JP2902836B2 - 光学活性ピリドベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents

光学活性ピリドベンゾオキサジン誘導体

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JP2902836B2
JP2902836B2 JP3312240A JP31224091A JP2902836B2 JP 2902836 B2 JP2902836 B2 JP 2902836B2 JP 3312240 A JP3312240 A JP 3312240A JP 31224091 A JP31224091 A JP 31224091A JP 2902836 B2 JP2902836 B2 JP 2902836B2
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陽一 木村
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、動物薬、水産用薬
として有用な抗菌性化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ピリドンカルボン酸系合成抗菌薬におい
て、キノリン骨格の７位（ピリドベンゾオキサジン骨格
においては10位となる。）の置換基は、抗菌活性に大き
な影響を及ぼすことが知られている。この７位の置換基
としては種々のものが知られている。この中で、3-アミ
ノピロリジニル基を有するピリドンカルボン酸誘導体
は、グラム陰性菌からグラム陽性菌に対しての強い抗菌
活性と幅広い抗菌スペクトルを示すことが知られてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】3-アミノピロリジニル
基とピリドベンゾオキサジン骨格とを組合わせたピリド
ンカルボン酸誘導体は、分子の脂溶性が低いと考えら
れ、恐らく主には腸管からの吸収が悪いとの理由から、
薬物の体内動態がよくないという欠点があった。本発明
者等はこの点を改善し、更にグラム陽性菌に対して強い
抗菌活性を示す 3-アミノピロリジニル置換基で置換さ
れたピリドベンゾオキサジン誘導体を見出すべく鋭意研
究を行った。その結果、3-アミノピロリジニル基のアミ
ノ基の結合した炭素原子に隣接した炭素原子がジアルキ
ル置換となっている光学活性な、次式 （式中、 R1、 R2 は各々独立に炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、 炭素数１〜
６のハイドロキシアルキル基または炭素数２〜７のアル
コキシメチル基を表わす。）で表される、4-アミノ-3,3
- ジアルキル置換ピロリジニル基を置換基として有する
ピリドベンゾオキサジン誘導体がこの目的に適った化合
物であることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】本発明化合物には立体異性体として存在す
る各々のジアステレオマーも勿論含有される。
【０００５】
【発明の構成】本発明は式Ｉ （式中、R1、 R2は各々独立に炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、 炭素数１〜
６のハイドロキシアルキル基または炭素数２〜７のアル
コキシメチル基を表わし、R3は水素原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数２〜７
でハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ
カルボニル基、またはフェニル基がハロゲン原子、ニト
ロ基もしくはメトキシル基で置換されていてもよいフェ
ニルメチルオキシカルボニル基を表わし、R4はメチル基
またはフルオロメチル基を表わし、R5は水素原子、アミ
ノ基、水酸基、メチル基またはハロゲン原子を表わし、
X はフッ素原子または塩素原子を表わし、置換基 R4 は
β配位である。）で表わされる光学活性ピリドベンゾオ
キサジン誘導体及びその塩に関する。
【０００６】式Ｉで表わされる化合物に於いて、 R1、 R
2として好ましい置換基は、メチル基、エチル基、プ
ロピル基類（ノルマルプロピル基またはイソプロピル
基）、ブチル基類（ノルマルブチル基、イソブチル基、
第二級ブチル基または 第三級ブチル基）等の炭素数１
〜６のアルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、クロロエチル基等の炭素数１〜６ のハロゲ
ン化アルキル基、ハイドロキシメチル基、ハイドロキ
シエチル基、ハイドロキプロピル基等の炭 素数１〜６
のハイドロキシアルキル基、そして、メトキシメチル
基、エトキシメチル基、プロポシキメチル基等の炭素数
２〜７ のアルコキシメチル基、等である。これらの中
では、アルキル基、ハイドロキシアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基がよく、特に、メチル基、エチル基、
フルオロメチル基またはハイドロキシメチル基がよい。
R1と R2 は同一でもよく、また異なっていてもよい。
【０００７】R3としては水素原子、メチル基、エチ
ル基、 プロピル基類、ブチル基類等の炭素数１〜６のア
ルキル 基、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセ
チル基等のアシル基、第三級ブトキシカルボニルオキ
シ基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基 等のア
ルキルオキシカルボニル基、そして、ベンジルオキシ
カルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等
のフェ ニルメチルオキシカルボニル基、等が好まし
い。これらの中では水素原子、メチル基、エチル基また
はプロピル基が良く、特に水素原子がよい。
【０００８】R4はメチル基またはフルオロメチル基がよ
いが特にメチル基がよい。この R4が結合しているピリ
ドベンゾオキサジンの炭素原子は不斉炭素であるが、こ
の炭素原子での立体配置は通常はβ配置のものの方がよ
り強い抗菌活性を有する化合物が得られると考えられ
る。この場合、R4がメチル基の場合には絶対配置は (S)
- 配置であるが、フルオロメチル基の場合では (R)- 配
置となる。
【０００９】R5は水素原子、アミノ基、水酸基、メチル
基またはハロゲン原子がよいが、これらのうちでは特に
水素原子がよい。X はフッ素原子または塩素原子がよ
く、特にフッ素原子がよい。
【００１０】本発明化合物の特徴はピリドベンゾオキサ
ジン骨格の10位に置換基として 4-アミノ-3,3- ジアル
キル置換ピロリジニル基を有することである。この様な
アミノピロリジニル基の具体的な例としては、光学活性
な、4-アミノ-3,3- ジメチルピロリジニル基、4-アミノ
-3- エチル-3- メチルピロリジニル基、4-アミノ-3,3-
ビス-(フルオロメチル)-ピロリジニル基、4-アミノ-3,3
- ビス-(ヒドロキシメチル)-ピロリジニル基等を挙げる
ことができる。これらのうちでは特に 4- アミノ-3,3-
ジメチルピロリジニル基がよい。
【００１１】この 4- アミノ-3,3- ジアルキル置換ピロ
リジニル基はアミノ基の結合する炭素原子が不斉炭素原
子であり立体異性の問題が生ずる。このアミノ基の結合
した炭素原子での立体配置は (S)- 配置である方が抗菌
活性上好ましい。一方、本発明のピリドンベンゾオキサ
ジン骨格も置換基 R4 の結合した炭素原子が不斉炭素原
子であり、この炭素原子での置換基 R4 はβ配位である
方が抗菌活性上好ましい。
【００１２】この様に本発明化合物には少なくとも２個
の不斉炭素原子が存在している。即ち、少なくとも４種
の立体異性体が存在し、ジアステレオマーの関係となる
異性体も存在する。合成抗菌薬として使用する場合はこ
の様な立体異性体の混合物のままではなく、１種類の立
体異性体だけであることが好ましい場合が多い。
【００１３】本発明化合物の合成は 9,10-ジフルオロ-
2,3- ジヒドロ-3-(S)-3- メチル-7-オキソ-7H-ピリド-
[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6- カルボン酸また
はこの化合物のカルボン酸部分がジフルオロホウ素化さ
れた化合物（-C(=O)O-BF2 部分構造を有する化合物）と
4- アミノ-3,3- ジアルキル置換ピロリジンとを塩基存
在下に溶媒中で反応させることで実施できる。
【００１４】このジフルオロホウ素化体は遊離のカルボ
ン酸誘導体と適当な三フッ化ホウ素化合物、例えば三フ
ッ化ホウ素エ−テル錯体、とから容易に調製できる（特
開昭62- 252790号公報参照）。
【００１５】4-アミノ-3,3- ジアルキル置換ピロリジン
の導入反応は通常、脱酸剤の存在下に実施する。この脱
酸剤は有機塩基、無機塩基のいずれもが使用できるが、
一般的には有機塩基の方が好ましい。
【００１６】有機塩基としては三級アミン類がよく、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキル
アミン類、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリ
ン等のアニリン類、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,
N-ジメチルアミノピリジン等の複素環化合物を例示する
ことができる。
【００１７】無機塩基としては、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭
酸水素塩等を挙げることができる。具体的には、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、無水炭
酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等である。
【００１８】また反応に使用する 4- アミノ-3,3- ジア
ルキル置換ピロリジンを反応に必要な当量の倍以上を使
用し、ピロリジン自体に脱酸剤を兼ねさせることもでき
る。
【００１９】反応溶媒としては反応に不活性であればよ
く、アセトニトリルの他、N,N-ジメチルホルムアミド、
N-メチル-2- ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ジメチルスホキシド、スルホラン等の非プロ
トン性極性溶媒、メタノール、 エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコ
ール、シクロヘキシルアルコール、3-メトキシブタノー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、ジメチルセロソ
ルブ、 ジエチルセロソルブ、ダイグライム等のエーテル
類を例示することができる。
【００２０】また水溶性の溶媒の場合では含水溶媒とし
て使用してもよい。この場合、脱酸剤は有機塩基を使用
するのがよい。
【００２１】反応温度は室温〜 180℃の範囲で実施でき
る。反応時間は10分から48時間、通常30分から30時間の
範囲で充分である。
【００２２】4-アミノ-3,3- ジアルキル置換ピロリジン
の導入反応に際し、ピロリジン環上に保護された置換基
がある場合、生成物からの保護基の除去は、使用した保
護基に応じた通常の方法で実施すればよい。
【００２３】本発明で使用されるピロリジン誘導体、例
えば、4-アミノ-3,3- ジメチルピロリジンは参考例に示
した方法により合成し得るが、また次の様な方法でも得
ることができる。
【００２４】
【００２５】すなわち、３−アミノ−１−ベンジル−
３，３−ジメチルピロリジンを光学活性酸との塩を作り
この塩を分別再結晶により分離し、その後に１位のベン
ジル基を脱離する方法である。
【００２６】６位のカルボン酸がホウ素化された化合物
は水やアルコール等のプロトン性物質で処理することで
遊離のカルボン酸に変換できる。例えば、トリエチルア
ミン存在下にエタノールで処理する方法である。この
際、脱酸剤が存在していてもよい。
【００２７】生成した式Ｉのピリドンカルボン酸誘導体
は再結晶、再沈殿、 活性炭処理、クロマトグラフィー等
で、あるいはこれらを組合せて使用して精製することが
できる。
【００２８】本発明の 4- アミノ-3,3- ジアルキル置換
ピロリジンを有するピリドンカルボン酸誘導体は、単な
るアミノピロリジンを有するピリドンカルボン酸誘導体
よりも脂溶性が高く、より高い経口吸収性が期待でき、
より優れた抗菌活性の発現が期待される。
【００２９】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩あるいはカルボキシル基
の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００３０】またカルボキシル基の塩としては例えばリ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩や N-
メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）
アミノメタン塩等を挙げることができるが、無機塩類、
有機塩類の何れであってもよい。
【００３１】また本発明のピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、 さらにカルボキシル基の塩等は水和
物として存在することもある。
【００３２】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類及びフェニルエステル類は合成中間体として
有用である。
【００３３】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、 エトキシカルボニルオキシエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、5-インダニルエス
テル及びフタリジニルエステル、5-置換-2- オキソ-1,3
- ジオキソール-4- イルメチルエステルそして 3- アセ
トキシ-2- オキソブチルエステル等のオキソアルキルエ
ステルを挙げることができる。
【００３４】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、及び魚類用の医薬として或は農薬、食
品の保存剤として使用することができる。
【００３５】本発明化合物を人体用の医薬として使用す
る場合にその投与量は、成人一日当たり 50 mgから 1
g、好ましくは 100 mg から 300 mg の範囲である。ま
た動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予
防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌
の種類、症状の程度によって異なるが、一日量として一
般的には動物の体重 1 kg 当たり1 mgから 200 mg、好ま
しくは 5 mg から 100 mg の範囲である。
【００３６】この一日量を一日１回、あるいは２〜４回
に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の
量を超えてもよい。
【００３７】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
【００３８】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
【００３９】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、 集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、 外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副***、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、 心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
【００４０】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。
【００４１】具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸
菌症、 ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、 伝染性
コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚
では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィ
ルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズ
マ感染症等、牛では大腸菌症、 サルモネラ症、出血性敗
血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、***炎等、犬で
は大腸菌性敗血症、 サルモネラ感染症、出血性敗血症、
子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、 膀
胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マ
イコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【００４２】本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、 顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
【００４３】注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、
溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含
むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって
固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一投
与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容
器に収納してもよい。
【００４４】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
【００４５】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
【００４６】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
【００４７】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
【００４８】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
【００４９】次に製剤処方例を示す。 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例１の化合物 100.0mg コーンスターチ 23.0mg CMC カルシウム 22.5mg ハイドロキプロピルシメチルセルロース 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 総計 150.0mg 製剤例２．（溶液剤）： 実施例１の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例１の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【００５０】次に実施例と参考例によって本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。また、抗菌活性は日本化学療法学会指定の方法
に準じて実施した（日本化学療法学会雑誌、29(1)、 76
(1981))。
【００５１】
【実施例】
参考例１ N-[1-(R)-フェニルエチル]-3-オキソ-ブタナ
ミド (R)-D-(+)-フェニルエチルアミン 31 g を乾燥塩化メチ
レン 85 mlに溶解した溶液に、ジケテン 21 gを乾燥塩
化メチレン 15 mlに溶解した溶液を氷冷撹拌下に滴下し
た（この間反応液の温度は、最高で15℃に達した。) 。
この反応液を室温で15時間撹拌した。反応液を 10%クエ
ン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して標記の化合物 53.7 g を得た。
【００５２】1H-NMR(CDCl3) δ：1.48(3H, d, J=5.4H
z), 2.24(3H, s), 3.40(2H, s),5.14(1H, q, J=5.4Hz),
7.35(5H, s)
【００５３】参考例２ 2,2-ジメチル-N-[1-(R)-フェニ
ルエチル]-3-オキソブタナミド N-[1-(R)- フェニルエチル]-3-オキソブタナミド 48.5
g を乾燥 N,N- ジメチルホルムアミド 250 mlに溶解し
た溶液にヨウ化メチル 84 g を加え、氷冷下で炭酸カリ
ウム 65.3 g を加えた後、室温で１週間撹拌した。反応
開始72時間後にヨウ化メチル 10 g と炭酸カリウム 35
g を追加し、更に144 時間後にヨウ化メチル 10 g を追
加した。
【００５４】反応液から不溶物を濾去し、濾液の溶媒を
減圧留去した。残留物に水 100 mlを加えた後酢酸エチ
ル 400 ml で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記の化合物の
粗結晶 50 g を得た。これをイソプロピルアルコールで
洗って 33 g を得た。
【００５５】1H-NMR(CDCl3) δ：1.40(3H, s), 1.42(3
H, s), 1.50(3H, d, J=5.4Hz),2.17(3H, s), 5.08(1H,
q, J=5.4Hz), 6.18(1H, brs),7.32(5H, s)
【００５６】参考例３ 2-メチル-2-[1-メチル-1-[N-
(R)-1-フェニルエチル］カルバモイル］エチル-1,3- ジ
オキソラン 2,2-ジメチル-N-[1-(R)-フェニルエチル]-3-オキソブタ
ナミド 11.65 gをベンゼン 220 ml に溶解した。ここに
エチレングリコール 18 g と p- トルエンスルホン酸 1
gを加え、Dean-Stark装置を使用して、水を除去しなが
ら３日間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液 50 mlに注いで振盪後有機層を分取し
た。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して標記の化合物 15.2 g を得た。
【００５７】1H-NMR(CDCl3) δ：1.20(3H, s), 1.22(3
H, s), 1.23(3H, s),1.50(3H, d, J=5.4Hz), 3.95(4H,
s),5.12(1H, q, J=5.4Hz), 7.12(1H, brs), 7.32(5H,
s)
【００５８】参考例４ 2-ブロモメチル-2-[1-メチル-1
-[N-(R)-1-フェニルエチル] カルバモイル］エチル-1,3
- ジオキソラン 2-メチル-2-[1-メチル-1-[N-(R)-1-フェニルエチル] カ
ルバモイル] エチル-1,3- ジオキソラン 37.68 gを乾燥
1,4- ジオキサン 400 ml に溶解した溶液に、臭素 22
g を温室にて滴下して４時間撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去し、残留物にクロロホルム 500 ml を加えた。
クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、5%チ
オ硫酸ナトリウム水溶液そして水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して標記の化合
物 45.25 gを得た。
【００５９】1H-NMR(CDCl3) δ：1.24(3H, d, J=3.6H
z), 1.42(3H, s), 1.54(3H, s),3.58(2H, ABq, J=10.8H
z), 3.90-4.50(4H, m),5.05(1H, q, J=3.6Hz), 7.00(1
H, brs), 7.30(5H, s)
【００６０】参考例５ 9,9-ジメチル-8- オキソ-7-[1-
(R)-フェニルエチル]-7-アザ-1,4- ジオキサスピロ[4.
4]ノナン 2-ブロモメチル-2-[1-メチル-1-[N-(R)-1-フェニルエチ
ル] カルバモイル］エチル-1,3- ジオキソラン 45.25 g
を乾燥 N,N- ジメチルホルムアミド 150 ml に溶解した
溶液に 60%水素化ナトリウム 6.5 gを氷冷下で加えた。
反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を氷水 300 ml
に注ぎ、ベンゼン 600 ml で抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル 350 g）に付し、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（3:1, v/v）で溶出した。目的物を含む画分を集めて溶
媒を減圧留去して標記の化合物18.23 g を得た。
【００６１】1H-NMR(CDCl3) δ：1.18(3H, d, J=4.0H
z), 1.50, 1.58（各 3H, s),3.04(2H, ABq, J=10Hz),
3.75-4.10(4H, m),5.60(1H, q, J=4Hz), 7.32(5H, S)
【００６２】参考例６ 3,3-ジメチル-1-[1-(R)-フェニ
ルエチル]-ピロリジン-2,4- ジオン 9,9-ジメチル-8- オキソ-7-[1-(R)-フェニルエチル]-7-
アザ-1,4- ジオキサスピロ[4.4] ノナン 18.23 g をア
セトン 250 ml に溶解した溶液に塩酸 70 mlとp-トルエ
ンスルホン酸 20 g を加えて20時間加熱還流した。反応
開始して７時間後に p-トルエンスルホン酸 20 g を追
加した。反応液からアセトンを減圧留去し、残留物をク
ロロホルム 400 ml で抽出した。クロロホルム層を飽和
重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル 300 g）に付し、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶
媒（4:1, v/v）で溶出して目的物を含む画分を集めて溶
媒を減圧留去し、標記の化合物 11.85 gを得た。
【００６３】1H-NMR(CDCl3) δ：1.20, 1.26（各 3H,
s), 1.60(3H, d, J=7.2Hz),3.60(2H, ABq, J=16Hz), 5.
80(1H, q,J=7.2Hz),7.32(5H, s)
【００６４】参考例７ 3,3-ジメチル-4- ヒドロキシイ
ミノ-1-[1-(R)-フェニルエチル]-ピロリジン-2- オン 3,3-ジメチル-1-[1-(R)-フェニルエチル]-ピロリジン-
2,4- ジオン 11.85 gをエタノール 100 ml に溶解した
溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 8 g、 トリエチルア
ミン 45 mlを加え、１時間加熱還流した。反応液の溶媒
を減圧留去し、残留物にクロロホルム 300 ml を加え
た。このクロロホルム溶液を 10%クエン酸水溶液、水で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標記の化合物 11.5 g を得た。
【００６５】1H-NMR(CDCl3) δ：1.30, 1.34（各 3H,
s), 1.58(3H, d, 17.2Hz),3.90(2H, ABq, J=16.2Hz),
5.65(1H, q, J=7.2Hz),7.36(5H, s)
【００６６】参考例８ 4-アミノ-3,3- ジメチル-1-[1-
(R)-フェニルエチル]-ピロリジン-2-オン 3,3-ジメチル-4- ヒドロキシイミノ-1-[1-(R)-フェニル
エチル]-ピロリジン-2- オン 11.5 g をメタノール 300
ml に溶解した溶液にラネイニッケル 20 ml相当をメタ
ノールで洗浄後加え、室温で16時間還元した（ナスコル
使用）。触媒を濾去して濾液の溶媒を減圧留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 400 g）
に付してクロロホルムとメタノールの混合溶媒(30:1,v/
v)で溶出し、 低極性の F1を 3.75 g、 F1 と高極性の
F2の混合物 10.2 g を得た。
【００６７】1H-NMR(CDCl3) δ（低極性化合物）：0.9
5, 1.18（各 3H, s),1.52(3H, d, J=7.2Hz), 2.40 - 2.
55(1H, m), 3.00 -3.50(2H, m),5.52(1H, q, J=7.2Hz),
7.30(5H, s)
【００６８】参考例９ 4-アミノ-3,3- ジメチル1-[1-
(R)- フェニルエチル]-ピロリジン 参考例８で得た 4- アミノ-3,3- ジメチル-1-[1-(R)-フ
ェニルエチル]-ピロリジン-2- オンの低極性の方のF1、
3.7 gを乾燥テトラヒドロフラン 150 ml に溶解した溶
液にリチウムアルミニウムハイドライド 2 gを氷冷下で
ゆっくり加え、13時間加熱還流した。反応液を冷却後、
氷冷下、水 2 ml、 15%水酸化ナトリウム水溶液 2 ml、水
6mlを順次加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去
し、濾液の溶媒を減圧留去して標記の化合物 3.69 g を
得た。この化合物はこれ以上精製することなく、即時次
の反応に用いた。
【００６９】参考例10 4-第三級ブトキシカルボニルア
ミノ-3,3- ジメチル-1-[1-(R)-フェニルエチル]-ピロリ
ジン 参考例９で得た 4- アミノ-3,3- ジメチル-1-[1-(R)-
フェニルエチル]-ピロリジン 3.69 g を乾燥テトラヒド
ロフラン 40 mlに溶解した溶液に氷冷下で 2-(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセトニトリル(B
OC-ON)、 4.92 gを加えた後、室温で１時間撹拌した。反
応液の溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル 100 ml
を加えて 1N 水酸化ナトリウム水溶液で３回洗った。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル 200 g ）に付した。メタノール含有クロロホルム
(1%、 5%)で溶出し、標記の化合物 4.32 g を得た。
【００７０】1H-NMR(CDCl3) δ：1.00, 1.16（各 3H,
s), 1.40(3H, d, J=7.2Hz),1.52(9H, s), 2.00 - 3.62
(5H, m), 3.85 - 4.10(1H, m),4.90(1H, brs), 7.38(5
H, s),
【００７１】参考例11 4-第三級ブトキシカルボニルア
ミノ-3,3-ジメチル- ピロリジン 4-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3,3- ジメチル-1-
[1-(R)-フェニルエチル]-ピロリジン 4.32 g をエタノ
ール 90 mlに溶解した溶液に 10% Pd-C、4 g を加え、
反応容器をタングステンランプで照射して加温しながら
４気圧の水素圧で還元を行った。約７時間後触媒を濾去
し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル 2
00 ml を加えこの溶液を 10%クエン酸水溶液で２回洗浄
した。クエン酸水溶液層を水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性（pHは約10）とした後、クロロホルム 200 ml
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して標記の化合物 2.5 gを得た。
【００７２】1H-NMR(CDCl3) δ：0.98, 1.08（各 3H,
s), 1.48(9H, s),2.30 - 4.00(6H, m), 4.50(1H, brs)
【００７３】実施例１ 10-(4-アミノ-3,3- ジメチル-1
- ピロリジニル)-9-フルオロ-2,3- ジヒドロ-3-(S)-3-
メチル-7- オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオ
キサジン-6- カルボン酸 9,10- ジフルオロ-2,3- ジヒドロ-3-(S)-3- メチル-7-
オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4] ベンゾオキサジン-6
- カルボン酸・ジフルオロホウ素キレート 493.5 mg を
乾燥ジメチルスルホキサイド 3 ml に懸濁し、参考例11
で得た 4- 第三級ブトキシカルボニルアミノ-3,3- ジメ
チル- ピロリジン 800 mg、トリエチルアミン 0.5 ml を
室温にて加えて30分撹拌した。反応液を冷却し、氷冷下
に水を加えて析出した結晶を濾取して水洗した。これを
90%メタノール 30 mlに溶解してトリエチルアミン 4 m
l を加え約６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
留物に濃塩酸 5 ml を加え、室温で約１時間撹拌した。
反応液をクロロホルムで洗った後、水層を 50%および 1
N 水酸化ナトリウム水溶液で pH を７に調整した後クロ
ロホルム 100 ml で抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し標記の化合
物の粗結晶約 500mg を得た。これをアンモニア水（少
量）とエタノールとの混合物から再結晶して（活性炭処
理も同時に行った。）337 mgの結晶を得た。
【００７４】融点： 263-268℃（分解） ［α］D ＋147.6 ℃ (c=1.085, 1N NaOH) 元素分析：C19H22N3O4F として 計算値：C, 60.79; H, 5.91; N, 11.19 実測値：C, 60.59; H, 5.84; N, 10.99
【００７５】
【表１】 − 抗菌活性（MIC(μg/ml) ） − 実施例１の化合物 参考化合物 Ｓ．アウレウス，209P ＜０．１ ＜０．１ Ｓ．アウレウス， スミス ＜０．１ ＜０．１ Ｓ．エピデルミデス，56500 ０．１ ０．２０ Ｓ．エピデルミデス，56556 ＜０．１ ０．２０ Ｓｔｒ．ピオゲネス，G-36 ０．３９ ０．７８ Ｓｔｒ．ミティス，IID 685 ０．１０ ０．７８ Ｓｔｒ．フェカーリス，ATCC 19433 ０．２０ ０．７８ 参考化合物：10-(3-アミノ-1- ピロリジニル)-9-フルオ
ロ-2,3- ジヒドロ-3-(S)-3- メチル-7- オキソ-7H-ピリ
ド[1,2,3-de][1,4] ベンゾオキサジン-6- カルボン酸
フロントページの続き (72)発明者 川上 勝浩 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 審査官 谷尾 忍 (56)参考文献 特開 昭62−252790（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−4284（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開393400（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 498/06 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、R1、 R2は各々独立に炭素数１〜６のアルキル
    基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、 炭素数１〜
    ６のハイドロキシアルキル基または炭素数２〜７のアル
    コキシメチル基を表わし、R3は水素原子、炭素数１〜６
    のアルキル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数２〜７
    でハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ
    カルボニル基、またはフェニル基がハロゲン原子、ニト
    ロ基もしくはメトキシル基で置換されていてもよいフェ
    ニルメチルオキシカルボニル基を表わし、R4はメチル基
    またはフルオロメチル基を表わし、R5は水素原子、アミ
    ノ基、水酸基、メチル基またはハロゲン原子を表わし、
    X はフッ素原子または塩素原子を表わし、置換基 R4 は
    β配位である。）で表わされる光学活性ピリドベンゾオ
    キサジン誘導体及びその塩
  2. 【請求項２】 R1 および R2 がいずれもメチル基である
    請求項１記載の化合物
  3. 【請求項３】 10-(4- アミノ-3,3- ジメチル-1- ピロリ
    ジニル)-9-フルオロ-2,3- ジヒドロ-3-(S)-3- メチル-7
    - オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4] ベンゾオキサジン
    -6- カルボン酸である請求項１または２記載の化合物
  4. 【請求項４】 式Ｉの化合物が立体異性体的に単一であ
    る請求項１、２または３記載の化合物
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