JP2731976B2 - 皮膚の微小循環に対して作用する薬剤組成物 - Google Patents
皮膚の微小循環に対して作用する薬剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビスナジン(visnadine)を有効成分とす
る抹梢血管流改善局所治療組成物に関する。
る抹梢血管流改善局所治療組成物に関する。
アンミビスナガとアンミマジャスの抽出物あるいはそ
れからの活性成分の治療のための使用はすでに知られて
いた。特に循環器系の分野において、虚血性冠動脈疾
患、つまり狭心症発作と慢性変成性心筋症の処置におい
て知られていた。もっと最近では、ジヒドロピラノクマ
リンとジヒドロフラノクマリンはジピリダモールのそれ
と似た血小板凝集阻止作用を付与されていることが報告
されている;この報告がそれらの化合物の抗血栓薬およ
びサイクリックAMPホスホジエステラーゼ阻害剤として
の治療のための使用に道を開くことができた。ビスナジ
オンとケリノンの数種の誘導体は抗菌活性と駆虫作用を
付与されていることが報告されていた。ビスナジンの多
量の経口投与は、ベンシモン(ジー・エム・ド フラン
ス,77巻、ナンバー.2 9 1970、6268−6275)によって、
そしてガーネイ(ジー・エム・ド フランス、78巻、ナ
ンバー3、1971、390−391)によって、大静脈の血管に
まで及んできている表在性動脈疾患の処置に用いられて
きている。
れからの活性成分の治療のための使用はすでに知られて
いた。特に循環器系の分野において、虚血性冠動脈疾
患、つまり狭心症発作と慢性変成性心筋症の処置におい
て知られていた。もっと最近では、ジヒドロピラノクマ
リンとジヒドロフラノクマリンはジピリダモールのそれ
と似た血小板凝集阻止作用を付与されていることが報告
されている;この報告がそれらの化合物の抗血栓薬およ
びサイクリックAMPホスホジエステラーゼ阻害剤として
の治療のための使用に道を開くことができた。ビスナジ
オンとケリノンの数種の誘導体は抗菌活性と駆虫作用を
付与されていることが報告されていた。ビスナジンの多
量の経口投与は、ベンシモン(ジー・エム・ド フラン
ス,77巻、ナンバー.2 9 1970、6268−6275)によって、
そしてガーネイ(ジー・エム・ド フランス、78巻、ナ
ンバー3、1971、390−391)によって、大静脈の血管に
まで及んできている表在性動脈疾患の処置に用いられて
きている。
前記研究の結果は次のことを示す:化合物は使用に不
便であること、毎日多量の投与を必要とすること、長期
間投与しなければならないこと、および不満足であるが
少ない場合の患者に対してしか好ましい応答が得られな
いことである。さらに、これら薬剤の高投薬量での長期
間投与は、著しい副作用をもたらす、特に消化不良、不
眠、そして治療の中止を必要とするかも知れない感覚異
常などをもたらす。
便であること、毎日多量の投与を必要とすること、長期
間投与しなければならないこと、および不満足であるが
少ない場合の患者に対してしか好ましい応答が得られな
いことである。さらに、これら薬剤の高投薬量での長期
間投与は、著しい副作用をもたらす、特に消化不良、不
眠、そして治療の中止を必要とするかも知れない感覚異
常などをもたらす。
これまでの有用な見解では、単に、大動脈を冒す疾患
の処置と2次的に大動脈血管の閉塞をもたらす抹消血管
の病状の処置についてのみ言及しているだけである。こ
れについては、微小循環に関して、即ち言い換えれば最
も小さい動脈、つまり前毛細血管レベルでの最少動脈血
管に関して、薬剤の効力については何も述べられていな
いが、皮膚循環について特別に述べられている。
の処置と2次的に大動脈血管の閉塞をもたらす抹消血管
の病状の処置についてのみ言及しているだけである。こ
れについては、微小循環に関して、即ち言い換えれば最
も小さい動脈、つまり前毛細血管レベルでの最少動脈血
管に関して、薬剤の効力については何も述べられていな
いが、皮膚循環について特別に述べられている。
本発明は、微小血管動力学的に影響をもたらす、また
は小動脈−細小動脈の脈拍活動に対して刺激性の効果を
もたらすアンミビスナガとアンミマジャスから抽出され
たまたは半合成された、少量の使用で効果のある、経皮
的投与のできる化合物、特にビスナジンを有効成分とす
る医薬組成物および/または皮膚化粧用組成物並びに化
粧用組成物等の抹消血管流改善局所治療組成物を提供す
ることを目的とする。
は小動脈−細小動脈の脈拍活動に対して刺激性の効果を
もたらすアンミビスナガとアンミマジャスから抽出され
たまたは半合成された、少量の使用で効果のある、経皮
的投与のできる化合物、特にビスナジンを有効成分とす
る医薬組成物および/または皮膚化粧用組成物並びに化
粧用組成物等の抹消血管流改善局所治療組成物を提供す
ることを目的とする。
本発明における組成物は、皮膚のまたはそれらの付属
器官の病気または疑似生理学的病気の局所的皮膚表面へ
の処置に対して有用なものである。それらの病気は、2
次的に、微小血管−細胞との連携を損なうことになる次
の病気、即ち、虚血、うっ血、および栄養障害に関連し
た局所微小循環の機能性または品質性欠陥によって特徴
づけられている。
器官の病気または疑似生理学的病気の局所的皮膚表面へ
の処置に対して有用なものである。それらの病気は、2
次的に、微小血管−細胞との連携を損なうことになる次
の病気、即ち、虚血、うっ血、および栄養障害に関連し
た局所微小循環の機能性または品質性欠陥によって特徴
づけられている。
本発明によれば、アンミビスナガとアンミマジャスの
抽出物は、ビスナジン様フラボンクマロールと精製ビス
ナジンと同様の、ビシナジンおよび/またはクマリンを
含む以下の性質を有することが見出された。
抽出物は、ビスナジン様フラボンクマロールと精製ビス
ナジンと同様の、ビシナジンおよび/またはクマリンを
含む以下の性質を有することが見出された。
a)それらは“血管拡張剤”ではない、そしてそれ故、
中間サイズの動脈の筋肉からなる中膜、あるいは大動脈
の筋緊張や脈拍を阻害しない。反対にそれは小動脈と前
毛細血管動脈との中膜を構成している平滑筋の微小血管
運動と脈拍活動とに顕著な刺激作用を及ぼす。推定され
る“血管拡張作用”は単に微小循環血液動力学における
物質交替の結果である。
中間サイズの動脈の筋肉からなる中膜、あるいは大動脈
の筋緊張や脈拍を阻害しない。反対にそれは小動脈と前
毛細血管動脈との中膜を構成している平滑筋の微小血管
運動と脈拍活動とに顕著な刺激作用を及ぼす。推定され
る“血管拡張作用”は単に微小循環血液動力学における
物質交替の結果である。
b)それらの生物学的効果はそれ故、主に微小循環のレ
ベルにある。これらの薬剤は実際、小動脈と前毛細血管
動脈に作用する、そして即時性の血液動力学の結果とし
て体積の増加と毛細血管網における血流速度の増加をも
たらす:組織の酸化反応が増加し、栄養供給での転換が
おこる; c)それらは寒さ、特に指先の循環において、誘導され
た血管攣縮に対して拮抗する点において非常に効果的で
ある。
ベルにある。これらの薬剤は実際、小動脈と前毛細血管
動脈に作用する、そして即時性の血液動力学の結果とし
て体積の増加と毛細血管網における血流速度の増加をも
たらす:組織の酸化反応が増加し、栄養供給での転換が
おこる; c)それらは寒さ、特に指先の循環において、誘導され
た血管攣縮に対して拮抗する点において非常に効果的で
ある。
それ故、本発明はビスナジン様クマリンとフラボンク
マロールおよび/またはビシナジンを含むアンミビスナ
ガとアンミマジャスの抽出物、または精製形でのビスナ
ジン自体からなる製剤成分および化粧成分に関し、それ
は末梢血管末端の疾患、特にレイノー病、上下肢の局所
性循環障害の局所の皮膚表面を経路とする治療的処置の
ためのものであり、そして、皮膚と皮下脂肪組織の不十
分な血液循環に帰する欠乏に対する化粧的処置、特に
顔、首部皮膚、結合織炎、伸張斑、円形脱毛症、および
同様の状況下の早すぎる老人性衰退の処置のためのもの
である。経皮的投与は驚くほどに一層の活性があり、効
率的であるばかりでなく、高投与量の経口投与において
述べられたような副作用が実際上ない。
マロールおよび/またはビシナジンを含むアンミビスナ
ガとアンミマジャスの抽出物、または精製形でのビスナ
ジン自体からなる製剤成分および化粧成分に関し、それ
は末梢血管末端の疾患、特にレイノー病、上下肢の局所
性循環障害の局所の皮膚表面を経路とする治療的処置の
ためのものであり、そして、皮膚と皮下脂肪組織の不十
分な血液循環に帰する欠乏に対する化粧的処置、特に
顔、首部皮膚、結合織炎、伸張斑、円形脱毛症、および
同様の状況下の早すぎる老人性衰退の処置のためのもの
である。経皮的投与は驚くほどに一層の活性があり、効
率的であるばかりでなく、高投与量の経口投与において
述べられたような副作用が実際上ない。
局所の皮膚表面からの経路による活性のある効率的な
投与量はさらに低く、経口投与で用いられるよりも50分
の1までである。そして機械的方法によって測定され
る、一連の生物学的効果をもたらすために必要な時間
は、経口投与の場合数日から数カ月を要するにも拘ら
ず、数時間である。
投与量はさらに低く、経口投与で用いられるよりも50分
の1までである。そして機械的方法によって測定され
る、一連の生物学的効果をもたらすために必要な時間
は、経口投与の場合数日から数カ月を要するにも拘ら
ず、数時間である。
本発明の製剤的または化粧的組成は既知の方法と既知
の賦形剤をもちいて調製することができる。たとえば、
“レミングトン製剤化学ハンドブック”マック出版
(株)ニューヨーク、米国において公表された調製法が
使用できる。
の賦形剤をもちいて調製することができる。たとえば、
“レミングトン製剤化学ハンドブック”マック出版
(株)ニューヨーク、米国において公表された調製法が
使用できる。
適切な処方の例は、クリーム、軟膏、ゲル、ローショ
ンに1〜5%のビスナジンまたは等量の抽出物、または
1〜5%の当量のビスナジン様化合物(アンミ種の植物
から誘導された、ビスナギノン、ケリン、ケリノン、ク
マリン、ディヒドロピラノクマリンまたはディヒドロフ
ラノクマリン)が含有された例が包含される。
ンに1〜5%のビスナジンまたは等量の抽出物、または
1〜5%の当量のビスナジン様化合物(アンミ種の植物
から誘導された、ビスナギノン、ケリン、ケリノン、ク
マリン、ディヒドロピラノクマリンまたはディヒドロフ
ラノクマリン)が含有された例が包含される。
これらの処方は皮膚を一日一回または数回処置面を塗
るために適用される。
るために適用される。
表皮によるバリアーを通して吸収させるためにキャリ
アーを用いることは特に好ましい。レシチンから得られ
るリポソーマルキャリアー、不飽和または飽和ホスファ
チジルコリンまたは他の通常のリン脂質が特に好まし
い。
アーを用いることは特に好ましい。レシチンから得られ
るリポソーマルキャリアー、不飽和または飽和ホスファ
チジルコリンまたは他の通常のリン脂質が特に好まし
い。
アンミ抽出物は以下の実施例において明らかにされる
既知の方法によって得ることができる。その方法はビス
ナジンについての特別の言及がなされた次の実施例に開
示されている。しかしながら、前記の全てのビスナジン
をふくむ抽出物または前記のアンミ種の植物に含まれる
ビスナジン様化合物は、色々の量的割合において、また
ビスナジンとの置換または結合によって用いることがで
きることは明白である。
既知の方法によって得ることができる。その方法はビス
ナジンについての特別の言及がなされた次の実施例に開
示されている。しかしながら、前記の全てのビスナジン
をふくむ抽出物または前記のアンミ種の植物に含まれる
ビスナジン様化合物は、色々の量的割合において、また
ビスナジンとの置換または結合によって用いることがで
きることは明白である。
実施例1 精製ダイズのホスファチジルコリンを用いたビスナジ
ンの水性微小拡散液の即性的調製。
ンの水性微小拡散液の即性的調製。
ビスナジンの100gを塩化メチレン1中に精製ダイズ
のフォスファチジルコリンの400gと共に溶解する。溶媒
を真空蒸発し、そしてシロップ状残渣を強力な回転下の
高速ターボエマルジョン作成器を用いて5の水中で5
時間分散させた。次にマンニトール200gを加えた。そし
てこの混合液を10ml薬瓶中に分注し、凍結乾燥した。こ
の凍結乾燥された物質は5mlの水に分散され、処置され
るべき皮膚(cutis)に直接適用される。
のフォスファチジルコリンの400gと共に溶解する。溶媒
を真空蒸発し、そしてシロップ状残渣を強力な回転下の
高速ターボエマルジョン作成器を用いて5の水中で5
時間分散させた。次にマンニトール200gを加えた。そし
てこの混合液を10ml薬瓶中に分注し、凍結乾燥した。こ
の凍結乾燥された物質は5mlの水に分散され、処置され
るべき皮膚(cutis)に直接適用される。
実施例2 高いビスナジン含量を有するアンミビスナガ抽出物の
調製。
調製。
花の咲いているこの植物の頂部を細かく粉砕したもの
100kgを標準より多いガス使用条件に適合された400の
抽出器中に入れる。中の植物は、35℃で1時間二酸化炭
素中で抽出され、そしてこの抽出は、望ましくない脂質
成分を除去するために100気圧の圧力下で行なう。濃縮
器から抽出物の除去後、炭酸ガス下での抽出が45℃で18
0℃の下で3時間またはこの植物からビスナジンを完全
に抽出するまで続けられる。得られた抽出物(3.4kg)
は直接に用いられてもよいし、または実施例3の方法に
従って、不混和性溶媒間の分配を利用して精製してもよ
い。
100kgを標準より多いガス使用条件に適合された400の
抽出器中に入れる。中の植物は、35℃で1時間二酸化炭
素中で抽出され、そしてこの抽出は、望ましくない脂質
成分を除去するために100気圧の圧力下で行なう。濃縮
器から抽出物の除去後、炭酸ガス下での抽出が45℃で18
0℃の下で3時間またはこの植物からビスナジンを完全
に抽出するまで続けられる。得られた抽出物(3.4kg)
は直接に用いられてもよいし、または実施例3の方法に
従って、不混和性溶媒間の分配を利用して精製してもよ
い。
実施例3 実施例2に従って得られたビスナジンを含む疎水性抽
出物からビスナジンの調製。
出物からビスナジンの調製。
実施例2に従って調製された疎水性抽出物の2.5kgを9
5%水性メタノールの25に溶解する。そして抽出され
うる望まない物質の完全な抽出に至るまで充分にn−ヘ
キサンの20で抽出する。プールしたヘキサン抽出物を
先のメタノール層に添加された95%メタノール5で逆
洗浄する。このメタノール溶液を10まで真空下で濃縮
する。そして濃縮物を等容量の水で希釈する。得られる
分散液をビスナジンが完全抽出されるまでn−ヘキサン
で向流抽出する。3%エタノール(体積%)の添加後、
このヘキサン溶液を濃縮して、所望とする生産物の結晶
を生成した。その生産物は文献上述べられている分光学
的、物理化学的特徴を示した。
5%水性メタノールの25に溶解する。そして抽出され
うる望まない物質の完全な抽出に至るまで充分にn−ヘ
キサンの20で抽出する。プールしたヘキサン抽出物を
先のメタノール層に添加された95%メタノール5で逆
洗浄する。このメタノール溶液を10まで真空下で濃縮
する。そして濃縮物を等容量の水で希釈する。得られる
分散液をビスナジンが完全抽出されるまでn−ヘキサン
で向流抽出する。3%エタノール(体積%)の添加後、
このヘキサン溶液を濃縮して、所望とする生産物の結晶
を生成した。その生産物は文献上述べられている分光学
的、物理化学的特徴を示した。
実施例4 頭髪(hair scalp)の処理のためのローション。
組成物の100gは以下を含む。
ビスナジン 2 g 大豆フォスファチジルコリン(96%) 4 g ソフチゲンR727(SoftigenR727) 25 g ボルポR20(VolpoR20 7 g オクチリノン 0.1g イミダゾリジニル尿素 0.3g 精 製 水 100gになるように添加 実施例5 活性要素としてビスナジンとケリンの混液を含むゲ
ル。
ル。
ゲルの100gは以下を含む。
ビスナジン 1 g ケリン 0.5g ソフチゲンR727(SoftigenR727) 25 g ボルポR20(VolpoR20) 7 g カーボポールR934(CarbopolR934) 1.5g トリエタノールアミン 1 g イミダゾリジニル尿素 0.3g 精 製 水 100gになるように添加 〔臨床薬理試験〕 試験A 小動脈と亜毛細血管叢の細小動脈の脈拍活動、および
指先端の皮膚温が、コンピューター化された赤外フォト
−パルスプレチスモグラフィ(i.r.Ph.P.P.)と直接接
触する皮膚温度計それぞれ用いて30人の健康な被験者
(グループAとBに分けられた)において定量的に決定
された。同じ測定が、ビスナジン調製品(実施例1に従
って調製されたもの)を使用したグループAおよびプラ
セボのグループBにおいて経皮適応後15、30、45そして
60分後に繰り返してなされた。経皮適用には、常に調製
品の完全な透過が達成されるまで軽いマッサージを施し
た。表1に示した実験データに記したように、実施例1
で記述した調製品は、出発ライン(ベースライン)条件
と比較した時、動脈−細小動脈の脈拍活動に統計上意味
のある増加を誘導した。この調製品は、下降流に位置付
けられる毛細血管網に向けられる微小循環流の体積と速
度の増加を決定するものであり、結果として能動的充血
無しにそして紅潮無しに皮膚温の上昇をともなう。プラ
セボは全体的に不活性であった。
指先端の皮膚温が、コンピューター化された赤外フォト
−パルスプレチスモグラフィ(i.r.Ph.P.P.)と直接接
触する皮膚温度計それぞれ用いて30人の健康な被験者
(グループAとBに分けられた)において定量的に決定
された。同じ測定が、ビスナジン調製品(実施例1に従
って調製されたもの)を使用したグループAおよびプラ
セボのグループBにおいて経皮適応後15、30、45そして
60分後に繰り返してなされた。経皮適用には、常に調製
品の完全な透過が達成されるまで軽いマッサージを施し
た。表1に示した実験データに記したように、実施例1
で記述した調製品は、出発ライン(ベースライン)条件
と比較した時、動脈−細小動脈の脈拍活動に統計上意味
のある増加を誘導した。この調製品は、下降流に位置付
けられる毛細血管網に向けられる微小循環流の体積と速
度の増加を決定するものであり、結果として能動的充血
無しにそして紅潮無しに皮膚温の上昇をともなう。プラ
セボは全体的に不活性であった。
これらのデータは驚いたことにビスナジンが以下の性
質を有することを示す。
質を有することを示す。
−皮膚微小循環の小動脈そして細小動脈に選択的に作用
する。
する。
−毛細血管における血液の体積を増加する、そして血流
に対して、毛細血管網における以前に閉じた血管を開
く。これは皮膚温の増加をもたらす。そして正常または
健康人でも養分供給を増加させる。
に対して、毛細血管網における以前に閉じた血管を開
く。これは皮膚温の増加をもたらす。そして正常または
健康人でも養分供給を増加させる。
−口からの経路によって用いられるよりもより低い投与
量で作用を望む部位に対して、直接の局所性皮膚表面適
用によって活性がある。
量で作用を望む部位に対して、直接の局所性皮膚表面適
用によって活性がある。
さらに、局所性皮膚表面に適用されたビスナジンの効
果は驚いたことにさらに早い。そして器具測定によって
容易に立証される。少なくとも50倍量の経口投与後観察
された結果とは対称的である。
果は驚いたことにさらに早い。そして器具測定によって
容易に立証される。少なくとも50倍量の経口投与後観察
された結果とは対称的である。
試験B 指先の動脈−細小動脈(arterio−arteriolar)の脈
拍活動および、出発ライン条件下の皮膚温と4分間アイ
スウォーターバス中に右手を投入後(コールド試験)の
皮膚温は試験Aにおけるように2つのグループ(グルー
プAとグループB)に分割された健康な被験者において
遂行された。
拍活動および、出発ライン条件下の皮膚温と4分間アイ
スウォーターバス中に右手を投入後(コールド試験)の
皮膚温は試験Aにおけるように2つのグループ(グルー
プAとグループB)に分割された健康な被験者において
遂行された。
指の皮膚そして手のひらと甲表面の皮膚が実施例1と
試験Aに述べられたようにビスナジン調製品またはプラ
セボによって処理された。全ての値が出発ライン条件に
もどるまで動脈−細小動脈脈拍と皮膚温の継続的コンピ
ューター化記録がなされた。そしてもとに戻るまでに必
要とされる時間(分間隔で)が計算された。
試験Aに述べられたようにビスナジン調製品またはプラ
セボによって処理された。全ての値が出発ライン条件に
もどるまで動脈−細小動脈脈拍と皮膚温の継続的コンピ
ューター化記録がなされた。そしてもとに戻るまでに必
要とされる時間(分間隔で)が計算された。
この試験結果ははっきりと次のことを示す。実施例1
に述べられた調製品での皮膚表面の処理は流量条件が出
発ラインに戻るまでに必要とされる時間の統計的に意味
のある減少を引き起した。そしてプラセボ処理は効果無
しである。これらの結果はビスナジンについての以下の
ことを説明する。
に述べられた調製品での皮膚表面の処理は流量条件が出
発ラインに戻るまでに必要とされる時間の統計的に意味
のある減少を引き起した。そしてプラセボ処理は効果無
しである。これらの結果はビスナジンについての以下の
ことを説明する。
局所性の皮膚上面への適用後、健康な試験者を寒さに
さらす(コールド試験ことによって引続き起こる、血管
収縮と動脈−細小動脈の脈拍活動の関連する減少を素早
くそして効果的に中和する。
さらす(コールド試験ことによって引続き起こる、血管
収縮と動脈−細小動脈の脈拍活動の関連する減少を素早
くそして効果的に中和する。
微小循環レベルで組織の誘導された低温による虚血に
対して強力に中和する。
対して強力に中和する。
微小血管内層障害および/または組織血管内層障害に
起因し、そして手足に影響を与える低酸素症エピソード
に特徴づけられ、2次的には異常低温誘導による血管収
縮および局所微小血管の血流調節機構の欠損をもたら
す、機能的または器質的抹消血管疾患における局所での
上皮表面処理のために用いることができる。
起因し、そして手足に影響を与える低酸素症エピソード
に特徴づけられ、2次的には異常低温誘導による血管収
縮および局所微小血管の血流調節機構の欠損をもたら
す、機能的または器質的抹消血管疾患における局所での
上皮表面処理のために用いることができる。
適切な賦形薬とともに局所の経皮適用後、非常に低い
投与量で誘導された低温による生理的血管収縮を中和す
る。
投与量で誘導された低温による生理的血管収縮を中和す
る。
試験例C 試験例Cは、下肢と皮下動脈−細小動脈の静脈うっ滞
および/または慢性静脈不全症をもった被験者について
遂行された。患者は試験例Aにおけるように2つのグル
ープ(グループAとグループB)に分けられた。足の背
の表面の静脈叢の充填時間が、足の規則的な15回の屈曲
−伸展動作前後に、光反射レオグラフィーによってこれ
らの患者について記録された。得られた記録のプロファ
イルはその組織における静脈圧の鏡像を表す。これらの
測定は実施例1または実施例5に述べられた型のビスナ
ジン調製品で、経皮処理した3週間後に同じ方法を用い
て繰り返された。腿を含む下肢の全表面上に日に2度適
用された。実験プロトコールはコントロールにプラセボ
を用いて、二重盲検法に従って遂行された。大腿部の上
側領域の亜毛細血管叢の動脈−細小動脈の脈拍活動がコ
ンピューター化赤外プレスチモグラフィーを用いて平行
して記録された。この試験結果は脛骨領域の表面皮膚静
脈叢の充填時間がプラセボで処理されたものと比較した
ときビスナジン処理被験者においてはっきりと延長され
ていた。これとは反対にプラセボは効果無しである。
および/または慢性静脈不全症をもった被験者について
遂行された。患者は試験例Aにおけるように2つのグル
ープ(グループAとグループB)に分けられた。足の背
の表面の静脈叢の充填時間が、足の規則的な15回の屈曲
−伸展動作前後に、光反射レオグラフィーによってこれ
らの患者について記録された。得られた記録のプロファ
イルはその組織における静脈圧の鏡像を表す。これらの
測定は実施例1または実施例5に述べられた型のビスナ
ジン調製品で、経皮処理した3週間後に同じ方法を用い
て繰り返された。腿を含む下肢の全表面上に日に2度適
用された。実験プロトコールはコントロールにプラセボ
を用いて、二重盲検法に従って遂行された。大腿部の上
側領域の亜毛細血管叢の動脈−細小動脈の脈拍活動がコ
ンピューター化赤外プレスチモグラフィーを用いて平行
して記録された。この試験結果は脛骨領域の表面皮膚静
脈叢の充填時間がプラセボで処理されたものと比較した
ときビスナジン処理被験者においてはっきりと延長され
ていた。これとは反対にプラセボは効果無しである。
さらにビスナジン処置患者において、大腿部の上側領
域の亜毛細血管叢の小動脈と細小動脈の脈拍活動は、は
っきりとした局所の微小循環血流の改善とともに、出発
ライン条件と比較して50%以上増加した。活性調製品で
処置した被験者は足の重苦しさ、知覚異常と、昼間及び
夜間の筋肉痙攣の頻度における自覚症状の改善を示し
た。
域の亜毛細血管叢の小動脈と細小動脈の脈拍活動は、は
っきりとした局所の微小循環血流の改善とともに、出発
ライン条件と比較して50%以上増加した。活性調製品で
処置した被験者は足の重苦しさ、知覚異常と、昼間及び
夜間の筋肉痙攣の頻度における自覚症状の改善を示し
た。
機械測定した結果を次に説明する。
(動作の)緩慢化と(酸素や栄養の)微小血管、組織
との交換の病的変化を引き起こす毛細血管、細静脈うっ
滞の存在下において、局所の皮膚上面に適用された低投
薬量のビスナジンは驚いたことに皮膚の微小循環血流の
速度と体積を増加させる効果を有している。こうして血
液うっ滞を中和する。
との交換の病的変化を引き起こす毛細血管、細静脈うっ
滞の存在下において、局所の皮膚上面に適用された低投
薬量のビスナジンは驚いたことに皮膚の微小循環血流の
速度と体積を増加させる効果を有している。こうして血
液うっ滞を中和する。
局所に適用されたビスナジンは、うっ滞状態および/
または慢性静脈不全とそれに関連する微小循環のうっ滞
と毛細血管−細静脈拡張を減少させる効果がある。驚い
たことに、この活性はすでに経口投与によって用いられ
たのと比較して大変に処置の有効性は機械測定に基づい
た観察によって証明され、プラセボと比較すると統計的
に重要な意味を持つ。
または慢性静脈不全とそれに関連する微小循環のうっ滞
と毛細血管−細静脈拡張を減少させる効果がある。驚い
たことに、この活性はすでに経口投与によって用いられ
たのと比較して大変に処置の有効性は機械測定に基づい
た観察によって証明され、プラセボと比較すると統計的
に重要な意味を持つ。
試験例D 試験例Dは、円形脱毛症にかかった男性被験者のグル
ープにおいて遂行された。病気に罹患した頭皮領域にお
ける局所微小循環状況は、高解像度の接触性温度計と赤
外フォト−プレスチモグラフィーによって、実施例4に
従って調製されたビスナジンを含むヘアーローションの
適用前と適用60分後に評価された。
ープにおいて遂行された。病気に罹患した頭皮領域にお
ける局所微小循環状況は、高解像度の接触性温度計と赤
外フォト−プレスチモグラフィーによって、実施例4に
従って調製されたビスナジンを含むヘアーローションの
適用前と適用60分後に評価された。
機械測定に基づいた結果を次に説明する。
脱毛症の領域上にビスナジンの局所への皮膚表面適用
は動脈−細小動脈の脈拍活動と皮膚温度の増加に効果を
有する。これらの効果は微小循環血流体積/分と速度に
おける増加と関連している。
は動脈−細小動脈の脈拍活動と皮膚温度の増加に効果を
有する。これらの効果は微小循環血流体積/分と速度に
おける増加と関連している。
ビスナジンは、皮膚の血管拡張が原因となる2次的な
紅潮を引き起こさない。ビスナジンは、頭皮充血を誘発
したり、同時に局所の微小循環血流の体積を減少する他
の薬剤や化合物とは異なる。
紅潮を引き起こさない。ビスナジンは、頭皮充血を誘発
したり、同時に局所の微小循環血流の体積を減少する他
の薬剤や化合物とは異なる。
賦形薬(特にホスフォリピド性リポソーム)は、驚い
たことに抗油漏作用を有し、脂肪の多い毛髪の脂質含量
を減少する。これは週当たりの必要とすされる毛髪洗髪
回数の劇的な減少を可能とする。
たことに抗油漏作用を有し、脂肪の多い毛髪の脂質含量
を減少する。これは週当たりの必要とすされる毛髪洗髪
回数の劇的な減少を可能とする。
頭皮微小循環に作用するビスナジンの投与は、動脈疾
患および/または冠動脈疾患の血管拡張のために経口的
用いられる量よりもはるかに少ない投与量である。
患および/または冠動脈疾患の血管拡張のために経口的
用いられる量よりもはるかに少ない投与量である。
その化合物の作用は、適当な(好ましくはリポソーム
性の)賦形剤の存在下において局所経由によって本質的
に得られる。
性の)賦形剤の存在下において局所経由によって本質的
に得られる。
試験例E 原発性または2次性レイノー現象を有した患者2グル
ープ(グループAとグループB)が活性調製品(実施例
1と5に述べられたように調製された)または2重盲検
法の意図に従ったプラセボを、上皮表面に局所的に適用
することによって処置された。出発ライン時と処理後の
30日後に患者は両手の第2、第3および第4のインピー
ダンスプレスチモグラフィーの手段により臨床的および
機械的に評価された。
ープ(グループAとグループB)が活性調製品(実施例
1と5に述べられたように調製された)または2重盲検
法の意図に従ったプラセボを、上皮表面に局所的に適用
することによって処置された。出発ライン時と処理後の
30日後に患者は両手の第2、第3および第4のインピー
ダンスプレスチモグラフィーの手段により臨床的および
機械的に評価された。
この試験で得られたデータは、活性調製品を用いた経
皮的処置がかなりの臨床的改善をもたらし、43%は“著
効”そして26%は“良好”の割合であったことを示す。
プラセボ調製品は効果無しであることが見出された。
皮的処置がかなりの臨床的改善をもたらし、43%は“著
効”そして26%は“良好”の割合であったことを示す。
プラセボ調製品は効果無しであることが見出された。
機械測定に基づいてデータは、処置された指先の動脈
の脈拍の波動は処置後プラセボと比較したとき統計上意
味のある十分な増加をもたらすことを示している。
の脈拍の波動は処置後プラセボと比較したとき統計上意
味のある十分な増加をもたらすことを示している。
臨床的そして機械測定に基づいた結果を以下に説明す
る。
る。
病的虚血症に罹患したまたは毛細血管液量減退症をも
たらす動脈−細小動脈攣縮に罹患した4肢上に局所的に
適用された時、ビスナジンは臨床上と機械測定装置に基
づく測定に対して、統計的に意味のある改善をもたら
す。これらの効果は驚いたことに“動脈炎”例えば大き
なおよび中間サイズの動脈に対する経口的な処置におい
て、30〜50倍多い投与量ですでに見られたことである。
たらす動脈−細小動脈攣縮に罹患した4肢上に局所的に
適用された時、ビスナジンは臨床上と機械測定装置に基
づく測定に対して、統計的に意味のある改善をもたら
す。これらの効果は驚いたことに“動脈炎”例えば大き
なおよび中間サイズの動脈に対する経口的な処置におい
て、30〜50倍多い投与量ですでに見られたことである。
上皮バリヤーを通しての通過を促進するために用いら
れる賦形剤は、好ましくはリポソームである。
れる賦形剤は、好ましくはリポソームである。
病状(微小循環の機能的攣縮)における局所的な「皮
膚表面経由」での投与後、ビスナジンは、健康な被験者
(試験B)において遂行されたコールド試験時に観察さ
れた報告したのと同一の微小循環血流の活性亢進作用を
表す。
膚表面経由」での投与後、ビスナジンは、健康な被験者
(試験B)において遂行されたコールド試験時に観察さ
れた報告したのと同一の微小循環血流の活性亢進作用を
表す。
本発明の、アンミビスナガとアンミマジャスから抽出
されたまたは半合成された化合物、ビスナジンを含む医
薬組成物および/または皮膚化粧用組成物並びに化粧用
組成物は、経皮的投与により、微小血管動力学的に影響
をもたらす。または小動脈−細小動脈の脈拍活動に対し
て刺激性の効果をもたらす。すなわち、微小循環血流を
改善し、動脈−最小動脈の脈拍活動を高め、皮膚温を増
加させる。
されたまたは半合成された化合物、ビスナジンを含む医
薬組成物および/または皮膚化粧用組成物並びに化粧用
組成物は、経皮的投与により、微小血管動力学的に影響
をもたらす。または小動脈−細小動脈の脈拍活動に対し
て刺激性の効果をもたらす。すなわち、微小循環血流を
改善し、動脈−最小動脈の脈拍活動を高め、皮膚温を増
加させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/37 ADA A61K 31/37 ADA (56)参考文献 特開 昭61−103833(JP,A) Chemical Abstract s,vol.76,Abs No.81134 (1972)
Claims (5)
- 【請求項1】抹梢血管流改善のための有効量のビスナジ
ン(visnadine)と担体とよりなることを特徴とする抹
梢血管流改善局所治療組成物。 - 【請求項2】担体が局所治療に用いられるリポソーム担
体(liposomal carrier)である請求項1記載の組成
物。 - 【請求項3】リポソーム担体がフォスフォリピドよりな
る請求項2記載の組成物。 - 【請求項4】フォスフォリピドがフォスファチジルコリ
ンである請求項3記載の組成物。 - 【請求項5】組成物がクリーム、軟膏、ゲルまたはロー
ションの形態である請求項1記載の組成物。
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IT21786A/89 | 1989-09-21 | ||
IT8921786A IT1233753B (it) | 1989-09-21 | 1989-09-21 | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sulla microcircolazione cutanea. |
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IT1270602B (it) * | 1994-07-12 | 1997-05-07 | Indena Spa | Formulazioni a base di esculoside e loro uso in campo farmaceutico e cosmetico |
IT1278997B1 (it) * | 1994-07-19 | 1997-12-02 | Indena Spa | Combinazioni di sostanze vasoattive con acidi grassi per combattere la caduta dei capelli |
US5755680A (en) * | 1994-11-01 | 1998-05-26 | Ghodsian; Kamran | Method for inhibiting the formation of striations due to skin tension |
BR9908870A (pt) * | 1998-03-16 | 2000-11-21 | Procter & Gamble | Processos para regularizarem a aparência da pele |
DE19928528C2 (de) * | 1999-06-22 | 2002-10-17 | Heinz Kiefer | Arzneimittel (Antiarteriosklerotikum) zur Vorbeugung und Linderung von Beschwerden bei arteriellen Durchblutungsstörungen auf der Grundlage von Ginkgobiloba |
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FR2849775B1 (fr) * | 2003-01-09 | 2005-02-11 | Gattefosse Ets Sa | Composition cosmetique a base de cirsimarine |
ITMI20031427A1 (it) * | 2003-07-11 | 2005-01-12 | Indena Spa | Combinazioni di agenti vasoattivi, loro uso in campo farmaceutico e cosmetico e formulazioni che li contengono |
ITMI20031428A1 (it) | 2003-07-11 | 2005-01-12 | Indena Spa | Combinazioni di agenti vasoattivi e loro uso per il trattamento di disfunzioni sessuali |
US20070065377A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-03-22 | Mu-Hyun Jin | Composition for promoting synthesis of collagen, and composition for external preparation for skin comprising the same |
KR100561868B1 (ko) * | 2004-03-31 | 2006-03-17 | 삼성전자주식회사 | 자장을 이용한 혈류 제어 장치 및 혈류 제어 방법 |
DE602006015309D1 (de) | 2005-03-12 | 2010-08-19 | Unilever Nv | Haar- und/oder kopfhautpflegezusammensetzungen mit amino-oxo-indolyliden-verbindungen |
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KR101300744B1 (ko) * | 2011-05-25 | 2013-08-28 | 강원대학교산학협력단 | 광 응답성 베시클 및 그 제조방법 |
CN106177100B (zh) * | 2016-08-29 | 2020-04-21 | 欧标(广州)化妆品有限公司 | 一种具有祛痘作用的组合物及其应用 |
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US4313882A (en) * | 1980-01-28 | 1982-02-02 | The Upjohn Company | 7-Methyl-6-methylthio-, methylsulfinyl-, and methylsulfonyl-methyl-furochromones |
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US4434295A (en) * | 1982-05-17 | 1984-02-28 | The Upjohn Company | Anti-atherosclerotic 6,7-dihydro-7,7-disubstituted-khellin analogs |
US4438274A (en) * | 1982-05-17 | 1984-03-20 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic furochromones |
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