JP2774381B2 - α鎖修飾イソカルバサイクリン類およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はα鎖修飾イソカルバサイクリン類およびその
製造法に関する。さらに詳しくは、2,6,7−三置換−３
−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を出発原料と
して、プロスタグランジンI₂の6,9α位の酸素原子がメ
チン基（−CH＝）で置換され且つα鎖に置換されていて
もよいフェニレン基を有するα鎖修飾イソカルバサイク
リン類を位置選択的に製造する方法およびそのようにし
て製造されうるα鎖修飾イソカルバサイクリン類に関す
る。

背景技術 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血
管内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生
理活性、例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等に
より主体の細胞機能を調節する重要な因子であり、この
ものを直接医薬品として供する試みが行われている［ク
リニカル・ファーマコロジー・オブ・プロスタサイクリ
ン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin）.Ra van
Press,N.Y.,1981］。

しかし、天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加
水分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、
中性又は酸性条件では容易に加水分解されて失活し、医
薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物
とは言えない。このため天然プロスタサイクリンと同様
の生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体が鋭意探索されている。

特開昭57−54180号公報および対応するEP 0 045842B1
には、下記式 式中、R¹はＨ、薬学的に許容し得るカチオンまたはアル
コール残基であり、R²はＨまたはCH₃であり、Ａは−CH₂
CH₂−、（trans）−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
そしてＢは （R³およびR⁴はＨ、CH₃またはC₂H である） で表わされるアルキル基またはシクロヘキシル基であ
る、 で表わされるプロスタサイクリン類およびこれらのプロ
スタサイクリン類が血小板の凝集と血圧にプロスタサイ
クリン様の作用を示すがプロスタサイクリンよりも安定
性が高いことが開示されている。

特開昭３−7275号公報および対応するEP 0 389162A1
には、下記式 ここで、R₁はＨ、薬学的に許容される陽イオンまたはエ
ステル残基であり、R₂はC_1-12の直鎖アルキル基等であ
る、 で表わされるプロスタサイクリン類すなわち2,5,6,7−
テトラノル−4,8−インタ−ｍ−フェニレンPGI₂誘導体
およびこれらのプロスタサイクリン類が生体内での安定
性に優れていることが開示されている。

特開平２−57548号公報には、下記式 ここで、R₁は−COOR₂....であり、R₂はＨまたは薬学的
に許容される陽イオン等であり、Ａは−(CH₂)_n−（ｎ＝
１〜３の整数）、−CH＝CHCH₂−、−CH₂CH＝CH−または
−CH₂OCH₂−であり、Ｂは、例えば （R₈はＨ、C_1-12アシル等であり、R₉はＨまたはC_1-4ア
ルキルであり、そしてR₁₃はC_5-10の分岐状アルキル等で
ある）である、 で表わされるプロスタサイクリン類およびこれらのプロ
スタサイクリン類が血小板凝集抑制、血圧降下等の作用
を有することが開示されている。

また、プロスタサイクリンの6,9α位の酸素原子をメ
チン基で置換した誘導体、すなわち９（Ｏ）−メタノプ
ロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性
を満足するプロスタサイクリン類として知られており
［プロスタサイクリン（Prostacyclin）、I.R.Vane and
S.Bergstrom.Eds.Raven Press,N.Y.,31〜41頁参照］、
医薬品としての応用が期待されている。

米国特許第4306076号明細書には、下記式 式中、ｇは０、１、２または３であり、ｎは１または２
であり、L₁はα−R₃，β−R₄；α−R₄，β−R₃またはこ
れらの混合であり（R₃とR₄はＨ、CH₃またはＦであ
る）、M₁はα−OH,β−R₅またはα−R₅，β−OHであり
（R₅はＨまたはCH₃である）、R₇は−C_mH_2m−CH₃（ｍは
１〜５の整数である）等であり、Y₁はtrans−CH＝CH
−、cis−CH＝CH−、−CH₂CH₂−または−Ｃ≡Ｃ−であ
り、X₁は−COOR₁（R₁はＨ、C_1-12アルキル等である）等
であり、R₈はOH、CH₂OHまたはＨであり、R₁₇はＨまたは
C_1-4アルキル基である）、 で表わされるカルバサイクリン類およびこれらのカルバ
サイクリン類が抗血栓剤、抗漬瘍剤および抗喘息薬とし
て有用であることが開示されている。

特開昭58−92637号公報には、下記式 式中、R₁はＨ、C_1-4アルキル基または薬学的に無害のカ
チオンであり、R₂はシクロヘキシル基、４−メチルシク
ロヘキシル基または１−アダマンチル基である、 で表わされるカルバサイクリン類およびこれらのカルバ
サイクリン類が血小板の凝集を阻止することに有用であ
ることが開示されている。

特開昭58−126835号公報および対応するEP 0 080718A
1には、下記式 式中、R¹はＨ、C_1-4アルキルまたは薬学的に許容できる
アンモニウムカチオンもしくは金属カチオンであり、R²
とR³は独立にＨまたはアルカノイルの如き保護基であ
り、R⁴はＨまたはC_1-4アルキルであり、Ｘは−Ｏ−また
は−CH₂−であり、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−またはtrans−CH＝CW
−（ＷはＵ、BrまたはＦである）であり、Ｚは１つまた
は２つのＦもしくはC_1-4アルキルによって置換されてい
てもよいC_6-9アルキル、あるいは置換されていてもよい
アリールメチルもしくはアリールオキシメチルである、 で表わされるプロスタサイクリン類およびカルバサイク
リン類が開示され、さらにこれらの化合物が血小板凝集
活性を高め且つ抗高血圧活性を低下されることも開示さ
れている。

国際特許公開WO 83/04021には、下記式 ここで、Ａはカルボキシ、シアノ、テトラゾリル、−CO
OR₃（R³はC_1-4アルキルまたは薬学的に許容し得るカチ
オンである）または−CONR¹，R²（R¹，R²はＨ、フェニ
ル、C_1-5アルキル、C_1-4アルキルスルホニルであるかあ
るいは一緒になってC_3-6のα，ω−アルキレン基を形成
してもよい）であり、Ｂは−Ｏ−または−CH₂−であ
り、ＹはBrで置換されていてもよいビニレンまたは−Ｃ
≡Ｃ−であり、R⁴はＨまたはテトラヒドロピラン−２−
イルであり、R⁵は１つまたはそれ以上の酸素原子で中断
されていてもよいC_5-9アルキル、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されて
いてもよいフェノキシメチルまたはC_3-5アルケニルオキ
シメチルであり、R⁶はＨまたはC_1-4アルキルであり、R⁷
はＨ、ハロゲン、シアノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4アル
コキシであり、R⁸はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒ
ドロキシまたはC_2-5アルカノイルアミドである、但しR⁵
が未置換であるかもしくは酸素で中断されていないC_5-9
アルキル、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−あるいはハロゲンも
しくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェ
ノキシメチルである場合には、R⁷もしくはR⁸のいずれか
がＨ以外であるかまたはＡがカルボキシもしくは−COOR
³以外である、 で表わされるカルバサイクリン類およびこれらのカルバ
サイクリン類が細胞保護、凝集阻止および低い低血圧作
用を示し、活性持続タイプであることが開示されてい
る。

独国特許公開DE 3408699A1には、下記式 式中、R₁はOR₂またはR₃であり（R₂はＨ、C_1-10アルキ
ル、C_5-6シクロアルキル等であり、R₃はC_1-10アルキル
等である）、Ａは−CH₂CH₂−、trans−CH＝CH−または
−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｗは またはこれらの基の機能的誘導基であり、Ｄは C_1-3の直鎖飽和アルキレン基、C_2-5の分岐飽和または直
鎖もしくは分岐の不飽和アルキレン基であり、ｎは１、
２または３であり、Ｅは−Ｃ＝Ｃ−または−CR₆＝CR₇−
（R₆とR₇は独立にＨ、C_1-5アルキルまたはハロゲンであ
る）であるかまたはR₁がR₃であるときには−CH₂CH₂−で
あり、R₄はC_1-10アルキル、C_3-10シクロアルキル等であ
り、R⁵は保護されていてもよい水酸基である、 で表わされるカルバサイクリン類が開示されている。

最後に、特開平２−295950号公報および対応するEP 0
396024A2には、下記式 式中、Ｘは−Ｏ−または−CH₂−である、 で表わされるプロスタサイクリンおよびカルバサイクリ
ンが開示され、さらにこれらの化合物が経口投与に適し
た経口吸収性を示すことも開示されている。

ところで、血管肥厚の抑制活性を示す化合物は、例え
ば各種血管形成術、動脈バイパス手術、器官（臓器）の
移植術等の後に主として血管平滑筋細胞の増殖によって
起こる血管の肥厚、閉塞抑制剤としてあるいは血管肥
厚、閉塞の予防、治療剤（あるいは血管平滑筋細胞の増
殖抑制剤）、さらには動脈硬化の予防、治療剤として有
用である。

しかしながら、プロスタサイクリンあるいはその誘導
体が、血管肥厚を抑制する活性を有するという報告はな
い。

発明の開示 本発明の目的は、新規なイソカルバサイクリン類を提
供することにある。

本発明の他の目的は、α鎖が修飾された新規なイソカ
ルバサイクリン類を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、平滑筋細胞のDNA合成を
抑えて血管肥厚を抑制する活性を示すイソカルバサイク
リン類を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、本発明のα鎖修飾イソカ
ルバサイクリン類を製造する工業的に有利な方法を提供
することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から
明らかとなろう。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第
１に、 下記式（１） ここで、はフェニレン基、C₃〜C₇シクロアルキレン基
またはチオフェンジイル基であり； R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基であ
り； R²は直鎖または分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基、アルケニル
基もしくはアルキニル基であるかまたはC₃〜C₇シクロア
ルキル基であり； R³⁰は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、フェニル基、ベン
ジル基、ナフチル基または一当量のカチオンであり； Z¹⁰およびZ²⁰は、同一もそくは異なり、水素原子、トリ
（C₁〜C₇炭化水素）シリル基またはそれが結合している
酸素原子とともにアセタール結合またはエステル結合を
形成する基であり； ｎは０または１であり；そして ｍは０〜４の整数である、 で表わされるα鎖修飾イソカルバサイクリン類によって
達成される。

また、本発明によれば、本発明の上記α鎖修飾イソカ
ルバサイクリン類を製造する方法として、 下記式（２） ここで、Ｙは基 を表わし（ここで、R³は、同一もしくは異なり、C₁〜C₆
炭化水素基であり、ＡとＢは共に酸素原子であるかある
いは一方が酸素原子であり他方が硫黄原子であり、そし
てR⁴はC₁〜C₆炭化水素基である）； R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基であ
り、； R²は直鎖または分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基、アルケニル
基もしくはアルキニル基であるかあるいはC₃〜C₇シクロ
アルキル基であり； Z¹およびZ²は、同一もしくは異なり、トリ（C₁〜C₇炭化
水素）シリル基またはそれが結合している酸素原子とと
もにアセタール結合またはエステル結合を形成する基で
あり；そして ｎは０または１である、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類と下記式（３） X¹Zn−(CH₂)_m−−COOR³ …（３） ここで、R³はC₁〜C₁₀アルキル基、フェニル基、ベンジ
ル基またはナフチル基であり； はフェニレン基、C₃〜C₇シクロアルキレン基またはチ
オフェジイル基であり； X¹はハロゲン原子であり、そして ｍは０〜４の整数である、 で表わされる有機亜鉛化合物を、下記式（４） CuX² …（４） ここで、X²はシアノ基またはハロゲン原子である、 で表わされる第一銅塩の存在下に反応せしめ、次いで必
要により、脱保護反応に付すかあるいは必要によりさら
に塩形成反応に付すことを特徴とする前記式（１）で表
わされるα鎖修飾イソカルバサイクリン類の製造法が同
様に提供される。

図面の簡単な説明 第１図は本発明の化合物の幾つかについてのヒト平滑
筋細胞のDNA合成の阻害活性の測定結果を示す。

発明を実施するための最良の形態 以下、本発明の上記製造法について先ず説明する。

本発明方法で用いられる出発原料は上記式（２）で表
わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類および上記式（３）で表わされる有機亜
鉛化合物である。

上記式（２）において、Ｙは置換基(R³O)₂Ｐ（＝Ｂ）
Ａ−またはR⁴OC（＝Ｏ）Ｏ−を表わす。置換基(R³O)₂Ｐ
（＝Ｂ）Ａ−中、R³はC₁〜C₆炭化水素基を表わす。Ａと
Ｂはともに酸素原子を表わすか、もしくはＡとＢのいず
れか酸素原子を表わし、他方が硫黄原子を表わす。ま
た、置換基R⁴OC（＝Ｏ）Ｏ−中、R⁴はC₁〜C₆炭化水素を
表わす。R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニ
ル基を表わす。R²は直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜C₈アルキ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基であるかあるい
はC₃〜C₇シクロアルキル基を表わす。Z¹とZ²は、同一も
しくは異なり、トリ（C₁〜C₇炭化水素）シリル基または
それが結合している酸素原子とともにアセタール結合ま
たはエステル結合を形成する基を表わす。ｎは０または
１を表わす。

Ｙで表わされる置換基の中の(R³O)₂Ｐ（＝Ｂ）Ａ−に
おけるR³はC₁〜C₆炭化水素基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、フェニル基などが挙げら
れ、置換基Ｙの好適例としては、ジエトキシホスホリル
オキシ基、ジプロポキシホスホリルオキシ基、ジフェノ
キシホスホリルオキシ基、ジメトキシチオホスホリルオ
キシ基、ジエトキシチオホスホリルオキシ基、ジメトキ
シホスホリルチオ基、ジエトキシホスホリルチオ基など
を挙げることができる。

Ｙで表わされる置換基の中のR⁴OC（＝Ｏ）Ｏ−におけ
るR⁴のC₁〜C₆炭化水素基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、アリル基、ブチル基、ヘキシル
基、フェニル基などが挙げられ、置換基Ｙの好適例とし
ては、メトキシカルボニルオキシ基の如きそれぞれのR⁴
に相当する基が挙げられる。

R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基で
ある。

R²は直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基として
は、例えばｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、１−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、1,
1−ジメチルペンチル基、２−メチルペンチル基、２−
メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、2,5−ジメ
チルヘキシル基などが挙げられる。これらのうち、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、（Ｒ）−
もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−１−メチルペンチル
基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−２−メ
チルヘキシル基等が好ましい。

R²の直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜C₈アルケニル基として
は、例えば２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペ
ンテニル基、２−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、２
−メチル−４−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプテ
ニル基等が挙げられる。

R²の直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜C₈アルキニル基として
は、例えば２−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペ
ンチニル基、２−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、２
−オクチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−
メチル−３−ヘキシニル基、２−メチル−４−ヘキシニ
ル基等が挙げられる。

R²のC₃〜C₇シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、
シクロデシル基等が挙げられる。これらのうち、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。

Z¹、Z²のトリ（C₁〜C₇炭化水素）シリル基としては、
例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基の
ようなトリ（C₁〜C₄アルキル）シリル基;t−ブチルジフ
ェニルシリル基のようなジフェニル（C₁〜C₄アルキル）
シリル基；ジメチルフェニルシリル基のようなジ（C₁〜
C₄アルキル）フェニルシリル基およびトリベンジルシリ
ル基等を好ましいものとして挙げることができる。トリ
（C₁〜C₄アルキル）シリル基、ジフェニル（C₁〜C₄アル
キル）シリル基が好ましく、中でもｔ−ブチルジメチル
シリル基が特に好ましい。

また、それが結合している酸素原子とともにアセター
ル結合を形成する基としては、例えばメトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシ
エトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テ
トラヒドロピラニル基または２−テトラヒドロフラニル
基を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル
基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエ
トキシ）メチル基が好ましく、中でも２−テトラヒドロ
ピラニル基が特に好ましい。

それが結合している酸素原子とともにエステル結合を
形成する基としては、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基等のC₁
〜C₅アシル基やベンゾイル基、トルイル基等を挙げるこ
とができる。アセチル基、ベンゾイル基が特に好まし
い。

上記式（２）において、ｎは０または１を表わす。ｎ
が０の場合、上記式（２）は、下記式（２）−１ 式中、R¹、R²、Z¹、Z²およびＹは前記定義に同じであ
る、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0オクタン類を示す。

ｎが１の場合、上記式（２）は、下記式（２）−２ 式中、R¹、R²、Z¹、Z²およびＹは前記定義に同じであ
る、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類を示す。

本発明において原料として用いられる上記式（２）、
［式（２）−１、（２）−２を含む］で表わされる2,6,
7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類
のうち一部は既知であり次に示す合成経路（Scheme I）
により製造される。

上記Scheme Iにおいて、各Steps A1）〜A5）はそれぞ
れ下記特開昭に記載されたそれ自体公知の方法である： Step A1）特開昭62−61937号、 Step A2）特開昭62−258330号、 Step A3）特開昭63−303956号、 Step A4）特開昭62−61937号、 Step A5）特開昭62−61937号。

また、Ｙが(R³O)₂Ｐ（＝Ｏ）Ｓ−である1,6,7−三置
換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類は下記
の合成経路（Scheme II）で製造することが可能であ
る。

上記式（２）において、R¹、R²およびOZ²が結合して
いる炭素原子は不斉炭素であるが、ここではＲ体または
Ｓ体あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれをも
含むことができる。

また、上記式（２）で表わされる2,6,7−三置換−３
−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類のうち、ビシ
クロ環の立体配置および6,7位の立体配置が天然プロス
タサイクリン骨格と同一の立体配置であるものは特に有
用な立体異性体であるが、本発明の製造法では、それぞ
れの位置での立体異性が異なることにより可能な立体異
性体あるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むもの
である。また、本発明の製造法では２位のＹが結合した
位置の立体異性体からも、同一生成物を与えるので、い
ずれの立体異性体とも等しく出発原料となりえる。

出発原料として用いられる上記式（２）で表わされる
2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタ
ン類の好ましい代表的な具体例を以下に列挙するが、そ
の前にそれらの基本化合物となるＹおよびZ¹、Z²が水素
原子である誘導体を挙げる。

（001）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （002）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−ノネニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］オクタン、 （003）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5S）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （004）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5R）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （005）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−９−メチル−1,8−デカンジエ
ニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （006）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクト−２−エン−
６−イニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オク
タン、 （007）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタ
ン、 （008）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタ
ン、 （009）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （010）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−ビニル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （011）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （012）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （013）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （014）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （015）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン、 （016）（1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン。

本発明方法では遊離の水酸基は保護された形で反応に
供給されるので代表的な保護基としてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を例にとり、本発明方法の出発原料である上
記式（２）で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレン
ビシクロ［3.3.0］オクタン類の具体例を例示すると以
下のとおりである。

（101）２位にジエトキシホスホリルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類、 （102）２位にジプロポキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類、 （103）２位にジフェノキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類、 （104）２位にジメトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類、 （105）２位にジエトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類、 （106）２位にジメトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類、 （107）２位にジエトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類、 （108）２位にメトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類、 （109）２位にエトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類、 （110）２位にプロピルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類、 （111）２位にアリルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類、 （112）２位にブチルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類、 （113）２位にヘキシルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類、 （114）２位にフェノキシカルボニルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類、 （115）（101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）エーテルになった化合物群、 （116）（101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテルになった化合物群、 （117）（101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−エトキシエト
キシ）エーテルになった化合物群、 （118）（101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（アセトキシ）エー
テルになった化合物群 等を挙げることができる。これらに限定されるものでは
ない。

本発明方法は、上述した上記式（２）で表わされる2,
6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン
類を、上記式（４）で表わされる第一銅塩類の存在下
に、上記式（３）で表わされる有機亜鉛化合物と反応せ
しめる。

上記式（３）において、ｍは０〜４の整数を表わし、
R³はC₁〜C₁₀アルキル基、フェニル基、ベンジル基また
はナフチル基を表わす。X¹はハロゲン原子を表わす。ハ
ロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子が挙げられる。また、Ｗはフェニレン基、C₃〜
C₇シクロアルキレン基またはチオフェンジイル基であ
る。R³のC₁〜C₁₀アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖
状であってもよい。C₁〜C₁₀アルキル基およびC₃〜C₇シ
クロアルキル基の例はそれ自体明らかであろう。

上記式（３）で表わされる有機亜鉛化合物は対応する
ハライド類と金属亜鉛とからP.クノーヘル（P.Knoche
l）等の方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters,31,4413（1990）］またはハロゲン化ベンジル
誘導体と金属亜鉛とからP.クノーヘル（P.Knochel）等
の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.,53,5789（1988）］に準拠して調製さ
れる。すなわち、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド等の有機媒体中で金属亜鉛を1,2−ジブロモ
エタン次いでトリメチルクロルシランで活性化させた
後、対応するハライド類を金属亜鉛に対してほぼ等量の
関係で加え、−78℃〜50℃で数時間〜数日間反応せしめ
ることにより目的とする有機亜鉛化合物の溶液が調製さ
れる。

上記式（３）で表わされる有機亜鉛化合物の好ましい
代表的な具体例を、その前駆体であるハライド類の形で
例示すると、ｐ−フルオロ安息香酸メチルエステル、ｐ
−クロロ安息香酸メチルエステル、ｐ−ブロモ安息香酸
メチルエステル、ｐ−ヨード安息香酸メチルエステル、
ｐ−フルオロメチル安息香酸メチルエステル、ｐ−クロ
ロメチル安息香酸メチルエステル、ｐ−ブロモメチル安
息香酸メチルエステル、ｐ−ヨードメチル安息香酸メチ
ルエステル、ｐ−フルオロエチル安息香酸メチルエステ
ル、ｐ−クロロエチル安息香酸メチルエステル、ｐ−ブ
ロモエチル安息香酸メチルエステル、ｐ−ヨードエチル
安息香酸メチルエステル、ｐ−フルオロプロピル安息香
酸メチルエステル、ｐ−クロロプロピル安息香酸メチル
エステル、ｐ−ブロモプロピル安息香酸メチルエステ
ル、ｐ−ヨードプロピル安息香酸メチルエステル、ｐ−
フルオロブチル安息香酸メチルエステル、ｐ−クロロブ
チル安息香酸メチルエステル、ｐ−ブロモブチル安息香
酸メチルエステル、ｐ−ヨードブチル安息香酸メチルエ
ステル等およびこれらのｐ−置換体のメチルエステルの
かわりにエチルエステル、プロピルエステル、イソプロ
ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
ｔ−ブチルエステル、フェニルエステル、ベンジルエス
テル、ナフチルエステル体等としたもの、さらにはこれ
らのｍ−置換体、ｏ−置換体が挙げられる。その中でも
特に臭素誘導体、沃素誘導体が好ましく用いられる。金
属亜鉛との反応で上記式（３）で代表される有機亜鉛化
合物が調製できればよく、特に限定されるものではな
い。

また、上記式（４）で表わされる第一銅塩類におい
て、X²はシアノ基またはハロゲン原子を表わし、ハロゲ
ン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げ
られ、いずれも好適に用いられる。

本発明方法は、好ましくは、有機媒体中で上記式
（４）で表わされる第一銅塩類と上記式（３）の有機亜
鉛化合物溶液を先ず接触せしめて、先ず有機銅亜鉛錯体
が形成される。この調製法も、前述のP.クノーヘル等の
方法に準拠して行なわれる。すなわちテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどを有機媒体として用い、
有機亜鉛化合物とほぼ等量の第一銅塩類とを、−30℃〜
40℃の温度範囲で数分間〜数時間反応させることにより
有機銅亜鉛錯体を生成する。なお、この際に、塩化チリ
ウム等のリチウム塩を共存させると錯体化効果を促進
し、よい結果を与える場合が多い。このリチウム塩の使
用量は第一銅塩類に対して１〜５倍モルであり特に２〜
３倍モル量が好ましい。

本発明方法は、好ましくは、かくして調製した有機銅
亜鉛錯体と上記式（２）で表わされる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を反応させ
ることにより実施される。反応に用いられる有機媒体と
しては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル
系媒体；あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）等の含
窒素媒体等が挙げられる。

また後述のように系内で上記式（２）で表わされる2,
6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン
類を調製した際に混入している溶媒系をそのまま使用し
ていくことも可能である。かかる有機媒体の使用量は目
的とする反応が円滑に進行する量であり、通常、mmolで
表わされる反応スケールに換算して１〜1000mlの範囲で
実施され、10〜100mlが好ましい。上記式（２）で表わ
される2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］
オクタン類に対して有機銅亜鉛錯体は化学量論的には等
モル反応を行うが、有機銅亜鉛錯体が過剰となってもさ
しつかえなく、通常１〜30モル倍、好ましくは１〜15モ
ル倍の範囲で実施される。

有機銅錯体と上記式（２）で表わされる2,6,7−三置
換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類との反
応温度は−90℃〜100℃、好ましくは−78℃〜50℃の温
度範囲にある。反応時間は用いる第一銅塩類や出発原料
あるいは反応温度によって異なる。反応は、通常、薄層
クロマトグラフィー等の分析手段を用いて出発原料の消
失を追跡しながら実施されるが、数分間〜数十時間後に
終結する。反応終結後の反応生成物であるインターフェ
ニレン型イソカルバサイクリン類の単離操作は通常の後
処理手段、例えば抽出、洗浄、乾燥、濃縮後のクロマト
グラフィー、蒸留等の方法により分離精製される。

上記反応によれば、下記式（１）′ ここで、Ｗ、R¹、R²、R³、Z¹、Z²、ｍおよびｎの定義
は上記に同じである、 で表わされる２ケ所の水酸基が保護されたインターフェ
ニレン型イソカルバサイクリン類が生成される。本発明
方法では、必要により、医薬品として最終的な形として
の遊離の水酸基に導く脱保護反応およびフェニル基の置
換基COOR³の加水分解反応あるいは塩生成反応を実施す
ることができる。

脱保護反応は、それ自体公知であり、保護基が、それ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホネート、陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、メタノール、エタ
ノール、または水、メタノール、エタノール等を共存さ
せたテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応温度は通常−78℃〜＋50
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基が
トリ（C₁〜C₇炭化水素）シリル基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム、ｐ−トル
エンスルホネート等の酸を触媒とし上記した反応溶媒中
で同様の温度で行なうか、またはテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素
酸、フッ化水素−ピリジン等のフッ素系試薬を使用し、
テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様
の温度で同程度の時間行なうことにより好適に実施され
る。保護基がそれぞれ結合している酸素原子とともにエ
ステル結合を形成する基の場合には、例えば水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶媒、ある
いはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中
で加水分解せしめることにより実施することができる。

かくして、本発明によれば、下記式（１）で表わされ
るα鎖修飾イソカルバサイクリン類すなわちインターフ
ェニレン型イソカルバサイクリン類を製造することがで
きる。

上記式（１）において、Ｗがフェニレン基であるのが
好ましく、またR³⁰が水素原子、C₁〜C₄アルキル基また
は一当量のカチオンでありそしてZ¹⁰およびZ²⁰が水素原
子であるのが他の好ましい態様である。

また、上記式（１）で表わされるα鎖修飾イソカルバ
サイクリン類は、別法として、アルコール誘導体［上記
式（２）においてＹが水酸基である化合物に相当する］
を出発原料とし、これを調製した反応系内に該有機銅亜
鉛錯体溶液を添加して反応を実施し、目的とする上記式
（１）で表わされるインターフェニレン型イソカルバサ
イクリン誘導体を得ることも可能である。

上記式（１）で表わされるα鎖修飾イソカルバサイク
リン類の具体例としては、上記式（２）の2,6,7−三置
換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類で例示
した化合物と上記式（３）で表わされる有機亜鉛化合物
との任意の組合せにより生成する化合物が挙げられる。
Z¹⁰、Z²⁰、R³⁰がともに水素原子である化合物を代表例
として例示すると次のとおりである。

（01）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−１−オク
テニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オ
クテン、 （02）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｍ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−１−オク
テニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オ
クテン、 （03）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｐ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−１−オク
テニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オ
クテン、 （04）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン （05）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−4,4−ジ
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン、 （06）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン、 （07）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン、 （08）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［3.3.0］−２−オクテン、 （09）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン、 （10）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,4S）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン、 （11）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E,4R）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン、 （12）（１S,5S,6S,7R）−３−（ｏ−カルボキシベン
ジル）−６−［（１E）−４−ヒドロキシ−４−ビニル
−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン、 （13）〜（21）（04）〜（12）の各々の３−（ｍ−カ
ルボキシベンジル）誘導体、 （22）〜（30）（04）〜（12）の各々の３−（ｐ−カ
ルボキシベンジル）誘導体、 （31）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン、 （32）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （33）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （34）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （35）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （36）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （37）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−３−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン、 （38）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,4S）−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （39）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E,4R）−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （40）（１S,5S,6S,7R）−３−［２−（ｏ−カルボキ
シフェニル）エチル］−６−［（１E）−４−ヒドロキ
シ−４−ビニル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （41）〜（50）（31）〜（40）の各々の３−［２−
（ｍ−カルボキシフェニル）エチル］誘導体、 （51）〜（60）（31）〜（40）の各々の３−［２−
（ｐ−カルボキシフェニル）エチル］誘導体、 （61）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン、 （62）（61）の３−［３−（ｏ−カルボキシフェニ
ル）プロピル］誘導体、 （63）（61）の３−［３−（ｍ−カルボキシフェニ
ル）プロピル］誘導体、 （64）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （65）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （66）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （67）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （68）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル］−７−
ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （69）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,3S）−３−ヒド
ロキシ−３−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［3.3.0］−２−オクテン、 （70）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,4S）−４−ヒド
ロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （71）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E,4R）−４−ヒド
ロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （72）（１S,5S,6S,7R）−３−［３−（ｏ−カルボキ
シフェニル）プロピル］−６−［（１E）−４−ヒドロ
キシ−４−ビニル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （73）〜（81）（64）〜（72）の各々の３−［３−
（ｍ−カルボキシフェニル）プロピル］誘導体、 （82）〜（90）（64）〜（72）の各々の３−［３−
（ｐ−カルボキシフェニル）プロピル］誘導体、 （91）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン、 （92）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （93）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （94）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （95）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （96）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （97）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒドロ
キシ−３−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン、 （98）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,4S）−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （99）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボキ
シフェニル）ブチル］−６−［（１E,4R）−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （100）（１S,5S,6S,7R）−３−［４−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ブチル］−６−［（１E）−４−ヒドロ
キシ−４−ビニル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （101）〜（110）（91）〜（100）の各々の３−［４
−（ｍ−カルボキシフェニル）ブチル］誘導体、 （111）〜（120）（91）〜（100）の各々の３−［４
−（ｐ−カルボキシフェニル）ブチル］誘導体、 （121）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン、 （122）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （123）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （124）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （125）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （126）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （127）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−３−シクロヘキシル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［3.3.0］−２−オクテン、 （128）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,4S）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （129）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E,4R）−４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （130）（１S,5S,6S,7R）−３−［５−（ｏ−カルボ
キシフェニル）ペンチル］−６−［（１E）−４−ヒド
ロキシ−４−ビニル−１−オクテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン、 （131）〜（140）（121）〜（130）の各々の３−［５
−（ｍ−カルボキシフェニル）ペンチル］誘導体、 （141）〜（150）（121）〜（130）の各々の３−［５
−（ｐ−カルボキシフェニル）ペンチル］誘導体 等が挙げられる。

以上のとおり、本発明のα鎖修飾イソカルバサイクリ
ン類の製造法は、次のような特徴を有している。すなわ
ち、 （１）出発原料である式（２）の2,6,7−三置換−３−
メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類が対応するトシ
レートやハライド類に比べて安定であること、 （２）出発原料の２位の立体異性体のいずれもが高度に
位置選択性を保持し、高収率で式（１）の目的生成物を
与えること、 （３）シアン化第一銅塩だけでなく、ハロゲン化第一銅
塩でも同様な反応が進行すること、 （４）有機亜鉛化合物、有機銅亜鉛錯体の特徴としてエ
ステル官能基には不活性であり、そのため、エステル基
を保護することなく反応を実施することができること、 等であり、そのため、本発明の製造法は、高選択性、高
収率、短工程、といった諸点から効率的であり、かつ、
工業的にも優れた製造法といえる。

また、この発明のα鎖修飾イソカルバサイクリン類
は、例えば各種血管形成術、動脈バイパス手術、器官
（臓器）の移植術等の後に主として血管平滑筋細胞の増
殖によって起こる血管の肥厚、閉塞抑制剤としてあるい
は血管肥厚、閉塞の予防、治療剤（あるいは血管平滑筋
細胞の増殖抑制剤）、さらには動脈硬化の予防、治療剤
として有用である。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、実施例中の式中OZ¹はｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ基、OZ²はトリメチルシリルオキシ基、OZ³は
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基を意味している。

実施例１ 30mlの反応器に亜鉛（0.850g、13mmol）を入れ、アル
ゴンガス置換後に蒸留テトラヒドロフラン（2ml）を加
えた。その中に80μｌの1,2−ジブロモエタンを加えて6
5℃で１分間加熱攪拌した後、室温で30分間攪拌した。
次に100μｌのトリメチルクロロシランを加えて室温で3
0分間攪拌した。その後、メチル−３−ヨードベンゾエ
ート（2.62g、10mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（1
0ml）溶液を加え、40℃で16時間攪拌した。50mlの反応
器に塩化第一銅（0.990g、10mmol）および塩化リチウム
（0.848g、20mmol）の蒸留テトラヒドロフラン（10ml）
溶液を調製し、その中へ前述の反応液を室温で加え、30
℃で１時間攪拌した。この反応液に（1S,5R,6R,7R）−
２−ジエトキシホスホリルオキシ−３−メチレン−６−
［（1E,3S,5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５−メチル−１−ノネイル］−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン1a（0.672
g、1mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液を室
温で加え、30℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液200mlを加えて反応を終結させ、酢酸
エチル（200ml×２回）で抽出し、分液した有機層を食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て粗生成物（1.97g）を得た。このものをシリカゲルク
ロマトグラフィー（シリカゲル40g;溶出液ヘキサン：酢
酸エチル＝20:1）に供して、目的とする化合物4a（0.64
1g、0.98mmol、98％）を得た。

NMR（CDCl₃、ppm）δ； 7.85（2H,m）,7.35（2H,m）、5.45（2H,m）， 5.30（1H,d,J＝1.2Hz）,4.10（1H,m）， 3.90（3H,s）,3.70（1H,m）， 3.40（2H,bs）,3.00（1H,m）， 2.40〜2.20（3H,m）,1.95〜1.80（2H,m）， 1.40〜1.10（10H,m）， 0.90〜0.80（18H,m）,0.09（18H,s）。

IR（液膜）cm^-1： 2955,2920,1725,1607,1590,965, 735。

実施例２ 50mlの反応器に亜鉛（0.850g、13mmol）を入れ、アル
ゴンガス置換後に蒸留テトラヒドロフラン（2ml）を加
えた。その中に80μｌの1,2−ジブロモエタンを加えて6
5℃で１分間加熱攪拌した後、室温で30分間攪拌した。
次に100μｌのトリメチルクロロシランを加えて室温で3
0分間攪拌した。その後、メチル−ブロモメチルベンゾ
エート（2.290g、10mmol）の蒸留テトラヒドロフラン
（15ml）溶液を０℃で加え、０℃で３時間攪拌した。そ
の後−78℃に冷却した。100mlの反応器に塩化第一銅
（0.990g、10mmol）及び塩化リチウム（0.848g、20mmo
l）の蒸留テトラヒドロフラン（10ml）溶液を調製し、
−78℃に冷却した。この反応液へ前述の反応液を−78℃
で加え、−20℃に昇温し30分間攪拌後再び−78℃に冷却
した。この反応液に（1S,5R,6R,7R）−２−ジフェノキ
シホスホリルオキシ−３−メチレン−６−［（1E,4R）
−４−メチル−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［3.3.0］
オクタン1b（0.640g、1mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を−78℃で加え、−78℃で２時間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え
て反応を終結させ、酢酸エチル（200ml×２回）で抽出
し、分液した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して粗生成物（2.10g）を得た。
このものをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル
40g;溶出液ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜10:1）に供し
て、目的とする化合物4b（0.496g、0.88mmol、88％）を
得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 7.95（2H,d,J＝7.5Hz）， 7.20（2H,d,J＝7.5Hz）,5.45（2H,m）， 5.25（1H,d,J＝1.2Hz）,3.90（3H,s）， 3.70（1H,m）,3.00（1H,m）， 2.80（2H,t,J＝7.5Hz）， 2.40〜1.90（8H,m）,1.60〜1.10（9H,m）， 1.15（3H,s）,1.95〜1.80（9H,m）， 0.09（9H,s）。

IR（液膜）cm^-1： 3340,2956,2930,2915,1682, 1611,965,735。

実施例３〜４ 実施例１と同様にして反応基質1bおよび1c（1mmol）
を用いメチル−３−ヨードベンゾエート（10mmol）から
調製した亜鉛化合物（10mmol）との反応をCuCl（10mmo
l）とLiCl（20mmol）の存在下に行なった。反応終了後
の後処理とカラム分離により対応する生成物4cおよび4d
が、それぞれ表１に表示した収率で得られた。表２に示
す生成物のNMRスペクトルからは生成物のほとんどが目
的とする位置異性体であり、反応は高度に位置選択的に
進行していることが確認された。

4c:IR（液膜）cm^-1： 3340,2956,2932,1715,1607,965,735。

4d:IR（液膜）cm^-1： 2956,2932,1715,1607,965,735。

実施例５〜６ 実施例２と同様にして反応基質1aおよび1cを用い、メ
チル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（10mmol）か
ら調製した亜鉛化合物（10mmol）とCuCl（10mmol）とLi
Cl（20mmol）の存在下に反応させた。反応終了後の後処
理とカラム分離により対応する生成物4eおよび4fが、そ
れぞれ表３に表示した収率で得られた。表４にその分析
結果を示す。

4e:IR（液膜）cm^-1： 2955,2920,1724,1607,1590,965, 735。

4f:IR（液膜）cm^-1： 2955,2920,1724,1607,1590,965, 735。

実施例７ 実施例１と同様に反応して反応基質1d（1mmol）を用
い、メチル−３−ヨードベンゾエート（10mmol）から調
製した亜鉛化合物（10mmol）との反応をCuCl（10mmol）
とLiCl（20mmol）の存在下に行なった。反応終了後の後
処理とカラム分離により対応する生成物4gが収率（86
％）で得られた。

実施例８ 実施例２と同様に反応して反応基質1c（1mmol）を用
い、メチル−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（10mm
ol）から調製した亜鉛化合物（10mmol）との反応をCuCl
（10mmol）とLiCl（20mmol）の存在下に行なった。反応
終了後の後処理とカラム分離により対応する生成物4hが
収率（86％）で得られた。

実施例９ 実施例２と同様に反応して反応基質1e（1mmol）を用
い、メチル−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（10mm
ol）から調製した亜鉛化合物（10mmol）とCuCl（10mmo
l）とLiCl（20mmol）の存在下に行なった。反応終了後
の後処理とカラム分離により対応する生成物4iが収率
（86％）で得られた。

実施例10 ジシリル体4a（950mg、1.45mmol）をTHF10mlに溶解
し、氷冷攪拌し、テトラブチルアンモニウムフロリドの
1M THF溶液を6ml（2.0当量）加え、30℃に加温し、５時
間攪拌した。反応溶媒のTHFを減圧留去後、濃縮物に飽
和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝1:1〜1:2）にて分離精製を行なってジオール5a
が586mg（95％）得られた。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 7.85（2H,m）,7.35（2H,m）,5.40（2H,m）， 5.30（1H,d,J＝1.2Hz）,4.10（1H,m）， 3.90（3H,s）,3.70（1H,m）， 3.38（2H,bs）,3.00（1H,m）， 2.40〜2.20（3H,m）,1.95〜1.80（2H,m）， 1.40〜1.10（12H,m）,0.85（6H,m）。

IR（液膜）cm^-1： 3364,2955,2920,2872,1725, 1607,1590,1446,1435,1281, 1200,1105,1088,995,970,756, 704。

Mass m/e:408（M⁺−18） UV λC₂H₅OH max nm（logε） 231.6nm（3.94）。

実施例11〜18 実施例10と同様に反応して反応基質4b、4c、4d、4e、
4f、4g、4hおよび4iを各々1mmol用い、各々THF10mlに溶
解し氷冷攪拌しテトラブチルアンモニウムフロリドの1M
THF溶液を各々4ml（2.0当量）加え30℃に加温し、５時
間攪拌した。実施例10と同様の処理を行ない、得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1:1〜2:1）にて分離精製を行なって対
応するジオール体5b、5c、5d、5e、5f、5g、5hおよび5i
がそれぞれ表５に示す収率で得られた。

表６には、化合物5b、5c、5d、5e、5f、5g、5hおよび
5iの物性値を示した。

実施例19 ジオール5e67.5mg（0.15mmol）を室温下、THF6mlに溶
解し、LiOH・H₂O 40mg（0.95mmol）およびH₂O 3mlのア
ルカル水溶液をTHF溶液に攪拌しながら滴下し、更に室
温で26時間攪拌するとTLC［ヘキサン：酢酸エチル＝1:
4］上原料消失が確認された。反応液に1N−HCl 2mlを加
え30分間攪拌し、飽和食塩水および酢酸エチルを加え、
抽出を行なった。有機層を再度飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ヘキサン：酢酸エチル＝1:2〜1:4（0.1％酢酸含
有）］にて分離生成し、カルボン酸6eが57mg（89％）得
られた。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 8.00（2H,d,J＝7.5Hz）， 7.25（2H,d,J＝7.5Hz）,6.00（3H,bs）， 5.45（2H,m）,5.25（1H,d,J＝1.2Hz）， 4.15（1H,m）,3.75（1H,m）,3.00（1H,m）， 2.75（2H,t,J＝7.5Hz）， 2.40〜1.80（7H,m）,1.45〜1.20（10H,m）， 0.85（6H,m）。

IR（液膜）cm^-1： 2955,2924,2872,1692,1613, 1424,1318,1289,1179,1090, 1015,968,839,762,708,673。

Mass m/e:408（Ｍ−H₂O） UV λC₂H₅OH max nm（logε）： 237.8（4.38）,207.8（4.29）。

実施例20 実施例19と同様にして反応基質5b 100mg（0.24mmol）
を用いて加水分解反応を行なった。反応終了後の後処理
とカラム精製により対応するカルボン酸6bが91mg（96
％）得られた。¹ H−NMR（CD₃OD,ppm）δ； 8.00（2H,d,J＝7.5Hz）， 7.25（2H,d,J＝7.25Hz）,6.00（3H,bs）， 5.55（1H,m）,5.42（1H,m）， 5.25（1H,d,J＝1.2Hz）,3.75（1H,m）， 3.00（1H,m）,2.80（2H,t,J＝10Hz）， 2.60〜1.80（9H,m）,1.50〜1.20（7H,m）， 1.15（3H,s）,0.90（3H,t）。

IR（液膜）cm^-1： 2956,2930,2915,2842,2664, 1682,1611,1576,1455,1424, 1320,1291,1179,1090,972, 847,762,706,677。

Mass m/e:394（Ｍ−H₂O） UV λC₂H₅OH max nm（logε）： 237.8（4.16）,208.0（4.08）。

実施例21 実施例19と同様に反応して反応基質5a 190mg（0.446m
mol）を用いて加水分解反応を行なった。反応終了後の
後処理とカラム精製により対応するカルボン酸6aが184m
g（100％）得られた。¹ H−NMR（CD₃OD,ppm）δ； 7.85（2H,m）,7.40（2H,m）， 5.65〜5.30（3H,m）,4.05（1H,m）， 3.75（1H,m）,3.45（2H,bs）， 3.30（1H,m）,3.00（1H,m）， 2.40〜2.15（17H,m）,0.85（6H,m）。

Mass m/e:394（Ｍ−H₂O） IR（液膜）cm^-1： 3360,2957,2928,2645,1696, 1607,1589,1453,1412,1377, 1279,1196,1086,997,970,839, 816。

UV λC₂H₅OH max nm（logε）： 229.6（3.94）,213.0（3.95）。

UV（CH₃OH） λmax 229.6nm logε3.94 λmax 213.0nm logε3.95。

実施例22〜24 実施例19と同様に反応して反応基質5d、5fおよび5gを
各々1mmol用い加水分解反応を行なった。反応終了後の
後処理とカラム精製により対応するカルボン酸6d、6fお
よび6gが表７に示す収率で得られた。

表８には、化合物6d、6fおよび6gの物性値を示した。

実施例25 ヒト平滑筋細胞のDNA合成の阻害活性の測定： 96ウェルプレート（コーニング社製）に、正常ヒト大
動脈由来血管平滑筋細胞（クラボウ製）の５次培養細胞
を３×10³セル／ウェルで接種し、３日間培養した。培
地を増殖用培地（SGM:クラボウ製）から基礎培地（SGM:
クラボウ製）に変え、24時間培養した。これに実施例1
0,11,12,14,19および20で得られた化合物を含むエタノ
ール溶液（和光社製）を添加した増殖用培地（SGM）を
加えた。16時間後³H−チミジン（アマシャム社製）を0.
5μCi/ウェルで加え、８時間後、−20℃で凍結させた。
その後室温に戻して融解させた後、セル・ハーベスター
（ラボサイエンス社製）を用いて、グラスフィルターへ
核に取り込まれた³H−チミジンを吸着させた。その後、
そのフィルターをトルエンシンチレーター溶液（和光社
製）に入れて、液体シンチレーションカウンター（ヒュ
レット・パッカード社製）を用いて³H−チミジンの量を
測定した。

結果を第１図に示した。第１図中、縦軸は細胞の核に
取り込まれた³H−チミジンの量を表わし、横軸は加えた
サンプルとそのサンプルの濃度を表わす。統計処理はst
udent′s testで行ないＰ値を＊印筆で示した。

第１図から本発明の化合物5e、6e、5b、6b、5aおよび
5cはいずれもヒト平滑筋細胞に対する増殖阻害活性を有
することが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/757 Ｃ０７Ｃ 69/757 Ｃ 69/76 69/76 Ａ Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 65/19 C07C 65/28 C07C 62/32 C07C 51/353 C07C 69/76 C07C 69/757 C07C 67/347 C07F 7/18 C07D 333/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１） ここで、はフェニレン基、C₃〜C₇シクロアルキレン基
   またはチオフェンジイル基であり； R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基であ
   り； R²は直鎖または分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基、アルケニル
   基もしくはアルキニル基であるかまたはC₃〜C₇シクロア
   ルキル基であり； R³⁰は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、フェニル基、ベン
   ジル基、ナフチル基または一当量のカチオンであり； Z¹⁰およびZ²⁰は、同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （C₁〜C₇炭化水素）シリル基またはそれが結合している
   酸素原子とともにアセタール結合またはエステル結合を
   形成する基であり； ｎは０または１であり；そして ｍは０〜４の整数である、 で表わされるα鎖修飾イソカルバサイクリン類。
2. 【請求項２】上記式（１）において、がフェニレン基
   である請求項１に記載のα鎖修飾イソカルバサイクリン
   類。
3. 【請求項３】上記式（１）において、R³⁰が水素原子、C
   ₁〜C₄アルキル基または一当量のカチオンであり；そし
   てZ¹⁰およびZ²⁰が水素原子である請求項１に記載のα鎖
   修飾イソカルバサイクリン類。
4. 【請求項４】下記式（２） ここで、Ｙは基 を表わし（ここで、R³は、同一もしくは異なり、C₁〜C₆
   炭化水素基であり、ＡとＢは共に酸素原子であるかある
   いは一方が酸素原子であり他方が硫黄原子であり、そし
   てR⁴はC₁〜C₆炭化水素基である）； R¹は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基であ
   り； R²は直鎖または分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基、アルケニル
   基もしくはアルキニル基であるかあるいはC₃〜C₇シクロ
   アルキル基であり； Z¹およびZ²は、同一もしくは異なり、トリ（C₁〜C₇炭化
   水素）シリル基またはそれが結合している酸素原子とと
   もにアセタール結合またはエステル結合を形成する基で
   あり；そして ｎは０または１である、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
   ［3.3.0］オクタン類と下記式（３） X¹Zn−(CH₂)_m−−COOR³ …（３） ここで、R³はC₁〜C₁₀アルキル基、フェニル基、ベンジ
   ル基またはナフチル基であり； はフェニレン基、C₃〜C₇シクロアルキレン基またはチ
   オフェンジイル基であり； X¹はハロゲン原子であり、そして ｍは０〜４の整数である、 で表わされる有機亜鉛化合物を、下記式（４） CuX² …（４） ここで、X²はシアノ基またはハロゲン原子である、 で表わされる第一銅塩の存在下に反応せしめ、次いで必
   要により、脱保護反応に付すかあるいは必要によりさら
   に塩形成反応に付すことを特徴とする、下記式（１） ここで、、R³⁰、R¹、R²、Z¹⁰、Z²⁰、ｍおよびｎの定
   義は上記に同じである、 で表わされるα鎖修飾イソカルバサイクリン類の製造
   法。