（1.5g、6.2ミリモル）を加え
る。反応混合物を８時間加熱還流し、それから一夜室温
に冷却する。混合物をセライト の薄床を通して濾過し
てサクシンイミド副生成物を除去する。生成物（２）を
3HN HCl（３×100ml）で抽出する。合体した酸性層を5
0％NaOH溶液で塩基性にしそして生成物をジクロロメタ
ン（５×100ml）中に抽出する。生成物を、さらに溶離
剤としてエーテルを使用してシリカゲルカラム（500g、
EM試薬＃9385）により精製する。反応混合物の成分は、
TLC（EM試薬＃15327）により分析されるように、次の順
序で溶離される。４−（α，α−ジクロロメチル）ピリ
ミジン、Rf 0.43;生成物（２）、Rf 0.35;出発物質
（１）、Rf 0.16。生成物（２）の1H−NMR（CDCl3）δ
4.64（s,2）;7.57（d,1,J＝5.2Hz）;8.80（d,1,J＝5.
2Hz）;9.19（s,1）。収量6.22g（40％） 工程（ｂ）:2個の添加漏斗および窒素入口を具備した３
頚フラスコに、フルオレン（（３）、24ミリモル、4.0
g）およびテトラヒドロフラン（THF）（200ml）を加え
る。１個の添加漏斗中に、THF 90mlに溶解した（２）
（6.22g、48ミリモル）を入れる。カリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（トルエン中0.5M、48ミリモル、
96ml）を、第２の添加漏斗に入れる。室温で反応フラス
コの内容物を撹拌しながら、添加漏斗の内容物を、同時
滴下方式で加える。添加完了後に、溶液をさらに２時間
撹拌する。3N HCl 100mlを加え、有機層を酢酸エチル
でうすめそして層を分離する。生成物を3N HCl（３×1
00ml）で抽出する。合体した酸性層を50％水性NaOHで塩
基性となしそして生成物をクロロホルム中に抽出する。
溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に蒸発し
て固体を得る。10％メタノール／酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、生成物
をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して最終生成物
（４）の灰白色の結晶を得る。収量4.6g（55％）。融点
143〜145℃。1H−NMR（CDCl3）δ 3.63（s,4H）;6.34
（dd,2H,J＝1.5Hz）;7.34（m,4H）、7.50（m,4H）;8.19
（d,2H,J＝5Hz）;8.55（s,2H）。質量スペクトル350
（Ｍ＋）。IR（KBr）1581、1545、1475、1450、1387、7
38cm-1。
分析値:C23H18N4に対する計算値:C 78.83、H 5.18、N 1
5.99。実測値:C 78.91、H 5.41、N 16.00。
5.99。実測値:C 78.91、H 5.41、N 16.00。
有用性 試験官内試験 生化学的試験操作 ラットの脳皮質スライスからのアセチルコリン（AC
h）の放出に対する実施例１の化合物の作用を、Nickols
on等〔Naunyn Schmied.Arch．Pharmacol．319,48（198
2）〕により修正されたMulder等〔Brain Res.70,372（1
974）〕により記載されたスライス潅流（superfusion）
操作を本質的に使用して試験した。
h）の放出に対する実施例１の化合物の作用を、Nickols
on等〔Naunyn Schmied.Arch．Pharmacol．319,48（198
2）〕により修正されたMulder等〔Brain Res.70,372（1
974）〕により記載されたスライス潅流（superfusion）
操作を本質的に使用して試験した。
体重175〜200gの雄のウィスターラット（Charles Riv
er）を使用した。ラットは、実験前に12〜12時間の明／
暗サイクル（6.00hに照明、18.00hに消灯）下で動物施
設で少なくとも７日飼育した。ラットに標準ラット食物
（Purina）および脱イオン化水を自由に与えた。
er）を使用した。ラットは、実験前に12〜12時間の明／
暗サイクル（6.00hに照明、18.00hに消灯）下で動物施
設で少なくとも７日飼育した。ラットに標準ラット食物
（Purina）および脱イオン化水を自由に与えた。
ラットを断首しそして脳をすぐに切開する。壁側皮質
からのスライス（厚さ0.3mm）を、凹んだLucite ガイ
ド（recessed Lucite guide）を使用して手で製造しそ
して次に0.25×0.25平方mmに切断した。
からのスライス（厚さ0.3mm）を、凹んだLucite ガイ
ド（recessed Lucite guide）を使用して手で製造しそ
して次に0.25×0.25平方mmに切断した。
3H−コリン（比放射能約35Ci/ミリモル）10μCiおよ
び標識しないコリン10ナノモルを10-6Mの最終濃度を与
えるように添加したNaCl（116）、KCl（３）、CaCl
2（1.3）、MgCl2（1.2）、KH2PO4（1.2）、NaSO4（1.
2）、Na2HCO3（25）、グルコース（11）（mM）を含有す
るクレブス−リンガー（Krebs−Ringer）（KR）培地10m
l中で、スライス（正味重量約100mg）をインキュベート
した。インキュベートは、O2 95％/CO2 5％の定常流下3
7℃で30分実施した。これらの条件下において、取り込
まれた放射性コリンの一部はコリン作動性神経終末によ
り放射性AChに変換され、シナプス小胞に貯蔵されそし
て高−K+−含有培地による脱分極により放出される。
び標識しないコリン10ナノモルを10-6Mの最終濃度を与
えるように添加したNaCl（116）、KCl（３）、CaCl
2（1.3）、MgCl2（1.2）、KH2PO4（1.2）、NaSO4（1.
2）、Na2HCO3（25）、グルコース（11）（mM）を含有す
るクレブス−リンガー（Krebs−Ringer）（KR）培地10m
l中で、スライス（正味重量約100mg）をインキュベート
した。インキュベートは、O2 95％/CO2 5％の定常流下3
7℃で30分実施した。これらの条件下において、取り込
まれた放射性コリンの一部はコリン作動性神経終末によ
り放射性AChに変換され、シナプス小胞に貯蔵されそし
て高−K+−含有培地による脱分極により放出される。
ACh貯蔵物の標識後、スライスを非−放射性KR−培地
で３回洗浄しそして潅流装置に移してACh放出に対する
薬剤の作用を測定した。潅流装置は、スライス（組織約
10mg/カラム）を支持するためにGF/Fガラス繊維フィル
ターを具備した直径5mmの10個のサーモスタットガラス
カラムからなる。潅流は、10-5Mのヘミコリニウム−３
−（HC−３）を含有するKR−培地（0.3ml/分）を使用し
て実施した。HC−３は潅流中に燐脂質および放出されAC
hから形成されるコリンの取り込みを阻害する。このよ
うな阻害が行われない場合は、このようなコリンは標識
されていないAChに変換されそして予備形成された標識A
Chに先立って放出される。
で３回洗浄しそして潅流装置に移してACh放出に対する
薬剤の作用を測定した。潅流装置は、スライス（組織約
10mg/カラム）を支持するためにGF/Fガラス繊維フィル
ターを具備した直径5mmの10個のサーモスタットガラス
カラムからなる。潅流は、10-5Mのヘミコリニウム−３
−（HC−３）を含有するKR−培地（0.3ml/分）を使用し
て実施した。HC−３は潅流中に燐脂質および放出されAC
hから形成されるコリンの取り込みを阻害する。このよ
うな阻害が行われない場合は、このようなコリンは標識
されていないAChに変換されそして予備形成された標識A
Chに先立って放出される。
培地は、25−チャンネル蠕動ポンプ（Ismatec;Brinkm
an）により供給しそして潅流カラムに入る前にサーモス
タットステンレス鋼コイル中で37℃に加温した。それぞ
れのカラムは、低−K+−KR−培地〜高−K+−KR−培地の
急速な変化を可能にする４−方向スライダーバルブ（Be
ckman Instruments）および薬剤を含有していない低−
および高−K+KR−培地から薬剤−含有低−および高−K+
−KR−培地に変化するために使用される２個の10−チャ
ンネル、３−方向バルブを具備している。
an）により供給しそして潅流カラムに入る前にサーモス
タットステンレス鋼コイル中で37℃に加温した。それぞ
れのカラムは、低−K+−KR−培地〜高−K+−KR−培地の
急速な変化を可能にする４−方向スライダーバルブ（Be
ckman Instruments）および薬剤を含有していない低−
および高−K+KR−培地から薬剤−含有低−および高−K+
−KR−培地に変化するために使用される２個の10−チャ
ンネル、３−方向バルブを具備している。
非特異的に結合した放射能の15分の洗い落しの後に、
４つの分フラクションの収集を開始した。３つの４分収
集後、KR培地を、KCl濃度を25mM（高−K+−KR−培地）
（S1）に増加したKR培地に変化する。高−K+−KR−培地
による放出の脱分極−誘発刺激は４分持続する。次に、
薬剤を含有していない低−および高−K+KR−培地を、薬
剤、またはベヒクル−含有の低−および高−K+−KR−培
地により置換しそして潅流を低−K+−KR−培地による３
つの４分収集、高−K+−KR−培地（S2）による１つの４
分収集および低−K+−KR−培地による２つの４分収集に
対してつづけた。
４つの分フラクションの収集を開始した。３つの４分収
集後、KR培地を、KCl濃度を25mM（高−K+−KR−培地）
（S1）に増加したKR培地に変化する。高−K+−KR−培地
による放出の脱分極−誘発刺激は４分持続する。次に、
薬剤を含有していない低−および高−K+KR−培地を、薬
剤、またはベヒクル−含有の低−および高−K+−KR−培
地により置換しそして潅流を低−K+−KR−培地による３
つの４分収集、高−K+−KR−培地（S2）による１つの４
分収集および低−K+−KR−培地による２つの４分収集に
対してつづけた。
薬剤は、低−または高−K+KR−培地による薬剤の適当
な濃度（0.9％NaCl/H2O中の）の100倍希釈によって、培
地に加えた。
な濃度（0.9％NaCl/H2O中の）の100倍希釈によって、培
地に加えた。
すべての潅流フラクションを、液体シンチレーション
計量バイアルに集める。潅流後、スライスを潅流カラム
から除去しそして0.1N HCl 1.0mlに抽出する。次に潅
流フラクションおよび抽出液に、Liquiscint 計量液体
（NEN）12mlを加えそしてサンプルをPackard Tricarbシ
ンチレーション計量器中で計量する。補正はクエンチン
グに対して行わない。
計量バイアルに集める。潅流後、スライスを潅流カラム
から除去しそして0.1N HCl 1.0mlに抽出する。次に潅
流フラクションおよび抽出液に、Liquiscint 計量液体
（NEN）12mlを加えそしてサンプルをPackard Tricarbシ
ンチレーション計量器中で計量する。補正はクエンチン
グに対して行わない。
S2/S1の比（薬剤をS2中に存在しない場合の比較対照
に比較して）は、刺激−誘発アセチルコリン放出を強化
または抑制する薬剤の能力である。
に比較して）は、刺激−誘発アセチルコリン放出を強化
または抑制する薬剤の能力である。
試験管試験ACh放出データは、表１に要約される通り
である。
である。
低酸素−誘発記憶喪失 ラットの認識力に対する実施例１の化合物の作用 実施例１の化合物を、ラットの低酸素−誘発記憶喪失
のモデルにおいて試験する。このモデル（受動回避、P
A）において、記憶するラットの能力（記憶保持潜伏期
間）（retention latency）は、減少された酸素濃度を
含有する低酸素環境に対する露出予備訓練により減少さ
れる。
のモデルにおいて試験する。このモデル（受動回避、P
A）において、記憶するラットの能力（記憶保持潜伏期
間）（retention latency）は、減少された酸素濃度を
含有する低酸素環境に対する露出予備訓練により減少さ
れる。
通常の空気（酸素21％）またはおだやかな低酸素（酸
素９〜10％）に露出したラットの中央PA応答記憶保持潜
伏期間は、300秒の最高レベルにある。しかしながら、
酸素濃度を酸素８％、７％または6.5％に減少した場合
は、PA記憶保持潜伏期間は、それぞれ167秒、130秒およ
び43秒に減少され、研究に対する有意な且つ確実な記憶
喪失を示す。6.5％の酸素濃度が、死亡することなしに
最高の記憶欠損を生ずるために選択された。
素９〜10％）に露出したラットの中央PA応答記憶保持潜
伏期間は、300秒の最高レベルにある。しかしながら、
酸素濃度を酸素８％、７％または6.5％に減少した場合
は、PA記憶保持潜伏期間は、それぞれ167秒、130秒およ
び43秒に減少され、研究に対する有意な且つ確実な記憶
喪失を示す。6.5％の酸素濃度が、死亡することなしに
最高の記憶欠損を生ずるために選択された。
訓練１分後に0.005〜0.3mg/kgの範囲の投与量を皮下
的に投与した場合、実施例１の化合物は、低酸素−誘発
記憶喪失からラットを保護した。中央記憶保持潜伏期間
は、ベヒクル比較対照より有意に大であって（Ｐ＜0.02
5）、実験的に誘発された記憶喪失を防止する。ピーク
有効投与量範囲（PEDR）は、0.01〜0.1mg/kg（皮下的）
投与量であって記憶保持潜伏期間が181.0秒に達するこ
とが観察された。1mg/kgの投与量において、記憶保持潜
伏期間は、ベヒクル単独と有意に異ならない。
的に投与した場合、実施例１の化合物は、低酸素−誘発
記憶喪失からラットを保護した。中央記憶保持潜伏期間
は、ベヒクル比較対照より有意に大であって（Ｐ＜0.02
5）、実験的に誘発された記憶喪失を防止する。ピーク
有効投与量範囲（PEDR）は、0.01〜0.1mg/kg（皮下的）
投与量であって記憶保持潜伏期間が181.0秒に達するこ
とが観察された。1mg/kgの投与量において、記憶保持潜
伏期間は、ベヒクル単独と有意に異ならない。
PA訓練前（35分前）に投与した場合、0.05〜0.3mg/kg
における皮下的投与は、また低酸素−誘発記憶喪失から
ラットを保護した。中央記憶保持潜伏期間は、ベヒクル
処理したラットにおける19秒から、それぞれ0.05、0.10
および0.30mg/kg（経口的）の投与量で処理したラット
における150.5、161および51.5秒に増大する。要約する
と、実施例１の化合物は、0.005〜0.3mg/kg（皮下的）
の投与量範囲（ピーク有効投与量0.01mg/kg）にわた
り、単一の試験受動回避操作を使用して、低酸素−誘発
記憶欠損からラットを皮下的に保護する。
における皮下的投与は、また低酸素−誘発記憶喪失から
ラットを保護した。中央記憶保持潜伏期間は、ベヒクル
処理したラットにおける19秒から、それぞれ0.05、0.10
および0.30mg/kg（経口的）の投与量で処理したラット
における150.5、161および51.5秒に増大する。要約する
と、実施例１の化合物は、0.005〜0.3mg/kg（皮下的）
の投与量範囲（ピーク有効投与量0.01mg/kg）にわた
り、単一の試験受動回避操作を使用して、低酸素−誘発
記憶欠損からラットを皮下的に保護する。
PA訓練前（35分前）に投与した場合、0.05〜0.3mg/kg
における実施例１の化合物の経口投与もまた低酸素−誘
発記憶喪失からラットを保護した。
における実施例１の化合物の経口投与もまた低酸素−誘
発記憶喪失からラットを保護した。
実施例１の化合物を、50〜400mg/kgの範囲の投与量で
経口的にラットに投与した。５匹のラットのグループに
化合物を投与しそして明白な病状の存在について15分〜
６時間観察した。また、死亡を記録した。試験した投与
量の範囲は、０、50、100、200および400mg/kg（経口
的）および０、2.5、５、10、50、100、200および400mg
/kg（皮下的）である。400mg/kgで死亡を生じた。他の
病状は観察しなかった。皮下的に、実施例１の化合物を
2.5〜400mg/kgの範囲の投与量で投与した。5.0mg/kgに
おいてリフト反射（lift reflex）の喪失を生じた。し
かしより高い投与量においてはリフト反射を生じなかっ
た。他の明白な症状は観察しなかった。高度な投与量を
使用したときのラットにおいて、主な症状は0.01〜0.1m
g/kg（皮下）のピーク有効投与量範囲（PEDR）の4000〜
40000倍において起る身震いおよび死亡であるという点
において、実施例１の化合物は非常に高い安全限界を有
す。
経口的にラットに投与した。５匹のラットのグループに
化合物を投与しそして明白な病状の存在について15分〜
６時間観察した。また、死亡を記録した。試験した投与
量の範囲は、０、50、100、200および400mg/kg（経口
的）および０、2.5、５、10、50、100、200および400mg
/kg（皮下的）である。400mg/kgで死亡を生じた。他の
病状は観察しなかった。皮下的に、実施例１の化合物を
2.5〜400mg/kgの範囲の投与量で投与した。5.0mg/kgに
おいてリフト反射（lift reflex）の喪失を生じた。し
かしより高い投与量においてはリフト反射を生じなかっ
た。他の明白な症状は観察しなかった。高度な投与量を
使用したときのラットにおいて、主な症状は0.01〜0.1m
g/kg（皮下）のピーク有効投与量範囲（PEDR）の4000〜
40000倍において起る身震いおよび死亡であるという点
において、実施例１の化合物は非常に高い安全限界を有
す。
上記試験結果は、本発明の化合物が、広い安全限界を
もって、神経学的疾患の患者の治療に利用されることを
示唆している。本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の
体の活性剤の作用部位との接触を与える何れかの手段に
よって、上記疾患を治療するために投与することができ
る。化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み
合わされたものとして、医薬に使用し得る何れかの通常
の手段により投与することができる。化合物は、単独で
投与することができるけれども、一般に選択された投与
方法および標準製薬実施を基にして選定された医薬担体
と一緒に投与される。
もって、神経学的疾患の患者の治療に利用されることを
示唆している。本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の
体の活性剤の作用部位との接触を与える何れかの手段に
よって、上記疾患を治療するために投与することができ
る。化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み
合わされたものとして、医薬に使用し得る何れかの通常
の手段により投与することができる。化合物は、単独で
投与することができるけれども、一般に選択された投与
方法および標準製薬実施を基にして選定された医薬担体
と一緒に投与される。
投与される投与量は、勿論特定の活性剤の薬力学的特
性、投与方法、年令、健康、患者の体重、症状の性質お
よび程度、同時的な処理の種類および望まれる効果など
のような既知の因子に依存する。上記疾患の治療に使用
するに当っては、活性成分の１日の経口的投与量は、体
重1kg当り約0.001〜50mgである。普通、１日当り１〜４
回に分割されたまたは持続放出形態の１日当り0.01〜10
mg/kgの投与量が、望ましい結果を得るのに有効であ
る。
性、投与方法、年令、健康、患者の体重、症状の性質お
よび程度、同時的な処理の種類および望まれる効果など
のような既知の因子に依存する。上記疾患の治療に使用
するに当っては、活性成分の１日の経口的投与量は、体
重1kg当り約0.001〜50mgである。普通、１日当り１〜４
回に分割されたまたは持続放出形態の１日当り0.01〜10
mg/kgの投与量が、望ましい結果を得るのに有効であ
る。
投与に適した投与形態（組成物）は、１単位当り活性
成分約１〜100mgを含有する。これらの医薬組成物にお
いて、活性成分は普通、組成物の全重量を基にして約0.
5〜95重量％の量で存在する。
成分約１〜100mgを含有する。これらの医薬組成物にお
いて、活性成分は普通、組成物の全重量を基にして約0.
5〜95重量％の量で存在する。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体
の投与形態でまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液
のような液状の投与形態で経口的に投与することができ
る。活性成分はまた、滅菌した液状の投与形態で非経口
的に投与することもできる。
の投与形態でまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液
のような液状の投与形態で経口的に投与することができ
る。活性成分はまた、滅菌した液状の投与形態で非経口
的に投与することもできる。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、
例えばラクトース、澱粉、セルローズ誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様
な希釈剤を、圧縮錠剤を製造するために使用することが
できる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって
医薬を連続的に放出するために、持続的に放出される製
品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味
を遮蔽しそして大気から錠剤を保護するために糖被覆ま
たはフィルム被覆することができるまたは胃腸管内で選
択的に崩壊させるためにエンテリック被覆することがで
きる。
例えばラクトース、澱粉、セルローズ誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様
な希釈剤を、圧縮錠剤を製造するために使用することが
できる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって
医薬を連続的に放出するために、持続的に放出される製
品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味
を遮蔽しそして大気から錠剤を保護するために糖被覆ま
たはフィルム被覆することができるまたは胃腸管内で選
択的に崩壊させるためにエンテリック被覆することがで
きる。
経口投与に使用される液状の投与形態は、患者の受容
を増大させるために着色剤および風味剤を含有すること
ができる。
を増大させるために着色剤および風味剤を含有すること
ができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）、関連した糖溶液およびグリコー
ル、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールが、非経口的溶液に適した担体である。非経口
投与に使用される溶液は、好ましくは活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝剤物質を含有
する。単独または組み合わせて使用される酸性亜硫酸ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤が適当な安定剤である。また、クエン酸
およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さら
に、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウム
クロライド、メチル−またはプロピル−パラベンおよび
クロロブタノールを含有することができる。
ース（グルコース）、関連した糖溶液およびグリコー
ル、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールが、非経口的溶液に適した担体である。非経口
投与に使用される溶液は、好ましくは活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝剤物質を含有
する。単独または組み合わせて使用される酸性亜硫酸ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤が適当な安定剤である。また、クエン酸
およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さら
に、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウム
クロライド、メチル−またはプロピル−パラベンおよび
クロロブタノールを含有することができる。
適当な医薬担体は、この分野における標準参考書であ
るRemington's Pharmaceutical Sciences，９,0solに記
載されている。
るRemington's Pharmaceutical Sciences，９,0solに記
載されている。
皮下的投与に対する処方は、本質的に、Remington's
Pharmaceutical Sciencesに記載されているようにして
製造することができる。これらの処方は、普通、主とし
て液状ベヒクル、活性薬剤および賦形剤からなる。液状
ベヒクルは、本質的に水性の、例えば、緊張を調節する
ための水および塩化ナトリウムまたはデキストロース；
水混和性ベヒクル、例えばエタノール、ポリエチレング
リコールおよびプロピレングリコール；またはオレイン
酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルまたは安息香酸ベ
ンジルのような水−不混和性油からなる非水性ベヒクル
であることができる。水性および水−不混和性ベヒクル
は、適当な界面活性剤の存在下において合して乳濁液を
形成させることができる。普通使用される賦形剤は、可
溶化剤、緩衝剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、懸
濁剤および粘度に影響を与える添加剤を包含する。これ
らの本質的に液状の製剤のほかに、長時間にわたって有
効である処方を製造することがしばしば望ましい。これ
は、ペレットまたは単一のマトリックスとして製造する
ことのできる固体の重合体物質に薬剤を混入することに
より達成することができる。これらの剤は、すべて滅菌
および発熱性物質の不存在の必要条件をみたすものでな
ければならない。
Pharmaceutical Sciencesに記載されているようにして
製造することができる。これらの処方は、普通、主とし
て液状ベヒクル、活性薬剤および賦形剤からなる。液状
ベヒクルは、本質的に水性の、例えば、緊張を調節する
ための水および塩化ナトリウムまたはデキストロース；
水混和性ベヒクル、例えばエタノール、ポリエチレング
リコールおよびプロピレングリコール；またはオレイン
酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルまたは安息香酸ベ
ンジルのような水−不混和性油からなる非水性ベヒクル
であることができる。水性および水−不混和性ベヒクル
は、適当な界面活性剤の存在下において合して乳濁液を
形成させることができる。普通使用される賦形剤は、可
溶化剤、緩衝剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、懸
濁剤および粘度に影響を与える添加剤を包含する。これ
らの本質的に液状の製剤のほかに、長時間にわたって有
効である処方を製造することがしばしば望ましい。これ
は、ペレットまたは単一のマトリックスとして製造する
ことのできる固体の重合体物質に薬剤を混入することに
より達成することができる。これらの剤は、すべて滅菌
および発熱性物質の不存在の必要条件をみたすものでな
ければならない。
本発明の化合物を投与するために有用な医薬投与形態
の例は以下に示される通りである。
の例は以下に示される通りである。
カプセル それぞれのカプセルが粉末状の活性成分100mg、ラク
トース150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグ
ネシウム6mgを含有するように、標準の２片硬質ゼラチ
ンカプセルを充填することによって、多数の単位カプセ
ルを製造する。
トース150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグ
ネシウム6mgを含有するように、標準の２片硬質ゼラチ
ンカプセルを充填することによって、多数の単位カプセ
ルを製造する。
軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化できる
油中の活性成分の混合物を、押込み置換ポンプによって
ゼラチン中に射出して、活性成分100mgを含有する軟質
ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは、洗浄しそし
て乾燥する。
油中の活性成分の混合物を、押込み置換ポンプによって
ゼラチン中に射出して、活性成分100mgを含有する軟質
ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは、洗浄しそし
て乾燥する。
錠 剤 投与単位が、活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2
mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロ
ーズ275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8mgであるよ
うに、普通の操作により多数の錠剤を製造する。適当な
コーティングを適用して嗜好性を増大させるかまたは吸
収を遅延させることができる。
mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロ
ーズ275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8mgであるよ
うに、普通の操作により多数の錠剤を製造する。適当な
コーティングを適用して嗜好性を増大させるかまたは吸
収を遅延させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−128979（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−207268（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 239/26 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】4,4′−〔9H−フルオレン−９−イリデン
ビス（メチレン）〕ビスピリミジンまたはその医薬的に
許容し得る塩。 - 【請求項２】本質的に、医薬的に適当な担体および請求
項１記載の化合物の有効量からなる哺乳動物における認
識機能不全治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/464,433 US5087628A (en) | 1990-01-12 | 1990-01-12 | 4,4'-[9H-fluoren-9-ylidenebis (methylene)]bispyrimidine for treating neurological disorders |
| US464,433 | 1990-01-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504765A JPH05504765A (ja) | 1993-07-22 |
| JP2942626B2 true JP2942626B2 (ja) | 1999-08-30 |
Family
ID=23843938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3502819A Expired - Lifetime JP2942626B2 (ja) | 1990-01-12 | 1990-12-27 | 神経学的疾患を治療するための４，４′―〔９ｈ―フルオレン―９―イリデンビス（メチレン）〕ビスピリミジン |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087628A (ja) |
| EP (1) | EP0509033A4 (ja) |
| JP (1) | JP2942626B2 (ja) |
| AU (1) | AU646240B2 (ja) |
| CA (1) | CA2073694A1 (ja) |
| IE (1) | IE910084A1 (ja) |
| IL (1) | IL96917A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ236737A (ja) |
| WO (1) | WO1991010433A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA91236B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2051151C1 (ru) * | 1992-01-16 | 1995-12-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена |
| WO1994025438A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US4806651A (en) * | 1987-10-07 | 1989-02-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing 3,3-disubstituted indolines |
-
1990
- 1990-01-12 US US07/464,433 patent/US5087628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 WO PCT/US1990/007414 patent/WO1991010433A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-27 JP JP3502819A patent/JP2942626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 AU AU71545/91A patent/AU646240B2/en not_active Ceased
- 1990-12-27 CA CA002073694A patent/CA2073694A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-27 EP EP19910902326 patent/EP0509033A4/en not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-10 IL IL96917A patent/IL96917A0/xx unknown
- 1991-01-10 NZ NZ236737A patent/NZ236737A/en unknown
- 1991-01-11 ZA ZA91236A patent/ZA91236B/xx unknown
- 1991-01-11 IE IE008491A patent/IE910084A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5087628A (en) | 1992-02-11 |
| EP0509033A1 (en) | 1992-10-21 |
| IL96917A0 (en) | 1992-03-29 |
| NZ236737A (en) | 1992-01-29 |
| ZA91236B (en) | 1992-09-30 |
| AU646240B2 (en) | 1994-02-17 |
| EP0509033A4 (en) | 1993-02-24 |
| CA2073694A1 (en) | 1991-07-13 |
| JPH05504765A (ja) | 1993-07-22 |
| IE910084A1 (en) | 1991-07-17 |
| WO1991010433A1 (en) | 1991-07-25 |
| AU7154591A (en) | 1991-08-05 |
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