JP2831362B2 - アザ環状化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なアザ環状化合物、その製造方法
及びそれを含有する薬学的組成物に関する。新規化合物
は哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺激物として及び
特にアルツハイマー病の治療に有用である。

西欧に於て一般に健康状態が改善されているという理
由から、老人病は現在以前よりも一層ありふれたことで
あり、かつこれから先ではもっとありふれたことにな
る。

老人性病状の１つは、認識機能の低下である。この症
状は特にアルツハイマー病として知られている病態生理
学的疾患に認められる。この疾患は無名質の一部である
基底核に於てムスカリン様コリン作働性ノイロンの90％
までの変性と結びつき、しかもまた恐らくこれによって
引き起こされる。このノイロンは前頭葉前部皮質及び海
馬へ突出し、前脳及び海馬の認識機能、すなわち知覚、
連想、統合及び認知に通常の刺激効果を有する。

アルツハイマー病の特徴は、コリン作働性ノイロンが
変化するが、その時に前脳及び海馬中のシナップス後部
のムスカリン様受容体がまだ存在することである。それ
故にムスカリン様コリン作働性薬はアルツハイマー病の
治療に及び老人の認識機能の改善に有用である。

アレコリン（メチル１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシラート）が良好なコリン
作働薬であることは、よく知られている。

しかしアレコリンは極めて短い生物学的半減期及び中
枢−と末梢−ムスカリン様作用との間に僅かな隔たりを
有する。更にアレコリンはかなり毒性化合物である。

したがって本発明の目的は新規ムスカリン様コリン作
働性化合物を提供することにある。

式（Ｉ）なる本発明による化合物は、 〔式中R¹はＨ又はC_1-6アルキル基、 （式中 Ｒ′はC_3-8アルキル基、シクロプロピル基、C_4-8シクロ
アルキル基、２−メトキシベルジル基又はC_1-4アルコキ
シ−C_1-4アルキル基であり、 Ｒ″はＨ、C_1-8アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C₁-C₄
アルコキシ−C_1-4アルキル基又はフェニル基である。

であり、 R⁴はＨ、C_1-8アルキル基又はC1であり、 より成る群から選ばれたヘテロ環状化合物及びこれと薬
学的に容認された酸との塩であるが、但し式（Ｉ）なる
化合物が である場合、 （式中Ｒ′はC_4-8シクロアルキル基又は２−メトキシベ
ンジル基である。）である。

この様な塩の例として、無機−及び有機−酸の付加
塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、又は同様な薬学的に容認さ
れた無機又は有機酸付加塩が挙げられる。

更に本発明は上記化合物の製造方法に関する。

この方法は ａ）式（II） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物の反応性誘導体と式（II
I） Ｒ′−Ｃ（＝NOH）NH₂ （III） （式中Ｒ′は上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式（Ｉ）なる化合物〔式中 （式中Ｒ′は上述の意味を有する。）である。〕となす
又は ｂ） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とNH₂OHとを反と応さ
せ、次いで得られた化合物とＲ′−COCl又は（Ｒ′CO）
₂Ｏ（式中Ｒ′は上述の意味を有する。）とを反応させ
て式（Ｉ）なる化合物 〔式中R³は （式中Ｒ′は上述の意味を有する。）である。〕となす
又は ｃ）式（Ｖ） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とアルケン、アルキン又
はその同族体とを反応させて式（Ｉ）なる化合物〔式中
R³は （式中Ｒ″は上述の意味を有する。）である。〕となす
ことから成る。

本発明の化合物の薬理学的性質を、50％まで³H-QNB（
³H−キヌクリジニルベンジラート）の特異的結合を阻害
するその能力を測定して説明することができる。脳膜へ
の³H-QNB結合に関する物質の阻害作用は、ムスカリン様
アセチルコリン受容体に対する物質の親和力を表わす
（ヤマムラ、H.I.及びスナイダー（Snyder）、S.H.,Pro
c.Natl.Acad.Sci.71,1725−29（1979））。このテスト
を次の様に実施する： 雄性ウスターラットからの新鮮な前脳全体（200−250
g）を、ウルトラタラックス均一機（５−10秒）でショ
糖0.32M容量中で均一化する。均一物を4,300×ｇで５分
間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上澄を40,000×ｇ
で15分間遠心分離する。最終ペレットを50mM KH₂PO₄,pH
7.1（原組織ｇあたり1000ml）中に再度均一化し、この
粗膜調製物を結合測定に使用する。組織懸濁液2.5ml
に、テスト溶液^*25μｌ及び³H-QNB（1nM最終濃度）25μ
ｌを加える。サンプルを十分に混合し、37℃で20分間培
養する。培養後、サンプルをそのまま吸引下にCF/Cガラ
スファイバーフィルター上に注ぎ、直ちに２回緩衝液10
mlで０℃で洗浄する。非特異的結合をテスト物質として
アトロピン（１μg/ml、最終濃度）を用いて二重に測定
する。フィルター上の放射能活性の量を通常の液体シン
チレーション計数器で測定する。特異的結合は全結合か
ら非特異的結合を引いたものである。

^*テスト化合物は96％エタノール10ml（必要の場合1NH
C125μｌで酸性化し、蒸気浴上で15分以内加熱する。）
中に0.22mg/mlの濃度で溶解する。３個の希釈液を48％
エタノールで製造する（1.1μg/ml及び110μg/ml）。1
0,100及び1000μg/mlの濃度（最終濃度）を二重測定器
に加える。特異的結合の25−75％阻害率をIC₅₀の算出前
に得られねばならない。

テスト値をテスト物質のIC₅₀（濃度／μg/ml）で表わ
し、これは³H−QNBの特異的結合を50％阻害することを
示す。

式中Coはコントロール測定での特異的結合でありCxは
テスト物質測定での特異的結合である（計算は通常の質
量作用の相互作用を前提とする。） 本発明の化合物は、通常の補助薬、キヤリヤー又は希
釈剤と共に及び所望ならばその薬学的に容認された酸付
加塩の形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にするこ
とができ、その様な形で固体、たとえば錠剤または充填
されたカプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセ
ル、経口投与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の
形であるいは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌
注射用溶液の形で使用することができる。この様な薬学
的組成物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合
で、付加的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含
有する。そしてこの様な単位投薬形は、適用される予定
の一日投薬量範囲内で有効成分のいくらかの適する有効
なムスカリン様コリン作働薬量を含有する。したがって
１錠あたり有効成分10mg、更に多く１〜100mgを含有す
る錠剤が適する典型的な単位投薬形である。

本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への
経口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌ
ス薬学の慣用方法に従って使用することができる。

通常の賦形剤は腸管外又は経口投与に適するこの様な
薬学的に容認された有機又は無機キヤリヤー物質であ
る。この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。

この様なキヤリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、
ポエリチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化
されたヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリ
セリド及びグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンである。

薬学的調製物を滅菌し、混合し、所望の場合には助
剤、たとえば乳化剤、浸透圧を左右する塩、緩衝物質及
び（又は）着色物質等々と混合する。これらは有効化合
物と有害な反応を行わない。

腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好
ましくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解さ
れた有効化合物を有する水性溶液が適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

経口投与にタルク及び（又は）炭水化物キヤリヤー又
は結合剤等々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが特に
適し、そのキヤリヤーは乳糖及び（又は）コーンスター
チ及び（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。甘い賦
形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用す
ることができる。

一般に未発明の化合物を薬学的に容認されたキヤリヤ
ー中に単位投薬量あたり１〜100mg含有する単位投薬形
に調合する。

本発明による化合物の投薬量は薬品として患者、たと
えばヒトに投与する場合１〜100mg/日、好ましくは10〜
70mg/日である。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は
次のものを含有する： 有機化合物 5.0mg ラクトスム（Lactosum） 67.8mg欧州薬局方 アビセル（商品名Avicel） 31.4mg アンバーライト（商品名Amberlite）IRP88 1.0mg マグネシイステアラス（Magnesii stearas） 0.25mg欧州薬局方 高いムスカリン様コリン作働性受容体活性のために、
本発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能を刺激するの
に有効な量で投与した場合、ヒトの脳の認識機能の軽減
に関係する治療症状に極めて有用である。本発明の化合
物の重要な刺激活性は病態生理学的疾病、アルツハイマ
ー病及び脳機能の通常な変性に対する活性を含む。した
がって本発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能の刺激
を必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動
物体に、所望の場合にはその薬学的に容認された酸付加
塩（たとえばヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、又
はスルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製造
され、たとえば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾
固する。）の形で、通常同時に、又は薬学的に容認され
たキヤリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはそ
の薬学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を
含む）投与によろうがよるまいが、有効な前脳及び海馬
刺激量で、いずれにせよそのムスカリン様コリン作働性
受容体薬活性によって哺乳類の認識機能を改良するのに
有効な量で投与することができる。適する投薬量の範囲
は１〜100mg/日、10〜100mg/日、特に30〜70mg/日であ
る。これは通常投与の正確な形式、投与される形態、投
与を指示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに
主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。

本発明を次の例によって更に詳述する。

例１ ２−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1.〕オクト−２−エンオキザラート ナトリウム（56.6mg、2.46mmol）を無水エタノール
（12ml）中に溶解する。分子ふるい（タイプ４Å,1,3
g）及びシクロプロパンカルボキシアミドオキシム（330
mg、3.30mmol）を加え、生じる混合物を塩酸コカイン
（280mg、0.82mmol）の添加前に15分間激しく攪拌す
る。反応混合物を80℃で20時間加熱する。次いで溶液と
分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去する。エーテル
（75ml）を残留物に加え、次いで水（20ml）を加え、有
機相を分離する。水相をエーテル（２×75ml）で抽出
し、一緒にされたエーテル相を乾燥し（MgSO₄）、濾去
し、蒸発する。

目的化合物をオキザラートとして単離する。これを無
水エタノール／エーテルから再結晶する。

融点 117℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ２−（３−ｎ−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1.〕
オクト−２−エンオキザラート。融点 174℃。

例２ ２−（３−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクト−２−エンオキザラート ナトリウム（303mg、13.2mmol）を無水エタノール（6
0ml）中に溶解する。分子ふるい（タイプ４Å7g）及び
イソプロパンカルボキシアミドオキシム（2.64g、26.4m
mol）を加え、生じる混合物をコカイン（2.0g、6.6mmo
l）の添加前に15分間激しく攪拌する。反応混合物を80
℃で24時間、次いで室温で24時間加熱する。次いで溶液
と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去する。エーテ
ル（250ml）を残留物に加え、次いで水（100ml）を加
え、有機相を分離する。水相をエーテル（２×250ml）
で抽出し、一緒にされたエーテル相を乾燥し（MgS
O₄）、濾過し、蒸発して油を生じる。これをシリカゲル
上で酢酸エチル及びエタノールを用いて溶離してクロマ
トグラフィー分離する。目的化合物をオキザラートとし
て単離する。これを無水エタノール／エーテルから再結
晶する。融点162℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ２−（３−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−２−オンオキザラート、融点139℃。

２−（３−（２−メトキシエチル）−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ
〔3.2.1〕−オクト−２−エンオキザラート、融点165
℃。

例３ ２−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕−オクト−
２−エンヒドロクロライド ２−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
−オクト−２−エン（525mg、2.3mmol）を、乾燥ジクロ
ロエタン（10ml）中に溶解する。溶液を氷上で冷却し、
１−クロロエチルクロロホルマート（370μｌ、3.4mmo
l）を加える。反応混合物を1.5時間還流加熱し、溶剤を
蒸発する。メタノール（20ml）を加え、混合物を更に1.
5時間還流加熱する。混合物を木炭で処理し、濾過し、
減圧で濃縮する。

生成物を無水エタノール／エーテルから再結晶する。
融点86℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ２−（３−（２−メトキシエチル）−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−２−エンヒドロクロライド、融点62℃。

２−（３−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−
エン、 融点168℃。

例４ ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−2,3−ジデヒドロキヌクリジンオキザラ
ート ナトリウム（181mg、7.86mmol）を無水エタノール（4
5ml）中に溶解する。分子ふるい（タイプ４Å、5g）及
びシクロプロパンカルボキシアミドオキシム（786g、7.
86mmol）を加え、生じる混合物を３−メトキシカルボニ
ル−2,3−ジデヒドロキヌクリジン、HCl−これはグロブ
（Grob）等によってHelv.Chim.Acta.（1954）、37,1689
中に記載されている様に製造する−の添加前に15分間激
しく攪拌する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。次
いで溶液と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去す
る。エーテル（50ml）を残留物に加え、次いで水（25m
l）を加え、有機相を分離する。水相をエーテル（３×5
0ml）で抽出し、一緒にされたエーテル相を乾燥し（Na₂
SO₄）、蒸発し、油を生じる。ジクロロメタン（50ml）
中のこの物質を15分、20℃でカリウム−ｔ−ブトキシド
（3g、26.79mmol）で処理する。濾過後、濾液から単離
された物質を、シリカゲル上で酢酸エチル−メタノール
（3:2:1）で溶離してクロマトグラフィー分離する。目
的化合物をオキザラート塩として単離する。融点189.0
℃。

例５ ３−（３−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−キヌクリジンオキザラート ナトリウム（224mg、9.74mmol）を無水エタノール（4
5ml）中に溶解する。分子ふるい（タイプ４Å、5g）及
びイソプロパンカルボキシアミドオキシム（993mg、9.7
4mmol）を加え、生じる混合物を３−メトキシカルボニ
ル−キヌクリジン、HCl−これはクロブ等によってHelv.
Chim.Acta.（1954）、37,1689中に記載されている様に
製造される−の添加前に15分間激しく攪拌する。反応混
合物を80℃で18時間加熱する。次いで溶液と分子ふるい
を濾別し、溶剤を減圧で除去する。エーテル（50ml）を
残留物に加え、次いで水（25ml）を加え、有機相を分離
する。水相をエーテル（３×50ml）で抽出し、一緒にさ
れたエーテル相を乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発して、目的の
オキサジアゾールを油として生じる。更に生成物をオキ
ザラート塩として精製する。

融点118−119℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ３−（３−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−キヌクリジンオキザラート、融点112−124℃。３
−（３−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−キヌクリジンオザラート、 融点107−108℃。

３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−キヌクリジンオキザラート、 融点156−157℃。

例６ １−ベンゾイル−４−クロロ−３−ホルミル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジンオキシム ０℃でメチレンクロライド50ml中にジメチルホルムア
ミド14.6g（200mmol）を有する溶液に、温度が10℃を越
えない様にしてオキシ塩化リン24.52g（160mmol）を加
える。添加後、反応混合物を１時間室温で攪拌する。混
合物を再び０℃に冷却し、メチレンクロライド30ml中に
１−ベンゾイル−４−ピペリドン20.32g（100mmol）を
滴下する。添加後（30分）、反応混合物を室温で攪拌
し、その後破砕された氷150gを加え、氷が溶解するまで
混合物を攪拌する。固形酢酸ナトリウム（70g）を加
え、混合物を15分間攪拌する。メチレンクロライド分画
を単離し、水の部分をメチレンクロライド（２×50ml）
で抽出する。一緒にされたメチルクロランド抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液100ml中に注ぎ、混合物を15分
間激しく攪拌する。次いでメチレンクロライド分画を単
離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、50mlの容量
に濃縮する。この溶液にエタノール100ml、ヒドロキシ
ルアミンヒドロクロライド（6.65g、100mmol）及びトリ
エチルアミン15mlを加える。反応混合物を一晩攪拌し、
水200mlを加え、メチレンクロライド分画を単離する。
水の部分をメチレンクロライド（２×50ml）で抽出す
る。一緒にされたメチレンクロライド抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残存する油にエタ
ノール50mlを加え、目的化合物を分離する。収量:10.5
g。融点175−176℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する。： １−メチル−４−ピペリドンとヒドロキシルアミンから
１−メチル−４−クロロ−３−ホルミル−1,2,5,6−テ
トラヒドロピリジンオキシム。融点172−73℃。１−ベ
ンジル−４−ピペリドンとヒドロキシルアミンから１−
ベンジル−４−クロロ−３−ホルミル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジンオキシム。融点148−151℃。１−メチ
ル−４−ピペリドンと０−メチルヒドロキシルアミンか
ら１−メチル−４−クロロ−３−メトキシイミノメチル
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン。オキザラートとし
て融点185−187℃。

Ｎ−（エトキシカルボニル）ノルトロパン−３−オンか
ら８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホニミル
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン（G.L.
グルンヴァルド（Grunwald）等、J.Med.Chem.1988,31,4
33−44）。油。

例７ １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メトキシメチ
ル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン 乾燥ジメチルホルムアミド100ml中に１−ベンゾイル
−４−クロロ−３−ホルミル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジンオキシムを含有する溶液に、乾燥ジメチルホル
ムアミド20ml中に溶解されたＮ−ブロモサクシンイミド
（4.5g、25mmol）を加える。反応混合物を室温で１時間
攪拌する。次いでメチルプロパルギルエーテル（1.5m
l、25mmol）及びトリエチルアミン2mlを加え、反応混合
物を室温で一晩攪拌する。水200mlを加え、水相をエー
テル（３×50ml）で抽出する。一緒にされたエーテル抽
出物を水（２×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧で濃縮する。化合物を最後に溶離剤としてメ
チレンクロライド／酢酸エチル4:1を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製する。

収量:3.5g。融点60.5−62℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ブチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメ
チル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−エトキシ−4,
5−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−ブチ
ル−３−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−メト
キシメチル−３−イソオキサゾリル）−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−フエ
ニル−３−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−２−エン １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン 乾燥ジメチルホルムアミド100ml中に１−ベンゾイル
−４−クロロ−３−ホルミル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジンオキシム（5.3g、20mmol）を有する溶液に、乾
燥ジメチルホヘルムアミド20ml中に溶解されたＮ−ブロ
モサクシンイミド（4.5g、25mmol）を加える。反応混合
物を室温で１時間攪拌する。次いで２−ブロモプロペン
（2.2ml、25mmol）及びトリエチルアミン4mlを加え、反
応混合物を室温で48時間攪拌する。化合物を１−ベンゾ
イル−４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イ
ソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンに
関して記載された様に精製する。収量:3.1g。融点86−8
7℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−２−エン 例８ ４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラ
ート 6M塩酸溶液30ml中に１−ベンゾイル−４−クロロ−３
−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン1.65g（5mmol）を有する
懸濁液を、５時間還流加熱する。室温に冷却した後、水
を加え、水相をエーテル（２×30ml）で抽出する。水相
を固体炭酸カリウムを用いて強アルカリ性にし、エーテ
ル（２×30ml）で抽出する。一緒にされたエーテル抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残存
する油をアセトン10ml中に溶解し、目的化合物を1Mシュ
ウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾過し、乾燥
する。

収量:0.65g、融点155−156℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
から出発して４−クロロ−３−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキ
ザラート。融点180−181℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ブチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
から出発して４−クロロ−３−（５−ブチル−３−イソ
オキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキ
ザラート。融点164−165℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ヒドロキシメ
チル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジンから出発して４−クロロ−３−（５−ヒドロ
キシメチル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジンオキザラート。融点167−169℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジンから出発して４−クロロ−３−（５−ジ
メチルアミノメチル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジンオキザラート。融点226−29
℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−エトキシ−4,
5−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジンから出発して４−クロロ−３−（３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
オキザラート。融点195−196℃。

例９ ３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−
1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラート １−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−メトキシメ
チル−３−イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン（0.8g、2.5mmol）をエタノール50ml中に溶
解する。この溶液にエタノール10ml及びトリエチルアミ
ン2ml中に木炭に担持されたパラジウム（５％、0.5g）
を有する懸濁液を加える。混合物を、正確に1.2当量の
水素を消費するまで大気圧で水素還元する。触媒を濾去
し、溶液を減圧で濃縮する。残存する油を6M塩酸溶液20
ml中に懸濁し、５時間還流加熱する。冷却後、水を加
え、水相をエーテル（２×20ml）で抽出する。水相を固
形炭酸カリウムで強アルカリ性にし、メチレンクロライ
ド（３×20ml）で抽出する。一緒にされたメチレンクロ
ライド抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮
する。残存する油をアセトン10ml中に溶解し、目的化合
物を1Mジュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾
過し、乾燥する。

収量:0.2g。融点152−153℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： １−ベイゾイル−４−クロロ−３−（５−メチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
から出発して３−（５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラート。
融点176−177℃。

１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（５−ブチル−３−
イソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
から出発して３−（５−ブチル−３−イソオキサゾリ
ル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラート。
融点188−91℃。

例10 ３−（５−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イル）−2,3−ジデヒドロキヌクリジンオキザラート メタノール（20ml）中にナトリウム（575mg、25mmo
l）を有する溶液に、メタノール（20ml）中にヒドロキ
シルアミンヒドロクロライド（1.55g、22mmol）を有す
る溶液を加える。混合物を30分間攪拌し、濾過する。濾
液にメタノール（5ml）中に３−シアノ−2,3−ジデヒド
ロキヌクリジン（Helv.Chem.Acta.40,2170（1957））
（1.2g、9mmol）を有する溶液を加え、反応混合物を室
温で48時間攪拌する。蒸発後、残留物を無水エタノール
（25ml）中に懸濁し、濾過し、蒸発して、2,3−ジデヒ
ドロキヌクリジンアミドオキシムを生じる。アミドオキ
シム（700mg）を無水酪酸中に溶解し、100℃で16時間攪
拌する。蒸発後、残留物を飽和炭酸カリウム溶液（10m
l）中に溶解し、エーテル（３×75ml）で抽出する。一
緒にされた有機相を乾燥し、蒸発する。残留物を精製す
る（溶離剤として1,2−ジクロロエタン−メタノールを
用いてカラムクロマトグラフィー分離）。アセトンから
オキザラート塩として結晶化して、目的化合物が収量30
0mgで生じる。融点155−157℃。

３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−2,3−ジデヒドロキヌクリジンオキザラ
ート この化合物を上述の様にシクロプロパンカルボン酸を
用いて合成し、次いで無水酪酸の代りに還流トルエン中
で結晶化する。融点170−172℃。８−メチル−２−（５
−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−
８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラ
ート 此の化合物を上述の様に２−シアノ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン〔J.C.S.バ
ーキン（Perkin）I,1981,1346−1351〕から出発して合
成する。融点99−101℃。

例11 ３−（５−オキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキザラート メタノール20ml中に１−メチル−３−ホルミル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジンヒドロクロライド（マンニ
ッヒベリヒテ（Mannich Berichte 75,1480−83,1942）
（1.60g、10mmol）を有する溶液に、粉末炭酸カリウム
（3g）を加える。次いでトシルメチルイソシアニド（1.
95g、10mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌
する。減圧で蒸発して、水（30ml）を残留物に加え、次
いで溶液をメチレンクロライド（３×20ml）で抽出す
る。一緒にされたメチレンクロライド抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で蒸発する。粗化合物を溶離剤
としてアセトンを用いるカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。目的化合物を1Mシュウ酸アセトン溶液で
沈殿させ、濾過し、乾燥する。

融点169−170℃。

１−メチル−３−（４−プロピル−５−オキサゾリル）
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラート メタノール（50ml）中にピリジン−３−カルボアルデ
ヒド1.7g（10mmol）、１−トシル−１−イソシアノブタ
ン2.6g（11mmol）及び粉末炭酸カリウムを有する混合物
を12時間室温で攪拌する。反応混合物を減圧で濃縮し、
水（100ml）を加える。水懸濁液を酢酸エチル（３×30m
l）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で濃縮する。残留物をアセトン50ml中に溶解し、ヨ
ウ化メチル3.12g（22mmol）を加える。反応混合物を室
温で一晩攪拌し、減圧で濃縮し、酢酸エチルで満たす。
沈殿した結晶をエタノール（50ml）中に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム1.06g（28mmol）で処理する。混合物
を減圧で濃縮し、水（100ml）を加える。水懸濁液をメ
チレンクロライド（３×30ml）で抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。化合物を溶
離剤として酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。アセトンか
らオキザラート塩として結晶化して、目的化合物が収量
940mgで生じる。融点100−101℃。

例12 ３−（シクロプロピルメトキシイミノメチル）−1,2,5,
6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキザラート エタノール20ml中に１−メチル−３−ホルミル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジンヒドロクロライド（マンニ
ッヒベリヒテ75,1480−83,1942）（1.60g、10mmol）を
有する溶液に、シクロプロピルメトキシアミンヒドロク
ロライド（1.24g、10mmol）及びトリエチルアミン（3m
l）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次い
で減圧で蒸発する。水酸化ナトリウム溶液30ml（0.5M）
を残留物に加え、溶液をメチレンクロランド（３×20m
l）で抽出する。一緒にされたメチレンクロライド抽出
物を乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をアセトン中に溶
解し、目的化合物を1Mシュウ酸アセトン溶液で沈殿させ
る。化合物を濾過し、乾燥する。融点143−144℃。

例13 ３−クロロ−２−ホルミル−８−メチル−８−アザビシ
クロ（3.2.1〕オクト−２−エンオキザラート ０℃でジメチルホルムアミド（4.5ml、60mmol）にオ
キシ塩化リン（3ml、30mmol）を加える。トロピノン（2
g、13mmol）を加え、反応混合物を1/2時間70℃に加熱す
る。冷却後、破砕された氷を加え、次いで固形炭酸カリ
ウムをアルカリ性に反応するまで加える。水溶液をエー
テル（３×30ml）で抽出する。エーテル抽出物を乾燥
し、蒸発する。粗化合物を溶離剤としてアセトンを用い
るカラムクロマトグラフィーによって精製する。目的化
合物を1Mシュウ酸アセトン溶液で沈殿させ、濾過し、乾
燥する。融点136−137℃分解。

14例 ３−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシイミノメチ
ル）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エンオキザラート エタノール20ml中に３−クロロ−２−ホルミル−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン
オキザラート（0.55g、2mmol）を有する溶液に、シクロ
プロピルメトキシアミンヒドロクロライド（0.25g、2mm
ol）及びトリエチルアミン（1ml）を加える。反応混合
物を室温で１時間攪拌し、次いで、減圧で蒸発する。水
酸化ナトリウム20ml（0.5M）を残留物に加え、溶液をメ
チレンクロライド（３×15ml）で抽出する。一緒にされ
たメチレンクロライド抽出物を乾燥し、減圧で乾燥す
る。残留物をアセトン（10ml）中に溶解し、目的化合物
を1Mシュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾過
し、乾燥する。融点170−171℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ３−クロロ−２−ホルミル−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラート及びメト
キシアミンヒドロクロライドから３−クロロ−２−（メ
トキシイミノメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラート。融点180−18
5℃。

例15 ３−クロロ−８−メチル−２−（５−オキサゾリル）−
８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラ
ート メタノール20ml中に３−クロロ−２−ホルミル−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン
（0.55g、2mmol）を有する溶液に粉末炭酸カリウム（1.
5g）及びトシルメチルイソシアニド（0.4g、2mmol）を
加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。減圧で蒸
発して、水（30ml）を残留物に加え、水溶液をメチレン
クロライド（３×20ml）で抽出する。一緒にされたメチ
レンクロライド抽出物を乾燥し、減圧で蒸発する。残留
物をエタノール中に溶解し、目的化合物を1Mシュウ酸エ
ーテル溶液で沈殿させる。化合物を濾過し、乾燥する。

融点69−71℃分解。

例16 ２−メトキシイミノメチル−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラート エタノール20ml中に２−ホルミル−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン（T.バセソフ
（Bacesov）及びM.シーブス（Shives）、J.Am.Chem.So
c.,107,7524−33,1985）（0.3g、2mmol）を有する溶液
にメトキシアミンヒドロクロライド（0.17g、2mmol）及
びトリエチルアミン0.5mlを加える。反応混合物を室温
で１時間攪拌し、次いで減圧で蒸発する。水酸化ナトリ
ウム溶液（20ml、0.5mmol）を残留物に加え、溶液をメ
チレンクロライド（３×15ml）で抽出する。一緒にされ
たメチレンクロライド抽出物を乾燥し、減圧で蒸発す
る。残留物をアセトン（5ml）中に溶解し、目的化合物
を1Mシュウ酸アセトン溶液で沈殿させる。化合物を濾過
し、乾燥する。融点129−130℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ２−ホルミル−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−２−エン及びエトキシアミンヒドロクロラ
イドから２−エトキシイミノメチル−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラー
ト。融点127−128℃。

例17 ３−（３−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジンオキザラート ナトリウムエトキシド（ナトリウムから製造（34mg、
1.48mmol））、蒸留されたエタノール（20ml）及び分子
ふるい（4g）を有する溶液に、シクロブタンカルボキシ
アミドオキシム（169mg、1.48mmol）を加える。混合物
を室温で10分攪拌し、アレコリン、ヒドロブロマイド
（175mg、0.74mmol）を加える。反応混合物を80℃で18
時間攪拌し、濾過し、蒸発する。水（10ml）を残留物に
加え、溶液をエーテル（３×30ml）で抽出する。一緒に
されたエーテル相を乾燥し、蒸発して、粗生成物を油と
して生じる。無水エタノールからオキザラート塩として
結晶化して、目的化合物が収量60mgで生じる。融点148
−149℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： ３−（３−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジンオキザラート。融点132−133℃。

３−（３−（２−メトキシエチル）−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−メチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジンオキザラート。融点140−141℃。

３−（３−（２−エトキシエチル）−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−メチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジンオキザラート。融点143−144℃。

３−（３−（２−メトキシベンジル）−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１−メチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジンオキザラート。融点76−77℃。

アレコリンの代りにノルアレコリンを用いて、次の化
合物を上述と全く同一の方法で製造する： ３−（３−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラー
ト。融点202−205℃。

３−（３−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラ
ート。融点152−158℃。

例18 ３−（５−イソオキサゾリル）−１−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジンオキザラート ３−アセチルピリジン12.1g（0.1mol）とジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール15g（0.11mol）の混合物
を90℃で２時間加熱する。減圧で濃縮して、生成物をエ
チルエーテルで滴定して、濾過する。化合物をメタノー
ル50ml中に溶解し、MeOH50ml中に溶解されたヒドロキシ
ルアミン−０−スルホン酸11.5g（0.1モル）を加える。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧で濃縮し、水
（150ml）上に注ぐ。溶液を固体炭酸カリウムでアルカ
リ性にし、メチレンクロライド（４×40ml）で抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮す
る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３
−（５−イソオキサゾリル）−ピリジン1.5gを生じる。
これをアセトン20ml中に溶解する。ヨウ化メチル3mlを
溶液に加え、反応混合物を室温で24時間攪拌する。沈殿
した混合物を濾過し、メタノール30ml中で溶解する。こ
の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（600mg）を小割合づ
つ加える。反応混合物を減圧で濃縮し、水（100ml）を
加える。水溶液をメチレンクロライド（３×30ml）で抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃
縮する。アセトンからオキザラート塩として結晶して、
目的化合物が収量1.1gで生じる。融点164−165℃ ３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジンオキザラート この化合物を３−アセチルピリジン及びジメチルアセ
トアミドジメチルアセタールから出発して上述の様に製
造する。融点167−169℃。

３−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオキザラート ニトロプロパン0.45g（5mmol）及び1N（5mmol）ナト
リウムメトオキサイド5mlを乾燥ジメチルアセトアミド
（25ml）中に溶解する。この溶液にアセチルクロライド
0.39g（5mmol）及び２−エチニルピリジン0.51g（5mmo
l）を加える。反応混合物を一晩室温で攪拌する。水（1
50ml）を加え、溶液を酢酸エチル（３×30ml）で抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮
し、３−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ピリ
ジンが収量500mgで生じる。この化合物をヨウ化メチル
で四級化し、上述の様に水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、目的化合物が収量170mgで生じる。融点169−170
℃。

例19 ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−1,4−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジンオキザラート ナトリウム（54.4mg,2.37mmol）を無水エタノール（1
0ml）中に溶解する。分子ふるい（タイプ４Å,1g）及び
シクロプロパニルカルボキシアミドオキシム（236mg,2.
37mmol）を加え、生じる混合物を1,4−ジメチル−３−
メトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
オキザラート（200mg,1.18mmol）の添加前に15分激しく
攪拌する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。次いで
溶液と分子ふるいを濾別し、溶剤を減圧で除去する。エ
ーテル（40ml）を残留物に加え、次いで水（15ml）を加
え、有機相を分離する。水相をエーテル（３×40ml）で
抽出し、一緒にされたエーテル相を乾燥（Na₂SO₄）し、
蒸発して、目的のオキサジアゾールが油として生じる。
更に生成物をオキザラート塩として精製する。融点152
−153℃。

全く同一の方法で次の化合物を製造する： ３−（３−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−1,4−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
オキザラート。融点147−148℃。

例20 ３−クロロ−２−（５−ブチル−３−イソオキサゾリ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオ
キザラート 乾燥トルエン（20ml）中に８−エトキシカルボニル−
３−クロロ−２−（５−ブチル−３−イソオキサゾリ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エン1.0
g（3mmol）を有する溶液に、三塩化アルミニウム2g（15
mmol）を加える。反応混合物を70℃で15分加熱し、次い
で冷却し、氷水（100ml）上に注ぐ。相を分離し、水相
をエーテル（２×20ml）で抽出する。水相を水酸化ナト
リウム溶液（2N）でアルカリ性にし、メチレンクロライ
ド（３×30ml）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で濃縮する。アセトンからオキザラート
塩として結晶化して、目的化合物を収量450gで生じる。

融点112−114℃ 全く同一方法で次の化合物を製造する： ３−クロロ−２−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−
エンオキザラート。融点153−154℃。

３−クロロ−２−（５−フエニル−３−イソオキサゾリ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオ
キザラート。融点135−136℃。

３−クロロ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオ
キザラート。融点136−137℃。

２−（５−フエニル−３−イソオキサゾリル）−８−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラート。
融点163−164℃。

例21 ８−エトキシカルボニル−２−（５−フエニル−３−イ
ソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト
−２−エン ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（５−フ
エニル−３−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクト−２−エン1.3g（3.6mmol）をエタノー
ル30ml中に溶解する。５％Pd/C 300mg、トリエチルアミ
ン（7ml）及びギ酸（3ml）を加え、反応混合物を４時間
還流加熱する。混合物を減圧で濃縮し、水（50ml）を加
え、溶液をエチルエーテル（3X20）で抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成
物を溶離剤としてメチレンクロライド／酢酸エチル（9:
1）でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収
量600mg油。

例22 ４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サゾリル）−１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジンオキザラート ギ酸（5ml）と37％ホルムアルデヒド（10ml）の混合
物に、４−クロロ−３−（５−メトキシメチル−３−イ
ソオキサゾリル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンオ
キザラート1.6g（5mmol）を加える。反応混合物を１時
間還流加熱する。冷却後、反応混合物を水（50ml）上に
注ぎ、固体炭酸カリウムでアルカリ性にする。水相をメ
チレンクロライド（３×30ml）で抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。アセトンか
らオキザラート塩として結晶化して、目的化合物を収量
1.25gで生じる。融点171−172℃。

全く同一方法で次の化合物を製造する： 出発化合物として３−クロロ−２−（５−メチル−３−
イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
ト−２−エンオキザラートを用いて３−クロロ−８−メ
チル−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザラー
ト。融点149−150℃。

出発化合物として３−クロロ−２−（５−フエニル−３
−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−２−エンオキザラートを用いて３−クロロ−８−
メチル−２−（５−フェニル−３−イソオキサゾリル）
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−エンオキザ
ラート。融点260−261℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 451/04 Ｃ０７Ｄ 451/04 453/02 453/02 (72)発明者 イエンス・ウエー・キントラー デンマーク国、コッケダール、ミッケル ボルク・パルク、30‐２ハー (72)発明者 プレベン・ハー・オルセン デンマーク国、コーベンハーフン・エ ヌ・ヴエー、イヨルトホルムス・アレ ー、36‐１ (72)発明者 ペル・ザウエルベルク デンマーク国、バルビー、ソーンダー バーグスアレー、56ベー (56)参考文献 特開 昭64−22869（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−151576（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−39876（ＪＰ，Ａ) 欧州公開239309（ＥＰ，Ａ２)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中R¹はＨ又はC_1-6アルキル基、 （式中 Ｒ′はC_3-8アルキル基、シクロプロピル基、C_4-8シクロ
   アルキル基、２−メトキシベンジル基又はC_1-4アルコキ
   シ−C_1-4アルキル基であり、 Ｒ″はＨ、C_1-8アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-4−
   アルコキシ−C_1-4アルキル基又はフエニル基である。） であり、 R⁴はＨ、C_1-8アルキル基又はC1であり、 但し式（Ｉ）なる化合物が である場合、 （式中Ｒ′はC_4-8シクロアルキル基又は２−メトキシベ
   ンジル基である。） である。〕 より成る群から選ばれたアザ環状化合物及びこれと薬学
   的に容認された酸との塩。
2. 【請求項２】２−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキ
   サジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ〔3.2.
   1〕オクト−２−エンである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】３−（５−プロピル−1,2,4−オキサジア
   ゾール−３−イル）−2,3−ジデヒドロキヌクリジンで
   ある請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】３−（３−ブチル−1,2,4−オキサジアゾ
   ール−５−イル）−キヌクリジンである請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】ａ）式（II） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物の反応性誘導体と式（II
   I） Ｒ′−Ｃ（＝NOH）NH₂ （III） （式中Ｒ′は上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式（Ｉ）なる化合物 〔式中 （式中Ｒ′は上述の意味を有する。） である。〕となすか又は ｂ） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とNH₂OHとを反応させ、
   次いで得られた化合物とＲ′−COC1又は（Ｒ′CO）₂Ｏ
   （式中Ｒ′は上述の意味を有する。）とを反応させて式
   （Ｉ）なる化合物〔式中R³は （式中Ｒ′は上述の意味を有する。）である。〕となす
   か又は ｃ）式（Ｖ） （式中R¹，R⁴及び は上述の意味を有する。） より成る群から選ばれた化合物とアルケン、アルキン又
   はその同族体とを反応させて式（Ｉ）なる化合物〔式中
   R³は （式中Ｒ″は上述の意味を有する。）である。〕 となす、請求項１記載の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】ヒトを含めた哺乳類の前脳及び海馬の認識
   機能の刺激又はアルツハイマー病の治療に有効な請求項
   １記載の化合物のある量及び薬学的に容認された担体又
   は希釈剤から成る、アルツハイマー病用及び老人の認識
   機能の改善用薬学的組成物。
7. 【請求項７】有効物質１〜100mgを含有する経口投薬単
   位の形である請求項６記載の組成物。