JP2694479B2 - カプサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを有する化合物の新規種類、それらの組成物および用途 - Google Patents

カプサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを有する化合物の新規種類、それらの組成物および用途

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    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、カプサイシン様応答のための活性の可変ス
ペクトルを有する化合物の新規種類、それらの組成物、
当該化合物を製造する方法、およびそれらの用途に関す
る。
関連技術の記載 レジニフェラトキシン（RTX）はトウダイグサ（Bupho
rbia）属の種々の構成員の乳液中に存在する極めて刺激
性のジテルペンである（Hergenhahn等,Tetrahedron Let
t.,Vol.19,p.1595（1975）;Schmidt等,Phytochemistry,
Vol.15,p.1778（1976））。それは、典型的なホルボル
エステル、ホルボル12−ミリステート13−アセテート
（Hecker等,Carcinogenesis,Vol.2,p.11,ラーベン・プ
レス，ニューヨーク（1978）;Adolph等,J.Nat.Prod.,Vo
l.45,p.347（1982））の最大活性より1000倍強力である
ことが見出されたマウス耳紅斑アッセイにおける異常な
活性に基づいて単離された（Hergenhahn等,Tetrahedron
Lett.,Vol.19,p.1595（1975））。その刺激性を除い
て、RTXは典型的なホルボルエステル作用〔例えば、EB
ウイルスの活性促進または活性化（zur Hausen等,Proc.
Natl.Acad.Sci.USA,Vol.76,p.782（1979））〕、フィブ
ロネクチンの放出（Driedger等,Cancer Res.Vol.40,p.1
400（1980a）、プロテインキナーゼＣに結合するホルボ
ルエステルに対する競合（Driedger等,Proc.Natl.Acad.
Sci.USA,Vol.77,p.567（1980b））を誘導しなかった
が、これは異なる経路を介してその刺激を発揮すること
を示す。
RTXは、それがC20位でホモバニリン酸とエステル化さ
れている点において、腫瘍促進性であるレジニフェロノ
ール誘導体と異なる。構造−活性分析により、この置換
がその激しい刺激活性に重要であり（Adolph等,J.Nat.P
rod.,Vol.45,p.347（1982）;Schmidt等,Inflammation,V
ol.3,p.273（1979））、一方遊離C20のヒドロキシル基
が典型的なホルボルエステルの活性促進に必要であるこ
とが示された（Hecker等,Carcinogenesis,Vol.2,p.11,
ラーベン・プレス・ニューヨーク（1978））。驚くべき
ことに、ホモバニリル置換基はまた、トウガラシおよび
トウガラシ（Capsium）属のその他の種の主な刺激成分
であるカプサ、シンの刺激性の決定に実質的な役割を演
じている（Jancso,Pharmacology of Pain,Vol.9,p.33,
パーマモン・プレス，オックスフォード（1968）;Szolc
sanyiおよびJancso−Gabor,Arzneim.−Forsch.（Drug R
es.）,Vol.25,p.1877（1975））。
近年、RTXはカプサイシンの非常に有力な類似体とし
て作用し（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,1989）;R
TXは興奮させ、次いで多様侵害受容器ニューロンを脱感
作することが示された。これらの知覚ニューロンは背根
およびガッサー神経節に局在している。それらは中枢神
経系に痛覚を伝達し、そして末梢において刺激の神経伝
達物質（例えばＰ物質）の放出を仲介する（Buck等,Pha
rmacol.Rev.,Vol.38,p.179（1986））。RTXはその種類
の最も活性な公知同族体であるカプサイシンに比べ３−
４桁強力だった（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,19
89））。
これらの結果は、ジテルペンのその他の20−ホモバニ
リルエスエルもまた強力な知覚神経モジュレータ剤であ
るかもしれない可能性を高めた。カプサイシンの作用機
序（Marsch等,Neuroscience,Vol.23,p.275（1987）;Woo
d等,J.Neuroscience,Vol.8,p.3208（1988））およびそ
の可能な治療学的意味（Goppetti等,Br.J.Pharmacol.,V
ol.93,p.509（1988）;Levine等,J.Neuroscience,Vol.6,
p.3423（1986））に新たな興味が与えられたとすれば、
そのようなジテルペンの構造−活性分析は仮想されたカ
プサイシンレセプター（SzolcsanyiおよびJancso−Gabo
r,Arzneim,−Forsch.（Drug Res.）,Vol.25,p.1877（19
75））での相互作用のための必要条件に関する有用な情
報を与えるかもしれない。さらに、その化合物は、RTX
の特異な活性により強く暗示されるように（Szallasi
等,Neuroscience（印刷中,1989）、カプサイシン応答の
サブクラスを分析するための別の手段を提供するかもし
れない。
現在の研究において、特許請求されている化合物の新
規種類のうち２種のホモバニリルジテルペン誘導体、す
なわちRTXに類似している12−デオキシホルボル13−フ
ェニルアセテート20−ホモバニレートおよびメゼレイン
20−ホモバニレートの効力が試験されている。レジニフ
ェラトキシンおよびその類似体の構造がチンヤトキシン
とともに下に示されている。
20−ホモバニリル−12−デオキシホルボル13−フェニル
アセテート 活性は母体ジテルペンに対するものと比較され、そし
て全ての化合物もまたプロテインキナーゼＣに対する結
合親和性を決定するために試験された。
発明の要約 本発明は、次式（Ｉ）−（IV）： （式中R1は全ての場合において次式： で表される基を表して、チグリアン（Ｉ）、ダフナン
（IIおよびIII）およびインゲナン（IV）類のジテルペ
ンの20−ホモバニリルエステルをもたらす）で表される
カプサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを有
する化合物の新規種類の関する。
特定の置換基は以下のとおりである： R4＝ＨまたはOH 〔式中、Ｒ′,R″またはＲの少なくとも１つは芳香族
基を表し、そして残りは(CH2)n′−CH3（式中ｎ′は０
−14を表す）で表される基を表す〕。例えば、芳香族基
は次式： （式中、R6−R10は互いに独立してOH、OCH3またはＨを
表してもよく、そしてｎは０−10を表す）で表され得
る。好ましくは、芳香族基は以下のものである： または （式中ｎは０−10を表す）。
IIおよびIII: Ｒ′は上記の芳香族基を表し、 （式中Ｒ″は上記の芳香族基を表す）を表し、 （式中Ｒは上記の芳香族基を表す）を表す。
IV: （式中、Ｒ′,R″およびＲは上記の芳香族基を表
す）。
しかしながら、RTXおよびTTXは式（Ｉ）−（IV）で表
される化合物の新規種類には含まれない。
式（Ｉ）−（IV）で表される化合物の代表例は20−ホ
モバニリル−メゼレインおよび20−ホモバニリル−12−
デオキシホルボル−13−フェニルアセテートを包含す
る。
本発明はさらに、ホルボル関連ジテルペンとホモバニ
リン酸とをジテルペンの環外ヒドロキシ基でのエステル
化により反応させる方法により製造された化合物に関す
る。
さらに、本発明は、神経性炎症、化学的および熱的に
誘導される痛み、カプサイシン感受性知覚求心性経路を
含む応答、および視床下部温度制御領域を含む応答の主
因を脱感作するための、ホルボル関連ジテルペンとホモ
バニリン酸類似体とのエステル化により製造された化合
物の治療に有効な脱感作量とそれらの薬学的に許容性の
担体とを被験動物に投与することからなる、被験動物を
脱感作する方法に関する。
本発明はさらに上記化合物を含有する薬剤組成物に関
する。
図面の簡単な説明 図１はRTXの点眼に応答する眼払拭の投与量を依存性
を示す。
発明の詳細な説明 カプサイシンは知覚求心性Ｃ線維および視床下部温度
制御領域を刺激し、次に脱感作する。誘導された脱感作
は、関節炎、喘息、鼻炎等のアレルギー性応答、熱、痛
み、ガンやヘルペス後の神経痛に伴う痛み等、Ｐ物質等
のタキキニン類により仲介される生物学的プロセスに適
用できる。本明細書はカプサイシン様応答のための活性
の可変スペクトルを有する化合物、その組成物、上記化
合物の製造方法およびその用途を記載している。
カプサイシン様応答を有する化合物の新規種類は上記
式（Ｉ）−（IV）により表される。
構造的に関連するホルボルエステルとは異なるレジニ
フェラトキシン（RTX）はトウガラシの刺激素因である
カプサイシンの非常に強力な類似体として作用する。ホ
モバニリル基はカプサイシンの必須の構造的特徴であ
り、レジニフェラトキシンを典型的なホルボル関連化合
物と区別する最も顕著な特徴である。RTX様活性を有す
る式（Ｉ）で表される化合物の代表例はRTXに著しい類
似を有するジテルペン誘導体の20−ホモバニリルエステ
ル２種を包含する。12−デオキシホルボル13−フェニル
アセテート20−ホモバニレート（dPP−HV）の効力は化
学的痛みの局部誘導および脱感作に対してRTXに匹敵す
るが、しかし試験されたその他のRTX応答（例えば神経
性炎症および視床下部の刺激および脱感作）に対して２
−４桁低い。メゼレイン20−ホモバニレート（Mez−H
V）は痛み誘導において非常に弱い活性を示し、そして
その他のアッセイにおいて不活性である。母体誘導体−
レジニフェロノールオルトフェニルアセテート、12−デ
オキシホルボル13−フェニルアセテートおよびメゼレイ
ン−はRTX様効果の誘導において不活性である。相互に2
0−ホモバニレートエステルの存在はプロテインキナー
ゼＣへの結合親和性がそれぞれRTX、dPP−HVおよびMez
−HVに比べ11倍、130倍および690倍低下した。これらの
発見はカプサイシン感受性経路の間の不均一性に対する
別の証拠を提供する。
さらに、ホルボル関連ジテルペンとホモバニリン酸と
エステル化は特有の活性を有するカプサイシン類似体を
生じ得る。従って、本発明はホルボル関連ジテルペンと
ホモバニリン酸とをジテルペンの環外ヒドロキシ基での
エステル化により反応させる方法により製造された化合
物に関する。ホルボル含有ジテルペンの代表例は以下の
ものである： ホルボル関連ジテルペンはチグリアン、ダフナンおよ
びインゲナンからなる群から選択され得る。
ホモバニリン酸および同族体の代表例は以下のもので
ある： ホモバニリン酸それ自体またはカプサイシン様構造中に
あったカプサイシン様活性を付与し得る置換基をパター
ンを有する同族体もまた使用され得る。
本発明の化合物、RTXおよびチンヤトキシンは、J.Na
t.Prod.,Vol.45,p.347（1982）に説明されているような
エステル化のための方法論を用いて製造され得る。
本発明者はRTXとカプサイシンの可能な相同関係を確
認し〔すなわち両方の化合物は交差寛容性に随伴してマ
ウスにおいて体温の劇的低下を生じた（de Vries等（19
88）提案，ライフ・サイエンシズ）〕、そして今、以下
において本明細書で論じるように、RTX、dPP−HV、Mez
−HVおよびカプサイシンの効力および生体内での活性を
詳細に比較した。
従って、本発明者はカプサイシン様活性を有する化合
物の新規種類を特徴づけた。さらに、RTXはその活性に
おいてカプサイシンに質的に類似しているが、効力にお
いて量的に異なり（すなわち103−104倍高い効力）、そ
して作用の相対的スペクトルにおいて量的に異なる。レ
ジニフェラトキシン、チンヤトキシン（TTX）および本
発明の新規化合物は従って神経性炎症、化学的および熱
的に誘導される痛み、Ｃ線維等の知覚求心性経路や視床
下部温度制御領域を含む応答の脱感作を引き起こす。誘
導された脱感作は、関節炎、喘息、アレルギー性応答、
熱、痛み、ガンやヘルペスウイルス感染に伴う痛み、お
よびＰ物質またはカプサイシン治療により激減したその
他の神経ペプチドにより仲介される生物学的プロセスに
適用できる。
上記したように、レジニフェラトキシンはカプサイシ
ンに類似の効果を有するが、しかし104までのより高い
効力において異なり、これは副作用を著しく減らし、そ
してより容易な適用（すなわちより少ない容量または効
果のない経路を介する吸収）を可能にする。RTX、TTXお
よび本発明の化合物はまた、作用のいくらか異なるスペ
クトルを示し、全身的毒性の与えられたレベルでのより
大きい脱感作および痛みの激しい誘導に関連する大きい
脱感作を可能にする。
さらに、レジニフェラトキシン、TTXおよび本発明の
化合物は局部、静脈内、腹膜腔内、経口および皮下投与
により活性化され得る。RTX、TTXおよび本発明の化合物
は動物例えば哺乳類（例えばマウス、ラットまたはヒ
ト）に投与され得る。
さらに、カプサイシンは試験された全ての動物にその
作用を示すが、鳥類およびより下等な脊椎動物には活性
を示さない（Monsereenusorn等，（1982）CRC Crit.Re
v.Toxicol.Vol.10,p.321−339）。カプサイシンの活性
における類似性に基づいて、レジニフェラトキシン、TT
Xおよび本発明の化合物が本明細書において報告され、R
TXの効果はラットおよびマウスに限定されず、ヒトにも
同様に拡張されることが推定される。
RTX、TTXおよび本発明の化合物は、適当な医学的担体
または希釈剤との組合せにより薬剤組成物に製造され得
る。例えば、RTX、TTXまたは本発明の化合物は油、プロ
ピレングリコールまたは注射液を調製するために通常使
用されるその他の溶媒に溶解され得る。適当な担体は生
理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、ゴマ
油、クレモホルおよびミリスチル酸イソプロピルを包含
する。局部施用のために、RTX、TTXおよび本発明の化合
物は軟膏またはクリームとして製剤化され得る。
以下の方法および賦形剤が説明のためだけに例示され
るが、本発明を限定するものではない。
薬学的投与形態にある本発明の化合物（RTXおよびTTX
を包含する）は単独で、または適当な群で、ならびにそ
の他の薬学的に活性な化合物との組合せで使用され得
る。
本発明の化合物は、それらを水性溶媒例えば通常の食
塩水、デキストロース５％、または非水性溶媒例えば植
物油、合成脂肪酸グルセリド、高級脂肪酸のエステルま
たはプロピレングリコール中に；および所望する場合に
は慣用の添加剤例えば可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定剤および防腐剤と共に溶解、懸濁または乳
化することにより注射用調剤に製剤化され得る。本発明
の化合物は所望の効果を有するその他の化合物と組み合
わせてもよい。
本発明の化合物の所望の投与量は被験対象、薬剤形
態、投与方法および投与期間で変化する。しかしなが
ら、所望の効果を得るために、単一適用の場合、本発明
の化合物0.1×10-3ないし10mg/kg体重、好ましくは0.1
×10-3ないし0.1mg/kg体重を投与するか、または多回適
用の場合、より少なく投与することが一般に推奨され
る。組成物の場合、上記化合物は0.0001ないし10重量
％、好ましくは0.0001ないし重量％存在すべきである。
以下の実施例は特許請求された本発明を説明するため
のものであり、そして当業者が本発明をより完全に理解
することを可能にするであろう。しかしながら、本発明
はこれらの代表的な実施例だけに限定されるものである
と理解されるべきではない。
実施例１ 代表的プロトコル エタノール中のホモバニリン酸50マイクロモルをN2雰
囲気下で乾燥するまで蒸発させ、アセトニトリル中に３
回溶解させて、そして乾燥するまで蒸発させ痕跡量のエ
タノールを除去する。
ジテルペンエステル、例えば12−デオキシホルボル13
−フェニルアセテート（50マイクロモル）を無水ピリジ
ン中に溶解させ、そして乾燥するまでの蒸発を３回行
う。塩化メチレン（5ml,P2O5から蒸留）溶液0.25mlおよ
びトリエチレンアミン（フェニルイソシアネートから蒸
留）0.14mlに加えて、Ｎ−メチルフルオロピリジニウム
トシレート（25mg）を添加する。1.5時間後混合物を乾
燥するまで蒸発させ、フラスコを隔膜で覆い、N2を通
し、そしてベンゼン（2ml,Naから蒸留）およびトリエチ
ルアミン（0.17ml）の溶液0.25mlを添加し、次いでアセ
トン（モレキュラーシーブで乾燥）0.25ml中のホモバニ
リン酸を添加する。60℃で1.5時間攪拌した後、混合物
をリン酸緩衝液（pH7.5）中に採取し、そして酢酸エチ
ルで５回抽出する。
一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過しそして
蒸発させる。乾燥抽出物のSiO2カラム上でのクロマトグ
ラフィーを行う。第１画分（Et2O−ヘキサン,4:1）を蒸
発させ、そして残渣をマグナム−C18HPLCカラム（70％M
eOH−H2O）中に注入する。生成物ピークを集め、そして
溶媒を除去する。
実施例２ 20−ホモバニリン−12−デオキシホルボル13−フェニル
アセテート（dPP−HV） ホモバニリン酸（1g,0.003M）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）（0.3g,0.0015M）をCH3CN−CH
2Cl2（1:1）20ml中１時間攪拌した。溶液をろ過し、蒸
発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして再びろ過した。
蒸発の後、残渣を数ミリリットルのベンゼンに溶解さ
せ、そして一晩放置した。結晶をろ過した。融点111−1
14℃。
上記ホモバニリン酸無水物（60mg,過剰）をピリジン
無水物（5ml）中で12−デオキシホルボル13−フェニル
アセテート（25mg）と一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、
そして残渣を酢酸エチル中に溶解させ、クエン酸水溶液
で２回洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発さ
せた。SiO2でのクロマトグラフィーによりごく少量の物
質がクロロホルムと共に溶離され、次に大量の物質が３
％CH3OH−CHCl3と共に溶離されたが、これは質量分析法
により出発物質であると考えられた。全ての画分を一緒
にし、ピリジンの反復蒸発により乾燥させ、そして少量
のDMAP（ジメチルアミノピリジン）を添加して、反応時
間を２日としたことを除いて、上記のようにアシル無水
物と再び反応させた。上記のように仕上げおよびクロマ
トグラフィーの後、かなりの量を未反応出発物質が再び
単離され、それは４日間の反応に再び供された。生成物
を生じる画分の仕上げおよびクロマトグラフィー単離の
後、全ての粗製生成物を一緒にし、そして70％MeOH−H2
Oで溶離させるマグナムＣ−18カラム上での調製HPLCに
より精製した。50ml/分で5.3分後に主要ピークを集め
た。蒸発により、質量分析法およびNMRで良好であると
考えられる生成物14mgが得られた。反応スキームは以下
のように表される： 実施例３ メゼレインホモバニレート（Mez−HV）の製造 ホモバニリン酸（0.618g,0.0034M）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（0.385g,0.0019M）をCH3CN−CH2
Cl2（1:1）20ml中一晩攪拌した。溶液をろ過し、そして
蒸発させて油状物を得、これをエーテル−ヘキサンで粉
末化した。上澄みを蒸発させ、エーテル−ヘキサンと処
理し、そして冷却すると融点100−105℃の固体を生じ
た。NMRは再結晶により除去できなかった不純物５−10
％を含有する物質を示す。不純物はおそらくホモバニリ
ン酸無水物および／または該酸の自己エステル化物であ
る。この副反応を防止するために、フェノール性OH基を
ブロックすることが必要であるが、所望のエステルを分
解せずに除去され得るブロック基を見出すことはできな
かった。
メゼレインホモバニレートを製造するために、メゼレ
イン（30mg,0.046mM）およびホモバニリル無水物（15.9
mg,0.046mM）をCaH−乾燥CH2Cl2（約3ml）中でピリジン
１滴およびジメチルアミノピリジン少量と共に３日間攪
拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、クエン酸水溶液
で洗浄し、次いで炭酸水素水溶液で洗浄し、そしてNa2S
O4で乾燥させた。蒸発させると、HPLCにより未反応のメ
ゼレインを依然として含有していたガラス状物を生じ
た。CHCl3中の1.5％MeOHを用いるマグナムSiO2カラム
（ワットマン・パーチシル10mg/25）上での調製HPLCに
より生成物を単離した。最初のピークを集めた。第２の
ピークがメゼレインだった。生成物は正常相HPLCにより
純粋であると考えられるが、しかし逆相HPLCによると、
ホモバニリル無水物中の不純物からおそらく生じた不純
物を含有する。10％２−C3H7OH−90％C6H6を用いる調製
薄層クロマトグラフィー（SiO2）では不純物を除去でき
なかった。最終的に、生成物をALTEX ODSカラム（25cm
×10cm）上でのHPLCにより85％MeOH−H2O（3ml/分）を
用いて精製した。12分に溶離する主要ピークを集めた。
蒸発によりガラス状物2.2mgを生じた。質量分析法（FAB
＋）では正確な分子イオンピークを示し、そしてNMRで
は１個のホモバニリル部分の存在を示す。
実施例３の反応は下のように示される： 実施例４ 材料および方法 RTXおよびレジニフェロノール9,13,14−オルトフェニ
ルアセテートはケムシム・サイエンス・ラボラトリーズ
（カンザス州レネクサ）から購入された。メゼレイン、
ホルボル12,13−ジブチレート（pDBu）、およびホスフ
ァチジルセリンはシグマ（ミズーリ州セントルイス）か
ら入手された。dPPはLCサービス（マサチューセッツ州
ウオバーン）から得られた。dPP−HVおよびMez−HVは化
学合成および分析実験室であるNCI−FCRF（メリーラン
ド州フレデリック）により合成された。〔3H〕PDBu（20
ci/ミリモル）はニュー・イングランド・ヌクレアー
（マサチューセッツ州ボストン）から得られた。
生体内での実験はスプラーグ−ドウレイラット（Spra
gue−Dawley rat）（メス,250−300g）で行われた。痛
み応答は眼払拭試験（Jancso等,Acta Physiol.Acad.Sc
i.Hung.,Vol.19,p.113（1961））で測定され；増加する
濃度の化合物はラットの眼に滴下し、そして前足での保
護的払拭動作の数を数えた。溶液は10％エタノール、10
％ツイーン−80、80％生理食塩水からなる。10％エタノ
ールを含む溶媒はそれ自体払拭を誘導しなかった。溶媒
中のエタノール濃度が20％に増加したとき、各化合物に
より引き起こされた保護的払拭の数から差し引かれた誘
発払拭動作においてわずかに活性であることが見出され
た。相対的痛み生起効力（RPP）は、RTXの効力を1000と
した場合に、払拭10回の同等の応答を誘導する濃度に基
づいて計算された（SzolcsanyiおよびJancso−Gabor,Ar
zneim.−Forsch.（Drug Res.）,Vol.25,p.1877（197
5））。不快を最少化するために、完全な投与量応答曲
線は作成されなかった。
化学的誘導痛み応答に対する局部脱感作は試験化合物
の点眼２時間後にラットの眼内に刺激濃度（１％）のカ
プサイシンを滴下することにより試験された（Jancso
等,Acta Physiol.Acad.Sci.Hung.,Vol.19,p.113（196
1））。脱感作の程度は対照および処理前のラットにお
けるカプサイシンにより誘導された払拭数から計算され
た。
炎症性応答は試験化合物の局所適用により誘導された
エバンスブルー浸出を測定することにより定量された
（Saria等,J.Neurosci.Meth.,Vol.8,p.141（1983））。
１％エバンスブルー溶液（100IU/mlヘパリンを含有する
生理食塩水中に20mg/kg）を静脈内に深いエーテル麻酔
下で注射し、次いで５分後、アセトンに溶解した化合物
50μｌを後ろ足に局部的に注入した。30分後、最大RTX
誘導エバンスブルー浸出（Szallasi等,Neuroscience
（印刷中,1989））の時点でラットを殺し、後ろ足の皮
膚を除去し、そして迅速に重量を測定した。浸出したエ
バンスブルーは熱（50℃）ホルムアミド中での一晩保温
により組織から抽出され、次に620nmでの分光分析法で
測定された。
全身的脱感作を調べるために、化合物は上記溶媒中の
ものが皮下注射された。化学的に誘導された痛み応答の
脱感作は上記のように決定された。神経性炎症に対する
脱感作は、対照および処理前ラットにおいて局部的に注
入したキシレンに応答したエバンスブルー浸出を比較す
ることにより決定された（Jancso等,Br.J.Pharmacol.Ch
emother.,Vol.31,p.138（1967））。全身的脱感作は試
験化合物の投与６時間後試験された。
プロテインキナーゼＣに結合する〔3H〕PDBuの阻害
は、DEAEセルロースクロマトグラフィー段階を介して精
製したプロテインキナーゼＣ（Jeng等,Cancer Res.Vol.
46,p.1966（1986））を用いる以外、上記のように（Sha
rkey等、Cancer Res.Vol.45,p.19（1985））決定され
た。
結果 眼払拭アッセイは限定された量で利用可能な化合物の
多様侵害受容器での効力の評価を可能にする。RTXおよ
びdPP−HVはこのアッセイにおいて同等な活性を示した
（図１参照）。図１において、試験された化合物は次の
ように表される:RTX（○）,dPP−HV（△）およびMez−H
V（●）。各々の値は２−３回の試験における10−15匹
の動物に対する平均値±SEMである。これに対し、Mez−
HVは約４桁低い効力であり、そして相当する母体化合物
はそれらの溶解度（１−５×10-3g/ml）により許容され
る最高の濃度まで活性を示さなかった。RTX誘導眼払拭
動作は以前報告されたように点眼５−10秒後に始まり
（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,1989））、dPP−H
V滴下に続く遅延はより長かった（20−30秒）。これら
の化合物の相対的痛み生起効力（RPP）は表Ｉにまとめ
られている。
多様侵害受容器により仲介される試験された第２の応
答は神経性炎症の刺激である。神経性炎症はエバンスブ
ルー浸出を測定することにより定量され得る（Jancso
等,Br.J.Pharmacol.Chemother.,Vol.31,p.138（1967）;
Saria等,J.Neurosci.Meth.,Vol.8,p.41（1983））。局
部RTX処置の場合、エバンスブルー浸出は適用30分後そ
のピーク値に達する（Szallasi等,Neuroscience（印刷
中,1989））。dPP−HV、Mez−HVまたは母体ジテルペン
ではこの期間にわたって浸出は見られなかった（表Ｉ参
照）。
観察時間が３時間まで延長される場合、わずかな浸出
がメゼレインおよびdPP処置に対して観察された。これ
らの実験において、RTX、dPP−HV、およびMez−HVは同
じ投与量で使用された。後者２種の化合物の限定された
量のために、より高い投与量での活性を評価することが
できなかった。それにもかかわらず、RTXは３×10-6g/
足で検出可能な応答を与えるから（Szallasi等,Neurosc
ience（印刷中,1989））、我々の結果はdPP−HVおよびM
ez−HVの両方が当該応答に対してRTXに比べ少なくとも3
0倍低い効力であることを示唆する。
カプサイシン同族体の特異な特徴は、その他の神経性
刺激と異なり、初期刺激相の後に多様侵害受容器を脱感
作することである（Jancso等,1968）。化学的に誘導さ
れた痛みの応答の局部的および全身的脱感作ならびに神
経性炎症経路の全身的脱感作の両方が試験された。RTX
と同様にdPP−HVは化学的に誘導された痛みおよび神経
性炎症を脱感作することができた（上記表Ｉ参照）。局
部投与の際の痛みの脱感作のために、dPP−HVはその効
力がRTXの10倍以内だった。全身的脱感作におけるその
相対的効果は低かった。以前の試験において得られたRT
Xに対する投与量応答曲線に基づいて（Szallasi等,Neur
oscience（印刷中,1989））、化学的に誘導された痛み
を脱感作するdPP−HVの相対的効力は約3000倍低く、そ
してキシレン誘導化エバンスブルー浸出の阻害に対して
は300倍低かった（上記表Ｉ参照）。利用可能なdPP−HV
の量がさらに進んだ分析を妨げた。Mez−HVまたは母体
ジテルペンには活性が見出されなかった。
低体温の誘導はカプサイシン同族体の第３の典型的応
答である（Szolcsanyi,Handbook of Experimental Phar
macology,p.437（1982））。生物学的活性のその他の比
較のために、低体温の誘導に対するRTXおよびdPP−HVの
相対的効力もまた調べられた。神経性炎症に対する脱感
作に対するED50より高い投与量である1000μg/kgの投与
量でのdPP−HVの全身的投与は低体温の誘導に全体的に
不活性だった。従って、dPP−HVはこの応答に対し、10
-7g/kgと低い投与量で体温の実質的低下を生じるRTX（S
zallasi等,Neuroscience（印刷中,1989））に比べて少
なくとも４桁低い効力だった。dPP−HVの量は低体温試
験においてわずか４匹のラットを処置するのに足りただ
けだったけれども、異なるカプサイシン同族体に対する
応答の不均一性のその他の証拠を提供するからその結果
は重要である。
ホルボルエステルおよび関連ジテルペンのためのレセ
プターはCa2+，リン脂質依存性プロテインキナーゼであ
るプロテインキナーゼＣである（Nishizuka,Nature,Vo
l.308,p.693（1984））。ホルボルエステル上の遊離20
−ヒドロキシル基は活性のために重要であるから、dPP
−HVおよびMez−HV上の20−ホモバニレート基はカプサ
イシン類似体としてそれらの活性を高めるのと同時にプ
ロテインキナーゼＣに対するそれらの親和性を低下させ
るであろうと考えられる。結合親和性は〔3H〕ホルボル
12,13−ジブチレート結合の競合により測定された。試
験された３対の化合物の各々に対して、ホモバニリン酸
とのエステル化は予期されたようにプロテインキナーゼ
Ｃ結合親和性を低下させた。親和性の低下の範囲はジテ
ルペンエステルの性質に実質的に依存した。それはRTX
の11倍からMez−HVの690倍に及んだ。これらのホモバニ
リルエステル全てに対する絶対的親和性は80と440nMの
間であり、一方ホルボル12,13−ジブチレートでは0.6nM
だった（下の表II参照）。
考察 カプサイシン同族体の構造−活性分析はほぼ60年間の
徹底的な研究の対象だった。初期の興味は合成コショウ
風味物質の探索により生起された（Newman,Chem.Prod.C
hem.News.（London）,Vol.27,p.467（1953））。カプサ
イシンが知覚ニューロンに特異な薬学的効果を有する−
最初の刺激の後に逆の作用を発揮する、すなわち脱感作
を誘導する（Jancso,Phamacology of Pain,Vol.9,p.33,
ペルガモン・プレス（1968））−という発見以来、構造
−活性分析はまた高い脱感作活性や低い脱感作活性を有
するカプサイシン同族体の間の構造上の相違に拡張され
た。初期の発見は、アクリルアミド型結合が脱感作に必
須であることが示唆された（Jancso,Pharmacology of P
ain,Vol.9,p.33,ペルガモン・プレス（1968））。さら
に、カプサイシノイドに関するより詳細な研究は、RTX
に見出されるようなエステル結合がアクリルアミド結合
の代わりに相当に耐性であることを示した（Szolcsanyi
等,Arzneim.−Forsch.（Drug Res.）,Vol.25,p.1877（1
975））。ホモバニリル基が活性に必須であるけれど
も、この構造を有するいくつかのカプサイシン類似体は
不活性であることもまた見出された（Szolcsanyi等,Arz
neim.−Forsch.（Drug Res.）,Vol.25,p.1877（197
5））。
カプサイシン−知覚ニューロンに作用するその他の刺
激剤とは異なる−がこれらの侵害受容器を脱感作する基
本的機構は依然として不明である。生体内での形態学的
研究（Jancso等,Brain Res.,Vol.295,p.211（1984））
および試験管内での神経生理学的研究（Marsh等,Neuros
cience,Vol.23,p.275（1987））または神経化学的研究
（Wood等,J.Neurosci.,Vol.8,p.3208（1988））は、非
慣用的なカプサイシン感受性カチオンチャンネルを仲介
するカルシウム取込みの役割を強く示した。この細胞内
カルシウム蓄積は新生動物に観察される神経変質または
成熟動物における長期間続く脱感作を説明し得る（Buck
等,Pharmacolo.Rev.,Vol.38.p.179（1986））。最近、
我々はRTX、C20位においてホモバニリル置換基でエステ
ル化されたジテルペンが非常に有力なカプサイシン類似
体のように作用することを示した（Szallasi等,Neurosc
ience（印刷中,1989））。これらの結果はホモバニリル
ジテルペンがカプサイシン同族体の新規種類を表すこと
を示唆する。
RTXの母体化合物であるレジニフェロノール9,13,14−
オルトフェニルアセテートはRTXの特徴的な生物学的応
答に対して全体的に不活性であることが見出された。そ
れがRTXに比べて少なくとも1000倍低い効力であるとい
う我々の証拠はマウス耳紅斑アッセイにおける相対的効
力と良好な一致を示す（Schmidt等,Inflammation,Vol.
3,p.273（1979））。同様に、レジニフェロノール9,13,
14−オルトフェニルアセテートはプロテインキナーゼＣ
上のホルボルエステル結合部位への競合においてdPPま
たはメゼレインに比べ100倍低い活性だった。耳赤色化
アッセイにおけるその効力はdPPおよびメゼレインに比
べそれぞれ25倍および33倍低いと報告されていたが、こ
れも同様に一致する（Hergenhahan等,J.Cancer Res.Cli
n.Oncol.,Vol.104,p.31（1982））。眼払拭試験におけ
るdPP−HVはRTXに匹敵したが、しかしその他の生体内ア
ッセイにおいて２−４桁効力が低かった。眼払拭試験に
おいてRTXは−おそらくその薬力学に起因する−生物学
的活性に対するその他のアッセイにおけるよりも活性が
低く（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,1989））、全
身的投与によるRTXとdPP−HVの効力の比較により、推定
上のRTXレセプターに対するより良好な評価または親和
性が得られる。dPP−HVはカプサイシンに比べより活性
であり、そしてRTXより活性が低いと結論され得る。眼
払拭およびエバンスブルー浸出アッセイにおける脱感作
に対するdPP−HVの相対的効力の相違はさほど驚異的で
はない。なぜならば、これまで100倍の相違が同様のア
ッセイにおいてRTXの相対的活性に見出されていたから
である（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,1989））。
RTXがエバンスブルー浸出の脱感作に対するよりも低
体温の誘導により効果的であることが見出されたから、
低体温の誘導におけるdPP−HVの弱い効力が特に興味深
い（Szallasi等,Neuroscience（印刷中,1989））。この
発見は、ホモバニリル−ジテルペン誘導体が異なるRTX
−レセプターサブクラスに対する特異なプローブのファ
ミリーを与え得るという可能性を高める。あらゆる場合
において、さらに行われる研究は全身分布および固有の
標的親和性に作用する因子を区別することが必要となる
であろう。
dPP−HVとは対照的にMez−HVはRTX類似体として非常
に低い効力のものだった。それは眼払拭試験において非
常に弱い刺激性を有し、そして脱感作アッセイにおいて
RTX様投与量において不活性だった。これらの結果は、
推定上のRTXレセプターがジテルペン部分の性質に高い
選択性であることを示唆する。
以下の実施例は本発明の組成物をさらに説明し、そし
て当業者が本発明をより完全に理解することを可能にす
るであろう。本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。
実施例５ 活性成分としてdPP−HV2mgを担体としての微結晶性セ
ルロース187mg、ステアリン酸9mgおよびコロイド状シリ
カ2mgと混合する。これらの材料は押出されて錠剤に成
形される。
実施例６ まず錠剤を配合し、そして実施例５のように調製す
る。この錠剤を患者に経口投与し、そして４−５個の錠
剤が典型的な一日の投与量に相当する。
本発明は以上に記載されたものであり、多くの方法で
変更され得ることが明らかである。そのような変更が本
発明の精神および範囲から逸脱するとは見なされるべき
ではなく、そして当業者に明白であるような全てのその
ような変形が以下の請求の範囲の範囲内に包含されるこ
とが意図される。

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式ＩおよびIIIからなる群から選択され
    る化合物： 〔式Ｉ中、R2は を表し、R3はＨまたは を表し、R4はＨまたはOHを表し、R5はCH3または を表し、そしてＲ′、Ｒ″およびＲの少なくとも１つ
    は芳香族基を表し、そして残りの基は(CH2)n′−CH
    3（式中ｎ′は０−14を表す）で表される基を表す〕；
    および （式中III中、R3はＨ、OHまたは を表し、R4はＨまたはOC（Ｏ）(CH=CH)2C6H5を表し、そ
    してＲ′、Ｒ″およびＲは上記と同じ意味を表す）； 式ＩおよびIII中、R1は次式： で表される基を表す。
  2. 【請求項２】20−ホモバニリル−メゼレインからなる請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】20−ホモバニリル−12−デオキシホルボル
    −13−フェニルアセテートからなる請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】式ＩおよびIII中のＲ′、Ｒ″およびＲ
    の芳香族基が次式： （式中、R6−R10は互いに独立してOH、OCH3またはＨを
    表し、そしてｎは０−10を表す）で表される基である請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】式ＩおよびIII中のＲ′、Ｒ″およびＲ
    の芳香族基が次式： （式中ｎは０−10を表す）で表される基である請求項１
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】神経性炎症、化学的および熱的に誘導され
    る痛み、およびカプサイシン感受性知覚求心性経路を含
    む応答の主因を脱感作するために、次式ＩおよびIII: 〔式Ｉ中、R2は を表し、R3はＨまたは を表し、R4はＨまたはOHを表し、R5はCH3または を表し、そしてＲ′、Ｒ″およびＲの少なくとも１つ
    は芳香族基を表し、そして残りの基は(CH2)n′−CH
    3（式中ｎ′は０−14を表す）で表される基を表し、前
    記芳香族基は次式： （式中、R6−R10は互いに独立してOH、OCH3またはＨを
    表し、そしてｎは０−10を表し）で表される基を表し； R1は次式： で表される基を表す〕；および （式III中、R3はＨ、OHまたは を表し、R4はＨまたはOC（Ｏ）(CH=CH)2C6H5を表し、そ
    してR1、Ｒ′、Ｒ″およびＲは上記と同じ意味を表
    す）； からなる群から選択される化合物であるが、ただし、レ
    ジニフェラトキシンではない化合物の治療に有効な脱感
    作量をヒトを除く被験動物に投与することからなる、ヒ
    トを除く被験動物を脱感作する方法。
  7. 【請求項７】化合物が20−ホモバニリル−メゼレインお
    よび20−ホモバニリル−12−デオキシホルボル−13−フ
    ェニルアセテートからなる群から選択される請求項６記
    載の方法。
  8. 【請求項８】化合物が局部、皮下、腹膜腔内、静脈内ま
    たは経口投与される請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】化合物が１×10-5mg/kgないし10mg/kgの範
    囲でヒトを除く被験動物に投与される請求項６記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】被験動物がヒトを除く哺乳類である請求
    項６記載の方法。
  11. 【請求項１１】被験哺乳類がマウス、ラットまたは家畜
    である請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】家畜がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、
    ヤギまたはヒツジである請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】化合物が単一または多回適用により投与
    される請求項６記載の方法。
  14. 【請求項１４】神経性炎症、化学的および熱的に誘導さ
    れる痛み、およびカプサイシン感受性知覚求心性経路を
    含む応答の主因を脱感作するための請求項１記載の化合
    物の治療有効量およびそれらの薬学的に許容性の担体か
    らなる組成物。
  15. 【請求項１５】化合物を0.0001ないし10％含有する請求
    項14記載の組成物。
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