JP2736091B2 - バイオアッセイを正確に、敏速に且つ単純に実施するためのエレメント及び方法 - Google Patents

バイオアッセイを正確に、敏速に且つ単純に実施するためのエレメント及び方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、診断アッセイ（医療診断）を実施するため
に電子装置と関係して使用し得る使い捨ての試薬含有エ
レメントに関する。更に本発明は、使い捨ての試薬含有
エレメントを使用する診断バイオアッセイを実施する方
法にも関する。
背景技術 化学、生化学及び生物学的なアッセイのために多数の
分析方法が開発されてきている。１種類の被分析物の分
析のために別個の液体サンプルを使用する方法は、伝統
的に湿式化学法若しくは乾式化学法として特徴付けられ
る。コストを減らし且つ方法を単純化するために、近年
では両方の型の手法が自動化されている。Technicon
自動アナライザーによって代表される湿式化学法は、放
射分析（例えば：蛍光分析、比色分析又は比濁分析）、
電気化学分析（例えば：伝導度分析、ポーラログラフ分
析又は電位差分析）といった通常のセンサ、及び超音波
等のその他のセンサに接続してある、試薬溶液、ポンプ
及び液体コントロールのバッチを利用する。これらの手
法は、装置が大きいことを特徴とし、一般的に高価であ
り、複雑であるので熟練した作業員を必要とする。
分散テストは、特に医療的用途においては、多くは光
学的測定用のキュベットを基にしているが時には乾式化
学の「試薬ストリップ」技術に基づいた種々のより簡単
な装置を用いて為されてきた。通常、試薬ストリップ
は、与えられたサンプルを自己計量（self-meter）し、
反応の程度を示すために発色したり変色する試薬を含有
する吸収性構造である。自己計量はするけれども、正確
さ及び精度を最大にするために、試薬ストリップにはサ
ンプルをピペットで滴下する必要があるものもある。試
薬ストリップは、単独で使用してもよいし、色の強度又
は色相を読み込んでその結果を数値に置き換えて表示す
るための装置と一緒に使用してもよい。キュベット若し
くは試験管とは違って、サンプルが侵入した後に試薬ス
トリップ内で混合若しくは対流は行われ得ず、サンプル
はストリップの元の形態を破壊せずにその中から除去す
ることはできない。適用例の１つでは、試薬ストリップ
法は、糖尿病患者が自分の血糖レベルを毎日測定するた
めに家族で広く使用されている。
「試薬ストリップ」のより一般的な具体例では、East
man Kodakが、乾式化学法の従来の多くの弱点を克服し
た乾式化学装置を紹介した。Kodakの手法は順番に配列
される平らな多層シートを使用する。最上層が液体サン
プルを受容すると、それが下向きに通過しながら分離
し、所与の順番で反応する。このシートは、少量の液体
を受容し、それを再現可能な領域に均等に分配するよう
にしてある。この領域は多層シートの全面積よりも小さ
い。シートの各層は表面と平行な方向でほぼ均質であ
る。サンプルは一旦放射状に広がり（敏速な過程）、次
いで液体の成分は、表面と平行などの平面にもほぼ同じ
速度で下向きに移動することができる。このような均質
な反応、過等が起こり得る。
被分析物は、温度調節された環境で実施される放射分
析若しくは電気化学法によって多層シート中で検出され
る。こうすると、液体サンプル中の被分析物を検出する
ために動力学的及び静的測定を使用することができる。
放射線は幾つのかの層を横切る経路でこのアセンブリ
中に侵入する。放射線は、被分析物又は被分析物の成分
若しくは生成物によって変更される。例えば、励起放射
線は、被分析物又は被分析物の成分若しくは生成物によ
って一部吸収されることがある。変更された放射線は、
通常は発色した薄層に隣接する若しくはほぼ隣接する反
射層から、層状のアセンブリを横切って反射して戻るこ
ともある。従って、（発色層のみの透過と対照させて）
反射率を監視することができる。Kubelka-Monk理論によ
って表される反射率とは、光学的濃度吸収及び散乱成分
から成り、薄濁層を通しての横断方向比色分析よりも感
度が高い。しかし反射率は、データを標準化して解釈す
るのが比色分析よりも困難であろう。
通常の比色分析は、発色層が通常は薄く且つ透明でな
いために、試薬ストリップには実施されていない。励起
放射線の経路は（不透明のために多大な光の損失を伴っ
て）非常に短く、励起放射線が励起される物質と出合う
層の厚さによって決定される。この寸法は測定が速やか
に行われ得るように非常に小さく、例えば10〜100μｍ
であらねばならないので、励起放射線の変更の程度は極
めて小さい。このことは、被分析物（若しくは被分析物
の生成物）が励起放射線と非常に強く相互作用するこの
分析技術の適用性を限定し、さもなければ非常に感度の
高い検出装置を使用せねばならない。この方法は、比較
的高い濃度で存在する血液中の被分析物、例えばグルコ
ース、BUN、コレステロール及びアルブミンを測定する
のに有効であることが分かった。
生物学的液体、又は工業流水、又は池、湖及び河川に
おいて被分析物の濃度を連続的に監視するために、敏速
な可逆化学反応を使用するその他の分析法が開発されて
きた。例えば、重症患者の血液中の酸素レベルを測定す
るための幾つかの方法が提案されてきた。
しかし試薬ストリップ技術は顕著な欠点及び限界があ
る。例えば、一旦サンプルを試薬ストリップに添加して
該ストリップの多孔構造に浸透させると、ストリップの
元の形態を破壊せずにはサンプルを除去することも洗い
流すこともできない。例えばイムノアッセイを試薬スト
リップを用いて実行するのは極めて困難であるが、その
理由の一部は、遊離及び結合抗原（若しくは抗体）分子
を両分子の混合物から分離することが、通常の多孔若し
くは層状構造においては容易に実施され得ないからであ
る。このことは、例えば特定の均一反応配列といった特
定の場合の反応にイムノアッセイを適用できる可能性を
制限することになる。種々のアッセイに共通なステップ
である混合を伴うインキュベーションは、試薬ストリッ
プでは混合が初期の毛管作用に依存しているので、通常
の試薬ストリップフォーマットでは容易に実行され得な
い。
サンプルが侵入しストリップの多孔構造に浸透した後
の試薬ストリップの多孔構造内で特定の時間強制して対
流を引き起こす又は制御するための技術は未だ開発され
ていない。通常の試薬ストリップでは、ストリップは吸
収マトリックスであり、その中では混合がかなり困難で
あり且つ制限される。更に試薬ストリップは、色彩反応
の程度を定量的に測定するために、ほとんど例外なく光
分析法として反射率を使用する。光透過／吸収比色分
析、比濁分析、蛍光分析、化学発光若しくはエバネッセ
ント波法によって読み取ることができる試薬ストリップ
は本発明者は認識していない。蛍光分析測定は試薬スト
リップにおいて可能ではあるが、実施が困難である。
上記のように、熟練した医学研究員によって多数の種
類の医療テストが実施されている。これらのテストは、
医療疾患を診断及び加療する助力として使用されるの
で、最も小さい誤差で正確且つ再現可能に実施されねば
ならない。比較的短時間で多量のサンプルに正確にこれ
らのテストを実施するのに研究員を補助するためには補
助装置を使用することが多いが、それらはほとんどが高
価である。これらのテストのほとんどは常量で行われて
おり、従ってかなり多量のサンプル及び反応物質を必要
とする。更にこれらのテストにはサンプル調製の程度を
変えることも必要である。上記理由及びその他の理由
で、体液について実施される医療診断テストは一般的に
比較的高価になり、不正確になるのである。
医療テストの中には改良が為されてきたものもある。
例えば、上記試薬ストリップ法は医療テストを単純化
し、サンプル及び／又は反応物質の必要量を最少にし、
考えられる誤差の原因を最少にし、並びにコストを低下
させることができる。しかし種々の種類の医療テストは
常量でも微量でも正確且つ経済的に実施するのは困難で
ある。この点について述べると、明確に規定される出発
点を与えるために試薬をサンプルと敏速且つ完全に混合
し、反応時間を正確に計測し、反応終了点を明確に決定
することが必要な医療テストは、単純且つ安価な装置で
実施することは特に困難であり、測定及び操作における
過誤から生じる不正確さを免れない。
この種のテストの１つに血液プロトロンビン時間テス
ト（以下"PT"テストと記述する）がある。このテストで
は、（外因性及び一般的な血液凝固の生理学的経路を介
して）血液クロットを形成するのに要する時間を測定す
る。
通常、凝固アッセイは種々の理由で使用されるが、主
として抗凝血剤治療を受けている患者を監視するために
使用される。最も頻繁に実施される凝固アッセイはPTで
ある。プロトロンビン時間測定は、ワルファリンのよう
な経口抗凝血剤を服用している患者を監視するために使
用される。これらの患者において凝血を正確に監視する
ことは、反復性のクロット形成（血栓症）を防止し且つ
内出血を防止するのに十分活性な凝固メカニズムを維持
するために重要である。プロトロンビン時間テストは、
薬剤投与量を調節して薬剤をうまく制御するための情報
を提供する。
通常の実用化では、PTアッセイは液体試薬を血漿サン
プルに加えることによって実施される。試薬は乾燥形態
で与えられるのが一般的であり、主にトロンボプラスチ
ンと塩化カルシウムとから成る。乾燥試薬は、使用前に
測定量の蒸留水を加えて再構成される。試薬は感熱性で
あり、使用前には冷凍が必要である。乾燥形態での試薬
の保存期間は１〜２年であるが、再構成されたときには
試薬はかなり不安定になり、数時間内に使用するか又は
そうでなければ捨てるかせねばならない。再構成された
試薬が冷凍されて数日間維持され得る場合もある。
プロトロンビン時間アッセイは、サンプルと試薬を37
℃で混合し、認知可能なクロット（若しくは「ゲルクロ
ット」）が検出されるまで反応の進行を監視することに
よって実施される。ゲルクロットの出現は反応の終了点
である。この終了点は種々の方法、即ち粘度変化、電極
反応、及び最も一般的には光分析法によって検出するこ
とができる。通常はこのテスト結果を正常な（コントロ
ール）血漿を使用した結果と比較する。
テストを実施する前に、血液サンプルは、抗凝血剤
（クエン酸塩）を包含する試験管若しくは注射器内に収
集する。血液サンプルを遠心分離し、（例えばデカンテ
ーションによって）血漿を赤血球から分離する。測定量
（通常は0.1ml）の血漿を反応容器若しくはキュベット
内にピペットで滴下する。次いで測定量の試薬をピペッ
トを用いて手動で添加するか、又は既知の設定された量
の試薬を測定することができるその他の容積送り出し装
置によって自動的に添加する。或いは、サンプルを試薬
に直接加えることもできる。通常は0.2mlの試薬を使用
する。試薬を追加することによって反応が開始する。
家庭で使用するPT用具で公知のものもある。例えば、
McCormick（米国特許第3,233,975号明細書）にはプロト
ロンビン反応箱（prothrombin reaction chamber）が記
述されている。該箱は、反応の進行が目視によって監視
できるように透明な材料で構成されている。この箱を用
いて血液プロトロンビン時間テストを実施するために
は、測定量の調製血液サンプル及び測定量の試薬の水溶
液を箱に続けて加える。次いで箱を手で震盪させ、反応
の進行を目視によって監視し、ストップウォッチを用い
て計時する。
しかしこのプロトロンビン反応箱には多数の欠点があ
る。この箱を用いて実施されるプロトロンビンテストで
は調製血液サンプルを使用する。即ちサンプル操作が必
要である。特定量の調製血液サンプルを箱に加えねばな
らない。この特定量の調製血液サンプルを得るのに拘わ
る測定によって結果が不正確となり労力も要する。
更に、この反応箱は試薬を含有する溶液の調製を必要
とする。試薬溶液を調製するのに混合されるべき材料と
水の量を正確に測定することは更に別の誤差源となる。
箱に加えられるべき試薬溶液の量を測定することは更に
別の誤差源を提供する。更に、上記のように、試薬溶液
を使用せねばならないということは、潜在的な安定性の
問題で好ましくない。試薬溶液を数時間以内に使用しな
いならば、溶液は捨てねばならない。
McCormickのプロトロンビン反応箱は、クロット形成
時間を測定するために反応を目視で観察することに基づ
いている。これでは試薬と混合させたサンプルを正確に
監視することはできないし、（反応時間を測定するとき
に終了点と同様に重要な）反応開始点を正確に決定する
ことも、或いは終了点を正確に決定することもできな
い。
従って、例えば医療分野における生物学的アッセイを
実施するための平易且つ正確な方法の必要性が強く感じ
られるのである。このような方法はサンプル若しくは試
薬のいずれかの最少限の操作を基にするべきである。
サンプル若しくは試薬を含有する溶液調製を必要とし
ないことが理想的である。試薬の不安定性に関係する問
題点を最小にし且つ精度を最適にするべきである。サン
プル及び試薬を有効に混合できるべきである。サンプル
操作ができるべきである。非常に少量のサンプルしか必
要としないべきである。更に、サンプルを自動的に処理
できる、例えば血液中の赤血球を血漿から分離できるべ
きである。方法は単純で安価な試薬含有エレメントに基
づくべきである。
発明の説明 以上から、本発明の目的は、例えば生物学的アッセイ
といったアッセイを実施するための平易な方法を提供す
ることである。
本発明の他の目的は、例えば生物学的アッセイといっ
たアッセイを実施するための平易且つ正確な方法を提供
することである。
本発明の他の目的は、サンプル若しくは試薬のいずれ
かの最小限の操作に基づいた、アッセイを実施するため
の方法を提供することである。
本発明の他の目的は、サンプル若しくは試薬を含有す
る溶液の調製を必要としない、アッセイを実施するため
の方法を提供することである。
本発明の他の目的は、試薬の不安定性に関係する問題
点を最小にする、アッセイを実施するための方法を提供
することである。
本発明の他の目的は、精度が最適化される、アッセイ
を実施するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、サンプル及び試薬を有効に混合
することができる、アッセイを実施するための方法を提
供することである。
本発明の他の目的は、サンプル操作ができる、アッセ
イを実施するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、非常に少量のサンプルしか必要
としない、アッセイを実施するための方法を提供するこ
とである。
本発明の他の目的は、サンプルを自動的に処置でき
る、例えば赤血球を血漿及び血液から分離できる、アッ
セイを実施するための方法を提供することである。
本発明の目的は、診断アッセイを平易且つ正確に実施
できる新規なエレメントを提供することである。
本発明の他の目的は、乾燥試薬から試薬溶液を調製す
る必要なしに、診断アッセイにおいて使用され得るよう
なエレメントを提供することである。
本発明の他の目的は、最少限のサンプル操作でサンプ
ルを正確にテストできるようなエレメントを提供するこ
とである。
本発明の他の目的は、アッセイを実施するためにサン
プル若しくは試薬を測定する必要がない、診断アッセイ
を実施するための新規なエレメントを提供することであ
る。
本発明の他の目的は、精度を最適化できる、診断アッ
セイを実施するための新規なエレメントを提供すること
である。
本発明の他の目的は、サンプル及び試薬を有効に混合
できる、診断アッセイを実施するための新規なエレメン
トを提供することである。
本発明の他の目的は、サンプル操作ができる、診断ア
ッセイを実施するための新規なエレメントを提供するこ
とである。
本発明の他の目的は、非常に少量のサンプルしか必要
としない、診断アッセイを実施するための新規なエレメ
ントを提供することである。
本発明の他の目的は、サンプルを自動的に処置でき
る、例えば赤血球を血漿及び血液から分離できる、診断
アッセイを実施するための新規なエレメントを提供する
ことである。
驚くべきことに、本明細書中の本発明の説明から明ら
かになるであろう上記目的の全て及び他の目的は、本発
明の生物学的診断アッセイを実施するための試薬含有エ
レメントの開示で満足された。このエレメントは、相互
に関係するサンプルウェル及び反応容積部を規定するチ
ャネル構造を包含する。反応容積部は実質的に均一に分
散されている複数の磁性粒子を有する乾燥試薬トマリッ
クスを含んでおり、該反応容積部にサンプルが加えれれ
ると、該磁性粒子は自由となり、加えられる磁場に応答
して動く。前記チャネル構造は、サンプルウェル内に置
かれた液体サンプルが毛管作用によって反応容積部内に
吸い込まれて充填される形状を有しており、反応容積部
が充填されると、液体サンプルは動かずに滞留する。
このエレメントのアセンブリは、エレメントはベース
とオーバーレイとカバーとを包含することができる。ベ
ースは主表面を包含する。オーバーレイはベースの上に
位置している。カバーはベースとは反対側のオーバーレ
イの上に位置している。オーバーレイは、相互に連通す
るサンプルウェル及び反応スペースを規定するチャネル
構造を有する。カバーは、分析されるべきサンプルをサ
ンプルウェルに加える手段を備えている。
アッセイは、アッセイのほぼ全体を通して全般的に動
かない反応スペース内のサンプルの反応を監視すること
によって実施される。アッセイの後に、又はサンプルを
操作するために、サンプルを反応容積部から取り出すこ
とができるが、本発明のエレメントの形状は、一旦反応
容積部が充填されたならばサンプルは動かないものとす
る。
該エレメントは上記のようにベースとオーバーレイと
カバーとのアセンブリから成るが、所望の形状を生成す
るいかなる材料形成技術を使用しても製造することがで
きる。つまり、別個の部品としてのベース、オーバーレ
イ及びカバーを組み立てる代わりに、より少数の又はよ
り多数の部品を組み立てることによってエレメントを製
造してもよい。例えばエレメントは、組み立てると本発
明のエレメントになる２つの部品が得られる射出成形に
よって製造することができる。
特定の具体例では、エレメントは更に、外部の光源か
ら反応室へ光を通すための手段を包含する。この手段を
本明細書中では導波路と指称する。このようなエレメン
トは反応室から放射される光を検出する手段と共にに使
用される。他の具体例ではサンプルの非光学的特性を測
定する。このような測定としては、例えば伝導度分析、
ポーラログラフ分析若しくは電位差分析、又はこれらの
組み合わせを挙げることができる。
勿論、本発明は診断アッセイを実施するための新規な
方法も提供する。この方法は、本発明の試薬含有エレメ
ントの使用に基づいている。実施することができるアッ
セイは全て液体系アッセイ、即ち液体媒質を使用するア
ッセイである。このようなアッセイの特定の例としては
生物学的アッセイを挙げることができる。
その反応スペース内に少なくとも１種類の測定量の試
薬を含有するエレメントを使用する。生物学的サンプル
は、試薬含有エレメントのサンプルウェルに加えられ
る。試薬含有エレメントの形状によって特定量の生物学
的サンプルが毛管作用によってサンプルウェルから反応
スペースに吸い込まれる。最も単純な試薬含有の場合に
は、一旦サンプルが反応スペースに侵入すると、試薬と
反応し、試薬を溶解する。外部の光源から反応室に光を
通す手段を使用すると、全過程を通して光が反応スペー
ス上に照射される。反応スペースから放出された光を監
視することで、溶解過程、反応の進行、反応の終わりを
監視して反応時間を決定することができる。
図面の簡単な説明 添付の図面を参照し以下に行うより詳細な説明によっ
て、本発明及びその多数の付随する長所が完全に理解さ
れるであろう。図中の同じ参照番号は、同一若しくは対
応する部品を示す。
第１図は、本発明の反応スライドの第一具体例のカバ
ーの平面図である。
第２図は、第一具体例の反応スライドのオーバーレイ
の平面図である。
第３図は、第一具体例の反応スライドのベースの平面
図である。
第４図は、第１図から第３図に示す部品の斜視分解図
であって、エレメントは反応スライドが組み立てられる
ように配向してある。
第５図は、組み立てられたときの第１図から第３図の
エレメントの平面図である。
第６図は、カバー、オーバーレイ及びベースが第５図
の線分VI-VIに沿って切断された、本発明の反応スライ
ドの第一具体例の長手方向断面立面図である。
第７図は、反応スライドが２つのオーバーレイを包含
するスペーサを有する変形例を示す、本発明の反応スラ
イドの部分断面立面図である。
第８図は、本発明の反応スライドの第二具体例の平面
図である。
第９図は、本発明の反応スライドの第三具体例の平面
図である。
第10図は第三具体例のオーバーレイの平面図である。
第11図は第三具体例のベースの平面図である。
第12図は第三具体例の平面図である。
第13図は、液体吸収マトリックスを詳細に示す、第12
図の線分XIII-XIIIに沿った断面立面図である。
第14図は、本発明の反応スライドの第四具体例の平面
図である。
第15図は、本発明の反応スライドの第五具体例の分解
図である。
第16図は第五具体例の平面図である。
第17図及び第18図はそれぞれ、第16図の線分XVII-XVI
I及びXVIII-XVIIIに沿った断面立面図である。
第19図は、反射率測定を実施するために光源及び光検
出器を備えた、反応スライドの横断方向断面立面図、好
ましい光源の断面図、及び光検出器を示す。
第20図は、反射率測定を実施するためのハウジング内
に配置してある反射スライドの平面図であって、ハウジ
ングのカバーは取り外したところの図である。
第21図は、ハウジングにカバーをしてある、第20図の
線分XXI-XXIに沿った断面立面図である。
第22図は、プロトロンビン時間測定の通常の結果を示
すグラフである。
第23図はプロトロンビン時間を測定するための装置の
概略図である。
第24図は接着層を使用しない反応スライドの変形例の
鉛直方向断面概略図であって、光が該具体例に侵入する
ことろを示す図である。
第25図は、反応スライド（非断面）、外部導波路及び
透過／吸収を測定するための装置の使用を示す図であ
る。
第26図は、光の散乱及び透過／吸収を同時に測定する
第25図と同様の図である。
第27図は、反応スライドと化学発光に基づいた測定を
実施するために設置してある光検出器とを示す図であ
る。
第28図は、反射率に基づいた測定を実施するための、
部分統合球体の上方に設置される反応スライドを示す図
である。
第29図は、反応スペースを通る光の散乱及び透過／吸
収に基づいた同時測定と、蛍光エバネッセント波測定に
おけるカバーの使用を示す図である。
第30図は、蛍光エバネッセント波測定における反応ス
ライドのベースの使用を示す図である。
第31図は、反応スペース内に対流を設定するためのス
クリーンの使用を示す図である。
第32図は、反応スペース内に対流を設定するための永
久磁石の使用を示す図である。
第33図は、反応スペース内に対流を設定するためのソ
レノイドの使用を示す図である。
第34図は、反応スペース内に対流を生成するためにカ
バーの局所的な偏倚を生成するための装置を示す図であ
る。
第35図は、熱量測定トランスデューサを備えた反応ス
ライドの横断方向断面立面図である。
第36図は、カバーを取り外し且つ電気化学トランスデ
ューサを備えた反応スライドの平面図である。
第37図は、粘度トランスデューサを備えた反応スライ
ドの横断方向断面立面図である。
第38図は、連続流量測定を実施するために増強され且
つベース上に設置された試薬含有層を有する反応スライ
ドの長手方向断面立面図である。
第39図は、試薬含有層が試薬含有ゲルの形態である、
反応スペースの領域内の第38図の部分図である。
第40図は、試薬含有層が流体吸収マトリックスの上方
に配置された試薬含有膜の形態である、反応スペースの
領域内の第38図の部分図である。
第41図は、液体吸収マトリックス及び第二試薬含有層
を収容するためにベース内に凹部を加える変形を施し
た、第38図の部分図である。
第42図は、アッセイを開始するのに使用するための変
形を施した反応スライドの図である。
第43図から第51図は、ELISA型のイムノアッセイの種
々の段階における反応スライドの長手方向断面立面図で
ある。
第52図から第60図は、第43図から第51図に示した段階
の各々における反応スペース内の物理化学的状態の概略
図である。
第61図は、試薬含有マトリックスが反応スペースの実
質的な一部を占める反応スライドの長手方向断面立面図
である。
第62図は、カバーを一部取り外し、共通のベース上に
設置された独立した反応スペースの平面図である。
第63図は、３つの反応スペースを有する平行に流れる
形の反応スライドの平面図である。
第64図は、３つの反応スペースを有する直列に流れる
形の反応スライドの平面図である。
第65図は、２つの反応スペースを有する平行に流れる
形の反応スライドの平面図であり、更に光源及び検出器
を示す。
第66図は、第65図の線分LXVI-LXVIにおける横断方向
断面立面図である。更に第65図及び第66図は、プラスミ
ノーゲンアクチベータ（Plasminogen Activator）アッ
セイを制御するのに使用することができる装置を示す。
第67図は、選択的ベンティング形成に有効なベントカ
バーを有する反応スライドの長手方向断面立面図であ
る。
第68図は、ピンチバルブを備えた反応スライドの平面
図である。
第69図は、第68図の線分LXIX-LXIXにおける断面図で
あって、ピンチバルブを励起するための押し棒を示す図
である。
第70図は、補助導管を有する反応スライドの平面図で
ある。
第71図は、２種類の液体がいかに選択的に共通室内に
導入され得るかを示す概略図である。
第72図から第74図は、種々の形態のカスケードの概略
図である。
第75図は、凝固反応を測定するために懸濁磁気粒子を
使用する装置を備えた反応スライドの長手方向鉛直断面
図である。
本発明を実施するための最善の態様 第１図には本発明の反応スライドの第一具体例のカバ
ー10の平面図を示す。第２図には第一具体例のオーバー
レイ20の平面図を示す。第３図にはベース30の平面図を
示す。
第４図は、カバー10、オーバーレイ20及びベース30の
相対位置を示す分解図である。
第５図は、組み立てたときの、カバー10、オーバーレ
イ20及びベース30の平面図である。
第６図は、本発明の反応スライド１の第一具体例の長
手方向鉛直断面図である。カバー10、オーバーレイ20及
びベース30は第５図の線分VI-VIに沿って切断されてい
る。詳細は後述するが、反応スライド１は第１図から第
５図に示したエレメントに加えて特定のエレメントを包
含する。
第１図から第６図を参照すると、カバー10は薄いガラ
ス若しくはポリマーシートでできており、通常は透明
で、その中にはサンプル受容開口14とカバーの遠位端部
近傍に細長い開口12とが形成してある。
オーバーレイ20は、薄いガラス若しくはポリマーシー
トでできており、通常は透明で、その中には切欠部が形
成してあるが、前記切欠部は図に示すように、サンプル
受容開口22と、反応スペース24と、反応スペース24とサ
ンプル受容開口22とを連通する導管26とを形成する形状
を有する。（反応スペース24は、カバー、オーバーレイ
及びベースを組み立てると反応容積部になる。）テーパ
ー形壁25が導管26と反応スペース24との間の転移部を形
成するのが有利である。オーバーレイの遠位端部28は図
に示すように29のところでは閉じている。
ベース30は、シート状のガラス若しくはポリマー材料
でできており、通常は透明であり、カバー10若しくはオ
ーバーレイ20のいずれかよりは幾分厚いのが通常であ
る。
カバー10及びベース30はスペーサ60によって分離され
ており（第６図）、スペーサ60は、それぞれオーバーレ
イ20をカバー10に、オーバーレイ20をベース30に結合す
る２枚の接着剤層62の間に挟まれたオーバーレイ20から
成る。各接着剤層62はオーバーレイ20と同じ形状を有す
る。即ち接着剤層の各々は、オーバーレイ20のサンプル
受容開口22と反応スペース24と導管26とに対応する形状
を有する開口を備えて形成されている。こうして反応ス
ライドには、サンプルウェル64と、反応容積部66と、反
応容積部66とサンプルウェル64とを連通する導管と、カ
バー10にある開口12によって形成されるベント76とが形
成されている。ベント76は反応容積部66をスライドの環
境と連通する。
ベース30に対向するカバー10の底面はベース30の上面
から、サンプルウェル64内に置かれたサンプルが毛管作
用によって反応容積部66に吸い込まれるのに十分小さな
距離だけ離れている。このような作用はベント76の存在
によって可能になる。
第５図に示すように、カバー10の長さ（図では左右方
向）はオーバーレイ20の長さと同じであり、カバー10及
びオーバーレイ20の幅（図では上下方向）は同じであっ
て、ベース30の幅よりは小さい。
好ましくは、必要なときに反応スペースから液体を回
収するために液体吸収マトリックス（LAM）を備える。
このためには、第６図に示すような、LAM支持体52上に
固定されるスポンジのようなLAMパッド51を包含するLAM
アセンブリ50を備えることができる。LAM支持体52は、
アーム53と、ベース30上に固定されたタブ54と、アーム
53及びタブ54を連結する一体蝶番55から成る。アーム53
を下向きに手で又は自動プレッサー（不図示）で押す
と、LAM51はベント12に入り込み、反応容積部66中の液
体に接触し、それによって液体を引き出す。カバー10が
ポリマー材料でできている場合には、この回収作用は、
カバー10のベント12に隣接する部分が下向きにたわむこ
とによって強化され得ることが分かった。このように吸
引が強化されるのは、カバー10とベース30との間の距離
が局所的に狭くなって、それによって狭い通路が形成さ
れて毛管作用が強化されることによるものであることが
分かる。カバー10は剛性若しくは可撓性の材料で製造す
ることができるが、本具体例では、カバー10は可撓性材
料で作製してあるのが好ましい。
反応容積部66内で生じる化学反応の観測及び測定は多
数の方法で実施することができ、このことについては更
に後述する。通常は光学的方法が好ましいが、どの方法
を選択するかは実施するアッセイに依存する。第４図に
示すように、このような測定及び観測を実施するために
光が通常通る経路は多数ある。これらの経路は単独で使
用してもよいし組み合わせて使用してもよい。
光経路40においては、光はオーバーレイ20の側部から
侵入し、まずオーバーレイの閉じた端部29とテーパー形
壁25との間に位置する部分を通過する。このオーバーレ
イの部分とこれに対応する反対側の部分を内部導波路27
と指称する。その後、光は反応容積部66を通過し、反対
側の導波路27を通って出る。図に示すように、導波路を
この方向で通過する光は、オーバーレイ20の上面及び底
面で内面反射する。光経路40は、反応容積部66内の液体
による光の透過若しくは吸収に基づいた測定を実施する
のに有効であり、この場合では散乱なしに又は散乱を排
除してサンプルを通過する前後の光の強度の比を測定す
る。ベール−ランベルトの法則はこの現象について説明
している。光源を備えた線状の観測配列内に標準検出器
を使用する。
光経路41は、まず光が内部導波路27に横断方向で侵入
し、反応容積部66に侵入し、次いでサンプルによって散
乱し、散乱光の一部がベース30を下向きに通過して反応
スライドから出るといった光の散乱に基づいて測定が行
われることを示す。光の散乱測定若しくは比濁分析は、
サンプルによって不可逆的に吸収されずに種々の角度で
出現する光を測定するものであり、空間／強度分布は粒
子の大きさ、形状、励起エネルギーの波長に依存する。
レイリー及びミーの理論は有効なモデルである。標準検
出器を使用し、その例としては光電セル若しくは光電子
増倍管を挙げることができるが、後者は非常に低い光レ
ベルで使用される。励起源波長は特定の値に固定するこ
とができる。通常、検出器は励起の方向から所与の角度
に設定される。
光経路42及び43はそれぞれ、カバー10及びベース30の
側部を通って横方向に侵入し、それぞれ反応容積部の上
方及び下方を直接通過するときに全内面反射を経て、カ
バー10若しくはベース30の反対側の縁を通って出る光を
示す。詳細は後述するが、このような光経路は、エバネ
ッセント波測定を使用する蛍光を検出するために使用す
ることができる。
カバー、反応容積部及びベースを通過する鉛直方向光
経路や、反応容積部内でサンプルからの反射を利用する
光経路を含むその他の光経路も可能であるが、経路に従
って光はカバー10若しくはベース30を通って反応容積部
に侵入したり出たりすることができる。
通常は迷光が反応スライドに侵入するのを回避するこ
とが望ましい。このためには、光の透過に使用されない
反応スライドの外部表面を不透明な塗料で彩色すること
が望ましい。このように彩色される表面の選択は、実施
するアッセイ及び選択する測定方法によって決まるもの
である。部品10、20又は30のいずれも光の透過に使用し
ないときには、部品はそれ自体が不透明な材料、例えば
金属で製造することができる。
第４図に示す40、41のような光経路を使用する場合に
は、内部導波路27の一方若しくは両方を通してできるだ
け多くの光を透過して、損失をできるだけ少なく維持す
ることが重要となる。接着剤層62があるとスペーサ60を
光ファイバーのように作用させることができ、このとき
導波路27は光ファイバーのコアに相当し、接着剤層は62
はクラッディングに相当する。
導波路27と接着剤層62との間の屈折率の不適合は、臨
界角より大きい角度で界面に当たる光の全内面反射を引
き起こす。例えば第24図を参照すると、コア70、コア70
を取り巻くクラッディング71及び、コア70に当たって通
過する入射光線72が示してある。コア70はオーバーレイ
の内部導波路27に対応し、クラッディング71は接着剤層
62に対応する。例えば、コア材料70は屈折率n1が1.62で
あり、クラッディング71は屈折率n2が1.52とすると、臨
界角の正弦はn2／n1、即ち1.52/1.62＝0.938である。従
って臨界角は69.8度である。
第７図は第１図から第６図の具体例の変形例の鉛直方
向部分断面図であって、例えば第６図の左端部分に対応
する部分を表す。この変形例では、スペーサ60は、オー
バーレイ20とほぼ同一の第二オーバーレイ68を包含す
る。オーバーレイ20と第二オーバーレイ68とを連結する
ためには第三接着剤層62を使用している。第二オーバー
レイ68は第一オーバーレイ20と同一であるので、第二の
対の内部導波路27を形成する。追加の導波路27によって
与えられる追加の断面領域は、内部導波路27を通って反
応容積部66に導入され得る光の量を実質的に増加させ
る。
第８図には、本発明の反応スライド１の第二具体例の
平面図を示してある。この具体例のベース30及びオーバ
ーレイ20は第１図から第６図の具体例に示したものと同
一である。しかし、カバー10はその長さがオーバーレイ
20の長さより小さい。端部カバー75をカバー10と同一の
平面に隙間を形成するためにカバー10から間隔を置いて
備えてある。この隙間はベント76を形成し、反応容積部
66を反応スライドの環境と連通させる。明瞭化のために
LAMアセンブリ50は図示していない。
上記具体例の更なる変形例も可能である。例えば、LA
Mアセンブリをベース30上に固定することは必ずしも必
要でなく、このようなアセンブリは別個に設けることが
できるし、手で操作してもよいし自動装置を使用して操
作してもよい。
接着剤層62は省略することができ、その代わりにカバ
ー10、オーバーレイ20及びベース30を連結するために例
えば加熱封止といった方法を使用することができる。こ
の場合、スペーサ60はオーバーレイ20によって全体的に
形成される。もう一度第24図を参照すると、このような
場合にはオーバーレイ20の内部導波路27はやはり光ファ
イバーのコア70として作用するが、クラッディング71は
カバー10及びベース30によって形成される。
第９図〜第11図はそれぞれ、本発明の反応スライドの
第三具体例のカバー10、オーバーレイ20及びベース30の
平面図を示す。第12図はこの具体例の反応スライドを組
み立てたところの平面図である。この具体例は、導管26
を省略した点と、反応スペースがカバーを通して鉛直方
向に連通する代わるにオーバーレイ20の遠位端部28が開
いていてカバー10とベース30との間に長手方向に通じて
いる点とが第１図〜第６図の具体例とは異なる。
カバー10、オーバーレイ20及びベース30は、前記具体
例に関係して記述したように接着剤層62を使用して相互
に固定することもできるし、接着剤層62は省略して、加
熱封止若しくは溶剤接着等によって反応スライドの種々
のエレメントを結合してもよい。加熱封止を使用する
と、加熱封止によってできる不連続面が、光が導波路27
を通過するときの全内面反射が損なわれることが多いこ
とが分かった。このような損失を補償するためには、そ
こを通って光が導入される反射層78をオーバーレイ20の
導波路27のすぐ上に置くことができる。対応する反射層
80をベース30上に置くこともできる。このような反射層
は、必要によっては本発明の他の具体例においても使用
することができる。
第13図は、第９図から第12図の具体例の端部が開いた
反応容積部と、それに加えてこのように端部が開いた反
応容積部に使用するのが好ましい形態のLAM82とを示し
てある。特に、LAM82はベース30上に固定してあり、カ
バー10の遠位端部16の上にもたれ掛かる。反応容積部66
から液体を除去したいときには、LAM82を押し下げると
カバー10及びLAM82が局所的に変形されて、液体を回収
するためにLAM82と反応容積部66内の液体とが接触す
る。
第14図には本発明の反応スライド１の第四具体例の平
面図を示す。この具体例においては第９図〜第13図の具
体例の場合のようにオーバーレイの遠位端部28は開いて
おり、反応容積部66はカバー10とベース30との間で通気
する。カバー10はオーバーレイ20よりも短く、オーバー
レイ20の一部はカバー10の下方から図では右方へ延伸す
るのが分かる。オーバーレイ20は、サンプルウェル64を
反応容積部66に連通させる第一導管90と、サンプルウェ
ルを越えるところまで戻って延伸する第二導管92とを備
えており、導管92の端部94はカバー10の縁を越えて延伸
する。第二導管92及びその端部94は、適当に充填された
ことを確定するための目視検査に使用される。
特に、本発明の反応スライドの通常の使用において
は、反応スライドの反応容積部66を包含する部分は測定
装置内に置かれ、一方、反応スライドのサンプルウェル
を包含する部分は、必要なときにサンプルをサンプルウ
ェル64内に注入することができるように、測定装置から
外へ延伸する。サンプルがサンプルウェル64から反応容
積部66内に移行すると、反応スライドのその部分は測定
装置内に置かれるのでもはや使用者には見えない。従っ
て、使用者が第二導管92の端部94内にサンプルが存在す
るのを認知することで、適当に充填されたことが確定さ
れる。本発明の反応スライドは、カバー10が不透明であ
るのが最も有効である。或いは、カバーが透明であるな
らば、第二導管92のほぼ全部が、適当に充填されたか認
知するのに使用され得る。このような場合、第二導管92
が図のようにカバー10の端部を越えて延伸する必要はな
く、カバー10の長さはオーバーレイ20の長さと同じとす
ることができる。
実施するアッセイの結果を監視するのに使用するのと
同じ光検出器を使用する電子光学手段によって適当な充
填がが監視されるならば、導管92は必須ではない。実
際、第１図〜第13図の具体例は第二導管92を使用してい
ない。
第15図は本発明の反応スライド１の第五具体例の分解
図である。この具体例の平面図は第16図に示してあり、
特定の鉛直方向横断図面が第17図及び第18図に示してあ
る。
ベース30の上にはインサート110及びインサートカバ
ー100が固定される。インサートカバー100は通常は、壁
104を形成するために下向きに折り曲げられ且つタブ106
を形成するために横方向に折り曲げられた横方向側部を
有する主平面セグメント101によって形成される。タブ1
06は、インサート110をインサートカバー100の平面セグ
メント101とベース30との間に設置してベースと結合さ
れており、壁104の高さは通常はインサート110の高さに
対応する。
インサート110は、外向きのテーパー形壁116と端部と
する導管114と連通するサンプル受容開口112を包含す
る。インサート110の長さはインサートカバー100の長さ
より実質的に短いので、第16図に示すように反応容積部
66はインサートの右側に形成される。
こうすると、反応容積部66の領域内の壁104は前記具
体例の内部導波路の機能を果たし、このためには、少な
くとも壁104の反応容積部66近傍に位置する部分が透明
材料で作製されることが分かる。
インサート110はベース30に結合してもよいが、変形
も可能である。例えば、インサート及びベースは、適当
な形状及び導管構造に成形若しくは機械加工された一体
部品として形成することができる。
詳細は後述するが、本発明の組み立て反応スライドは
通常、本発明の反応スライドを使用して実施することが
できる多数のアッセイのいずれかを実施するのにその使
用が特に選択される１種以上の試薬を包含する。例え
ば、サンプルウェルを通して又は好ましくはベントを通
して充填することによって液体試薬を反応容積部内に置
くことができる。次いで試薬を凍結乾燥することがで
き、凍結乾燥過程の厳密な条件は使用する試薬の最適必
須条件及び種類に依存する。このように予め測定された
量の試薬をその中に配備して使用の準備が整った反応ス
ライドが製造される。
通常、表面の液体／固体／空気の接触角を変更するた
めに、サンプル若しくは試薬又は両方と接触する反応ス
ライドの内部表面を変質することが必要であり、従って
表面は、親水特性を大きくするように処置される。この
ような処置は、サンプルがサンプルウェルから反応容積
部に流れるのを容易にする。
疎水（若しくは非極性）表面における接触角を小さく
し、それによってより親水性する方法は多数ある。湿潤
剤のような通常使用される表面活性剤（界面活性剤）を
使用することができる。例えば、少量のトリトン系分散
剤、Tween（ヘキシトール無水物の脂肪酸一部エステル
のポリオキシエチレン誘導体）系表面活性剤、及びブリ
ジ（高級脂肪族アルコールのポリオキシエチレンエーテ
ル）系湿潤剤を使用することができる。表面分子の化学
的誘導体化によって表面を変質すると極性配合団を形成
することができる。その他の手法としては、制御電気放
電若しくはプラズマ処理を使用する表面変質を挙げるこ
とができる。
反応容積部の高さは重要であって、スペーサ60の厚さ
によって規定されることには留意されたい。この高さは
均一であらねばならず、（約）0.001〜0.02インチとす
ることができる。通常、この高さは約0.002〜0.008イン
チが好ましく、最も好ましくは約0.006インチである。
この大きさは、チャネル内に機能的な毛管作用を得る
ために適当であるのみでなく、全内面反射による光の光
導波路透過に通常必要とされるものと同じ大きさでもあ
る。同時に、この大きさは、後述するように得られる層
状の流れの状態が維持される間に、２相の系（若しくは
懸濁液）中の懸濁粒子若しくはセル状材料の流れの中央
に好ましい相の分離を生成するのに必要な大きさとほぼ
同じである。
反応スライドを構成するために、サンプル若しくは試
薬と接触する全ての材料は比較的不活性であるべきであ
る。材料の表面特性は、適当な流れの状態を提供するた
めにサンプルによって表面が適当に湿潤になるようであ
るべきである。通常、接触角は小さめが最もよい。
カバー10は、常磁性材料の中実の薄いシート若しくは
被覆常磁性材料から成るラミネートで製造してもよい
し、又はプラスチック若しくはガラスで製造してもよ
い。
常磁性材料は鉄若しくはニッケルとすることができ
る。塩化ポリビニル、アクリリック、若しくはポリカー
ボネートといった化学的に不活性な薄い被覆を使用する
ことができる。封入酸化鉄（例えばマグネタイト）を有
するポリマーを使用することもできる。
更に、カバーは種々のガラス及び溶融石英から製造す
ることもできる。使用するのに有利なポリマー材料とし
ては、ポリカーボネート、PET、PETG（グリコール変質
ポリエチレンテレフタラート）、アセテート、アクリロ
ニトリル及び硝酸セルロースを挙げることができる。種
々の同時押出フィルム、複合材料及びポリマー合金を使
用することもできる。基本的に重要であるのは、寸法的
な安定性、剛性、弾性及び（必要によっては）光学的透
明度である。材料が薄いシートに製造され得ることもま
た要因となる。メタクリル酸メチル及びポリスチレンは
共に適当な材料とも考えられるが、薄いシートに製造す
るのは困難である。
通常、カバーは反応容積部よりも表面積（若しくは投
影面積）が大きい。カバーは通常はスペーサと同じ長さ
及び同じ幅（例えば２インチx0.5インチ）であるが、必
要によってはより大きくすることも小さくすることもで
きる。
良〜優良のオーバーレイを製造するのに使用すること
ができる材料としては、ポリカーボネート、PETG、メタ
クリル酸メチル、ポリスチレン及びガラスを挙げること
ができる。しかし、ガラスは所望の形状に製造するのが
困難である。良〜並良のオーバーレイを製造するのに使
用することができる材料としては、塩化ポリビニル、ナ
イロン（ポリアミド）、PET若しくはポリエチレンテレ
フタラート（例えばマイラ）及びアセテートを挙げるこ
とができる。使用可能なオーバーレイを製造するのに使
用することができる材料としては、アクリロニトリル、
低密度ポリエチレンフィルム、PP/EVA同時押出フィル
ム、EVA/ナイロン/EVA同時押出フィルム、PP/EVA/PE/EV
A同時押出フィルム及び配向ポリプロピレンフィルムを
挙げることができる。使用可能限界のオーバーレイを製
造し得る材料としては、XT及び高密度ポリエチレンフィ
ルムを挙げることができる。通常、よりよい材料はより
よい導波路を提供する。なぜならば、よりよい材料は光
の散乱の損失が小さく、最も一般的に使用される励起波
長を見いだすことができる可視スペクトルにおいて透過
がよいからである。
オーバーレイをカバー及びベースに固定することがで
きる接着剤も多数ある。アクリル系接着剤は一般的によ
い。最もよい接着剤は幾分可撓性を維持し、透明であ
り、硬化、加圧処理、若しくはその他励起されたときに
光の散乱の損失が小さいものである。オーバーレイの長
さ及び幅は広範囲にわたり変えることができるが通常
は、３インチx0.75インチのベース上に約２インチx0.5
インチである。スペーサの厚さは通常は0.002〜0.010イ
ンチの範囲である。これより薄いスペーサでは毛管作用
によるチャネルの流れが妨害される場合がある。これよ
り厚いスペーサでは、導管の直径がより大きくなり毛管
作用が乏しく、反応容積部の縁近傍の空気の界面で液体
を損失し易い。
ベースは中実の支持体であって、種々の材料で製造す
ることができる。材料は、反応容積部の形状を維持及び
支持するのに十分剛性であり、（必要によっては監視す
るために）反応容積部領域は透明であり、スペーサ／カ
バー部品に結合し得ることが必要である。テフロンのよ
うなフッ素化炭水化物は、結合するのが困難であるの
で、不良なベースとなる。ガラスは使用可能な材料であ
る。ポリカーボネート若しくはメタクリル酸メチルのベ
ース材料を用いると優れた結合が得られる。通常のベー
スの最低の厚みは、ポリカーボネートのような材料に対
しては約0.020インチである。（透明である必要がない
ならば）アルミニウム製のベースはもっと薄くすること
ができる。ベースが過度に薄いと、容易に折れ曲がり、
取り扱いの最中又はアッセイ中の操作で無意識に反応容
積部の容積を変えてしまう。また、ベースが過度に厚い
と、温度制御アッセイに平衡な温度に達するまでに長時
間を要する。これは特に低温伝導率を有する材料につい
て言える。ベースの長さ及び幅は変えることができる。
ベースは幅が0.25インチ及び長さが１インチ（若しくは
それ以下）程に小さくすることができる。通常、ベース
は幅が約0.75インチであり、長さが約３インチである。
この大きさであると、サンプルウェル、連通導管、及び
ベント用端部を有する反応容積部のための十分な余地が
あり、更に、取り扱ったり置いたりするために親指と人
指し指とでスライドを把持するための領域と、使用する
分析装置に情報を提供するための光学的若しくは磁気的
に読み取り可能なコードのための別の領域もできる。前
記情報には、アッセイの種類、制御パラメータ、試薬の
バッチについての目盛り情報等が含まれる。後述するよ
うに、同じサンプルについて複数のアッセイを実施する
のであれば、ベースはより幅広く（若しくはより長く）
することができる。このような場合には、複数の反応ス
ペースをサンプルウェルと平行に（若しくは直列に）連
通させて使用することができる。ベースは、（例えば、
下層は、反応容積部の下方に孔を備えた、アルミニウ
ム、鉄若しくは他の金属とし、この層のすぐ上に固定さ
れる上層は、ポリカーボネートのような透明材料の上層
として、上層が、下層にある孔を通して光を透過させる
反応容積部の底部を規定するといった２層の）複合材料
で構成することができる。
使用に際しては、反射層（第10図及び第11図の78、8
0）は、アルミニウム塗装の厚膜を与えることによって
作製することができる。その他の方法としては、銀金属
の化学的めっき及び銀若しくはアルミニウムの真空蒸着
を挙げることができる。その他の製造技術は、例えば厚
さ約20ミクロン（若しくはそれ以下）の金属化線状低密
度ポリエチレン（LDPE）フィルムといった、金属化加熱
封止可能なフィルムを使用することである。塩化ポリビ
ニルリデンといった加熱封止可能な材料で被覆するなら
ば、その他の金属化ポリマーフィルムも使用することが
できる。金属化加熱封止可能なポリプロピレンフィルム
（加熱封止可能な材料と同時押出されたポリプロピレ
ン）がその一例である。その他には、加熱封止材料で被
覆された金属化セロファンも考えられる。金属化フィル
ムは反応スライドのベース及びカバーに加熱封止するこ
ともできるし、接着剤（例えばシアノアクリレート）を
用いて接着させることもできる。金属化ガラスを使用し
てもよい。
既に記述したように、本発明の反応スライドの使用の
一般に好ましい方法は、反応スライドの外部に１つ以上
の光源と、反応スライドの外部に１つ以上の光検出器を
使用することを含む。このような装置及びその使用の具
体例を以下に説明する。
第19図には、外部光源120の好ましい具体例の鉛直方
向横断面、反応スライド１の代表的具体例の反応容積部
66の領域における鉛直方向横断面と、反応スライド１の
反応容積部66の領域の下方に配置された光検出器121を
示す。乾燥試薬125が反応容積部66の壁に付着させてあ
る。
この具体例では、光源120は、電線134を有するLED132
を支持するプラスチック製ハウジング130を備えてい
る。図に見られるように、ハウジング130内には階段136
が形成してある。カバー10は金属のような不透明材料で
製造することができる。
使用に際しては、光源120及び反応スライド１は、階
段136が反応スライドのベース30を受容し、且つLED132
がベース30の上方に反応スライドの内部導波路27と接触
して若しくは近接して置かれるようにかみ合う。
この第19図に示す配列は、第４図に番号41で示したよ
うな光経路を使用するように設計してある。このような
測定を実施する装置の具体例の詳細を第20図及び第21図
に示す。ハウジング140は、下方ハウジング142と、下方
ハウジング142上に置かれるか若しくは下方ハウジング1
42と一体的なカバー144とから成る。カバー144の壁146
の下方端部は下方ハウジング142の上部148から反応スラ
イド１が挿入されるのに十分な距離だけ離れている。横
方向案内路150及びストップ152は反応スライド１の測定
のために適当な位置を確立する。光源120及び光検出器1
21は図のようにハウジング140内に置かれる。下方ハウ
ジングの上部148には、反応スライドのベース30を通過
する光が光検出器121に到達できるように、反応スライ
ドの反応容積部のすぐ下方に開口154が設けてある。
反応スライド１のサンプルウェル64は、反応スライド
１が反応が開始される前にハウジング140内に挿入され
得るようにハウジング140の外側に置かれている。
光検出器121は、反応容積部66へのサンプルエントリ
ーの進行、続いて反応容積部66内の反応の進行を監視す
るために使用することができる。光源120、反応容積部6
6及び光検出器121は、装置内の周囲の光からは隔離され
るところに置かれる。周囲の光に暴露される反応スライ
ド１のこれらの部分は不透明な材料で製造してあるか、
又は反応容積部66からの迷光の排除の助けとなるように
彩色してあるのが望ましい。
温度コントロールは、エレメント156として概略を示
してある熱調節装置のヒーターによって反応スライドに
与えられる。このようなヒーターの１つの形態として
は、プレート148の底部に固定された伝導ヒータースト
リップ157がある。使用する熱調節装置の形態とは無関
係に、少なくともプレート148の温度を37℃に維持でき
るものが望ましい。
第20図及び第21図に示す装置は市販可能な標準的形態
ではないが、反応スライドに使用するための注文設計で
ある。分散テストに通常使用可能なその他の装置の場合
のように、光学的若しくは磁気的コード読み取り装置
が、実施されるアッセイ及び使用される特定の反応スラ
イドと、目盛りとを認識するために備えてあるのが好ま
しい。このようなコードは製造に際して反応スライドに
付加することができる。更に、（後述するように）必要
によっては混合するためにその他の構造を与えることが
できる。以下に記述するように、図に示す装置と、シス
テムマイクロプロセッサ、ディスプレイ若しくは他の表
示手段、必要なアナログ−ディジタル変換器、電力供給
源等が関係することが望ましい。
第21図から分かるように、壁146の下方端部とプレー
ト148との間の間隔は、周囲の光を排除する助けとなる
ためにできる限り小さくすることが望ましい。従って、
この装置の具体例は、第６図に示すようなLAMアセンブ
リ50を備えた反応スライドの使用のようにはならない。
従って、別個のLAMをベント76から進めたり引っ込めた
りするための可動性構造をハウジング140内に備えるこ
とができる。
第20図及び第21図に示した装置を使用して実施するこ
とが有利であるアッセイの種類にはプロトロンビン時間
の測定がある。このにような測定の結果を第22図を参照
して説明する。
第22図は、乾燥トロンボプラスチンカルシウム試薬を
包含する反応スライドのサンプルウェル64内に血漿サン
プルを置いたときに得られる光の散乱曲線を示す。この
曲線は予期に反するもので、液体試薬を使用する同じア
ッセイに対して見られる90°光散乱信号とは全く異な
る。液体試薬を用いたそれ以前の研究でも同じ型の光検
出器が使用された。例えばOberhardt,B.J.Monitoring S
ystem for Fully-Automated Prothrombin Time Determi
nation,Digest of the 7th International Conference
on Medical and Biological Engineering,ストックホル
ム，スウェーデン,1967,p.187参照。但し、前記文献は
参照のため本明細書に包含されるものとする。しかし液
体試薬を用いると、有益性が落ちた異なる曲線が得られ
る。上記文献の曲線を生成するために、本発明と同じ光
検出器を使用し且つ液体試薬を使用する装置が米国特許
第3,450,501号明細書に記述されている。この特許明細
書は参照のため本明細書に包含されるものとする。
液体試薬及び血漿サンプルを使用して実施されるプロ
トロンビン時間測定では、散乱強度曲線は低いところか
ら出発し、試薬を追加するにつれて増加し、ゲルクロッ
トの形成のところで更に増加する。
乾燥試薬を用いるのとは結果が異なることは以下のよ
うに説明することができるが、以下の説明は、本発明を
用いて得られる結果の一般的な説明を与えるためのもの
であってこれに限定されない。第22図によると、サンプ
ルは導管26を敏速に移行し、反応容積部66に侵入する。
液体の前線は速やかに進み、反応容積部に満たされ、試
薬125を溶解し、凝固反応を開始する。光検出器121によ
って検出される光の強度（第22図）は最初は160で示さ
れるレベルである。これは、乾燥試薬が高い屈折率を有
するからであると考えられる。時間内の特定のところ16
2でサンプルを追加すると、試薬の溶解のために光の強
度は164で示すところで急激に降下し、このことは明ら
かに屈折率の適合を向上させる。サンプルが反応スペー
スに移動するときに空気を排除すると、恐らく屈折率の
適合に非常に貢献する。下降していた散乱曲線は横ばい
状態になり、その後166を開始点として上昇168が認めら
れる。この上昇は、この点近傍で時間内にゲルクロット
を形成した重合系が原因となって散乱光の強度が増加し
たことによる。散乱強度はよりゆっくりと上昇し続け、
最終的には横ばい状態170になる。
プロトロンビン時間は、サンプル追加162とクロット
形成終点166との間の時間と等しいか、又はかなり関係
している。プロトロンビン時間（間隔172）は（例示し
た特定のアッセイに対しては）横座標の下方の15秒間で
示される。これは、乾燥試薬を用いた光散乱測定によっ
て実施されるプロトロンビン時間測定の最初の成功例で
あると思料される。
第23図は、第22図のアナログ信号がどのように解釈さ
れるかを示す概略システムブロック図である。光源120
は反応スライド１に光を透過させる。90°の光の散乱は
フォトデテクタ172により監視され、176で増幅される。
ディジタル化は178で実施され、ピーク及び勾配の検出
はブロック180で実施される。180では開始時刻及び終点
検出並びに動力学曲線特徴が決定される。形成されたデ
ィジタル情報は他の入力及び出力184を有するマイクロ
プロセッサCPU182に送られる。ブロック186はデータ及
びプログラムメモリを含んでいる。結果はディスプレイ
188で読み取られる。アッセイ動力学の監視に加えて、
反応スペース内へのサンプル流入の力学及び試薬との初
期相互作用も反応スライドの形状及び構造の結果として
監視される。従って、曲線の初期下降は適正なサンプル
添加の品質管理のための情報を提供する。
上記例は光散乱により実施される測定の一例である。
さて今度は反射により実施される測定の例について説明
する。この具体例では、反射率の変化を使用して凝固反
応中の粘度の変化を監視する。第75図は永久磁石195の
上方で且つごく近傍に配置された反応スライド１を示
す。永久磁石195の下には所望の周波数で電圧を断続す
るための電源199により駆動される電磁石196が配置され
ている。入射光を提供するための光源も設けられてお
り、反応容積部66内でサンプルから反射される光線を検
出するために検出器が配置されている。
反射光線198は検出器400により検出される。検出器40
0は第75図に示すように、90°〜10°の間のあらゆる位
置に配置され得る。好ましくは検出器400は90°〜45°
の間、最適には90°〜75°の間に配置され得る。このよ
うな装置を使用して首尾よく実施された測定について以
下に記載しよう。
凝固試薬及び該試薬に懸濁した不活性磁性粒子のスラ
リーを形成することにより、予め反応スライドを作成し
た。凝固試薬はトロンボプラスチン−カルシウム、磁性
粒子はマグネタイトとした。不活性磁性粒子は液体試薬
ml当たり約５〜5mgの範囲の場合に良好に作用する。ス
ラリーを反応スライドに付着させ、凍結乾燥させた。
アッセイを実行するために、反応スライド１を第75図
に示した位置で装置に導入した。光源は発光ダイオー
ド、検出器はシリコンフォトダイオードを使用した。チ
ャート記録器をフォトダイオード増幅器にAC連結した。
永久磁石195はシート状（可撓性又は剛性磁性材料のい
ずれから作成してもよい）とした。電磁石への電力は１
ヘルツの周波数で断続した。血漿サンプルをサンプルウ
ェル64に導入し、反応容積部66に充填し、乾燥試薬を可
溶化させ、197に示すように磁性粒子を再懸濁させ、凝
固反応を開始した。永久磁石195は磁性粒子を下方に吸
引させ、永久磁石の平面に平行な配向でベース30に吸着
させる。一方、電磁石196に供給されるエネルギーの各
サイクルは磁性粒子を鉛直磁場線に沿う整列配向で小さ
いホイスカーにように直立させる。このような各エネル
ギーサイクルの終わりに粒子は再び横たわる。
検出された反射光198は、磁性粒子の配向の上記変化
に従い光強度の経時変化パターンを示す。光強度は粒子
が直立しているときよりも横たわっているときのほうが
弱い。
検出された光強度は、サンプル添加の初期ピークを示
す。その後、検出される光強度は電磁石196のサイクリ
ング周波数に従って最大及び最小値の間を変化する。ク
ロット形成以前の期間中、検出される光強度の最大及び
最小値の差は増加する。一方、ピーク間光強度の振動は
クロットが形成され始めると最大値から低下し始める。
この点で終点に達する。プロトロンビンの場合、サンプ
ル添加ピーク及びクロット形成もしくはクロット発生
（終点）の間の経過時間は容易に測定される。分解能は
振動周波数を増加させることにより増加され得る。
プロトロンビン時間を決定するためには、全血及び血
漿を使用すると上記アプローチは極めて良好に機能す
る。他の型の血液凝固アッセイにも良好に機能すること
が期待される。測定は反射光を使用する上記方法でなく
透過光を使用しても実施され得る。もっとも、透過光は
反射光を使用する場合ほど適当ではないと思われる。
以上、光散乱測定の一例及び光反射測定の一例につい
て説明した。次に、このような測定のために反応容積部
66に光を導入する別の手段、及び他の型の光学測定につ
いて検討することにしよう。特に、透過／吸収、化学発
光、反射、蛍光及びこれらの方法の組み合わせに基づく
光学測定について検討しよう。
透過／吸収、もしくは光学密度測定は、散乱の不在
（又は除外）下にサンプルに光を透過させる前後の光強
度の比を測定するものである。この現象はBeer-Lambert
の法則により説明される。第25図に示すような光源と共
に「視線（line of sight）」構造で標準検出器を使用
る。白熱又はLED光源を使用してもよい。
第25図は同様に、反応スライドに光を導入し、反応ス
ライドから離れた光を測定する別の手段を示す。特に２
つの外部導波路190,191が設けられており、該導波路
は、夫々反応スライド１の内部導波路27の一方に入射光
を送り、他方の内部導波路27を透過した光を受け取り、
受け取った光を光検出器121に送る。外部導波路190,191
は、上述のように反応スライドのオーバーレイ20を形成
するために使用される同一型の材料から作成され得る。
従って、外部導波路190,191を使用すると、第19図に示
したポリマーハウジング130の代用として反応スライド
１に光を導入するための構造を実現できることが理解さ
れよう。
波長選択のためには光学フィルター192が使用され得
る。
第25図では比色又は比濁測定が実施される。光線はフ
ィルター192を透過し、外部導波路190及び内部導波路27
を通って反応容積部66を照射する。該光線は反応容積
部、右側の内部導波路27を通り、任意手段である第２の
光学外部導波路191を透過する。光線は次に適当な検出
器121に送られる。
第26図では、散乱光を検出するための第２の光検出器
121及び90°又はほぼ90°で散乱された光に検出を限定
するためのアパーチャ194が第25図の構成に加えられて
いる。アパーチャ194は第22図のアパーチャ154と同様で
ある。従って第26図は、散乱及び吸収の同時検出を可能
にする具体例を示す。この具体例は第４図の光通路40及
び41の組み合わせに基づいている。この監視方法は特徴
的な吸収スペクトルを有する沈澱又は大きいポリマーの
形成中に有用であり得る。
第27図は、透明ベース及び検出器121と共に反応スラ
イド１を使用する具体例であるが、化学発光反応により
開始される以外の光源は反応スペース内に形成されな
い。化学発光反応はサンプルの添加により励起され得
る。
第28図は反射に基づく具体例を示す。部分統合球体20
0に光源120及び光検出器121が取り付けられている。部
分統合球体は反応容積部66及びカバー10を有する反応ス
ライド１のベース30の下に配置されている。反応スライ
ド内から部分統合球体内に反射される光線が検出される
と、反応の測定が可能になる。内部導波路に透過させる
ためにスペーサ60を使用しないことに留意すべきであ
る。第27図で実施される型の測定には内部導波路は不要
であるが、勿論必要に応じて使用することもでき、その
場合は内部導波路を通って射出する光を遮断するように
検出器を配置する。
より一般的には、このような反射測定では表面又は表
面層から任意の所望の方向に反射された光を検出する。
波長特性用フィルターと共にフォトダイオード又は光導
電セルが使用され得る。Kubelka-Monk理論が反射システ
ムに有用なモデルである。
別の検出方法としては蛍光に基づく方法もあり、該方
法は蛍光性材料、則ち紫外光を吸収し、それよりも長い
波長の光、多くの場合可視範囲の光を発生する材料を使
用する。蛍光測定法は例えばクロマトグラム上のサンプ
ルを定量するために光密度測定法と同様に反射モードで
使用され得る。変形も可能であるし、他の検出モードと
組み合わせて蛍光を使用してもよい。例えば、比濁測定
と同様にサンプルの透過方向から一定の角度、典型的に
は90°に検出器を配置すればよい。第29図及び第30図に
関して以下に記載するように、蛍光は例えば固体／液体
界面のエバネッセント波を使用しても検出され得る。第
４図の42及び43に示すような光通路が使用され得る。
第29図は、反応容積部66の比色（又は蛍光）測定の代
用として又はこれと同時に壁（カバー／液体界面）の近
傍で蛍光エバネッセント波測定を実施するために反応ス
ライド１がどのように使用され得るかを示している。典
型的には反応スライドの一部を構成せずにカバー10の頂
部に支持されている第１のプリズム202は、第１の外部
導波路190に装着され且つ該導波路により機械的に支持
されており、一方、該導波路は反応スライド１のベース
の頂部に支持されている。蛍光光線42はプリズム202に
より屈折されて射出し、臨界角度よりもやや大きい角度
でカバー10に入射する。光線42はカバー10内で206で示
すように内部全反射し、反応容積部66内のカバー10及び
液体の間の界面に強いエバネッセント波を発生する。エ
バネッセント波はアッセイに関連する選択的結合（又は
消耗depletion）の結果として壁又はその近傍に結合し
ている蛍光分子を励起する。内部全反射光は次にカバー
から射出し、第２の外部導波路191の頂部に配置された
第２のプリズム204により除去され、システムから出
る。蛍光発光は反応スライドの透明ベースの下に配置さ
れた検出器121により検出される。
光線40は外部導波路190及び内部導波路27を通ってシ
ステムに送られ、反応容積部66を照射する。該光線は反
対側の内部導波路27及び第２の外部導波路191を通って
射出し、反応スライドの横に配置された検出器121によ
り検出される。
照射光40及び42は典型的には同一又は類似の波長を有
しているが、異なる発光スペクトルで分子を励起し得
る。同図において、ベース30の下に配置された検出器12
1はいずれの励起光線に由来する蛍光発光も検出するよ
うに示されている。対の検出器を使用してもよい。後述
するような方法を使用すると反応容積部66内に対流が形
成される。
第29図の構成によると、バルク液体種の反応及び壁に
おける同時レセプタサイト相互作用を含む複雑な反応の
進行を監視することができる。
第30図はエバネッセント波蛍光検出を使用する別の構
成を示す。この構成の一適用例は血液サンプル中のヘマ
トクリットの迅速測定である。この場合、反応スライド
のベース30の下にプリズム202及び204を配置し、初期光
線43から内部全反射光206を発生する。この例では光を
透過するためにスペーサ60は使用されない。反応容積部
66と反対側のベース30の下には検出器121が配置されて
いる。可溶度の高い蛍光染料は反応容積部の内側のカバ
ー壁又はベースに可逆的に吸収される。染料は毛管又は
侵入型構造を有する多孔度の高いスペース充填可溶性親
水性ポリマーに含有され得る。蛍光染料は血球に侵入及
び接着することなく且つ血漿に適合性であるように選択
される。一般に、溶液中で負の純電荷を有するほとんど
の蛍光染料は赤血球及び血小板（負の表面電荷を有す
る）の表面に結合又は吸着しないので、このようなほと
んどの蛍光染料が適当である。例外は赤血球に侵入し得
る染料である。これらの例外は一般により大きい適当な
分子（例えばデキストラン又はポリグリコール）との共
有結合により使用可能になる。
血漿サンプルが反応容積部66中に入ると、染料は迅速
に血漿中に溶解し、後述するように溶解の迅速性はスペ
ース充填可溶性ポリマー中のねじれた通路を通る流れの
動力学及び／又は電気機械的混合効果により促進され
る。従って、壁の近傍の蛍光信号は迅速に定常状態に近
付き、血漿中の蛍光濃度を示す。この濃度、染料（及び
使用する場合はポリマー）の既知の容量及び反応容積部
の容積から、血漿容量及びヘマトクリットを容易に計算
することができる。
ヘマトクリット決定用として使用することが可能な蛍
光染料としては、ローダミンＢ、ベンベリン硫酸塩、臭
化エチジウム、メチレンブルー、チオニン等、例えばシ
アニン染料（例えば3,3′−ジエチルオキサジカルボシ
アニン）が挙げられる。
染料希釈によるヘマトクリット決定方法は従来から使
用されている（Eric Ponder,Hemolysis and Related Ph
enomena,Grune ＆ Stratton,New York,1948,pp.51-5
3）。該方法は例えば連続フローアナライザーのような
各種の形態で適用されている（Oberhardt,B.J.及びOlic
h,J.,米国特許第4,097,237号）。最近では、毛細管中で
エバネッセント波蛍光を使用する方法が適用されている
（Block,M.J.及びHirschfeld,T.B.,ヨーロッパ特許出願
公開第0128723号；出願番号84303759.9号；出願日1984
年６月５日；公開日1984年12月19日）。
本発明は、他の方法よりも迅速な試験結果をもたらす
ように、染料を迅速に溶解させるか又は染料の溶解を助
長するために自給式対流効果を使用するという点に改良
点がある。以下により詳細に記載するように、強制対流
により形成される横方向に流れる系における決定の精度
の増加という点でも改良が加えられる。この流動系では
横方向の流れが形成されると、血球（特に赤血球）は流
体力学的上昇力により平均して流れの中心に向かって上
昇する傾向がある。一方、このようにエバネッセント波
の励起領域から血球が除去されると、蛍光測定において
蛍光妨害アーチファクトを排除するための期間が得られ
る。
次に、反応スライド１の反応容積部66内に強制対流を
誘導するための各種の方法例を第31図〜第34図に関して
説明しよう。このような強制対流は迅速且つ十分な混合
を促進する。
第31図は、反応スペース内に配置された微細常磁性メ
ッシュ又はスクリーン208を示す。スクリーン208はカバ
ー10及びベース30の間に挟むことにより支持され得る。
図例ではスクリーンの側縁部は上部接着層によりオーバ
ーレイ20に圧着されている。メッシュ208は反応容積部6
6内に閉じ込められながら並進運動又は撓曲できなけれ
ばならない。
メッシュは例えばニッケルのコーティングを有する金
属めっきポリエステルスクリーンであり得る。他の態様
も可能である。例えば、スクリーンは磁性酸化鉄を含む
分散液で被覆されたナイロン又はポリエステルから作成
され得る。あるいはスクリーン自体を鉄又は鋼から作成
し、エラストマーコーテイングのような保護プラスチッ
クコートで被覆してもよい。メッシュの代わりに、固体
可撓性サポートを使用し、マグネタイトのような磁性粒
子の分散アレーに不活性ポリマーを被覆し、固体支持体
に結合させてもよい。
振動磁場は適当な経時変化電源212に連結された電磁
石210により給電される。この磁場の影響下で、メッシ
ュは駆動信号が加えられる限り反応容積部に含まれる液
体中の連続振動流の発生に転換する機械的振動を受け
る。誘導された流れは、（ｉ）サンプル及び試薬を含む
反応容積部内に定常状態レベルの対流を維持し、（ii）
試薬を迅速に溶解させるのを助長し、又は（iii）壁
（カバー又はベース）の近傍の対流を増加して結合試薬
への種の運搬を助長するために使用され得る。
第32図は混合のための別の構成を示す。同図中、永久
磁石214はカバー10に固着され、212からの電気駆動信号
により給電される電磁石210により上下振動状態に駆動
される。カバー10は本質的に１単位として磁石214と共
に移動し、反応容積部66中の容積を周期的に変化させ
る。液体の流出入により混合が生じる。ここで生じる混
合はカバー／液体界面の近傍で液体を移動させるために
好適である。この型の混合を得るためには、カバー10を
薄い常磁性材料から製造し、別個の磁石214の必要をな
くす。別個の磁石を使用する場合はドーナツ形又はディ
スク形であり得る。また、可撓性セラミック磁性材料か
ら作成してもよい。類似の構成は第29図及び第30図にも
示してある。
第33図は反応容積部66内に制御下の対流を発生及び維
持するための別の構成例を示す。この場合、ロッド218
と、ロッド218を押してカバー10を偏位させるように適
当な間欠的一方向性又は経時変化性電源220により駆動
されるコイルとを有するソレノイド206が使用される。
ソレノイドは電流の停止後にロッドを上方に戻すように
ばね荷重式であり得る。
第34図に示す別の例では、旋回ディスク226の孔224を
貫通する突出エレメント222が配設され得る。図示する
ようにテンションばね228が突出エレメント222しを下方
に偏倚させる。駆動部230はまずディスク226を下方に移
動させ、突出エレメント222と反応スライドのカバー10
とを接触させる。この時点で突出エレメント222は、ば
ね228によりより決定される大きさの力で局在圧力点で
カバー10に押し当てられる。その後、駆動部230はディ
スク226をその軸の周囲に回転させ、局在圧力点がカバ
ー10の上部表面上に円を描くようにする。従って、カバ
ー10は突出エレメント222の位置に従って円形パターン
を描くように局在偏位する。カバー10のこのような局在
偏位により反応容積部66内に混合が生じる。0.100イン
チの直径円形横断面及び円形底部を有する突出エレメン
ト222で３オンスの力を加えた場合、ポリカーボネート
カバー10に0.005インチの偏位が生じ得ることが判明し
た。
更に別の混合アプローチ（図示せず）は圧電材料から
製造されるか又は圧電材料が装着されたカバーを使用す
る方法である。この場合、カバーの運動は適当な電圧を
印加することにより圧電的に形成される。
上記に示したように、本発明の反応スライドは非測光
法を使用して結果を測定するようなアッセイを実施する
ために使用され得る。則ち、光エネルギーの変換（例え
ば光導電、フォトダイオード又は光増倍管型のトランス
デューサ）に加えて、反応スライドはエネルギー変換の
ための他のメカニズムを使用してもよい。本発明の反応
スライドに適用可能な他の型のトランスデューサとして
は、熱量測定トランスデューサ、電気化学トランスデュ
ーサ及び粘度トランスデューサがある。これらの例を第
35図〜第37図について説明しよう。
第35図は本発明の反応スライドの具体例の横断方向鉛
直横断面図である。サーミスタ、熱電対又はサーモパイ
ルのような熱量測定トランスデューサ232は、トランス
デューサ232の少なくとも一部が反応容積部66に直接露
呈されるように反応スライドのベース30により取り付け
られる。ベース30に埋設された電気リード234はトラン
スデューサ232から既知の方法でベース30に取り付けら
れた電気接点236に延びている。例えば、電気接点236は
導電性粉末を含有する従来の厚膜ポリマーであり得る。
電気接点236には適当な器具が装着されている。
熱量測定トランスデューサ232は等温系における温度
変化又は熱入力もしくは出力を測定するために使用され
る。則ち、化学反応中に発生される熱が監視され得、反
応熱に関連する情報を使用して分析物の濃度を定量する
ために使用され得る。
以下に詳細に説明するように、本発明の反応スライド
は液体が所定の時点で反応容積部66に侵入及び排出でき
るように構成され得る。このような場合、熱量測定トラ
ンスデューサ232を使用すると、反応容積部内における
サンプルの滞留前後の温度が測定され得る。滞留中は、
例えば反応スライドのベース30内の抵抗ヒーター238に
より既知量の熱が液体に伝達され得る。（熱入力前後
の）温度変化から、液体の比熱容量（及び純粋な溶解分
析物の分析物濃度及び適度な濃度）が既存の方法により
測定され得る。
次に、カバーを除去した本発明の反応スライドの平面
図である第36図に関して、電気化学トランスデューサの
使用を説明しよう。反応容積部66には第１及び第２の電
極240,242が相互に所定の間隔で配置されている。図例
では、電極240及び242は既知の方法を使用してベース30
上に堆積された導電性円形領域である。各電極から反応
スライドのベース30上に形成された電気接点246に電気
リード244が延びており、内側電極242からの電気リード
は外側電極240に接触しないように配置されてる。
このような電気化学トランスデューサはポテンショメ
ーター型（例えばpH測定電極）であり得る。このような
場合、分析物種濃度に比例する電圧が発生され得る。
また、例えば真空蒸着された金及び銀を使用する電流
側定法を使用してもよい。参照電極、動作電極及び測定
電極のような２又は３個の電極を有する電流測定システ
ムであるポーラログラフィシステムが使用され得る。一
例として電流測定ポテンショスタットがある。このよう
なシステムは検出すべき分析物種に依存して種々の電解
電量計測掃引パターンを加えることにより使用され得
る。
更に、導電率法を使用してもよい。このような場合、
分析物の存在下の電極はコンダクタンス又は抵抗が変化
する。この型の例としては、ポリアセチレン、ポリピロ
ール等のような小寸法材料から製造された電極が挙げら
れる。
酵素電極システム及び抗体電極システムも使用でき
る。
第37図は、粘度トランスデューサの使用を示す。反応
スライド１のカバー10上には歪みゲージ248が取り付け
られている。歪みゲージ248を使用すると、カバー10の
撓曲又は運動速度、あるいはソレノイド駆動型押しロッ
ド250により加えられる押し下げからの復帰速度を測定
することができる。従って、反応スペース内の凝固反応
で発生するような反応容積部66内の流体の粘度の変化も
粘度監視により測定され得る。
粘度監視は、以下に記載するように反応容積部66に一
定の液体流の流入及び流出が確立されるような型の測定
で有用である。反応容積部66内の液体の粘度が増加する
と、遅れが増加し、カバーの運動が遅延する。
粘度測定で歪みゲージ248を使用する代わりに、カバ
ー10に取り付けた圧電素子を使用してもよい。
上記に記載したように、本発明の反応スライドは予め
測定された量の試薬を保存することができる。試薬を保
存する方法としては、液体試薬を反応容積部内に配置し
てから乾燥させ、乾燥した試薬で反応容積部の内側表面
を被覆するような方法が既に記載されている。そこで、
他の方法を第38図〜第41図及び第61図に関して説明しよ
う。第38図は本発明の反応スライド１の一部の縦断面図
である。同図は反応容積部66の領域でベース30上に配置
された試薬含有層252を示している。必要に応じて試薬
含有層252は図面よりも更に左側に延びてテーパ状壁2
5、導管26あるいはサンプルウェル64まで延びてもよ
い。図例の反応スライドは横方向に開口する型（即ちカ
バー10にベント開口がない）であるが、試薬層252はあ
らゆる態様で使用され得る。
第39図は第38図の反応容積部の領域の部分鉛直断面図
であり、第38図に示すような試薬含有層252の第１の具
体例を示している。特に、試薬含有層252は試薬反応ゲ
ル254の形態である。
第40図は試薬含有層252の第２の具体例を示す同様の
図である。特に、層252は薄い多孔性の親水性（半透過
性）膜の上部層256を含んでいる。膜256は液体吸収マト
リックス（LAM）の形態である第２の層258に付着されて
いる。
第40図に示した具体例は、全血をサンプルとして使用
する場合の血漿分離に特に有用である。特に、血漿は膜
256を通ってLAM258に吸入され、ここに保存される。こ
のようなアッセイの委細については後述する。この具体
例の各種の変形も可能であり、例えば層252がLAMの上表
面に微細な孔構造を形成するように薄いポリマーコーテ
ィングをその上に有するようなLAM258を含むようにし、
LAMの上部膜が膜256により果たされると同一の機能を有
するようにしてもよい。即ち、薄いポリマーコーティン
グの微細孔は血球を拒絶するが血漿を許容する。あるい
は、全層252を微孔スポンジの単一層から構成するよう
にしてもよい。
第41図は、反応容積部66の近傍における本発明の反応
スライドの別の具体例の部分鉛直断面図である。この具
体例も同様に、全血がサンプルであり血漿分離後の所望
の時に反応を開始するために使用されるような場合に有
用である。反応スライドのベース30にはキャビティ260
が形成されている。キャビティ260の底部には試薬含有
層262が配置されており、その頂部には不活性環状スペ
ーサ264が配置されている。スペーサ264の上にはLAM258
が配置されており、こうしてLAM258及び試薬含有層262
の間にギャップが形成される。反応容積部66内にはLAM2
58と接触する血漿分離膜266が配置されている。
反応容積部66内に全血を収容すると、血漿は膜266を
通って吸引され、LAM258内に保存される。このような分
離を達成後、手動又は自動的に（例えばソレノイドドラ
イバーにより）カバー10を押し下げてLAM258及び試薬含
有層262を接触させることにより、任意の所望の時点で
反応が開始され得る。このような接触により所望の時点
で反応が開始する。
第61図は、試薬を反応スライドに導入するために別の
方法を示す本発明の反応スライドの縦断面図である。反
応容積部66は透過性ポリマーマトリックス270を充填さ
れており、マトリックス全体に試薬が分配されている。
マトリックス270が図面の右側に向かってベント76の領
域まで延びているかどうか、あるいは図面の左側に向か
ってサンプルウェル64まで延びているかどうかは選択の
問題である。反応容積部中にこのような乾燥多孔性スペ
ース充填試薬を使用すると、カバー10及びベース30の間
隙から通常生じる毛管流により得られる制御の範囲を越
えて充填を制御することが可能な毛管又は侵入型微細構
造を実現することができる。
アッセイの実施は典型的にはサンプルを反応スライド
のサンプルウェル64に導入することにより開始されるこ
とが確認されよう。第42図は本発明の反応スライドの別
の具体例を示しており、該具体例は所望の時点で別の反
応スライドのサンプルウェルにサンプルを堆積すること
により任意の所望の時点でアッセイを開始するための
「処理装置」として有用である。
通路272はベース30の下側表面から上法に向かってよ
り大きい横方向寸法の凹部274に伸延している。凹部274
には血漿分離膜266及びLAM258が配置されている。反応
容積部66に全血を充填すると、血漿は膜266を通り、LAM
258で収集される。このような分離の前又は後のいずれ
かで、第42図に示したスライドはアッセイを実施すべき
第２の反応スライド上に配置される。特に、該スライド
は通路272が第２の反応スライドのサンプルウェル64の
すぐ上にくるように配置される。所望の時点で、第42図
に示したスライドのカバー10を押し下げると、血漿の液
滴がLAM258から排出され、通路272を通って第２の反応
スライドのサンプルウェルに流入し、アッセイを開始す
る。
上述したように、本発明の反応スライドの各種の具体
例は各種のアッセイを実施するために有用である。プロ
トロンビン時間決定については上述した。より具体的な
例を以下の実施例１〜７に示す。そこで、流動流中の血
球の分離を含む連続フローアッセイと呼称され得る方法
について説明しよう。第38図〜第41図の具体例はこのよ
うなアッセイに特に有用である。このようなアッセイ
と、サンプルが反応容積部66内に止どまるようなアッセ
イ（例えばプロトロンビン時間決定）との概念上の主要
な相異は、連続フローアッセイにおいてサンプルウェル
64中で比較的大量のサンプルを利用できること、及びサ
ンプルウェル64からLAM82へ連続的な流れが形成される
という点にある。このために、サンプルウェルの利用可
能な容量を拡大することが望ましい。第38図はサンプル
ウェル64を拡大するための一方法を示す。特に、サンプ
ル64の容量を増加するために反応スライド１のカバー10
の頂部に環状サンプルウェルエクステンダー276が固定
されている。このような結果を得るための別の手段も当
業者には自明であろう。
サンプルウェル64には液体サンプルが配置されてい
る。このサンプルは第38図の右側に向かって迅速に流
れ、導管26及び反応容積部66を充填する。液体がLAM82
に接触すると、流動条件が設定され、サンプルウェル64
が空になるまで液体はLAM82に吸引され連続的に流入す
る。
形成された層流条件は懸濁粒子を含むサンプル（限定
的ではないが全血を含む）のような所定の型のサンプル
の分析又は処理に有利である。連続流の特徴は、懸濁物
質が流動通路の頂部、底部及び側壁から流れの中心に向
かって流動することである。このような物質は従って試
薬含有層252により生じる化学的、酵素的又は免疫的反
応の実質的程度に関与しない。従って、LAM82により駆
動される層流条件は分離段階を可能にする。試薬層252
における発色は第28図に示した反射率測定法の使用のよ
うな各種の方法で読み取られ得る。
連続流測定では、サンプルが血液の場合、第40図及び
第41図に関して上述した具体例に類似の具体例が望まし
い。血漿を通過させ且つ血球を拒絶するために使用され
る孔構造は、孔が約1.2μｍ以下の寸法を有するように
すべきである。抗凝固処理をしていない全血を使用する
場合、必要に応じてLAM82に抗凝固剤を含有させ、場合
によっては試薬含有層52の近傍に又は内部に含有させる
とよい。
流動流中の血球（又は粒子）を血球が懸濁されている
媒体から分離するには、血球が導管の壁から流れの中心
に向かって移動することを考慮して適当な流動条件を使
用すればよい。B.A.Solomon（Membrane Separations:Te
chnological Principles and Issues,Vol.XXVII,Trans.
Am.Soc.Artif.Organs 1981 pp.345-350）により開示さ
れているように、血流を適当な膜の平面に平行に維持す
ると血球は膜表面から移動するという傾向があるので、
血球を損傷することなく膜の孔を通って血漿を吸引する
ことができる。本発明では、機械的手段により誘導され
るポンピング又は真空（差圧）に頼ることなく、液体
（例えば血液）を除去することにより膜の平面に平行な
方向に運動又は流れを生じるように微細毛管又は吸収構
造（LAM）を使用することにより、横断方向の流れを保
持するものである。同時に、膜を通って第２の液体吸収
マトリックス（LAM）に吸引する毛管作用が得られる
と、膜の反対側に分離された血漿を収集することができ
る。反応容積部は、流動液体が血球の膜の通過を最小に
し、従って血球の破壊を最小にするに十分な剪断力を発
生するように、導管又はチャンバを構成する。第２のLA
Mはアッセイを実施するための試薬を含み得る。第２のL
AMは単に収集のためのみに使用され得る（抗凝固剤、保
存剤等を含有し得る）。診断用試薬を膜に結合してもよ
いし又は膜もしくはLAMの近傍の別の層に含有させても
よい。
分離マトリックスを使用して全血から血漿サンプルを
除去した後、正確な時点で試薬層に接触させる方法は、
まずゲル又は多孔性媒体の使用に関連して記載されてお
り（Oberhardt,B.J.,1981年９月８日付け米国特許第428
8228号）、その後、グラスファイバー層の使用に関連し
て記載されている（Vogel,P.他、1984年10月16日付け米
国特許第4477575号）。本発明は、正確な時点で血漿分
離及び反応開始を達成する別の方法を示す。
第43図〜第60図は、結合した試薬、数種類の添加試薬
及び洗浄段階を使用するアッセイを実施するために反応
スライドがどのように使用され得るかを示している。一
例としてELISA型のイムノアッセイ及び第６図の具体例
が使用される。第43図中、分析すべきサンプルはサンプ
ルウェル中に配置される。反応スペースの底部には共有
的に結合した抗体分子278の層252が配置されている。こ
の層は第43図の右側の第52図により明瞭に示される。ベ
ースには使い捨て式反応スライドの一部を形成する可動
スポンジ又はLAM51が配置され、反応容積部66のベント7
6からLAMを交互に脱着するべく外部機械的ドライバーに
より移動できるように各種のメカニズムのいずれかによ
り固定されている。
第44図は反応容積部のサンプル充填を示す。第53図は
結合された抗体278による抗原分子280の捕捉を示すより
詳細な図である。一部の未結合抗原282及び他の分子種2
84も示してある。第45図中、LAMはシステムから全液体
を除去するように押し下げ、次いでもとの位置に復帰す
る。反応容量の液体が空になったかどうかは上記のよう
に電子光学的に監視され得る。第54図は抗体分子と捕捉
された抗原を示している。図面には示していないが、サ
ンプルウェルに緩衝液を導入し、その後第45図に示した
段階を反復してより良好な洗浄を得るようにすることも
可能である。従来技術で周知の緩衝液によるこの洗浄段
階は必要に応じて繰り返し行ってもよい。
第46図では試薬を導入する。この第２の試薬（第１の
試薬は結合した抗体である）は迅速に吸引され（第47
図）、抗体−酵素複合体286を構成する。短いインキュ
ベーション（第48図及び第57図）後、抗体酵素複合体分
子の一部は抗原分子の第２の部位（第１の部位と異なる
特異性を有する）に結合（288）し、一部の複合体分子
（290）は遊離したままである。その後、場合によって
緩衝液による別の洗浄段階を導入することにより、第49
図で（第45図と同様）液体を除去する。第50図及び第59
図では、蛍光発生又は色素発生基質292又は基質と展開
剤染料との組み合わせから構成される展開試薬を加え
る。第51図は反応容積部の充填を示し、第60図は発色団
294又は他の光学的に検出可能な種の発生を示す。
このように、LAM−反応スライドは不正確なピペット
段階及び単純化した洗浄段階で正確な多段階イムノアッ
セイを実現することが可能である。強制対流と組み合わ
せると、（内部混合を利用する前の具体例で示したよう
に）第53、56及び59図の反応を助長することができる。
重要な点は、反応スライドを操作して相互作用する単純
且つ廉価な器具を使用することにより労力を著しく軽減
することができることである。
第13図の具体例の場合と同様に、第43図〜第51図に示
したLAMの構造は、必要に応じてカバー10の一部にLAMオ
ーバーラップを設けることにより修正され得る。この具
体例では、LAMはベースの上でカバーと接触するように
配置される。流体を反応チャンバから除去するには、LA
Mをベース30に向かって押し下げ、LAMと反応容積部内の
流体とを接触させる。
第62図は複数の反応容積部を有する型の反応スライド
の第１の具体例の平面図である。カバー10は図面では一
部を切り開いており、複数のサンプルウェル64の形成に
使用される開口14と、反応容積部66に連通するベント76
を形成する矩形開口12とを備えている。スペーサ60は従
来記載されている型であればどのようなものでもよい。
図例の具体例ではスペーサ60内には複数のサンプル受容
開口22が設けられており、該開口はサンプルウェル64の
一部も形成する。各サンプル受容開口22は同様にスペー
サ60から切り取られた反応スペース24と連通している。
前の具体例と同様に、反応スペース24は複数の反応容積
部66を形成するためにカバー10及びベース30と組み合わ
せて使用される。サンプル受容開口22及び反応スペース
24に連通するテーパ状壁25が設けられている。
スペーサ60の下にはベース30が配置されており、該ベ
ースはサンプル受容開口22及び反応スペース24を通して
目に見える。
スペーサ60及びベース30の両方には複数のスロット30
2が穿孔されており、各反応容積部66の近傍に配置され
ている。スロット302は、スロット302及び反応容積部66
の間に形成された内部導波路27に又は該導波路から光を
搬送するためにベース30及びスペーサ60を通って上方に
伸延する外部光学導波路を受容するように構成されてい
る。上記のように、このような光は熱量測定、光散乱を
使用する測定及び同様の測定に使用され得る。
具体例300は共通ベース30の単位面積あたりより多く
の反応スペースを達成するように稠密な充填を実現する
ことが理解されよう。
具体例300は１組の外部導波路、１個の混合スペース
及び１個のLAM駆動メカニズム（図示せず）と共に使用
され得、夫々必要に応じて指定された反応容積部66を補
助するようにスペース間でインデクシングされ得る。あ
るいは、複数の固定外部導波路、混合ステーション及び
LAMアクチュエータを使用してもよく、これらは別々に
使用してもよいし同時に使用してもよい。
変形例として、図面の左から右に延びるストリップ上
に独立したLAMを配置し、ストリップを押すとLAMが単一
列の各反応容積部66のベント12から液体を排出するよう
に構成してもよい。第62図では３列の反応容積部を使用
しているので、こようなLAMストリップを３個使用して
いる。
サンプルはサンプルウェル64に別々に加えてもよいし
同時に加えてもよい。
第63図は複数の反応スペースを有する反応スライドの
第２の具体例304の平面図である。固体ベース30、内側
に形成されたサンプル受容開口14を有するカバー10、及
びカバー10とベース30との間に配置されたスペーサが設
けられており、スペーサはＵ字形部材306及び２個のデ
ィバイダ308から形成されている。エレメント306及び30
8はカバー10がベース30から一定の間隔に配置されるよ
うに均一な高さである。
サンプルウェル64は下方に向かってＵ字形部材306内
に延び、通路316を通って反応容積部310,312及び314の
各々をに連通している。３個の反応容積部の各々は横方
向（図面では頂部に向かって）に開口している。必要に
応じて第13図に示すように外部LAM82を設けてもよい。
各反応容積部に別々のLAMを設けてもよいし、単一のLAM
で全３つの反応容積部を補ってもよい。
サンプルウェル64に液体サンプルを加えると、３つの
全反応容積部は迅速に充填される。中心容積部312はそ
の位置が通路316によっているのでやや速く充填する。
必要に応じてサンプルウェル64を再配置してもよいし、
あるいは反応容積部310,312及び314の各々を同一速度で
充填するように他の幾何学的形状を採用してもよい。
第64図は複数の反応容積部を有する反応スライドの第
３の具体例318の平面図である。カバー10はサンプルウ
ェル64の一部を形成するサンプル受容開口14を備えてい
る。カバー10及びベース30の間に配置された均一の高さ
を有するスペーサ60は、３つの反応容積部320,322及び3
24を形成する切欠きを備えている。反応容積部320は同
様にスペーサ60内に穿孔された通路326を通ってサンプ
ルウェル64と連通している。スペーサ60に穿孔された通
路328は反応容積部322及び反応容積部320と連通して
い。通路330は反応容積部324及び反応容積部322と連通
している。スペーサ60の遠端332は、反応容積部324が側
部（図面の右側）に開口するように開いている。LAMは
第13図と同様に配置され得る。
反応容積部はサンプルウェル64から逐次充填されるこ
とが理解されよう。反応容積部からサンプルウェルを除
去したい場合は、スペーサ60の遠端332のLAMを加えてま
ず反応容積部324を空にする。LAMが急激に除去される
と、サンプルの反応容積部320から反応容積部322への段
階的移送、及びサンプルの反応容積部322から反応容積
部324への同時移動を生じ得ることが認められた。この
ような作用を使用すると、任意の所望数の逐次反応容積
部を通って反応容積部の内容を横方向に並進させること
により逐次反応を助長することができる。
第65図及び第66図は本発明の反応スライドの第４の具
体例336を示しており、この場合、反応スライド336は平
行充填により充填される複数の反応容積部を有してい
る。反応容積部336は、プラスミノーゲンアクチベータ
アッセイを実施する場合に利用すると特に有用である。
同様に第65図及び第66図はTPAアッセイの実施に有用な
器具も示している。
反応スライド336では、ベース30、スペーサ及びカバ
ー10は338に示すように切り取られ、第１及び第２の脚
部340,342を形成している。カバー10はサンプルウェル6
4の開口と、第１の反応容積部350及び第２の反応容積部
352に夫々連通するベント354の各々の開口とを備えてい
る。スペーサはサンプルウェル64を形成し、且つ第１及
び第２の分岐導管346,348を形成するべく分岐する共通
導管344を形成するように切り取られ、分岐導管はそれ
ぞれ反応容積部350及び352に連通している。前の具体例
のいくつかと同様に、スペーサは反応容積部の近傍に内
部導波路27を提供するように透明である。サンプルウェ
ル64内に配置されたサンプルが共通導波路344を介して
毛管作用により吸引され、分岐導管346,348を通って反
応容積部350,352に分割されることが理解されよう。
第65図及び第66図は更に、第１の光源356、第２の光
源358、第１の散乱検出器360、第２の散乱検出器362及
び透過検出器364を示している。光シールド366は第２の
反応容積部352が第１の光源356から輻射を受容しないよ
うに保護する。第１及び第２の光源356,358からの光は
夫々第１及び第２の反応容積部350,352に入射し、該容
積部内でその一部は90°で散乱し、ベース30を透過した
後、散乱光は360及び362で検出されることが理解されよ
う。透過検出器364は、反応容積部352内で散乱も吸収も
されなかった光源358からの光の部分を検出する。
本発明の反応スライドの各種の具体例は「選択的流
れ」を達成するための装置を備えてもよく、この流れに
よると、サンプルがサンプルウェルに配置されてから任
意の所望の時間の間、サンプルウェルからの反応容積部
の充填は遅延し得る。このような選択的流れは第67図に
関して後述するような選択的ベンディングによって達成
できるし、あるいは第68図及び第69図に関して後述する
ようなピンチバルブを使用することによっても達成でき
る。
選択的ベンディングでは、まず空気の下流出口を閉塞
することにより毛管作用を阻止する。これは最も簡単に
は開口、カバーを通って鉛直方向にベンティングが得ら
れるような反応スライドの具体例で得られる。第67図は
代表的な反応スライド１の鉛直縦断面図である。反応ス
ライド１はベントカバーアセンブリ370を含んでおり、
ベントカバー370はカバーサポート372及びカバーサポー
ト372に装着されたエラストマーパッド374を含んでお
り、該パッド374はLAMでなはない。エラストマーパッド
374は例えばシリコーン又はラテックスから作成され得
る。構造的にみるとカバーサポート372は第６図に関し
て上述したLAMサポート52と類似しているが、パッド374
はLAMでなく、カバーサポート372はパッド374をベント
開口12に向かって絶えず偏倚させ、これを閉塞する点が
異なっている。
サンプルウェル64に配置されたサンプルはパッド374
がもはやベントを閉塞しなくなるような時点までサンプ
ルウェル内に維持される。ベントのこのような閉塞解除
はカバーサポート372を上昇させることにより得られ
る。このような上昇は手動、機械的あるいは電気機械的
に実施され得る。
変形も可能である。例えば、カバーサポート372はベ
ース30に装着する必要はなく、図面の右側に向かって伸
延する直線状のエレメントの形態であってもよい。サポ
ート372を把持してこれを上昇させるためには任意の適
当な手段を使用することができる。このような場合、早
期の変位を阻止するようにパッド374及びカバー10の間
にやや接着性の結合を形成することが望ましい。あるい
は、反応スライド１とは全く別に器具ハウジング内にベ
ントカバーアセンブリを収容してもよい。反応スライド
がハウジングが挿入されると、ベントカバーアセンブリ
はベントを覆うように下降され得る。
第68図及び第69図はピンチバルブメカニズムを示す。
カバー10の開口にはエラストマーディスク376が固定さ
れており、ディスク376はサンプルウェル64及び反応容
積部66を連結する導管26の上に直接配置されている。器
具ハウジング内の制御メカニズムに装着され得るピンチ
ロッド378は、サンプルウェル64からの流れを閉塞する
べくエラストマーディスクをチャネル26内に下降及び押
し当てるように鉛直方向に可動である。任意の所望の時
点でピンチロッド378を上昇させることによりサンプル
を反応容積部66に到達させることができる。
選択的ベンティング又はピンチバルブメカニズム、又
はその両者により選択的流れを導入すると、予め指定し
た時点で反応容積部に液体を送ることが可能であり、又
は後述するように予め指定した時点である反応容積部か
ら別の反応容積部に液体流を移動させることが可能であ
る。また、例えば反応容積部を部分的に充填すると反応
容積部内への液体の流れを停止させることも可能であ
る。可能な用途としては以下に挙げるようなものがあ
る。
A.前の反応が生じた後のような特定の時点で化学反応を
開始することができる（例えば診断用アッセイ用）。
B.同様に後述するように２種の液体の混合が可能で且つ
制御が容易である。
C.後述するように反応スペースのカスケーディングを制
御できる。
D.2種の液体を混合することにより、希釈（逐次希釈）
を実施することが可能である。
第70図は相互連結管380がスペーサ内に形成されてい
るような反応スライドの部分平面図である。図中、導管
380の左端は反応容積部66と連通している。導管は反応
容積部66から同一ベース30上に配置された１個以上の別
の反応容積部に液体を移送するように右側に伸延してい
る。第71図はこのような相互連結導管380の使用の一例
を示す概略図である。
第71図に概略的に示すように、反応スライドは第１及
び第２のサンプルウェル382,384、夫々サンプルウェル3
82,384から供給される第１及び第２の反応容積部386,38
8、並びに夫々反応容積部386,388と連通する２個の相互
連結導管380により供給される第３の反応容積部390を含
んでいる。これらのエレメントの全部は同一反応スライ
ドの一部であり得る。換言するなら、これらの全エレメ
ントは共通ベース30に配置され得、単一の適当に切り取
られたスペーサにより形成され得る。機能的に弁として
概略的に示したエレメント392,394及び396は物理的に第
67図に示すような選択的ベンティングのための３個の別
個のベントカバーアセンブリの形態をとり得る。
第71図によると、まず任意の所望の時点で夫々のサン
プルウェル382,384から反応容積部386及び388に２種の
別々の液体が導入され得る。その後、２種の液体は容積
部390内で混合され、更に反応又は測定又はその両方を
実施される。
例えば、ベント392,394及び396が閉じていると、サン
プルウェル384はサンプルを充填され得、サンプルウェ
ル382は試薬を充填され得る。反応容積部386,388及び39
0内には、予め乾燥試薬が配置されている。所望の時点
でベント392及び394は開き、反応容積部386にサンプル
ウェル382から試薬を充填させ、反応容積部388に384か
ら試薬を充填させる。その後、従来記載されている手段
を使用することにより予め選択された時間の間、反応容
積部386及び388内でインキュベーション又は混合又はそ
の両方が行われる。次に、ベント392及び394が閉じる
と、ベント396は開き、２個の相互連結チャネル380を通
って反応容積部390内に流体を吸引する。反応容積部390
は386及び388の合計容積以下の容積を有し得る。混合は
390内で実施され得、その内部における反応は反応を監
視するための従来記載されている手段のいずれかにより
監視され得る。必要に応じて反応容積部386及び388も同
様に監視され得る。
必要に応じて２個の相互連結導管380は、液体及び２
個の反応容積部の間の粘度の差を相殺するように寸法決
定され得る。例えば、容積部386内の液体が容積部388内
の液体よりも粘性であり、両方の液体を390内で等しい
割合で混合したい場合、図面中の上部相互連結導管380
はシステム中の毛管流駆動力の下で実質的に等しい流れ
を形成するように下部相互連結導管380よりも広径に作
成され得る。容積部をいつ充填又は空にするかを決定す
るため、容積部の充填早さを決定するため、及び流れを
開始及び停止するようにベントの開閉を制御するため
に、光散乱センサを使用して３個の反応容積部を監視し
てもよい。
選択的流れを達成するための別の手段を使用しても同
一の結果が得られることは理解されよう。例えば、反応
容積部386,388の各々の上流及び下流の両方にピンチバ
ルブを組み込んでもよい。
第71図はカスケーディングの簡単な例を示しており、
より複雑な例については以下に説明する。
第72図は４つのカスケーディングレベル、即ちレベル
Ｉ、レベルII、レベルIII及びレベルIVを示している。
レベルＩは反応容積部408,410,412及び414により表され
る。これらの反応容積部の各々は夫々関連するサンプル
ウェル400,402,404及び406から供給される。反応容積部
408及び410は相互連結導管380を介して反応容積部416に
供給する。同様に、反応容積部412及び414は別の組の相
互連結導管を介して反応容積部418に供給する。選択的
流れはピンチバルブメカニズム426により得られる。反
応容積部416及び418はレベルIIを表す。同様の構造によ
り、反応容積部420及び422はレベルIIIを表し、反応容
積部424はレベルIVを表す。必要に応じて、図面の反応
容積部422の左側に延びる破線で示すように別の反応容
積部を設けてもよい。レベルIVにおける反応容積部の寸
法は必須ではないが典型的にはレベルIIIにおける反応
容積部の容積の合計の２倍である。同様に、レベルIII
における反応容積部の容積の和は典型的にはレベルIIに
おける反応容積部の和の２倍である。各反応容積部は空
でもよいし乾燥試薬を収容していてもよい。反応容積部
の一部又は全部は従来記載に手段により混合され得、LA
Mにより液体を除去できるように構成され得る。反応容
積部の全部又は一部は従来記載されている方法により監
視され得、自動光学顕微鏡又は目で検査され得る。
レベルＩにおいて液体の各々は反応及び調査又は監視
され得る。その後、液体の一部又は全部をレベルIIに移
動させるかどうかを決定する。為された決定の性質に依
存して、反応容積部416,418又はその両方で更に測定が
実施され、その後の反応が監視され得る。
より特定的には、サンプルウェル400-406の内容を夫
々α、β、γ及びΔとして表すならば、これらの液体の
一部又は全部はレベルＩで反応し得る。その後、レベル
IIにおいてα及びβは反応容積部416内で相互に反応し
得る。あるいは、αは単独でレベルIIに送られ、反応容
積部416中で乾燥結合試薬と反応し得る。次に液体はLAM
により吸収され、反応容積部416を空にした後、反応容
積部416に送られ、反応容積部416内で結合試薬により捕
捉された生成物と更に反応する。サンプルγ及びΔにつ
いても同様の手順及び決定が行われ得る。
反応容積部416内に形成された生成物は単独又は反応
容積部418からの液体との混合物の形態で反応容積部420
へ送られ得る。反応容積部424が反応容積部420又は422
又はその両方からの液体で充填されるまでプロセスは同
様に継続する。
第73図は第72図に示した順序と逆の順序のカスケーデ
ィングを概略的に示している。特に、サンプルウェル42
8に配置され且つ反応容積部430内で最初に反応した単一
の初期サンプルはその後下流の反応容積部432,434の一
方又は両方に送られ得る。第73図の選択的流れは上述の
ようにピンチバルブメカニズム又は選択的ベンディング
により得られる。
第74図は更に別のカスケーディングの例を示してお
り、この場合、多数のサンプルウェルと関連する反応容
積部とが単一の反応容積部436に選択的に供給し、容積
部436内の反応生成物は必要に応じて更に別の反応容積
部（図面では相互連結チャネル380により示す）に送ら
れる。このような別の反応容積部は直列、並列又はカス
ケード状に配置され得る。
一般に第70図〜第73図において、サンプルウェル及び
反応容積部の寸法は必要であると予想されあらゆる容積
を充填するに十分な容量を提供するように選択すべきで
あることに留意すべきである。例えば、第73図ではサン
プルウェル428の容積は例示した反応容積部の各々を充
填するに十分な値にする必要があろう。このような十分
な量のサンプルを提供するための手段については、第38
図の拡大サンプルウェルの形態で上述した。
従って反応容積部のカスケーディングにより反応を開
始及び監視することができ、得られた結果及び為された
決定（例えばコンピュータによる）に基づいてカスケー
ディングは更に、第１の反応からの反応生成物又は第１
の反応からのサンプルを使用して別の又はその後の反応
の開始、制御及び監視を可能にする。こうして単純な装
置を使用して複雑なアッセイを実施することが可能にな
る。また、「トリーアッセイ（tree assay）」を実施す
ることも可能になる。即ち、一連のブランチ状アッセイ
をパラレルに実施することができ且つブランチ構造を介
して特定の問いに応答するための「トリー」に接続する
ことができる。例えば、第１の反応容積部は「酸である
か塩基であるか？」という問いに答えることができる。
サンプル又は反応生成物は次に、「酸」に関する次段階
の試験を実施するための容積部と「塩基」に関する次段
階の試験を実施するための容積部との２個の反応容積部
の一方に送られ得る。最終的に分析物について高度に特
異的な情報を知ることができる。
別の用途は所与の抗原又は抗体に特異的な抗体又は抗
原分子の検出であり得る。この場合、反応容積部内に抗
体又は抗原を配置（又は結合）し、反応性の様相を監視
し、他の反応を選択するための基準として使用すること
ができる。DNA、DNA−プローブ反応、酵素−基質反応等
にも同様の適用が可能である。
以下、本発明の反応スライドの各種の具体例の使用に
関する実施例を示す。本発明の他の特徴は発明の非限定
的な例示であるこれらの実施例の説明を通して理解され
よう。
実施例１ 厚さ0.020インチ（3.0×0.75インチ）のポリカーボネ
ートストリップを蒸留水で予備洗浄し、乾燥させた。こ
のストリップ又はベースの上に２枚の非可塑化ポリ塩化
ビニルの薄いシートから形成した２片の両面テープから
構成される２層スペーサを配置し、各シートは両面に中
堅牢度の感圧アクリル接着剤を予め被覆しておいた。２
層オーバーレイは第５図に示すようにサンプルウェル、
導管、反応スペース及びベントエリアを形成するように
中心に切り取っておいた。二重オーバーレイ複合体＋接
着コーティングはベース及びカバーの最終間隔が0.007
インチとなるように十分な厚さにした。カバーは0.010
インチの予め洗浄したポリカーボネートシートから切り
取り、矩形ベント孔及び円形サンプルウェル孔を設け
た。オーバーレイの頂部にカバーを配置し、小ローラに
より圧力を加えてオーバーレイをカバー及びベースに結
合させた。
25ゲージ針を備える小注射器により反応容積部に充填
し、溶液がサンプルウェルの縁部から反応容積部内に流
入できるように該反応容積部を配置した。注射器内の溶
液としては、手動又は自動プロトロンビン時間決定で使
用するのに適当な濃度に経験的に希釈した従来のウサギ
脳赤血球を使用した（試薬較正はコントロール血漿を使
用する標準手動プロトロンビン時間試験により予めチェ
ックしておいた）。次に反応スライドを−70℃に凍結さ
せ、凍結乾燥させた。
21ゲージ針を使用する静脈穿刺により血漿を収集し
た。収集には、最終濃度3.8mg/mlのクエン酸ナトリウム
を収容する抽気管を使用した。２つのうちの第１の管を
NCCLSガイドラインに従って廃棄した。第２の管は従来
の貯蔵血液遠心分離機（Clay Adams Sero-Fuge）で遠心
分離し、血漿を傾瀉した。（第20図及び第21図に示すよ
うな光散乱測定装置に反応スライドを配置し、帰還制御
表面ヒーターにより37℃に予め加熱した後に）血漿サン
プルの一滴を反応スライドのサンプルウェルに配置し
た。血漿サンプルはすぐに反応容積部に流入した。散乱
検出器により監視した処、開始点は明確に規定され、終
点は明確に認識可能であった。こうして経過時間を容易
に測定することができ、プロトロンビン時間を（コント
ロール血漿値の百分率として）決定するために使用する
ことができた。
この場合、光源は高パワー発光ダイオード（635nmガ
リウムひ素／ガリウムリン）を使用し、検出器は硫化カ
ドミウム光導電セルを使用した。フォトセル出力は抵抗
ブリッジ回路及びチャート記録器に連結した。チャート
速度は1mm/secとし、利得は１ボルトフルスケールに設
定した。ブリッジ電圧は18ボルトとした。
実施例２ オーバーレイ材料として単一シートの両面テープ（全
厚0.035インチ）を使用した以外は、実施例１に示した
ように反応スライドを準備した。同様に同一の器具で反
応スライドを試験した処、同様の終点が認められたが、
信号強度が減少し且つ遅延相（曲線の下降部分）が長か
った。
実施例３ 実施例１に記載したように準備した反応スライドを同
実施例に記載したような監視器具に配置した。クエン酸
化した全血のサンプルをサンプルウェルに加えた。得ら
れた光散乱曲線を観察した処、散乱強度の初期トランジ
ェント増加、新しい定常状態レベルの形成、及び場合に
よってクロットの開始点で該レベルからの漸増が見られ
た。曲線は異なるが終点は同様であり、信号強度が減少
していた。経過時間は血漿曲線で観察されたものと同様
であった。
実施例４ 実施例１に示したように準備した反応スライドを該実
施例に記載した監視器具に配置した。抗凝固治療を施し
た９人の患者から得たクエン酸化した全血のサンプル
（Memorial Hospital,University of North Carolina,C
hapel Hillとの共同研究による）を遠心分離し、血漿サ
ンプルを傾瀉及び試験した。光散乱器具及び反応スライ
ドで得られた値と、General Diagnostics Coag-A-Mate
X−２自動凝固アナライザーで得られた臨床実験室値と
比較した。実際の経過時間値は両方の器具で異なるが、
優れた相関（0.95）が得られた。反応スライド値の終点
は極めて急峻であり、臨床実験室値は変換係数を使用す
ることにより反応スライド値から容易に計算することが
できた。
実施例５ 実施例１に示したように準備した反応スライドを同様
に実施例１に記載した監視器具に配置した。Autolet
（登録商標）Automatic Lancet（Ulster Scientific,In
c.,Highland,NY）を使用して指先粘着試験を実施した。
血液１滴をスライドサンプルウェルに配置した。血液を
すぐに反応スペース内に吸引し、反応を開始した。プロ
トロンビン時間終点は勾配の変化として散乱曲線から確
認できた。前の全血の例（実施例３）の場合と同様に、
散乱の絶対強度は血漿よりも全血のほうが異なって
（大）いた。一方、経過時間、従って試験結果はほぼ同
一であった。
実施例６ ａ）スペーサ厚さ、従って反応容積部のチャンバ高さを
夫々0.0105、0.0140及び0.0175インチに増加するように
３、４及び５個のオーバーレイ層を使用した以外は実施
例１に記載したスペーサを使用して反応スライドを作成
した。0.015インチよりも大きい反応容積部高さを有す
る反応スライドは、漏洩を生じずに毛管力を介してサン
プル及び水性試薬を保持するに足る信頼性をもたないこ
とが認められた。
ｂ）同様に、0.0015インチ未満の厚さのスペーサを有す
る実施例１と同様に作成した反応スライドは、液体を充
填及び排出することが困難な傾向があることが認められ
た。
ｃ）実施例１と同様に作成し且つシアノアクリレート接
着剤及び厚さ0.002インチのポリエチレンテレフタレー
トシートを有する反応スライドは、良好に動作しなかっ
た。（２種類のシアノアクリレート製品、即ちWonder-B
ond Plus,Borden,Inc.,Columbus Ohio及びPacer Tech A
dvanced Technology Series ATS-HC5,Pacer Technology
＆ Resouces,Campbell,CAを試験した）。導波路特性は
接着剤中の不均質部により制限され、剛性により、機械
的に誘導した反復混合の間に亀裂及び漏洩が生じた。
ｄ）両面にアクリル接着剤（全厚0.004インチ）を被覆
したポリエチレンテレフタレートシートはスペーサ及び
導波路として良好に動作し、充填中及び機械的混合操作
中に必要な可撓性及び漏洩抵抗を備えていた。
ｅ）アクリル接着剤単独から作成したスペーサ（厚さ約
0.002インチ）は可撓性を備えていたが、多くの不均質
部を含んでおり、著しい量の光を散乱し、かろうじて許
容可能な導波路を構成した。
ｆ）厚さ0.050インチ、25×75mmの予め洗浄したガラス
顕微鏡スライドをベース材料として使用した以外は実施
例１に記載したように反応スライドを作成した。アッセ
イ性能において、この材料は非常に良好に動作し、ポリ
カーボネートベースに匹敵するものであった。
ｇ）注意深く形状にあわせて切断した0.007インチのガ
ラスカバーを有する以外は実施例１と同様に作成した反
応スライドは、光散乱測定の短期間試験では良好に動作
したが、長期間混合試験の間に亀裂の傾向があった。
ｈ）同一寸法の反応容積部を有しており且つ長いカバ
ー、スペーサ及びベース（幅２インチまで）を有する反
応スライドを実施例１に記載したように作成した処、光
源から反応容積部への透過光は減衰した。カバー及びベ
ースにアクリル接着剤で固定した厚さ0.007インチの低
密度ポリエチレン（LDPE）オーバーレイは非常に弱いた
めに雑音から区別できないような信号を発生したので、
このスライドはこの距離では使用不能であった。しかし
ながら、同一のフィルムはより小さい距離（0.25イン
チ）では導波路として許容可能であった。ポリ塩化ビニ
ルオーバーレイ（光の散乱が少なく且つ良好な導波路材
料を構成した）はいずれの場合（0.125及び２インチ）
もLDPEの代わりにこの実験で成果を納めた。
ｉ）0.1％ Triton X-100界面活性剤を試薬に加えた以外
は実施例１に記載したように反応スライドを作成した。
実施例１に匹敵する結果が得られ、反応スライド反応容
積部はより容易に充填できた。カバー及びベースを同一
濃度の界面活性剤で予め洗浄した処、同様の結果が得ら
れた。
実施例７ 実施例１に記載したように作成した反応スライドを同
一血漿サンプルを使用する同様の実験で使用した。この
場合、長さ３インチの押しロッドを接着することにより
混合を維持し、直径３インチの８Ω電磁スピーカーコイ
ルにより駆動した。円筒形押しロッドの尖端直径は0.1
インチであり、カバーに押し当ててカバーを振動させ
た。約３オンスの力の適用下で下方偏位距離は約0.005
インチであった。毎秒0.2秒周期パルスで９ボルト方形
波駆動信号を使用した。結果としてより高い周波数のカ
バー偏位が生じ、光強度の変動を誘導し、該変動は比較
的低い周波数の散乱曲線上に小さいリプルとして重ねら
れ、信号を曖昧にすることなく小さいリプルとして観察
することができた。一方、終点は実施例１で観察された
より早く現れ、場合によってはより急峻であった。
実施例８−プラスミノーゲンアクチベータアッセイサン
プル中のプラスミノーゲンアクチベータの濃度を定量す
るための混合物を充填した以外は実施例１と同様に反応
スライドを作成した。従って、E.E.Campbell他（Clinic
al Chemistry 28,No.5,1982,pp.1125-1128）に記載され
ているCampbellのアッセイ方法を採用した。混合物は0.
1Mナトリウムリン酸塩緩衝液中の0.33mg/mlプラスミノ
ーゲン25（容量）部、脱イオン水中の75mMのS-2251（D-
Val-Leu-Lysρ−ニトロアニリド）20部、及びリン酸塩
緩衝液／尿素中（0.02Mナトリウムリン酸塩、0.3M塩化
ナトリウム及び3M尿素）の3.3mg/mlのフィブリンモノマ
ー10部から構成した。充填後、反応スライドを凍結乾燥
させた。反応容積部中の試薬を凍結乾燥後、スライドを
次のように試験した。プラスミノーゲンアクチベータの
サンプルを予め37℃に加熱した反応スライドのサンプル
ウェルに加えた。サンプルはTRIS緩衝液（50mM Tris,15
0mM塩化ナトリウム,pH7.4）中に1000単位のアクチベー
タを含有するようにした。数分後、淡黄色が現れ、アク
チベータの存在が確認された。この視覚的に明白な色は
スライドを白色反射バックグラウンドに当てることによ
り容易に観察または容易に監視することができた（反射
率測定）。あるいは、吸収により色を比色的に読み取る
ことも可能であった。
当然のことながら、以上の記載に鑑みて本発明の多数
の変形が可能である。従って、請求の範囲内であれば具
体的に記載した以外の方法で本発明を実施できることが
理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許4088448（ＵＳ，Ａ) 米国特許4323536（ＵＳ，Ａ) 米国特許3650698（ＵＳ，Ａ) 国際公開86／141（ＷＯ，Ａ１) 独国特許出願公開3523439（ＤＥ，Ａ １)

Claims (33)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】液体アッセイを実施するためのエレメント
    であって、該エレメントは相互に連通するサンプルウェ
    ル及び反応容積部を規定するチャネル構造を含んでお
    り、該反応容積部は実質的に均一に分散されている複数
    の磁性粒子を有する乾燥試薬マトリックスを含んでお
    り、該反応容積部にサンプルが加えられると、該磁性粒
    子は自由となり、加えられる磁場に応答して動き、該チ
    ャネル構造は該サンプルウェルに置かれた液体サンプル
    を毛管作用により該反応容積部内に吸引し且つ該反応容
    積部を充填するような形状を有しており、該反応容積部
    を充填後に該液体サンプルは該反応容積部内に残留する
    前記エレメント。
  2. 【請求項２】該エレメントが、主表面を含むベース、該
    ベース上に配置されたオーバーレイ及び該ベースの反対
    側で該オーバーレイ上に配置されたカバーを備えてお
    り、該オーバーレイがサンプルウェル及び該サンプルウ
    ェルに連通する反応スペースを規定するチャネル構造を
    含んでおり、該カバーが分析すべきサンプルを該サンプ
    ルウェルに加えるための手段を含んでおり、該エレメン
    トが更に、外部ソースからの光を反応チャンバに搬送す
    るための手段と、該反応チャンバから発生された光を検
    出するための手段を備えている請求項１に記載のエレメ
    ント。
  3. 【請求項３】ベントと、該サンプルウェル及び該反応ス
    ペースの両方に連通する導管とを備えている請求項２に
    記載のエレメント。
  4. 【請求項４】該反応容積部から流体を排出させるための
    液体吸収マトリックスを含んでいる請求項１に記載のエ
    レメント。
  5. 【請求項５】該エレメントが該オーバーレイの長さより
    も小さく且つ該ベースの長さよりも小さい長さを有する
    カバーを備えており、該エレメントが該カバーと同一平
    面上で且つ該カバーから離間して配置されたエンドカバ
    ーを備えている請求項２に記載のエレメント。
  6. 【請求項６】該オーバーレイの遠端が開いており、該反
    応スペースが長手方向に該カバーベースとの間に開口す
    るように構成されている請求項２に記載のエレメント。
  7. 【請求項７】該ベースに固定され且つ該カバーの該遠端
    上に張り出す液体吸収マトリックスを含んでいる請求項
    ６に記載のエレメント。
  8. 【請求項８】該オーバーレイの遠端が開いており、該反
    応スペースが長手方向に該カバーと該ベースとの間に開
    口するように構成されており、該オーバーレイが該サン
    プルウェルを該反応容積部に連通させる第１の導管と、
    サンプルウェルを越える点まで伸延する第２の導管とを
    備えており、該第２の導管の端部が該反応容積部への流
    体の適正な充填が行われたことを決定するための手段で
    ある請求項２に記載のエレメント。
  9. 【請求項９】該カバーが下方に撓曲した側面を有する主
    平面セグメントを含んでおり、壁を形成し、更に該ベー
    スに結合されたタブを横方向に形成する請求項２に記載
    のエレメント。
  10. 【請求項１０】該エレメントの内側表面が親水性を増加
    するように予め処理されている請求項１に記載のエレメ
    ント。
  11. 【請求項１１】該オーバーレイ並びに該オーバーレイを
    それぞれ該ベース及び該カバーに結合する接着剤層から
    なるスペーサが0.001〜0.02インチの厚さを有している
    請求項２に記載のエレメント。
  12. 【請求項１２】該オーバーレイ並びに該オーバーレイを
    それぞれ該ベース及び該カバーに結合する接着剤層から
    なるスペーサが0.002〜0.008インチの厚さを有している
    請求項８に記載のエレメント。
  13. 【請求項１３】アッセイを実施するための方法であっ
    て、相互に連通するサンプルウェル及び反応容積部を規
    定するチャネル構造を含み、該反応容積部は実質的に均
    一に分散されている複数の磁性粒子を有する乾燥試薬マ
    トリックスの形態で少なくとも１種の試薬を収容してお
    り、該反応容積部にサンプルが加えられると、該磁性粒
    子は自由となり、加えられる磁場に応答して動くエレメ
    ントのサンプルウェルにサンプルを加え、特定量の該生
    物サンプルを毛管作用により該反応容積部内に吸引させ
    て該試薬と接触させ、該サンプルと該試薬との反応を開
    始させる段階と、該反応を監視する段階とを含んでいる
    方法。
  14. 【請求項１４】該アッセイが生物サンプルのアッセイで
    ある請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】該反応容積部内に光を照射し、該反応容
    積部内の光の散乱を監視することにより該反応を監視す
    る請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】該反応容積部内に不活性磁性粒子を含む
    エレメントを使用し、該エレメントのごく近傍に永久磁
    石及び電磁石を配置し、該永久磁石を該電磁石の間に配
    置し、該不活性磁性粒子の配向を変化させるように該電
    磁石にエネルギーサイクルを加え、該不活性磁性粒子の
    配向の該変化を監視して該反応を監視する請求項13に記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】請求項１に記載の少なくとも２個のエレ
    メントを相互に組み合わせて使用するアセンブリ。
  18. 【請求項１８】液体サンプルを収容するためのサンプル
    ウェル（１）と、均一に分散されている複数の磁性粒子
    が埋められている乾燥試薬マトリックスを含む反応室
    （２）とを担持する反応スライドと、 前記反応室を光学的に監視するための手段と、 前記反応室を振動磁場にかけるための手段とを含み、 前記乾燥試薬は、プロトロンビン時間アッセイ試薬から
    なるグループから選択された試薬の一つであり、 前記サンプルウェル及び前記反応室は、前記サンプルウ
    ェルに置かれた液体サンプルの前記反応室の容積に対応
    する容積が前記サンプルウェルから前記反応室に同時に
    移されるような形状の移送区域を介して流体接続されて
    おり、 前記サンプルが前記反応室に導入されると、前記試薬は
    溶解されて前記粒子は前記振動磁場により誘発された振
    動パターンで運動できるようになり、そのため、粒子の
    運動量の急激な変化に対応して、前記プロトロンビン時
    間アッセイの正確な開始及び停止時間を与えることを特
    徴とするプロトロンビン時間アッセイを実施するための
    装置。
  19. 【請求項１９】前記磁性粒子は、磁鉄鉱である請求項18
    に記載の装置。
  20. 【請求項２０】前記反応室を永久磁場にかけるための手
    段を有する請求項18に記載の装置。
  21. 【請求項２１】前記反応室を振動磁場にかけるための手
    段は電磁石である請求項18に記載の装置。
  22. 【請求項２２】前記反応室を永久磁場にかけるための手
    段は永久磁石である請求項20に記載の装置。
  23. 【請求項２３】前記反応室を監視するための前記手段
    は、光を前記反応室に当てるための手段と、前記反応室
    から反射された光を検出するための手段とを有する請求
    項18に記載の装置。
  24. 【請求項２４】複数の磁性粒子が埋められている試薬マ
    トリックスは前記反応室に試薬スラリ及び磁性粒子を加
    え凍結乾燥することにより得られる請求項18に記載の装
    置。
  25. 【請求項２５】前記磁性粒子は、１ミリリットルにつき
    ５から50ミリグラムの量で前記スラリ中に存在する請求
    項24に記載の装置。
  26. 【請求項２６】前記試薬はトロンボプラスチン及び塩化
    カルシウムの組み合わせからなる請求項18に記載の装
    置。
  27. 【請求項２７】液体サンプルを収容するためのサンプル
    ウェル（１）と、均一に分散されている複数の磁性粒子
    が埋められている乾燥試薬マトリックスを含む反応室
    （２）とを担持する反応スライドの反応室を振動磁場に
    かける段階と、 液体全血又は血清サンプルを前記サンプルウェルに加
    え、それにより前記サンプルが同時に前記反応室に導入
    され、前記試薬が溶解されて前記粒子は前記振動磁場に
    より誘発された振動パターンで運動できるようになる段
    階と、 前記粒子の運動量の急激な変化に対応して、前記プロト
    ロンビン時間アッセイのための正確な開始時間及び正確
    な停止時間を計測するために光学的に前記反応室を監視
    する段階とを含んでおり、 前記乾燥試薬は、プロトロンビン時間アッセイ試薬から
    なるグループから選択された試薬の一つであり、 前記サンプルウェル及び前記反応室は、前記サンプルウ
    ェルに置かれた液体サンプルの前記反応室の容積に対応
    する容積が前記サンプルウェルから前記反応室に同時に
    移されるような形状の移送区域を介して流体接続されて
    いることを特徴とするプロトロンビン時間アッセイを実
    施するための方法。
  28. 【請求項２８】前記磁性粒子は磁鉄鉱である請求項27に
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】前記反応室は永久磁場にかけられる請求
    項27に記載の方法。
  30. 【請求項３０】前記反応室は前記反応室に光を当て、前
    記反応室から反射された光を検出することにより光学的
    に監視される請求項27に記載の方法。
  31. 【請求項３１】前記サンプルが全血サンプルである請求
    項27に記載の方法。
  32. 【請求項３２】前記サンプルが血漿サンプルである請求
    項27に記載の方法。
  33. 【請求項３３】前記試薬はトロンボプラスチン及び塩化
    カルシウムの組み合わせからなる請求項27に記載の方
    法。
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