JP2856814B2 - Epoxy derivative and method for producing the same - Google Patents
Epoxy derivative and method for producing the sameInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロスタサイクリン類似化合物の製造に有用
な中間体およびその製造方法に関するものである。さら
に詳しくは本発明は一般式〔II〕 〔式中、A1およびA2は、一方が水素原子を意味し、他方
が−（CH2）ｎ−Ｘ（ｎは１または２を意味する。Ｘは
アセトキシ基、−COOR（Ｒは炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝したアルキル基を意味する。）または−OCH2COOR
（Ｒは前記と同義である。）を意味する。）を意味する
か、またはA1およびA2が一緒になって保護されたカルボ
ニル基を意味する。〕で示されるエポキシ誘導体および
その製造方法に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to an intermediate useful for producing a prostacyclin-like compound and a method for producing the same. More specifically, the present invention provides a compound represented by the general formula (II): [In the formula, one of A 1 and A 2 represents a hydrogen atom, and the other represents-(CH 2 ) n -X (n represents 1 or 2. X represents an acetoxy group, -COOR (R represents carbon means C1-4 straight-chain or branched alkyl group.) or -OCH 2 COOR
(R has the same meaning as described above.) ) Or A 1 and A 2 taken together represent a protected carbonyl group. And a method for producing the same.
本発明のエポキシ誘導体を中間体として誘導されるプ
ロスタサイクリン類似化合物（特開昭60−156640号公報
に記載の化合物）は、優れた抗潰瘍作用、血小板凝集抑
制作用あるいは血管拡張作用を有し、抗潰瘍剤、動脈硬
化治療剤、狭心症治療剤、脳あるいは心臓の虚血性疾患
の予防治療剤として極めて有用なものである。The prostacyclin analogous compound derived from the epoxy derivative of the present invention as an intermediate (the compound described in JP-A-60-156640) has excellent anti-ulcer effect, platelet aggregation inhibitory effect or vasodilatory effect, It is extremely useful as an anti-ulcer agent, a therapeutic agent for arteriosclerosis, a therapeutic agent for angina pectoris, and a preventive or therapeutic agent for ischemic diseases of the brain or heart.
一般式〔III〕で示されるジアルデヒド誘導体を一般
式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体から直接製造する
方法として以下の反応が知られている。The following reaction is known as a method for directly producing a dialdehyde derivative represented by the general formula [III] from an olefin derivative represented by the general formula [I].
〔式中、A1およびA2は前記と同じ意味を有する。〕 オレフィン誘導体〔Ｉ〕をオゾンと反応させオゾニド
とした後、還元的分解反応に付すことによりジアルデヒ
ド誘導体〔III〕へ変換する方法（P.S.Bailey,Chem.Re
v.,58,925（1958））あるいは四酸化オスミニウムまた
は触媒量の四酸化オスミニウム存在下共酸化剤として過
ヨウ素酸塩を用いるLemieux−Johnson酸化（J.Org.Che
m.,21,478（1956））によりジアルデヒド誘導体〔III〕
へ変換する方法等が知られている。 Wherein A 1 and A 2 have the same meaning as described above. A method in which an olefin derivative [I] is reacted with ozone to form an ozonide, and then converted to a dialdehyde derivative [III] by subjecting to a reductive decomposition reaction (PSBailey, Chem. Re.
v., 58 , 925 (1958)) or Lemieux-Johnson oxidation using periodate as a co-oxidant in the presence of osmium tetroxide or a catalytic amount of osmium tetroxide (J. Org. Che.
m., 21 , 478 (1956)).
There are known methods for converting to.
また、一般式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体を一
般式〔IV〕で示されるジオール誘導体に変換した後に酸
化し、一般式〔III〕で示されるジアルデヒド誘導体へ
導く方法も知られている。A method is also known in which an olefin derivative represented by the general formula [I] is converted into a diol derivative represented by the general formula [IV] and then oxidized to lead to a dialdehyde derivative represented by the general formula [III].
〔式中、A1およびA2は前記と同じ意味を有する。〕 オレフィン誘導体〔Ｉ〕をジオール誘導体〔IV〕へ変
換する方法としては、四酸化オスミニウムあるいは触媒
量の四酸化オスミニウム存在下共酸化剤として塩素酸
塩、過酸化水素を用いる方法（W.D.Lloyd et al.,Synth
esis,1972,610;R.Criegee,Ann.Chem.,552,94（193
6））、あるいは過酸化水素、有機過酸化物、有機過酸
等を用い、エポキシ体を経由してジオール誘導体とする
方法（E.J.Corey et al.,Tetrahedron Lett.,1970,31
1）等が知られている。一方、ジオール誘導体〔IV〕を
ジアルデヒド誘導体〔III〕へ変換する方法としては、
四酢酸鉛あるいは過ヨウ素酸を用いる方法（E.L.Jackso
n,Org.React.,２,363（1944））が一般的である。 Wherein A 1 and A 2 have the same meaning as described above. As a method for converting the olefin derivative [I] to the diol derivative [IV], a method using chlorate or hydrogen peroxide as a co-oxidizing agent in the presence of osmium tetroxide or a catalytic amount of osmium tetroxide (WDLloyd et al. , Synth
esis, 1972 , 610; R. Criegee, Ann. Chem., 552 , 94 (193
6)) or a method of using hydrogen peroxide, organic peroxides, organic peracids, etc. to make a diol derivative via an epoxy compound (EJCorey et al., Tetrahedron Lett., 1970 , 31)
1) etc. are known. On the other hand, as a method of converting the diol derivative [IV] to the dialdehyde derivative [III],
Method using lead tetraacetate or periodic acid (ELJackso
n, Org. React., 2 , 363 (1944)) is common.
さらには、一般式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体
を一般式〔II〕で示されるエポキシ誘導体に変換した後
に酸化して一般式〔III〕で示されるジアルデヒド誘導
体へ導く方法も知られている。Furthermore, a method is also known in which an olefin derivative represented by the general formula [I] is converted into an epoxy derivative represented by the general formula [II] and then oxidized to lead to a dialdehyde derivative represented by the general formula [III]. .
〔式中、A1およびA2は前記と同じ意味を有する。〕 オレフィン誘導体〔Ｉ〕をエポキシ誘導体〔II〕へ変
換する方法としては、二酸化セレン、タングステン酸
塩、モリブデン酸塩、塩化バナジウム等を触媒とする過
酸化水素による方法（H.C.Stevens et al.,J.Am.Chem.S
oc.,87,734（1965））、過酢酸、メタクロロ過安息香酸
等の有機過酸を用いる方法（E.J.Corey et al.,Tetrahe
dron Lett.,1970,311）、あるいはハロヒドリン誘導体
とした後塩基で処理し、エポキシ化する方法（Samuel
G.Levine et al.,J.Am.Chem.Soc.,81,2826（1959））が
一般的に知られている。一方、エポキシ誘導体〔II〕を
ジアルデヒド誘導体〔III〕へ変換する方法としては、
ジオール誘導体の酸化と同様、過ヨウ素酸を用いる方法
（Jai P.Nagarkatti et al.,Tetrahedron Lett.,1973,4
599）が一般的に知られている。 Wherein A 1 and A 2 have the same meaning as described above. As a method for converting the olefin derivative [I] to the epoxy derivative [II], a method using hydrogen peroxide catalyzed by selenium dioxide, tungstate, molybdate, vanadium chloride or the like (HC Stevens et al., J. Am. Am.Chem.S
oc., 87 , 734 (1965)), a method using an organic peracid such as peracetic acid and metachloroperbenzoic acid (EJCorey et al., Tetrahe
dron Lett., 1970 , 311) or a method in which a halohydrin derivative is treated with a base and then epoxidized (Samuel
G. Levine et al., J. Am. Chem. Soc., 81 , 2826 (1959)) are generally known. On the other hand, as a method of converting the epoxy derivative [II] to the dialdehyde derivative [III],
As in the oxidation of the diol derivative, a method using periodic acid (Jai P. Nagarkatti et al., Tetrahedron Lett., 1973 , 4)
599) are generally known.
一般式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体を一般式
〔III〕で示されるジアルデヒド誘導体へ変換する方法
としては前記のように各種の反応が知られている。As described above, various reactions are known as methods for converting the olefin derivative represented by the general formula [I] to the dialdehyde derivative represented by the general formula [III].
オレフィン誘導体〔Ｉ〕を直接ジアルデヒド誘導体
〔III〕へ変換する反応ではオゾンあるいは四酸化オス
ミニウムが用いられるが、いずれも毒性が強く、工業的
製法として使用するには問題点がある。また、ジオール
誘導体経由の方法において用いられる有機過酸化物、有
機過酸は爆発の危険性が高く、四酢酸鉛は毒性が強いと
いった点で工業的使用には問題がある。更にエポキシ誘
導体経由の方法においても有機過酸を用いる場合には上
記と同様の問題点が存在する。In the reaction for directly converting the olefin derivative [I] to the dialdehyde derivative [III], ozone or osmium tetroxide is used, but both are highly toxic and have problems in use as an industrial production method. Further, organic peroxides and organic peracids used in the method via the diol derivative have a high risk of explosion, and lead tetraacetate has a problem in industrial use in that it is highly toxic. Further, when an organic peracid is used in the method via an epoxy derivative, the same problem as described above exists.
そこで本発明者らはエポキシ誘導体〔II〕を経由する
方法、中でも過酸化水素を用いてオレフィン誘導体
〔Ｉ〕をエポキシ化した後、過ヨウ素酸を用いて酸化
し、ジアルデヒド誘導体〔III〕とする方法が最も工業
的な製造法と考えこの方法について種々検討を行なっ
た。Therefore, the present inventors epoxidized the olefin derivative [I] using hydrogen peroxide, in particular, epoxidized using periodic acid, and then oxidized using periodic acid to obtain the dialdehyde derivative [III]. This method was considered to be the most industrial production method, and various studies were conducted on this method.
通常のタングステン酸塩存在下過酸化水素を用いたオ
レフィンのエポキシ化反応〔H.C.Stevens et al.,J.Am.
Chem.Soc.,87,734（1965）〕を一般式〔Ｉ〕で示される
オレフィン誘導体に適用した場合全く目的とするエポキ
シ誘導体は得られなかったが、タングステン酸塩とリン
酸を用い相間移動触媒存在下の二相系反応〔C.Venturel
lo et al .,J.Org.,Chem.,48,3831（1983）〕を試みた
ところ高収率にエポキシ誘導体が得られることを見い出
した。Olefin epoxidation reaction using hydrogen peroxide in the presence of normal tungstate (HC Stevens et al., J. Am.
Chem. Soc., 87 , 734 (1965)] was applied to the olefin derivative represented by the general formula [I], but the desired epoxy derivative could not be obtained at all. However, phase transfer using tungstate and phosphoric acid was carried out. Two-phase reaction in the presence of a catalyst (C. Venturel
lo et al., J. Org., Chem., 48 , 3831 (1983)] and found that an epoxy derivative could be obtained in high yield.
過ヨウ素酸による酸化は、一般に水溶媒あるいは水と
極性有機溶媒（例えばメタノール，エタノール，酢酸，
ジオキサン，テトラヒドロフラン等）との混合溶媒で行
なわれる。一般式〔II〕で示されるエポキシ誘導体を水
溶媒で反応した場合、ジアルデヒド誘導体〔III〕がタ
ール状に析出し、その中に原料エポキシ誘導体〔II〕が
かみ込まれ反応が完結しなかった。一方、メタノール等
極性溶媒と水との混合溶媒で反応した場合、得られたジ
アルデヒド誘導体〔III〕の純度は極めて悪いものであ
った。ところが、水と非極性溶媒を用いた二相系で反応
を行えば極めてスムーズに反応が進行し、高純度、高収
率に目的とするジアルデヒド誘導体〔III〕が得られ、
二相系反応では通常用いられる相間移動触媒も必要でな
いことを見い出した。ここで用いる非極性溶媒としては
エポキシ化工程で用いたと同じ溶媒を用いることができ
るので、エポキシ化反応に引き続き、後処理することな
く過ヨウ素酸水溶液を加え、反応を続けるだけでワンポ
ットでジアルデヒド誘導体〔III〕を得ることも可能で
あり、工業的製造法として本方法は極めて好都合である
ことがわかった。Oxidation with periodic acid is generally carried out using an aqueous solvent or water and a polar organic solvent (eg, methanol, ethanol, acetic acid,
(Dioxane, tetrahydrofuran, etc.). When the epoxy derivative represented by the general formula [II] was reacted with an aqueous solvent, the dialdehyde derivative [III] was precipitated in the form of a tar, and the raw epoxy derivative [II] was trapped therein, and the reaction was not completed. . On the other hand, when reacted with a mixed solvent of a polar solvent such as methanol and water, the purity of the obtained dialdehyde derivative [III] was extremely poor. However, if the reaction is carried out in a two-phase system using water and a nonpolar solvent, the reaction proceeds extremely smoothly, and the desired dialdehyde derivative (III) is obtained with high purity and high yield.
It has been found that a commonly used phase transfer catalyst is not required in a two-phase reaction. As the nonpolar solvent used here, the same solvent as used in the epoxidation step can be used.Therefore, following the epoxidation reaction, an aqueous solution of periodic acid is added without post-treatment, and the reaction is continued. It is also possible to obtain the derivative [III], and it has been found that this method is extremely convenient as an industrial production method.
以上述べたごとく本発明者らは安価で過酸化物の中で
も安全性の高い過酸化水素、過ヨウ素酸を用い、二相系
にて極めて容易にオレフィン誘導体をジアルデヒド誘導
体へ高純度，高収率に変換する工業的製造法を確立し、
本発明を完成したのである。As described above, the present inventors use hydrogen peroxide and periodic acid, which are inexpensive and have high safety among peroxides, and can convert an olefin derivative to a dialdehyde derivative with high purity and high yield very easily in a two-phase system. Established an industrial manufacturing method that converts
The present invention has been completed.
本発明は、以上の知見に基づくものであり、一般式
〔II〕で示されるエポキシ誘導体に関する。さらに、本
発明は、一般式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体をタ
ングステン酸ソーダ、リン酸および相関移動触媒の存在
下、非極性溶媒を用いた二相系にて過酸化水素と反応さ
せることを特徴とする一般式〔II〕の製造方法に関す
る。The present invention is based on the above findings and relates to an epoxy derivative represented by the general formula [II]. Further, the present invention relates to reacting an olefin derivative represented by the general formula [I] with hydrogen peroxide in a two-phase system using a nonpolar solvent in the presence of sodium tungstate, phosphoric acid and a phase transfer catalyst. The present invention relates to a production method of the general formula [II].
一般式〔Ｉ〕〔II〕または〔III〕において、Ｒとし
てメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプ
ロピル基、ｔ−ブチル基、sec−ブチル基等があげられ
る。また、A1とA2が一緒になって、保護されたカルボニ
ル基を意味する場合、保護する化合物として、エチレン
グリコール、プロパン−1,3−ジオール、2,2−ジメチル
プロパン−1,3−ジオール等があげられる。In the general formulas [I], [II] and [III], R includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, a sec-butyl group and the like. Further, when A 1 and A 2 together represent a protected carbonyl group, the compounds to be protected include ethylene glycol, propane-1,3-diol, and 2,2-dimethylpropane-1,3-. Diols and the like.
以下に、本発明方法をさらに詳しく説明する。式
〔Ｉ〕にて示される本合成経路の原料化合物は、例えば
特公昭62−28140号公報および特開昭60−156640号公報
に記載の方法によって式〔Ｖ〕にて示される公知化合物
から容易に合成することがができる。Hereinafter, the method of the present invention will be described in more detail. The starting compound of the present synthesis route represented by the formula [I] can be easily prepared from the known compound represented by the formula [V] by the methods described in, for example, JP-B-62-28140 and JP-A-60-156640. Can be synthesized.
式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体は、リン酸，
タングステン酸ソーダ，および相間移動触媒の存在下，
非極性溶媒および水を反応溶媒として、過酸化水素水を
用いてエポキシ化することができる。用いられるリン酸
は、式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体１モルに対
し0.001〜１モル用い、より好ましくは、0.03〜0.08モ
ル用い、そのまま反応系に加えてもよいし、水溶液とし
て反応系に加えてもよい。タングステン酸ソーダは、式
〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体１モルに対し、0.
001〜１モル用いられ、より好ましくは0.01〜0.05モル
が良く、用いられるリン酸１モルに対し0.1〜１モルが
良く、好ましくは0.4〜0.5モルが良い。相間移動触媒に
は、炭素数１〜20個の同一のあるいは異なる直鎖アルキ
ル基を有する４級アンモニウム塩もしくは、４級ホスホ
ニウム塩が用いられる。４級アンモニウム塩として、例
えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドがあげられ、４級
ホスホニウム塩として例えばテトラブチルホスホニウム
ブロマイドがあげられる。好ましくは、セチルトリメチ
ルアンモニウムブロマイドが用いられる。相間移動触媒
は、式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体１モルに対
し0.001〜0.1モル用い、好ましくは、0.005〜0.05モル
用いられる。 The olefin derivative represented by the formula [I] is phosphoric acid,
In the presence of sodium tungstate and a phase transfer catalyst,
Epoxidation can be performed using a hydrogen peroxide solution using a non-polar solvent and water as reaction solvents. The phosphoric acid used is used in an amount of 0.001 to 1 mol, preferably 0.03 to 0.08 mol, per mol of the olefin derivative represented by the formula [I], and may be added to the reaction system as it is or as an aqueous solution. May be added. Sodium tungstate is used in an amount of 0.1 to 1 mol of the olefin derivative represented by the formula [I].
It is used in an amount of from 001 to 1 mol, preferably from 0.01 to 0.05 mol, and more preferably from 0.1 to 1 mol, and preferably from 0.4 to 0.5 mol, per mol of phosphoric acid used. As the phase transfer catalyst, a quaternary ammonium salt or a quaternary phosphonium salt having the same or different linear alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is used. Examples of quaternary ammonium salts include cetyltrimethylammonium bromide and tetra-n-butylammonium bromide, and examples of quaternary phosphonium salts include tetrabutylphosphonium bromide. Preferably, cetyltrimethylammonium bromide is used. The phase transfer catalyst is used in an amount of 0.001 to 0.1 mol, preferably 0.005 to 0.05 mol, per 1 mol of the olefin derivative represented by the formula [I].
過酸化水素は、式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導
体１モルに対し、１〜10モル用いるが、好ましくは、１
〜３モル用い、そのまま加えるか、水で希釈して加える
ことができるが、取扱いの点から、30〜35％の過酸化水
素を含む水溶液をさらに水で希釈し、５〜30％の濃度に
して用いるのが好ましい。The hydrogen peroxide is used in an amount of 1 to 10 mol per mol of the olefin derivative represented by the formula [I].
It can be added as it is or diluted with water. However, from the viewpoint of handling, an aqueous solution containing 30 to 35% hydrogen peroxide is further diluted with water to a concentration of 5 to 30%. It is preferable to use them.
反応溶媒は、非極性溶媒−水系が用いられ、非極性溶
媒として例えばジクロロメタンあるいは1,2−ジクロロ
エタンがあげられる。このときに用いられる水の量は、
過酸化水素の濃度が反応の初期において５〜20％に調整
される量が好ましい。また、用いられる非極性溶媒は、
式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体の重量に対し、
２〜50倍重量用いられ、好ましくは、５〜20倍重量用い
られる。As the reaction solvent, a non-polar solvent-water system is used, and examples of the non-polar solvent include dichloromethane and 1,2-dichloroethane. The amount of water used at this time is
An amount in which the concentration of hydrogen peroxide is adjusted to 5 to 20% at the beginning of the reaction is preferred. Also, the non-polar solvent used is
With respect to the weight of the olefin derivative represented by the formula [I],
It is used in a weight of 2 to 50 times, preferably 5 to 20 times.
反応温度は、０〜80℃で行なわれ、好ましくは反応溶
媒の沸点にて行なわれる。反応終了後、必要ならば亜硫
酸ソーダ、チオ硫酸ソーダ、重亜硫酸ソーダ等を用い、
過剰の過酸化水素と反応させ、有機溶媒層から式〔II〕
にて示されるエポキシ誘導体を例えばジクロロメタン溶
液あるいは、1,2−ジクロロエタン溶液として得ること
ができ、また必要ならば単離することができる。The reaction is carried out at a temperature of 0 to 80 ° C., preferably at the boiling point of the reaction solvent. After the reaction, if necessary, use sodium sulfite, sodium thiosulfate, sodium bisulfite, etc.
Reaction with an excess of hydrogen peroxide, the compound of formula (II)
Can be obtained as a dichloromethane solution or a 1,2-dichloroethane solution, for example, and can be isolated if necessary.
このようにして得られた式〔II〕にて示されるエポキ
シ誘導体は、メタ過ヨウ素酸と反応させ式〔III〕にて
示されるジアルデヒド誘導体に導くことができる。メタ
過ヨウ素酸は、式〔II〕にて示されるエポキシ誘導体１
モルに対し、0.5〜10モル用いられ、好ましくは１〜２
モル用いられ、反応に際しては１〜50％の濃度の水溶液
として用いるのが好ましい。エポキシ誘導体は、例えば
ジクロロメタン溶液または1,2−ジクロロエタン溶液等
の非極性溶媒の溶液として反応に用いらる。反応温度
は、−20〜70℃、好ましくは０〜40℃、さらに好ましく
は、10〜30℃が良い。反応は、通常２〜20時間で完結
し、過剰の過酸化物を亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム等で除き、式〔III〕にて
示されるジアルデヒド誘導体を例えばジクロロメタン溶
液、あるいは、1,2−ジクロロエタン溶液等の非極性溶
媒の溶液として得ることができ、また必要ならば、単離
することができる。The thus obtained epoxy derivative represented by the formula [II] can be reacted with metaperiodic acid to lead to a dialdehyde derivative represented by the formula [III]. Metaperiodic acid is an epoxy derivative 1 represented by the formula [II]
It is used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles.
It is preferably used as an aqueous solution having a concentration of 1 to 50% during the reaction. The epoxy derivative is used in the reaction as a solution of a non-polar solvent such as a dichloromethane solution or a 1,2-dichloroethane solution. The reaction temperature is -20 to 70C, preferably 0 to 40C, and more preferably 10 to 30C. The reaction is usually completed in 2 to 20 hours, excess peroxide is removed with sodium sulfite, sodium thiosulfate, sodium bisulfite, etc., and the dialdehyde derivative represented by the formula (III) is, for example, a dichloromethane solution, or It can be obtained as a solution in a non-polar solvent such as a 1,2-dichloroethane solution, and can be isolated if necessary.
以下に、実施例を示し、さらに具体的に説明する。 Hereinafter, examples will be shown and described more specifically.
実施例 １ ８β−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−3,
4−エポキシ−シス−ビシクロ〔4,3,0〕ノナンの合成 ８β−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−
シス−ビシクロ〔4,3,0〕ノナ−３−エン25.1g、タング
ステン酸ナトリウム２水和物825mg、リン酸625mg、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロマイド450mg、30％過酸
化水素水28.8gおよび水25mlを1,2−ジクロロエタン240m
l中に加え、還流下４時間反応させた。反応液を室温ま
で冷却し、分液し、1,2−ジクロロエタン層をチオ硫酸
ナトリウム水溶液で洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥し、減圧下溶媒を留去して26.7gの油
状物を得た。このものを、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、23.0g
の目的化合物を得た。Example 1 8β- (2-methoxycarbonylmethoxyethyl) -3,
Synthesis of 4-epoxy-cis-bicyclo [4,3,0] nonane 8β- (2-methoxycarbonylmethoxyethyl)-
25.1 g of cis-bicyclo [4,3,0] non-3-ene, 825 mg of sodium tungstate dihydrate, 625 mg of phosphoric acid, 450 mg of cetyltrimethylammonium bromide, 28.8 g of 30% hydrogen peroxide and 25 ml of water , 2-dichloroethane 240m
and reacted under reflux for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, separated, and the 1,2-dichloroethane layer was washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate, then washed with water, dried by adding magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 26.7 g. Oil was obtained. This was subjected to silica gel chromatography using an ethyl acetate-n-hexane system to obtain 23.0 g.
The desired compound was obtained.
NMR （CDCl3）δppm:3.10（s,1H） :3.11（s,1H） :3.51（t,2H,J＝6.6Hz） :3.76（s,3H） :4.07（s,2H） 参考例１ ４β−（２−メトキシカルボニルメトキシエ
チル）−シス−1,2−ジ−ホルミルメチルシクロペンタ
ンの合成 上記実施例１で得た８β−（２−メトキシカルボニル
メトキシエチル）−3,4−エポキシ−シス−ビシクロ
〔4,3,0〕ノナン23.0gをジクロロメタン18mlに溶解し、
水100mlにメタ過ヨウ素酸20.7gを溶解した水溶液中に氷
冷下加えた。窒素気流中で氷冷下１時間、さらに室温で
４時間撹拌し、分液した。ジクロロメタン25mlで抽出
し、ジクロロメタン層をチオ硫酸ナトリウム水で洗い、
次に水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に
溶媒を留去して27.8gの油状物を得た。シリカゲルによ
るクロマトグラフィーを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系を
用いて行ない、目的化合物20.3gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.10 (s, 1H): 3.11 (s, 1H): 3.51 (t, 2H, J = 6.6 Hz): 3.76 (s, 3H): 4.07 (s, 2H) Reference Example 14 β Synthesis of-(2-methoxycarbonylmethoxyethyl) -cis-1,2-di-formylmethylcyclopentane 8β- (2-methoxycarbonylmethoxyethyl) -3,4-epoxy-cis- obtained in Example 1 above. Dissolve 23.0 g of bicyclo [4,3,0] nonane in 18 ml of dichloromethane,
It was added under ice cooling to an aqueous solution in which 20.7 g of metaperiodic acid was dissolved in 100 ml of water. The mixture was stirred in a nitrogen stream for 1 hour under ice-cooling, and further at room temperature for 4 hours, and separated. Extract with 25 ml of dichloromethane, wash the dichloromethane layer with aqueous sodium thiosulfate,
Next, it was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 27.8 g of an oily substance. Chromatography on silica gel using ethyl acetate-n-hexane gave 20.3 g of the desired compound.
NMR （CDCl3）δppm:3.50（t,2H,J＝6.4Hz） :3.75（s,3H） :4.06（S,2H） :9.74（−CHO,2H） 実施例 ２ ８β−（エトキシカルボニルメチル）−3,4−エポキシ
−シス−ビシクロ〔4,3,0〕ノナンの合成 実施例１と同様にして８β−（エトキシカルボニルメ
チル）−シス−ビシクロ〔4,3,0〕ノナ−３−エン1.04g
より目的化合物0.84gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.50 (t, 2H, J = 6.4 Hz): 3.75 (s, 3H): 4.06 (S, 2H): 9.74 (—CHO, 2H) Example 28 8β- (ethoxycarbonylmethyl) Synthesis of -3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,3,0] nonane 8β- (ethoxycarbonylmethyl) -cis-bicyclo [4,3,0] non-3-ene in the same manner as in Example 1. 1.04g
0.84 g of the target compound was obtained.
NMR （CDCl3）δppm:3.10（s,1H） 3.11（s,1H） 4.11（d,2H,J＝7.3Hz） 参考例２ ４β−（エトキシカルボニルメチル）−シス
−1,2−ジ−ホルミルメチルシクロペンタンの合成 参考例１と同様の方法にて上記実施例２で得た８β−
（エトキシカルボニルメチル）−3,4−エポキシ−シス
−ビシクロ〔4,3,0〕ノナン0.70gより目的化合物0.52g
を得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.10 (s, 1H) 3.11 (s, 1H) 4.11 (d, 2H, J = 7.3 Hz) Reference Example 2 4β- (ethoxycarbonylmethyl) -cis-1,2-di-formyl Synthesis of methylcyclopentane 8β- obtained in Example 2 in the same manner as in Reference Example 1.
From (0.70 g of (ethoxycarbonylmethyl) -3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,3,0] nonane) 0.52 g of the desired compound
I got
NMR （CDCl3）δppm:4.11（d,2H,J＝7.3Hz） 9.74（−CHO,2H） 実施例 ３ ８β−アセトキシエチル−3,4−エポキシ−シス−ビシ
クロ〔4,3,0〕ノナンの合成 実施例１と同様にして８β−アセトキシエチル−シス
−ビシクロ〔4,3,0〕ノナ−３−エン2.08gより目的化合
物2.05gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 4.11 (d, 2H, J = 7.3 Hz) 9.74 (—CHO, 2H) Example 3 8β-acetoxyethyl-3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,3,0] nonane In the same manner as in Example 1, 2.05 g of the target compound was obtained from 2.08 g of 8β-acetoxyethyl-cis-bicyclo [4,3,0] non-3-ene.
NMR （CDCl3）δppm:3.10（s,1H） 3.11（s,1H） 4.04（t,2H,J＝6.9Hz） 参考例３ ４β−アセトキシエチル−シス−1,2−ジ−
ホルミルメチルシクロペンタンの合成 参考例１と同様にして、上記実施例３で得た８β−ア
セトキシエチル−3,4−エポキシ−シス−ビシクロ〔4,
3,0〕ノナン1.07gより、目的化合物1.22gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.10 (s, 1H) 3.11 (s, 1H) 4.04 (t, 2H, J = 6.9 Hz) Reference Example 3 4β-acetoxyethyl-cis-1,2-di-
Synthesis of formylmethylcyclopentane In the same manner as in Reference Example 1, the 8β-acetoxyethyl-3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,
[3,0] 1.22 g of the target compound was obtained from 1.07 g of nonane.
NMR （CDCl3）δppm:4.04（t,2H,J＝6.9Hz） 9.74（−CHO,2H） 実施例 ４ 8,8′−エチレンジオキシ−3,4−エポキシ−シス−ビシ
クロ〔4,3,0〕ノナンの合成 8,8′−エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔4,3,0〕
ノナ−３−エン4.85g、タングステン酸ナトリウム２水
和物177mg、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド9
8mg、30％過酸化水素水6.1gおよび水3mlを1,2−ジクロ
ロエタン35ml中に加えこの中に、リン酸30mg、リン酸二
水素カリウム40mgを水3mlにとかし加えた。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 4.04 (t, 2H, J = 6.9 Hz) 9.74 (—CHO, 2H) Example 4 8,8′-ethylenedioxy-3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,3 Synthesis of nonane 8,8'-ethylenedioxy-cis-bicyclo [4,3,0]
4.85 g of nona-3-ene, 177 mg of sodium tungstate dihydrate, cetyltrimethylammonium bromide 9
8 mg, 6.1 g of 30% aqueous hydrogen peroxide and 3 ml of water were added to 35 ml of 1,2-dichloroethane, and 30 mg of phosphoric acid and 40 mg of potassium dihydrogen phosphate were dissolved in 3 ml of water.
還流下、７時間反応させたのち、室温まで冷却し、分
液した。1,2−ジクロロエタン層をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗い、次に、水で洗い、硫酸マグネシウムを加
えて乾燥し、減圧で溶媒を濃縮して4.56gの油状物を得
た。このものを、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、1.32gの目的化
合物を得た。After reacting for 7 hours under reflux, the mixture was cooled to room temperature and separated. The 1,2-dichloroethane layer was washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate, then with water, dried by adding magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4.56 g of an oil. This was subjected to silica gel chromatography using an ethyl acetate-n-hexane system to obtain 1.32 g of the desired compound.
NMR （CDCl3）δppm:3.10（s,2H） 3.84（s,4H） 参考例４ シス−1,2−ジ−ホルミルメチルシクロペン
タン−４−オンの合成 上記実施例４で得られた8,8′−エチレンジオキシ−
3,4−エポキシ−シス−ビシクロ〔4,3,0〕ノナン1.0gを
参考例１と同様に実施し、目的化合物0.19gを得た。NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.10 (s, 2H) 3.84 (s, 4H) Reference Example 4 Synthesis of cis-1,2-diformylmethylcyclopentan-4-one 8,8 obtained in Example 4 above 8'-ethylenedioxy-
1.0 g of 3,4-epoxy-cis-bicyclo [4,3,0] nonane was carried out in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 0.19 g of the target compound.
NMR （CDCl3）δppm:9.80（−CHO,2H） NMR (CDCl 3) δppm: 9.80 (-CHO, 2H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 303/16 C07D 303/22 C07D 301/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 303/16 C07D 303/22 C07D 301/12 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
が−（CH2）ｎ−Ｘ（ｎは１または２を意味する。Ｘは
アセトキシ基、−COOR（Ｒは炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝したアルキル基を意味する。）または−OCH2COOR
（Ｒは前記と同義である。）を意味する。）を意味する
か、 またはA1およびA2が一緒になって保護されたカルボニル
基を意味する。〕 で示されるエポキシ誘導体。1. A compound of the general formula [II] [In the formula, one of A 1 and A 2 represents a hydrogen atom, and the other represents-(CH 2 ) n -X (n represents 1 or 2. X represents an acetoxy group, -COOR (R represents carbon means C1-4 straight-chain or branched alkyl group.) or -OCH 2 COOR
(R has the same meaning as described above.) ) Or A 1 and A 2 taken together represent a protected carbonyl group. ] The epoxy derivative shown by these.
る。〕で示されるオレフィン誘導体をタングステン酸ソ
ーダ、リン酸および相関移動触媒を用いた二相系にて過
酸化水素と反応させることを特徴とする一般式〔II〕 〔式中、A1およびA2は請求項１における意義と同義であ
る。〕 で示されるエポキシ誘導体の製造方法。2. Formula (I) [Wherein, A 1 and A 2 have the same meanings as in claim 1]. Wherein the olefin derivative represented by the general formula [II] is reacted with hydrogen peroxide in a two-phase system using sodium tungstate, phosphoric acid and a phase transfer catalyst. [Wherein, A 1 and A 2 have the same meanings as in claim 1]. ] The manufacturing method of the epoxy derivative shown by these.
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