JP2716565B2 - 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用 - Google Patents

新規リポポリアミン、その製造方法及び利用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リポポリアミン、それらの製造方法及び利
用に関する。
要約すれば、本発明は、下記式（Ｉ）： 式中、ｎ＝１ないし５及びｍ＝２ないし６であり、Ｒは
基 （R1及びR2＝各々12ないし22炭素原子を含む脂肪族基;
R′＝水素又は随時フェノールで置換されたアルキ
ル）、又は基 （Ｘ＝CH2又はCO;R3及びR4＝各々11ないし21炭素原子を
含む脂肪族基）を表す、のリポポリアミンに関し、それ
らの塩は、真核細胞のトランスフェクションのベクター
として有用である。
本発明は、新規成分としてＤ、Ｌ又はDL形の、下記
式： のリポポリアミン及びそれらの塩を提供し、 式中、 −ｎは、１〜５の整数であり、 −ｍは、２〜６の整数であり、ｎが２〜５の場合、夫々
のフラグメント は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、各々
飽和脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH
2p-2を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素
又はフェニルにより置換され又は置換されていない１〜
４炭素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
（−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
よく、各々飽和脂肪族基Cp′H2p′+2又は不飽和脂肪族
基Cp′H2p′又はCp′H2p′-2を表し、ｐ′は11〜21の整
数であり、及び他の基Ｒは水素を表す、 の基を表す。
特に興味あるものは、式（Ｉ）においてｎが３であ
り、ｍが３又は４であり、フラグメント におけるｍの値が同一又は異なっており、 及びＲは： R1及びR2の各々が12〜22炭素原子を含むアルキル基を表
し、及びＲ′が水素原子を表す式（II）の基か、又はR3
−Ｘ−及びR4−Ｘ−の各々が12〜22炭素原子を含むアル
カノイル基を表す式（III）の基を表す化合物、及びそ
れらの塩である。
特別に興味あるものは、５−カルボキシスペルミル−
グルシンジオクタデシルアミド（DOGS）及びジパルミト
イルホスファチジル−エタノールアミン５−カルボキシ
スペルミルアミド（DPPES）である。
本発明の特徴によれば、式（Ｉ）のリポポリアミン
は、下記式： 式中、ｍ及びｎは上に定義した通りであり、基R5の中の
一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そして他の
基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表す、 の化合物を、下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は上に定義した通りである、 の化合物、或いは、下記式： 式中、R3、R4及びＸは上に定義した通りである、 の化合物のいずれかとを反応させ、その後に保護基Ｚを
水素で置換することにより得られる。
式（Ｖ）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる場
合は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジミイ
ドの存在において縮合反応を行い、塩化メチレンのよう
なハロゲン化脂肪族系溶剤から選択された不活性有機溶
剤中で処理することが特に有利である。
式（VI）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる場
合は、式（VI）の化合物との縮合反応を行う前に、ジシ
クロヘキシル ジカルボジイミドのようなイミドの存在
において、ハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メチレンの
ような）及びエーテル（例えばテトラヒドロフラン）か
ら選択された有機溶剤中で、予めＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドで式（IV）の生成物の酸官能基を処理すること
が特に有利である。生成した混合エステルの式（VI）の
化合物との縮合反応は、一般にトリエチルアミンのよう
な有機塩基の存在において、有機溶剤（例えばクロロホ
ルム又はエタノール）中で30ないし50℃の間の温度で行
われる。
分子の他の部分に影響を及ぼすことなく水素によって
容易に置換される保護基Ｚが一般に使用される。保護基
として、酸（トリフルオロ酢酸）の水素原子によって容
易に置換されるｔ−ブトキシカルボニル基を使用するこ
とが特に有利である。
ｎが１より大きい式（IV）の化合物は、オルニチンか
らシアノアルキル化及び続いてのニトリル官能基のアミ
ン官能基への還元により得ることができ、それによりア
ミン官能基の保護が得られる。
式（Ｖ）の化合物は、下記式： 式中、R1及びR2は上に定義した通りである、のアミン
を、下記式： 式中、Ｒ′は上に定義した通りであり、アミン官能基は
保護されており、酸官能基は活性当されている、 のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。
パラジウムのような触媒の存在における水素化分解によ
り容易に水素で置換される、ベンジルカルボニル基によ
ってアミン官能基を保護することが特に有利である。酸
官能基は一般にｐ−ニトロフェニルエステルに転換する
ことによって活性化される。
式（VI）の化合物は容易に入手できる既知の化合物で
ある。
式（Ｉ）の化合物は、水中に分散させたとき、イオン
性媒体中で不安定であり、その陽イオン性部分によって
プラスミド又はオリゴヌクレオチドDNAと強く会合して
後者を密集させ且つ脂質層で覆う、単層状の微小粒子を
形成する性質を有する。核酸に比較して過剰の陽イオン
荷電を使用することによって、脂質/DNA複合体は細胞膜
上に吸着され、それにより細胞によるDNAの吸収を容易
にするのであろう。
一般式（Ｉ）の生成物は、真核細胞（例えば細胞系統
又は初代培養）のトランスフェクションを行う際に大き
い効果を有する特異的な、無毒性の、生物分解性のベク
ターを構成する。
本発明の特徴によれば、トランスフェクションは、血
清の不存在下において細胞懸濁液を、使用時に適当な媒
体中の式（Ｉ）のリポポリアミンの溶液とDNAの溶液と
から得られるトランスフェクト混合物と接触させること
により行われる。
極めて希薄な（１ないし５ナノモル）媒体中で操作
し、DNAに関して過剰（２ないし５倍）の電荷量のリポ
ポリアミンを使用することが特に有利である。
トランスフェクション時間は、細胞の性質とは関係な
く、10分間及び48時間の間であることができる。
本発明による方法は、この方法を実施するための条件
を最適化又は改変する必要なく、様々な起源（例えば、
LMKT、Ras4、CHO、F9、Bu4、S49、Hela及びAtT20を含
む）の細胞系統並びに初代細胞に適用できる利点を有す
る。
更に、一般式（Ｉ）のリポポリアミンは、古典的な方
法（燐酸カルシウム共沈降法又はデキストラン法）の適
用によりトランスフェクトすることが不可能であった脆
弱な細胞（脳下垂体中間又は前葉細胞、クロム親和細
胞、末梢又は中枢ニューロン）にトランスフェクトする
ことを可能とするものである。
最後に、本発明によるトランスフェクション剤は、ト
ランスフェクトされた細胞に対して毒性を呈さない。そ
れらは脳間又は全身的な注射後、ラットに急性毒性を示
さない。
本発明は又、細胞トランスフェクションを実施するた
めに有用である式（Ｉ）のリポポリアミンの安定なアル
コール性又は水性溶液を提供する。約50回のトランスフ
ェクションを行うことができる、1mg/mlを含む溶液が一
般に調製される。
下記の実施例は、本発明を実施する方法を示すもので
ある。
実施例 １ 塩化メチレンに溶かしたＬ−５−カルボキシテトラ
（ｔ−ブトキシカルボニル）スペルミン（１半量）及び
グリシンジオクタデシルアミド（１当量）の混合物を、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.1当量）の存在に
おいて12時間撹拌する。
シリカ上でクロマトグラフィー後、テトラ（ｔ−ブト
キシ−カルボニル）−５−カルボキシスペルミルグリシ
ンジオクタデシルアミドが90％の収率で得られ、その生
成物の保護基は、約20℃の温度で10分間トリフルオロ酢
酸で処理することにより除去される。それにより、５−
カルボキシスペルミルグリシンジオクイタデシルアミド
（DOGS）のテトラキス（トリフルオロ酢酸塩）が得られ
る。
得られた生成物の構造は、重水素化されたメタノール
中で200MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって
確認される（化学シフトδはppmで示される）:0.9
［ｔ、（CH3）２］;1.3［ｍ、２×（CH2）15］;1.4−1.
7（ｍ、２×CH2CH2NCO）;1.8−2.2（ｍ、４×CH2CH
2N+）;3.0−3.2（ｍ、５×CH2N+）;3.55（ｔ、２×CH2N
CO）;4.0（ｔ、CHN+）;4.15（ｓ、COCH2ND）。
Ｌ−５−カルボキシテトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）スペルミンは下記の方法で調製することができる： ジメチルホルムアミドに溶かしたＬ−オルニチンの1M
溶液に、2.2当量のアクリロニトリルを添加する。混合
物を約20℃の温度で１時間撹拌する。
それにより得られたジニトリルをラネー・ネッケルの
存在において水素で還元し、エタノール性水酸化カリウ
ムの存在において処理すると、Ｌ−５−カルボキシスペ
ルミンが得られ、そのアミン官能基は常法によりｔ−ブ
トキシカルボニル基により保護される。
グリシンジオクタデシルアミドは、トリエチルアミン
（1.1当量）の存在において塩化メチレン中で５時間処
理することにより、ジオクタデシルアミン（１当量）と
Ｎ−カルボベンゾキシグリシンｐ−ニトロフェニルエス
テル（１当量）の縮合によって調製できる。
パラジウム担持木炭（10％パラジウム）の存在におい
て１時間水素化後、塩化メチレン／エタノール混合物中
で処理すると、グリシンジオクタデシルアミドが87％の
収率で得られる。
実施例 ２ Ｌ−５−カルボキシテトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）スペルミン（１当量）をジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.1当量）の存在においてＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（1.1当量）と12時間反応させ、塩化メチレ
ン／テトラヒドロフラン混合物中で処理する。
得られたエステルを、トリエチルアミン（１当量）の
存在において、クロロホルム／エタノール混合物中でジ
パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（１当
量）で40℃において12時間処理する。反応混合物の処理
後、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンテ
トラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシスペ
ルミルアミドが55％の収率で得られ、その生成物の保護
基を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で除去する。そ
れにより、ジパルミトイルホスファチジルエタノールア
ミン５−カルボキシスペルミルアミド（DPPES）がテト
ラキス（トリフルオロ酢酸塩）の形で得られる。
得られた生成物の構造は重水素化されたクロロホルム
／重水素化されたメタノール混合物（容積比1:1）中で2
00MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって確認
される（化学シフトδはppmで示される）:0.85［ｔ、
（CH3）２］；［ｍ、２×（CH2）12］;1.5−1.65［ｍ、
２×CH2CO2）;1.8−2.1（ｍ、４×CH2CH2N+）;2.3（t
t、２×CH2CH2CO2）2.9−3.1（モル、５×CH2N+）;3.2
（bm、CH2NDCO）;3.75−4.05（ｍ、CHN+、２×CH2OP）;
4.15−4.40（２×dd、CO2CH2）;5.20（OCH）。
実施例 ３ エタノールに溶かしたDOGSの25mM溶液を滅菌水で10倍
に希釈して、2mMの溶液とする。この溶液7.5μを取り
出し、250μのDMEM培地（ダルベッコ［Dulbecco］改
質必須培地［Essential Medium］）で希釈する。
250μのDMEM培地中に、クロラムフェニコール ア
セチルトランスフェラーゼ（CAT）の発現のためのベク
ターを含むプラスミド５μｇを含む溶液を調製する（例
えばAPl配列［“結合コンセンサス配列（binding conse
nsus sequence）”（pCAT 4XB）］の４コピーを含むフ
ラグメント（BamH I−Xba I）の挿入により、プラスミ
ドpCAT8＋［L.Klein−Hitpass等、Cell、46、1053−106
1（1986）］から誘導された構成物）。
105−106のメラニン親和性細胞［B.A.Demeineix等、N
euroscience、17、1275−1285（1986）に従って調製さ
れた］の懸濁液を血清の不存在下に500μのDMEM培地
中に調製する。
DOGS及びプラスミドを混合し、“トランスフェクト”
混合物を細胞懸濁液に添加する。
混合物を37℃で一定の期間温置する。
トランスフェクション後、細胞を二度洗浄し、次いで
平板培養する。48時間後、細胞を燐酸塩緩衝液（PBS）
で洗浄し、次いでC.M.Gorman等、Mol.Cell.Biol.、２、
1044−1051（1982）の方法に従ってクロラムフェニコー
ル アセチルトランスフェラーゼ活性を測定する。
細胞を200mMのトリス−HCl（pH7.4）の溶液を100μ
中に再分散する。数回冷却／加熱サイクルを行った後、
50μの上澄液を14Cで標識したクロラムフェニコール
（0.1μCi）を含む40μのトリス−HCl（pH7.4）に添
加する。37℃で５分間後、20μのアセチル−COA（4m
M）を添加することによって反応を開始する。37℃で１
時間後、クロラムフェニコールとそのアセチル化誘導体
を酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフィーにより
分離し、及びオートラジオグラフを行う。オートラジグ
ラムは適当な方法により分析する。
このようにこの方法は、一般の初代培養中の種々のプ
ロモーターを分析することを可能とする方法である。
本発明の主たる特徴及び態様は下記の通りである。
1.下記式： 式中、 −ｎは１〜５の整数であり、 −ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
々のフラグメント、 は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、飽和
脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH2p-2
を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素又は
フェニルにより置換され又は置換されていない１〜４炭
素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
（−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
もよく、各々飽和脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′又は不飽和脂肪
族基Ｃｐ′Ｈ2p′＋２又はＣｐ′,H2p′−２を表し、
ｐ′は11〜21の整数であり、及び他の基Ｒは水素を表
す、 の基を表す、Ｄ、Ｌ又はDL形の、リポポリアミン及びそ
の塩。
2.nが３であり、ｍが３又は４であり、フラグメント におけるｍの値が同一又は異なっており、 及びＲは： R1及びR2が各々12〜22炭素原子を含むアルキル基を表
し、及びＲ′が水素原子を表す式（II）の基か、又はR3
−Ｘ−及びR4−Ｘ−の各々が12〜22炭素原子を含むアル
カノイル基のいずれかを表す式（III）の基を表す、上
記１に記載のリポポリアミン、及びその塩。
3.5−カルボキシスペルミル−グリシンジオクタデシル
アミドである、上記１に記載のリポポリアミン。
4.ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン５−
カルボキシスペルミルアミドである、上記１に記載のリ
ポポリアミン。
5. 下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は上記１に定義した通りである、 の化合物を 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記１に定義された通りであり、基R5
の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そし
て他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表
す、 の化合物とジミイドの存在において、ハロゲン化脂肪族
系溶剤から選択された不活性有機溶剤中で反応させ、保
護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を臨時塩の形態
で単離することを特徴とする、Ｒが式（II）の基を表す
上記１に記載のリポポリアミンの製造方法。
6.下記式： 式中、R3、R4及びＸは上記１に定義した通りである、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記１に定義された通りであり、基R5
の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そし
て他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表
す、 の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステルと、
第三アミン塩の存在において、アルコール及びハロゲン
化脂肪炭化水素から選択された不活性有機溶剤中で反応
させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を臨時
塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式（III）
の基を表す上記１に記載のリポポリアミンの製造方法。
7.適当な媒体中で、上記１ないし４の任意の項に記載の
リポポリアミンとプラスミド又はオリゴヌクレオチドDN
Aの混合物を形成し、及びこのトランスフェクト混合物
をトランスフェクトされる細胞の懸濁物と接触させるこ
とを特徴とする、真核細胞のトランスフェクションの方
法。
8.細胞系統又は初代細胞がトランスフェクトされる、上
記７に記載の方法。
9.上記１ないし４のいずれかの項に記載のリポポリアミ
ンの水及び／又はエタノール溶液を含有して成る、真核
細胞のトランスフェクション用の組成物。

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 上式中、 −ｎは１〜５の整数であり、 −ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
    々のフラグメント は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、各々
    飽和脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH
    2p-2を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素
    又はフェニルにより置換され又は置換されていない１な
    いし４炭素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
    （−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
    もよく、各々飽和脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′＋２又は不飽和
    脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′又はＣｐ′Ｈ2p′−２を表し、
    ｐ′は11〜21の整数であり、及び他の基Ｒは水素を表
    す、 の残基を表す、Ｄ、Ｌ又はDL形の、リポポリアミン及び
    その塩。
  2. 【請求項２】５−カルボキシスペルミルグリシンジオク
    タデシルアミドである特許請求の範囲第１項に記載のリ
    ポポオリアミン。
  3. 【請求項３】下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は特許請求の範囲１項記載に定義
    された通りである、 の化合物を 下記式： 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
    であり、基R5の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基
    であり、そして他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン
    保護基を表す、の化合物とジイミドの存在において、ハ
    ロゲン化脂肪族系溶剤から選択された不活性有機溶剤中
    で反応させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物
    を臨時塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式
    （II）の基を表す特許請求の範囲１項に記載のリポポリ
    アミンの製造方法。
  4. 【請求項４】下記式： 式中、R3、R4及びＸは特許請求の範囲１項に定義された
    通りである、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
    であり、基はR5の中の一つかつ一つだけはカルボキシル
    基であり、そして他の基R5は水素を表し、及びＺはアミ
    ン保護基を表す、の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンア
    ミドエステルと、第三アミン塩の存在において、アルコ
    ール及びハロゲン化脂肪炭化水素から選択された不活性
    有機溶剤中で反応させ、保護基Ｚを水素で置換し、得ら
    れた生成物を随時塩の形態で単離することを特徴とす
    る、Ｒが式（III）の基を表す特許請求の範囲１項に記
    載のリポポリアミンの製造方法。
  5. 【請求項５】適当な媒体中で、特許請求の範囲１項に記
    載のリポポリアミンとプラスミド又はオリゴヌクレオチ
    ドDNAの混合物を形成し、及びこのトランスフェクト混
    合物をトランスフェクトされる細胞の懸濁物と接触させ
    ることを特徴とする、真核細胞のトランスフェクション
    の方法。
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