JP2766092B2 - 抗血栓性材料の製造方法 - Google Patents
抗血栓性材料の製造方法Info
- Publication number
- JP2766092B2 JP2766092B2 JP3200850A JP20085091A JP2766092B2 JP 2766092 B2 JP2766092 B2 JP 2766092B2 JP 3200850 A JP3200850 A JP 3200850A JP 20085091 A JP20085091 A JP 20085091A JP 2766092 B2 JP2766092 B2 JP 2766092B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heparin
- particles
- precipitant
- precipitate
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗血栓性材料の製造方
法に関するもので、更に詳しくは、高い抗血栓性を有す
る材料を比較的安価で簡単に製造する方法に関するもの
である。
法に関するもので、更に詳しくは、高い抗血栓性を有す
る材料を比較的安価で簡単に製造する方法に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】ヘパリンを抗血栓性材料の製造に応用す
る研究は、ブレンド・コーティング法、イオン結合法、
共有結合法の三つに大別される(山下岩男,コンバーテ
ック,6,26−31(1989))。
る研究は、ブレンド・コーティング法、イオン結合法、
共有結合法の三つに大別される(山下岩男,コンバーテ
ック,6,26−31(1989))。
【0003】ブレンド法とコーティング法は、ヘパリン
が化学量論的に消費されることによって材料表面での血
栓形成を阻止するという考えに基づいている。コーティ
ング法は、材料表面にヘパリンを単に塗布したもので、
その効果はほとんど持続しない。また、ブレンド法に於
いては、ヘパリンを樹脂に直接混練しても均一に分散さ
せることは不可能で、従って、その徐放性を持続させる
ことはきわめて困難であった。
が化学量論的に消費されることによって材料表面での血
栓形成を阻止するという考えに基づいている。コーティ
ング法は、材料表面にヘパリンを単に塗布したもので、
その効果はほとんど持続しない。また、ブレンド法に於
いては、ヘパリンを樹脂に直接混練しても均一に分散さ
せることは不可能で、従って、その徐放性を持続させる
ことはきわめて困難であった。
【0004】そこで、ヘパリンをグラファイトに吸着さ
せて、それをシリコーンゴム中に分散させたもの(Hufna
gel C.A.,et al., Ann NY Acad Sci., 146, 262(1968)
)や、ヘパリンをシリカに吸着させて、それをポリエ
チレン系樹脂中に分散させたもの(山下岩男,Chem. Ex
press,1(10), 611(1986) )、あるいは、ヘパリンをヒ
ドロゲルに包理し、そのヒドロゲルを樹脂中に分散させ
たもの(特開平1−232968号公報)などが提案さ
れてきた。しかし、いずれの材料に於いても、ヘパリン
を担持するための担体が必要不可欠で、かつこの担体の
安全性をも十分に考慮しなければならないという煩雑さ
があった。
せて、それをシリコーンゴム中に分散させたもの(Hufna
gel C.A.,et al., Ann NY Acad Sci., 146, 262(1968)
)や、ヘパリンをシリカに吸着させて、それをポリエ
チレン系樹脂中に分散させたもの(山下岩男,Chem. Ex
press,1(10), 611(1986) )、あるいは、ヘパリンをヒ
ドロゲルに包理し、そのヒドロゲルを樹脂中に分散させ
たもの(特開平1−232968号公報)などが提案さ
れてきた。しかし、いずれの材料に於いても、ヘパリン
を担持するための担体が必要不可欠で、かつこの担体の
安全性をも十分に考慮しなければならないという煩雑さ
があった。
【0005】一方、ヘパリンを基材にイオン結合で結合
させ、徐放させる研究も盛んに行われてきた。例えば、
基材を成型加工した後に、ヘパリンの溶液に浸漬し、イ
オン結合により基材中にヘパリンを高濃度に蓄積させた
もの(特開昭55−60461、特開昭57−1197
56各号公報)がある。この材料は、ヘパリンを高濃度
に基材に担持したもので、長期のヘパリン徐放性に優れ
ているといわれている。しかし、製造方法が煩雑で、製
造時間がかかること、ヘパリンの活性低下などに疑問が
残るとともに、コストが高くつくという問題を有してい
る。
させ、徐放させる研究も盛んに行われてきた。例えば、
基材を成型加工した後に、ヘパリンの溶液に浸漬し、イ
オン結合により基材中にヘパリンを高濃度に蓄積させた
もの(特開昭55−60461、特開昭57−1197
56各号公報)がある。この材料は、ヘパリンを高濃度
に基材に担持したもので、長期のヘパリン徐放性に優れ
ているといわれている。しかし、製造方法が煩雑で、製
造時間がかかること、ヘパリンの活性低下などに疑問が
残るとともに、コストが高くつくという問題を有してい
る。
【0006】また、ヘパリンを粒子化し、ポリマー中に
分散させたもの(斧原ら、特願平2−99303号)が
ある。しかし、この方法では、材料表面からのヘパリン
の徐放が短期間で低下するという問題を有している。
分散させたもの(斧原ら、特願平2−99303号)が
ある。しかし、この方法では、材料表面からのヘパリン
の徐放が短期間で低下するという問題を有している。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】先に、特願平2−99
303号で開示した、抗血栓性材料及びその製造方法に
おいては、単独成形、またはコーティング法によって成
形したが、成形材料の表面が平滑でなく、入射光が乱反
射し、その光透過率の低下のため成形材料が不透明にな
るという問題を有していた。また、成形材料からのヘパ
リンの徐放が短期間で低下してしまうという問題を有し
ている。
303号で開示した、抗血栓性材料及びその製造方法に
おいては、単独成形、またはコーティング法によって成
形したが、成形材料の表面が平滑でなく、入射光が乱反
射し、その光透過率の低下のため成形材料が不透明にな
るという問題を有していた。また、成形材料からのヘパ
リンの徐放が短期間で低下してしまうという問題を有し
ている。
【0008】そこで、本発明は、従来の技術のこのよう
な問題点を解決しようとするもので、高い透明度を持
ち、長期間にわたってヘパリンを徐放することのできる
材料を簡単で、安価に提供することを目的とするもので
ある。
な問題点を解決しようとするもので、高い透明度を持
ち、長期間にわたってヘパリンを徐放することのできる
材料を簡単で、安価に提供することを目的とするもので
ある。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は、先に特願平2
−99303号で開示した、抗血栓性材料の製造方法に
おいて、ヘパリンを再沈澱させ超遠心により分離した
後、得られたヘパリンに再び同じ沈澱剤を再沈澱させた
時と同量加え、100prm以上の速度で撹拌し、1〜
10分間超音波を当て、4,000G以上10,000G
以下の遠心加速度にて超遠心してヘパリンを沈澱させ分
離することにより、ヘパリンの沈澱物を前記沈澱剤で再
洗浄し、含水率を低下させる。
−99303号で開示した、抗血栓性材料の製造方法に
おいて、ヘパリンを再沈澱させ超遠心により分離した
後、得られたヘパリンに再び同じ沈澱剤を再沈澱させた
時と同量加え、100prm以上の速度で撹拌し、1〜
10分間超音波を当て、4,000G以上10,000G
以下の遠心加速度にて超遠心してヘパリンを沈澱させ分
離することにより、ヘパリンの沈澱物を前記沈澱剤で再
洗浄し、含水率を低下させる。
【0010】さらに、上記の再洗浄工程を1〜4回繰り
返えして、ヘパリン粒子の2次結合水以上を取り除き、
ヘパリン粒子を0.1〜10μmの微粒子とすることを特
徴とする抗血栓性材料の製造方法である。
返えして、ヘパリン粒子の2次結合水以上を取り除き、
ヘパリン粒子を0.1〜10μmの微粒子とすることを特
徴とする抗血栓性材料の製造方法である。
【0011】本発明者らは、ヘパリンの含水率がヘパリ
ン粒子の大きさ及び粒径分布を支配し、これが成形材料
の表面の平滑性すなわち材料の透明度を支配することを
見いだした。また、ヘパリン粒子の大きさ及び粒径分布
が成形材料からのヘパリンの徐放期間を支配することを
見いだし、さらに検討を進めて本発明を完成させるに至
った。
ン粒子の大きさ及び粒径分布を支配し、これが成形材料
の表面の平滑性すなわち材料の透明度を支配することを
見いだした。また、ヘパリン粒子の大きさ及び粒径分布
が成形材料からのヘパリンの徐放期間を支配することを
見いだし、さらに検討を進めて本発明を完成させるに至
った。
【0012】本発明に於いて使用するヘパリンは、試薬
として市販されているものも利用できるが、できれば臨
床上汎用されているものが好ましい。最近、副作用が少
ないことで話題になっている、低分子量ヘパリン(Fragm
inR , Kabi Vitrum 社製など)も目的に応じて使用する
ことが可能である。また、その形態は、粉末または固形
物が好ましく、水溶液に調製されているものは改めて必
要な濃度に調製する手間がかかるため好ましくない。ヘ
パリンを溶解させる水は、特に限定はしないが、蒸留
水、特に注射用蒸留水、純水、超純水等が利用できる。
として市販されているものも利用できるが、できれば臨
床上汎用されているものが好ましい。最近、副作用が少
ないことで話題になっている、低分子量ヘパリン(Fragm
inR , Kabi Vitrum 社製など)も目的に応じて使用する
ことが可能である。また、その形態は、粉末または固形
物が好ましく、水溶液に調製されているものは改めて必
要な濃度に調製する手間がかかるため好ましくない。ヘ
パリンを溶解させる水は、特に限定はしないが、蒸留
水、特に注射用蒸留水、純水、超純水等が利用できる。
【0013】本発明に於いてはヘパリンの水溶液からヘ
パリンを再沈澱させ、その沈澱物をさらに、1回ないし
4回の沈澱剤による洗浄工程を経て、2次結合水以上の
水が取り除かれたものを非水溶性高分子中に分散させる
ものであるが、その粒子の大きさは0.1〜10μmであ
り、粒度分布はその粒子数の90%以上が0.1〜5μm
の狭い範囲に分布を持つものである。
パリンを再沈澱させ、その沈澱物をさらに、1回ないし
4回の沈澱剤による洗浄工程を経て、2次結合水以上の
水が取り除かれたものを非水溶性高分子中に分散させる
ものであるが、その粒子の大きさは0.1〜10μmであ
り、粒度分布はその粒子数の90%以上が0.1〜5μm
の狭い範囲に分布を持つものである。
【0014】本発明のヘパリン粒子は、沈澱剤による洗
浄工程を2回ないし5回経て、ヘパリンの2次結合水以
上の水を取り除くことで、0.1〜10μmの粒径で材料
中に分散させることができる。この理由は明確ではない
が、親水性の高いヘパリン粒子は、含水率が高い粒子が
存在すると、その粒子を中心に凝集が起こり易くなるた
めと考えられる。実際に、含水率の高いヘパリン粒子
は、微粒子に分散させてもすぐに凝集してしまう。
浄工程を2回ないし5回経て、ヘパリンの2次結合水以
上の水を取り除くことで、0.1〜10μmの粒径で材料
中に分散させることができる。この理由は明確ではない
が、親水性の高いヘパリン粒子は、含水率が高い粒子が
存在すると、その粒子を中心に凝集が起こり易くなるた
めと考えられる。実際に、含水率の高いヘパリン粒子
は、微粒子に分散させてもすぐに凝集してしまう。
【0015】また洗浄工程を経たヘパリン粒子であって
も、その大きさが0.1μm以下の粒子が30%以上を占
めると、粒子の自然凝集が起こり、分散剤などの化学物
質の添加が必要となり、安全性の面から医療用途の材料
は好ましくない。
も、その大きさが0.1μm以下の粒子が30%以上を占
めると、粒子の自然凝集が起こり、分散剤などの化学物
質の添加が必要となり、安全性の面から医療用途の材料
は好ましくない。
【0016】また、10μmを越える粒子が40%を越
えると、ヘパリン粒子を含むポリマー材料の表面の起伏
が大きくなり、また、粒子のポリマー材料中での分散が
不均一となり、光の表面反射または乱反射が大きく、光
透過率が低下するため、材料の透明性が低下する。
えると、ヘパリン粒子を含むポリマー材料の表面の起伏
が大きくなり、また、粒子のポリマー材料中での分散が
不均一となり、光の表面反射または乱反射が大きく、光
透過率が低下するため、材料の透明性が低下する。
【0017】また、10μmを越える粒子が40%を越
えると、ヘパリンの徐放量が短期間で低下してしまう。
このことは、明確ではないが初期の徐放には大きな影響
はないことから、シートまたはチューブへ塗布されたポ
リマー中で、粒径の大きな粒子は速やかに血液中に溶出
してしまい、塗布ポリマーの膨潤と共に順次に粒子と血
液とが接触してゆっくりと血液中に徐放していくとい
う、粒径の小さな粒子の持つ特徴が失われてしまうため
と考えられる。
えると、ヘパリンの徐放量が短期間で低下してしまう。
このことは、明確ではないが初期の徐放には大きな影響
はないことから、シートまたはチューブへ塗布されたポ
リマー中で、粒径の大きな粒子は速やかに血液中に溶出
してしまい、塗布ポリマーの膨潤と共に順次に粒子と血
液とが接触してゆっくりと血液中に徐放していくとい
う、粒径の小さな粒子の持つ特徴が失われてしまうため
と考えられる。
【0018】本発明のヘパリンを再沈澱させる工程で使
用する沈澱剤は特に限定しないが、メタノール、プロパ
ノール、アセトン、ジメチルアセトアミド等が好まし
い。エタノール、エチレングリコールなどは、水との混
合比によってはヘパリンを溶解させるため、ヘパリンの
沈澱剤としては適切ではない。また、沈澱剤の量も重要
で、ヘパリン水溶液からヘパリンを再沈澱させるには、
水溶液の量の3〜100倍が好ましい。3倍未満でも、
100倍を越えても、沈澱によるヘパリンの回収率が低
下し、かつ粒子の大きさも不適当になる。得られたヘパ
リンの沈澱物を洗浄する工程においても、このような理
由から前記再沈澱に用いたのと同程度の量の沈澱剤を使
用するのが好ましい。
用する沈澱剤は特に限定しないが、メタノール、プロパ
ノール、アセトン、ジメチルアセトアミド等が好まし
い。エタノール、エチレングリコールなどは、水との混
合比によってはヘパリンを溶解させるため、ヘパリンの
沈澱剤としては適切ではない。また、沈澱剤の量も重要
で、ヘパリン水溶液からヘパリンを再沈澱させるには、
水溶液の量の3〜100倍が好ましい。3倍未満でも、
100倍を越えても、沈澱によるヘパリンの回収率が低
下し、かつ粒子の大きさも不適当になる。得られたヘパ
リンの沈澱物を洗浄する工程においても、このような理
由から前記再沈澱に用いたのと同程度の量の沈澱剤を使
用するのが好ましい。
【0019】ヘパリンを沈澱させる工程における遠心条
件は、4,000〜10,000Gが好ましく、この条件
で約97%以上のヘパリンが回収可能である。4,00
0G未満では、ヘパリンの回収率が低く、10,000
Gを越えても回収率にほとんど変化はない。また、再洗
浄工程における超音波の照射には超音波洗浄機などが使
用可能である。
件は、4,000〜10,000Gが好ましく、この条件
で約97%以上のヘパリンが回収可能である。4,00
0G未満では、ヘパリンの回収率が低く、10,000
Gを越えても回収率にほとんど変化はない。また、再洗
浄工程における超音波の照射には超音波洗浄機などが使
用可能である。
【0020】本発明における、抗血栓性材料はヘパリン
とそれを分散させるマトリックスポリマーのみからな
り、余分な成分は全く含有していない。このような、単
純な構造であってもヘパリン粒子の2次結合水以上の水
を取り除き、ヘパリン粒子を微粒子で分散させることに
よって、有効量のヘパリンの徐放を約1ヶ月以上にわた
って持続することを可能にしたものである。
とそれを分散させるマトリックスポリマーのみからな
り、余分な成分は全く含有していない。このような、単
純な構造であってもヘパリン粒子の2次結合水以上の水
を取り除き、ヘパリン粒子を微粒子で分散させることに
よって、有効量のヘパリンの徐放を約1ヶ月以上にわた
って持続することを可能にしたものである。
【0021】しかも、その製造方法から容易に推定でき
るように、比較的簡単で安価に製品を提供できるという
利点を有している。
るように、比較的簡単で安価に製品を提供できるという
利点を有している。
【0022】以下に、実施例によって本発明の効果を説
明する。
明する。
【0023】
【実施例1】粉末状のヘパリン(和光純薬工業(株)
製、試薬特級ヘパリンナトリウム)500mgを純水1.5
mlに溶解し、100rpmの速度で撹拌している50ml
のアセトン中に約1分かけて注ぎ、ヘパリンを再沈澱さ
せた。これを超遠心機にて6,000Gで30分遠心し
てヘパリンを沈澱させた。上清液を捨て、得られたヘパ
リンに再び新鮮なアセトンを50ml加え、100rpm
の速度で撹拌し、超音波洗浄機を用いて5分間超音波を
当て、6,000Gの遠心加速度にて超遠心して、ヘパ
リンを沈澱させ分離することにより、ヘパリンの沈澱物
を洗浄した。
製、試薬特級ヘパリンナトリウム)500mgを純水1.5
mlに溶解し、100rpmの速度で撹拌している50ml
のアセトン中に約1分かけて注ぎ、ヘパリンを再沈澱さ
せた。これを超遠心機にて6,000Gで30分遠心し
てヘパリンを沈澱させた。上清液を捨て、得られたヘパ
リンに再び新鮮なアセトンを50ml加え、100rpm
の速度で撹拌し、超音波洗浄機を用いて5分間超音波を
当て、6,000Gの遠心加速度にて超遠心して、ヘパ
リンを沈澱させ分離することにより、ヘパリンの沈澱物
を洗浄した。
【0024】さらに、上記の再洗浄工程を3回繰り返し
た後、これにテトラヒドロフラン45gを添加し、12
0rpmで10分間撹拌してヘパリン分散液を調製し
た。次いでこの分散液に、軟質塩化ビニル樹脂(住友ベ
ークライト(株)製1170G−50)4.5gを溶解
させた。このようにして、塩化ビニル樹脂に対するヘパ
リン量が10wt%で、溶質総濃度が10wt%である
溶液を調製した。この溶液を塩化ビニル樹脂(住友ベー
クライト(株)製G−540R)のシート(厚み200
μm)に、0.2mmのスペーサーを用いて塗布し、50
℃で5時間減圧乾燥した。
た後、これにテトラヒドロフラン45gを添加し、12
0rpmで10分間撹拌してヘパリン分散液を調製し
た。次いでこの分散液に、軟質塩化ビニル樹脂(住友ベ
ークライト(株)製1170G−50)4.5gを溶解
させた。このようにして、塩化ビニル樹脂に対するヘパ
リン量が10wt%で、溶質総濃度が10wt%である
溶液を調製した。この溶液を塩化ビニル樹脂(住友ベー
クライト(株)製G−540R)のシート(厚み200
μm)に、0.2mmのスペーサーを用いて塗布し、50
℃で5時間減圧乾燥した。
【0025】また、比較試料として、再洗浄工程を行わ
ない以外は同様の製造方法である、従来の製造方法で比
較試料シートを作成した。
ない以外は同様の製造方法である、従来の製造方法で比
較試料シートを作成した。
【0026】得られた塗布シート及び比較試料シートを
各々50cm2 の面積分用意し、これらを50mlの燐酸緩
衝溶液に浸漬し、37℃に保ち溶出してくるヘパリンの
量をトルイジンブルーを用いる吸光度法(吉沢善作ら,
「ヘパリン」(講談社サイエンティフィック,1981);
Wollin, A et al., Throm. Res., Vol.2, 1973)にて測
定した。図1にそのヘパリン徐放速度の経時変化を示
す。図1より、本発明における材料は、極めて簡単な構
造にも関わらず、約1ヶ月間にわたり10-4μg/cm2
/min 以上の速度でヘパリンを徐放することが分かる。
各々50cm2 の面積分用意し、これらを50mlの燐酸緩
衝溶液に浸漬し、37℃に保ち溶出してくるヘパリンの
量をトルイジンブルーを用いる吸光度法(吉沢善作ら,
「ヘパリン」(講談社サイエンティフィック,1981);
Wollin, A et al., Throm. Res., Vol.2, 1973)にて測
定した。図1にそのヘパリン徐放速度の経時変化を示
す。図1より、本発明における材料は、極めて簡単な構
造にも関わらず、約1ヶ月間にわたり10-4μg/cm2
/min 以上の速度でヘパリンを徐放することが分かる。
【0027】本発明の方法で調製したヘパリン分散液を
レーザー光散乱法(大塚電子製、DSL−700を使
用)で分析すると、0.1〜5μmの粒径を持つ粒子が
90%以上を占めていた。また、本方法で作成した塗布
シートの表面及び断面を走差型電子顕微鏡(日立製作所
製、S−800)で観察すると、粒径が0.1〜10μ
mのヘパリン粒子が規則正しく分散していることが確認
できた。
レーザー光散乱法(大塚電子製、DSL−700を使
用)で分析すると、0.1〜5μmの粒径を持つ粒子が
90%以上を占めていた。また、本方法で作成した塗布
シートの表面及び断面を走差型電子顕微鏡(日立製作所
製、S−800)で観察すると、粒径が0.1〜10μ
mのヘパリン粒子が規則正しく分散していることが確認
できた。
【0028】また、従来の方法による比較試料シートの
平行光線透過率(東洋精機製、DIRECT HEIZU METER に
よる)は70%であったが、本方法で得られたシート
は、90%以上の透過率を示した。
平行光線透過率(東洋精機製、DIRECT HEIZU METER に
よる)は70%であったが、本方法で得られたシート
は、90%以上の透過率を示した。
【0029】
【実施例2】抗血栓性材料のベースとなる溶質ポリマー
としてポリウレタン(サーメディックス社製、テコフレ
ックス80A)を使用した以外は、実施例1と同様にし
て、総溶質濃度10wt%、溶質に対するヘパリン濃度
20wt%のヘパリン分散溶液を調整した。また、比較
試料として、従来の製法である再洗浄工程を行わない以
外は上記と同様の製法で比較試料溶液を調製した。
としてポリウレタン(サーメディックス社製、テコフレ
ックス80A)を使用した以外は、実施例1と同様にし
て、総溶質濃度10wt%、溶質に対するヘパリン濃度
20wt%のヘパリン分散溶液を調整した。また、比較
試料として、従来の製法である再洗浄工程を行わない以
外は上記と同様の製法で比較試料溶液を調製した。
【0030】これらを、各々塩化ビニル樹脂性チューブ
(外径5.0mm、内径3.5mm、長さ250mm、両端を各
々45度の角度で切り落としたもの)の内側、及び両端
から各々6cmまでの外側に塗布し、その後7日間減圧乾
燥した。得られたチューブ、及び比較試料チューブを各
々エチレンオキサイドガスにて、50℃で5時間滅菌し
た。
(外径5.0mm、内径3.5mm、長さ250mm、両端を各
々45度の角度で切り落としたもの)の内側、及び両端
から各々6cmまでの外側に塗布し、その後7日間減圧乾
燥した。得られたチューブ、及び比較試料チューブを各
々エチレンオキサイドガスにて、50℃で5時間滅菌し
た。
【0031】これらのチューブを用いて、以下の抗血栓
性動物実験を実施した。
性動物実験を実施した。
【0032】ハロセン麻酔下に、雑種成犬(雄、26k
g)の両頚静脈を露出し、左上から右下、及び右上から
左下の頚静脈に各々のチューブを1本づつ挿入し固定し
た。血流計にてチューブ内の血液の流速を監視しなが
ら、1週間の血液バイパス試験を実施した。
g)の両頚静脈を露出し、左上から右下、及び右上から
左下の頚静脈に各々のチューブを1本づつ挿入し固定し
た。血流計にてチューブ内の血液の流速を監視しなが
ら、1週間の血液バイパス試験を実施した。
【0033】血流は、いずれのチューブも、50ml/mi
n を試験中維持し、ほとんど変化はなかった。12時間
のバイパス試験の後、いずれのチューブも上流側のチュ
ーブの先端からさらに約2cm上流側の血管を切断し、下
流側はチューブを静かに抜取り、チューブと上流側の血
管とを一体にしたまま取り出した。取り出し後、生理的
食塩水にて静かにチューブの内腔をリンスした後、血管
は血流方向に縦に切開し、チューブの先端と血管壁との
間、及びチューブ全体の様子を観察した。さらに、チュ
ーブの上流先端部、中央部、下流先端部を各々約3cm切
断し、2%グルタールアルデヒド(和光純薬工業(株)
製、電子顕微鏡用)にて24時間固定し、走差型電子顕
微鏡にてチューブの内腔面を観察した。それらの結果を
表1に示す。
n を試験中維持し、ほとんど変化はなかった。12時間
のバイパス試験の後、いずれのチューブも上流側のチュ
ーブの先端からさらに約2cm上流側の血管を切断し、下
流側はチューブを静かに抜取り、チューブと上流側の血
管とを一体にしたまま取り出した。取り出し後、生理的
食塩水にて静かにチューブの内腔をリンスした後、血管
は血流方向に縦に切開し、チューブの先端と血管壁との
間、及びチューブ全体の様子を観察した。さらに、チュ
ーブの上流先端部、中央部、下流先端部を各々約3cm切
断し、2%グルタールアルデヒド(和光純薬工業(株)
製、電子顕微鏡用)にて24時間固定し、走差型電子顕
微鏡にてチューブの内腔面を観察した。それらの結果を
表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】このように、本発明における抗血栓性材料
は、血小板等の活性化能がヒトよりかなり高く、しかも
血流量が少なく厳しい条件である静脈でのイヌの実験に
おいても、1週間にわたるかなり優れた抗血栓性を有し
ていることが分かった。
は、血小板等の活性化能がヒトよりかなり高く、しかも
血流量が少なく厳しい条件である静脈でのイヌの実験に
おいても、1週間にわたるかなり優れた抗血栓性を有し
ていることが分かった。
【0036】
【発明の効果】本発明の製造方法に従うと、従来の欠陥
である平衡光線透過率を従来の材料の70%から90%
以上へと約20%改善することができるうえに、材料表
面からのヘパリンの徐放を10-4μg/cm2 /min 以上
の速度で約1ヶ月にわたって維持できる。
である平衡光線透過率を従来の材料の70%から90%
以上へと約20%改善することができるうえに、材料表
面からのヘパリンの徐放を10-4μg/cm2 /min 以上
の速度で約1ヶ月にわたって維持できる。
【0037】また、塩化ビニル樹脂製チューブに塗布
し、犬の頚静脈を用いた12時間の動物実験において、
従来の製造方法による材料を塗布したチューブはチュー
ブ内、外部に多量の血小板の付着と赤血球を巻き込んだ
赤色血栓の形成がみられたが、本発明による材料では血
小板の付着は小量で血栓の形成は見られず、優れた抗血
栓性を示す材料を得ることができ、循環器の手術時に使
用されるバイパスチューブを初めとし、様々な医療用具
の血液と接触する表面に優れた抗血栓性を付与できる材
料として応用でき有用である。
し、犬の頚静脈を用いた12時間の動物実験において、
従来の製造方法による材料を塗布したチューブはチュー
ブ内、外部に多量の血小板の付着と赤血球を巻き込んだ
赤色血栓の形成がみられたが、本発明による材料では血
小板の付着は小量で血栓の形成は見られず、優れた抗血
栓性を示す材料を得ることができ、循環器の手術時に使
用されるバイパスチューブを初めとし、様々な医療用具
の血液と接触する表面に優れた抗血栓性を付与できる材
料として応用でき有用である。
【図1】本発明の方法により作成した抗血栓性材料を塗
布したシート、及び、比較試料のヘパリン徐放速度の経
時変化を示した図である。
布したシート、及び、比較試料のヘパリン徐放速度の経
時変化を示した図である。
Claims (1)
- 【請求項1】 (1)5〜30wt%濃度のヘパリン水
溶液を、該水溶液の3〜100倍の容量の沈澱剤中に、
50rpm以上の速度で沈澱剤を撹拌しながら注いでヘ
パリンを再沈澱させる工程と、 (2)工程(1)で得られた溶液を4,000〜10,0
00Gの遠心加速度にて10〜60分間超遠心してヘパ
リンを沈澱させる工程、 (3)その上清液を捨て、沈澱したヘパリンが乾燥しな
い内に工程(1)で用いた沈澱剤を工程(1)とほぼ等
量注いで、100rpm以上の速度で撹拌し、その後1
〜10分間超音波を当て、4,000〜10,000Gの
遠心加速度にて超遠心してヘパリンを沈澱させ分離する
ことによる沈澱物の洗浄工程、 (4)その上清液を捨て、沈澱したヘパリンが乾燥しな
い内に工程(1)で用いた沈澱剤とほぼ等量の有機溶剤
を注いで、ヘパリンを微粒子の状態で分散させる工程、 (5)該分散液に工程(4)の有機溶剤に溶解可能な非
水溶性高分子を溶解させ、最終的に非水溶性高分子とヘ
パリンとの総重量に対するヘパリンの重量が1〜40w
t%になるように調製する工程、 (6)最後に、該調製液をキャスト法によって単独成形
するか、または、コーティング法によって基材の表面に
塗布後乾燥して成形する工程、 からなる抗血栓性材料の製造方法であって、洗浄工程
(3)を1〜4回繰り返すことで、ヘパリンの2次結合
水以上を取り除き、ヘパリン粒子を0.1〜10μmの
微粒子とすることを特徴とする抗血栓性材料の製造方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3200850A JP2766092B2 (ja) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | 抗血栓性材料の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3200850A JP2766092B2 (ja) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | 抗血栓性材料の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0623035A JPH0623035A (ja) | 1994-02-01 |
JP2766092B2 true JP2766092B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=16431261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3200850A Expired - Lifetime JP2766092B2 (ja) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | 抗血栓性材料の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2766092B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI227354B (en) | 2001-12-12 | 2005-02-01 | Seiko Epson Corp | Liquid crystal display device, substrate assembly for liquid crystal display device, and electronic apparatus |
JP4364536B2 (ja) | 2003-03-28 | 2009-11-18 | シャープ株式会社 | 液晶表示装置 |
-
1991
- 1991-08-09 JP JP3200850A patent/JP2766092B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0623035A (ja) | 1994-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Amiji et al. | Prevention of protein adsorption and platelet adhesion on surfaces by PEO/PPO/PEO triblock copolymers | |
Lin et al. | Effect of polysaccharide nanocrystals on structure, properties, and drug release kinetics of alginate-based microspheres | |
CN109432048B (zh) | 一种血小板膜包裹载药多孔纳米颗粒及其制备方法 | |
JP2009511549A (ja) | キトサンおよびヘパリンナノ粒子 | |
CN113164650B (zh) | 包含生物降解高分子的用于化疗栓塞的水凝胶粒子 | |
Rani et al. | Characterization and biodegradation studies for interpenetrating polymeric network (IPN) of chitosan-amino acid beads | |
JP2002530440A (ja) | エンドトキシンレベルが低い生体高分子塩、その生体高分子組成物およびこれを製造する方法 | |
JPH02257964A (ja) | 血液潅流用の改良された親和性担体 | |
KR100478227B1 (ko) | 키틴 및/또는 키토산으로 구성되는 혈관 색전 물질의 제조방법 | |
WO2020181642A1 (zh) | 一种基于离子键-共价键协同表面肝素化抗凝血医用装置的制备方法 | |
CN112933286A (zh) | 一种用于止血并承载抗癌药物的晶胶及其制备方法 | |
JPH04275346A (ja) | キトサンを含有している相容性配合物 | |
Stevenson et al. | Graft copolymer emulsions of sodium alginate with hydroxyallsyl methacrylates for microencapsulation | |
JP2766092B2 (ja) | 抗血栓性材料の製造方法 | |
CN114163660B (zh) | 一种氧化石墨烯修饰的羧甲基壳聚糖复合水凝胶的制备方法及其应用 | |
CN113385151A (zh) | 一种血液灌流器用树脂智能包膜工艺*** | |
CN109316986B (zh) | 一种丙烯酸和磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜及其制备方法 | |
WO1993016117A1 (en) | Water-soluble cellulose derivative and biocompatible material | |
US7629049B2 (en) | Hemocompatible polymer systems and related devices | |
Chandy et al. | Evaluation of heparin immobilized chitosan-PEG microbeads for charcoal encapsulation and endotoxin removal | |
JPH03297469A (ja) | 抗血栓性材料及びその製造方法 | |
CN113648296A (zh) | 布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法 | |
CN113842374B (zh) | 一种传递姜黄素的岩藻多糖-介孔二氧化硅复合纳米粒子 | |
Alula et al. | Preparation characterization and blood compatibility studies of silk fibroin/gelatin/curcumin injectable hydrogels | |
Nie et al. | An anticoagulant/hemostatic indwelling needle for oral glucose tolerance test |