JP2927835B2 - 製薬配合物 - Google Patents

製薬配合物

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JP2927835B2 JP1255067A JP25506789A JP2927835B2 JP 2927835 B2 JP2927835 B2 JP 2927835B2 JP 1255067 A JP1255067 A JP 1255067A JP 25506789 A JP25506789 A JP 25506789A JP 2927835 B2 JP2927835 B2 JP 2927835B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、製薬配合物に関する。詳細には、生物学的
活性物質、特にタンパク質性物質の経口または直腸投与
配合物に関する。
（従来の技術） 医学的慣習で、長い間、多くの処置用生物学的活性物
質の投与、多種類の病気または状態の予防が規定、また
注意されてきた。最も公知、しかしこれだけではない
が、この規定された生物学的活性タンパク質性物質の１
つはインシュリンであり、これは糖尿病の調節に使用さ
れる。
多分、薬剤を取る最も簡単な方法は、経口摂取であ
る。スロップ、エリキシル剤、錠剤、カプセル、顆粒、
粉末または他の便利な製剤の投与経路は、一般に単純、
かつ、直接的であり、そして患者の側からはしばしば最
も不便で好ましくない経路の投与である。タンパク質性
製薬およびタンパク質を含み、多くの物質に対して対立
する環境である胃を通過する物質を含む他の生物学的活
性物質投与の好ましい経路は、医学処置および予防の観
点からは、適切ではない。胃の酸性、加水分解性および
タンパク質分解性環境ではタンパク質性物質がその後の
同化作用のアミノ酸およびオリゴペプチドへ十分に消化
するので、多様な生物学的活性タンパク質性物質のほん
のわずか、またはいずれかが、もし単に経口投与される
と、胃を通過して生き残り、小腸本体で吸収されること
はほとんど驚くにあたいしない。
多くの糖尿病患者が示すように、多くのタンパク質性
製剤は、患者が従うことの不便さ、つらさ、困難さのた
め、非経口的、即ち皮下、筋肉または静脈注射によって
摂取される。
タンパク質性物質投与による患者の必要とする調節が
極めて拡大しているので、これは分離された問題ではな
い。例えば、糖尿病メリタス（mellitus）は、世界中で
多くの提供者を要求する。これは、炭水化物、脂肪およ
びタンパク質の代謝に影響を与える慢性障害である。こ
れは、不完全または不十分なインシュリン分泌応答から
生ずる高血糖症および糖尿で特徴づけられる。この病気
の２つの主な変体が存在する。全特発性疾患患者の約10
％で見られる１変体、年少開始糖尿病またはインシュリ
ン依存糖尿病メリタス（IDDM）として知られている。こ
の変体は、しばしば年少時において最初に現われ、その
後、すい臓のベータ細胞および炭水化物代謝維持用外因
性インシュリンの進行依存性によるインシュリン分泌機
能の進行性損失によって特徴づけられる。この特徴は非
特発性疾患または「第２」糖尿病患者、即ちこれらの障
害はすい臓疾患に起源を有する患者によって分担され
る。全特発性疾患糖尿病メリタスの第２変体は、後期開
始糖尿病または非インシュリン依存糖尿病メリタスとし
て公知である。
部分的に、多くの患者が１または他形の糖尿病に苦し
むので、胃の対立性環境に対していくぶん保護されるイ
ンシュリンの経口製剤を開発する必要がある。かかる製
剤を開発する試みが従来なされたけれども、その出願人
達は、今日まで適切に商業化されるいかなる組成物にも
注目していない。その出願人が注目する従来の提案は次
のようである。
WO−Ａ−8701035には、脂肪可溶性薬およびビタミン
の非経口投与可能な配合物が記載されており、この配合
物にはシュードミセルが含まれる。
WO−Ａ−8705505には、水溶性配合物から固形粒子に
被覆されたインシュリンの経口摂取性組成物が開示され
ており、ここでインシュリン被覆粒子はその後脂質で被
覆されている。
US−Ａ−4849405（1989年７月18日発行）には、イン
シュリンの経口摂取性組成物が開示されている。その組
成物は、二層製剤として記載されており、両層がコアセ
ルベート系によって十分に分離された層を有し、水性で
あることは明らかである。
EP−Ａ−0140085には、製剤含有脂質ベシクル配合物
が開示されている。
シチリー等は、ウォーター−イン−オイル−イン−ウ
ォーターインシュリン ミセルを開示する［Shichiri e
t al.,（Acta diabet.lat.15 175−183（1978）］。
US−Ａ−4784845（1988年11月15日発行）およびUS−
Ａ−4816247（1989年３月28日発行）には、疎水性薬品
の注射投与用エマルジョン組成物が開示されている。
JP−Ａ−55017328には、経口摂取用インシュリン含有
ウォーター−イン−オイル−イン−ウォーターエマルジ
ョンが開示されている。
（発明の解決しようとする課題） 本発明によれば、経口または直腸にデリバー可能な改
良製薬配合物を提供できる。更に、今まで注射だけで投
与可能なタンパク質性活性試薬が、より好ましい経口ま
たは直腸経路を介して、キロミクロンがインビボで粘膜
ライニング上で形成される物質またはキロミクロンを含
有する疎水性相を含む二相系における成分として与えら
れることが見い出された。活性試薬が生物学的利用およ
び生物学的活性であるばかりでなく、活性物質デリバリ
ー効果も少なくともある場合には高められる。効果に関
する潜在的な基礎は明らかではないが、生物学的活性物
質がキロミクロンまたはキロミクロン構成成分と組み合
わせて投与されると、腸壁のビラエ（villae）およびミ
クロビラエを目標とし、そこから乳糜管および腸リンパ
液へ分泌され、その後、胸部導管および最後に循環血液
流へ排出されると信じられる。
（課題を解決するための手段） 本発明の第１態様によれば、親水性相と疎水性相を有
するミクロエマルジョンを含む製薬配合物を提供でき、
該（Ａ）親水性相が疎水性相に分散しており、（Ｂ）親
水性相が生物学的活性物質を含みそして（Ｃ）疎水性相
がキロミクロンまたはインビボでキロミクロン形成性物
質を含有する。
親水性相は、水のような生物学的活性物質に生理学的
に適合した溶媒を含有し得る。
また、本発明は、生物学的活性物質の経口または直腸
投与性配合物を提供できる。ここで該配合物は、油中水
滴型ミクロエマルジョンを含み、ミクロエマルジョンの
水性または親水性相は生物学的活性物質を含み、そして
油性または疎水性相は投与後腸管粘膜にキロミクロン形
成性物質若しくはキロミクロンを含んでいる。
本発明配合物の生物学的活性物質は、吸収される。経
口投与製剤は好適であるが、直腸投与製剤はある状況下
で適切である。
それ故に、本発明の配合物は、前記従来技術と基本的
に相違する。WO−Ａ−8701035の「シュードミセル」配
合物が天然キロミクロンに類似すると記載されている
が、経口採取製剤を得るように配合されていない。配合
物が低HLB界面活性剤を欠くために口で採取されるべき
であるならば、活性物質が生物学的に有用ではないこと
は明らかである。WO−Ａ−8705505の被覆固形配合物
は、低HLB界面活性剤を含んでいないので、吸収性キロ
ミクロンを形成しない。これらの配合物を有すれば、活
性有効成分は飲作用によって吸収されると信じられる。
US−Ａ−4849405の配合物は、水性であり、実際に２相
（例えば油と水）系ではなく、それ故特徴が完全に異な
っている。これまたは前記従来技術のいずれもがキロミ
クロン形成可能または投与可能な組成物を開示ししてい
ないと確信する。
「生物学的活性物質」なる用語は、特に、製薬活性タ
ンパク質性物質を含む。タンパク質性物質は純粋なタン
パク質であり、またはグリコタンパク質がタンパク質と
糖残基の両者を含むという意味においてタンパク質を含
んでいる。その物質は、病気または症状の処置かまたは
予防手段のいずれかにおいてヒトまたは獣医薬として有
効であり、また化粧または診断上有効である。本発明の
経口または直腸投与性配合物として提供されるタンパク
質生物学的活性物質の例として、インシュリン、カルシ
トニンおよび成長ホルモン等のタンパク質ホルモン、ヒ
トまたは動物から一部または全体的に合成・調製された
かを問わず、エリトロポイエチン、プラスミノゲン ア
クチベータおよびｔ−PA、ウトキナーゼ、プロ−ウロキ
ナーゼおびストレプトキナーゼ等の前駆体、ヒト イン
ターフェロンαを含むインターフェロン、IL−1,IL−2,
IL−3I,L−４およびIL−５を含むインターロイキンおよ
び因子VIIIを含む血液因子が挙げられる。
本発明手段によって配合し得る生物学的活性物質に関
して特別な分子の多きさに制限があるとは信じられない
が、本発明が巨大分子の配合に特に好適であることは、
前記生物学的活性物質の代表的であるが限定的でない選
択から明らかになる。巨大分子の分子量は、約1kDa若し
くは5kDa以上、約10kDaの若しくはそれ以上、または約1
5kDa若しくはそれ以上である。また、生物学的活性物質
の親水性または疎水性（脂肪親和性）が特に臨界的であ
るとは信じられないが、本発明はインシュリン、カルシ
トニン（特にサーモン カルシトニン）、および成長ホ
ルモンまたはソマトトロピン（特に豚ソマトトロピン）
の如き親水性分子を、これらの全て（特にサーモンカル
シトニン）が親水性であり、吸湿性とすることが容易で
ある。
本発明配合物に存在する生物学的活性物質量は、物質
の性質に当然に依存し、そして便利な投与量処方を実際
に提案するほどの量である。これらのことを考慮する
と、本発明の配合物は、１リットル当り、1mcg,10mcg,
0.1mgまたは1mgから１リットル当り１、10gまたは100g
含む。
ミクロエマルジョンはそれ自体公知であり、特にかか
る単純な有機分子を除草剤として配合することが知られ
ている。マクロエマルジョンの様に、ミクロエマルジョ
ンは二相、例えは親水性相と疎水性相または脂肪親和
相、を有する。本明細書において、「親水性相」なる用
語は水がその相における他成分の全てを除くために存在
することを意味すべきではなく、むしろその相が単に親
水性であることを示す。同様に、「疎水性相」または
「非水性相」なる用語は、油だけが存在する、または事
実、その相が油として公知の炭化水素物質を意味すべき
ではなく、むしろ、この相が一般に疎水性相であること
である。しかしながら、両相は一般に実質的に液体であ
る。
ミクロエマルジョン特性には液滴の大きさおよび高揚
された安定性が含まれる。ミクロエマルジョン液滴の大
きさは、平均直径が一般に10μｍ以下であり、しばしば
１または２μｍ以下である。事実、エマルジョンのなか
には平均液滴径が200nmまたはそれ以下のものもある。
本明細書で使用される「ミクロエマルジョン」なる用語
は、一相が他相に分散する充分に安定な二相系を意味す
る。「エマルジョン」または「マクロエマルジョン」と
して時々分類される二相系は、ここで使用される「ミク
ロエマルジョン」なる用語の範囲に含まれる。実質的に
不連続な分散相の液滴の大きさは、２μｍ以下である。
液滴の大きさは、走査型電子顕微鏡、暗視野照明顕微
鏡、導電率測定、光（例えばレーザー光）分散または他
の便利な方法によって測定し得る。「液滴」は、不連続
相を形成する実態に関する。
ミクロエマルジョン安定性は、その用語が本明細書で
使用されるが、ミクロエマルジョンが放置された場合に
分離しないという事実によって示される。安定性は、次
プロセス、所定または必要によりおよび／または十分な
貯蔵寿命が許容されれば十分である。その上、ミクロエ
マルジョンのなかには、半透明または透明、しばしばう
っすら着色したものもある。
親水性相と疎水性相との容積比は、一般に0.1:1〜10:
1、例えば0.2:1〜5:1、特に05.:1〜2:1である。
親水性相は、例えば配合を助けるために水混和性溶媒
を含んでもよい。それ故、エタノールまたは他の好適な
単純な有機溶媒が存在してもよい。使用する溶媒の性質
は活性物質に依存する。親水性相は、水：溶媒混合物と
して、例えばv/v比で0.5:1〜2:1である。
疎水性相がキロミクロンまたは腸管粘着上にキロミク
ロン形成物質を含むことは、前に述べた。キロミクロン
は、主に脂肪を含む微小粒子として自然に発生し、通
常、血液プラズマ中、特に脂肪分に富む肉の消化後に存
在する。各キロミクロンは、タンパク質−脂質複合体と
みなされ、主要脂肪成分はトリグリセリドを含み、密度
が約0.95〜1.006、超遠心分離の際の浮游速度は400以上
である。一般に約80〜90％、好ましくは85〜88％のモ
ノ、ジ，トリ−グリセリド、５〜19％好ましくは６〜９
％のリン脂質、１〜３％、好ましくは２％のコレステロ
ールエステル、0.1〜２％、好ましくは、１％の遊離脂
肪酸および１〜３％、好ましくは２％以下のタンパク質
を含む。タンパク質成分はアポタンパク質、特にアポタ
ンパク質A,B,CおよびＥである。消化管にキロミクロン
を形成するためには、それらのいくらかは体から供給さ
れるので、全成分を外部から供給する必要はないことに
注意すべきである。
キロミクロンは、動物によるトリグリセリド吸収の
間、腸管壁粘膜上に形成される。摂取、脂肪酸のモノグ
リセリドへの加水分解および肝汁との相互作用による混
合ミセルの形成後、脂肪酸およびモノグリセリドは粘膜
へ拡散し、そこで長鎖トリグリセリド誘導脂肪酸および
モノグリセリドはトリグリセリドへ再エステル化され、
コレステロールおよびリン脂質（両者は吸収または新た
に合成される）と相互に作用し会う。生成小球体粒は、
タンパク質被覆（主にアポタンパク質Ｂ）されキロミク
ロンとなる。コレステロールエステル、またはコレステ
ロールは、キロミクロンの他の非タンパク質成分用塩基
またはマトリックスとして作用すると信じられる。キロ
ミクロンは肝臓を迂回し、リンパ管から循環血液系へ続
く胸部導管へ分泌される。
キロミクロンは、ヒト、豚または牛血清からビニルポ
リマー、例えばポリビニルピロリドン（PVP）で沈降さ
せ、胸部導管のリンパ液から抽出されまたは総合的に調
製される。例えば、新鮮なヒト、豚または牛血清から調
製する場合に、それぞれ10mlの新鮮な血清へ少なくとも
1.25gのNaClと2.5mlのPVPを加え、その混合物を250rpm
で30分間遠心分離にかける。生成上澄はPVP−キロミク
ロン複合体を含んでいる。
また、キロミクロンは、通常の麻酔条件下で気管およ
び胃用チューブを入れ、胸部導管をポリエチレンカテー
テルでカニューレして麻酔、断食豚から得られる。約25
0gのクリームを３時間ごとに胃用チューブを通して動物
の胃へ強送し、リンパ液を４℃でビーカーへ回収し、一
方、生理食塩水をカニューレ静脈を通して潅流する。リ
ンパ液を12〜18時間カニューレ胸部導管から回収した
後、回収リンパ液を２倍量の0.9％NaCl溶液で希釈し、
４℃において３時間25,000gで遠心分離にかける。上澄
キロミクロン溶液へ最初に希釈0.9％NaCl量の1/2を加
え、使用するまで４℃で保存する［Sagami et al.,Prot
ein Nucleic Acid Enzymes（japanese）,10:443,1965を
修飾した］。
キロミクロンの代わりに、疎水性相は腸管粘膜にキロ
ミクロン形成性物質を含むことができる。かかる物質
は、広く、コレステロールまたはキロミクロンマトリッ
クスを形成する他の物質、レシチンまたたは他の有効な
リン脂質、および長鎖（例えばC16〜C24の飽和または不
飽和）脂肪酸、必要によりモノ、ジ，トリグリセリドの
グリセロースエステルとしてエステル化されたものの如
き脂肪親和性界面活性剤を含む。
任意添加成分として、好適なコレステロールエステル
（例えば長期脂肪酸から形成されたもの）が挙げられ
る。レシチン（これはホスファチジルコリンの通称であ
る）に代わるものとして、ホスファチジル エタノール
（セファリン）、ホスファチジル セリンまたはホスフ
ァチジル イノシトノール糖の他のホスファチジル ア
ミノ酸を使用できるホスファチジル グリセロール自
体、３′−０−リシルホスファチジル グリセロールお
よびジホスファチジル グリセロール（カルジオリピ
ン）等のホスファチジルグリセロール誘導体も有用な代
替品である。もちろん、リン脂質混合物も使用できる。
脂肪親和性界面活性剤として、脂肪酸または任意にエス
テル化してグリセリドを形成する酸を使用することが好
ましい。該酸には、オレイン酸、リノレン酸、リノール
酸または他の好適な酸等のC18〜C24の飽和または不飽和
酸が好ましい。アポタンパク質がキロミクロン形成物質
に加えられるけれども、その存在は強制的ではない。た
とえアポタンパク質がキロミクロン形成物質に加えられ
なくてもキロミクロンはインビボで形成される。出願人
がこの理論に拘束されることを望まないけれども、アポ
タンパク質は、キロミクロン形成物質が存在する場合
に、すでに利用可能であるかまたは新たに合成されるこ
とが好ましい。
本発明によって推定される配合物が、疎水性相用に、
投与後に腸粘膜にキロミクロン形成物質を有するか否
か、簡単であるが適切な実験法によって容易に推定でき
る。これは、試験配合物を豚の12指腸にそぞぎ込み、リ
ンパ液、肝門血液および末梢静脈血液のインシュリン
（または他のバイオ活性物質）レベルを調べることによ
って推定される。肝門血液ではなくリンパ液中のンシュ
リンの顕著な増加は、活性物質が門静脈ではなくリンパ
系を通して吸着されることが確認される。リンパ液中の
インシュリンレベルは、肝門脈血液における場合より２
倍、５倍、10倍、50倍または100倍も高い。かかる測定
の詳細なプロトコールは、実施例に示され、そして正確
にまたは必要により好適に修正して追試される。
腸粘膜にキロミクロン形成可能な疎水相は、前記の如
く、最少必須成分として コレステロールまたはキロミクロンマトリックス形成
性物質、レシチンまたは他の有用なリン脂質および 脂肪親和性界面活性剤を含んでいる。
原則として、物質が腸粘膜に吸収される方法として３
種類ある。糖のような若干親水性、水溶性薬品は、腸膜
の「細孔系」を介して吸収され、毛細管循環へ、そして
ヒトの肝門静脈へ運搬されることが知られている。一
方、脂質および脂肪親和性物質は、２種類の明らかに異
なる機構を介して吸収されることが知られている。相対
的に短い炭素−炭素鎖（例えばカプロン酸およびカプリ
リック酸のようなC2〜C6またはC8の酸）を有する脂肪酸
は、肝汗塩およびすい臓リパーゼからの酵素および生理
化学的「補助」により腸粘膜に吸収される。最後に、か
かる吸収された低級鎖脂肪酸は、キャピラリー血液へ排
出され、そして肝門静脈へ運搬される。相対的に長鎖
（例えば、膜内でキロミクロンを形成する物質もコレス
テロールとリン脂質と同様にオレイン酸、ジオレエート
およびトリ−オレエート グリセライド）を有する脂質
および脂肪酸は、明確に理解されていない機構によって
腸膜壁から吸収される。腸膜において、それはキロミク
ロン形成に参加し、その後腸系ビラエ（villae）に「吸
収」されるやいなや、リンパ液へ排出され、コラシック
（choracid）導管に集まり、最後に体系的循環に入る。
一般的な目的のキロミクロン形成性物質の本発明の範
囲および好適な割合の組成（一般には重量／重量％、重
量／容積または容積／容積である）は、下記に示され、
全量は100％を越えない。
本発明の範囲および好ましい範囲内で、疎水性相が生
物学的活性物質の好ましい組成特性を有することが、測
定された。例えば、インシュリン（およびヒトインター
フェロンβおよびαのようなインターフェロンに対して
も同様）に対し、次の狭い比率（同一基準、同一条件付
き）が好ましい。
サーモンカルシトニン（エリスロポイエチンも同様）
に対し、次の狭い比率（同一基準、同一条件付き）が好
ましい。
豚ソマトトロピン（組織プラスミノゲンアクチベータ
および因子VIIIも同様）に対し、次の狭い比率が好まし
い。
疎水相混和性有機溶媒も製剤助剤として存在してもよ
い。溶媒特性は、存在する他の物質に依存する。しばし
ばエタノールが好ましい。溶媒量は、例えば油相容積に
対して５〜50％v/vである。
ミクロエマルジョンを形成するために、時々二種類の
異なる界面活性剤を使用する必要があり、その１つは親
水性であり、かつ高親水性−脂肪親和性バランス（HL
B）を有し、残りはより脂肪親和性（前記）、かつ、低H
LBを有する。HLB値は、界面活性剤における親水基の割
合を、界面活性剤分子のその重量比率を５で徐して表わ
したものである。ポリエチレングリコールのような全体
的に親水性分子は、それ故に、理論最高HLB値20を有す
る。
本発明に有効な親水性界面活性剤は、存在すれば、少
なくとも17、好ましくは20に近い極めて高いHLBを有す
る。本発明で使用される脂肪親和性界面活性剤は、たと
えば10以下の低HLBを有する。脂肪親和性界面活性剤
は、７以下または４以下のHLB値を有することが好まし
い。
一般に、本発明配合物の調製に使用される界面活性剤
の各々は、アニオン性またはノニオン性と分類される界
面活性剤から選択することが好ましい。これらの界面活
性剤は、製薬系における適合性、安定性および非毒性
に、特に有効である。本発明において各種目的に一般的
に好適な界面活性剤には、長鎖（C16〜C24）脂肪酸、例
えばパルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸；長
鎖（C16〜C24）脂肪酸エステル、例えばパルミチン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウムおよびオレイン酸ナ
トリウム；ソディウム ラウリル スルフェート；ポリ
エチレン グリコール；ポリエチレン グリコール ア
ルキル エステル；ポリエチレングリコールの脂肪酸エ
ステル、例えばポリエチレングリコール モノ，ジステ
アレート；プロピレン グリコール；プロピレングリコ
ールの脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモ
ノステアレート；グリセリン；脂肪酸モノまたはポリグ
リセリド、例えばグリセリルモノステアレート；ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル、エーテルおよびアミン、
例えばポリオキシエチレンモノおよびジステアレートお
よびポリオキシエチレン ラウリル エーテル；ポリオ
キシエチレン ソルビタンエステル，例えばポリオキシ
エチレン ソルビタン モノステアレート、モノパルミ
テート、モノステアレートまたはモノ−オレエート；ポ
リオキシエチレン アルキル フェノールおよびアルキ
ル フェノール エーテル；ポリオキシエチレン キャ
ストール オイル；ソルビタン脂肪酸エステル；サ ポ
リソルベート；ステアリルアミン；トリエタノールアミ
ン オレエート；植物油、例えばゴマ種オイルまたはコ
ーン油；コレステロール；およびトラガカントゴムが挙
げられる。
界面活性剤には、製薬用途に主に承認されたリストに
挙げたものが選択され、適切な低LD50値を有する。HLB
値が示され、それらのLD50値が公知の代表的な界面活性
剤の一覧表がこれに続く。
好ましい高HLB界面活性剤の例を次に挙げる。
好ましい低HLB界面活性剤の例を次に挙げる。
界面活性剤混合物がしばしば本発明の単一界面活性剤
と置換し得ることに注意すべきである。例えば、単一親
水性界面活性剤の代わりに２以上の相対的な親水性界面
活性剤混合物を使用し得る。しかしながら、混合物の効
果的HLBは17以上である。「効果的HLB」によって界面活
性剤混合物の親和性−脂肪親和性バランスが17以上のHL
Bを有する単一界面活性剤と等価であることが示され
る。同様に、脂肪親和性界面活性剤混合物は、単一脂肪
親和性界面活性剤と置換し得る。また、脂肪親和性界面
活性剤の効果的HLBは、10以下であるべきである。
本発明組成物に用いられる界面活性剤使用量の選択
は、当業界の当業者の選択すべきこととして残される。
当然各場合に最適となる正確な使用量は、使用する界面
活性剤の正確な特性および製剤中に他成分が存在するこ
とに極めて大きく依存する。それにもかかわらず、一般
に、親水性界面活性剤の使用量は、存在する場合に、配
合物全容積に対し、１リットル当り、0.1g〜50g、好ま
しくは0.5g〜25g、最も好ましくは1g〜10gである。脂肪
親和性界面活性剤は、ミクロエマルジョン油層と関連し
て上記している。その使用量は、配合物全容積に対し、
１リットル当り、0.1g〜100g、好ましくは0.5g〜50g,最
も好ましくは2g〜25gである。
実際に、他の成分が存在することは必須ではないけれ
ども、通常他成分を加えることが極めて便利である。し
ばしば非常に好ましい１成分は、プロテアーゼインヒビ
ターであり、それは１以上の個々のプロテアーゼインヒ
ビター形態である。本発明に有効なプロテアーゼインヒ
ビターは、大きく二種類のカテゴリーに分けられる。第
１に、バイオ活性物質がタンパク様であれば、その分解
のかかるプロテアーゼインヒビターは、トリプシン、キ
モトリプシンおよびカルボキシペプチダーゼの如く胃腸
管に見い出されるタンパク質分解性酵素阻害効果を有す
べきである。インシュリンの場合、プロテアーゼインヒ
ビターは、一般に、酵素トランス−スルファターゼを含
むインスリナーゼとして公知の酵素の分類（クラス）を
阻害する。トリプシンインヒビターの好適な原料は、ダ
イズまたは卵白（オボムコイド）から抽出し得る。第２
にアポタンパク質が本発明配合物に存在すると、プロテ
アーゼインヒビターを加えて、腸粘膜に到達する前に、
アポタンパク質の分解量を減少することが好ましい。一
般に、類似プロテアーゼインヒビターは、タンパク質性
生物学的活性物質の保護に使用され、そして単一プロテ
アーゼインヒビターは両作用に都合がよい。添加すべき
プロテアーゼインヒビターの使用量の選択は、当業界の
当業者に十分知られているが、一般に約0.1％w/v、また
は0.5％w/vまでである。
他の任意成分は、生物学的活性物質用安定剤である。
安定剤の正確な性質は、それが存在すれば、もちろん生
物学的活性物質自体の性質に依存する。例えば、インシ
ュリンに対して多数の十分に明らかにされた安定剤があ
り、本発明のインシュリン含有配合物と組み合わせると
より効果的である。これには、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、カルシウム塩およびクエン酸塩が含ま
れる。カルシウムは、インシュリンを安定にするばかり
でなく、細胞膜細孔を増加させる別の有益な効果があ
り、それによって活性物質の腸管壁細胞への侵入を促進
することが知られている。安定剤の使用量は、その性質
および生物学的活性物質の性質に依存する。その使用量
は、当分野の当業者の能力に基づく範囲で十分である
が、しばしば約１または２％w/vまでである。
本明細書で規定するように、本発明配合物がミクロエ
マルジョンであるけれども、ある場合に、マクロエマル
ジョン調製に使用される便利な乳化酸（emulsification
acid）である乳化酸を同時に使用することが好まし
い。乳化酸には界面活性剤もあり、この目的に有益な界
面活性剤は、特別なHLB値に制限されることはない。有
益な乳化酸には、コレステロール、ステアリン酸、ステ
アリン酸ナトリウム、パルミチン酸、パルミチン酸ナト
リウム、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、グリセリ
ルモノステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレー
ト、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリソルベー
ト20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソル
ベート80、プロピレングリコールジアセテートおよびプ
ロピレングリコールモノステアレートが挙げられる。
存在すべき乳化補助剤の使用量は、必要ならば、安定
なエマルジョンを得るための補助をすれば十分である。
正確な少量は、当業界の当業者によって決定し得る。一
般に、配合物全体の０〜10％w/v、例えば、0.1〜5w/vで
ある。
必要により、１以上の安定剤および／または可塑剤
は、さらに貯蔵安定性を高めるために、本発明配合物に
加えられる。上記の如く、ミクロエマルジョンは、通常
の条件で放置すると分離する傾向はないが、ある状況で
はより高い安定性が効果的である。安定剤および／また
は可塑剤として有効な物質には、デキストリン、アラビ
アゴム、カルボキシポリメチレンおよびコロイダルアル
ミニウムハイドロオキサイドが挙げられる。安定剤／可
塑剤が加えられる場合には、全配合物の約10％（w/v）
で、好ましくは約0.5〜6.5％が添加される。
本発明の配合物には、各種防腐剤が加えられる。防腐
剤の２種の特に有効なカテゴリーは、酸化防止剤と抗菌
剤である。酸化防止剤は、キロミクロンおよびキロミク
ロン形成性物質（アポタンパク質を含む）が自動酸化に
より分解しやすいために、特に有効である。この問題
は、本発明配合物を窒素等の不活性雰囲気下で調製する
ことによって避け得るけれども、幾分不便でありかつ高
価となり、そこで化学酸化防止剤を加えることが好まし
いことがある。好適な製薬上許容可能な酸化防止剤に
は、プロピルガラクテート、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ま
たはアスコルビン酸ナトリウム、Ｄ−Ｌ−またはＤ−α
トコフェロールおよびDL−またはＤ−α−トコフェリル
アセテートが挙げられる。酸化防止剤は、必要により例
えば0.1％（w/v）、好ましくは0.0001〜0.3％まで本発
明配合物に加えられる。
ゴマ油、好ましくは製薬化学油は、酸化防止活性を有
するので本発明配合物に加えられる。ゴマ油は、さらに
配合物の香りを改良する（特に東洋系の患者にとって）
ので患者の不快感を改良する効果もある。ゴマ油は、最
終液体配合物0.1〜30％（w/v）、好ましくは５〜20％
（w/v）加えてもよい。他の芳香増加剤は、適当量、そ
の代わりにまたはさらに存在してもよい。
本発明配合物が調製されそして無菌状態で保存される
ので、この方法で菌汚染が妨げられる。しかしながら、
この方法は経口摂取製剤には高価なので、抗菌防腐剤を
添加することがより有効である。使用される抗菌剤は、
一般に全配合物の約３％（w/v）まで、好ましくは約0.5
〜2.5％であり、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノール、デヒド
ロ酢酸、フェニルエチルアルコール、安息香酸ナトリウ
ム、ソルビン酸、チモール、チメロサール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、ベンジルアルコール、グレゾール、Ｐ−
クロロ−ｍ−クレゾール、クロロブタノール、フェニル
メリキュリックアセテート、フェニルメルキュリックボ
レート、フェニルメルキュリックナイトレートおよびベ
ンジルアルコニウムクラロイドが含まれる。
ミクロエマルジョンの固有熱力学的安定性のため、本
発明の液体配合物は、水相と油相を混合することによっ
て容易に、順番に各成分を混合することによって調製し
得る。
本発明の第２の態様によれば、第１の態様による経口
摂取配合物の調製方法、即ち各成分を混合することから
なる方法、を提供できる。
しかしながら、動力学的に考慮すると、事実、あるス
テップが本発明のミクロエマルジョン配合物の急速かつ
有効な形成を保障するように採用することが示唆され
る。特に、親水性相および疎水性相が一緒に加えられる
際にまたはその後、ミクロエマルジョンはオートホモミ
キサー（オートホモミキサーは、東京トクシュキカの登
録商標である）の如きホモジナイザーを使用して急速に
形成し得る。さらに、または他のミクロフルイダーザー
の使用も有益である。
一般に、親水性相成分の少なくとも数種類（または少
なくとも１種類）を疎水性相成分の少なくとも数種類
（または少なくとも１種類、しかし好ましくは全て）へ
急速に撹拌しながら加えることが好ましく、残りの成分
は適時加えられる。
親水性（高HLB）および脂肪親和性（低HLB）界面活性
剤の両者を含む本発明配合物のある好適な調製方法は、 （ａ）好適な水性溶媒中の生物学的活性物質と低HLB
界面活性剤を含有する疎水相とを急速に混合し、 （ｂ）さらに急速撹拌しながら高HLB界面活性剤を加
え、そして （ｃ）任意に、そのように形成された配合物を用いて
個体キャリヤーを被覆する ことを含む。
プロテアーゼインヒビターは、生物学的活性物質が疎
水性相と混合される前に、該物質に加えられる。酸化防
止剤は、ステップ（ａ）の急速混合前に添加し得る。生
物学的活性物質安定剤は、さらにまた他の酵素インヒビ
ターも添加されるので、高HLB界面活性剤と同時に加え
られる。
本発明配合物がミクロエマルジョンなので、それらは
液体であることが好ましいと理解される。しかしなが
ら、液体配合物は固形配合物よりも不便な場合があり、
本発明配合物は固形配合物として製造されまたは固形配
合物へ添加される多くの方法がある。固形配合物調製の
一方法は、貯蔵温度において本発明配合物が固形になる
ように容易に適切な成分を選択することである。かかる
配合物は、一般に、生理学的温度において液体状態へも
どるので、経口投与された後液体として作用する。しか
しながら、この方法は不便であり、または多くの場合に
実現不可能である。従って、固形配合物が必要な場合
に、一般に、本発明の液体配合物を顆粒または粒状であ
る個体キャリヤーに被覆することが好ましい（被覆後粒
子は顆粒に形成されるべきである。）。液体配合物は、
キャリヤ上へ吸着またはキャリヤーへ吸収させることが
できる。キャリヤー自体は、ある（特にヒトへの）使用
の場合に、好ましくは生理学的に非吸収性であり、胃腸
管通過後、糞便として排出される。胃腸管（特に小腸）
においてその容積の10〜200倍膨潤する試薬をキャリヤ
ーとして使用することが特に有効である。急速に膨張す
る物質が特に好適であり、かかる物質にはカルシウムカ
ルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ゲラチン、網状ポリ
ビニルピロリドン「噴出性」ライスおよびポリスチレン
が挙げられる。
急速膨張物質を含む代替固形キャリヤーとしては次の
ものが好ましい。カルシウムカルボキシメチルセルロー
ス（例えば20〜60％（w/w）、好ましくは35〜45％（w/
w））；アルギン酸またはそのナトリウム塩（例えば５
〜25％（w/w）、好ましくは10〜20％（w/w））；ゲラチ
ン（例えば２〜20％（w/w）、好ましくは５〜15％（w/
w））；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば20〜60
％（w/w）、好ましくは30〜40％（w/w））およびラウリ
ル硫酸ナトリウムまたは他の適切な界面活性剤（例え
ば、0.1〜20％（w/w）、好ましくは１〜10％（w/
w））。これらだけが成分である場合、好ましいことだ
が、100％まで加えられる。
しかしながら、特に動物に使用される場合に、キャリ
ヤーは摂取性であり、処置される動物に有効な食事成分
（例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪またはミネラ
ル）を含んでもよい。タンパク質性キャリヤーはそうい
う場合に好ましく、大豆粉末は、製剤が動物（例えば
豚）のエサに加えることが便利なので、特に好適であ
る。
液体配合物は、その大部分は公知の種々の方法で被覆
される。例えば、流動床におけるスプレーコート法が特
に好ましい。キャリヤーは液体配合物でその重量の50〜
100％被覆されることが好適である。
前記の如く、本発明の液体ミクロエマルジョンでキャ
リヤーをスプレーコートする場合に、注意が必要であ
る。疎水性相（コレステロールまたは他のマトリック
ス、レシチンまたは他のリン脂質および脂肪親和性界面
活性剤）における通常の成分の特性のため、フルイダイ
ザーにおける液体配合物または粒子温度は余りにも高温
にすべきではなく、さもなくば油相が自由に流れてしま
う。反対に温度を下げすぎると、配合物は流動床へスプ
レイするために余りにも粘性が高くなる。加えて、被覆
キャリヤー粒子がフルイダーザーで過度にケーキをつく
らないように注意すべきである。
最良な結果は、それ自体が発明の一部分を形成する次
の方法によってキャリヤー粒子を被覆することによって
得られる。本発明の１態様によれば、キャリヤー流水を
疎水物質を含む液体で被覆する方法を提供でき、該方法
は、キャリヤー粒子を流動床で流動させ、該液体を流動
化粒子にスプレイし、流動床の温度が低すぎる場合に流
動ガス（通常空気である）を加熱し、そして流動床温度
が高すぎる場合に流動ガスを冷却することを含む。流動
ガスがあらかじめ加熱されるが、少なくとも流動床スプ
レーは約80℃で行なうことが便利であり、このような状
況下で冷却流動ガスを使用することは当業界で受けいれ
られている知識に反する。
本発明のこの態様によって、流動床温度は好適な範囲
で維持される。その範囲が正確にどのような大きさであ
りそしていかなる制限があるかということは、スプレー
される液体中の油性、キャリヤー粒子および液体の他成
分の性質および他のパラメーターに依存することが明ら
かである。第１の態様による配合物がスプレーされてい
る間は、その温度は最良の結果を得るために29℃±５
℃、好ましくは±２℃に保持すべきである。また、本発
明は、本発明のこの態様を実施するための装置に関す
る。
本発明の他の態様によれば、キャリヤー粒子を油から
なる液体を被覆する方法を提供でき、該方法は流動床の
キャリヤー粒子を流動させ、そして該液体を流動粒子に
スプレーすることを含み、該スプレーは間欠的である。
スプレイの時間間隔は、スプレイ期間よりもより長
い。スプレイ期間は、１〜20秒、好ましくは２〜25秒、
代表的には５〜10秒である。スプレイの間隔は、５〜40
秒、好ましくは10〜30秒、最も好ましくは15〜20秒であ
る。
この間欠スプレー法と前記安定温度法を組み合わせる
ことが特に適している。従来のスプレードライ法と区別
される本法の他の好ましい方法には、チェンバー壁およ
び／または存在するフィルターに付着した粒子を除去す
る流動ガスを有する流動床装置チェンバー内部を時々
（例えば１〜10秒間）脈動させること；流動ガス（例え
ば空気）を除湿すること；少なくとも一部の油または微
生物または両方を除くために流動ガスを濾過すること；
および／または軸のまわりに、流動がス供給方法に対し
実質的直角に回転する、好ましくは流動ガス供給方法に
平行に回転する機械的回転アジテイターを具備すること
なく、回転して塊を粉砕する手段を提供することが含ま
れる。また、本発明は、本態様を実施する装置に関す
る。
概括的な言葉において、親水性相の水含量は、、固形
担体粒子がスプレーコートされた際に低減ないし失われ
るであろうことに留意すべきである。．これは、得られ
る配合物を本発明の範疇から除去するものではない。該
配合物は、投与において適切に脱水される。
本発明による固形配合物は、適当な量において薬理学
的に許容される充填物および／または結合剤を有し得
る。有用な充填物には、ラクトース、マンニトール、硫
酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウ
ム、および微結晶セルロースなどが含まれる。有用な結
合剤には、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチ
ン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカ
ルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリ
ビニルピロリドン、珪酸マグネシウムアルミニウム、ポ
リアクリルアミド類などが含まれる。
本発明の固形ないしは液状配合物における生物学的に
活性な物質の全てではないとしても、評価できる量は、
胃の加水分解的かつタンパク質分解的環境の通過にもか
かわらず残存する傾向にある。付加された保護のため
に、本発明による固形ないし液状配合物を腸的被覆ある
いはその他の保護形態において処方することが可能であ
る。液状配合物の場合においては、これらは中位鎖トリ
グリセリドの液状混合物などのような保護剤と混合ある
いは単純に共投与されることができ、またこれらは腸的
カプセル（例えば、軟質あるいは硬質ゼラチンのカプセ
ルであり、これら自身がさらに任意的に付加的な腸的被
覆をされる。）中に充填されることができる。一方、固
形配合物はより多様に処理されることができる。これら
は錠剤を形成するために腸的物質で被覆されるか、ある
いは腸的カプセル中に充填されることができる。錠剤な
いしカプセル上の腸的被膜の厚さは、例えば0.5〜４μ
ｍであり得るが、適切な厚さは熟練した製薬師によって
決定されるものである。腸的被覆された顆粒（その粒径
は、例えば0.5〜2mmであり得る。）はそれ自体が、被覆
のために錠剤中に複合されることなく、被覆され得る。
同様に、マイクロカプセルは腸的に被覆されることがで
きる。腸的被覆は、経口投与可能な製薬配合物において
一般的に用いられている任意の腸的物質から構成され得
る。好ましい腸的被覆物質は、例えば、“レミントンズ
ファラマキューティカル サイエンス”、第15版、第
1614〜1615頁、1975年；第２版、第116〜117頁、第371
〜374頁、1976年；および“ハーガー ハンドブッケ
デル ファラマゼウティシェンプラキィ”、第４版、第
7a巻（スプリンガー ヴェルラグ 1971年）、第739〜7
42頁および776頁〜778頁［“Remington′s Pharmaceuti
cal Scinces",15th Edition,pp.1614−1615（1975）;2n
d Edition,pp116−117,371−374（1976）;and “Hager
s Handbuch der Pharmazeutechen Praxie",4th Editio
n,Volume 7a（Springer Verlag 1971）,pages 739 to 7
42 and 776 to 778］から知られている。
好ましい腸的被覆物質の例としては、セルロースアセ
チルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ホスフェート（HPMC−Ｐ）、サリチル酸ベンゾフェニ
ル、アセト琥珀酸セルロース、スチレン−マレイン酸共
重合体、調合化ゼラチン、ケラチン、ステアリン酸、ミ
リスチン酸、ポリエチレングリコール、シェラック、グ
ルテン、アクリルおよびメタクリル樹脂類、ならびにマ
レイン酸とフタル酸誘導体類との共重合体類などが含ま
れる。腸的被覆物質は、例えばジクロロメタン、エタノ
ール−水、セルロースフタレート、あるいはポリビニル
アセテートフタレートなどのような溶媒中に溶解され得
る。腸的被覆として、HPMC−Ｐ、ポリエチレングリコー
ル6000、またはシェラックを用いることが好ましい。ヒ
ト熱分解において遭遇するpH5.5での溶解ないし消散を
めざしたHPMC−Ｐの専用調製物が、HP5−５の商標名に
おいて入手可能であり、そしてこれが特に好ましい。
本発明による配合物を投与するのに特に便利な方法
は、腸的被覆されたゼラチンカプセルを提供することで
ある。ある腸的被覆材料によって硬質ゼラチンカプセル
を被覆することに必ずしも問題があるわけではないが、
このようなカプセルを好ましいHPMC−Ｐ被覆材料でコー
トすることは難しい。この困難性は、HPMC−Ｐが通常塩
化メチレン溶液からパンコーターにおいて被覆され、そ
してこの溶液は硬質ゼラチンカプセルを退質させる傾向
があるためである。
本発明のさらに別の観点によると、腸的被覆されたゼ
ラチンカプセルを調製するための方法が提供されるもの
であり、この方法は、カプセルのゼラチンを塩化メチレ
ンの傷害効果から保護することのできる物質でカプセル
を最初に被覆し、そして続いてこのように保護されたカ
プセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート（HPMC−Ｐ）の塩化メチレン溶液によってHPMC−
Ｐで被覆することから構成されるものである。
保護的な「アンダーコート」がなされることによっ
て、最適被覆剤のために用いられる溶剤の影響からカプ
セルが保護されることとなる。好ましい保護的アンダー
コート剤としては、PVP−Ｆ、HPMC、AVICEL（結晶セル
ロース）およびHPCが含まれる。なお、HPCはその他の被
覆材料と同等の良好な被膜形成能を有しないゆえに、特
に好ましいものとは言えない。さらにゼラチンカプセル
に対し傷害を与えることのない様式において被覆するこ
とのできるその他の任意の保護的アンダーコート剤もま
た使用することが可能である。適当な被覆方法として
は、用いられた条件下においてゼラチンに実質的に悪影
響を及ぼさない溶剤（例えばエタノール）中の溶液（例
えば5W/v％）からの堆積が含まれる。被覆操作（例えば
パンないし回転ドラムコータ）の温度を、一般的な80℃
から、より低い温度、例えば（エタノールに関し）50℃
ないしそれ以下、40℃ないしそれ以下、好ましくは約35
℃へと低下させることによって、好ましい溶剤の範囲を
増加することができる。
「アンダーコート」材料の混合物を用いることも可能
である。PVPとHPMCの混合物は特に好ましいものであ
る。PVP（例えばPVP−Ｆ）:HPMCの重量比は、0.1:1〜2
0:1、好ましくは0.2:1〜5:1の範囲の値を取り得、例え
ば重量比約0.5:1である。被覆は１〜10％（全カプセル
重量に基づく重量比）のPVP−Ｆおよび２〜20％（同一
基準の重量比）のHPMCで行なわれ得、それぞれ５％およ
び10％が好ましい。
次にHPMCPが、常法により塩化メチレン溶液（例えば5
w/v％）から被覆される。この操作は、上記アンダーコ
ートと同様に、パンコーターないしは回転ドラムコータ
ーにおいて、好ましくは同様に低減された温度におい
て、実行される。HPMPCは好ましくはHP5−５であり、そ
してカプセル重量に基づき５〜40重量％、好ましくは15
〜25重量％の範囲の量で被覆され得、例えば約20重量％
である。
本発明による配合物は、これゆえ、経口的に投与され
ることができるが、異なる広範な方法においても投与さ
れ得るものである。本発明の経口投与可能な配合物の利
点は、腸的被覆が通常必要とされないことである。さら
にまた、高血清レベルは、本発明によって投与された生
物学的に活性な物質が高い生物学的利用性を有すること
を示すものである。さらにまた、生理学的に顕著な血清
レベル配合物は本発明による配合物によって非常に迅速
に達成される。
直腸的投与に関し、液状ないし固形配合物が浣腸とし
てあるいは坐剤の形態において投与され得る。坐剤ベー
スはココアバターないしはその他の適当な材料であり得
る。
本発明のさらに別の観点によると、これゆえに提供さ
れたヒトないしはその他の動物を治療する方法があり、
この方法は本発明の最初の観点による配合物の経口的あ
るいは直腸的な投与により構成される。特に本発明は、
生物学的に活性な物質がインシュリンである本発明によ
る配合物の直腸的または好ましくは経口的投与により、
糖尿病を治療することに拡張される。本発明はまた、生
物学的に活性な物質によって治療可能ないしは制御可能
な疾患の治療ないしは予防のために経口的ないしは直腸
的に投与可能な配合物を調製するにおいて、本発明の最
初の観点による配合物の有効成分を使用することに拡張
される。
特に、インシュリンは糖尿病の治療ないし制御を目的
とする配合物の調製において使用されることができる。
鮭カルシトニンは、（例えば骨のパジェット病における
ような）高い骨格交代、悪性急性高カルシウム血症およ
びオステオポローシスの治療において使用されることが
できる。ブタソマトトロピンは、上昇時間を低減するた
めおよび背部脂肪の厚さを低減する可能性のためにブタ
に対し投与されることができる。
（実施例） 以下、本発明を非限定的実施例において具体的に説明
する。なお、実施例は以下の図面を参照するものであ
る。第１図は、実施例８において用いられた改良された
SPIR−Ａ−FLOW装置の部分断面部分概略状態を示すもの
であり、第２図は生物学的実施例Ｆにおける時間に対す
るリンパ流量の棒グラフであり、また第3A、3Bおよび3C
図はそれぞれ、生物学的実施例Ｆにおける時間に対する
末梢静脈血、肝門脈血、およびリンパ液におけるインシ
ュリンレベルの棒グラフである。
実施例１ 液状の経口投与可能なインシュリン含有配合物が以下
のように調製された。この実施例および他の実施例にお
いて使用されたすべての化学品は、分析級ないしは化学
級のものであった。最初に予備混合物Ａが以下の成分か
ら調製された。
卵黄レシチン 63.5g グリセロールモノオレエート 22.46g （低HLB界面活性剤） コレステロール 30g エタノール（95％） 100g エタノールを75℃に加熱し、グリセロールモノオレエ
ート、レシチンおよびコレステロールを添加し、すべて
の化学品が溶解するまで攪拌し、そして混合物を室温
（22℃）まで冷却した。
抗酸化剤予備混合物は以下の成分から調製された。
没食子酸プロピル 37.5g ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA） 5.0g ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT） 37.5g エタノール（95％） 100mlまで この３つの抗酸化剤成分をエタノール中に室温にて溶
解した。
予備混合物Ｂは次の成分から調製された。
オレイン酸 420g （乳化助剤） Ｄ−α−トコフェロール 30g （抗酸化剤） ポリソルベート80［polysorbate 80］ 30g （乳化助剤） 抗酸化剤予備混合物 2.7g アスコルビン酸 1.2g （抗酸化剤） プロピルパラベン 1.2g （抗菌剤） メチルパラベン 6.8 （抗菌剤） 予備混合物Ａ 300g エタノール（95％） 750g これらを室温にてひとつに混合した。
予備混合物Ｃが以下の成分から調製された。
インスリン（ウシ、24.6IU/mg 2.5g 英国シーピーファラマキューティカルズ ［CP Pharmaceuticals］製） クエン酸 2.6g （PH調節剤／酵素抑制剤） アプロチニン プロテイナーゼ インヒビター200,000K
IU ×15 エタノール（95％） 300mlまで 固形成分を100mlのエタノールに溶解し、そしてエタ
ノールの残量を添加した。
予備混合物Ｄは以下の成分から調製された。
ポリオキシエチレン（40）ステアレート 6g （高HLB界面活性剤） ヒドロキシプロピルセルロース 30g （安定化剤） 安息香酸ナトリウム 6g （抗菌剤） 脱イオン水 400mlまで 最初の３つの成分を室温にて水に溶解することによっ
て調製した。
このように調製された種々の予備混合物を用いて、イ
ンシュリンを含有する油−中−水型ミクロエマルジョン
が、以下の量のこれら予備混合物から調製された。
予備混合物Ｂ 450ml 予備混合物Ｃ 150ml 予備混合物Ｄ 150ml 20℃において、オートホモミキサー［AUTOHOMOMIXE
R］ホモジナイザーを用いて7500rpmにて攪拌しながら、
予備混合物Ｃを予備混合物Ｄへとゆっくりと添加した。
得られた混合物を、同様の温度および回転数で同様のミ
キサーを用いて予備混合物Ｂへとゆっくりと添加した。
得られたエマルジョンは、以下の条件下においてミクロ
流動化器（モデル APV 15M8BA）を連続的に５回通過
させられた。
空気流量 2dm3／分 空気圧 5000psi（35MN/m2） 冷却チャンバー温度 1.5℃ 得られたミクロエマルジョンの液滴の大きさは平均約
１ミクロンであった。
実施例２ 液状の経口投与可能なインシュリン含有配合物が以下
の変更を伴ない実施例１の手順に従って調製された。
1.予備混合物Ａは、30gに変えて15gのインシュリンを含
有する。
2.予備混合物Ｂは、300gに変えて200gの予備混合物Ａを
含有し、150gのPVP−キロミクロン調製物を付加的に含
有する。
3.予備混合物Ｄは、ポリオキシエチレン（40）ステアレ
ートに変えて、高HLB界面活性剤として6gのポリエチレ
ングリコールモノステアレートを含有する。
実施例３ 固形状の経口投与可能なインシュリン含有配合物が以
下のように調製された。固形核担体粒子は、以下の成分
を22℃で混合することにより調製された。
カルシウム カルボキシメチルセルロース 200g アルギン酸 75g ゼラチン 50g ヒドロキシプロピルセルロース 175g ラウリル硫酸ナトリウム 25g 試験試料は、38℃で水中に浸入させた際に、粒子がそ
れらの最初の容量の200倍に膨脹することを示すもので
あった。
核粒子はGLATT（商標名）流動床中で29℃にて45分間
乾燥させられた。続いて、スフェロナイザー［SPHERONI
ZER］モデル15流動床コーター／ドライヤー中におい
て、800gの粒子が、実施例１の液状配合物1000mlで被覆
された。（なお、SPHERONIZERなる用語は、バークシャ
ー州アスコットのジービー カレバ リミテッド［G.B.
Caleva Ltd.,Ascot.Berkshire］の商標名である。） 実施例４ 腸的に被覆された粒状で固形の経口投与可能なインシ
ュリン含有配合物が、実施例３で調製された被覆粒子を
用いて、さらにこれらを遠心反転テーブルスプレーコー
ターにおいて以下の溶液で被覆することによって調製さ
れた。
HPMC−フタレート 65g エタノール（95％） 650ml 塩化メチレン 650ml 実施例５ 粒状で固形の経口投与可能なインシュリン含有配合物
のカプセルが、実施例３において調製された粒状固形物
の適当量を０〜４のサイズの硬質ゼラチンカプセル中に
充填することによって調製された。
実施例６ 腸的に被覆された粒状で固形の経口投与可能なインシ
ュリン含有配合物のカプセルが、実施例４において調製
された腸的に被覆された粒状固形物の適当量を０〜４の
サイズの硬質ゼラチンカプセル中に充填することによっ
て調製された。
実施例７ 予備混合物Ｂ中に16g（20ml）の精製（製薬級）ゴマ
油を添加し、そしてオレイン酸の量を404gとなるように
16g減じた以外は、実施例１の方法を繰返した。ゴマ油
は、高められた抗酸化活性を提供し、そして組成物の風
味を改良し（特に東洋の患者に対して）、これによって
患者応諾を改善するものである。
実施例８ 固形で経口投与可能なインシュリン含有配合物が以下
のようにして調製された。固形核担体粒子は、実施例３
におけると同様にして調製された。改良されたSPIR−Ａ
−FLOW流動床コーター／ドライヤーにおいて、該粒子80
0gが実施例７の液状配合物1000mlで被覆された。（な
お、SPIR−Ａ−FLOWは、日本国東京のフロインド イン
ターナショナル リミテッド［Freund International L
td.］の商標名である。） コーター／ドライヤー１は、流動空気通過入口５およ
びスリット空気通過入口７を有するチャンバー３からな
る。流動空気は、入口５から流動空気導入チャンバー９
中へ入り、そしてここから網目環状ゲージ11を通じてチ
ャンバー３へと通過する。環状ゲージ11は、チャンバー
３の概して平坦な底部を限定するローター13中に配置さ
れている。該ローター13は、チャンバー３の下方部分の
周囲とともに環状スリット15を限定し、そしてスリット
空気は入口７からスリット15を通ってチャンバー３中へ
と入る。従来のコーター／ドライヤーは、ローター13と
同軸的に回転する撹拌機を有しているが、該コーター／
ドライヤー１にはこのような撹拌機が存在しない。その
かわりに、撹拌機が通常位置するところにほぼ円錐型の
ボス17が配置され、そしてチャンバーからの粒子による
過剰な浸透からローター13のベアリングを保護してい
る。
チャンバーの壁面に放射状に配置された回転する塊破
砕器19は、通常、複数の回転刃の形状を有するものであ
る。
チャンバー３の上方部分には、チャンバー中へ液状配
合物を下方に向ってスプレーするノズル21がある。液状
配合物は貯蓄槽25からポンプ23によってこのノズル21に
供給される。供給は、供給パイプ27および過剰な液体の
ための返還パイプによって行なわれる。ノズルへの空気
供給（およびノズルからの返還）は、適当な噴霧を生じ
させる。
チャンバーの最上部には一対のバッグフィルター31が
あり、流動化空気はチャンバー３を離れる前にこれによ
って濾過される。それぞれのバッグフィルター31内に
は、それぞれのバッグフィルター31上の粒子を除き払う
ためのパルスを供給するパルスジェット33が配置されて
いる。
この装置の使用において、固形核担体粒子は、ドア
（図示せず）からチャンバー３中へ導入された。次い
で、ドアは閉められ、そしてコーター／ドライヤーへの
流動化空気の供給が始められる。空気供給は、100mmH2O
の圧力であり、そして除湿され、かつ圧縮装置（図示せ
ず）から運ばれてくるであろう微生物および油粒子を除
去するために濾過される。供給空気温度は通常40℃であ
る。流動化空気は入口５および回転する環状メッシュ11
を通って、4l/分の速度および50mmH2Oの圧力で導入さ
れ、チャンバー中において担体粒子を流動化する。環状
スリット15を通って導入されるスリット空気は、また4l
/分の速度であるが、チャンバー３の壁面に粒子を近よ
らせないことを助けるために、圧力はより低い５〜10mm
H2Oである。塊破砕器19は2500rpmで回転するようにセッ
トされ、そしてローター13は250rpmで回転するようにセ
ットされる。ローター13と同軸上にある回転撹拌機に代
るボス17は、顕著に回転することはないが、ベアリング
を遊走状態に保つためにゆるやかに回転し得る。
実施例７の液状配合物は、貯蓄槽24中に入れられ、そ
してポンプ23によって供給ライン27を通ってノズル21へ
と圧送され、ノズル21にて流動化された担体粒子中へ噴
霧される。液状配合物は供給ライン27を通って12.2ml/
分の速度で圧送され、そして適当な噴霧をもたらすため
に、空気が供給および返還ライン（図示せず）において
ノズルへと供給される。噴霧空気は、1/2kgf/cm2の圧力
にて2.3l/分で供給される。
液状配合物は10秒間噴霧され、続いて15秒間停止され
るが、流動空気およびスリット空気は担体粒子を流動化
させておくために連続して供給される。
チャンバー３内側の温度が30℃以上に上昇し始めた
ら、供給空気の温度は40℃より低められる。迅速な冷却
をもたらすために、必要であれば、供給空気を冷却する
ための、および噴霧粒子の温度が実質的に30℃を越えな
いことを確実なものとする手段（図示せず）が提供され
る。
この方法は、実施例７の液状配合物の1000mlが、担体
粒子の800g上に被覆されるまで続けられる。
実施例９ 粒状で固形の経口投与可能なインシュリン配合物が、
実施例８において調製された粒状固体の適当量をサイズ
０〜４の硬質ゼラチンカプセルに充填することによって
調製された。
実施例10 口腔摂取可能な鮭カルシトニン配合物１を調製する
ために、以下の手順が取られた。最初に以下の成分が親
水性相を調製するために用いられた。
ポリオキシエチレン 40 ステアレート 6.7g 安息香酸ナトリウム 12.0g ヒドロキシプロピル セルロース SL 6.0g アプロチニン（TRASYLOL soln） 200,000KIU ×15 クエン酸 4.3g アスコルビン酸 3.2g 脱イオン水 166.7ml 用いられた手順は、ヒドロキシプロピルセルロースを
TRASYLOL（商標名）アプロチニン溶液中に溶解し、そし
てこれにポリオキシエチレン（40）ステアレート、安息
香酸ナトリウム、クエン酸およびアスコルビン酸を混合
するものである。水が添加され、そそて混合物が成分を
溶解するためにオートホモミキサー［AUTOHOMOMIXER］
中において混合された。pHがクエン酸およびアスコルビ
ン酸の濃縮溶液をゆっくりと添加することによって3.0
から3.25の間に調整された。
得られた親水性水性相に、鮭カルシトニン（ローレア
［Rorer］によって提供されたが、米国ミズーリー州セ
ントルイスのシグマケミカルカンパニー［Sigma Chemic
al Co.,St.Louis,Missouri,USA］からも入手可能であ
る。）が室温にてかつ相対湿度40％未満にて定常攪拌を
行ないながら、ゆっくりと添加された。600〜1200IU/ml
の最終組成を形成するのに十分な鮭カルシトニンが添加
される。1000IU/mlが選択された量である。
一方、疎水性相が以下の成分から調製された。
卵黄レシチン 32.8g コレステロール 26.7g Ｄ−α−トコフェロール 1.3g グリセロールモノオレエート 23.7g オレイン酸 212.0g トゥイーン80［Tween 80］ 157g 抗酸化剤予備混合物 2.8g プロピルパラベン 3.0g メチルパラベン 20.0g ゴマ油（製薬級） 6.7g エタノール（97％） 十分な量 用いられた手順は、コレステロール、トコフェロー
ル、グリセリルモノオレエート、およびその他の成分を
エタノール中に一緒に混合することである。なおエタノ
ールの容量は、疎水性相の容量が前記親水性相の容量と
同じになるように選択される。（抗酸化剤溶液は、BHA
およびBHTを任意に添加しない以外は、実施例１におけ
ると同様にして調製される。）得られた溶液は、完全に
混合される。20℃において7500rpmで操作されるオート
ホモミキサー［AUTOHOMOMIXER］ホモジナイザーが用い
られ得るが、単純な機械的ないし磁気的混合で十分であ
る。次に、前記親水性相が、等量の疎水性相に攪拌しな
がら注がれる。再び、単純な機械的攪拌で十分である
が、上記と同様の条件下で操作されるオートホモミキサ
ーホモジナイザーを用いることもできる。得られたエマ
ルジョンは実施例１において用いたものと同様のミクロ
流動化器を、同様の条件を用いて、連続的に３回通過さ
せられる。
実施例11 固形の経口投与可能な鮭カルシトニン含有配合物は、
改良されたSPIR−Ａ−FLOW装置において実施例10の液状
配合物500mlがカルボキシメチルセルロースカルシウム
塩400g上に被覆される以外は、実施例８において述べた
ものとほぼ同様にして調製された。
実施例12 粒状で固形の経口投与可能な鮭カルシトニン配合物の
カプセルが、実施例11において調製された粒状固体の適
当量をサイズ０〜４の硬質ゼラチンカプセルに充填する
ことによって調製された。
実施例13 経口投与可能な鮭カルシトニン配合物の腸的に被覆さ
れた硬質ゼラチンカプセルは以下のようにして調製され
た。実施例12のカプセルが、ハイコーター［HI−COATE
R］回転ドラムコーターにおいて、エタノール中の５％P
VP−Ｆおよび10％HPMCで被覆された。百分率はカプセル
の重量に基づくものである。（HI−COATERなる用語は、
日本国東京のフロインド インターナショナル リミテ
ッド［Freund International Ltd.］の商標名であ
る。）このようにアンダーコートを施されたカプセルは
次に、再度ハイコーター［HI−COATER］回転ドラムコー
ターにおいて、塩化メチレン中のHP5−５（pH5.5に照準
されたHPMCPの組成物である。）の20％（カプセル重量
に基づく重量％）を被覆された。カプセルは次に、経口
投与のために準備された。
実施例14 口腔摂取可能なブタ ソマトトロピン（PST）配合物
が以下のようにして調製された。
予備混合物Ａは以下の成分から調製された。
大豆レシチン 150g グリセリルモノオレエート 22.46g コレステロール 30g エタノール 50ml 最初の３つの成分を加温（75℃）エタノール中に溶解
し、そして残りの成分が溶解するまで攪拌した。エタノ
ールは次に蒸発除去された。
予備混合物Ｂは以下の成分から、これらを室温にて一
緒に混合することにより調製された。
オレイン酸 420g Ｄ−α−トコフェロール 30g ポリソルベート80 30g 抗酸化剤予備混合物 2.7g （実施例１より） プロピルパラベン 1.2g メチルパラベン 6.8g 予備混合物Ａ 300g エタノール（95％） 750g 予備混合物Ｃは以下の成分から、室温にて混合するこ
とにより調製された。pHはリン酸緩衝液を用いて5.0に
調製された。
ブタ ソマトトロピン 50mg （アメリカン シアナミド ［American Cyanamid］から入手、 シグマ［Sigma］からも入手可能） アプロチニン 200,000KIU 炭酸ナトリウムsoln 300cm3 予備混合物Ｄは、ポリオキシエチレン（40）ステアレ
ートが用いられない以外は、実施例１におけるものと同
様にして調製された。
このように調製された種々の予備混合物を用いて、ブ
タ ソマトトロピン含有ミクロエマルジョンが、以下の
量のこれら予備混合物から調製された。
予備混合物Ｂ 450ml 予備混合物Ｃ 150ml 予備混合物Ｄ 150ml 20℃において、オートホモミキサー［AUTOHOMOMIXE
R］ホモジナイザーを用いて7500rpmにて攪拌しながら、
予備混合物Ｃを予備混合物Ｄへとゆっくりと添加した。
得られた混合物を、同様の温度および回転数で同様のミ
キサーを用いて予備混合物Ｂへとゆっくりと添加した。
得られたエマルジョンは、実施例１において述べたもの
と同様のミクロ流動化器を、同様の条件下において、連
続的に５回通過させられた。
実施例15 固形の経口投与可能なPST含有配合物が以下のように
して調製された。固形核担体粒子は、以下の成分を22℃
で混合することにより調製された。
大豆粉末 300g ヒドロキシプロピルセルロース 50g アルギン酸 50g 核粒子はGLATT（商標名）流動床中で29℃にて45分間
乾燥させられる。続いて、実施例８において述べた改良
されたSPIR−Ａ−FLOW装置において、乾燥された核粒子
上に、実施例14の液状配合物500mlが被覆される。
実施例16 実施例15で得られた被覆粒子はCFグラニュレーター
［CF Granulator］（日本国東京のフロインド インタ
ーナショナル リミテッド［Freund International Lt
d.］において、1.5〜2mmの大きさに顆粒化される。該し
て、一般的な条件および／または製造業者によって再考
された条件が使用される。エタノール中のヒドロキシプ
ロピルセルロース−Ｌ（HPC−Ｌ）溶液（約8w/v％）が
粒子が顆粒化するように攪拌するために用いられる。顆
粒は次に、塩化メチレン中の５％（w/v）溶液としてパ
ンないしはドラムコーターにおいて供給された、８％
（顆粒の重量に基づく重量％）HPMC−Ｐにより腸的に被
覆された。最後に、このコーターは、ブタによって摂取
された際にブタの胃の中に浮揚することのできる顆粒と
するのに十分な量のワックスを、該腸的顆粒上に被覆す
るのに用いられた。
実施例17 ウシ インシュリンを適当な量のヒト インシュリン
に代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応する口腔
摂取可能なヒト インシュリン配合物が調製される。こ
の液状配合物は実施例８において述べられた固形担体上
に被覆され得る。
実施例18 ウシ インシュリンを適当な量のヒト インターフェ
ロン−γに代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応
する口腔摂取可能なヒト インターフェロン−γ配合物
が調製される。この液状配合物は実施例８において述べ
られた固形担体上に被覆され得る。
実施例19 ウシ インシュリンを適当な量のヒト インターフェ
ロン−βに代え、実施例７の一般的手順を用いて、相応
する口腔摂取可能なヒト インターフェロン−β配合物
が調製される。この液状配合物は実施例８において述べ
られた固形担体上に被覆され得る。
実施例20 ウシ インシュリンを適当な量のエリトロポイエチン
に代え、実施例10の一般的手順を用いて、相応する口腔
摂取可能なエリトロポイエチン配合物が調製される。こ
の液状配合物は実施例８において述べられた固形担体上
に被覆され得る。
実施例21 ウシ インシュリンを適当な量の組織プラスミノーゲ
ンアクチベーターに代え、実施例14の一般的手順を用い
て、相応する口腔摂取可能な組織プラスミノーゲンアク
チベーター配合物が調製される。この液状配合物は実施
例８において述べられた固形担体上に被覆され得る。
実施例22 ウシ インシュリンを適当な量の因子VIIIに代え、実
施例14の一般的手順を用いて、相応する口腔摂取可能な
因子VIII配合物が調製される。この液状配合物は実施例
８において述べられた固形担体上に被覆され得る。
生物学的実施例Ａ 実施例５の経口投与可能な調製物の臨床試験 全部で17人の糖尿病患者（８人のインシュリン依存性
糖尿病患者（IDDM）および９人のインシュリン非依存性
糖尿病患者（NIDDM））ならびに１人の謙譲な男子協力
者が一晩断食した。すべての経口低血糖剤およびインシ
ュリン注射は、研究の少なくとも12時間前からこれらの
患者に使用させなかった。実施例５において調製された
インシュリンの経口投与可能な配合物（インスリン結合
マイクロエマルジョンをスプレーコートされたが腸的被
覆はされていない核担体粒子を含有する硬質ゼラチンカ
プセル）を経口的に与えられた。それぞれのカプセルは
約1Uのウシ インシュリンを含有しており、そしてそれ
ぞれの被験体は、約250mlの水とともに、体重1kg当り約
１単位に相当する投与量を経口的に与えられた。血糖レ
ベルは指先を針で突くことにより採取された血液試料に
おいて、ヘモグルコテスト［HAEMOGLUKOTEST］セット20
−800Rおよびレフロラックス［REFLOLUX］装置（西ドイ
ツ、ベーリンガーマインヘイム ゲゼルシャフト ミッ
ト ベシュレンクテル ハフツンク［Boehringer Mannh
eim GmbH,West Germany］）を用いて測定された。いく
つかの件例においては、血清インシュリンレベルがラジ
オイムノアッセイ法を用いて測定された。血清インシュ
リン分析に関し、血清試料は、TRASYLOL含有試験管中に
静注され、そして分析まで−20〜−35℃にて保存され
た。（TRASYLOLはアプロチニンプロテアーゼインヒビタ
ーに関するベイヤー［Bayer］の商標名である。）血糖
レベルは、以下の第１表に示される。
幾人かの患者は、皮下的に注入されたインシュリンに
対し乏しい応答をするものであった（特に件例番号２、
５、６、10および14）。彼らは規定注入されたインシュ
リンに対し以下の血糖応答を示した。
実施例５の経口投与可能な調製物（粒子上に腸的被覆
がなされていないもの）は、このように、血糖レベルに
おける観察された減少が臨床的に顕著ではないと考察さ
れる１つの件例（件例番号11）を除く研究された全て糖
尿病患者において、上昇した断食血糖レベルを正常な血
糖レベルへないしは少なくともその方向へ向って低下さ
せることにおいて有効であった。健常な協力者は実施例
５の経口投与可能な配合物に対して応答しなかった。２
つの件例（件例番号１および18）は、実施例５の配合物
の経口投与の後、それぞれ約75分および120分にインシ
ュリン誘発性低血糖ショック（これは100gの糖水の摂取
によって統御される）を引起した。
研究されたうちのいくつかの件例においては、実施例
５の配合物の経口摂取の前および後に、一連の血清試料
が採取された。結果を以下の第３表に示す。
生物学的実施例Ｂ 実施例１の経口投与可能な調製物の臨床試験 適当な量のマイクロエマルジョンが液状形態におい
て、10mlのMCT（MCTは中位鎖トリグリセリド溶液に関す
る米国インディアナ州エバンスヴィールのメッド−ジョ
ンソン アンド カンパニー［Mead−Johnson ＆ Co..E
vansville,Indiana,U.S.A.］の商標名である。）ととも
に、経口的に与えられた。このMCTマイクロエマルジョ
ン調製物は、インシュリン含有マイクロエマルジョンが
腸的被覆をされていたかのように挙動する。インシュリ
ン含有配合物の1mlには、各々約５単位のウシ インシ
ュリンが含有されている。
12人の糖尿病患者（９人のIDDMおよび３人のNIDDM）
および１人の健常な男子協力者が、研究に与かった。全
ての患者が一晩断食させられ、そして経口低血糖剤およ
びインシュリンが12時間ないしそれ以上の間使用されな
かった。それぞれの被験体は、体重1kg当り１単位のイ
ンシュリンを上記したような形態において経口的に与え
られた。結果は以下に示す通りである。
件例番号１および８は、以下に見られるように、ディ
アベンゼース［Diabensase］の経口的500mg錠剤および
皮下的に注入された規定インシュリンの20単位のいずれ
にも乏しい応答性であった。
研究された12人の患者のうちのわずかに１人の糖尿病
患者のみが、インシュリン含有ミクロエマルジョンの経
口投与に対し乏しい応答性であった。研究された１人の
健常な協力者は、良好な応答を示しそしてインシュリン
誘発性低血糖ショックを引起こした。
研究されたうちのいくつかの件例において、実施例５
の配合物の経口摂取の前および後において、一連の血清
試料が採取された。結果は以下の第６表に示す通りであ
る。
生物学的実施例Ｃ 実施例８において経口摂取されたものと同じ混合物
が、以下のように投与された。
それぞれ12および16kgの体重がある２匹のビーグル犬
において、インシュリン含有ミクロエマルジョン5ml（1
ml当りそれぞれウシ インシュリン５単位を含有する）
が十二指腸内へ５分間かけて注入された。２匹の犬にお
ける投与後の血清グルコースおよび血清インシュリン
（IRI）レベルは以下の通りである。
インシュリン含有ミクロエマルジョンの十二指腸内的
投与は、研究された双方の犬において、血糖レベルにお
ける低下および血清インシュリンレベルにおける相応す
る増加を誘発した。このことは経口／十二指腸内投与さ
れたインシュリンの良好な生物学的有効性を示すもので
ある。このように該インシュリンは生物学的に活性でか
つ生物学的に利用能のあるものである。
生物学的実験Ｄ 一晩の断食の後、年齢21〜26才（平均23.1才）で、体
重58〜78kg（平均66kg）、身長171〜187cm（平均177.2c
m）である６人の男子協力者がこの研究に与かった。午
前６時に、断食条件下において、５人の被験者は実施例
10の配合物中の鮭カルシトニン400〜420IUを経口摂取
し、そして別の１人の被験者は鮭カルシトニン（CALCYN
AR、登録商標）200IUを皮下的に注入された。全身系静
脈血試料が、時間０（投薬前）ならびに投薬後30、60、
90、120、150、180、210、240、300、360および480分に
採取された。採取された血液試料からの血清リン酸エス
テルレベルは、フィスク−シュバロウ［Fiske−Subarro
w］法によって測定され、またEDTA−処理血漿鮭カルシ
トニンレベルは、125Iおよびウサギ鮭カルシトニン抗体
血清を用いて、ラジオイムノアッセイ法によって測定さ
れた。すべての測定は３重に行なわれた。結果は第８表
に示されるものである。
実施例７の配合物としての400〜420IUでの鮭カルシト
ニンの経口投与は、200IUの皮下的注入によって得られ
るものと比較して、ヒトにおいて、血清リン酸エステル
レベルにおける概ね同様な度合の低減およびRIA測定さ
れた血漿鮭カルシトニンにおける同様な上昇をもたらす
ものであった。
実施例10において調製された鮭カルシトニンの経口供
与形態は、若い男子協力者において、ヒト血漿中の鮭カ
ルシトニンの尖頂（ピーク）化および血清リン酸エステ
ルレベルにおける低減をもたらすものである。400〜420
IUでの鮭カルシトニン経口投与は、ヒトにおいて、皮下
的に注入された200IU鮭カルシトニンと、概ね同様な生
物学的応答（血清リン酸エステルにおける低減として測
定される）およびEDTA処理血漿における鮭カルシトニン
生物学的活性（RIAによって検定される）を誘発する。
実施例７の配合物中に包含される鮭カルシトニンは経口
摂取後において生物学的に有効でありかつ生物学的利用
能をを有する。
生物学的実施例Ｅ 体重75kgの雄ブタに対し、体重1kg当り500μｇの経口
用ブタ ソマトトロピン（PST）（実施例16において調
製されたもの）が胃管によって胃内へと配され、一方体
重82kgの他の雄ブタに対し、体重1kg当り500μｇの経口
用PSTが腸フィステル形成術によって十二指腸内へ投与
された。
血液試料が頸静脈中配置された留置静脈内カニューレ
を介して採取され、そして血清PSTがラジオイムノアッ
セイによってそれぞれの試料から測定される。
連続する３日間にわたり毎日500mgのデキサメタゾン
の筋内注入されることで予備試験（PSTの生体内分泌を
抑圧するため）されていたこれらの２匹のブタにおい
て、体重1kg当り500μｇのPSTの胃内投与および十二指
腸内投与のいずれも、十二指腸内投与後６時間および胃
内投与後10時間をピークとするPSTの生物学的利用能を
示した。結果は第９表に示される。
これゆえ、胃ないしは十二指腸内へ投与されたPSTは
生物学的利用能があると思われる。
生物学的実施例Ｆ この実施例は、本発明の配合物中のインシュリンが、
リンパ管を通じて吸収されるものであって、膜の「孔系
［pore system］」を介して吸収される（この場合にお
いて、インシュリンはリンパ液中に見い出されるべきで
はなく、そして吸収されたインシュリンの多くが肝臓内
へと排出する門脈中に見い出されるであろう。）もので
はないことを示すものである。
体重35kgの雌ブタが麻酔をかけられ、そして十二指腸
が露出された。カニューレが十二指腸内に挿入され、十
二指腸から排出される主要リンパ管がカニューレ挿入さ
れそしてリンパ液が研究の全期間にわたる15分間隔毎に
おいてシリンダー中に採取される。他のカニューレが門
脈内へ挿入されそしてその開口端は肝臓内へと進めら
れ、カテーテルが右頸静脈内に配置され、そしてカニュ
ーレが左前腕静脈内に配置されて、10％グルコース水溶
液が静脈内的に注入される。
実施例１において調製された液状インシュリン含有配
合物（50ml、1ml当り5Uのウシ インシュリンを含有）
が、時間０において、十二指腸の内腔中に配置されたカ
ニューレを通じて、十二指腸内に迅速に注入される。
血清インシュリンおよびリンパ液インシュリンは、ラ
ジオイムノアッセイによって検定される。リンパ液は、
試料中に見い出された高インシュリンレベルゆえに１対
10に希釈され、そして研究の15〜30分において採取され
たリンパ液試料に関してはさらに1/50まで希釈する必要
があることが見い出された。
十二指腸に排出する主要リンパ管は、そのカニューレ
挿入後および麻酔条件下において、その流速においてわ
ずかに減少する傾向を示した。異例は、ODDS−インシュ
リンの十二指腸内投与前に観察された流速の一時的上昇
であり、これはこの研究において適用された麻酔に起因
するものであるだろう。リンパ流量は第２図に示され
る。
インシュリン配合物の十二指腸内注入後において、血
清インシュリンレベルの一時的上昇が、薬剤処理後7.5
〜15分に採取された肝門脈血から見い出された。これ以
外は、第3B図に図示するように、血清インシュリンレベ
ルは、研究を通じて肝門脈血試料において変化しないも
のであった。第3A図に図示されるように、全身系静脈血
試料からは、血清インシュリンレベルにおける変化は何
ら見い出されなかった。
しかしながら、第3C図において明らかなように、リン
パ液におけるインシュリンの顕著でかつ持続する上昇が
観察され、そしてこの変化のレベルはリンパ液1ml当り1
000〜5000mcUの範囲にあるものである。この上昇したイ
ンシュリンレベルはリンパ液流量の増加によっては説明
のできないものであり、そしてこれゆえに濃度増加に起
因するものにちがいないと思われる。
例えば糖のような微小で親水性で水溶性の化学品は、
ヒトにおいて腸膜の「孔系」を通して吸収され、毛細循
環中へ、次いで肝門脈中へと運ばれることが知られてい
る。一方、脂質および脂質親和性物質は、２つの区別的
に異なった機構により吸収されることが知られている。
比較的短い炭素鎖を有するこれらの脂肪酸（カプロン酸
およびカプリル酸などのような例えばC2〜C6あるいはC8
の酸）は、胆汁酸塩およびパンクレリパーゼ（膵リパー
ゼ）からの酵素的および生理化学的「補助」をもって腸
膜を通して吸収される。最終的に、このように吸収され
た低鎖脂肪酸は、毛細血中に排出され、そして・肝門脈
中へと運ばれる。
その他の化合物の中の例えばオレイン酸、ジオレエー
トグリセリドおよびグトリオレエートグリセリド、なら
びにコレステロールおよびリン脂質などのような膜中に
てキロミクロンを形成する比較的長い鎖を有する脂質お
よび脂肪酸は、未だ明確に解明されていない機構によっ
て腸膜壁を通じて吸収される。ひとたび腸膜に達する
と、これらはキロミクロンの形成に関係し、そして次い
で腸器官系のビラエ［villae］に「吸引」され、リンパ
液中に排出され、胸管中に集められ、そして最終的に全
身系循環中に排出される。
この研究において十二指腸リンパ液中に最初に見られ
たインシュリンの注目すべきかつ顕著な上昇は、十二指
腸内的に投与されたインシュリン配合物（キロミクロン
もしくはプロキロミクロン［pro−chylomicra］上に結
合するものである。）がリンパ系を通して吸収されたも
のであり、「門脈系」を通じて吸収されたものではない
ことを確証するものである。リンパ液から回収されたイ
ンシュリンのレベル（1ml当り最大5000mcU）は、非常に
顕著であるので、インシュリンがキロミクロンの仲介に
よって吸収されるものであり、門脈系を通じて吸収され
るものではないことが確証される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の製薬配合物の製造に用いられる流動
床コーター／ドライヤーの一例の構造を示す一部断面お
よび一部概略図、第２図は本発明の製薬配合物の一実施
例における被験体のリンパ流量の経時変化を示す図、第
3A図は同実施例における全身系静脈血試料の血清インシ
ュリンレベルの経時変化を示す図、第3B図は同実施例に
おける肝門脈血試料の血清インシュリンレベルの経時変
化を示す図であり、また第3C図は同実施例におけるリン
パ液試料のリンパ液インシュリンレベルの経時変化を示
す図である。 １……流動床コーター／ドライヤー、３……チャンバ
ー、５……流動空気通過入口、７……スリット空気通過
入口、９……流動空気導入チャンバー、11……環状ゲー
ジ、13……ローター、15……環状スリット、17……円錐
型ボス、19……塊破砕器、21……ノズル21、23……ポン
プ、25……貯蓄槽、27……供給パイプ、31……バッグフ
ィルター、33……パルスジェット。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 37/66 (72)発明者 ミカエル ジェイ．フライン イギリス国 サレイ ケイ ティー22 ８ジェイティー、レザーヘッド、ドーキ ングロード、ハンタースコムベ（番地な し) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/107

Claims (58)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】親水性相と疎水性相とを有するミクロエマ
    ルジョンからなる製薬配合物であって、 （Ａ）親水性相は疎水性相中に分散されており、 （Ｂ）親水性相は生物学的に活性な物質から構成され、
    そして （Ｃ）疎水性相はキロミクロンないしは生体内において
    キロミクロンが形成される物質を含むことを特徴とする
    製薬配合物。
  2. 【請求項２】親水性相が水混和性溶剤を含有しているこ
    とを特徴とする請求項１に記載の製薬配合物。
  3. 【請求項３】疎水性相がビニルポリマーを用いてヒト、
    ブタあるいはウシ血清から沈降されたキロミクロンを含
    むことを特徴とする請求項１または２に記載の製薬配合
    物。
  4. 【請求項４】疎水性相が腸粘膜においてキロミクロンを
    形成する物質を含み、このような物質がキロミクロンマ
    トリックスを形成する物質、リン脂質および脂質親和性
    界面活性剤からなるようなものである請求項１〜３のい
    ずれかに記載の製薬配合物。
  5. 【請求項５】親水性相と疎水性相とを有するミクロエマ
    ルジョンからなる製薬配合物であって、 （Ａ）親水性相は疎水性相中に分散されており、 （Ｂ）親水性相は生物学的に活性な物質から構成され、
    そして （Ｃ）疎水性相は（ｉ）キロミクロンマトリックスを形
    成する物質、（ii）リン脂質、および（iii）脂質親和
    性界面活性剤を含有することを特徴とする製薬配合物。
  6. 【請求項６】キロミクロンマトリックスを形成する物質
    がコレステロールからなるものである請求項４または５
    に記載の製薬配合物。
  7. 【請求項７】リン脂質がレシチンからなるものである請
    求項４〜６のいずれかに記載の製薬配合物。
  8. 【請求項８】脂質親和性界面活性剤が、グリセロールエ
    ステルとしてエステル化された長鎖脂肪酸である請求項
    ４〜７のいずれかに記載の製薬配合物。
  9. 【請求項９】コレステロールエステルを有するものであ
    る請求項１〜８のいずれかに記載の製薬配合物。
  10. 【請求項１０】アポタンパク質を有するものである請求
    項１〜９のいずれかに記載の製薬配合物。
  11. 【請求項１１】疎水性相が疎水性相混和性溶剤を含有す
    るものである請求項１〜10のいずれかに記載の製薬配合
    物。
  12. 【請求項１２】少なくとも17のHLB値を有する親水性界
    面活性剤を有するものである請求項１〜11のいずれかに
    記載の製薬配合物。
  13. 【請求項１３】親水性界面活性剤がポリエチレングリコ
    ールモノステアレートである請求項12に記載の製薬配合
    物。
  14. 【請求項１４】多くとも10のHLB値を有する脂質親和性
    界面活性剤を有するものである請求項１〜13のいずれか
    に記載の製薬配合物。
  15. 【請求項１５】脂質親和性界面活性剤がグリセロールモ
    ノオレエートである請求項14に記載の製薬配合物。
  16. 【請求項１６】プロテアーゼインヒビター、生物学的に
    活性な物質に対する安定剤、乳化助剤、安定化および／
    もしくは可塑剤、ならびに防腐剤からなる群から選ばれ
    た１ないしそれ以上のものを有することを特徴とする請
    求項１〜15のいずれかに記載の製薬配合物。
  17. 【請求項１７】疎水性相が次の組成からなる請求項５に
    記載の製薬配合物。 重量％ コレステロール 0.5〜５ （あるいは他のマトリックス） レシチン 0.5〜10 （あるいは他のリン脂質） 脂質親和性界面活性剤 0.5〜95 コレステロールエステル ０〜５ 非エステル化脂肪酸 ０〜50 アポタンパク質 ０〜４
  18. 【請求項１８】生物学的に活性な物質が、タンパク質性
    のものである請求項１〜17のいずれかに記載の製薬配合
    物。
  19. 【請求項１９】生物学的に活性な物質がインシュリン、
    インターフェロン−γ、またはインターフェロン−βか
    らなるものである請求項18に記載の製薬配合物。
  20. 【請求項２０】生物学的に活性な物質がインシュリンか
    らなるものである請求項18に記載の製薬配合物。
  21. 【請求項２１】疎水性相が次の組成からなる請求項１〜
    20のいずれかに記載の製薬配合物。 重量％ コレステロール 0.5〜５ （あるいは他のマトリックス） レシチン ４〜10 （あるいは他のリン脂質） 脂質親和性界面活性剤 50〜95 コレステロールエステル ０〜５ 非エステル化脂肪酸 ０〜２ アポタンパク質 ０〜４
  22. 【請求項２２】生物学的に活性な物質がカルシトニンま
    たはエリトロポイエチンからなるものである請求項18に
    記載の製薬配合物。
  23. 【請求項２３】生物学的に活性な物質が鮭カルシトニン
    からなるものである請求項18に記載の製薬配合物。
  24. 【請求項２４】疎水性相が次の組成からなる請求項１〜
    20、22および23のいずれかに記載の製薬配合物。 重量％ コレステロール 0.5〜５ （あるいは他のマトリックス） レシチン 0.5〜７ （あるいは他のリン脂質） 脂質親和性界面活性剤 0.5〜５ コレステロールエステル ０〜５ 非エステル化脂肪酸 ０〜44 アポタンパク質 ０〜４
  25. 【請求項２５】生物学的に活性な物質が成長ホルモン
    （ソマトトロピン）、組織プラスミノーゲンアクチベー
    ター、または因子VIIIからなるものである請求項18に記
    載の製薬配合物。
  26. 【請求項２６】生物学的に活性な物質がブタソマトトロ
    ピンである請求項25に記載の製薬配合物。
  27. 【請求項２７】疎水性相が次の組成からなる請求項１〜
    20、22、23、25または26のいずれかに記載の製薬配合
    物。 重量％ コレステロール 0.5〜５ （あるいは他のマトリックス） レシチン 0.5〜40 （あるいは他のリン脂質） 脂質親和性界面活性剤 10〜70 コレステロールエステル ０〜５ 非エステル化脂肪酸 ０〜５ アポタンパク質 ０〜５
  28. 【請求項２８】固体形状を有し、そしてミクロエマルジ
    ョンを被覆された固形担体からなるものである請求項１
    〜27のいずれかに記載の製薬配合物。
  29. 【請求項２９】固形担体が、水性液体と接触した際に迅
    速に膨脹する物質である請求項28に記載の製薬配合物。
  30. 【請求項３０】固形担体が次の組成からなる請求項29に
    記載の製薬配合物。 重量％ カルシウムカルボキシメチルセルロース 20〜60 アルギン酸 ５〜25 ゼラチン ２〜20 ヒドロキシプロピルセルロース 20〜60 界面活性剤 0.1〜20
  31. 【請求項３１】固形担体が栄養的な値を有するものであ
    る請求項28に記載の製薬配合物。
  32. 【請求項３２】固形担体がタンパク質性のものである請
    求項31に記載の製薬配合物。
  33. 【請求項３３】タンパク質性担体が大豆粉末からなるも
    のである請求項32に記載の製薬配合物。
  34. 【請求項３４】腸的に保護されるように調製されたもの
    である請求項１〜33のいずれかに記載の製薬配合物。
  35. 【請求項３５】固形であり、そしてヒドロキシプロピル
    メチルセルロースフタレート（HPMC−Ｐ）によって腸的
    に保護されたものである請求項34に記載の製薬配合物。
  36. 【請求項３６】カプセルの形態である請求項１〜35のい
    ずれかに記載の製薬配合物。
  37. 【請求項３７】カプセル殻が硬質ゼラチンからなるもの
    である請求項36に記載の製薬配合物。
  38. 【請求項３８】硬質ゼラチン殻がHPMC−Ｐによって腸的
    に保護されているものである請求項37に記載の製薬配合
    物。
  39. 【請求項３９】生物学的に活性な物質によって治療可能
    あるいは制御可能な疾患の治療ないしは予防のための経
    口的あるいは直腸的に投与可能な製剤の調製に使用され
    る請求項１〜38のいずれかに記載の製薬配合物の成分。
  40. 【請求項４０】生物学的に活性な物質がインシュリン
    で、疾患が糖尿病である請求項39に記載の製薬配合物の
    成分。
  41. 【請求項４１】生物学的に活性な物質がカルシトニン
    で、疾患がカルシトニンにより制御可能なものである請
    求項39に記載の製薬配合物の成分。
  42. 【請求項４２】生物学的に活性な物質が成長ホルモン
    で、疾患が成長ホルモンにより制御可能なものである請
    求項39に記載の製薬配合物の成分。
  43. 【請求項４３】請求項１〜38のいずれかに記載される製
    薬配合物の有効量をヒト以外の動物に投与することから
    なる動物を飼養する方法。
  44. 【請求項４４】成分を混合することよりなる請求項１〜
    38のいずれかに記載の口腔または直腸で摂取可能な製薬
    配合物の調製方法。
  45. 【請求項４５】親水性相の少なくともいくつかの成分
    を、疎水性相の少なくともいくつかの成分に迅速な混合
    を行ないながら添加し、そして残存成分を添加すること
    よりなる請求項44に記載の調製方法。
  46. 【請求項４６】（ａ）適当な親水性溶媒中の生物学的に
    活性な物質を、脂質親和性界面活性剤を含有する疎水性
    相と迅速に混合し、そして （ｂ）必要に応じて、親水性界面活性剤をさらに迅速な
    混合にて添加する ことよりなる請求項44または45に記載の調製方法。
  47. 【請求項４７】得られた混合物をミクロ流体化装置の区
    画にかけるものである請求項44〜46のいずれかに記載の
    調製方法。
  48. 【請求項４８】混合物がミクロ流体化装置を３回通過さ
    せられるものである請求項47に記載の調製方法。
  49. 【請求項４９】固形担体がこのように形成された配合物
    で被覆されることからなる請求項44ないし48のいずれか
    に記載の調製方法。
  50. 【請求項５０】固形担体がスプレーコートされるもので
    ある請求項49に記載の調製方法。
  51. 【請求項５１】スプレーコートが流動床において行なわ
    れるものである請求項50に記載の調製方法。
  52. 【請求項５２】流動床における温度が低すぎる際に流動
    化ガスが加熱され、また流動床の温度が高すぎる際に流
    動化ガスが冷却されるものである請求項51に記載の調製
    方法。
  53. 【請求項５３】スプレーコートは29℃±５℃の温度にお
    いて行なわれるものである請求項51または52に記載の調
    製方法。
  54. 【請求項５４】スプレーコートは断続的に行なわれるも
    のである請求項50〜53のいずれかに記載の調製方法。
  55. 【請求項５５】被覆された担体粒子が顆粒化されるもの
    である請求項49〜54のいずれかに記載の調製方法。
  56. 【請求項５６】被覆された担体粒子が腸的被覆されるも
    のである請求項49〜55のいずれかに記載の調製方法。
  57. 【請求項５７】流動化ガスを供給することにより流動床
    中において担体粒子を流動化させ、流動化された粒子上
    に疎水物からなる液体を噴霧し、流動床の温度が低すぎ
    る際には流動化ガスを加熱し、そして流動床の温度が高
    すぎる際には流動化ガスを加熱することからなる担体粒
    子を疎水物からなる液体で被覆する方法。
  58. 【請求項５８】流動床、流動床に流動化ガスを供給する
    手段、流動床において流動化された担体粒子上に疎水物
    からなる液体を噴霧する手段、流動床の温度が低すぎる
    際に流動化ガスを加熱する手段、および流動床の温度が
    高すぎる際に流動化ガスを冷却する手段からなる担体粒
    子を疎水物からなる液体で被覆するための装置。
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AR (1) AR243375A1 (ja)
AT (1) ATE98480T1 (ja)
AU (2) AU4341789A (ja)
BG (1) BG60849B1 (ja)
CA (1) CA1339814C (ja)
CZ (1) CZ285237B6 (ja)
DD (1) DD300405A5 (ja)
DE (1) DE68911473T2 (ja)
DK (1) DK481989A (ja)
ES (1) ES2060785T3 (ja)
FI (1) FI98196C (ja)
GB (1) GB8822857D0 (ja)
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RU (1) RU2122403C1 (ja)
WO (1) WO1990003164A2 (ja)
ZA (1) ZA897437B (ja)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4140179C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
WO1993011799A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Pfizer Inc. Soybean protein or hydrolyzates in pharmaceutical compositions to protect bioactive peptides from enzymatic inactivation
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
BR9201168A (pt) * 1992-04-02 1994-04-12 Zerbini E J Fundacao Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6153592A (en) * 1992-11-09 2000-11-28 Port Systems, Llc Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
WO1994023749A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 Institute For Advanced Skin Research Inc. Microemulsion preparation containing difficultly absorbable substance
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
ATE180423T1 (de) * 1993-09-29 1999-06-15 Technobiochip Duenne proteinschichten und zusammensetzungen zu ihrer herstellung
EP0726761B1 (en) * 1993-11-03 2001-01-10 ISOMED, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
GB9325445D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9424902D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
EP0808154B1 (en) * 1995-02-06 2000-12-20 Elan Pharma International Limited Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6084112A (en) 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
AU716747B2 (en) * 1996-02-12 2000-03-02 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
AUPN801296A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
JP2000512671A (ja) 1996-06-14 2000-09-26 エミスフェアー テクノロジーズ インク マイクロカプセル化香料及び調製方法
WO1998000110A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 University Of Pittsburgh Emulsion formulations for hydrophilic active agents
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6150164A (en) * 1996-09-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions of a bioartificial kidney suitable for use in vivo or ex vivo
ES2130056B1 (es) * 1997-01-16 2000-02-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion.
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US6660277B1 (en) 1998-06-19 2003-12-09 Avon Products, Inc. Gel matrix non-emulsion composition containing two clay gels
EP2127642A3 (en) * 1998-08-13 2010-02-24 Cima Labs, Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
NZ511792A (en) 1998-11-20 2003-08-29 Skyepharma Canada Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
DE19855819C2 (de) * 1998-12-03 2001-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Stabilisierung von Cytokeratin enthaltenden Kalibratoren
AU769539B2 (en) * 1999-01-29 2004-01-29 Zoetis Services Llc Adjuvants for use in vaccines
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248354B1 (en) * 1999-03-04 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Capsule system
IL145816A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical compositions of erythropoietin
US6610035B2 (en) 1999-05-21 2003-08-26 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat
US6176849B1 (en) * 1999-05-21 2001-01-23 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hydrophobic top coat
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AU730929B2 (en) * 1999-07-06 2001-03-22 Nestec S.A. Composition and method for prolonging the useful life of enteral feeding tubes
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6417237B1 (en) * 2000-06-08 2002-07-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes and compositions containing the same
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
DE10158447B4 (de) * 2001-11-30 2005-02-10 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Ascorbinsäure-Solubilisat
ITMI20012694A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Remedia S R L Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia olio/acqua/olio incorporata in un supporto solido
SI21258A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol
KR100533460B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
FR2851918B1 (fr) * 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
AU2005329255B2 (en) 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
EP1755557A4 (en) * 2004-05-19 2007-08-29 Glatt Air Tech Inc GRANULES CONTAINING MICROGRANULES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
EP1652513A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-03 Denderah Pharm Sa Reverse micelles based on sterols and acylglycerols and therapeutic uses thereof
US20070071779A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
WO2007127787A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Joslin Diabetes Center, Inc. Insulin autoantigen-specific regulatory cd4+ t cells
US9918934B2 (en) * 2006-12-12 2018-03-20 Edgar Joel Acosta-Zara Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles
DK1985188T3 (da) * 2007-04-24 2013-04-02 Gen Biscuit Fremgangsmåde til at sprøjte et lag indeholdende fedt og sukker på en overflade af et spiseligt produkt
WO2009042114A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
WO2009041105A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Riken Vitamin Co., Ltd. ソフトカプセル充填用液状組成物
JP5156458B2 (ja) * 2008-03-31 2013-03-06 理研ビタミン株式会社 ソフトカプセル充填用液状組成物
MX2011002836A (es) 2008-09-17 2011-04-28 Chiasma Inc Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados.
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9307758B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Polyacrylamide based agricultural compositions
US9428630B2 (en) 2009-06-19 2016-08-30 Exacto, Inc. Water-in-oil polyacrylamide-based microemulsions and related methods
US9309378B2 (en) 2009-06-19 2016-04-12 Exacto, Inc. Emulsion compositions comprising polyacrylamide copolymer and ethylene oxide—propylene oxide copolymer
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
JP5406110B2 (ja) * 2010-04-20 2014-02-05 日東電工株式会社 半導体ウエハ加工用粘着シート
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2015087242A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Health-Ever Biotech Co. Ltd Pharmaceutical compositions of carotenoid
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
GB201808564D0 (en) 2018-05-24 2018-07-11 Douglas Pharmaceuticals Ltd Treatments
EP3820455B1 (en) * 2018-07-10 2024-06-19 Universidade de Santiago de Compostela Nanostructure lipid system
DE102019211195A1 (de) * 2019-07-26 2021-01-28 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines im Wesentlichen im wässrigen Milieu lösbaren Cannabinoid-Granulats
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
EP4274433A1 (en) * 2021-02-08 2023-11-15 Capsugel Belgium NV Extended release vitamin c and manufacturing thereof
WO2023017537A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165385A (en) * 1973-05-29 1979-08-21 Dianis Creations, Inc. Water-in-oil emulsion for skin moisturizing
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS5517328A (en) * 1978-07-21 1980-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd Insulin-containing emulsion and its preparation
JPS55153713A (en) * 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
JPS5770814A (en) * 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
JPS5772920A (en) * 1980-10-27 1982-05-07 Toyama Chem Co Ltd Carcinostatic agent containing blood plasma or blood serumal lipoprotein
JPS5821622A (ja) * 1981-07-28 1983-02-08 Kowa Co 糖尿病治療用薬剤
JPS5916534A (ja) * 1982-07-19 1984-01-27 Lion Corp 非イオン性界面活性剤系ベシクル分散液
JPS6058915A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPS60155109A (ja) * 1984-01-23 1985-08-15 Terumo Corp リポソ−ム製剤
JPS6172721A (ja) * 1984-09-19 1986-04-14 Daigo Eiyou Kagaku Kk インシユリン含有リポゾ−ム
FR2581543B1 (fr) * 1985-05-09 1989-07-07 Tressens Dominique Pharmacotechnie permettant la realisation d'une preparation insulinique active par voie orale
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US4839111A (en) * 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
US4855090A (en) * 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4853228A (en) * 1987-07-28 1989-08-01 Micro-Pak, Inc. Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles
JPH06172721A (ja) * 1992-09-03 1994-06-21 Hitachi Kasei Polymer Kk 研磨材固定用テープ

Also Published As

Publication number Publication date
AU4243289A (en) 1990-04-05
DE68911473D1 (de) 1994-01-27
DK481989D0 (da) 1989-09-29
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CA1339814C (en) 1998-04-14
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CZ554889A3 (cs) 1999-01-13
PT91850B (pt) 1996-08-30
FI98196B (fi) 1997-01-31
EP0366277A3 (en) 1990-11-28
ES2060785T3 (es) 1994-12-01

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