JP2930709B2 - モノ―ｎ―アルキル化ポリアザ大員環の製造方法 - Google Patents
モノ―ｎ―アルキル化ポリアザ大員環の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、モノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の製
造方法に関する。
造方法に関する。
T.A.KadenはTop.Curr.Chem.121,157〜75（1984）にお
いて、分離及び精製が困難なモノ、ビス、及びトリスア
ルキル化生成物の混合物を形成するモノ−Ｎ−官能化ポ
リアザ大員環を製造するための求電子剤及びポリアザ大
員環を用いる簡単なアルキル化法を示した。この問題を
克服するため、M.Studerら、Helv.Chim.Acta.69,2081〜
86（1986）及びE.Kimuraら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.115
8〜59（1986）により大過剰、例えば求電子剤に対し５
〜10当量の大員環が用いられた。さらに、M.Studerらに
よりモノ−Ｎ−アルキル化生成物を得るため大過剰の大
員環と共に補助塩基が用いられた。大過剰の出発物質及
び無機塩からの所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物の精
製はこの方法に伴なう主要な問題である。さらに、高価
な試薬を大過剰用いることに伴なうコストは禁止的であ
る。
いて、分離及び精製が困難なモノ、ビス、及びトリスア
ルキル化生成物の混合物を形成するモノ−Ｎ−官能化ポ
リアザ大員環を製造するための求電子剤及びポリアザ大
員環を用いる簡単なアルキル化法を示した。この問題を
克服するため、M.Studerら、Helv.Chim.Acta.69,2081〜
86（1986）及びE.Kimuraら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.115
8〜59（1986）により大過剰、例えば求電子剤に対し５
〜10当量の大員環が用いられた。さらに、M.Studerらに
よりモノ−Ｎ−アルキル化生成物を得るため大過剰の大
員環と共に補助塩基が用いられた。大過剰の出発物質及
び無機塩からの所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物の精
製はこの方法に伴なう主要な問題である。さらに、高価
な試薬を大過剰用いることに伴なうコストは禁止的であ
る。
F.WagnerらのInorg.Chem.15,408（1976）による他の
モノ−Ｎ−アルキル化の試みは、強塩基によるポリアザ
大員環の遷移金属錯体の選択的脱プロトン化、それに続
く沃化メチルによるアルキル化を含む。この化合物の他
の合成法は時間のかかる金属除去及び精製が必要であ
る。
モノ−Ｎ−アルキル化の試みは、強塩基によるポリアザ
大員環の遷移金属錯体の選択的脱プロトン化、それに続
く沃化メチルによるアルキル化を含む。この化合物の他
の合成法は時間のかかる金属除去及び精製が必要であ
る。
モノ−Ｎ−官能ポリアザ大員環を与える他の合成経路
は、異なり及びそれほど一般的でない、長い、保護、官
能化、脱プロトン法を含む。例えば、P.S.Pallavincini
らのJ.Amer.Chem.Soc.,109,5139〜44（1987）及び公開
欧州特許出願02327511984）参照。
は、異なり及びそれほど一般的でない、長い、保護、官
能化、脱プロトン法を含む。例えば、P.S.Pallavincini
らのJ.Amer.Chem.Soc.,109,5139〜44（1987）及び公開
欧州特許出願02327511984）参照。
当該分野に存在するモノ−Ｎ−アルキル化法の限界に
かんがみて、過剰の大員環及び補助塩基をあてにせず並
びに所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物に対し選択的で
ある直接アルキル化法を用いることが望ましい。
かんがみて、過剰の大員環及び補助塩基をあてにせず並
びに所望のモノ−Ｎ−アルキル化生成物に対し選択的で
ある直接アルキル化法を用いることが望ましい。
驚くべきことに、本発明は大過剰の大員環及び補助塩
基を用いずモノ−Ｎ−アルキル化生成物を選択的に製造
する方法を提供する。本発明はプロトン転移を促進しな
い溶媒中において、−25℃〜25℃の温度において、求電
子剤を１〜３当量のポリアザ大員環と反応させることを
含むモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の新規製造方
法に関する。この方法により、ビス、トリス、テトラ、
又はそれ以上のＮ−アルキル化生成物とくらべ所望のモ
ノ−Ｎ−アルキル化生成物に対する高い選択性が得られ
る。
基を用いずモノ−Ｎ−アルキル化生成物を選択的に製造
する方法を提供する。本発明はプロトン転移を促進しな
い溶媒中において、−25℃〜25℃の温度において、求電
子剤を１〜３当量のポリアザ大員環と反応させることを
含むモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ大員環の新規製造方
法に関する。この方法により、ビス、トリス、テトラ、
又はそれ以上のＮ−アルキル化生成物とくらべ所望のモ
ノ−Ｎ−アルキル化生成物に対する高い選択性が得られ
る。
本発明は、非極性の、好ましくは非プロトン性溶媒中
における適当な求電子剤（Ｅ）と遊離塩基ポリアザ大員
環（Ｍ）との反応に関する。Ｍに対するＥの比は、３当
量のＭに対し１当量のＥ、好ましくは２当量のＭに対し
１当量のＥ、より好ましくは１当量のＭに対し１当量の
Ｅである。
における適当な求電子剤（Ｅ）と遊離塩基ポリアザ大員
環（Ｍ）との反応に関する。Ｍに対するＥの比は、３当
量のＭに対し１当量のＥ、好ましくは２当量のＭに対し
１当量のＥ、より好ましくは１当量のＭに対し１当量の
Ｅである。
本発明の方法は一般的であり、種々のポリアザ大員環
及び求電子剤により選択的モノ−Ｎ−アルキル化生成物
を形成する。求電子剤の完全な転化にはわずかに過剰の
ポリアザ大員環が好ましいが、大過剰のポリアザ大員環
を用いた場合収率の差はわずかである。
及び求電子剤により選択的モノ−Ｎ−アルキル化生成物
を形成する。求電子剤の完全な転化にはわずかに過剰の
ポリアザ大員環が好ましいが、大過剰のポリアザ大員環
を用いた場合収率の差はわずかである。
本発明において用いられるポリアザ大員環は少なくと
も２個の窒素原子を含まなければならない。しかし、ポ
リアザ大員環は他のヘテロ部分、例えば酸素原子（ポリ
オキサアザ大員環）又は硫黄原子（ポリチオアザ大員
環）を含んでよい。またポリアザ大員環という語は、対
称環、例えばモノ−Ｎ−アルキル化できる二級アミンを
有するポリアザ大員環、アザオキサ大員環又はビシクロ
ポリアザ大員環（すなわち、架橋した成分もしくは縮合
した環、しかも、モノ−Ｎ−アルキル化反応は飽和環の
窒素原子上でおこる）も含む。好ましくは、二級アミン
はすべて化学的に等しい。大員環は好ましくは対称的平
面を有し、ヘテロ原子（O,S,N）の総数は好ましくは偶
数であるべきである。最終大員環もヘテロ原子の間のス
ペーサーとしてメチレン部分、CH2 ｎ（式中、ｎは
２〜４である）を含む。「ポリアザ大員環」とは可能な
この複素環をすべて意味し、例えば1,4−ジアザシクロ
ヘキサン、1,3,7−トリアザシクロヘキサン、1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシ
クロテトラデカン、1,4,7,10,13−ペンタアザシクロペ
ンタデカン、1,4,7,10,13,16−ヘキサアザシクロオクタ
デカン、1,7,13−トリアザ−4,10,16−トリオキサシク
ロオクタデカン、1,7−ジアザ−4,11−ジチアシクロド
テカン等を含む。
も２個の窒素原子を含まなければならない。しかし、ポ
リアザ大員環は他のヘテロ部分、例えば酸素原子（ポリ
オキサアザ大員環）又は硫黄原子（ポリチオアザ大員
環）を含んでよい。またポリアザ大員環という語は、対
称環、例えばモノ−Ｎ−アルキル化できる二級アミンを
有するポリアザ大員環、アザオキサ大員環又はビシクロ
ポリアザ大員環（すなわち、架橋した成分もしくは縮合
した環、しかも、モノ−Ｎ−アルキル化反応は飽和環の
窒素原子上でおこる）も含む。好ましくは、二級アミン
はすべて化学的に等しい。大員環は好ましくは対称的平
面を有し、ヘテロ原子（O,S,N）の総数は好ましくは偶
数であるべきである。最終大員環もヘテロ原子の間のス
ペーサーとしてメチレン部分、CH2 ｎ（式中、ｎは
２〜４である）を含む。「ポリアザ大員環」とは可能な
この複素環をすべて意味し、例えば1,4−ジアザシクロ
ヘキサン、1,3,7−トリアザシクロヘキサン、1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシ
クロテトラデカン、1,4,7,10,13−ペンタアザシクロペ
ンタデカン、1,4,7,10,13,16−ヘキサアザシクロオクタ
デカン、1,7,13−トリアザ−4,10,16−トリオキサシク
ロオクタデカン、1,7−ジアザ−4,11−ジチアシクロド
テカン等を含む。
本発明の方法で用いられる求電子剤（RX）は、ポリア
ザ大員環中の窒素原子の１個から電子対を受け入れるこ
とができるものである。共有結合が求電子剤とポリアザ
大員環の間の反応より得られ、選択的モノ−Ｎ−アルキ
ル化が得られる。RXにおいて、Ｒは所望のモノ−Ｎ−ア
ルキル化生成物、特にアルキル、アルキルアリール、又
はアルキルヘテロアリール官能基を形成する部分であ
る。Ｒの例は、C1−C4アルキル；シアノ、ピリジニル、
CO2R1もしくはCON（R1）２部分で置換したC1−C4アルキ
ル；又はアルキルアリールであり、ここでR1は水素もし
くはC1−C4アルキルであり、上記アルキルアリール中の
アルキル部分はC1−C4アルキルであり、アリール部分は
５もしくは６員環であるか又は炭素元素と硫黄、窒素も
しくは酸素より選ばれる１以上のヘテロ原子を含む９員
環である。Χは塩素、臭素、沃素、アセテート、トリフ
ルオロアセテート、トリフレート、メシレート、ジアゾ
又はブロシレートである。好適な求電子剤は、例えばd,
l−２−ビロモ−４−Ｎ−フタルアミドブタン酸イソプ
ロピルエステル、d,l−２−ブロモ−４−（４−ニトロ
フェニル）ブタン酸イソプロピルエステル、d,l−２−
ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエ
ステル、４−ニトロシンナミルブロミド、４−ニトロフ
ェネチルブロミド、４−ニトロベンジルブロミド、ベン
ジルブロミド、及び他の同様の公知の基である。
ザ大員環中の窒素原子の１個から電子対を受け入れるこ
とができるものである。共有結合が求電子剤とポリアザ
大員環の間の反応より得られ、選択的モノ−Ｎ−アルキ
ル化が得られる。RXにおいて、Ｒは所望のモノ−Ｎ−ア
ルキル化生成物、特にアルキル、アルキルアリール、又
はアルキルヘテロアリール官能基を形成する部分であ
る。Ｒの例は、C1−C4アルキル；シアノ、ピリジニル、
CO2R1もしくはCON（R1）２部分で置換したC1−C4アルキ
ル；又はアルキルアリールであり、ここでR1は水素もし
くはC1−C4アルキルであり、上記アルキルアリール中の
アルキル部分はC1−C4アルキルであり、アリール部分は
５もしくは６員環であるか又は炭素元素と硫黄、窒素も
しくは酸素より選ばれる１以上のヘテロ原子を含む９員
環である。Χは塩素、臭素、沃素、アセテート、トリフ
ルオロアセテート、トリフレート、メシレート、ジアゾ
又はブロシレートである。好適な求電子剤は、例えばd,
l−２−ビロモ−４−Ｎ−フタルアミドブタン酸イソプ
ロピルエステル、d,l−２−ブロモ−４−（４−ニトロ
フェニル）ブタン酸イソプロピルエステル、d,l−２−
ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエ
ステル、４−ニトロシンナミルブロミド、４−ニトロフ
ェネチルブロミド、４−ニトロベンジルブロミド、ベン
ジルブロミド、及び他の同様の公知の基である。
試薬の濃度は本発明の方法において問題ではないが、
経済的理由及び適正な反応時間のため、好ましくは比稀
釈条件、例えば１×10-3〜2Mで行なわれる。この濃度で
行なわれるモノ−Ｎ−アルキル化は予想外の高選択性で
高収率で所望の生成物を与える。モノ−Ｎ−アルキル化
ポリアザ大員環は、ビス、トリス及び／又はテトラＮ−
アルキル化生成物と比較して少なくとも40パーセント、
好ましくは50〜98パーセントの選択率で得られる。
経済的理由及び適正な反応時間のため、好ましくは比稀
釈条件、例えば１×10-3〜2Mで行なわれる。この濃度で
行なわれるモノ−Ｎ−アルキル化は予想外の高選択性で
高収率で所望の生成物を与える。モノ−Ｎ−アルキル化
ポリアザ大員環は、ビス、トリス及び／又はテトラＮ−
アルキル化生成物と比較して少なくとも40パーセント、
好ましくは50〜98パーセントの選択率で得られる。
本発明の方法に用いられる溶媒はプロトン転移を促進
しない。好適な溶媒の例は、（ａ）極性の非プロトン性
溶媒、（ｂ）非極性の非プロトン性溶媒、又は（ｃ）プ
ロトン性アルコールである。好適な極性の非プロトン性
溶媒の例は、例えばクロロホルム（CHCl3）、塩化メチ
レン（CH2Cl2）、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、1,4−ジオキサン等である。好適な非極性の非プロ
トン性溶媒の例は、例えば四塩化炭素（CCl4）、トルエ
ン、ベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等であ
る。好適なプロトン性アルコールの例は、例えばｎ−ブ
タノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘ
キサノール等である。ここで「非プロトン性」とは、溶
媒が反応条件において反応にプロトンを与えないことを
意味する。「プロトン性アルコール」とは、反応条件に
おいて反応にプロトンを与えないが、酸素に結合した水
素を含む溶媒を意味する。「非極性」とは、溶媒が双極
子モーメントをほとんど有さないことを意味する。
しない。好適な溶媒の例は、（ａ）極性の非プロトン性
溶媒、（ｂ）非極性の非プロトン性溶媒、又は（ｃ）プ
ロトン性アルコールである。好適な極性の非プロトン性
溶媒の例は、例えばクロロホルム（CHCl3）、塩化メチ
レン（CH2Cl2）、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、1,4−ジオキサン等である。好適な非極性の非プロ
トン性溶媒の例は、例えば四塩化炭素（CCl4）、トルエ
ン、ベンゼン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等であ
る。好適なプロトン性アルコールの例は、例えばｎ−ブ
タノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘ
キサノール等である。ここで「非プロトン性」とは、溶
媒が反応条件において反応にプロトンを与えないことを
意味する。「プロトン性アルコール」とは、反応条件に
おいて反応にプロトンを与えないが、酸素に結合した水
素を含む溶媒を意味する。「非極性」とは、溶媒が双極
子モーメントをほとんど有さないことを意味する。
用いられる温度は−25℃〜25℃、好ましくは０℃〜25
℃である。０〜25℃での反応時間は10〜24時間である。
反応時間は温度により異なるが、所望のモノ−Ｎ−アル
キル化生成物の選択性を助けるには低い温度が好まし
い。
℃である。０〜25℃での反応時間は10〜24時間である。
反応時間は温度により異なるが、所望のモノ−Ｎ−アル
キル化生成物の選択性を助けるには低い温度が好まし
い。
反応の置換条件からの塩基の除去はキラル求電子試薬
のエピマー化を防ぐ手助けとなる。従って、光学活性モ
ノ−Ｎ−アルキル化付加物は本発明の方法により入手可
能である。形成した生成物出発求電子試薬とは逆の光学
活性形状を有する。例えば、得られるモノ−Ｎ−アルキ
ル化ポリアザ大員環生成物は光学活性α−ハロ酸エステ
ルとは反対の光学形状を有する。
のエピマー化を防ぐ手助けとなる。従って、光学活性モ
ノ−Ｎ−アルキル化付加物は本発明の方法により入手可
能である。形成した生成物出発求電子試薬とは逆の光学
活性形状を有する。例えば、得られるモノ−Ｎ−アルキ
ル化ポリアザ大員環生成物は光学活性α−ハロ酸エステ
ルとは反対の光学形状を有する。
本発明の方法は補助塩基の存在を必要としない。少量
のそのような塩基が用いられるが、この方法は無機補助
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、又は有
機補助塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリミジン、４−N,N−ジエチルアミノピリジン、
ジアゾビシクロドデカン、ジアドビシクロノナン等の実
質的非存在下で行なわれる。
のそのような塩基が用いられるが、この方法は無機補助
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、又は有
機補助塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリミジン、４−N,N−ジエチルアミノピリジン、
ジアゾビシクロドデカン、ジアドビシクロノナン等の実
質的非存在下で行なわれる。
さらに、強塩基の非存在及び低温はポリアザ大員環の
周囲への他の潜在官能基の混入を可能にする。例えば、
エステル及びフタルアミド官能基は両方とも本発明の方
法の温和な条件を許容する。極性プロトン性溶媒、例え
ば水性エタノールもしくはメタノール中に水酸化リチウ
ムを用いる当該分野の方法〔M.Studerら、Helv.Chim.Ac
ta.69,2081〜86（1986）〕はこの基を加水分解すると予
想される。
周囲への他の潜在官能基の混入を可能にする。例えば、
エステル及びフタルアミド官能基は両方とも本発明の方
法の温和な条件を許容する。極性プロトン性溶媒、例え
ば水性エタノールもしくはメタノール中に水酸化リチウ
ムを用いる当該分野の方法〔M.Studerら、Helv.Chim.Ac
ta.69,2081〜86（1986）〕はこの基を加水分解すると予
想される。
本発明の方法は放射性医薬用の二官能キレート化剤分
子の合成前駆体の製造に用いられてきた〔例えば、サウ
ジアラビア特許公開3277A、S.Baughmanら、1989年10月1
0日発行、及び欧州公開出願296,522、W.J.Kruperら、19
89年12月28日発行参照〕。この化合物への５段階合成法
の簡潔さは、M.K.MoiらのJ.Amer.Chem.Soc.110,6266〜2
7（1988）による他の医薬用の９段階方法よりすぐれて
いる。
子の合成前駆体の製造に用いられてきた〔例えば、サウ
ジアラビア特許公開3277A、S.Baughmanら、1989年10月1
0日発行、及び欧州公開出願296,522、W.J.Kruperら、19
89年12月28日発行参照〕。この化合物への５段階合成法
の簡潔さは、M.K.MoiらのJ.Amer.Chem.Soc.110,6266〜2
7（1988）による他の医薬用の９段階方法よりすぐれて
いる。
本発明のモノ−Ｎ−アルキル化法は所望の求電子剤の
入手性に依存している。置換α−ハロ酸エステルの場
合、Ｎ−ブロモスクインイミドを用いる２段階法におい
て市販入手可能な酸を臭素化し、エステルに転化する
〔D.N.Harppら、J.Org.Chem.40,3420〜27（1975）参
照〕。このイオン性臭素化法は標準Hell−Vollard−Zel
inski法よりすぐれており、反応性ベンジン基さえ含む
アルカン酸の排他的αハロゲン化を可能にする。光学活
性α−ハロ酸は通常最近のジアゾ化化学〔B.Koppenhoef
erら、「Organic Synthesis」、66巻、151〜57頁、（19
88）参照〕を用いて対応するアミノ酸より容易に入手可
能である。本発明において用いられる他の求電子剤は公
知の方法により製造され、又は市販入手可能である。
入手性に依存している。置換α−ハロ酸エステルの場
合、Ｎ−ブロモスクインイミドを用いる２段階法におい
て市販入手可能な酸を臭素化し、エステルに転化する
〔D.N.Harppら、J.Org.Chem.40,3420〜27（1975）参
照〕。このイオン性臭素化法は標準Hell−Vollard−Zel
inski法よりすぐれており、反応性ベンジン基さえ含む
アルカン酸の排他的αハロゲン化を可能にする。光学活
性α−ハロ酸は通常最近のジアゾ化化学〔B.Koppenhoef
erら、「Organic Synthesis」、66巻、151〜57頁、（19
88）参照〕を用いて対応するアミノ酸より容易に入手可
能である。本発明において用いられる他の求電子剤は公
知の方法により製造され、又は市販入手可能である。
ポリアザ大員環、例えば1,4,7,11−テトラザシクロド
デカン及び同様のクリプタンドデガンドは多段階法にお
いて鋳型効果を用いる公知の方法により製造される。例
えばT.S.AdkinsらのJ.Amer.Chem.Soc.96,2268〜70（197
4）及びT.J.AdkinsらのOrganic Sytheses 28,86〜97（1
978）参照。この方法の出現により、多くの対称的大員
環が今や市販入手可能である。
デカン及び同様のクリプタンドデガンドは多段階法にお
いて鋳型効果を用いる公知の方法により製造される。例
えばT.S.AdkinsらのJ.Amer.Chem.Soc.96,2268〜70（197
4）及びT.J.AdkinsらのOrganic Sytheses 28,86〜97（1
978）参照。この方法の出現により、多くの対称的大員
環が今や市販入手可能である。
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、こ
れは本発明の単なる例である。
れは本発明の単なる例である。
一般的実験 以下の例において、用いた装置は以下のとおりであ
る。
る。
マススペクトルはFinnigan TSQマススペクトルメータ
ー又はVG ZAB−MS高解像マススペクトルメーターのいず
れかで得た。
ー又はVG ZAB−MS高解像マススペクトルメーターのいず
れかで得た。
1H及び13C NMRスペクトルはVarian VXR−300スペクト
ルメーターを用いて得た。
ルメーターを用いて得た。
IRはNicolet SSX FT/IR装置で記録した。
以下の例において、溶媒はすべてFisher HPLCグレー
ド物質であった。有機化合物のクロマトグラフィーはす
べてW.C.StillらのJ.Org.Chem.43,2923〜2925（1978）
によるフラッシュクロマトグラフィー法を用いて行い、
以下の溶媒システムを用いた。
ド物質であった。有機化合物のクロマトグラフィーはす
べてW.C.StillらのJ.Org.Chem.43,2923〜2925（1978）
によるフラッシュクロマトグラフィー法を用いて行い、
以下の溶媒システムを用いた。
溶媒システム１−CHCl3:CH3OH:濃NH4OH 2:2:1:（V:V:
V）； 溶媒システム２−CHCl3:CH3OH:濃NH4OH 12:4:1（V:V:
V）；及び 溶媒システム３−CHCl3:CH3OH:濃NH4OH 16:4:1:（V:
V:V） Rf値はこれらの溶媒システム及び市販のシリカプレー
トを用いて記録した。
V）； 溶媒システム２−CHCl3:CH3OH:濃NH4OH 12:4:1（V:V:
V）；及び 溶媒システム３−CHCl3:CH3OH:濃NH4OH 16:4:1:（V:
V:V） Rf値はこれらの溶媒システム及び市販のシリカプレー
トを用いて記録した。
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン及び1,4,7,10,1
3−ペンタアザシクロペンタデカンはParrish Chemical
Co.より得た。
3−ペンタアザシクロペンタデカンはParrish Chemical
Co.より得た。
1,4,8,11−テトラザシクロテトラデカンはAldrich Ch
emical Co.より得た。
emical Co.より得た。
例で用いる以下の語は以下のとおりに規定する。
conc.−濃 dec −分解 ％ −パーセント 求電子剤の製造 例 Ａ d,l−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン
酸メチルエステルの製造 チオニルクロリド15ml及び四塩化炭素5mlの溶液に窒
素大気下４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸10.46g
（0.05モル）を加えた。この溶液を１時間還流すると最
初に塩化水素及び二酸化硫黄が遊離した。気体遊離後、
四塩化炭素25ml中のＮ−ブロモ−シクシンイミド11.0g
（0.06モル）及び48％水性臭化ナトリウム触媒３滴を暖
かい溶液に加え、この際臭素の遊離がおこった。暗赤色
溶媒をさらに15分間還流し、冷却し、撹拌しながらメタ
ノール100mlに注いだ。TLC（60:40エチルアセテート:n
−ヘキサン）はRf＝0.69を特徴とする生成物を示した。
過剰の溶媒を除去し、暗赤色油を溶出液とし塩化メチレ
ンを用いシリカゲルパッド１インチ×６インチ（2.5cm
×15.2cm）を通し過した。溶媒を蒸発させることによ
り無色の油を14.5g得、これは表題の生成物：出発物質
のメチルエステルの85:15混合物であり、以下をさらに
特徴とする。1 H NMR（CDCl3） δ8.16（ｄ）,7.38（ｄ）,4.20（dd）,3.79（ｓ）,2.88
（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ169.6,147.5,129.3,123.7,53.0,44.4,35.5,33.0 例 Ｂ d,l−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン
酸イソプロピルエステルの製造 イソプロパノールと共に粗酸塩化物を急冷し及びクロ
マトグラフ精製後50％の収率で透明な油として表題のエ
ステルを得た。この生成物（Rf＝0.73,塩化メチレン）
は未臭素化エステルを全く含まず、さらに以下を特徴と
した。1 H NMR（CDCl3） δ8.16（ｄ）,7.38（ｄ）,5.05（septet）,4.14（dd）,
2.88（ｍ）,2.39（ｍ）,1.29（ｄ）；13 C NMR（CDCl3） δ168.7,147.7,129.3,123.8,69.9,45.1,35.6,33.0,21.
5,21.2. 例 Ｃ トランス−ｐ−ニトロシンナミルブロミドの製造 窒素大気下、乾燥アセトニリル35mlにトリフェニルホ
スフィン7.3g（27.9ミリモル）を加えた。反応混合物を
０〜10℃の温度に保つため冷却しながらこの溶液に臭素
4.31g（27.0ミリモル）を15分かけて加えた。この溶液
を室温（約22〜25℃）にあたため、ｐ−ニトロシンナミ
ルアルコール（Pfaultz＆Bauer Chemical Co.）5.0g（2
7.9ミリモル）をアセトニトリル50ml中のスラリーとし
て加え、これにより発熱反応（温度約45℃）がおきた。
得られる暗赤溶液を撹拌しながら60℃に１時間加熱し、
次いでエーテル500mlに注いだ。一晩放置後（約16時
間）、この溶液よりトリフェニルホスフィンオキシドが
沈殿した。この溶液を過し、フラッシュシリカゲル15
gをこの溶液に加え、次いで溶媒を除去した。得られる
粉末マトリックスを３インチ×８インチ（7.6cm×20.3c
m）のフラッシュカラムに加え、ヘキサン、続いてヘキ
サン中20％エチルアセテートにより所望の生成物を溶出
させ、所望の純粋な生成物を収率86％で5.8g（23.9ミリ
モル）得（MP＝75〜76℃、Rf＝0.81、60:40エチルアセ
テート:n−ヘキサン）、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.17（ｄ）,7.51（ｄ）,6.70（dd）,6.56（ds）,4.16
（dd）；13 C NMR（CDCl3） δ147.3,142.1,132.0,129.8,127.2,123.9,31.8 例 Ｄ d,l−２−ブロモ−４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸
イソプロピルエステルの製造 トラップ及び水冷却器を取り付けたフラスコに、無水
フタル酸14.8g（100ミリモル）、γ−アミノブチル酸
（Aldrich Chemical Co.）10.3g（100ミリモル）、トリ
エチルアミン1.3ml及びトルエン150mlを加えた。この混
合物を還流し、1.5時間かけ1.75mlの水を共沸除去し
た。この溶液を冷却し、一晩（約16時間）放置した。形
式した白色結晶を過し、ヘキサンで洗い、乾燥した。
この粗結晶を５％水性塩化水素250ml及び冷水100mlで洗
った。乾燥後、４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸（MP
＝114.5〜115.5℃、水中30％メタノールより再結晶し
た）を収率82％で19.0g（81.5ミリモル）得、さらに以
下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ7.84（dd）,7.72（dd）,6.05（bs）,3.77（ｔ）,2.42
（ｔ）,2.02（ｐ）；13 C NMR（CDCl3） δ177.9,169.4,134.0,123.3,37.1,31.2,23.6. 上記製造した４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸を例
Ａ及びＢの方法により反応させ、溶出液としてクロロホ
ルムを用いフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後
白色結晶（MP＝72〜74.5℃、Rf＝0.38、クロロホルム）
として収率68％で表題の化合物を得、さらに以下を特徴
とした。1 H NMR（CDCl3） δ7.85（dd）,7.73（dd）,5.04（septet）,4.23（dd）,
3.85（dt）,2.51（ｍ）,2.36（ｍ）,1.29（ｄ）,1.26
（ｄ）． 本発明の方法 例 １ 1,4,7,10−テトラアザ−１−〔（４−ニトロフェニル）
メチル〕シクロドデセンの製造 遊離塩基、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン3.5g
（20.3ミリモル）及びｐ−ニトロベンジルブロミド1.7g
（7.87ミリモル）をクロロホルム50ml中窒素下25℃で24
時間撹拌した。このヒドロブロミド塩のクロロホルムス
ラリーをフラッシュシリカゲルのカラム１インチ×17イ
ンチ（2.5cm×43.2cm）に入れた（溶媒システム３）。
生成物2.13g（6.93ミリモル）を淡黄色固体（MP＝128〜
129℃、Rf＝0.58、溶媒システム３）として収率88％で
得、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.18（ｄ）,7.49（ｄ）,3.69（ｓ）,2.82（ｔ）,2.70
（ｔ）,2.59（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ147.2,128.4,123.8,58.8,51.7,47.1,46.3,45.1. 例 ２ 1,4,7,10−テトラアゾ−１−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕シクロドデカンの製造 ペンテン安定化クロロホルム50ml中の1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン3.5g（20.3ミリモル）の撹拌溶液
に、窒素大気下激しく撹拌しながら５分かけて１−ブロ
モ−２−（４−ニトロフェニル）エタン（Aldrich Chem
ical Co.）を4.0g（17.4ミリモル）加えた。約25℃で一
晩撹拌を続け、アミンヒドロブロミンの結晶が溶液より
沈殿した。フラスコの内容物をクロロホルム中５％メタ
ノールで前溶出したフラッシュシリカゲルカラム１イン
チ×18インチ（2.5cm×45.7cm）に入れ、溶出液として
前記５％メタノールを加え、続いて溶媒システム３で溶
出した。放置すると固化するオレンジ色の油としての所
望の生成物（Rf＝0.73、溶媒システム２）2.27g（7.06
ミリモル）（収率40.6％）からｐ−ニトロスチレン（1.
45g、9.7ミリモル、Rf＝0.98、溶媒システム２）が分離
された。サンプルをクロロホルム／シクロヘキサンより
再結晶させ〔MP＝146.5〜148.5℃（dec）〕、さらに以
下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.40（ｄ）,2.91（ｔ）,2.77（ｔ）,2.72
（ｔ）,2.50（ｔ）,2.60（ｓ）；13 C NMR（CDCl3） δ148.5,129.6,123.4,55.5,51.4,46.9,45.9,45.1,33.7. 例 ３ 1,4,7,10−テトラアザ−１−〔１−カルボメトキシ−３
−（４−ニトロフェニル）プロピル〕シクロドデカンの
製造 ペンテン安定化クロロホルム17ml中の1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン1.72g（10.0ミリモル）の撹拌溶
液に窒素大気下５分かけて粗d,l−２−ブロモ−４−
（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル（例Ａ
の方法により製造）2.07g（5.82ミリモル）を加えた。
この反応混合物を約25℃で48時間撹拌し、TLC（溶媒シ
ステム２）は所望のモノアルキル化生成物（Rf＝0.73、
ニンヒドリン、沃素、及びUV活性）への転化を示した。
黄色クロロホルム溶液を５％メタノールクロロホルムで
前溶出したフラッシュシリカゲルカラム１インチ×16イ
ンチ（2.5cm×40.6cm）に加え、次いで前溶出溶媒シス
テム250mlで溶出し、さらに溶媒システム２で溶出し
た。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ所望の
生成物（MP＝156〜159℃、クロロホルムより再結晶）を
収率94％で2.15g（5.46ミリモル）得、さらに以下を特
徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.39（ｄ）,3.71（ｓ）,3.39（dd）,2.5
−3.0（ｍ）.2.08（ｍ）,2.01（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ172.7,149.3,146.4,129.2,123.6,62.3,51.2,48.9,47.
2,45.8,45.4,32.8,30.9. 例 ４ 1,4,7,10,13−ペンタアザ−１−〔１−カルボイソプロ
ポキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル〕シクロ
ペンタデカンの製造 シリカゲルでのクロマトグラフィー後収率77％で黄色
油として精製した所望の生成物（Rf＝0.82、溶媒システ
ム２）を得、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.49（ｄ）,5.09（septet）,4.86（ｓ）,
3.38（dd,s）,2.5−3.0（ｍ）,2.30（ｍ）,2.11（ｍ）,
1.29（ｄ）；13 C NMR（CDCl3） δ171.9,149.1,146.5,129.5,123.6,68.7,61.9,49.5,48.
8,46.7,45.5,45.3,32.9,32.1,22.1,22.0; IR（CDCl3）cm-1 3450,2860,1735,1350,915. 例 ５ 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンによるｐ−ニトロ
ベンジルブロミド（Aldrich Chemical Co.）のモノ−Ｎ
−アルキル化の収率 例 ６ 本発明の方法を用いる種々のモノ−Ｎ−アルキルポリア
ザ大員環の製造 以下の表IIにおいて、種々の求電子剤をポリアザ大員
環と反応させ、所望のモノ−Ｎ−アルキルポリアザ大員
環に対し40％以上の選択率を与え、単離した収率を％で
示した。この方法は表IIに示した当量及び溶媒を用い例
１〜４の方法により行った。以下の表IIIは表IIの反応
により形成された所望のモノ−Ｎ−アルキルポリアザ大
員環の構造を示す。
酸メチルエステルの製造 チオニルクロリド15ml及び四塩化炭素5mlの溶液に窒
素大気下４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸10.46g
（0.05モル）を加えた。この溶液を１時間還流すると最
初に塩化水素及び二酸化硫黄が遊離した。気体遊離後、
四塩化炭素25ml中のＮ−ブロモ−シクシンイミド11.0g
（0.06モル）及び48％水性臭化ナトリウム触媒３滴を暖
かい溶液に加え、この際臭素の遊離がおこった。暗赤色
溶媒をさらに15分間還流し、冷却し、撹拌しながらメタ
ノール100mlに注いだ。TLC（60:40エチルアセテート:n
−ヘキサン）はRf＝0.69を特徴とする生成物を示した。
過剰の溶媒を除去し、暗赤色油を溶出液とし塩化メチレ
ンを用いシリカゲルパッド１インチ×６インチ（2.5cm
×15.2cm）を通し過した。溶媒を蒸発させることによ
り無色の油を14.5g得、これは表題の生成物：出発物質
のメチルエステルの85:15混合物であり、以下をさらに
特徴とする。1 H NMR（CDCl3） δ8.16（ｄ）,7.38（ｄ）,4.20（dd）,3.79（ｓ）,2.88
（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ169.6,147.5,129.3,123.7,53.0,44.4,35.5,33.0 例 Ｂ d,l−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン
酸イソプロピルエステルの製造 イソプロパノールと共に粗酸塩化物を急冷し及びクロ
マトグラフ精製後50％の収率で透明な油として表題のエ
ステルを得た。この生成物（Rf＝0.73,塩化メチレン）
は未臭素化エステルを全く含まず、さらに以下を特徴と
した。1 H NMR（CDCl3） δ8.16（ｄ）,7.38（ｄ）,5.05（septet）,4.14（dd）,
2.88（ｍ）,2.39（ｍ）,1.29（ｄ）；13 C NMR（CDCl3） δ168.7,147.7,129.3,123.8,69.9,45.1,35.6,33.0,21.
5,21.2. 例 Ｃ トランス−ｐ−ニトロシンナミルブロミドの製造 窒素大気下、乾燥アセトニリル35mlにトリフェニルホ
スフィン7.3g（27.9ミリモル）を加えた。反応混合物を
０〜10℃の温度に保つため冷却しながらこの溶液に臭素
4.31g（27.0ミリモル）を15分かけて加えた。この溶液
を室温（約22〜25℃）にあたため、ｐ−ニトロシンナミ
ルアルコール（Pfaultz＆Bauer Chemical Co.）5.0g（2
7.9ミリモル）をアセトニトリル50ml中のスラリーとし
て加え、これにより発熱反応（温度約45℃）がおきた。
得られる暗赤溶液を撹拌しながら60℃に１時間加熱し、
次いでエーテル500mlに注いだ。一晩放置後（約16時
間）、この溶液よりトリフェニルホスフィンオキシドが
沈殿した。この溶液を過し、フラッシュシリカゲル15
gをこの溶液に加え、次いで溶媒を除去した。得られる
粉末マトリックスを３インチ×８インチ（7.6cm×20.3c
m）のフラッシュカラムに加え、ヘキサン、続いてヘキ
サン中20％エチルアセテートにより所望の生成物を溶出
させ、所望の純粋な生成物を収率86％で5.8g（23.9ミリ
モル）得（MP＝75〜76℃、Rf＝0.81、60:40エチルアセ
テート:n−ヘキサン）、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.17（ｄ）,7.51（ｄ）,6.70（dd）,6.56（ds）,4.16
（dd）；13 C NMR（CDCl3） δ147.3,142.1,132.0,129.8,127.2,123.9,31.8 例 Ｄ d,l−２−ブロモ−４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸
イソプロピルエステルの製造 トラップ及び水冷却器を取り付けたフラスコに、無水
フタル酸14.8g（100ミリモル）、γ−アミノブチル酸
（Aldrich Chemical Co.）10.3g（100ミリモル）、トリ
エチルアミン1.3ml及びトルエン150mlを加えた。この混
合物を還流し、1.5時間かけ1.75mlの水を共沸除去し
た。この溶液を冷却し、一晩（約16時間）放置した。形
式した白色結晶を過し、ヘキサンで洗い、乾燥した。
この粗結晶を５％水性塩化水素250ml及び冷水100mlで洗
った。乾燥後、４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸（MP
＝114.5〜115.5℃、水中30％メタノールより再結晶し
た）を収率82％で19.0g（81.5ミリモル）得、さらに以
下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ7.84（dd）,7.72（dd）,6.05（bs）,3.77（ｔ）,2.42
（ｔ）,2.02（ｐ）；13 C NMR（CDCl3） δ177.9,169.4,134.0,123.3,37.1,31.2,23.6. 上記製造した４−（Ｎ−フタルアミド）ブタン酸を例
Ａ及びＢの方法により反応させ、溶出液としてクロロホ
ルムを用いフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後
白色結晶（MP＝72〜74.5℃、Rf＝0.38、クロロホルム）
として収率68％で表題の化合物を得、さらに以下を特徴
とした。1 H NMR（CDCl3） δ7.85（dd）,7.73（dd）,5.04（septet）,4.23（dd）,
3.85（dt）,2.51（ｍ）,2.36（ｍ）,1.29（ｄ）,1.26
（ｄ）． 本発明の方法 例 １ 1,4,7,10−テトラアザ−１−〔（４−ニトロフェニル）
メチル〕シクロドデセンの製造 遊離塩基、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン3.5g
（20.3ミリモル）及びｐ−ニトロベンジルブロミド1.7g
（7.87ミリモル）をクロロホルム50ml中窒素下25℃で24
時間撹拌した。このヒドロブロミド塩のクロロホルムス
ラリーをフラッシュシリカゲルのカラム１インチ×17イ
ンチ（2.5cm×43.2cm）に入れた（溶媒システム３）。
生成物2.13g（6.93ミリモル）を淡黄色固体（MP＝128〜
129℃、Rf＝0.58、溶媒システム３）として収率88％で
得、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.18（ｄ）,7.49（ｄ）,3.69（ｓ）,2.82（ｔ）,2.70
（ｔ）,2.59（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ147.2,128.4,123.8,58.8,51.7,47.1,46.3,45.1. 例 ２ 1,4,7,10−テトラアゾ−１−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕シクロドデカンの製造 ペンテン安定化クロロホルム50ml中の1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン3.5g（20.3ミリモル）の撹拌溶液
に、窒素大気下激しく撹拌しながら５分かけて１−ブロ
モ−２−（４−ニトロフェニル）エタン（Aldrich Chem
ical Co.）を4.0g（17.4ミリモル）加えた。約25℃で一
晩撹拌を続け、アミンヒドロブロミンの結晶が溶液より
沈殿した。フラスコの内容物をクロロホルム中５％メタ
ノールで前溶出したフラッシュシリカゲルカラム１イン
チ×18インチ（2.5cm×45.7cm）に入れ、溶出液として
前記５％メタノールを加え、続いて溶媒システム３で溶
出した。放置すると固化するオレンジ色の油としての所
望の生成物（Rf＝0.73、溶媒システム２）2.27g（7.06
ミリモル）（収率40.6％）からｐ−ニトロスチレン（1.
45g、9.7ミリモル、Rf＝0.98、溶媒システム２）が分離
された。サンプルをクロロホルム／シクロヘキサンより
再結晶させ〔MP＝146.5〜148.5℃（dec）〕、さらに以
下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.40（ｄ）,2.91（ｔ）,2.77（ｔ）,2.72
（ｔ）,2.50（ｔ）,2.60（ｓ）；13 C NMR（CDCl3） δ148.5,129.6,123.4,55.5,51.4,46.9,45.9,45.1,33.7. 例 ３ 1,4,7,10−テトラアザ−１−〔１−カルボメトキシ−３
−（４−ニトロフェニル）プロピル〕シクロドデカンの
製造 ペンテン安定化クロロホルム17ml中の1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン1.72g（10.0ミリモル）の撹拌溶
液に窒素大気下５分かけて粗d,l−２−ブロモ−４−
（４−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル（例Ａ
の方法により製造）2.07g（5.82ミリモル）を加えた。
この反応混合物を約25℃で48時間撹拌し、TLC（溶媒シ
ステム２）は所望のモノアルキル化生成物（Rf＝0.73、
ニンヒドリン、沃素、及びUV活性）への転化を示した。
黄色クロロホルム溶液を５％メタノールクロロホルムで
前溶出したフラッシュシリカゲルカラム１インチ×16イ
ンチ（2.5cm×40.6cm）に加え、次いで前溶出溶媒シス
テム250mlで溶出し、さらに溶媒システム２で溶出し
た。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ所望の
生成物（MP＝156〜159℃、クロロホルムより再結晶）を
収率94％で2.15g（5.46ミリモル）得、さらに以下を特
徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.39（ｄ）,3.71（ｓ）,3.39（dd）,2.5
−3.0（ｍ）.2.08（ｍ）,2.01（ｍ）；13 C NMR（CDCl3） δ172.7,149.3,146.4,129.2,123.6,62.3,51.2,48.9,47.
2,45.8,45.4,32.8,30.9. 例 ４ 1,4,7,10,13−ペンタアザ−１−〔１−カルボイソプロ
ポキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル〕シクロ
ペンタデカンの製造 シリカゲルでのクロマトグラフィー後収率77％で黄色
油として精製した所望の生成物（Rf＝0.82、溶媒システ
ム２）を得、さらに以下を特徴とした。1 H NMR（CDCl3） δ8.14（ｄ）,7.49（ｄ）,5.09（septet）,4.86（ｓ）,
3.38（dd,s）,2.5−3.0（ｍ）,2.30（ｍ）,2.11（ｍ）,
1.29（ｄ）；13 C NMR（CDCl3） δ171.9,149.1,146.5,129.5,123.6,68.7,61.9,49.5,48.
8,46.7,45.5,45.3,32.9,32.1,22.1,22.0; IR（CDCl3）cm-1 3450,2860,1735,1350,915. 例 ５ 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンによるｐ−ニトロ
ベンジルブロミド（Aldrich Chemical Co.）のモノ−Ｎ
−アルキル化の収率 例 ６ 本発明の方法を用いる種々のモノ−Ｎ−アルキルポリア
ザ大員環の製造 以下の表IIにおいて、種々の求電子剤をポリアザ大員
環と反応させ、所望のモノ−Ｎ−アルキルポリアザ大員
環に対し40％以上の選択率を与え、単離した収率を％で
示した。この方法は表IIに示した当量及び溶媒を用い例
１〜４の方法により行った。以下の表IIIは表IIの反応
により形成された所望のモノ−Ｎ−アルキルポリアザ大
員環の構造を示す。
本発明の他の実施態様は本発明書より当業者に明らか
であろう。明細書及び実施例は単なる例であり、本発明
の範囲は請求の範囲により示される。
であろう。明細書及び実施例は単なる例であり、本発明
の範囲は請求の範囲により示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 257/02 C07D 259/00 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】プロトン転移を促進しない溶媒中におい
て、−25℃〜25℃の温度において、１〜３当量のポリア
ザ大員環を求電子剤と反応させることを含むモノ−Ｎ−
アルキル化ポリアザ大員環の製造方法であって、前記求
電子剤が式ＲΧで表され、式中ＲはC1−C4アルキル；シ
アノ、ピリジニル、CO2R1もしくはCON（R1）２部分で置
換したC1−C4アルキル；又はアルキルアリールであり、
ここでR1は水素もしくはC1−C4アルキルであり、上記ア
ルキルアリール中のアルキル部分はC1−C4アルキルであ
り、アリール部分は５もしくは６員環であるか又は炭素
元素と硫黄、窒素もしくは酸素より選ばれる１以上のヘ
テロ原子を含む９員環であり、そしてΧは塩素、臭素、
沃素、アセテート、トリフルオロアセテート、トリフレ
ート、メシレート、ジアゾ又はブロシレートであり、前
記ポリアザ大員環がヘテロ原子として少なくとも２個の
窒素原子及びこのヘテロ原子の間のスペーサーとしての
メチレン部分（−CH2−）ｎを含み、ここでｎは２〜４
であり、ポリアザ大員環中の炭素とヘテロ原子の総数が
12、13もしくは14であることを特徴とする方法。 - 【請求項２】前記溶媒が非極性の非プロトン性溶媒、極
性の非プロトン性溶媒、又はプロトン性アルコールであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記溶媒が非極性の非プロトン性溶媒であ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】前記溶媒が四塩化炭素、トルエン、ベンゼ
ン、シクロヘキサン、又はｎ−ヘキサンである、請求項
３記載の方法。 - 【請求項５】前記溶媒が極性の非プロトン性溶媒であ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項６】前記溶媒がクロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又は1,4−ジオ
キサンである、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】前記溶媒がクロロホルムである、請求項６
記載の方法。 - 【請求項８】前記溶媒がプロトン性アルコールである、
請求項２記載の方法。 - 【請求項９】前記溶媒がｎ−ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、イソプロパノール又はｎ−ヘキサノールである、請
求項８記載の方法。 - 【請求項１０】ポリアザ大員環が1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カン、又は1,7−ジアザ−4,10−ジチアシクロドデカン
である、請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】前記求電子剤が、d,1−２−ブロモ−４
−Ｎ−フタルアミドブタン酸イソプロピルエステル、d,
1−２−ブロモ−４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸
イソプロピルエステル、d,1−２−ブロモ−４−（４−
ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル、４−ニトロ
シンナミルブロミド、４−ニトロフェネチルブロミド、
４−ニトロベンジルブロミド又はベンジルブロミドであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】Ｒが光学活性α−ハロ酸エステルであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】得られるモノ−Ｎ−アルキル化ポリアザ
大員環生成物が光学活性α−ハロ酸エステルとは逆の光
学形態を有する、請求項11記載の方法。 - 【請求項１４】求電子剤に対し１〜２当量のポリアザ大
員環を用いる、請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】求電子剤に対し１当量のポリアザ大員環
を用いる、請求項１記載の方法。 - 【請求項１６】少なくとも40％の選択率でモノ−Ｎ−ア
ルキル化ポリアザ大員環を得る、請求項１記載の方法。 - 【請求項１７】50〜98％の選択率でモノ−Ｎ−アルキル
化ポリアザ大員環を得る、請求項１記載の方法。
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