JP2812803B2 - 有機保護活性を備えたペプチド - Google Patents
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Description
生物学的活性を有しながらより短いアミノ酸連鎖を備え
た新しいペプチドに関するものである。
クティング・コンパウンド)と名付けられた有機保護活
性を備えた生物学的に活性なタンパク質は、ヨーロッパ
特許第432300号(EP 0432 400)で開示され、公開もさ
れている:P.シキリク他、Exp.Clin.Gastroenterol、
1、15〜26、1991。このタンパク質は、部分的にのみ限
定された構造を備え、約40000±5000ダルトンの高分子
量を有する。この化合物は、潰瘍保護の、肝臓保護の、
抗ウイルス性の、抗浮腫性の、一般的な抗炎症性の活
性、抗悪性腫瘍の活性等のような生物学的活性の非常に
広いスペクトルを有する。これは、列挙された疾患の治
療に、更には神経系の疾患及び障害の治療に、ドーパミ
ン作用性の病因の障害、外科、口腔病学、生殖能力の治
癒に、及び獣医学において使用される。しかしながら、
活性のこの広いスペクトルはおそらく、限定されない構
造の、或いは分離された化合物BPCの不十分な純度乃至
均質性の結果であり得る。
で、驚くほど高い生物学的活性を呈するクラスの合成ペ
プチドが提供される。いずれにせよ、良好に定義された
構造を備える当該合成化合物は、あいまいな天然源から
の困難な手順によってのみ得られる部分的にのみ定義さ
れた高分子タンパク質BPCに比べて、大きな利点を有す
る。
を含有した新しいクラスの生物学的に高い活性のあるペ
プチドに関するもので、当該残基は3文字のアミノ酸コ
ードを用いた次の基礎的構造式によって表現される。な
お、各アミノ酸残基の下の数字はペプチド連鎖での当該
残基の位置に関連している: ここで、1以上のアミノ酸残基が置換される。使用され
うる置換分Xaa、Yaa及びZaaは次の表Iに示される。
しC末端でアミド乃至カルボキシ終端形状での類推ペプ
チドが提供され、1〜15の部位で少なくとも1個、多く
とも7個のアミノ酸残基が省かれ、残りのアミノ酸残基
の少なくとも1個が表Iでの置換の概要に従い置換可能
である。
アミノ酸残基の少なくとも1個が省かれ得、残ったアミ
ノ酸残基の少なくとも1個が表Iに指摘されたように置
換され得るペプチドは、分子中の最初と最後のアミノ酸
残基の間で新しい結合CO−NHの構成によって環式形状に
変形される。好適なペプチドは次の通りである: 出願人は、上に記載したようなペプチドを用いる場
合、そのようなペプチドが親タンパク質BPCのそれと等
しいかそれより大きい生物学的活性を示すことを発見し
た。
及び「生体内」の異なる一般的モデルに基づき行われ、
次の薬理学的特性が発見された: 1.)肝臓と膵臓に関する保護効果 Seq.Id.No.:2、3、4、6で指定された新しい合成ペ
プチドの保護効果が、ラットの肝臓と膵臓のキズの異な
った実験モデル、即ち、24時間の胆管結紮、24時間の胆
管+肝動脈結紮、48時間の拘束ストレス、CCl4施与にお
いて、参照基準(ブロモクリプチン(bromocriptin)、
アマンタジン(amantadine)、ソマトスタチン(somato
statin))と比較された。10μg−10ng/kg体重の範囲
で、胃内にか又は腹膜を通してのいずれかで適用された
使用ペプチドは、24時間の胆管結紮、24時間の胆管+肝
動脈結紮、48時間の拘束ストレス、CCl4施与を受けた動
物での肝臓と膵臓の壊死、並びに脂肪変化を著しく阻止
する。ビリルビン、SGOT、SGPTの生化学的値は、巨視的
/微視的に言及されたデータに完全に則る。
ー種のラットが用いられた。一方だけの腎摘出が行わ
れ、結果として、残った腎臓の重量の増加が、対照標準
においても、並びに手術の1時間前に10μg/kg体重で腹
膜を通して与えられたペプチドSeq.Id.No.2、3、4、
6で処理されたグループにおいても認められた。ペプチ
ドで処理されたグループにおいては、残った腎臓の***
(raise)の低下が一貫して認められた。
た。用いられた全てで、残った肝臓の機能が改善したよ
うである。
用いられた。30日の期間の間、毎日1度40mg/kgの適用
量で、ゲンタマイシンが適用されて、気管内の損傷が誘
発された。動物の全てが最後の薬の適用から5日で犠牲
となった。著しい気管系の病変が対照標準のグループで
認められ、一方で上記ペプチドで処理された全てのグル
ープにおいて著しく低い微視的病変が一貫して見出され
た。
られた。塩化水銀(mercury chloride)が2mg/kg体重の
適用量で静脈内に適用され、ペプチドSeq.Id.No.:2、
3、4、6が塩化水銀の適用の1時間前に20μg/kgの適
用量で適用された。対照標準のデータと異なり、生化学
的で微視的な結果が、上記ペプチドで処理されたグルー
プにおいて保護効果を示した。
の影響が、ケトコナゾール(ketoconasol)の適用(胃
内へ24mg/kg)、テストステロン(腹膜を通して30mg/k
g)又は6グレイの照射によって調べられた。ペプチドS
eq.Id.No.:2、3、4、6は1時間前に与えられた。ペ
プチドSeq.Id.No.:2、3、4、6は保護効果を実証し
た。
子障害(oligoasthenospermia、***中の***数不足と
***の存続力の減少)に関する影響。調査はあ30〜40才
の10人の男性について、***障害の診断によって行われ
た。これらの患者から、***が3〜4に日の禁欲後にと
られた。液化の後(30分)、0.5mlの***が0.5mlの媒体
の層に加えられた。対照標準の媒体は、10%の不活性化
された弦状の漿液(chordal serum)を有するHAM−F10
からなっている。実験の媒体は、追加的に2μg/ml乃至
4μg/mlのBPCを含有している。ハーウェル型生殖室(H
orwell Fertility Chamber)中で、5%のCO2を含有す
る大気中で37℃で90分間のトラベリグタイム(travelin
g time)の後、1mlの***中の進行する可動の、同じ場
所で可動の及び静止した***の数が測定された。予備的
な結果は低濃度の既述のペプチドの***の運動性に関す
る影響を示していない。しかしながら、より高い濃度
(4μg/ml)においては、対照標準に関して運動性のか
なりの%が測定された。
いて調べられた。最後の乳汁分泌の中止後20日で、動物
は交尾を受けた。使用されたペプチドは、妊娠(19〜21
日)と乳汁分泌(次の3週)の全期間中、日に一度、10
μg/kg体重の適用量で腹膜を通して与えられた。対照標
準のグループは同時に等量の塩水を受けた。雌1匹当た
りの子の数と子の体重とが記録された。
加した数と、驚くべきことに、調べられた時間間隔のお
のおのでの体重の間に違いがないこととを一貫して示し
た。全ての雌は、乳汁分泌の中止後の次の25日間で回復
することができた。その後、5度目の妊娠に関する影響
の調査のために再び交尾を受けた。
た能力とともに増加した受精率が、既述のペプチドで処
理された全ての処理グループにおいて記録された。
を改善できたことに言及されなければならない。結論と
して、それらの結果は、総合的で有益なペプチド能力、
並びに人の***を用いて得られた試験管でのデータに合
致する。
10μgのペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6を受け、別
の1140匹は生後13日目、去勢の1時間前に同じペプチド
を受け、残りの1477匹が在来のFe治療のみを受けた。打
撲傷、えり分け、死亡率、体重及び食物消費が4週間後
に査定された。用いられたペプチドは、一旦適用され、
(生後直ちにペプチドで処理されたグループにおいて)
えり分け率と(ペプチドで処理された全てのグループに
おいて)打撲傷率とを著しく減少する。同じ体重が、ペ
プチド処理され、食物消費も際立って低い動物において
得られた。感染症に関する影響:生後28日の大腸菌によ
る全腸炎(E.colli enterocolitis)にかかっている40
匹の離乳した豚が調べられた。用いられたペプチドは20
匹の動物(10μg/kg体重で筋肉内に)適用された。1ケ
月後、死亡率の著しい低下がペプチド処理された動物に
認められた。
00匹の健康な豚において調べられた。400匹の動物が在
来のfe治療に加えて、生後直ちに既述のペプチドを受け
た。著しく低い死亡率が、既述のペプチドで(10μg/kg
体重で筋肉内に)処理されたグループにおいて認められ
た。
ェタミンを適用する5分前か同時に腹膜を通して10μg/
kg乃至10ng/kg体重の適用量において調べられた。既述
のペプチドで処理されたグループにおいて、アンフェタ
ミンで誘発された作用的障害が著しく減少することが認
められた。
の3時間前に1000UI/kgで皮下に)ヘパリンを適用する
ものとしないものとでマウスとラットにおいて通常の出
血検査(尻尾の切断又は切開)によって調べられた。調
べられたペプチド(腹膜を通して10μg/kg乃至10ng/k
g)は出血誘発と同時に適用された。調べられたペプチ
ドで処理された全ての動物において、出血時間の著しい
減少が認められた。
々の適用量が、前処理又は後処理として、1回の適用又
は日に1度の摂生において、適用された(腹膜を通して
10μg/kg乃至10ng/kg)。調べられたペプチドで処理さ
れたグループにおいて、異なる去勢の重大性(例えば、
膣の上皮の萎縮、骨粗しょく症(osteoporosis)の予防
又は転換が認められた。
10日後、動物は、各種の実験計画案(単独又は連続適
用)を用いて、ペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6(腹
膜を通して10μg/kg乃至10ng/kg体重)か塩水で処理さ
れた。調べられたペプチドで処理されたグループにおい
て、上昇した血圧値の著しい減少が観察された。
が、ストレプトゾトシン又はアロキサンで誘発される真
性糖尿病に用いられた。10又は100μg/kgの適用量で適
用されたペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6は、ストレ
プトゾトシンで処理された動物において、糖尿病の兆候
をかなり遅らせる。更に、生存時間をかなり引き延ばし
た。
行われた。その後、異なる実験計画案(単独又は繰り返
し処理)を用いて、ペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6
(腹膜を通して10ng/kg体重)か塩水(腹膜を通して5ml
/kg体重)で処理された。調べられたペプチドで処理さ
れたグループにおいて、腺切除の重大性がかなり減少し
た。
なった。1時間前に全ての動物はペプチドSeq.Id.No.
2、3、4、6(腹膜を通して10ng/kg体重)か塩水(腹
膜を通して5ml/kg体重)で処理された。調べられたペプ
チドで処理されたグループにおいて、脳浮腫が著しく低
くなることが見出された。
日間に皮下に300mg/kg)。全ての動物は、同時にペプチ
ドSeq.Id.No.:2、3、4、6(腹膜を通して10μg/kg体
重、10ng/kg体重)か塩水(腹膜を通して5ml/kg体重)
で処理された。副腎の重さ及び微視的な変化が査定され
た。アニリン対照標準のグループに関して、調べられた
ペプチドは両適用量において副腎の重量のアニリン誘発
された増加を著しく減少した。微視的な保護が投与量に
依存した。アニリンで誘発された障害がACTH分泌過多に
関連があることが一般に受け入れられているので、調べ
られたペプチドとACTHとの間で因果関係を確立すること
が可能であった。これは、既述のペプチドで処理された
グループと実験を受けていない健康な対照標準のグルー
プとで同じ重量であることが見出されたことによって支
持されたようにも思われる。
(腹膜を通して/胃内に10μg又は10ng/kg体重)後
に、48時間抑制ストレス手続きを受けた。調べられたペ
プチドで処理された動物における副腎の増加した重量の
減少が、対応する微視的な観察と一致した。
によって引き起こされ、温度低下が、温度4℃の冷水で
の浸漬を用いて又はレセルピン適用(腹膜を通して5mg/
kg)で誘発された。温度上昇と低下の両方で調べられた
ペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6(腹膜を通して10ng/
kg体重)の異なる摂生が、両方の温度障害を正常化する
ように一貫して実証された。
剤(エンドキサン、ビンクリスチン、アドリアブラスチ
ン、サイトシンアラビシド(Cytosinarabinosid))が
注射された。細胞成長抑止剤を適用される1時間前に、
動物は10μgの投与量でペプチドSeq.Id.No.2、3、
4、6が処理され、一方、対照標準が等量の塩水を受け
た。動物は実験から3日、5日、7日及び11日目に犠牲
になった。血液中のパラメータ(E、Hb、Htc、L、Tb
abs.好中球数)、骨髄、肝臓と脾臓の細胞構造と組織構
造が査定された。
グループ間に違いは観察されなかったが、ペプチドで処
理された動物の骨髄中の無傷の造血細胞とは異なって、
対照標準では形成不全の差異が強く認められた。
れなかった対照標準とは異なって、ペプチドで処理され
た動物において5日目までに著しく増加し、7日目まで
に通常値に達した。
(0.2ml/マウス)によって誘発された。適用の時間又は
適用量に関するペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6の
(腹膜を通して10μg又は10ng/kg、同時に又は30分前
に)各種摂生が、対照標準のグループに比べて悶え苦し
む時間をかなり減少する。
の懸濁液0.2mlが適当な卵に注射された。当該卵に、ペ
プチドSeq.Id.No.2、3、4、6(1pg、10pg、100pg及
び1ng)も注射された。生存時間は、対照標準に比べ
て、処理されたグループで著しく長くなった。
おいて試験管内で培養された。試験管内で、既述の細胞
培養の成育に関するペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6
の影響が調べられた。細胞培養の開始から2日で、既述
のペプチドが3%濃度(0.1ml)で加えられた。3日
後、培養当たり細胞数が細胞計数器によって測定され
た。その結果は、B−16黒色腫細胞での既述のペプチド
の抑制効果を示した。
AT)は、腫瘍細胞の施与の方法に依って、腹水腫瘍か充
実性腫瘍のいずれかとしてマウスの全ての血統において
成長しうる腫瘍である。マウスの生存時間に関して皮下
に又は腹膜を通して注射されたペプチドSeq.Id.No.2、
3、4、6でのEAT細胞の培養の影響が調べられた。動
物が45日の間、観察された。NMRI血統の15匹の雄のマウ
スの対照標準が0.4×106EAT細胞を受けた。注射に先立
ち、腫瘍細胞が塩水中において4℃で1時間培養され
た。注射量は0.2mlであった。このグループでの中央生
存時間は36日で、3/15だけが45日生存した。
同じ投与量の腫瘍細胞を受けたが、これら細胞は予め既
述のペプチド溶液(2μg/ml)中で培養された。僅かに
2/15のマウスがが観察期間(45日)の間に死亡し、残り
の全ては45日以上生存した。対照標準と実験のグループ
の間での差異は著しく異なった(P<0.01)。同じ手順
を用いEATを(皮下への代わりに)腹膜を通して注射し
た場合にも同じ結果が観察された。
細胞の注射により誘発された肺転移(metastases)に関
する(腹膜を通して10μg/kg体重の投与量で与えられ
た)ペプチドSeq.Id.No.2、3、4、6の影響の調査の
ためにマウスが用いられた。ペプチドで処理されたグル
ープにおいて、肺転移数の著しいの減少が測定された。
物の生存時間を引き延ばし、抗腫瘍活動を示したことを
述べることができた。
armacol.、47,379〜391頁(1978)に従う強制遊泳試験
が用いられた。
実験に用いられた。調べられたペプチドSeq.Id.No:4
が、既述の実験計画案に従って適用された。簡単に、対
照標準の動物は食塩水を受け、走査は5分間で、動けな
い時間が計算された。対照標準での動けない時間は150
秒であり、一方、ペプチドで処理された動物では僅かに
60〜70秒の値が観察された。投与量レスポンスの曲線が
次のようにして計算された。即ち、10μg〜10ng/kgで
充分が効果が、10pg/kg体重で活性がなお存在し、1pg/k
gで効果が存在しない。
レスと疾患に対して有機体を保護するための意味、一般
的に有機機能を正常化するための意味において活性を示
す。
患と障害の予防と治療に効果的でもある。より詳しく
は、これら化合物は次の処理に用いられよう。
又は生理的食塩水のような非毒性の薬剤キャリア又は媒
介物と組み合わせて、かなり広範囲の薬剤構成物におい
て用いることもできる。そのような薬剤構成物は局所的
に又は全身的に用いることができ、液体、固体、半固
体、注射可能な溶液、錠剤、軟膏、ローション、カプセ
ル、舌下錠のようにどのような適当な形態でもよい。
に、体重の10-5〜10-2mg/kgの適用量で投与される。局
所的に投与される際、それらはより高い濃度、例えば0.
1%〜0.5%で用いられる。
ら毒性の兆候がなく、経口投与(胃内へ)によって化合
物の良好な活性もある。
護アミノ酸の段階的濃縮を用いること、また望ましくは
固相法(solid phase method)を用いることで合成する
ことができる。環状ペプチドの調製のために、所望の長
さの部分的に保護された線形ペプチドが、C末端でのア
ルキルエステル群とともに、そしてアジ化物に転化さ
れ、次いで結合され、保護されて調製される。選択的
に、自由末端群を有した部分的に保護された線形ペプチ
ドが、非常に薄い溶液中でジフェニルホスリルアジ化物
によって環式化されうる。
はそれによって限定されるものではない。
ために、Boc−Val−PAM樹脂100mgで始められて行われた
(応用バイオ系から購入されたPAM、置換物0.56meq/gは
アミノポリスチレンのアミノ−アシル−4−(オキシメ
チル)−フェニル酢酸誘導体である。)。Bocアミノ酸
(Boc=第三級ブトキシカルボニル基−)は、濃縮試薬
としてジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)を用いて
重合体キャリアにおいて次々の濃縮された。各段階にお
いて、Bco群はジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸(T
FA)の50%溶液で除去された。その後アミノ酸はジイソ
プロピルエチルアミンで陽子を取り除かれた。
い。そうでない場合、濃縮は繰り返された。完全な合成
後、開裂が低いHF手続き(0℃で2時間)で行われた。
カルボニウムイオン除去剤としてアニソールが用いられ
た。HFは窒素の流れによって蒸発された。未処理の生ペ
プチドがその後、油性残基をドライエーテルに注ぐこと
によって得られた。
×150mmのコラム、溶媒系での傾斜溶出:水/アセトニ
トリルでの0.1%TFAを用いて逆相HPLCで浄化された。検
出:225nmでの紫外線吸収。Seq.Id.No:4でのペプチドの
合成は図1に示される。
=9−フルオレニルメチルオキ−カルボニル基−)。側
鎖機能はO−第三級ブチルエステル(Asp、Apm、Glu、A
ad)として、及びBoc誘導体(Lys)として保護された。
第一アミノ酸(Val)は、カップリング試薬としてジイ
ソプロピルカルボジイミド用いて、重合体キャリア−BH
A樹脂(BHA=ベンゾヒドリルアミノ樹脂)に結合され
た。各段階で、Fmoc保護群はピペリジンと共に除去され
た。その後、第二等、以降のすべてのアミノ酸は、合成
が完了するまで、同じようにして導かれた。開裂はTFA/
TFMSA/アニソール=2:17:52(vol/vol)の混合物によっ
て行われた。
化された。Seq.Id.No:2でのペプチドの合成は図2に示
される。
5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基−)によっ
てそのαアミノ機能で保護され用いられた。副機能はZ
群(=ベンジルオキシカルボニル基−)によってリジン
が、O−t−Bu群(t−ブチルエステル)によってアス
パラギン酸及びグルタミン酸が保護された。
化されたポリスチレンゲルを架橋された)メリフィール
ド支体(Merrifield support:ポリマー樹脂)が、その
セシウム塩を介して第一Ddz−アミノ酸の結合に用いら
れた。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の濃縮
後、Ddz保護群は、ジクロロメタン中で5%TFAを用いた
各段階で除去され、次いで洗浄され、ジクロロメタン中
で10%トリエチルアミンで陽子を取り除かれた。陽子除
去後、次のカップリング段階が、同じ方法を用いて引き
継がれた。当該カップリング段階は、ペプチドシーケン
スが完了するまで繰り返された。
て重合体キャリアから開裂された。揮発性部分の蒸発
後、丁度開裂されたペプチドはドライエーテルから沈澱
され、乾燥された。その後、生ペプチドは例1に記載さ
れたようにHPLC法によって浄化された。
た。
溶液は、ジフェニルホスホリルアジ化物及びトリエチル
アミンを添加した後に20℃、12時間で環化された。
℃、8時間水素化された。
記載されたHPLCを用いて浄化された。
チドを得るのに用いられた。副機能はZ群(リジン)
で、及びO−ベンジルエステル群−OBzl−(グルタミン
酸及びアスパラギン酸)で保護された。重合体キャリア
はHYCRAMR樹脂(ORPEGEN社、ドイツ、ハイデルベルクの
商標)で、これは4−ブロモクロトニル−β−アラニル
アミドメチル−ポリスチレンである。第一アミノ酸(Dd
z−バリン)はそのセシウム塩を介して重合体キャリア
に結合した。
(5%)を用いて除去され、アミノ群はジイソプロピル
エチルアミンで陽子を取り除かれた。次の段階におい
て、Ddz−グリシンは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在でジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)を
用いて、ポリマーマトリックスのバリン残基に結合し
た。
された。合成された保護形態でのペプチドは、その後酸
素のない無水テトラヒドロ−フランに溶けたテトラキス
(トリフェニル−ホスフィノ)−パラジウム(O)でHY
CRAMRキャリアから注意深く開裂された。モルホリンの
ような添加剤がアリル群の受体分子として用いられた。
浄された。ペプチドの溶液がその後シリカゲルの短いコ
ラムを通して濾過され、パラジウム触媒が除去された。
真空での溶媒の蒸気後、乾燥された。
オロエタノールに溶解され、木炭でのパラジウムの存在
(10%)において30℃で水素ガスによって水素化され
た。触媒が濾過され、溶媒が真空で蒸発された。その
後、未処理の残基は例1に記載されたようないHPLC法を
用いて浄化された。浄化後、Seq.Id.No:4でのペプチド
が得られた。当該生成物は例1で得られた化合物と同じ
であった。
ミド/ジクロロメタン(1:1)に溶かされ、0.001モル溶
液が形成された。環化のために、DIPCとHOBtが加えら
れ、20℃で10時間おかれた。その後当該溶液は、濃縮さ
れた小さな要量となり、2、2、2トリフルオロエタノ
ールで希釈され、Sephadex LH−20で充填されたコラム
を通すことで浄化された。部分的に保護された環式ペプ
チド9aを含有する留分が集められ、8時間の水素バブリ
ングと激しい撹拌によって30℃で木炭でのパラジウム
(10%)触媒で水素化された。
の溶媒蒸発によって乾燥された。未処理の生ペプチド
は、例1で記載された方法を用いてHPLCによって追加的
に浄化された。得られた純環式ペプチドはSeq.Id.No:9
でのペプチドと同じである。
成は、図4及び5に示された。合成されたペプチドの全
ては、シリカゲルRP−18(オクタデシルシラン化され
た)のコラムを用いてHPLC法によってその純度をチェッ
クされ、通常の様式において水/アセトニトリル/トリ
フルオロ酢酸からなる溶媒の混合物で傾斜して溶出され
た。全ての場合において、純度は95%以上であった。
った)、連続分析、マス−FAB分光測定法で決定された
分子量、紫外線及び赤外線スペクトルで特徴づけられた
(図6及び7)。
が、所謂当業者にとって、多くの他の特有の実施例の実
施でき、多くの変更もすべて、本発明の精神と書き添え
られたクレームの範囲のうちで行いうることも明らかで
ある。
Claims (18)
- 【請求項1】8〜15個のアミノ酸残基からなり、次の一
般式 によって表され、XaaがAla、bAla、Leu、Ile、Gly、Va
l、NleおよびNvaから選ばれる中性の脂肪族アミノ酸残
基を表し、YaaがLys、Arg、OrnおよびHisから選ばれる
塩基性のアミノ酸残基を表し、ZaaがGlu、Asp、Aadおよ
びApmから選ばれる酸性のアミノ酸残基を表し、位置2
でのZaaから位置9でのAlaからなるアミノ酸残基鎖が必
須であり、少なくとも1個で最大7個のアミノ酸残基が
省略され得、更に位置10でのAspがAsnで代替可能であ
る、新しい種類のペプチドを含有する、肝臓及び膵臓の
障害と病変の治療用医薬組成物。 - 【請求項2】睾丸の萎縮と***易動性の処置に用いられ
る請求項1記載のペプチドを含有する組成物。 - 【請求項3】請求項1記載のペプチドを含有する、受胎
能力障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項4】商業的繁殖の改善に使用される請求項1記
載のペプチドを含有する組成物。 - 【請求項5】請求項1記載のペプチドを含有する、リケ
ッチア属の病気の治療用医薬組成部物。 - 【請求項6】甲状腺上皮小体切除の処置に用いられる、
請求項1記載のペプチドを含有する医薬組成物。 - 【請求項7】請求項1記載のペプチドを含有する、真性
糖尿病治療用医薬組成物。 - 【請求項8】請求項1記載のペプチドを含有する、副腎
の障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項9】請求項1記載のペプチドを含有する、造血
系の障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項10】請求項1記載のペプチドを含有する、凝
固作用の障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項11】請求項1記載のペプチドを含有する、出
血の障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項12】請求項1記載のペプチドを含有する、去
勢後/閉経後の障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項13】請求項1記載のペプチドを含有する、虚
血及び毒性病変の治療用医薬組成物。 - 【請求項14】請求項1記載のペプチドを含有する、精
神医学的障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項15】請求項1記載のペプチドを含有する、高
血圧症の治療用医薬組成物。 - 【請求項16】請求項1記載のペプチドを含有する、体
温障害の治療用医薬組成物。 - 【請求項17】請求項1記載のペプチドを含有する、苦
痛の処置に用いられる医薬組成物。 - 【請求項18】請求項1記載のペプチドを含有する、腫
瘍の処置に用いられる医薬組成物。
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