JP2721822B2 - アルデヒドおよびその製造方法 - Google Patents

アルデヒドおよびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なジオキシアルキレンアリ
ール−ジヒドロピリジン類、それらの製造のための中間
体、それらの製法および薬物、とくに循環に影響を及ぼ
す薬物におけるそれらの使用に関する。
【０００２】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化６】
【０００４】式中、Ｒ1は水素、シアノまたはニトロを
表わすか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、ここ
で、Ｒ7は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、該アルキルまたは
アルケニルは１６個までの炭素原子を有し且つ場合によ
り連鎖中に酸素原子またはイオウ原子が介在していても
よくおよび／または場合によりハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシル、Ｃ2−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロよりな
る群からの１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異る
置換基により；またはフェニル、フェノキシ、フェニル
チオもしくはフェニルスルホニル基（これらの基は場合
によりハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミ
ノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、トリ
フルオロメチルもしくはニトロによって置換されていて
もよい）により、；またはピリジル、チエニル、フリ
ル、キノリルまたはピリミジルよりなる系列のヘテロア
リール基により；またはアミノ基（このアミノ基はＣ1
−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ12−アリールおよびＣ7−Ｃ
14−アラルキルよりなる群からの２個の同一もしくは相
異る置換基を有し；またはこれらの置換基は、場合によ
り、窒素原子と一緒になって、さらに別の異種原子とし
てイオウ原子もしくは酸素原子もしくはＮ−フェニルも
しくはＮ−アルキル基を含有することができる５員ない
し７員の環を形成することもでき、該アルキル基は４個
までの炭素原子を含有することができる）により置換さ
れていてもよく、あるいはＲ7はＲ2への直接結合を表わ
し（ここでＲ2≠シアノ、フェニルまたはホルミル）、
Ｒ2およびＲ4は、同一もしくは相異りそして、各場合に
おいて、８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状も
しくは環状のアルキルを表わすか、あるいはフェニルま
たはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ2またはＲ4
の一方は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（このア
ルキル基は６個までの炭素原子を有し且つハロゲン、Ｃ
2−Ｃ7−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイ
ミド、アルコキシ、アミノアルコキシ、フタルイミドア
ルコキシ、ピペリジノアルコキシ、モルホリノアルコキ
シまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキシによ
り置換されており、ここで各場合アルコキシ基は６個ま
での炭素原子をもつ）を表わすか、あるいはホルミルま
たはシアノを表わし、Ｒ3は水素を表わすか、あるいは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキ
ルは４個までの炭素原子を有し且つ場合により連鎖中に
酸素原子が介在していてもよくおよび／または場合によ
りピペリジノまたはモルホリノ基によりまたはフェニル
により置換されていてもよく、Ｒ5は８個までの炭素原
子をもつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルを表
わすか、あるいは基−ＯＲ8を表わし、ここでＲ8は水素
または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルまたは
アルケニルを表わし、該アルキルまたはアルケニルは１
６個までの炭素原子を有し且つ場合により連鎖中に酸素
原子またはイオウ原子が介在していてもよくおよび／ま
たは場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ2
−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロよりなる群からの１
個もしくはそれ以上の同一もしくは相異る置換基によ
り；または
【０００５】
【化７】
【０００６】の基により；またはフェニル、フェノキ
シ、フェニルチオもしくはフェニルスルホニル基（これ
らの基は場合によりハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−
アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル、トリフルオロメチルもしくはニトロによって置
換されていてもよい）により；またはピリジル、チエニ
ル、フリル、キノリルおよびピリミジルよりなる系列の
ヘテロアリール基により；またはアミノ基（このアミノ
基はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリールおよび
Ｃ7−Ｃ14−アラルキルよりなる群からの２個の同一も
しくは相異る置換基を有し；またはこれらの置換基は、
場合により、窒素原子と一緒になって、さらに別の異種
原子としてイオウ原子もしくは酸素原子もしくはＮ−フ
ェニルもしくはＮ−アルキル基を含有することができる
５員ないし７員の環を形成することもでき、該アルキル
基は４個までの炭素原子を含有することができる）によ
り置換されていてもよく、そしてＲ6は式
【０００７】
【化８】
【０００８】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合また
は−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わす、のジオキシア
ルキレンアリール−ジヒドロピリジン類およびそれらの
生理学的に許容しうる塩類に関する。
【０００９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物およびそれ
らの生理学的に許容されうる塩類は、各記号が次の意味
を有するものである：Ｒ1は水素、ニトロまたは式−Ｃ
Ｏ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ7は水素または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは１２個まで
の炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に酸素原子
が介在していてもよくおよび／または場合により次の置
換基によって一置換もしくは多置換されていてもよい：
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたはアセ
トキシ；またはフェニルまたはフェノキシ基（これらの
基は場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシまたはトリ
フルオロメチルによって置換されていてもよい）；また
はα−ピリジル、β−ピリジルまたはγ−ピリジル基；
またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4−アルキル、
フェニルおよびベンジルからなる系列からの２つの同一
もしくは相異る置換基を有する）；あるいはＲ7はＲ2へ
の直接結合を表わし（ここでＲ2≠フェニル）、Ｒ2およ
びＲ4は、同一もしくは相異り、そして各場合におい
て、６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わすか、あるいはフェニルまたはベンジ
ルを表わすか、あるいは置換基Ｒ2またはＲ4の一方は４
個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基（該アルキル基は場合により次の置換基によって
一置換もしくは置換されていてもよい：フッ素、塩素、
臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、フタルイミド、アミノアルコキシま
たはフタルイミドアルコキシ、各場合アルコキシ基は４
個までの炭素原子をもつ）を表わし、Ｒ3は水素を表わ
すか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、該アルキルは４個までの炭素原子を有し、そして
場合によりモルホリノまたはフェニルにより置換されて
いてもよく、Ｒ5は４個までの炭素原子をもつ直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいは基−Ｏ
Ｒ8を表わし、ここでＲ8は水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは１２個までの
炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に酸素原子が
介在していてもよくおよび／または次の置換基によって
置換されていてもよい：フッ素、塩素、臭素、シアノ、
ヒドロキシルおよびアセチルオキシからなる群からの１
または２以上の置換基；または
【００１０】
【化９】
【００１１】の基；またはフェニルまたはフェノキシ基
（これらの基は場合によりフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シまたはトリフルオロメチルによって置換されていても
よい）；またはα−ピリジル、β−ピリジルまたはγ−
ピリジル基；またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4
−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる系列から
の２つの同一もしくは相異る置換基を有する）；そして
Ｒ6は式
【００１２】
【化１０】
【００１３】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合また
は−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わす。
【００１４】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物およ
びそれらの生理学的に許容されうる塩類は、各記号が次
の意味を有するものである：Ｒ1は水素、ニトロまたは
式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ7は水素または直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは８個
までの炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に酸素
原子が介在していてもよくおよび／または場合により次
の置換基によって置換されていてもよい：１５個までの
フッ素原子；または塩素、シアノ、アセトキシ、フェニ
ル、フェノキシ、α−ピリジル、β−ピリジルまたはγ
−ピリジルまたはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4−
アルキルおよびベンジルからなる系列からの２つの同一
もしくは相異る置換基を有する）；あるいはＲ7はＲ2へ
の直接結合を表わし、Ｒ2およびＲ4は、同一もしくは相
異り、そして各場合において、４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、ある
いはピリジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ2またはＲ4
の一方は２個までの炭素原子をもつアルキル基（該アル
キル基は場合により次の置換基によって置換されていて
もよい：３個までのフッ素；または塩素、臭素、アセト
キシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、ヒドロキシルまた
はアミノエトキシ）を表わし、Ｒ3は水素を表わし、Ｒ5
は基−ＯＲ8を表わし、ここでＲ8は水素または直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは８個
までの炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に酸素
原子が介在していてもよくおよび／または場合により次
の置換基によって置換されていてもよい：１５個までの
フッ素；または塩素、シアノまたはアセトキシ；または
【００１５】
【化１１】
【００１６】の基；またはフェニル、フェノキシ、α−
ピリジル、β−ピリジルまたはγ−ピリジル；またはア
ミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4−アルキルおよびベン
ジルからの２つの同一もしくは相異る置換基を有す
る）；そしてＲ6は式
【００１７】
【化１２】
【００１８】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合を表
わすか、あるいは−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わ
す。
【００１９】生理学的に許容されうる塩類は、本発明に
よる化合物と無機酸類または有機酸類との塩類であるこ
とができる。述べることのできる例は、次の通りであ
る：ハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩および臭化水
素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、水素リン酸塩またはリン酸
塩、または酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
【００２０】本発明による化合物は、鏡像体として挙動
する（対掌体）か、あるいは鏡像体として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体の形態で存在する。本
発明は対掌体およびラセミ体の両者の形態ならびにジア
ステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の形態は、ジ
アステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に
均一な構成成分に分割することができる［参照、Ｅ．
Ｌ．エリエル（Eliel）、炭素化合物の立体化学（Stere
ochemistry of Carbon Compounds）、マクグロー・
ヒル（McＧraw Hill）、１９６２］。
【００２１】本発明による化合物は、新規であり、そし
て有用な製薬学的性質を有する。それらは血圧に影響を
及ぼし、こうして循環の病気を防除するために使用でき
る。本発明による一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ6は上に
記載する意味を有する）の化合物は、次のようにして得
られる： ［Ａ］一般式（II）
【００２２】
【化１３】
【００２３】式中、Ｒ6は上記の意味を有する、のアル
デヒドおよび一般式（III）
【００２４】
【化１４】
【００２５】式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る、のケトンまたは一般式（IV）
【００２６】
【化１５】
【００２７】式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を
有する、のそれらのクネベナゲル（Knoevenagel）縮合
生成物（イリデン化合物）を、一般式（Ｖ）
【００２８】
【化１６】
【００２９】式中、Ｒ3〜Ｒ5は上記の意味を有する、の
エナミンと、不活性溶媒中で、反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドおよび一般式（VI）
【００３０】
【化１７】
【００３１】式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有す
る、のケトンまたは一般式（VII）
【００３２】
【化１８】
【００３３】式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を
有する、のそれらのクネベナゲル縮合生成物（イリデン
化合物）を、一般式（VIII）
【００３４】
【化１９】
【００３５】式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に記載する
意味を有する、のエナミンと、不活性溶媒中で、２０〜
１５０℃の温度において反応させ、そして所望により、
Ｒ2がＲ7への直接結合を表わす一般式（Ｉ）の化合物を
製造するために、得られるジヒドロピリジンを環化して
ラクトンにする。
【００３６】一般式Ｉにおいて基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＸが前述に意味を有し、そしてＲ2また
はＲ4がホルミルまたはニトリル基を表わすか、あるい
はヒドロキシル、アミノまたはアミノアルコキシによっ
て置換されたアルキル基を表わす場合、本発明による化
合物は、好ましくは、本発明による適当な中間生成物を
合成し、そしてこれらを引続く反応においてさらに反応
させる方法によって調製する。例えば、Ｒ2またはＲ4が
ホルミルを表わす場合、これらの誘導体はＲ2またはＲ4
がジアルコキシメチル基を表わす本発明による一般式Ｉ
の化合物の酸加水分解によって得られる。Ｒ2および／
またはＲ4がニトリルだる本発明による一般式Ｉの誘導
体は、アルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させてオ
キシムを生成し、このオキシムを文献から既知の方法に
よって引続いて脱水することによって本発明による一般
式Ｉの結合に転化する。
【００３７】Ｒ2またはＲ4がａ）ヒドロキシル、ｂ）ア
ミノまたはｃ）アミノアルコキシによって置換されたア
ルキルを表わ本発明による一般式Ｉの化合物は、同様な
方法において、本発明による対応するアシルオキシ誘導
体を酸加水分解またはアルカリ加水分解する、ｂ）例え
ば、前述の方法によって調製できる対応するフタルイミ
ド化合物を加水分解するか、あるいはｃ）本発明による
対応するフタルイミドアルコキシ誘導体をヒドラジンと
反応させる方法によって得られる。
【００３８】使用する出発物質の性質に依存して、本発
明の化合物の合成の変法が次の反応式によって表わすこ
とができる：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
【化２１】
【００４１】
【化２２】
【００４２】変法ＡおよびＢ 本発明による変法ＡおよびＢのための可能な溶媒は、す
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
次のものを包含する：アルコール、例えば、エタノー
ル、メタノールまたはイソプロパノール、エーテル、例
えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、グリコールモノエチルエーテルまたはグリコール
ジメチルエーテル、または氷酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン
またはヘキサメチルリン酸トリアミド。
【００４３】反応温度は実質的な範囲内で変化させるこ
とができる。反応は、一般に、＋２０℃〜＋１５０℃、
好ましくは＋２０℃〜＋１００℃において、とくに特定
の溶媒の沸点において実施する。
【００４４】この反応は常圧下に実施できるが、また、
加圧または減圧下に実施することができる。反応は、一
般に、常圧下に実施する。
【００４５】本発明による方法ＡおよびＢを実施すると
き、この反応に関与する物質は、好ましくは、各々等モ
ル量で使用する。
【００４６】ジヒドロピリジンのラクトンへの環化は、
［１］ Ｒ1が式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ2がＣ2−
Ｃ7−アシルオキシメチル基を表わし、そしてＲ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が特許請求の範囲第１項記載の
意味を有する（ただしＲ7≠Ｒ2への直接結合）一般式
（I）のジヒドロピリジンを、不活性有機溶媒中で、適
当ならば塩基の存在下に環化するか、あるいは［２］
Ｒ1が式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ2がハロゲノメチル
基を表わし、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は特
許請求の範囲第１項記載の意味を有する（Ｒ7≠Ｒ2への
直接結合）一般式（I）のジヒドロピリジンを、適当な
らば溶媒の存在下に、２０〜３００℃の温度において熱
分解することによって行うことができる。
【００４７】環化のために適当な塩基は、慣用の塩基、
例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、とくにナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水
酸化物、またはアミン、例えば、アンモニア、トリエチ
ルアミンまたはピリジンを包含する。環化は、慣用の溶
媒中、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまた
はトルエン）、アルコール（例えば、エタノール、プロ
パノールまたはメタール）または酢酸中で実施すること
ができる。環化は＋１０〜＋２００℃、好ましくは＋２
０〜＋１５０℃の反応において実施する。
【００４８】熱分解は、溶媒の存在下にあるいは不存在
下に実施できる。可能な溶媒は、適当ならば、すべての
不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、テト
ラリン、石油溜分、エーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
エチルエーエルまたはグリコールジエチルエーエル、ま
たはハロゲノ炭化水素、例えば、二塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレンまたはトリク
ロロエチレンを包含する。
【００４９】熱分解は、＋２０〜＋３００℃、好ましく
は＋４０〜＋２５０℃の反応において実施する。
【００５０】熱分解は常圧、加圧または減圧において実
施することができる。熱分解は、一般に、常圧下で実施
する。方法Ｂは好ましい。
【００５１】一般式（II−１）
【００５２】
【化２３】
【００５３】式中、Ｘは直接結合を表わすか、あるいは
式−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−の基を表わす、のアルデ
ヒド（化合物２,２−ジフルオロ−５−ホルミル−１,３
−ベンゾジオキソールを除く）は新規であり、そして次
の方法によって調製できる： ［Ｃ］一般式（IX）
【００５４】
【化２４】
【００５５】式中、Ｘは前述の意味を有する、のメチル
置換化合物を、ハロゲン化剤と、不活性溶媒中で、遊離
基を形成する試薬の存在下または不存在下で、反応さ
せ、次いで一般式（Ｘ）
【００５６】
【化２５】
【００５７】式中、Ｘは前述の意味を有し、そしてＨａ
ｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表わす、の
ハロゲノメチル化合物をウロトロピンと、不活性溶媒中
で、酸の存在下または不存在下で、反応させる方法、あ
るいは ［Ｄ］一般式（ＸＩ）
【００５８】
【化２６】
【００５９】式中、Ｘは前述の意味を有する、のアミノ
化合物をニトリルと、不活性溶媒中で酸の存在下に反応
させ、次いで得られるジアゾニウム塩をホルムアルドキ
シムと反応させる。
【００６０】本発明による方法は、次の反応式によって
例示することができる：
【００６１】
【化２７】
【００６２】変法Ｃ このために適当は溶媒は、反応条件下に変化しない、す
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン、または氷酢酸を包含す
る。
【００６３】一般に慣用のハロゲン化剤を、ハロゲン化
剤として使用できる。好ましいハロゲン化剤は、塩素、
臭素、Ｎ−クロロコハク酸（ＮＣＳ）またはＮ−ブロモ
コハク酸（ＮＢＳ）であり、適当ならば、遊離基を形成
する試薬、例えば、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）、ベンゾイルペルオキシド、ポロフォル（Porofo
r）−Ｎまたは光を存在させる。四塩化炭素中でＮＢＳ
またはポロフォル（Porofor）−Ｎを使用する臭素化は
とくに好ましい。
【００６４】反応温度は、一般に、実質的な範囲内で変
化させることができる。反応は、好ましくは、−１０℃
〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋８０℃において実施
する。
【００６５】この反応は常圧下に実施できるが、また、
加圧または減圧下に実施することができる。反応は、一
般に、常圧下に実施する。
【００６６】一般に、反応成分の量の任意に比を選択す
ることができる。しかしながら、この反応は、メチル置
換化合物の１モルにつき、好ましくは１〜５モル、とく
に１モルの量で実施する。
【００６７】本発明による変法Ｃの第２工程におけるブ
ロモメチル化合物とウロトロピンとの反応は、一般に、
水または有機溶媒、例えば、アルコール、好ましくはメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノール、またはそれらの混合物中で、酸、好ましくは無
機鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸または硫酸の存在下
に実施する。この方法は、好ましくは、水中で塩酸の存
在下に実施する。
【００６８】反応温度は、一般に、０℃〜＋１５０℃、
好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度において実施す
る。
【００６９】この反応は常圧下に実施できるが、また、
加圧または減圧下に実施することができる。反応は、一
般に、常圧下に実施する。
【００７０】反応混合物は、慣用の方法に従い、蒸留
（好ましくは水蒸気蒸留）、結晶化および／またはクロ
マトグラフィーによって仕上げる。
【００７１】出発物質として使用する一般式（IX）のメ
チル置換化合物は、既知であるか、あるいは既知の方法
によって調製することができる。
【００７２】変法Ｄ 本発明による変法Ｄを実施するとき、ジアゾニウム塩を
一般に中間生成物として生成する。ここで、中間生成物
を単離せずに、この方法を実施することが適当であるこ
とが証明された。
【００７３】ここで適当な溶媒は、水またはアルコー
ル、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールま
たはイソプロパノール、またはアミド、例えば、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルアセタミド、酸、例え
ば、鉱酸またはカルボン酸である。水および／または
酸、例えば、塩酸または酢酸は好ましい。また、前述の
溶媒の混合物を使用することが可能である。
【００７４】使用する酸は、一般に、鉱酸である。ここ
で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または前述の酸の
混合物は好ましい。
【００７５】使用するニトリルは、一般に、アルキルニ
トリル、例えば、ナトリウムニトリルまたはカリウムニ
トリルである。ナトリウムニトリルを使用することが好
ましい。
【００７６】本発明による変法Ｄは、一般に、まずジア
ゾニウム塩の溶液を調製し、次いでこれを第２工程にお
いてホルムアルドキシムと反応させる。
【００７７】この反応は、一般に、−１０℃〜＋１００
℃、好ましくは０℃〜＋８０℃において実施する。
【００７８】この反応は、一般に、常圧下に実施する。
また、この反応を加圧または減圧下に実施することが可
能である。
【００７９】出発物質として使用する一般式（XI）のア
ミンは、既知であるか、あるいは既知の方法によって調
製することができる［欧州特許明細書１１，１７９
号］。
【００８０】出発物質として使用する一般式IIIまたはV
Iのケトンは、既知であるか、あるいは既知の方法によ
って調製することができる［参照、例えば、Ｄ．ボルマ
ン(Borrmann)、「ジケテンとアルコール、フェノールお
よびメルカプタンとの反応（Umetzung von Diketen m
it Alkoholen，Phenolen und Mercaptanen）」、ハウ
ベン−ベイル (Houben−Weyl)の「有機化学の方法(Meth
oden der Organishen Chemie）」、Ｖol．VII／４、
２３０ページ以降（１９６８）；Ｙ．オイカワ、Ｋ．ス
ガノおよびＯ．ヨネミツ、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J．Org．Chem.）、４３、２０８
７（１９７８）；Ｎ．レビイ（Levy）、Ｃ．Ｗ．スカイ
フェ（Scaife）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
アティ（J．Chem．Soc.）(ロンドン）、１９４６、１１
００；Ｃ．Ｄ．ハード（Hurd）、Ｍ．Ｗ．ニルソン （N
ilson）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J．Org．Chem.)、２０、９２７（１９５５）；
Ｓ．ゲリン（Gelin）、Ｐ．ポレット（Pollet）、シン
セティック・コミュニケーション（Synth．Commun.）、
１９８０、８０５およびテトラヘドロン（Tetrahedro
n）３４、１４５３（１９７８）；Ｇ．Ｆ．フィールド
（Field）、Ｗ．Ｊ．ザリー（Ｚally）、合成（Synthes
is）、１９７９、２９５］。
【００８１】出発物質として使用する一般式ＶまたはVI
IIのエナミンは、既知であるか、あるいは既知の方法に
よって調製することができる［参照、例えば、Ａ．Ｃ．
コープ（Cope）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサ
イアティ（J．Am．Soc．）６７、１０１７（１９４
５）；Ｈ．ベーメ（Boehme）、Ｋ.−Ｈ．ウェイセル（W
eisel）、Arch．Pharm.)３１０、３０（１９７７）］。
【００８２】上の調製法は単に例示を目的としたもので
ある。一般式Ｉの化合物の調製は、これらの方法に限定
されず、これらの任意の変更を本発明による化合物の調
製のために同一方法で使用できる。
【００８３】本発明による化合物は、心臓の収縮力およ
び平滑筋の緊張力に影響を及ぼす。したがって、それら
は、病理学的に変化した血圧に影響を及ぼす薬物中に、
冠状動脈の治療剤として、および心不全の処置のために
使用できる。その上、それらは心搏の疾患を処置するた
めに、血糖を減少するために、粘膜の膨脹を減退するた
めに、および塩および体液のバランスに影響を及ぼすた
めに使用できる。
【００８４】心臓および脈管の作用は、分離して潅流し
たモルモットについて見出された。このために、体重２
５０〜３５０gのモルモットの心臓を使用する。胸廓を
開き、そして金属のカニューレを露出した大動脈中に挿
入した。心臓を胸廓から肺と一緒に取り出し、そして大
動脈のカニューレを経て潅流液が流れる潅流装置に接続
した。肺を肺基部から分離する。使用する潅流媒質はク
レベス−ヘンセレイト(Krebes−Henseleit）溶液（１）
（１１８.５ミリモル／ｌのＮaＣl、４.７５ミリモル／
ｌのＫＣl、１.１９ミリモル／ｌのＫＨ2ＰＯ4、１.１
９ミリモル／ｌのＭgＳＯ4、２５ミリモル／ｌのＮaＨ
ＣＯ3および０.０１３ミリモル／ｌのＮa2ＥＤＴＡ）で
あり、そのＣaＣl2含量は１.２ミリモル／ｌである。エ
ネルギーを供給する物質として、１０ミリモル／ｌのグ
ルコースを添加する。潅流前にこの溶液をろ過して粒子
を除去する。この溶液をカルボゲン（９５％のＯ2、５
％のＣＯ2）で通気して、pＨを７.４に維持する。心臓
をローラースクイーズポンプによって３２℃において一
定流速（１０ml／分）で潅流する。
【００８５】心臓機能を測定するために、液体を充填し
かつ液体のカラムを経て圧力変換装置へ接続したラテッ
クスバルーン（latex balloon）を左心耳を通して左心
室中に挿入し、そして等体積の収縮を高速記録装置で記
録する［オピエ（Opie)、Ｌ.、ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジー（J．Physiol.)、１８０（１９６５）、５２
９−５４１］。これらの条件下で、潅流圧力の減少は冠
状動脈の拡張を示し、そして左心室の収縮の振幅の増加
または減少は心臓の収縮性の増加または減少を示す。本
発明による化合物は、適当に希釈して、心臓の分離のす
こし前に潅流媒質中に灌流する。
【００８６】下の値は、例として、分離して潅流したモ
ルモットの心臓への本発明による化合物の作用を、１０
０％の設定した出発値と比較して、差の百分率として表
わして示す。
【００８７】 新規な活性化合物は、既知の方法で、慣用の配合物、例
えば、錠剤、糖剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾール、シロ
ップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の
製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して転化する
ことができる。治療的に活性な化合物は、各場合におい
て、ここでは合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度
で、すなわち、述べた投与範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。
【００８８】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば、乳化剤および／また
は分散剤を使用して、調製し、そして、例えば、希釈剤
として水を使用する場合、有機溶媒を、適当ならば、補
助溶媒として使用できる。
【００８９】述べることのできる助剤の例は次の通りで
ある：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例え
ば、石油溜分）、植物油（例えば、落花生油／ゴマ
油）、アルコール（例えば、エチルアルコールおよびグ
リセロール）、坦体、例えば、天然岩石粉末（例えば、
カオリン、アルミナ、タルクおよびチョーク）および合
成岩石粉末（例えば、高度に分散したケイ酸およびケイ
酸塩）、糖（例えば、スクロース、ラクトースおよびグ
ルコース）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、アル
キルスルホネートおよびアリールスルホネート）、分散
剤（例えば、リグニン−亜流酸廃液、メチルセルロー
ス、澱粉およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤
（例えば、スレアリン酸マグネシウム、スレアリン酸お
よびラウリル硫酸ナトリウム）。
【００９０】投与は、慣用の方法で、好ましくは経口的
にあるいは非経口的に、とくに舌を経てあるいは静脈内
に実施される。経口的使用の場合において、錠剤は、も
ちろん、また、述べた賦形剤に加えて、添加剤、例え
ば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
二カルシウム、ならびに種々の添加物質、例えば、澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを含有す
ることができる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の
製造においてさらに同時に使用できる。水性懸濁液の場
合において、種々の香味コレクタント（correctant）ま
たは色素を活性化合物に添加することができる。
【００９１】非経口的使用の場合において、活性化合物
の溶液は、適当な液状賦形剤を使用して、用いることが
できる。
【００９２】一般に、有効な結果を達成するために、約
０.００１〜１mg／kg体重、好ましくは約０.０１〜０.
５mg／kg体重の量を投与することが有利であることが明
らかにされそして、経口的投与の場合において、投与は
約０.０１〜２０mg／kg体重、好ましくは約０.１〜１０
mg／kg体重である。
【００９３】それにもかかわらず、時には、前述の量か
ら逸脱すること、とくに体重または投与の性質、薬物に
対する個々の挙動、その配合の性質および投与を実施す
る時間または間隔の関数として、前述の量から逸脱する
ことが必要であることがある。こうして、ある場合にお
いて、前述の最小量より少ない量で管理することが十分
であることがあるが、他の場合において前述の上限を越
えなくてはならないことがある。比較的大量を投与する
場合、これらを１日にわたっていくつかの個々の投与量
に分割することが望ましいことがある。
【００９４】製造例 実施例１ ジメチル１,４−ジヒドロ−２、６−ジメチル−４−
（２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサン
−６−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【００９５】
【化２８】
【００９６】１０ミリモルのメチルアセトアセテート、
１０ミリモルのメチルβ−アミノクロトネートおよび１
０ミリモルの２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベンゾ
ジオキサン−６−イル−カルボアルデヒドを２０mlのメ
タノール中で１２時間還流加熱する。反応の完結を検査
した後、メタノールの一部分を蒸発させる。生成物は石
油エーテルを添加しそしてこすると結晶化する。
【００９７】収量：理論値の５９％。
【００９８】融点：２２７℃。
【００９９】実施例２ メチル（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソル
−５−イル）−メチレン−アセトアセテート
【０１００】
【化２９】
【０１０１】５０ミリモルの５−（ブチルイミノメチ
ル）−２,２−ジフルロロ−１,３−ベンゾジオキソール
および５０ミリモルのメチルアセトアセテートを同時に
８０mlの無水酢酸に添加しそして、短時間加温した後、
この混合物を室温において２４時間放置する。次いで、
それを１リットルの氷−水で加水分解し、そして分離し
た油を分離し、少量の塩化メチレンで希釈し、乾燥し、
引続いて粗製生成物として使用する。
【０１０２】実施例３ ジメチル４−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオ
キソル−５−イル）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【０１０３】
【化３０】
【０１０４】２０ミリモルのメチルβ−アミノクロトネ
ートおよび２０ミリモルのメチル（２,２−ジフルオロ
−１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−メチレン−
アセトアセテートを３０mlのメタノール中で１２時間還
流加熱し、メタノール蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離
する。蒸発した生成物の分画を少量の塩化メチレン中に
取り、そして混合物を急速排気によって発泡させてガラ
スにする。
【０１０５】融点：樹脂。
【０１０６】収量：理論値の６９％。
【０１０７】実施例４ エチル２−［（２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベン
ゾジオキサン−５−イル）−メチレン］−４−アセトキ
シ−アセトアセテート
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】５０ミリモルの５−（ブチルイミノメチル
−２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサン
および５０ミリモルのエチル４−アセトキシ−アセトア
セテートを、８０mlの無水酢酸中で２４時間撹拌する。
この混合物を約１リットルの氷−水で加水分解し、そし
て分離した油を分離し、塩化メチレン中に取り、乾燥
し、そして粗生成物として使用する。
【０１１０】実施例５ ジエチル２−アセトキシメチル−１,４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベ
ンゾジオキサン−５−イル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボキシレート
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】３０ミリモルのエチルβ−アミノクロトネ
ートおよび３５ミリモルの粗製エチル２−［（２,２,３
−トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）−メチレン］−４−アセトキシ−アセトアセテート
を、５０mlのエタノール中で６時間還流加熱する。溶媒
を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム／メタノールで溶離する。
蒸発した生成物の分画を塩化メチレン中に取り、そして
この混合物を急速排気によって発泡させてガラスにす
る。融点：樹脂。
【０１１３】収量：理論値の５２％。
【０１１４】実施例６ エチル２−メチル−５−オキソ−４−（２,２,３−トリ
フルオロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１,
４,５,７−テトラヒドロフロ［３,４−b］ピリジン−３
−カルボキシレ−ト
【０１１５】
【化３３】
【０１１６】１０ミリモルのジエチル２−アセトキシメ
チル−１,４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２,２,３
−トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボキシレートを、２５
ミリモルのエタノール性塩酸中で０.５時間加熱する。
溶媒蒸発させ、そして残留物を少量のエタノール中で、
石油エーテルを添加して結晶化する。
【０１１７】融点：１４２℃ 収量：理論値の７９％。
【０１１８】実施例７ メチル４−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−１,４−ジヒドロ−６−メチル−ピ
リジン−３−カルボキシレート
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】２０ミリモルの実施例２か,らのメチル
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５
−イル）−メチレン−アセトアセテートを、３０mlのメ
タノール中で、２mlの飽和メタノール性アンモニア溶液
を添加して還流加熱し、そして４０ミリモルのニトロア
セトンを少しずつ添加する。この混合物をさらに６時間
還流加熱し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタノ
ールで溶離する。蒸発後、生成物の分画を塩化メチレン
中に取り、そして急速排気によってガラス状の泡に転化
する。
【０１２１】融点：樹脂。
【０１２２】収量：理論値の４８％。
【０１２３】表１におけるそれ以上の実施例が、実施例
１〜７に類似して得られた。表２における実施例は、実
施例１、２または５におけるようにして得られる。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
【表３】
【０１２７】実施例２７ ２,２−ジフルオロ−４−ホルミル−１,３−ベンゾジオ
キソールの合成
【０１２８】
【化３５】
【０１２９】a）４−メチル−１,３−ベンゾジオキソー
ル
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】４００gの臭化メチレンおよび５０gの臭化
テトラブチルアンモニウムを撹拌装置内で還流に取り、
そして４００mlの水、１３０gの水酸化ナトリウムおよ
び２００gの３−メチルピロカテコールの溶液を５時間
かけて滴々添加する。添加の終りにおいて、この混合物
を引続いてさらに２時間撹拌し、冷却し、そして塩化メ
チレンで抽出する。有機相を乾燥し、そしてカラムで蒸
留する。最初の未反応の臭化メチレンが流出した後、１
７５gの４−メチル−１，３−ベンゾジオキソールが得
られる。
【０１３２】沸点：９４℃（８５ミリバール）。
【０１３３】nD 20＝１.５２１８。
【０１３４】b）２,２−ジクロロ−４−メチル−１,３
−ベンゾジオキソール
【０１３５】
【化３７】
【０１３６】１６０gの４−メチル−１,３−ベンゾジオ
キソールを、８４０mlの四塩化炭素中の２７６gの五塩
化リン（三塩化リンおよび塩素から調製した）に撹拌し
ながら滴々添加する。直ちに、塩化水素が激しく発生し
始める。反応の終りに向かって、８５gの塩素を約２０
℃において通入し、ガスの発生がやんだとき、この混合
物を還流加熱する。蒸留により、三塩化リンおよび四塩
化炭素を回収し、次いで４−メチル−２,２−ジクロロ
−１,３−ベンゾジオキソールが得られる。
【０１３７】沸点：９８−９９℃（２２ミリバール）。
【０１３８】収量：２３５g。
【０１３９】c）２,２−ジフルオロ−４−メチル−１,
３−ベンゾジオキソール
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】２００mlの無水フッ化水素をフッ化装置中
に取り、そして２，２−ジクロロ−４−メチル−１,３
−ベンゾジオキソールからの塩素化合物を約０℃におい
て滴々添加する。添加の終りにおいて、この混合物を１
８〜２０℃に加温し、次いで塩化水素の発生がやむまで
撹拌する。次いで、過剰のフッ化水素を蒸留し、残留物
をフッ化ナトリウムとともに撹拌し、そして吸引ろ過す
る。粗生成物を回転ベルトのカラムで蒸留し、そして１
４２gの２,２−ジフルオロ−４−メチル−１,３−ベン
ゾジオキソールが得られる。
【０１４２】沸点：５２−５４℃（１６ミリバール）。
【０１４３】nD 20＝１.４５００。
【０１４４】d）４−ブロモメチル−２,２−ジフルオロ
−１,３−ベンゾジオキソール
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】７６gの２,２−ジフルオロ−４−メチル−
１,３−ベンゾジオキソールおよび２００mgのアゾビス
イソブチロニトリルを、４００mlの塩化メチレン中の９
０gのＮ−ブロモスクシンイミドの懸濁液に添加する。
次いで、この混合物を、溶解しない物質が上部に浮くま
で、撹拌しながら還流加熱する。冷却後、このスクシン
イミドを吸引ろ過し、四塩化炭素ですすぎ、次いでこの
溶液を蒸留して四塩化炭素を除去する。１１７gの粗製
臭化ベンジルが残留物中に残り、そしてこれを精製しな
いで使用する。
【０１４７】e）２,２−ジフルオロ−４−ホルミル−
１,３−ベンゾジオキソール
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】１１７gの４−ブロモメチル−２,２−ジフ
ルオロ−１,３−ベンゾジオキソールを２５０mlの水中
の１２０gのウロトロピンに添加し、そしてこの混合物
を３時間還流加熱する。次いで、１５０mlの水中の１２
０mlの塩酸を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間
加熱する。次いで、粗生成物を水蒸気で推進し、受器き
から取り出し、そして２５０mlの水中で１００gの重硫
酸ナトリウムとともに振盪する。塩化メチレンで抽出し
た後、水性相を２Ｎの塩酸で酸性化し、そしてアルデヒ
ドを分離し、そして蒸留する。収量は５３gである。
【０１５０】沸点：９９−１００℃（１８ミリバー
ル）。
【０１５１】nD 20＝１.４８７５。
【０１５２】実施例２８ ２,２,３−トリフルオロ−６−ホルミル−１,４−ベン
ゾジオキサンの合成
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】a）２,２,３−トリフルオロ−６−メチル
−１,４−ベンゾジオキサン
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】６００gの４−メチルピロカテコールを１,
５００mlのテトラメチレンスルホン中に取り、そして５
００gの水酸化カリウムを少しずつ導入する。２０mlの
水を添加し、そしてほとんどすべてが溶解してしまうま
で、この混合物を１１０℃で撹拌する。次いで、ジフル
オロクロロエタンを、それが吸収される速度で、激しく
撹拌しながら飽和まで通入する。次いで、水蒸気を通入
し、そして生成物を推進させる。有機相を分離しかつ乾
燥した後、蒸留する。８２０gの生成物が得られる。
【０１５７】沸点：７６−８０℃（１６ミリバール）。
【０１５８】nD 20＝１.４５９０（生成物は２,３,３−
トリフルオロ−６−メチル−１,４−ベンゾジオキサン
を副生物として含有する）。
【０１５９】b）６−ブロモメチル−２,２,３−トリフ
ルオロ−１,４−ベンゾジオキサン／６−ジブロモメチ
ル−２,２,３−トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサ
ン
【０１６０】
【化４３】
【０１６１】４３０gの２,２,３−トリフルオロ−６−
メチル−１,４−ベンゾジオキサンを、実施例１d）にお
けるように、３リットルの四塩化炭素中で７５０gのＮ
−ブロモスクシンイミドおよび５gのアゾジイソブチロ
ニトリルで臭素化する。７１０gのモノブロモ化合物お
よびジブロモ化合物の混合物が得られる。
【０１６２】沸点：１１５−１１８℃（１０ミリバー
ル）。
【０１６３】c）６−ホルミル−２,２,３−トリフルオ
ロ−１,４−ベンゾジオキサン
【０１６４】
【化４４】
【０１６５】３１８gの６−ブロモメチル−２,２,３−
トリフルオロ−１,４−ベンゾジオキサンを６３０mlの
水中の３１８gのウロトロピンに添加し、この反応混合
物を２時間還流加熱し、次いで３１８mlの塩酸および４
７０mlの水を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間
加熱する。生成物を水蒸気で推進し、分離しそして、乾
燥後、蒸留する。１５８gの蒸留物が得られ（沸点:１１
２−１１５℃（１８ミリバール））そしてこれは放置す
ると部分的に結晶化する。結晶のスラッジを冷石油エー
テルで洗浄する。
【０１６６】収量：１０８gの２,２,３−トリフルオロ
−６−ホルミル−１,４−ベンゾジオキサン。
【０１６７】融点：９２℃。
【０１６８】２,２,３−トリフルオロ−６−ホルミル−
１,４−ベンゾジオキサンは、また、ろ過から回転ベル
トのカラムを使用する蒸留によって単離することができ
る。 沸点：１１９−１２０℃（２０ミリバール）。
【０１６９】実施例２９ ２,２,３,３−テトラフルオロ−５−ホルミル−１,４−
ベンゾジオキサンの合成
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】２２２gの５−アミノ−２,２,３,３−テト
ラフルオロ−１,４−ベンゾジオキサンを８００mlの水
および２５０mlの濃塩酸中に取り、この混合物を８０℃
に加温し、撹拌しながら０℃に急冷し、次いで１５０ml
の水中の６９gの亜硝酸ナトリウムの滴々添加によって
ジアゾ化を実施する。次いで、この混合物を引続いて１
０℃で１時間そして２０℃で２０分間撹拌する。４００
mlの水中の１３０gの塩酸ヒドロキシルアミンおよび６
０gのパラホルムアルデヒドを第２の撹拌した装置内
で、透明溶液が形成するまで、加熱する。次いで、２３
５gの酢酸ナトリウム、４０gの硫酸銅および１３gの亜
硫酸ナトリウムを添加し、８００gの氷を導入し、次い
でこの混合物を５００gの酢酸ナトリウムで緩衝化す
る。最初に調製したジアゾニウム塩をこの溶液に５〜１
０℃において滴々添加する。添加の終りにおいて、この
混合物を２０℃でさらに１時間撹拌し、次いで１００℃
にゆっくり加熱し、そして生成物を水蒸気で推進する。
粗生成物が蒸留物から分離された後、それを乾燥し、そ
して回転ベルトのカラムで再蒸留する。１０８gのアル
デヒドが得られる。
【０１７２】沸点：８５−８７℃（１４ミリバール）。
【０１７３】nD 20＝１.４６８５。
【０１７４】実施例３０ ５−（ブチルイミノメチル）−２,２−ジフルオロ−１,
３−ベンゾジオキソール
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】０.１０モルの２，２−ジフルオロ−５−
ホルミル−１,３−ベンゾジオキソールを１５０mlの塩
化メチレン中に溶解し、そして０.１２mlのｎ−ブチル
アミンを室温において、おだやかに冷却しながら、添加
する。この混合物を撹拌せずに室温において２０時間放
置し、分離した水と一緒に溶媒をわずかの減圧下に蒸留
し、さらに１５０mlの塩化メチレンを添加し、蒸留し、
残留する油を油ポンプの減圧下に乾燥する。このブチル
イミノ化合物を粗製の形態で、例えば、実施例２におい
て使用することができる。
【０１７７】本発明による他のブチルイミノ化合物を実
施例２８と同様にして調製する。
【０１７８】本発明の主な特徴および態様は以下の通り
である。
【０１７９】１．一般式（Ｉ）
【０１８０】
【化４７】
【０１８１】ここで、Ｒ1は水素、シアノまたはニトロ
を表わすか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、ここ
で、Ｒ7は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、該アルキルまたは
アルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして場合
により連鎖中に酸素原子またはイオウ原子が介在してい
てもよくおよび／または場合により次の置換基によって
置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、Ｃ2−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロよりなる群か
らの１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異る置換
基；またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたは
フェニルスルホニル基（これらの基は場合によりハロゲ
ン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6
−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、トリフルオロメチ
ルまたはニトロによって置換されていてもよい）；また
はピリジル、チエニル、フリル、キノリルまたはピリミ
ジルからなる系列のヘテロアリール基；またはアミノ基
（このアミノ基はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ12−ア
リールおよびＣ7−Ｃ14−アラルキルからなる群からの
２個の同一もしくは相異る置換基を有する）；あるい
は、これらの置換基は、場合により、窒素原子と一緒に
なって、５員ないし７員の環を形成することもでき、該
環は、さらに別の異種原子として、イオウ原子または酸
素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含
有することができ、該アルキル基は４個までの炭素原子
を含有することができるか、あるいはＲ7はＲ2への直接
結合を表わし（ここでＲ2≠シアノ、フェニルまたはホ
ルミル）、Ｒ2およびＲ4は、同一もしくは相異り、そし
て各場合において、８個までの炭素原子をもつ直鎖状、
分枝鎖状もしくは環状のアルキルを表わすか、あるいは
フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ
2またはＲ4の一方は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基（該アルキル基は６個までの炭素原子を有し且つ次の
置換基によって置換されている：ハロゲン、Ｃ2−Ｃ7−
アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミド、ア
ルコキシ、アミノアルコキシ、フタルイミドアルコキ
シ、ピペリジノアルコキシ、モルホリノアルコキシまた
はＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキシ、各場合ア
ルコキシ基は６個までの炭素原子をもつ）を表わすか、
あるいはホルミルまたはシアノを表わし、Ｒ3は水素を
表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わし、該アルキルは４個までの炭素原子を有し、そ
して場合により酸素原子が連鎖中に介在していてもよく
および／または場合によりピペリジノまたはモルホリノ
基によりまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ5は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ8を
表わし、ここでＲ8は水素または直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、該アル
キルまたはアルケニルは１６個までの炭素原子を有し、
そして場合により連鎖中に酸素原子またはイオウ原子が
介在していてもよくおよび／または場合により次の置換
基によって置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ2−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロか
らなる群からの１または２以上の同一もしくは相異る置
換基；または
【０１８２】
【化４８】
【０１８３】の基；またはフェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオまたはフェニルスルホニル基（これらの基は場
合によりハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−アルキルア
ミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ト
リフルオロメチルまたはニトロによって置換されていて
もよい）；またはピリジル、チエニル、フリル、キノリ
ルまたはピリミジルからなる系列のヘテロアリール基；
またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ6−アルキル、
Ｃ6−Ｃ14−アリールおよびＣ7−Ｃ14−アラルキルから
なる群からの２つの同一もしくは相異る置換基を有す
る）；あるいは、これらの置換基は、場合により窒素原
子と一緒になって、５員ないし７員の環を形成すること
もでき、該環は、さらに別の異種原子として、イオウ原
子または酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アル
キル基を含有することができ、該アルキル基は４個まで
の炭素原子を含有することができ、そしてＲ6は式
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合また
は−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わす、のジオキシア
ルキレンアリール−ジヒドロピリジン類およびそれらの
生理学的に許容されうる塩類。
【０１８６】２．式中、Ｒ1は水素、ニトロまたは式−
ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、ここで、Ｒ7は水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、前記アルキル
は１２個までの炭素原子を有し、そして場合により連鎖
中に酸素原子が介在していてもよくおよび／または場合
により次の置換基によって一置換もしくは多置換されて
いてもよい：フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ
ルまたはアセトキシ；またはフェニルまたはフェノキシ
基（これらの基は場合によりフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シまたはトリフルオロメチルによって置換されていても
よい）；またはα−ピリジル、β−ピリジルまたはγ−
ピリジル基；またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4
−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる系列から
の２つの同一もしくは相異る置換基を有する）；あるい
はＲ7はＲ2への直接結合を表わし（ここでＲ2≠フェニ
ル）、Ｒ2およびＲ4は、同一もしくは相異りそして、各
場合において、６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいはフェニルま
たはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ2またはＲ4
の一方は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル基（該アルキル基は場合により次の置換
基によって一置換もしくは置換されていてもよい：フッ
素、塩素、臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メト
キシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミド、アミノア
ルコキシまたはフタルイミドアルコキシ、各場合アルコ
キシ基は４個までの炭素原子をもつ）を表わし、Ｒ3は
水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わし、該アルキルは４個までの炭素原子を有
し、そして場合によりモルホリノまたはフェニルにより
置換されていてもよく、Ｒ5は４個までの炭素原子をも
つ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、ある
いは基−ＯＲ8を表わし、ここでＲ8は水素または直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは１
２個までの炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に
酸素原子が介在していてもよくおよび／または場合によ
り次の置換基によって置換されていてもよい：フッ素、
塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルおよびアセチルオキ
シからなる群からの１または２以上の置換基；または
【０１８７】
【化５０】
【０１８８】の基；またはフェニルまたはフェノキシ基
（これらの基は場合によりフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シまたはトリフルオロメチルによって置換されていても
よい）；またはα−ピリジル、β−ピリジルまたはγ−
ピリジル基；またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4
−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる系列から
の２つの同一もしくは相異る置換基を有する）；そして
Ｒ6は式
【０１８９】
【化５１】
【０１９０】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合また
は−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わす、上記第１項記
載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許
容されうる塩類。
【０１９１】３．式中、Ｒ1は水素、ニトロまたは式−
ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、ここで、Ｒ7は水素または直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキルは
８個までの炭素原子を有し、そして場合により連鎖中に
酸素原子が介在していてもよくおよび／または場合によ
り次の置換基によって置換されていてもよい：１５個ま
でのフッ素原子；または塩素、シアノ、アセトキシ、フ
ェニル、フェノキシ、α−ピリジル、β−ピリジルまた
はγ−ピリジル；またはアミノ基（このアミノ基はＣ1
−Ｃ4−アルキルおよびベンジルからなる系列からの２
つの同一もしくは相異る置換基を有する）；あるいはＲ
7はＲ2への直接結合を表わし、Ｒ2およびＲ4は、同一も
しくは相異りそして、各場合において、４個までの炭素
原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす
か、あるいはピリジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ2
またはＲ4の一方は２個までの炭素原子をもつアルキル
基（該アルキル基は場合により次の置換基によって置換
されていてもよい：３個までのフッ素；または塩素、臭
素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、ヒドロ
キシルまたはアミノエトキシ）を表わし、Ｒ3は水素を
表わし、Ｒ5は基−ＯＲ8を表わし、ここでＲ8は水素ま
たは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、該ア
ルキルは８個までの炭素原子を有し、そして場合により
連鎖中に酸素原子が介在していてもよくおよび／または
場合により次の置換基によって置換されていてもよい：
１５個までのフッ素；または塩素、シアノまたはアセト
キシ；または
【０１９２】
【化５２】
【０１９３】の基；またはフェニル、フェノキシ、α−
ピリジル、β−ピリジルまたはγ−ピリジル；またはア
ミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ4−アルキルおよびベン
ジルからの２つの同一もしくは相異る置換基を有す
る）；そしてＲ6は式
【０１９４】
【化５３】
【０１９５】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合を表
わすか、あるいは−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わ
す、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれ
らの生理学的に許容されうる塩類。
【０１９６】４．一般式（Ｉ）
【０１９７】
【化５４】
【０１９８】式中、Ｒ1は水素、シアノまたはニトロを
表わすか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、ここ
で、Ｒ7は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、該アルキルまたは
アルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして場合
により連鎖中に酸素原子またはイオウ原子が介在してい
てもよくおよび／または場合により次の置換基によって
置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、Ｃ2−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロよりなる群か
らの１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異る置換
基；またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたは
フェニルスルホニル基（これらの基は場合によりハロゲ
ン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−アル キルアミノ、Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、トリフルオロ
メチルまたはニトロによって置換されていてもよい）；
またはピリジル、チエニル、フリル、キノリルまたはピ
リミジルからなる系列のヘテロアリール基；またはアミ
ノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ12
−アリールおよびＣ7−Ｃ14−アラルキルからなる群か
らの２つの同一もしくは相異る置換基を有する）；ある
いは、これらの置換基は、場合により、窒素原子と一緒
になって、５員ないし７員の環を形成することもでき、
該環は、さらに別の異種原子として、イオウ原子または
酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を
含有することができ、該アルキル基は４個までの炭素原
子を含有することができるか、あるいはＲ7はＲ2への直
接結合を表わし（ここでＲ2≠シアノ、フェニルまたは
ホルミル）、Ｒ2およびＲ4は、同一もしくは相異りそし
て、各場合において、８個までの炭素原子をもつ直鎖
状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルを表わすか、ある
いはフェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは置換
基Ｒ2またはＲ4の一方は直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基（該アルキル基は６個までの炭素原子を有し且つ
次の置換基によって置換されている：ハロゲン、Ｃ2−
Ｃ7−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミ
ド、アルコキシ、アミノアルコキシ、フタルイミドアル
コキシ、ピペリジノアルコキシ、モルホリノアルコキシ
またはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキシ、各場
合アルコキシ基は６個までの炭素原子をもつ）を表わす
か、あるいはホルミルまたはシアノを表わし、Ｒ3は水
素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素原子を有
し、そして酸素原子によって連鎖中において中断されて
いてもよくおよび／またはピペリジノまたはモルホリノ
基によりまたはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｒ5は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ8を
表わし、ここでＲ8は水素または直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、該アル
キルまたはアルケニルは１６個までの炭素原子を有し、
そして場合により連鎖中に酸素原子またはイオウ原子が
介在していてもよくおよび／または場合により次の置換
基によって置換されていてもよい：ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ2−Ｃ7−アシルオキシおよびニトロか
らなる群からの１または２以上の同一もしくは相異る置
換基；または
【０１９９】
【化５５】
【０２００】の基；またはフェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオまたはフェニルスルホニル基（これらの基は場
合によりハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ1−Ｃ5−アルキルア
ミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ト
リフルオロメチルまたはニトロによって置換されていて
もよい）；またはピリジル、チエニル、フリル、キノリ
ルまたはピリミジルからなる系列のヘテロアリール基；
またはアミノ基（このアミノ基はＣ1−Ｃ6−アルキル、
Ｃ6−Ｃ14−アリールおよびＣ7−Ｃ14−アラルキルから
なる群からの２つの同一もしくは相異る置換基を有す
る）；あるいは、これらの置換基は、場合により窒素原
子と一緒になって、５員ないし７員の環を形成すること
もでき、該環は、さらに別の異種原子として、イオウ原
子または酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アル
キル基を含有することができ、該アルキル基は４個まで
の炭素原子を含有することができ、そしてＲ6は式
【０２０１】
【化５６】
【０２０２】の基を表わし、ここで、Ｘは直接結合また
は−ＣＦ2−または−ＣＨＦ−を表わす、の化合物を製
造する方法であって、 ［Ａ］一般式（II）
【０２０３】
【化５７】
【０２０４】式中、Ｒ6は上に記載する意味を有する、
のアルデヒドおよび一般式（III）
【０２０５】
【化５８】
【０２０６】式中、Ｒ1およびＲ2は上に記載する意味を
有する、のケトンまたは一般式（IV）
【０２０７】
【化５９】
【０２０８】式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に記載する
意味を有する、のそれらのクネベナゲル縮合生成物（イ
リデン化合物）を、一般式（Ｖ）
【０２０９】
【化６０】
【０２１０】式中、Ｒ3〜Ｒ5は上に記載する意味を有す
る、のエナミンと、不活性溶媒中で、反応させるか、あ
るいは ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドおよび一般式（VI）
【０２１１】
【化６１】
【０２１２】式中、Ｒ4およびＲ5は上に記載する意味を
有する、のケトンまたは一般式（VII）
【０２１３】
【化６２】
【０２１４】式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上に記載する
意味を有する、のそれらのクネベナゲル縮合生成物（イ
リデン化合物）を、一般式（VIII）
【０２１５】
【化６３】
【０２１６】式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上に記載する
意味を有 する、のエナミンと、不活性溶媒中で、２０
〜１５０℃の温度において反応させ、そして所望によ
り、Ｒ2がＲ7への直接結合を表わす一般式（Ｉ）の化合
物を製造するために、得られるジヒドロピリジンを環化
してラクトンにすることを特徴とする前記方法。
【０２１７】５．Ｒ1が式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ2
がＣ2−Ｃ7−アシルオキシメチル基を表わし、そしてＲ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が特許請求の範囲第１項記
載の意味を有する（ただしＲ7≠Ｒ2への直接結合）一般
式（I）のジヒドロピリジンを、不活性有機溶媒中で、
適当ならば塩基の存在下に環化するか、あるいはＲ1が
式−ＣＯ2Ｒ7の基を表わし、Ｒ2がハロゲノメチル基を
表わし、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は特許請
求の範囲第１項記載の意味を有する（Ｒ7≠Ｒ2への直接
結合）一般式（I）のジヒドロピリジンを、適当ならば
溶媒の存在下に、２０〜３００℃の温度において熱分解
することを特徴とする、該ジヒドロピリジンをラクトン
に環化する方法。
【０２１８】６．循環系疾患を防除するとき使用するた
めの上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【０２１９】７．上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。
【０２２０】８．上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物を、適当ならば慣用の補助剤および賦形剤を使用し
て、適当な投与形態に転化することを特徴とする薬物の
調製法。
【０２２１】９．薬物の調製における上記第１項記載の
一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【０２２２】１０．循環系疾患を防除するときの上記第
１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１１ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ (72)発明者 マルテイン・ベツヘム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・オーベレベルガーハイデ４ (72)発明者 ライナー・グロース ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・プラツツホーフシユトラーセ23 (72)発明者 ミヒヤエル・カイザー ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルク ーゼン１・バルター−フレツクス−シユ トラーセ18 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・パ フラターシユトラーセ38 (72)発明者 ギユンター・トーマス イタリー国ミラノ・20020アレーゼ・ビ アカンポガラ21／14

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（ＩＩ−１） 【化１】 式中、 Ｘは直接結合を表わすか、あるいは式−ＣＦ２−または
    −ＣＨＦ−を表わす、のアルデヒド、ただし２，２−ジ
    フルオロ−５−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール
    を除く。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＸ） 【化２】 式中、 Ｘは直接結合を表わすか、あるいは式−ＣＦ２−または
    −ＣＨＦ−を表わす、のメチル置換化合物を、ハロゲン
    化剤と、不活性溶媒中で、遊離基を形成する試薬の存在
    下または不存在下で、反応させ、次いで一般式（Ｘ） 【化３】 式中、 Ｘは前述の意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、 の ハロゲノメチル化合物をウロトロピンと、不活性溶媒
    中で、酸の存在下または不存在下で、反応させることを
    特徴とする一般式（ＩＩ−１） 【化５】 式中、 Ｘは前述の意味を有する、 のアルデヒドの製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式（ＸＩ） 【化４】 式中、 Ｘは前述の意味を有する、 のアミノ化合物をニトリルと、不活性溶媒中で酸の存在
    下で反応させ、次いで得られるジアゾニウム塩をホルム
    アルドキシムと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
    Ｉ−１） 【化５】 式中、 Ｘは前述の意味を有する、 のアルデヒドの製造方法。
JP7289429A 1987-05-19 1995-10-11 アルデヒドおよびその製造方法 Expired - Fee Related JP2721822B2 (ja)

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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194628A (en) * 1988-03-18 1993-03-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of substituted difluorobenzo-1,3-dioxoles
US5420301A (en) * 1988-03-18 1995-05-30 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of substituted difluorobenzo-1,3-dioxoles
CH687877A5 (de) * 1988-03-18 1997-03-14 Ciba Geigy Ag 2,2-Difluorbenzo-1,3-dioxol-4-carbaldehyd.
US5242933A (en) * 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
DE4133155A1 (de) * 1991-10-07 1993-04-08 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorbenzo (1,3)-dioxol-carbaldehyden und neuen zwischenprodukten
DE4133156A1 (de) * 1991-10-07 1993-04-08 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von fluorsubstituierten aminobenzodioxolen und -benzodioxanen und neue zwischenprodukte
DE4133157A1 (de) * 1991-10-07 1993-04-08 Bayer Ag In 4-stellung substituierte derivate von 2,2-dihalogenbenzo (1,3) dioxolen, verfahren zu ihrer herstellung ung ihrer verwendung
US7765039B1 (en) * 1994-02-15 2010-07-27 Hagenbuch Leroy G Apparatus for tracking and recording vital signs and task-related information of a vehicle to identify operating patterns
US5633218A (en) * 1995-05-24 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes
WO1997004781A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
DE19530637A1 (de) * 1995-08-21 1997-02-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorbenzo[1.3]dioxolcarbaldehyden
DE19731785A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-benzodioxanen, neue o-(2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenole und neue 2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy-gruppen enthaltende Phenylether
DE19929783A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung
EP1554267A1 (en) * 2002-10-07 2005-07-20 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
US20070066619A1 (en) * 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
CN101851225B (zh) * 2010-06-09 2012-08-08 山东铂源化学有限公司 一种咯菌腈中间体4-醛基-2,2-二氟苯并二恶茂的合成方法
CN106749156B (zh) * 2016-12-02 2020-04-10 浙江永宁药业股份有限公司 苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819788A1 (de) * 1978-05-05 1979-11-08 Bayer Ag Benzylester mit fluorsubstituierten aether- und/oder thioaethergruppen und ihre verwendung als insektizide
DE2916358A1 (de) * 1979-04-23 1980-11-06 Bayer Ag Substituierte styrylcyclopropancarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide und akarizide
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES8601891A1 (es) * 1983-03-04 1985-11-01 Nikken Chemicals Co Ltd Un metodo para preparar compuestos de 1, 4-dihidropiridina
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4567268A (en) * 1984-04-03 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparation of certain tetrahydrofuro[3,4-b]pyridines
JPS61227567A (ja) * 1985-04-01 1986-10-09 Eisai Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4705800A (en) * 1985-06-21 1987-11-10 Ciba-Geigy Corporation Difluorbenzodioxyl cyanopyrrole microbicidal compositions

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