JP2825655B2 - ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 - Google Patents
３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法Info
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ のZ/E（シス／トランス）７−アミノ−３−（１−プロ
ペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸中の
Ｚ−（シス）異性体含量を増大させる方法に関する。
ペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸中の
Ｚ−（シス）異性体含量を増大させる方法に関する。
Ｚ異性体、つまり式Ia の７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸は、例えば式 のセフプロジル（cefprozil）及びBAY v 3522のような
有効性の高い広スペクトル抗生物質の製造のための中心
的中間体である。
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸は、例えば式 のセフプロジル（cefprozil）及びBAY v 3522のような
有効性の高い広スペクトル抗生物質の製造のための中心
的中間体である。
Ｚ（すなわちシス）配置が、グラム陰性菌におけるセ
ファロスポリン系最終生成物の有利な抗菌性を決定する
性質を表すことは公知である。従って、可能な限り少量
のＥ（すなわちトランス）異性体を有する活性物質が適
切な効力のために所望される。US薬局方によれば、例え
ばセフプロジル中の望ましくないＥ異性体は11％を越え
てはいけない。
ファロスポリン系最終生成物の有利な抗菌性を決定する
性質を表すことは公知である。従って、可能な限り少量
のＥ（すなわちトランス）異性体を有する活性物質が適
切な効力のために所望される。US薬局方によれば、例え
ばセフプロジル中の望ましくないＥ異性体は11％を越え
てはいけない。
上記抗生物質の製造のための合成方法からはＥ異性体
が混合したＺ異性体が生じる。
が混合したＺ異性体が生じる。
対応するセファロスポリン核からアセトアルデヒドと
のウィッティヒ反応によって２重結合を合成する間に、
Ｅ異性体に対するＺ異性体比を所望の通りに高めること
はできない。イギリス特許出願2 135 305には、７β−
［Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルからのセ
フプロジルの製造が記載されている。上記イギリス出願
の手順８においては、トランス異性体を高性能液体クロ
マトグラフィーによって分離している。
のウィッティヒ反応によって２重結合を合成する間に、
Ｅ異性体に対するＺ異性体比を所望の通りに高めること
はできない。イギリス特許出願2 135 305には、７β−
［Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルからのセ
フプロジルの製造が記載されている。上記イギリス出願
の手順８においては、トランス異性体を高性能液体クロ
マトグラフィーによって分離している。
USP4 727 070では、アセトンとの反応後活性物質への
再開裂させることによって、７−［Ｄ−２−アミノ−２
−（Ｚ及びＥ）−１−プロペン−１−イル）セフ−３−
エム−４−カルボン酸（セフプロジル）のZ/E混合物か
ら所望されないＥ異性体を除去している。最終生成物に
近い中間体のクロマトグラフィーによる精製は高価であ
り、最終生成物の化学的誘導体化による精製がもちろん
もっとも高価な態様である。
再開裂させることによって、７−［Ｄ−２−アミノ−２
−（Ｚ及びＥ）−１−プロペン−１−イル）セフ−３−
エム−４−カルボン酸（セフプロジル）のZ/E混合物か
ら所望されないＥ異性体を除去している。最終生成物に
近い中間体のクロマトグラフィーによる精製は高価であ
り、最終生成物の化学的誘導体化による精製がもちろん
もっとも高価な態様である。
より安価なのは、比較的異性体の無い中間生成物、つ
まり７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸の製造である。し
かし、必要なオレフィン化反応は所望のＺ化合物の方に
十分選択的に進行し得ない。例えばイギリス特許出願
2 173 798では、抗生物質セフプロジルへの中間段階と
してのウィッティヒ反応においてZ/Eが最大90/10の混合
物として７−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩が例えば得られる。その後エステル開裂が起
き、Ｚ異性体の割合が9.7％の７−アミノ−３−
［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸が生成される。実施例４ではZ/Eの割合
が83/17である。EP−Ａ−O 292 806では、７−アミノ−
３−（１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸が、Z/Eの最大比91/9で製造される。この中
心的中間生成物段階での更なる精製は記載されていな
い。
まり７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸の製造である。し
かし、必要なオレフィン化反応は所望のＺ化合物の方に
十分選択的に進行し得ない。例えばイギリス特許出願
2 173 798では、抗生物質セフプロジルへの中間段階と
してのウィッティヒ反応においてZ/Eが最大90/10の混合
物として７−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル塩酸塩が例えば得られる。その後エステル開裂が起
き、Ｚ異性体の割合が9.7％の７−アミノ−３−
［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸が生成される。実施例４ではZ/Eの割合
が83/17である。EP−Ａ−O 292 806では、７−アミノ−
３−（１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸が、Z/Eの最大比91/9で製造される。この中
心的中間生成物段階での更なる精製は記載されていな
い。
Ｅ割合の非常に高い式ＩのZ/E7−アミノ−３−（１−
プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸
が、前記式Ｉの化合物の塩酸塩又は金属もしくはアミン
塩を介して、又は前記式Ｉの化合物の吸着クロマトグラ
フィーによって、Ｅ含有量の低い前記式Ｉの化合物に転
化し得ることが驚くべきことに見いだされた。特に本発
明は、 ａ）式Ｉ （式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有する）の化合
物を塩酸と接触させ、塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ
及びＥ異性体が異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合
物中で塩酸塩の形態の式Ｉの化合物を得ること；又は、 塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ及びＥ異性体が異な
る溶解度を有する溶剤又は溶剤混合物中に、塩酸塩の形
態の式Ｉの化合物のZ/E混合物中の塩酸塩の形態の７−
アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸の少なくとも一部を溶解さ
せること；及びＺ異性体含量が増大した塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物を回収すること、並びに 任意で、pHを調整することによって、得られた塩酸塩
の形態の式Ｉの化合物をＺ異性体含量が増大した遊離塩
基の形態の式Ｉの化合物に転化すること、あるいは ｂ）式II ［式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有し、X+はL
i+、K+、Na+、アンモニウム又は式III （式中、R1、R2及びR3は独立して水素、（Ｃ１〜８）ア
ルキル、任意に置換されたベンジル、（Ｃ４〜８）シク
ロアルキルであるか；又は、R1とR2は窒素原子と一緒に
なって、任意で１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５又
は６員の複素環を表し、R3が上記定義の通りであり、こ
こでR1，R2及びR3の１つは水素でない）の陽イオンであ
る］の塩を、式IIのＺ及びＥ異性体が異なる溶解度を有
する溶剤又は溶剤混合物中で式Ｉの化合物をリチウム、
ナトリウムもしくはカリウム塩基又はアンモンニア又は
式IV （式中、R1、R2及びR3は上記定義の通りである）のアミ
ンと反応させ、得られた式IIの化合物を任意で補助溶剤
を添加することで沈殿させることによって；又はリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム塩基又はアンモンニア
とともに溶剤もしくは溶剤混合物中に式Ｉの化合物を溶
解させ、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム源又は
式IVのアミン及び任意で補助溶剤を添加することで式II
の化合物を沈殿させることによって形成し；及び 酸を添加して、式IIの化合物を増大したＺ含量を有す
る式Ｉの化合物又は塩酸塩の形態の式Ｉの化合物に転化
すること、あるいは ｃ）式Ｉの化合物の溶液を吸着クロマトグラフィーにか
けることによって、７−アミノ−３−［１−プロペン−
１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の混合物中
の７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸含量を増大させる
簡単且つ有効な方法に関する。
プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸
が、前記式Ｉの化合物の塩酸塩又は金属もしくはアミン
塩を介して、又は前記式Ｉの化合物の吸着クロマトグラ
フィーによって、Ｅ含有量の低い前記式Ｉの化合物に転
化し得ることが驚くべきことに見いだされた。特に本発
明は、 ａ）式Ｉ （式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有する）の化合
物を塩酸と接触させ、塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ
及びＥ異性体が異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合
物中で塩酸塩の形態の式Ｉの化合物を得ること；又は、 塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ及びＥ異性体が異な
る溶解度を有する溶剤又は溶剤混合物中に、塩酸塩の形
態の式Ｉの化合物のZ/E混合物中の塩酸塩の形態の７−
アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸の少なくとも一部を溶解さ
せること；及びＺ異性体含量が増大した塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物を回収すること、並びに 任意で、pHを調整することによって、得られた塩酸塩
の形態の式Ｉの化合物をＺ異性体含量が増大した遊離塩
基の形態の式Ｉの化合物に転化すること、あるいは ｂ）式II ［式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有し、X+はL
i+、K+、Na+、アンモニウム又は式III （式中、R1、R2及びR3は独立して水素、（Ｃ１〜８）ア
ルキル、任意に置換されたベンジル、（Ｃ４〜８）シク
ロアルキルであるか；又は、R1とR2は窒素原子と一緒に
なって、任意で１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５又
は６員の複素環を表し、R3が上記定義の通りであり、こ
こでR1，R2及びR3の１つは水素でない）の陽イオンであ
る］の塩を、式IIのＺ及びＥ異性体が異なる溶解度を有
する溶剤又は溶剤混合物中で式Ｉの化合物をリチウム、
ナトリウムもしくはカリウム塩基又はアンモンニア又は
式IV （式中、R1、R2及びR3は上記定義の通りである）のアミ
ンと反応させ、得られた式IIの化合物を任意で補助溶剤
を添加することで沈殿させることによって；又はリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム塩基又はアンモンニア
とともに溶剤もしくは溶剤混合物中に式Ｉの化合物を溶
解させ、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム源又は
式IVのアミン及び任意で補助溶剤を添加することで式II
の化合物を沈殿させることによって形成し；及び 酸を添加して、式IIの化合物を増大したＺ含量を有す
る式Ｉの化合物又は塩酸塩の形態の式Ｉの化合物に転化
すること、あるいは ｃ）式Ｉの化合物の溶液を吸着クロマトグラフィーにか
けることによって、７−アミノ−３−［１−プロペン−
１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の混合物中
の７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸含量を増大させる
簡単且つ有効な方法に関する。
方法ａ）は以下のように実施し得る： 塩酸塩の形成は塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ及び
Ｅ異性体が異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合物中
で実施される。
Ｅ異性体が異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合物中
で実施される。
塩酸塩の形態の式Ｉの化合物はプロトン性及び非プロ
トン性媒体において形成し得る。水性系で実施する場
合、式Ｉの化合物のZ/E混合物を水又は、例えばイソプ
ロパノールである水性アルコール、水性アセトンもしく
はアセトニトリルのような水性有機溶剤に塩酸を添加す
ることによって溶解させ、有機補助溶剤の添加によって
塩酸塩を沈殿させる。適切な有機補助溶剤は特に、アセ
トニトリルのような有機ニトリル；例えばアセトンであ
るケトン；例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、イソブタノールであるアルコール；例えば第３
ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルもしくはテト
ラヒドロフランであるエーテル；例えば酢酸エチルもし
くは酢酸イソプロピルであるエステル又はそれらの混合
物である。ほとんど無水の系で実施する場合、式ＩのZ/
E混合物を水を含まない塩酸によって、濃縮された形で
例えばメタノール又はイソプロパノールであるアルコー
ルに溶解し、次に上記の補助溶剤の１つで希釈すること
によって、結晶性のＺ濃縮生成物が晶出する。
トン性媒体において形成し得る。水性系で実施する場
合、式Ｉの化合物のZ/E混合物を水又は、例えばイソプ
ロパノールである水性アルコール、水性アセトンもしく
はアセトニトリルのような水性有機溶剤に塩酸を添加す
ることによって溶解させ、有機補助溶剤の添加によって
塩酸塩を沈殿させる。適切な有機補助溶剤は特に、アセ
トニトリルのような有機ニトリル；例えばアセトンであ
るケトン；例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、イソブタノールであるアルコール；例えば第３
ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルもしくはテト
ラヒドロフランであるエーテル；例えば酢酸エチルもし
くは酢酸イソプロピルであるエステル又はそれらの混合
物である。ほとんど無水の系で実施する場合、式ＩのZ/
E混合物を水を含まない塩酸によって、濃縮された形で
例えばメタノール又はイソプロパノールであるアルコー
ルに溶解し、次に上記の補助溶剤の１つで希釈すること
によって、結晶性のＺ濃縮生成物が晶出する。
別の変形例によれば、塩酸塩の形態の式Ｉの化合物
を、７−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のＥ異性体が対応す
るＺ異性体よりもよく溶解する溶剤又は溶剤混合物に懸
濁又は溶解させてもよい。適切な溶剤は、例えばメタノ
ール、エタノールもしくはイソプロパノールであるアル
コール又は例えばスルホランであるスルホンである。次
に例えば、任意に上述の補助溶剤の１つを添加すること
によってＺ又はＥ異性体生成物の溶解度を調整すること
によって沈殿させて、Ｚ含量の増大した塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物が得られる。
を、７−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩のＥ異性体が対応す
るＺ異性体よりもよく溶解する溶剤又は溶剤混合物に懸
濁又は溶解させてもよい。適切な溶剤は、例えばメタノ
ール、エタノールもしくはイソプロパノールであるアル
コール又は例えばスルホランであるスルホンである。次
に例えば、任意に上述の補助溶剤の１つを添加すること
によってＺ又はＥ異性体生成物の溶解度を調整すること
によって沈殿させて、Ｚ含量の増大した塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物が得られる。
上記によってZ/Eの割合がかなり改良された塩酸塩
を、例えば水中でのほぼ等電点へのpH調整のような従来
の方法によって、再び式Ｉの化合物に転化してもよい。
を、例えば水中でのほぼ等電点へのpH調整のような従来
の方法によって、再び式Ｉの化合物に転化してもよい。
式Ｉの７−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸のＺ及びＥの混合物を
アルカリ又は酸中で水に溶解して、pHを等電点に設定す
ることによって再び沈殿させた場合、改善はなく、むし
ろZ/Eの割合を悪化させる（例11a及び11bの対照実験参
照）。一方、式Ｉの７−アミノ−３−（１−プロペン−
１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶性塩
酸塩を使用すると、Z/E比は驚くべきほど著しく改善さ
れる。好ましくないＥ化合物の割合は７％以下である。
−３−セフェム−４−カルボン酸のＺ及びＥの混合物を
アルカリ又は酸中で水に溶解して、pHを等電点に設定す
ることによって再び沈殿させた場合、改善はなく、むし
ろZ/Eの割合を悪化させる（例11a及び11bの対照実験参
照）。一方、式Ｉの７−アミノ−３−（１−プロペン−
１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶性塩
酸塩を使用すると、Z/E比は驚くべきほど著しく改善さ
れる。好ましくないＥ化合物の割合は７％以下である。
塩酸塩の形態の式Ｉの化合物は、例えば少なくとも9
1:9、好ましくは92:8、便利には少なくとも94:6、少な
くとも95:5;少なくとも97:3;又は少なくとも99:1の割合
で種々の量のZ/E異性体を含み、ここに記載の方法によ
って記載のように製造され得る。
1:9、好ましくは92:8、便利には少なくとも94:6、少な
くとも95:5;少なくとも97:3;又は少なくとも99:1の割合
で種々の量のZ/E異性体を含み、ここに記載の方法によ
って記載のように製造され得る。
式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩は新規で本発明の一部を
形成する。Z/E比が少なくとも91:9である、式Ｉ′の塩
酸塩もまた新規で本発明の一部を形成する。
形成する。Z/E比が少なくとも91:9である、式Ｉ′の塩
酸塩もまた新規で本発明の一部を形成する。
方法ｂ）は以下のように実施し得る： 式IIの化合物はプロトン性又は非プロトン性の媒体中
で形成され得る。水性系で実施する場合、例えば水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩であるリチウム、ナトリ
ウムもしくはカリウム塩基のような塩基、又は、アンモ
ニアのような窒素含有塩基を添加することによって、式
Ｉの化合物のZ/E混合物を水又は、アセトンもしくは例
えばイソプロパノールであるアルコールのような水性有
機溶剤に溶解する。次に式IVのアミン又はリチウム、ナ
トリウムもしくはカリウム源を添加し、前記溶液を有機
補助溶剤で任意に希釈することによって、式IIの化合物
が沈殿する。あるいは、式Ｉの化合物のZ/E混合物を、
水又は、アセトンもしくは例えばイソプロパノールであ
るアルコールのような水性有機溶剤に懸濁してもよく、
前記懸濁液をまずリチウム、ナトリウムもしくはカリウ
ム源、又はアンモニア、又は式IVの化合物、次に有機補
助溶剤によって処理し、リチウム、ナトリウムもしくは
カリウムアセテートのようなリチウム、ナトリウムもし
くはカリウム源が使用される場合は、例えば水酸化物、
炭酸塩もしくは炭酸水素塩であるリチウム、ナトリウム
もしくはカリウム塩基によって任意でpHを調整しながら
処理する。
で形成され得る。水性系で実施する場合、例えば水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩であるリチウム、ナトリ
ウムもしくはカリウム塩基のような塩基、又は、アンモ
ニアのような窒素含有塩基を添加することによって、式
Ｉの化合物のZ/E混合物を水又は、アセトンもしくは例
えばイソプロパノールであるアルコールのような水性有
機溶剤に溶解する。次に式IVのアミン又はリチウム、ナ
トリウムもしくはカリウム源を添加し、前記溶液を有機
補助溶剤で任意に希釈することによって、式IIの化合物
が沈殿する。あるいは、式Ｉの化合物のZ/E混合物を、
水又は、アセトンもしくは例えばイソプロパノールであ
るアルコールのような水性有機溶剤に懸濁してもよく、
前記懸濁液をまずリチウム、ナトリウムもしくはカリウ
ム源、又はアンモニア、又は式IVの化合物、次に有機補
助溶剤によって処理し、リチウム、ナトリウムもしくは
カリウムアセテートのようなリチウム、ナトリウムもし
くはカリウム源が使用される場合は、例えば水酸化物、
炭酸塩もしくは炭酸水素塩であるリチウム、ナトリウム
もしくはカリウム塩基によって任意でpHを調整しながら
処理する。
有機補助溶剤の例は上記方法ａ）に与えられている。
典型的なリチウム、ナトリウムもしくはカリウム源
は、酢酸のナトリウムもしくはカリウム塩又は２−エチ
ルヘキサン酸のリチウム、ナトリウムもしくはカリウム
塩のようなカルボン酸のリチウム、ナトリウムもしくは
カリウム塩を包含する。
は、酢酸のナトリウムもしくはカリウム塩又は２−エチ
ルヘキサン酸のリチウム、ナトリウムもしくはカリウム
塩のようなカルボン酸のリチウム、ナトリウムもしくは
カリウム塩を包含する。
非プロトン性媒体で実施する場合、式ＩのZ/E混合物
を有機溶剤に懸濁し、式IVの塩基を添加し、任意に補助
溶剤又は補助溶剤の混合物で希釈する。有機溶剤の例
は、例えばジメチルホルムアミドであるアミド；例えば
ジメチルスルホキシドであるスルホキシド；例えばスル
ホランであるスルホン；例えばジクロロメタンであるハ
ロゲン化炭化水素；例えばアセトンであるケトン；エス
テル；例えばテトラヒドロフランであるエーテル；例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブ
タノールであるアルコール；例えばアセトニトリルであ
るニトリル又はこれらの溶剤の混合物である。さらに溶
剤を、例えばジエチルエーテル又は第三ブチルメチルエ
ーテルと混合して添加してもよい。
を有機溶剤に懸濁し、式IVの塩基を添加し、任意に補助
溶剤又は補助溶剤の混合物で希釈する。有機溶剤の例
は、例えばジメチルホルムアミドであるアミド；例えば
ジメチルスルホキシドであるスルホキシド；例えばスル
ホランであるスルホン；例えばジクロロメタンであるハ
ロゲン化炭化水素；例えばアセトンであるケトン；エス
テル；例えばテトラヒドロフランであるエーテル；例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブ
タノールであるアルコール；例えばアセトニトリルであ
るニトリル又はこれらの溶剤の混合物である。さらに溶
剤を、例えばジエチルエーテル又は第三ブチルメチルエ
ーテルと混合して添加してもよい。
式IVの化合物の例は第三ブチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン又は2,
4,4−トリメチルペンチル−２−アミンである。
ン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン又は2,
4,4−トリメチルペンチル−２−アミンである。
式IVの化合物においてR1とR2及び窒素原子が任意で１
又は２個の付加ヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を
表すならば、これらは好ましくは酸素又は硫黄原子であ
る。複素環の例はモルホリン、Ｎ−メチル−モルホリ
ン、オキサゾリジン又はチアゾリジンである。
又は２個の付加ヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を
表すならば、これらは好ましくは酸素又は硫黄原子であ
る。複素環の例はモルホリン、Ｎ−メチル−モルホリ
ン、オキサゾリジン又はチアゾリジンである。
式IVの化合物の好ましい例はジシクロヘキシルアミン
及び2,4,4−トリメチルペンチル−２−アミンである。
及び2,4,4−トリメチルペンチル−２−アミンである。
式IIの化合物は、式IIの化合物を水に溶解又は懸濁し
酸性化することによって、Ｅ量の少ない式Ｉの化合物に
容易に転化することかでき、窒素含有塩基は、最初のア
ルカリ工程で抽出によって任意で除去してもよいし、前
記塩基が水にほとんど溶解しない塩を生成するときに
は、アルコール又はケトンのような有機溶剤の添加によ
って溶液中に保存しておいてもよい。
酸性化することによって、Ｅ量の少ない式Ｉの化合物に
容易に転化することかでき、窒素含有塩基は、最初のア
ルカリ工程で抽出によって任意で除去してもよいし、前
記塩基が水にほとんど溶解しない塩を生成するときに
は、アルコール又はケトンのような有機溶剤の添加によ
って溶液中に保存しておいてもよい。
また、式IIの化合物は塩酸塩の形態の式Ｉの化合物に
転化し得る。
転化し得る。
式II（式中、X+はアンモニア又は式IIIのカチオンで
ある）の化合物は新規で本発明の一部を形成する。ジシ
クロヘキシルアンモニウム塩及び（2,4,4−トリメチル
ペンチル−２）アンモニウム塩が好ましい。
ある）の化合物は新規で本発明の一部を形成する。ジシ
クロヘキシルアンモニウム塩及び（2,4,4−トリメチル
ペンチル−２）アンモニウム塩が好ましい。
方法ｂ）はいくつかの利点を有する。式IIの化合物は
容易に沈殿及び結晶化する。方法ｂ）は、例えば方法
ａ）からの、高いＥ量を有する及び／又は母液等からの
副産物を含む式ＩのZ/E混合物、又は、副産物を含む方
法ｃ）からの初期溶離画分に適用して、低いＥ量及び高
い純度を有する生成物を得る場合（実施例4b参照）、特
に有利である。前記方法を母液から誘導される生成物に
適用しうることは総収量の改善という利点をも有する。
容易に沈殿及び結晶化する。方法ｂ）は、例えば方法
ａ）からの、高いＥ量を有する及び／又は母液等からの
副産物を含む式ＩのZ/E混合物、又は、副産物を含む方
法ｃ）からの初期溶離画分に適用して、低いＥ量及び高
い純度を有する生成物を得る場合（実施例4b参照）、特
に有利である。前記方法を母液から誘導される生成物に
適用しうることは総収量の改善という利点をも有する。
所望のZ/E割合を得るために方法ａ）及びｂ）を任意
で繰り返してもよいし、式IIの化合物を塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物に転化してもよい。
で繰り返してもよいし、式IIの化合物を塩酸塩の形態の
式Ｉの化合物に転化してもよい。
方法ｃ）は以下のように実施し得る： 例えばアンモニアである塩基を添加することによって
塩酸塩の形態の式Ｉの化合物を水に溶解する。吸着剤に
は例えば、Norit CG−１ 、SX−plus 、Ｃ−granular
、又はCecarbon GAC 40 である活性炭；（例えば三
菱製の）HP−20 、HP−21 もしくはSP 207 ；（例え
ばRhom−Haas製の）XAD−1180 、XAD−1600 もしくは
XAD−16 、又は（例えばToso−Haas製の）Amberchrome
CG 161 のような吸着樹脂が包含させる。好ましくは
吸着樹脂はXAD−1600 又はAmberchrome CG 161 であ
る。溶離は水で実施される。本方法ではＥ異性体はＺ異
性体より高い吸着性を示し、このためＺ異性体より遅く
溶離する。その結果、最初の溶離画分は主にＺ異性体を
含み、一方最後の画分は主にＥ異性体を含む。それ故、
pH値を等電点、つまり2.5〜4.5、好ましくは3.0〜3.7付
近に調整することによって結晶化が起こり、所望の生成
物を得ることができる。どの画分を合わせるかによっ
て、Ｅ異性体の量が非常に少ない（＜３％）生成物又は
７〜９％のＥ異性体を有する生成物が得られる。
塩酸塩の形態の式Ｉの化合物を水に溶解する。吸着剤に
は例えば、Norit CG−１ 、SX−plus 、Ｃ−granular
、又はCecarbon GAC 40 である活性炭；（例えば三
菱製の）HP−20 、HP−21 もしくはSP 207 ；（例え
ばRhom−Haas製の）XAD−1180 、XAD−1600 もしくは
XAD−16 、又は（例えばToso−Haas製の）Amberchrome
CG 161 のような吸着樹脂が包含させる。好ましくは
吸着樹脂はXAD−1600 又はAmberchrome CG 161 であ
る。溶離は水で実施される。本方法ではＥ異性体はＺ異
性体より高い吸着性を示し、このためＺ異性体より遅く
溶離する。その結果、最初の溶離画分は主にＺ異性体を
含み、一方最後の画分は主にＥ異性体を含む。それ故、
pH値を等電点、つまり2.5〜4.5、好ましくは3.0〜3.7付
近に調整することによって結晶化が起こり、所望の生成
物を得ることができる。どの画分を合わせるかによっ
て、Ｅ異性体の量が非常に少ない（＜３％）生成物又は
７〜９％のＥ異性体を有する生成物が得られる。
吸着剤の量は、所望の溶解度及び式Ｉの出発化合物の
Z/E比による。
Z/E比による。
方法ｃ）は非常に簡単で経済的な方法である。吸着剤
は再利用し得る。溶離は水で実施され、有機溶離剤は使
用しない。装置は単純である。勾配溶離又は逐次溶離、
及びpHの変化は必要ない。
は再利用し得る。溶離は水で実施され、有機溶離剤は使
用しない。装置は単純である。勾配溶離又は逐次溶離、
及びpHの変化は必要ない。
方法ａ）、ｂ）及びｃ）は工業的規模に適している。
本発明を一層詳しく説明するがその範囲を決して限定
するものでない以下の実施例では、全ての温度は℃で与
えられている。
するものでない以下の実施例では、全ての温度は℃で与
えられている。
実施例では、以下の略語が使用されている。
PACA＝７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プロペン−１
−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−ACA＝７−アミノ−セファロスポラン酸 ７−ADCA＝７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポ
ラン酸 1.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩
酸塩の製造［方法ａ］ 実施例1a） 15mlのメタノール中5N−HClと30mlのアセトニトリル
との混合物を氷水で冷却する。15gのPACA（Z/E比＝85.4
/14.6）を前記溶液に投入する。５分間撹拌後、溶液を
得る。冷却浴を除去し、前記溶液を300mlのアセトニト
リルの滴下添加によって30分かけてゆっくり希釈する。
約70mlのアセトニトリルを添加後、前記溶液にPACA塩酸
塩を種晶として添加する。生じた結晶性懸濁液を氷で冷
やしながらさらに１時間撹拌する。生成物を吸引フィル
ターを通して単離し、40mlずつのアセトニトリルで２回
洗浄して真空乾燥室で乾燥する。
−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−ACA＝７−アミノ−セファロスポラン酸 ７−ADCA＝７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポ
ラン酸 1.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩
酸塩の製造［方法ａ］ 実施例1a） 15mlのメタノール中5N−HClと30mlのアセトニトリル
との混合物を氷水で冷却する。15gのPACA（Z/E比＝85.4
/14.6）を前記溶液に投入する。５分間撹拌後、溶液を
得る。冷却浴を除去し、前記溶液を300mlのアセトニト
リルの滴下添加によって30分かけてゆっくり希釈する。
約70mlのアセトニトリルを添加後、前記溶液にPACA塩酸
塩を種晶として添加する。生じた結晶性懸濁液を氷で冷
やしながらさらに１時間撹拌する。生成物を吸引フィル
ターを通して単離し、40mlずつのアセトニトリルで２回
洗浄して真空乾燥室で乾燥する。
収量： 14.1g 塩化物： 12.8％ Z/E比： 89.9/10.1 実施例1b） 10mlのアセトニトリルと5mlの濃HClの水溶液とを氷水
で冷却し、Z/E比が85.4/14.6のPACA5gを撹拌しながら投
入する。約20分後、溶液が得られる。前記溶液に100ml
のアセトニトリルをゆっくり混合するが、そのアセトニ
トリル30mlを添加した後、溶液にPACA塩酸塩を種晶とし
て添加する。前記アセトニトリルの添加完了後、生じた
結晶性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌し、次
いでろ過する。続いて塩酸塩を、15mlずつのアセトニト
リルで２回洗浄し、乾燥する。
で冷却し、Z/E比が85.4/14.6のPACA5gを撹拌しながら投
入する。約20分後、溶液が得られる。前記溶液に100ml
のアセトニトリルをゆっくり混合するが、そのアセトニ
トリル30mlを添加した後、溶液にPACA塩酸塩を種晶とし
て添加する。前記アセトニトリルの添加完了後、生じた
結晶性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌し、次
いでろ過する。続いて塩酸塩を、15mlずつのアセトニト
リルで２回洗浄し、乾燥する。
収量： 3.4g Z/E比： 92.8/7.2 実施例1c） Z/E比が89.1/10.1のPACA塩酸塩1gを2mlのメタノール
で処理して溶液を簡単に得る。急速に再結晶化する。懸
濁液を20mlのアセトニトリルとゆっくり混合する。結晶
性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌し、次いで
ろ過する。生成物を5mlずつのアセトニトリルで２回洗
浄し、乾燥する。
で処理して溶液を簡単に得る。急速に再結晶化する。懸
濁液を20mlのアセトニトリルとゆっくり混合する。結晶
性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌し、次いで
ろ過する。生成物を5mlずつのアセトニトリルで２回洗
浄し、乾燥する。
収量： 0.6g Z/E比： 95.5/4.5 実施例1d） Z/E比が89.9/10.1のPACA塩酸塩1gを2mlのメタノー
ル、エタノール又はイソプロパノールに懸濁させる。１
時間撹拌し、氷で冷却後、通常の方法で固形物を単離
し、乾燥する。
ル、エタノール又はイソプロパノールに懸濁させる。１
時間撹拌し、氷で冷却後、通常の方法で固形物を単離
し、乾燥する。
Z/E比 ａ）メタノール 97.2/2.8 ｂ）エタノール 91.1/8.9 ｃ）イソプロパノール 92.5/7.5 2.7−アミノ−３−［（Z/E）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の７−アミ
ノ−３−［（Z/E）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェム−４−カルボン酸への転化 実施例２） Z/E比が89.9/10.1のPACA塩酸塩2gを20mlの水に投入す
る。懸濁液のpH値は0.9である。懸濁液を2NのNaOHでpH
3.5に注意深く調整する。懸濁液を氷で冷却しながら更
に１時間撹拌し、生成物をろ別し、5mlずつの水で２回
洗浄し、乾燥する。
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の７−アミ
ノ−３−［（Z/E）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェム−４−カルボン酸への転化 実施例２） Z/E比が89.9/10.1のPACA塩酸塩2gを20mlの水に投入す
る。懸濁液のpH値は0.9である。懸濁液を2NのNaOHでpH
3.5に注意深く調整する。懸濁液を氷で冷却しながら更
に１時間撹拌し、生成物をろ別し、5mlずつの水で２回
洗浄し、乾燥する。
収量： 1.7g Z/E比： 89.7/10.3 3.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸カ
リウム塩の製造［方法（ｂ）］ 実施例３） 飽和酢酸カリウム水溶液20mlとイソプロパノール20ml
との混合物に、含有率90％（主な副生成物 ７−ADCA
1.9％）のPACA（母液生成物）（Z/E比＝63:37）10gを添
加する。得られた懸濁液のpHを5N−KOHでpH8.8に調整
し、生じた溶液を100mlのイソプロパノールで希釈す
る。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌し、続いて冷蔵庫
に一晩放置する。沈殿物をろ別し、イソプロパノールで
洗浄し乾燥する。
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸カ
リウム塩の製造［方法（ｂ）］ 実施例３） 飽和酢酸カリウム水溶液20mlとイソプロパノール20ml
との混合物に、含有率90％（主な副生成物 ７−ADCA
1.9％）のPACA（母液生成物）（Z/E比＝63:37）10gを添
加する。得られた懸濁液のpHを5N−KOHでpH8.8に調整
し、生じた溶液を100mlのイソプロパノールで希釈す
る。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌し、続いて冷蔵庫
に一晩放置する。沈殿物をろ別し、イソプロパノールで
洗浄し乾燥する。
4.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアンモニウム塩の製造［方法ｂ）］ 実施例4a） 10gのPACA（Z/E比92/8）（HPLC含有率99％）を30mlの
水と30mlのアセトンとの混合物に懸濁する。溶液が生じ
るまでアンモニア水を添加する。塩基性溶液（pH 約8.
8）を9.1mlのジシクロヘキシルアミンで処理し、次に25
0mlのアセトンを滴下添加し、それによってPACA−ジシ
クロヘキシルアンモニウム塩が沈殿する。懸濁液を更に
１時間室温で撹拌し生成物をろ別し、アセトンで洗浄
し、真空室で乾燥する。
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
シクロヘキシルアンモニウム塩の製造［方法ｂ）］ 実施例4a） 10gのPACA（Z/E比92/8）（HPLC含有率99％）を30mlの
水と30mlのアセトンとの混合物に懸濁する。溶液が生じ
るまでアンモニア水を添加する。塩基性溶液（pH 約8.
8）を9.1mlのジシクロヘキシルアミンで処理し、次に25
0mlのアセトンを滴下添加し、それによってPACA−ジシ
クロヘキシルアンモニウム塩が沈殿する。懸濁液を更に
１時間室温で撹拌し生成物をろ別し、アセトンで洗浄
し、真空室で乾燥する。
収量： 13.5g PACA含有率（HPLC）： 53.3％ ジシクロヘキシルアミン含有率（GC）： 39.3％ 水含有率： 1.7％ アセトン含有率： 1.1％ Z/E比： 96/4 実施例4b） Z/E比が56.4/43.6のPACA（母液生成物）の200g（HPLC
含有率90.1％、７−ADCA 3.2％、７−ACA 1.6％）を1
600mlのアセトンと400mlの水との混合物に懸濁する。撹
拌しながら、182.4mlのジシクロヘキシルアミンを添加
し、それによって数分後に溶液が生じる。PACAジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩の種晶を添加し、生じた懸濁液
を室温で２時間撹拌する。前記懸濁液を一晩冷蔵庫に放
置し、生成物をろ別し、アセトンで洗浄し、真空室で45
℃で乾燥する。
含有率90.1％、７−ADCA 3.2％、７−ACA 1.6％）を1
600mlのアセトンと400mlの水との混合物に懸濁する。撹
拌しながら、182.4mlのジシクロヘキシルアミンを添加
し、それによって数分後に溶液が生じる。PACAジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩の種晶を添加し、生じた懸濁液
を室温で２時間撹拌する。前記懸濁液を一晩冷蔵庫に放
置し、生成物をろ別し、アセトンで洗浄し、真空室で45
℃で乾燥する。
収量： 200.2g Z/E比： 78.3/21.7 PACA含有率（HPLC）： 48％ ７−ADCA含有率： 0.22％ ７−ACA含有率： 0.19％ 実施例4c） ジシクロメタン50ml中の、Z/E比が86/14のPACA（HPLC
含有率 93.4％）10gの懸濁液を、12.4mlのジシクロヘ
キシルアミンで処理し、それによって少し濁った溶液が
生じる。結晶化が始まると、懸濁液を冷却し、生成物を
ろ別し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空室で乾燥す
る。
含有率 93.4％）10gの懸濁液を、12.4mlのジシクロヘ
キシルアミンで処理し、それによって少し濁った溶液が
生じる。結晶化が始まると、懸濁液を冷却し、生成物を
ろ別し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空室で乾燥す
る。
収量： 11.2g PACA含有率（HPLC）： 56.2％ Z/E比： 90.2/9.8 5.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸第
三オクチルアンモニウム塩の製造［方法ｂ）］ 実施例５） アセトン80mlと水40mlとの混合物中の、Z/E比が86.3/
13.7のPACA（HPLC含有率 95％）10gの懸濁液を、7.6ml
の第三オクチルアミンで処理する。更に520mlのアセト
ンを添加する。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌す
る。PACAの第三オクチルアンモニウム［（2,4,4−トリ
メチルペンチル−２）アンモニウム］塩をろ別し、アセ
トンで洗浄し、真空室で乾燥する。
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸第
三オクチルアンモニウム塩の製造［方法ｂ）］ 実施例５） アセトン80mlと水40mlとの混合物中の、Z/E比が86.3/
13.7のPACA（HPLC含有率 95％）10gの懸濁液を、7.6ml
の第三オクチルアミンで処理する。更に520mlのアセト
ンを添加する。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌す
る。PACAの第三オクチルアンモニウム［（2,4,4−トリ
メチルペンチル−２）アンモニウム］塩をろ別し、アセ
トンで洗浄し、真空室で乾燥する。
収量： 10.4g PACA含有率（HPLC）： 59.8％ Z/E比： 92.5/7.5 第三オクチルアミン含有率（GC）： 31.6％ 水： 1.6％ アセトン（GC）： ２％ 6.7−アミノ−３−［（Z/E）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシル
アンモニウム塩からの７−アミノ−３−［（Z/E）−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン
酸の製造 実施例6a） Z/E比が78.3/21.7のPACA−ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩［実施例4b）の生成物］（PACAのHPLC含有率 48
％）100gを1000mlの水で懸濁する。懸濁液のpHを85％の
リン酸で45分以内にpH3.5に調整する。懸濁液を室温で
更に30分間撹拌する。表題生成物をろ別し、水、次にア
セトンで洗浄し、真空室で乾燥する。
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシル
アンモニウム塩からの７−アミノ−３−［（Z/E）−１
−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン
酸の製造 実施例6a） Z/E比が78.3/21.7のPACA−ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩［実施例4b）の生成物］（PACAのHPLC含有率 48
％）100gを1000mlの水で懸濁する。懸濁液のpHを85％の
リン酸で45分以内にpH3.5に調整する。懸濁液を室温で
更に30分間撹拌する。表題生成物をろ別し、水、次にア
セトンで洗浄し、真空室で乾燥する。
収量： 45.7g HPLC含有率： 100.8％ Z/E比： 77.8/22.2 実施例6b） 100gのPACA−ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Ｅ含
有率 7.6％、PACA含有率 53.11％）を30℃の水4000ml
に添加する。約２分後に溶液が生じたら、そこに5gの活
性炭を添加する。混合物を10分間撹拌し、前記炭素をろ
別し、250mlの水で洗浄する。合わせたろ液及び洗液のp
Hを5N−硫酸で3.5にゆっくり調整する。得られた結晶性
懸濁液を氷浴で冷却し、冷却しながら２時間撹拌する。
生成物をろ別し、合計200mlの水、100mlの水／アセトン
（1:1）及び250mlのアセトンで連続して洗浄する。生成
物を真空室で40℃で乾燥する。
有率 7.6％、PACA含有率 53.11％）を30℃の水4000ml
に添加する。約２分後に溶液が生じたら、そこに5gの活
性炭を添加する。混合物を10分間撹拌し、前記炭素をろ
別し、250mlの水で洗浄する。合わせたろ液及び洗液のp
Hを5N−硫酸で3.5にゆっくり調整する。得られた結晶性
懸濁液を氷浴で冷却し、冷却しながら２時間撹拌する。
生成物をろ別し、合計200mlの水、100mlの水／アセトン
（1:1）及び250mlのアセトンで連続して洗浄する。生成
物を真空室で40℃で乾燥する。
収量： 50.3g HPLC含有率： 101.5％ Ｅ含有率： 7.4％ 7.Z含量の増大した７−アミノ−３−［（Z/E）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の
製造［方法ｃ）］ 実施例７） アンモニアをpH8.0になるまで添加することによって
得られる、2kgのPACA（含有率93.4％、Ｅ含有率 15
％）の水溶液7.8lを流速60l/hでHP−20 樹脂を充填し
た75lのカラムに導入する。溶離は水で実施する。（PAC
A溶液導入開始から計算して）50lの溶出液を得る。これ
は生成物を含んでおらず（HPLCコントロール）、廃棄す
る。次に、各5l分ずつの画分を取り、HPLCで分析する。
最初の２個の画分は少量のＺ−PACAを含むが、初期に溶
離する、７−ACA及び７−ADCAのような副生成物をも含
み、これらを合わせてプールＩとする。次の６個の画分
（ε＝30l）は主に所望のＺ−PACA（1108g Z−PACA＋27
g E−PACA）を含む。
ロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸の
製造［方法ｃ）］ 実施例７） アンモニアをpH8.0になるまで添加することによって
得られる、2kgのPACA（含有率93.4％、Ｅ含有率 15
％）の水溶液7.8lを流速60l/hでHP−20 樹脂を充填し
た75lのカラムに導入する。溶離は水で実施する。（PAC
A溶液導入開始から計算して）50lの溶出液を得る。これ
は生成物を含んでおらず（HPLCコントロール）、廃棄す
る。次に、各5l分ずつの画分を取り、HPLCで分析する。
最初の２個の画分は少量のＺ−PACAを含むが、初期に溶
離する、７−ACA及び７−ADCAのような副生成物をも含
み、これらを合わせてプールＩとする。次の６個の画分
（ε＝30l）は主に所望のＺ−PACA（1108g Z−PACA＋27
g E−PACA）を含む。
次に７個の画分（ε＝35l）はまだＺ−PACAを含む
が、Ｅ−PACAの量も増大しつつある（297gのＺ及び93g
のＥ）。これら13個の画分のHPLC分析から、Ｅ含有量は
7.9％と算定される。これらの13個を合わせ、5N−HClの
添加によってpHを3.5に調整する。沈殿結晶をろ別し、
水及びアセトンで洗浄し、45℃の真空で乾燥する。1451
gのPACAが得られる（収率77.6％）。
が、Ｅ−PACAの量も増大しつつある（297gのＺ及び93g
のＥ）。これら13個の画分のHPLC分析から、Ｅ含有量は
7.9％と算定される。これらの13個を合わせ、5N−HClの
添加によってpHを3.5に調整する。沈殿結晶をろ別し、
水及びアセトンで洗浄し、45℃の真空で乾燥する。1451
gのPACAが得られる（収率77.6％）。
PACA含有率： 99.9％ Ｅ含有率： 7.8％ プールＩから、pHを3.5に調整することによって、主
にＺ−PACAから成る137.5gの材料が得られる。
にＺ−PACAから成る137.5gの材料が得られる。
もっと遅く溶離する画分（16〜19番目の画分）から、
pHを3.5に調整することによって、主にＥ−PACAから成
る62.4gを単離する。
pHを3.5に調整することによって、主にＥ−PACAから成
る62.4gを単離する。
実施例８） 20gの活性炭（Norit CG−１ ）を水に懸濁し、吸引
フィルター（直径 4cm）上でろ過し、真空で水ですす
ぐ。pH8.0になるまでアンモニアを添加することによっ
て、4gのPACA（含有率 93.4％、Ｅ含有率15％）を40ml
の水に溶解する。この溶液を活性炭を通してゆっくり吸
引させる（約15分以内）。その後250mlの水で同様にし
て炭素ケークを溶離する。
フィルター（直径 4cm）上でろ過し、真空で水ですす
ぐ。pH8.0になるまでアンモニアを添加することによっ
て、4gのPACA（含有率 93.4％、Ｅ含有率15％）を40ml
の水に溶解する。この溶液を活性炭を通してゆっくり吸
引させる（約15分以内）。その後250mlの水で同様にし
て炭素ケークを溶離する。
ろ液をそれぞれ約40mlの画分で集める。最初の２個の
画分は生成物を含まない（HPLCコントロール）。３〜７
番目の画分は主にＺ−PACA及び非常に少量のＥ−PACAの
みを含み、これらを合わせる。これら230mlを2N−HCL
で、生成物が結晶化するpH3.4に調整する。生成物をろ
別し、水及びアセトンで洗浄し、乾燥して2.8gの、Ｅ異
性体を＜0.1％含むPACA（含有率96.7％）を生じる。
画分は生成物を含まない（HPLCコントロール）。３〜７
番目の画分は主にＺ−PACA及び非常に少量のＥ−PACAの
みを含み、これらを合わせる。これら230mlを2N−HCL
で、生成物が結晶化するpH3.4に調整する。生成物をろ
別し、水及びアセトンで洗浄し、乾燥して2.8gの、Ｅ異
性体を＜0.1％含むPACA（含有率96.7％）を生じる。
収量： 72.5％ 実施例９） 100mlの吸着剤樹脂"Amberchrome CG 161 md"を、実施
例７に記載のように、50ml水中の5gPACA（含有率93.4
％、Ｅ含有率15％）の溶液とともに導入する。それから
溶離を水で実施し、Ｚ−PACA画分を含む溶出液を集め
る。pHを3.5に調整すると、生成物が結晶化し、前記生
成物をろ過し、洗浄及び乾燥して、3.87g（収率 82.8
％）の、Ｅ異性体を＜５％含むPACA（含有率98％）を生
じる。
例７に記載のように、50ml水中の5gPACA（含有率93.4
％、Ｅ含有率15％）の溶液とともに導入する。それから
溶離を水で実施し、Ｚ−PACA画分を含む溶出液を集め
る。pHを3.5に調整すると、生成物が結晶化し、前記生
成物をろ過し、洗浄及び乾燥して、3.87g（収率 82.8
％）の、Ｅ異性体を＜５％含むPACA（含有率98％）を生
じる。
前記樹脂を、いくらかのアンモニアを添加した水性イ
ソプロパノールでの溶離によって再生し、水ですすぎ、
再び使用してもよい。
ソプロパノールでの溶離によって再生し、水ですすぎ、
再び使用してもよい。
実施例10） 実施例９の再生された樹脂“Amberchrome CG 161 md
”（容積100ml）に、pH8.1のアンモニア溶液によって
60mlの水に溶解することによって製造される8gのPACA
（含有率93.4％、Ｅ含有率15％）の水溶液を注入する。
次に240mlの水での溶離を実施する。110mlの「空の」溶
出液及び更に、７−ACA、７−ADCA等のような初期に流
出する副生成物を主に含む10mlの溶出液を廃棄する。そ
の後、プール内のＥ含有率がプール内のPACAの総量に対
して９％のＥ−PACAに増加するまで、溶出液をプールす
る。このプール（200ml）から、塩酸によってpHを3.4に
調整することによって生成物を結晶化させる。生成物を
ろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥する。Ｅ含有率8.8％
を有する6.4gのPACA（収率85.6％、含有率99％）が得ら
れる。
”（容積100ml）に、pH8.1のアンモニア溶液によって
60mlの水に溶解することによって製造される8gのPACA
（含有率93.4％、Ｅ含有率15％）の水溶液を注入する。
次に240mlの水での溶離を実施する。110mlの「空の」溶
出液及び更に、７−ACA、７−ADCA等のような初期に流
出する副生成物を主に含む10mlの溶出液を廃棄する。そ
の後、プール内のＥ含有率がプール内のPACAの総量に対
して９％のＥ−PACAに増加するまで、溶出液をプールす
る。このプール（200ml）から、塩酸によってpHを3.4に
調整することによって生成物を結晶化させる。生成物を
ろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥する。Ｅ含有率8.8％
を有する6.4gのPACA（収率85.6％、含有率99％）が得ら
れる。
その後、前記吸着樹脂を実施例９で述べたように再生
する。
する。
11.7−アミノ−３−（１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸を溶解し再び沈殿させること
による、Ｚ含量の増大に関する比較試験 実施例11a） Z/E比が85.4/14.6のPACA3gを30mlの水に懸濁する。溶
液が得られるまで、約6mlの濃HClを氷で冷却しながら添
加する。次に、外部から冷却せずに5N−NaOHを注意深く
添加することによって、pH値を3.5に調整する。結晶性
懸濁液を氷で冷却しながら１時間撹拌し、生成物をろ別
し、10mlずつの水で２回洗浄し、真空乾燥室で乾燥す
る。
セフェム−４−カルボン酸を溶解し再び沈殿させること
による、Ｚ含量の増大に関する比較試験 実施例11a） Z/E比が85.4/14.6のPACA3gを30mlの水に懸濁する。溶
液が得られるまで、約6mlの濃HClを氷で冷却しながら添
加する。次に、外部から冷却せずに5N−NaOHを注意深く
添加することによって、pH値を3.5に調整する。結晶性
懸濁液を氷で冷却しながら１時間撹拌し、生成物をろ別
し、10mlずつの水で２回洗浄し、真空乾燥室で乾燥す
る。
収量： 2.8g Z/E比： 84.5/15.5 実施例11b） Z/E比が82.6/17.6のPACA3gを50mlの水に懸濁する。溶
液が得られる（pH8.7）まで、撹拌しながら5N−NaOH
（約2.5ml）を添加する。次に、濃HClを注意深く添加す
ることによってpHを3.5に調整し、1/1に希釈する。結晶
性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌した後に、
実施例3a）に記載のように単離して乾燥する。
液が得られる（pH8.7）まで、撹拌しながら5N−NaOH
（約2.5ml）を添加する。次に、濃HClを注意深く添加す
ることによってpHを3.5に調整し、1/1に希釈する。結晶
性懸濁液を氷で冷却しながら更に１時間撹拌した後に、
実施例3a）に記載のように単離して乾燥する。
収量： 2.9g Z/E比： 81.8/18.2
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウオルフ，シークフリード オーストリア国、アー‐6230・ブリクス レツグ、ブリユツガーストラーセ・４ (56)参考文献 特開 昭63−307884（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−491（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−139586（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−73090（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−120288（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−307884（ＪＰ，Ａ) 米国特許4699979（ＵＳ，Ａ) 米国特許4520022（ＵＳ，Ａ) 米国特許4727070（ＵＳ，Ａ) 米国特許4591641（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/18
Claims (16)
- 【請求項１】７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸及び７−
アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸の混合物中の７−アミノ−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸含量を増大させる方法であって、 （ia）式Ｉ （式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有する）の化合
物を塩酸と接触させ、塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ
及びＥ異性体が異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合
物中で塩酸塩の形態の式Ｉの化合物を得ること、又は、 （ib）塩酸塩の形態の式Ｉの化合物のＺ及びＥ異性体が
異なる溶解度を有する溶剤又は溶剤混合物中に、塩酸塩
の形態の式Ｉの化合物のZ/E混合物中の塩酸塩の形態の
７−アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフェム−４−カルボン酸の少なくとも一部を溶
解させること、及び （ii）Ｚ異性体含量が増大した塩酸塩の形態の式Ｉの化
合物を回収することを含む前記方法。 - 【請求項２】pHを調整することによって、得られたＺ異
性体含量が増大した塩酸塩の形態の式Ｉの化合物をＺ異
性体含量が増大した遊離塩基の形態の式Ｉの化合物に転
化することを更に含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸及び７−
アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸の混合物中の７−アミノ−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸含量を増大させる方法であって、 （ｉ）式II ［式中、プロペニル基はＺ及びＥ配置を有し、X+はL
i+、K+、Na+、アンモニウム又は式III （式中、R1、R2及びR3は独立して水素、（Ｃ１〜８）ア
ルキル、置換又は非置換ベンジル、（Ｃ４〜８）シクロ
アルキルであるか、又は、R1とR2は窒素原子と一緒にな
って、１又は２個の付加ヘテロ原子を含み得る５又は６
員の複素環を表し、R3が上記定義の通りであり、ここで
R1，R2及びR3の１つは水素でない）の陽イオンである］
の塩を、（ａ）式IIのＺ及びＥ異性体が異なる溶解度を
有する溶剤又は溶剤混合物中で請求項１記載の式Ｉの化
合物をリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩基又は
アンモニウム又は式IV （式中、R1、R2及びR3は上記定義の通りである）のアミ
ンと反応させ、得られた式IIの化合物を沈殿させること
によって、又は（ｂ）リチウム、ナトリウムもしくはカ
リウム塩基又はアンモンニアとともに溶剤もしくは溶剤
混合物中に請求項１記載の式Ｉの化合物を溶解させ、リ
チウム、ナトリウムもしくはカリウム源又は式IVのアミ
ンを添加することで式IIの化合物を沈殿させることによ
って、形成し；及び （ii）酸を添加して、式IIの化合物を増大したＺ含量を
有する請求項１記載の式Ｉの化合物又は塩酸塩の形態の
請求項１記載の式Ｉの化合物に転化することを含む前記
方法。 - 【請求項４】式IIの化合物をリチウム、ナトリウムもし
くはカリウム源又は式IVのアミン及び補助溶媒の添加に
より沈殿させる請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸及び７−
アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸の混合物中の７−アミノ−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸含量を増大させる方法であって、請
求項１記載の式Ｉの化合物の溶液を吸着クロマトグラフ
ィーにかけることを含む前記方法。 - 【請求項６】Ｚ異性体含量が増大した塩酸塩の形態の式
Ｉの化合物を、生成物の溶解度を調整することによって
溶液から回収する請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】Ｚ異性体含量の増大した塩酸塩の形態の式
Ｉの化合物を補助溶剤の添加による生成物の溶解度調整
により溶液から回収する請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】塩酸塩の形態の結晶性の７−アミノ−３−
［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−
４−カルボン酸。 - 【請求項９】Z/E比が少なくとも91:9の塩酸塩の形態の
７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフェム−４−カルボン酸。 - 【請求項１０】カルボン酸のリチウム、ナトリウムもし
くはカリウム塩がLi+、Na+又はK+源として使用される請
求項３に記載の方法。 - 【請求項１１】Li+、Na+又はK+塩基として、その水酸化
物、炭酸水素塩又は炭酸塩が使用される請求項３に記載
の方法。 - 【請求項１２】活性炭、HP−20 、HP−21 、SP 20
7 、XAD 1180 、XAD 16 、XAD 1600 又はAmberchro
me CG 161 を吸着剤として使用する請求項５に記載の
方法。 - 【請求項１３】ジシクロヘキシルアンモニウム塩の形態
の７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸。 - 【請求項１４】（2,4,4−トリメチルペンチル−２）ア
ンモニウム塩の形態の７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−
プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン
酸。 - 【請求項１５】７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸及び７
−アミノ−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−
３−セフェム−４−カルボン酸の混合物中の７−アミノ
−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸含量を増大させるための方法にお
いて使用される塩酸塩の形態の請求項１記載の式Ｉの化
合物又は請求項３記載の式IIの化合物。 - 【請求項１６】塩が酢酸又は２−エチルヘキサン酸のリ
チウム、ナトリウムもしくはカリウム塩である請求項10
に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| AT0019192A AT399876B (de) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| AT191/92 | 1992-02-05 | ||
| GB9225666.8 | 1992-12-09 | ||
| GB929225666A GB9225666D0 (en) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Process for the depletion of 7-amino-3-((e)-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB191/92 | 1992-12-09 |
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|---|---|
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| AT405283B (de) * | 1997-04-04 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung |
| AT406773B (de) * | 1998-04-02 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- |
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1992
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