JP2683915B2 - カスタノスペルミンエステル及びグリコシド類 - Google Patents

カスタノスペルミンエステル及びグリコシド類

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JP2683915B2 JP63165792A JP16579288A JP2683915B2 JP 2683915 B2 JP2683915 B2 JP 2683915B2 JP 63165792 A JP63165792 A JP 63165792A JP 16579288 A JP16579288 A JP 16579288A JP 2683915 B2 JP2683915 B2 JP 2683915B2
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 カスタノステルミンはカスタノスペマム オーストラ
ーレ（Castanospermum australe）の種子から単離され
たアルカロイドであり、これは次の式を有する。
系統的に、この化合物は以下の様に幾つかの方法で命名
することができる。［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
ール又は（1S,6S,7R,8R,8aR）−1,6,7,8−テトラヒドロ
キシインドリジジン又は1,2,4,8−テトラデオキシ−1,
4,8−ニトリロ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−オクチ
トール。「カスタノスペルミン」という用語又は最初の
系統名は以下の議論に於いて使用される。
本発明の化合物の単離及びその構造の決定は、エル．
ディー．ホッヘンシュッツ等、Phytochemistry、20、81
1（1981）によって記載されている。カスタノスペルミ
ンのこの研究の一部として、ホッヘンシュッツはカスタ
ノスペルミンを非常に大量の無水酢酸と反応させること
によって、カスタノスペルミンのテトラアセテートを得
ているが、この記事にはカスタノスペルミンのどのよう
な他のエステルの示唆もされていない。
〔課題を解決する手段〕
本発明はカスタノスペルミンのある種のエステル及び
グリコシド誘導体に関する。より詳しくは本発明は次の
一般式を有する化合物又は製薬上受け入れられるその化
合物の塩に関するものである。
〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
いフランカルボニル、又はグリコシル基の１−位におい
て結合している１〜３個のヘキソース又はペントース単
位を含有しているグリコシル、Ｏ−メチルグリコシル又
はAc−アシル化グリコシル基であり、Ｒは水素、Ｃ
1-10アルカノイル、シクロヘキサンカルボニル、 メチル又はハロゲンで任意付加的に置換されてもよいナ
フタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチル又
はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ2-6ア
ルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル又はハ
ロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、任意付
加的にメチルで置換されていてもよいチオフェンカルボ
ニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよいフラ
ンカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ
又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又はＹと結合
し、3,4−メチレンジオキシを与え、Ｙ″は水素、Ｃ1-4
アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンであり、Acは
ベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、Ｒ、Ｒ′及
びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素であるけれ
ども、それらの内の二つを越えるものが水素となること
はないように選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲはそれ
らの内の少なくとも二つが水素であるけれども、それら
の内の三つを越えるものが水素となることはないように
選択される。
上に述べられたＣ1-10アルカノイル基は、直鎖又は分
枝鎖であり得、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ヘキサノイル、オクタノイル及
びデカノイルによって例示できる。上に述べたハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって例示され得
る。上に述べたＣ2-6アルカノイル基（Ac）は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、及びヘキ
サノイルによって例示され得る。単独で又はアルコキ
シ、アルキルスルホニル又はアルキルメルカプト基の一
部として上に述べられたＣ1-4アルキル基は、直鎖又は
分枝鎖アルキル基であって、４個までの炭素原子を含有
するものであり得る。そのような種々の基の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、
ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチ
ルメルカプト及びエチルメルカプトである。上に述べた
フェニル（Ｃ2-6アルカノイル）基は、ベンゼンアセチ
ル及びベンゼンプロピオニルによって例示され得る。上
に述べた種々のナフタレンカルボニル、ピリジンカルボ
ニル、チオフェンカルボニル及びフランカルボニル基
は、種々の位置異性体を含んでおり、これらはナフタレ
ン−１−カルボニル、ナフタレン−２−カルボニル、ニ
コチノイル、イソニコチノイル、チオフェン−２−カル
ボニル、チオフェン−３−カルボニル、フラン−２−カ
ルボニル及びフラン−３−カルボニルによって例示され
得る。ナフタレン、ピリジン、チオフェン及びフラン基
が更に任意付加的に上に述べたように置換され得る。
種々のグリコシル基の特定の例は、グルコシル、ガラ
クトシル、フコシル、リボシル、２−デオキシグルコシ
ル、３−Ｏ−メチルグルコシル、セロビオシル、マルト
ビオシル、マルトトリオシル、セロトリオシル、アラビ
ノシル及びキシロシルである。特に好ましいのは、Ｒが
１−グルコシル、１−Ｌ−フコシル又は１−セロビオシ
ルである化合物である。
上に述べた製薬上受け入れられる酸との酸付加塩は、
本発明の目的に上記アミン類と均等である。そのような
塩の例は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
等の酸、有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸及びジヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−ア
ミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル
酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ
ル酸、等の酸、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及びｐ−トルエンスルホン酸等との塩である。そのよ
うな塩は本発明のアミン及び適当な酸から標準の手順に
よって得ることが出来る。
本発明の好ましい化合物は、Ｒが水素であるもので
ある。更に好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ′及びＲ″が１又
は２アルカノイル又はベンゾイルがＹ、Ｙ′及びＹ″で
置換されているベンゾイル基である化合物である。
本発明のエステルは、カスタノスペルミンを適当な酸
塩化物又は酸無水物と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造される。ハライドはクロライド又はブロマイ
ドであり得、無水物には混合無水物が含まれる。酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物の使用される相対量、溶媒の相対
量、温度及び反応時間はすべてアシル化されるヒドロキ
シル基の数を最小にするように制御される。従って、限
られた過剰量の酸誘導体のみを使用し、このことは約３
倍過剰までのアシル化剤を意味している。比較的大量の
溶媒の使用は、反応体を希釈するのに役立ち、生成する
高級アシル化生成物の量を押えるのに役立つ。使用され
る溶媒は、好ましくは使用する反応体をそれらと反応す
ることなしに溶解するものである。更に、反応の過程で
生成するどんな酸とも反応し、除去してしまう第三級ア
ミンの存在下で反応を実施するのも好ましい。第三級ア
ミンは混合物に加えることが出来、又これはそれ自体過
剰量で使用でき、溶媒として役立つ。この点でピリジン
は好ましい溶媒である。上で示したように時間及び温度
は行われるアシル化の量を制限するように同様に制御さ
れる。好ましくは、反応は氷浴中で冷却しながら、約16
時間実施されモノエステルを与えるが、もしジエステル
が望まれるならば反応時間はより長い時間、例えば７日
間に延長される。反応は実際はより高い温度に於いて実
施され、事実、種々の関与する要因が適当に制御される
限り、加勢され得る。これは実は反応が上記の様に実施
されたとき、最終反応混合物がまだかなりの量の未反応
カスタノスペルミンを含有しているからである。この未
反応物質は、反応混合物から回収され、後の反応に再循
環され、そのようにしてエステルに転換されるカスタノ
スペルミンの総括的な量を増加させる。この再循環は反
応がモノエステルの単離に有利な条件下で実施されると
きは、特に重要である。
上記の手順は一般的に６−又は７−モノエステル又は
6,7−又は6,8−ジエステルを与える。他の異性体はブロ
ッキング基を適当に使用することによって得ることが出
来る。例えば、カスタノスペルミンを２−（ジブロモメ
チル）ベンゾイルクロライドと反応させ、6,7−ジエス
テルを得る。このジエステルを次に適当な酸ハロゲン化
物又は無水物と反応させ、対応する８−エステルを得
る。二つの保護基を次に二つのジブロモメチル基を（ア
セトン水溶液中の過塩素酸銀及び2,4,6−コリジンを使
用して）ホルミルに転換し、続いてモルホリン及びヒド
ロキシドイオンを使用して、得られるホルミル安息香酸
エステルの加水分解をすることによって容易に除去され
る。示された手順はジエステル異性体を与えるのに同様
の方法で使用できる。
本発明のグリコシド誘導体を得る為に、カスタノスペ
ルミン又はエステル化されたカスタノスペルミンを不活
性溶媒中に於いてAc−エステルとして、又はベンジル基
によってグリコシルヒドロキシル基が保護されている適
当なグルコシルハライド又は適当なグリコシルアセトイ
ミデートと反応させ、続いて必要ならば接触水素添加を
して任意のベンジル基を除去する。使用される不活性溶
媒は塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素であり得
る。グリコシルハライドはクロライド又はブロマイドで
あり得、好ましいアセトイミデートはトリクロロアセト
イミデートである。
グリコシド方法に於いてエステル化カスタノスペルミ
ンが使用されるときは、これは任意のエステル化された
ヒドロキシド基を封鎖するのに役立ち、従って反応は別
の遊離ヒドロキシル基において起きなければならない。
カスタノスペルミンエステルのグリコシル誘導体との結
合が一旦起これば、任意のエステル基はグリコシド上に
あるものであれ、カスタノスペルミン核にあるものであ
れ、塩基での加水分解によって、例えばメタノール中の
ナトリウムメトキシドなどの強塩基によって除去でき
る。そのような加水分解は、通常は上記接触的脱ベンジ
ル工程の前に実施される。
本発明の化合物は、糖尿病の治療に有用である。より
詳しくは、これらはグルコース前駆体が摂取されたとき
にある種の糖尿病症状に於いて観測され得る過度の過血
糖症の出現を防止するのに使用できる。従って、食物又
は飲料中でグルコースとして又はマルトース、庶糖又は
澱粉等の形態で炭水化物が摂取されたときに血清のグル
コース水準が高い濃度に上昇する。健康な人に於いては
この過血糖症状態はすぐに正常に戻り、血液中のグルコ
ースは急速に代謝され、貯蔵されるか又は生体によって
利用される。しかし真性糖尿病に於いては患者のグルコ
ース許容量は低く、生ずる異常に高い血清グルコース水
準は長い期間上昇のままとなる。人に見られるこれに対
する同様の応答も家畜、家禽、ペット動物及び実験動物
を含めた他の動物に於いても観測される。そのような症
状は食後の過血糖症として記載され得る。そのような症
状を治療する一つの方法は、複合体の糖をグルコースに
転換することを防止するある種の試薬を投与する事であ
り、このようにして過剰のグルコース水準の発達を防止
する事である。本発明に於いて、高い水準のグルコース
が複合糖の加水分解の結果であるときは、このカスタノ
スペルミン誘導体の投与は血液中のグルコースの初期形
成を阻止し、従って長引く血清グルコース高水準と関連
する問題を回避することを可能にする。
この結果が達成される機構は以下の通りであるが、上
に記載した有用性はこの機構の厳密な詳細事項によって
制限されるものではない。複合体炭水化物の加水分解を
触媒する酵素は、非吸収性の炭水化物を吸収性の糖に転
換する。これらの酵素の急速な作用が糖尿病患者の血清
グルコースの急性かつ望ましくない上昇を導く。本発明
の化合物は、これらの酵素の強力な阻害剤であり、炭水
化物食物と一緒に投与されたとき、これらはこの種の有
害な過血糖症状態に移ることを防止する。しかし、これ
らの加水分解酵素の阻害が腸に於いて防止するものに限
られることが望ましく、このことは本発明の化合物に当
てはまる。そうでないならば全身的なグリコヒドロラー
ゼの阻害は、エネルギー源としての細胞内の炭水化物の
利用を困難にし、従って代謝問題を生じる。上記の第一
の酵素は腸シュークラーゼであり、一方第二の酵素は細
胞内リソソーマルα−グルコシダーゼである。本発明の
化合物は次の手順によってこれらの酵素に対抗する活性
について試験された。
腸シュークラーゼ コリンスカ〔Biochem.Biophys.Acta、284、235（198
4）〕の塩抽出手順を用いてラット腸からシュークラー
ゼを粗製ホモゲネートとして単離した。培養混合物は10
0μｌの酵素製剤＋試験化合物を含有しており、これを
１時間培養してから100μｌの0.1Mマレイン酸ナトリウ
ム中の6.6μモルシュークロース、pH5.9を添加した。混
合物を更に30分間培養し、次に80〜100℃で３分間熱不
活性化した。変性蛋白質を遠心分離で除去した。開放さ
れたグルコースをグルコースデヒドロゲナーゼ試薬（セ
ラーゲン ダイアグノスティックス製）によって測定し
た。
リソソーマル（Lysosomal）α−グルコシダーゼ ディソウス〔Anal.Biochem.、116、35（1981）〕の方
法によって硫酸アンモニウム分画段階を通じて、ラット
肝臓からリソソーマルα−グルコシダーゼを単離し、部
分的に精製した。酵素を試験化合物と共に37℃で１時間
培養し、次に0.1M酢酸ナトリウム、25mM塩化カリウム、
pH4.2の0.6ml最終容量中のｐ−ニトロフェニル−α−Ｄ
−グルコシドの添加を行った。混合物を更に30分間37℃
で培養し、次に90℃で熱不活性化した。変成した蛋白質
を遠心分離によって除去した。1mlの0.1M炭酸ナトリウ
ムを上澄みフラクションに加え、開放されたニトロフェ
ノールをその410nmにおける吸収によって測定した。
上記の通り本発明の化合物が試験された時に見られる
結果を以下の様にまとめた。
上の結果から本発明の化合物がリソソーマルα−グルコ
シダーゼに対抗するよりも腸シュークラーゼに対抗す
る、より低いIC50を有することが分る。
血清グルコース上昇を阻止する能力を測定する為に本
発明の化合物を庶糖充填試験に於いて更に試験した。こ
の手順は以下の様に要約できる。
18〜20時間絶食させたICRスイスマウスに試験化合物
＋シュークロースを2.0g/kgで投与した。庶糖投与30分
後、動物を殺しそれらの血清グルコース濃度を測定し
た。血清グルコース上昇を有意義に阻止するのに要する
試験化合物の量は、庶糖のみを投与した動物の血清グル
コース濃度と比較することによって決定した。作用の持
続期間を試験する為にマウスに二度経口投与した、最初
の投与は試験化合物又は賦形薬であった。１、２又は３
時間後、マウスに2.0g/kgで庶糖を投与した。庶糖投与
の更に30分後、動物を殺し、それらの血清グルコース濃
度を測定した。試験化合物活性は、血清グルコース濃度
の対応する対照との有意義な差異によって示された。観
測された活性を以下の様にまとめることができる。
本発明の方法を実施するに当り、食後の過血糖症を阻
止するのに有効な化合物の一つのある量を適当な経路に
よって必要とする哺乳類に投与した。本発明の目的には
経口投与が好ましい。
化合物の有効量、即ち食後の過血糖症を抑制するのに
十分な量は処理されるべき動物の大きさ、種類及び年
齢、特定の化合物又は使用する製薬上受け入れられる
塩、投与の頻度、症状のひどさ、及び投与時間等種々の
要因に依存する。一般的に言って化合物は0.1mg/kg〜50
mg/kgの投与量で経口的に投与され、0.5mg/kg〜5mg/kg
が好ましい。より詳しくは、本発明の化合物は35mg〜35
0mgの活性成分を含有する単一単位投与物として人に投
与され、この物質が食事時に一日３回投与される。
本発明の方法を実施するに当り、活性成分は好ましく
は製薬担体及び約５〜約90重量％の本発明の化合物又は
製薬上受け入れられるその塩からなる組成物として混入
される。「製薬上受け入れられる担体」と言う用語は、
動物に内部投与する為に製薬活性化合物を処方するのに
有用な既知の製薬上の賦形薬を指し、これは実質上無毒
で使用条件下で非刺激性である。組成物は錠剤、カプセ
ル、エルキシル、シロップ、エマルジョン、分散液、及
び水和剤及び発泡粉末の調製に対し、既知の技術によっ
て製造出来、特定の種類の所望組成物の製造に有用であ
ることが知られている適当な賦形薬を含有できる。適当
な製薬上の担体及び処方技術は標準的な教科書、例えば
レミントンズ ファーマスティカルズ サイエンス、ペ
ンシルバニア州イーストン、マックパブリッシング カ
ンパニーに見出される。
次の実施例は本発明を説明する為に与えられる。しか
しこれらは如何なることがあっても制限的に解釈されな
い。
実施例 １ 140mlのピリジン中の4.0gのカスタノスペルミンのス
ラリーを室温で30分間本質的にすべての固体が溶解する
まで攪拌した。溶液を氷／水浴中で０℃に冷却し、15ml
のピリジン中の5.85mlの塩化ベンゾイルの溶液を15分間
にわたって窒素下で滴下した。添加の後反応物を８℃で
一夜攪拌した。
反応混合物を225mlの塩化メチレン及び300mlの水の間
に分配した。有機層を分離し、水層を225ml部分の塩化
メチレンで２回抽出した。一緒にした有機層を連続し
て、150mlの0.5N塩酸、飽和炭酸ナトリウム、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、2.9gの褐色
のガラス状の残留物を与えた。
この物質をクロロホルム中でスラリーにし、白色沈澱
が生成した。これらの固体を単離し、910mgの白色粉末
を得た。薄層クロマトグラフィー（85:15、酢酸エチ
ル：メタノール）分析はこの物質が二つの成分から構成
されていることを示した（Ｒf0.33及びRf0.26）。固体
混合物を45mlの4:1 酢酸エチル：メタノール中でスラ
リーにし、濾過した。残留物を真空で乾燥し、350mgの
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ベンゾエートを
白色粉末固体として与えた。融点は約233〜236℃で分解
を伴う。これは混合物のより極性の低い成分に対応す
る。NMR（DMSO−Ｄ6）δ1.5-2.2（ｍ、5H）、2.9-3.6
（ｍ、4H）、4.1（ｍ、1H、Ｃ1−Ｈ）、4.3（ｄ、1H、
−OH）、4.7（ｄ、1H、−OH）、4.8（セクステット、1
H、Ｃ6−Ｈ）、5.1（ｄ、1H、−OH）、7.6-8.1（ｍ、5
H、アリール）。MS（Cl-CH4）294（MH+）、276（MH+‐
Ｈ2Ｏ）、172（MH+‐PhCO2Ｈ）。
上記からの濾液を凝縮させ、分離用薄層クロマトグラ
フィーによって分別し（シリカゲル、80:20、酢酸エチ
ル：メタノール）、そして120mgのより極性の成分、即
ち、［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒド
ロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール７ベンゾエート
を白色粉末状固体として得た。融点約200〜202℃。NMR
（DMSO−Ｄ6＋Ｄ2Ｏ）1.5-2.2（ｍ、5H）、2.9-3.1
（ｍ、2H）、3.6-3.8（ｍ、2H）、4.1（ｍ、1H、Ｃ1−
Ｈ）、4.8（ｔ、1H、−Ｃ7−Ｈ）、7.4-8.1（ｍ、5H、
アリール）。MS（Cl-CH4）294（MH+）、276（MH+‐Ｈ2
Ｏ）、172（MH+‐PhCO2Ｈ）。この化合物は次の構造式
を有する。
実施例 ２ カスタノスペルミン（1.89g）を10mlのピリジンの攪
拌溶液に加え、氷浴中で０℃に冷却した。塩化ベンゾイ
ル3.0gを混合物に滴下し、生じる懸濁液を７日間０〜４
℃に保った。水10mlを加え、混合物を真空で蒸発乾固し
た。生じる残留物を1:1 水：酢酸エチル（100ml）中に
溶解し、相を分離した。水相を再度100mlの酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を一緒にし、シロップに濃縮
し、これは薄層クロマトグラフィーにより二つの主要な
成分の混合物であることが示された（1:1酢酸エチル：
ヘキサン、シリカゲル、Ｒf＝0.42及びＲf＝0.11）。混
合物を分離用高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、1:1 酢酸エチル：ヘキサン）によって分離し、1.9
g（48％）のより極性の［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
ール6.7−ジベンゾエートを融点約79〜81℃の乾燥発泡
物として得た。NMR（DMSO−ｄ6/D2Ｏ）δ1.5-2.3（ｍ、
5H）、3.0-3.4（ｍ、2H）、3.9（ｔ、1H）、4.2（ｍ、1
H、Ｃ1−Ｈ）、5.15（ｍ、1H、Ｃ6−Ｈ）、5.3（ｔ、1
H、Ｃ7−Ｈ）、7.4-8.0（ｍ、10H、アリール）。MS（FA
B-Xe）398（MH+）、380（MH+‐Ｈ2Ｏ）、276（MH+‐PhC
O2Ｈ）。極性がより低い成分（Ｒf＝0.42）を融点約75
〜85℃の乾燥発泡物として単離し、これは［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール6,7,8−トリベンゾエートであっ
た。
実施例 ３ カスタノスペルミン及び適当な酸塩化物を使用して実
施例１の手順を繰り返したとき、次の化合物が得られた ［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−フルオロ
ベンゾエート） 融点約216〜218℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−フルオロ
ベンゾエート） 融点約190〜193℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（2,4−ジクロロ
ベンゾエート） 融点約179〜181℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−ブロモベ
ンゾエート） 融点約234〜235℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベ
ンゾエート） 融点約199〜202℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−メトキシ
ベンゾエート） 融点約221〜224℃。
実施例 ４ カスタノスペルミン及び４−フルオロベンゾイルクロ
ライドを使用して、実施例２の手順を繰り返したとき、
得られた生成物は［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,7
−ビス（４−フルオロベンゾエート）融点約82〜84℃で
あった。
実施例 ５ ０℃で30mlのピリジン中の3gのカスタノスペルミンの
懸濁液に3gの４−メチルベンゾイルクロライドの溶液を
滴下した。添加の後混合物を室温に暖め、次に55℃で24
時間加熱した。反応混合物を10mlの水で希釈し、真空中
で蒸発乾固した。生じる残留物を150mlの1:2 水：塩化
メチレン混合物中で攪拌した。不溶物質を濾過によって
分離して、無定形の灰白色固体を与え、これを60mlの熱
いメタノール中に溶解し、0.5gの活性化木炭で処理し、
濾過した。無色の濾液を冷却し、無色の結晶の［1S−
（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8
−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエー
ト）融点約255〜258℃（分解を伴う）を得た（580mg、1
2％収率）。
上で得られた二相 水／塩化メチレン混合物を蒸発乾
固し、残留物を50mlの1:2 メタノール：酢酸エチル混
合物に溶解した。溶液を分離用高圧液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、9:1 酢酸エチル：メタノール）で
分画し、より極性の高い成分を含有しているフラクショ
ン（即ち、前の節で得られた６−エステルよりも、より
極性のもの）を集め、真空で蒸発し、無色の固体を与
え、これは［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オク
タヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４
−メチルベンゾエート）融点約220〜223℃（分解を伴
う）を与えた（210mg、４％収率）。
実施例 ６ カスタノスペルミン及び適当な酸塩化物を使用して実
施例５の手順を繰り返したとき、次のエステルが得られ
た。
６−（２−メチルベンゾエート） 融点約213〜215℃。
６−（３−メチルベンゾエート） 融点約212℃で分解
を伴う。
７−（３−メチルベンゾエート）。
６−（３−トリフルオロメチルベンゾエート）。
６−（４−メチルスルホニルベンゾエート）。
６−（４−メチルメルカプトベンゾエート）。
６−（３−シアノベンゾエート）。
６−（４−ジメチルアミノベンゾエート）。
６−（3,4−メチレンジオキシベンゾエート）。
６−（3,4,5−トリクロロベンゾエート）。
７−（3,4,5−トリクロロベンゾエート）。
６−（2,4−ジメチルベンゾエート）。
６−（２−ナフタレンカルボキシレート）。
７−（２−ナフタレンカルボキシレート）。
６−（４−メチル−２−ナフタレンカルボキシレー
ト）。
６−（ベンゼンアセテート）。
７−（ベンゼンアセテート）。
６−（４−クロロベンゼンアセテート）。
６−（ベンゼンプロピオネート）。
６−（シンナメート）。
７−（シンナメート）。
６−（シクロヘキサンカルボキシレート）。
６−ニコチネート。
６−イソノイコチネート。
６−（２−チオフェンカルボキシレート） 融点約214
〜215℃。
６−（２−フランカルボキシレート） 融点約209〜212
℃。
実施例 ７ カスタノスペルミン（350mg）を5mlのピリジンに加
え、窒素下で室温で攪拌した。無水酪酸（0.97g）を滴
下し、混合物を室温で24時間保った。反応混合物を真空
で蒸発乾固し、シロップ状残渣を残した。残留物をエー
テル中に溶解し、無色の固体がペンタンを加えたときに
沈澱した。この固体をエーテル及び石油エーテルの混合
物から再結晶したとき、無色の針状物である［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール6,8−ジブタノエート融点約110〜
111℃を与えた（22mg、４％収率）。NMR（CDCl3）δ3.7
（ｔ、1H、Ｃ7−Ｈ）、4.1（ｍ、1H、Ｃ1−Ｈ）、4.85
（ｔ、1H、Ｃ8−Ｈ）、5.0（ｍ、1H、Ｃ6−Ｈ）。MS（C
l-CH4）330（MH+）、312（MH+‐Ｈ2Ｏ）。
実施例 ８ 無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水カプロン酸を無
水酪酸の代わりに使用して実施例７の手順を繰り返した
とき、対応する6,8−ジエステルが得られた。
実施例 ９ 60mlの塩化メチレン中の1.7gの［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール6,7−ジベンゾエートの窒素下で−30℃に
冷却されている攪拌された溶液に3.8gの2,3,4,6−テト
ラ−Ｏ−（フェニルメチル）−アルファ−Ｄ−グルコピ
ラノシル）トリクロロアセトイミデート〔アール．アー
ル．シュミット及びジェー．ミシェル、Angew.Chem.In
t.Ed.Engl.、19、731-32（1980）の手順に従って製造〕
を加えた。これに続いて1.4gの三フッ化ホウ素エーテレ
ートを滴下した。混合物を−10℃に72時間保ち、次に連
続して60mlの重炭酸ナトリウム水溶液及び60mlの塩水で
洗浄した。有機抽出物を真空で濃縮し、濃厚なシロップ
を得た。薄層マロマトグラフィー分析（シリカゲル、4:
6 酢酸エチル：ヘキサン）は、より極性の低い物質で
あるＲf0.31が形成したことを示した。混合物を分離用
高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、4:6 酢酸
エチル：ヘキサンを溶離剤とする）上で分画し、810mg
（21％）の保護されたグルコシド生成物及び670mg（39
％）の回収された出発ジエステルを得た。生成物をエー
テル／メタノールから再結晶すると6,7−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−８−Ｏ−（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（フェニル
メチル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロールの無色の結晶を得た。融点約145
〜147℃。13 C NMR（DMSO−ｄ6）δ165.4及び165.0（２×PhC＝
Ｏ）、95.9（Ｃ1′）。MS（Cl-CH4）920（MH+）。
実施例 10 実施例９からの保護されたグルコシド生成物（460m
g）を窒素下で20mlのメタノールの攪拌溶液に加えた。
５滴のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中4.4M）
の添加の後、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を
蒸発乾固し、残留物を50mlの酢酸エチル中に溶解した。
溶液を塩水（20ml）で２回洗浄し、真空で蒸発し、シロ
ップを残した。このシロップ残留物を100mgの10％ Pd/
Cを含有している8mlの氷酢酸中に入れ、パール装置上で
72時間水素添加した（水素3.5気圧）。触媒を濾過し、1
00mgの新たな10％ Pd/Cを加えた。混合物を更に70℃で
６時間水素添加した（水素1.0気圧）。触媒を除去する
為に濾過した後、濾液を蒸発乾固し、濃厚な残留物を15
mlの水中に再溶解した。水素を二度50mlのエーテルで洗
浄し、真空で約3mlに濃縮し、陰イオン交換カラムにか
けた（BiO-Rad Ag−１−X8、200〜400メッシュ、OH
-型、11cm×2.5cm-id）。カラムを蒸留水で溶離し、8ml
のフラクションを集めた。脱保護されたグルコシドを含
有しているフラクションを集め、凍結乾燥して白色の粉
末状の固体を与え、これをメタノール中に溶解し、アセ
トン共にすり砕いて８−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒ
ドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロールの無色結晶を
得た。融点約208〜210℃（147mg、83％収率）。NMR（Ｄ
2Ｏ）δ1.7（ｍ、1H）、2.0-2.4（ｍ、4H）、3.0-3.2
（ｍ、2H）、3.4（ｔ、1H）、3.5-3.9（ｍ、8H）、4.4
（ｍ、1H、Ｃ1−Ｈ）、5.4（ｄ、1H、Ｊ1′，2′＝3.9H
z、Ｃ1′−Ｈ、芳香族プロトン）。MS（Cl-CH4）352（M
H+）、334（MH+‐Ｈ2Ｏ）。この化合物は次の構造式を
有していた。
実施例 11 カスタノスペルミン及び適当なグリコシルトリクロロ
アセトイミデート（実施例９に示されたように得られた
もの）で出発し、実施例９及び10の手順を繰り返したな
らば、次の生成物が得られる。
８−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール。
８−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール。
８−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール。
８−Ｏ−（６−デオキシ−β−Ｌ−ガラクトピラノシ
ル）−［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒ
ドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール。
８−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシ
ル）−［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒ
ドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール。
８−Ｏ−（β−Ｄ−リボフラノシル）−［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロール。
８−Ｏ−（α−Ｄ−リボフラノシル）−［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロール。
８−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−β−Ｄ−グルコピラノシル］−［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール。
８−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−α−Ｄ−グルコピラノシル］−［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール。
８−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−α−Ｄ−グルコピラノシル］−［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール。
８−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−β−Ｄ−グルコピラノシル］−［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール。
実施例 12 氷浴中で０℃に冷却された15mlのピリジン中の1.5gの
カスタノスペルミンの攪拌懸濁液に1.0gの塩化ブチリル
を滴下した。混合物を室温で３日間攪拌し、水：塩化メ
チレンの1:1混合物（400ml）に加えた。分別後水層を真
空で濃縮し、油状残留物を与え、これを放射状薄層クロ
マトグラフィーによって分画し（シリカゲル、2mm厚み
のプレート、2:8 メタノール：クロロホルム）、68mg
の［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ブタノエート
を与え、これは薄層クロマトグラフィーにより均質物で
あった（シリカゲル、2:8 メタノール：クロロホル
ム、Ｒf＝0.5）。生成物を5:95 イソプロパノール：ヘ
キサンから再結晶すると、融点113〜114℃の無色の固体
が得られた。NMR（CDCl3）δ3.5-3.8（2t、2H、Ｃ7−Ｈ
及びＣ8−Ｈ）、4.4（ｍ、1H、Ｃ1−Ｈ）、4.95（ｍ、1
H、Ｃ6−Ｈ）。MS（Cl-CH4）260（MH+）、242（MH+‐Ｈ
2Ｏ）、172（MH+‐Ｃ3Ｈ7CO2Ｈ）。
同様に上の手順を塩化アセチル又は塩化プロピオニル
を使用して繰り返したとき、次のモノエステル類が得ら
れた。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール６−アセテート 融
点約188〜189℃。
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
1,6,7,8−インドリジンテトロール７−プロピオネート
融点約153〜155℃。
実施例 13 窒素ブランケット下の０℃に於ける1.0gのカスタノス
ペルミン及び30mlのピリジンの混合物に12.2gの塩化イ
ソニコチニル塩酸塩を加えた。生じる黄色の溶液を55℃
で41時間加熱した。6mg量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを加え、還流を更に24時間続けた。反応溶液を濃縮
し、700ml容量のカラムのキーゼルゲル60にかけて、80:
20:1のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム
で溶離した。300mlの初留を集めた後、100mlのフラクシ
ョンを集めた。フラクション11〜21を濃縮し、180mgの
物質を放射状クロマトグラフィープレートにかけ（2mm;
キーゼルゲル60 PF-254）、そして9:1 クロロホル
ム：メタノールで溶離した。３つのバンドを溶離した
後、４番目のバンドを含有しているフラクションを一緒
にし、濃縮して白色固体として［1S−（１α,6β,7α,8
β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテ
トロール７−イソニコチネートを得た。NMR（DMSO−
ｄ6）δ8.81（ｄ、Ｊ＝5.9Hz、2H、Ｎに対しオルトのピ
リジルプロトン）、7.87（ｄ、Ｊ＝5.9Hz、2H、Ｎに対
しメタのピリジルプロトン）、4.85（dd、Ｊ＝9.2Hz、
Ｊ＝9.2Hz、1H、Ｃ7−Ｈ）。
実施例 14 カスタノスペルミン（0.38g）を5mlのピリジンの攪拌
溶液に加え、氷浴中で冷却した。塩化ベンゾイル0.96g
を混合物に滴下し、生じる懸濁液を０〜４℃で18時間保
った。氷水5mlを加え、混合物を50mlのエーテルで希釈
した。エーテル溶液を分離し、1N塩酸（２×50ml）で洗
浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、
塩水（50ml）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で蒸発乾固した。生じる残留物を3ml
のエーテル中に再溶解し、薄層クロマトグラフィー（6:
4 エーテル：ヘキサン、シリカゲル、Ｒf＝0.35;0.2
0）によって二つの主要な成分の混合物であることが示
された。混合物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、6:4 エーテル：ヘキサン）によって分離し、
0.30g（30％）の極性のより低い（Ｒf＝0.35）［1S−
（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8
−インドリジンテトロール1,6,8−トリベンゾエートを
乾燥された泡状の固体として得た。融点約85〜87℃。NM
R（CDCl3/D2Ｏ）δ1.7-2.6（ｍ、5H）、3.0-4.1（ｍ、3
H）、5.1-5.7（ｍ、3H）、7.1-8.2（ｍ、15H、アリー
ル）。MS（Cl-NH4）502（MH+）、380（MH+‐PhCO
2Ｈ）。より極性の成分（Ｒf＝0.20）を約75〜78℃の融
点の乾燥フォームとして単離し、これは［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロール6,7,8−トリベンゾエートであった。
実施例 15 150mlの窒素下で−20℃に冷却された塩化メチレン中
の5.2gの［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタ
ヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール1,6,8−トリ
ベンゾエートの攪拌溶液に8.5gの2,3,4,6−テトラ−Ｏ
−（フェニル−メチル）−α−Ｄ−グルコピラノシルト
リクロロアセトイミデートを加えた。これに続いて3.0m
lの三フッ化ホウ素エーテレートを滴下した。混合物を
−10℃で96時間保った。室温に暖めた後、混合物を連続
して200mlの重炭酸水溶液及び200mlの塩水で洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で蒸発し、
濃厚なシロップを得た。薄層クロマトグラフィー分析
（シリカゲル、1:3 酢酸エチル：ヘキサン）は、より
極性の少ない物質Ｒf＝0.44が形成したことを示した。
混合物を分離用中圧液体クロマトグラフィー上で分画し
（シリカゲル、1:3 酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤と
したもの）、5.7g（54％）の1,6,8−トリ−Ｏ−ベンゾ
イル−７−Ｏ−（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（フェニルメ
チル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロールを濃厚な無色のシロップとして得た。
13C NMR（CDCl3）δ166.0、165.9、165.5（３×PhC＝
Ｏ）、99.4（Ｃ1、Ｊ13C-1H＝168Hz）。MS（Cl-CH4）10
24（MH+）、902（MH+‐PhCO2Ｈ）。
実施例 16 100mlのメタノール中の5.6gの1,6,8−トリ−Ｏ−ベン
ゾイル−７−Ｏ−（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（フェニル
メチル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロールの懸濁液に30滴のナトリウムメト
キシド溶液（メタノール中4.4M）を加え、混合物を室温
で18時間攪拌した。この混合物に3gの水酸化カリウム及
び5mlの水を加え、生じる溶液を還流下で３日間加熱し
た。混合物を冷却し、真空で蒸発乾固した。残留物を50
mlの酢酸エチル及び10mlの水の混合物中に溶解した。相
を分離した後、水層を30ml部分の酢酸エチルで２回抽出
した。有機抽出物を一緒にし、蒸発し、黄色のガム状残
留物を得た。生成物をエーテルから再結晶すると3.42g
（88％）の無色のふわふわした結晶である７−Ｏ−（2,
3,4,6−テトラ−Ｏ−（フェニルメチル）−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
ール 融点約119 〜120℃を得た。1H NMR（CDCl3）δ1.5-2.5（ｍ、5
H）、2.8-4.0（ｍ、12H）、4.1-5.0（ｍ、12H）、7.0-
7.4（ｍ、20H、アリール）。
実施例 17 実施例16からの生成物（250mg）を4mlの氷酢酸中に溶
解し50mgの10％ Pd/Cを加えた。混合物を55℃で４時間
水素添加した（1.0気圧の水素）。木炭触媒を除去した
後、酢酸溶液を真空で蒸発乾固した。生じる残留物を10
mlの（1:1）メタノール−水中に再溶解し、１時間2.0g
の陰イオン交換樹脂と共に攪拌した。［Bio-Rad AG1-X8
（200-400メッシュ、OH-型）］。水溶液を蒸発乾固し、
白色粉末固体を与え、これをメタノール中に溶解し、ア
セトンと共にすり砕いて92mgの無色結晶の７−Ｏ−（α
−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１α,6β,7α,8
β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテ
トロール、融点約184〜187℃（分解を伴う）を得た。MS
（Cl-CH4）352（MH+）、334（MH+‐Ｈ2Ｏ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バリー エル．ラインハート アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ ソーンビュー ドライブ 10921

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニル、又はグリコシル基の１−位におい
    て結合しており１〜３個のヘキソース又はペントース単
    位を含有している、グリコシル、Ｏ−メチルグリコシル
    又はAc−アシル化グリコシルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメル
    カプト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水
    素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンである
    か又はＹと結合し、3,4−メチレンジオキシを与え、
    Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロ
    ゲンであり、Acはベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルで
    あり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つ
    が水素であるが、それらの内の二つを越えるものが水素
    となることはないように選択される〕の化合物又は上記
    化合物の製薬上受け入れられる塩。
  2. 【請求項２】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプ
    ト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ
    1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又は
    Ｙと結合し、3,4−メチレンジオキシを与えるものであ
    り、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は
    ハロゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少な
    くとも一つが水素であるけれども、それらの内の二つを
    越えるものが水素となることはないように選択される〕
    を有する、請求項１に記載の化合物又は上記化合物の製
    薬上受け入れられる塩。
  3. 【請求項３】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、 又は Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ
    1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプト、シ
    アノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又はＹと
    結合し、3,4−メチレンジオキシを与えるものであり、
    Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロ
    ゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくと
    も一つが水素であるけれども、それらの内の二つを越え
    るものが水素となることはないように選択される〕を有
    する請求項１に記載の化合物又はその化合物の製薬上受
    け入れられる塩。
  4. 【請求項４】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、又は であり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホ
    ニル、Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチル
    アミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチ
    レンジオキシを与えるものであり、Ｙ″は水素、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ、
    Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素であ
    るけれども、それらの内の二つを越えるものが水素とな
    ることはないように選択される〕を有する請求項１に記
    載の化合物又はその化合物の製薬上受け入れられる塩。
  5. 【請求項５】式 〔式中Ｒ、 Ｒ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与えるものであり、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ及び
    Ｒ′はそれらの内の少なくとも一つが水素以外であるよ
    うに選択される〕を有する請求項１に記載の化合物又は
    その化合物の製薬上受け入れられる塩。
  6. 【請求項６】式 〔式中Ｒ Ｒ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与えるものであり、Ｒ及びＲ′はそれらの内
    の少なくとも一つが水素以外であるように選択される〕
    を有する請求項１に記載の化合物又はその化合物の製薬
    上受け入れられる塩。
  7. 【請求項７】式 〔式中Ｒ Ｒ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、Ｙ′は水素又はハロゲン
    であり、Ｒ及びＲ′はそれらの内の少なくとも一つが水
    素以外であるように選択される〕を有する請求項１に記
    載の化合物又はその化合物の製薬上受け入れられる塩。
  8. 【請求項８】［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オ
    クタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール６−ベ
    ンゾエート、 ［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
    1,6,7,8−インドリジンテトロール７−ベンゾエート、 ［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
    1,6,7,8−インドリジンテトロール６−（４−フルオロ
    ベンゾエート）、 ［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
    1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−フルオロ
    ベンゾエート）、 ［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−
    1,6,7,8−インドリジンテトロール6,8−ジブタノエー
    ト、 ８−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１
    α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
    ンドリジンテトロール、 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、グリコシル基の
    １−位において結合しており１〜３個のヘキソース又は
    ペントース単位を含有しているグリコシル、Ｏ−メチル
    グリコシル又はAc−アシル化グリコシル基であり、Acは
    ベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、Ｒ、Ｒ′及
    びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素であるけれ
    ども、それらの内の二つを越えるものが水素となること
    はないように選択される〕を有する請求項１に記載の化
    合物又は上記化合物の製薬上受け入れられる塩。
  10. 【請求項１０】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニル、又はグリコシル基の１−位におい
    て結合しており１〜３個のヘキソース又はペントース単
    位を含有しているグリコシル、Ｏ−メチルグリコシル又
    はAc−アシル化グリコシルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカ
    プト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又
    はＹと結合し、3,4−メチレンジオキシを与え、Ｙ″は
    水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンで
    あり、Acはベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、
    Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素
    であるけれども、それらの内の二つを越えるものが水素
    となることはないように選択される〕の化合物及び上記
    化合物の製薬上受け入れられる塩の有効量を含んでいる
    哺乳類の糖尿病の治療剤。
  11. 【請求項１１】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプ
    ト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ
    1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又は
    Ｙと結合し、3,4−メチレンジオキシを与えるものであ
    り、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は
    ハロゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少な
    くとも一つが水素であるけれども、それらの内の二つを
    越えるものが水素となることはないように選択される〕
    の化合物及び上記化合物の製薬上受け入れられる塩の有
    効量を含む請求項10に記載の哺乳類の糖尿病の治療剤。
  12. 【請求項１２】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニル、又はグリコシル基の１−位におい
    て結合しており１〜３個のヘキソース又はペントース単
    位を含有しているグリコシル、Ｏ−メチルグリコシル又
    はAc−アシル化グリコシルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカ
    プト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又
    はＹと結合し、3,4−メチレンジオキシを与え、Ｙ″は
    水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンで
    あり、Acはベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、
    Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素
    であるけれども、それらの内の二つを越えるものが水素
    となることはないように選択される〕の化合物又は上記
    化合物の製薬上受け入れられる塩の有効量を含んでいる
    糖尿病者の食後の過血糖症を処置する薬剤。
  13. 【請求項１３】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプ
    ト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ
    1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又は
    Ｙと結合し、3,4−メチレンジオキシを与えるものであ
    り、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又は
    ハロゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少な
    くとも一つが水素であるけれども、それらの内の二つを
    越えるものが水素となることはないように選択される〕
    の化合物又は上記化合物の製薬上受け入れられる塩の有
    効量を含む糖尿病者の食後の過血糖症を処置する請求項
    12項の薬剤。
  14. 【請求項１４】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていてもよ
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されてもよいピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていてもよいチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていてもよ
    いフランカルボニル、又はグリコシル基の１−位におい
    て結合しており１〜３個のヘキソース又はペントース単
    位を含有しているグリコシル、Ｏ−メチルグリコシル又
    はAc−アシル化グリコシルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカ
    プト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又
    はＹと結合し、3,4−メチレンジオキシを与え、Ｙ″は
    水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンで
    あり、Acはベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、
    Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが水素
    であるけれども、それらの内の二つを越えるものが水素
    となることはないように選択される〕の化合物及び上記
    化合物の製薬上受け入れられる塩の製造方法であって、 カスタノスペルミンを、 （ａ） 不活性溶媒中で式 RX、Ｒ′Ｘ又はＲ″Ｘ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素及びグリコシルを除く
    上に定義した基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の
    酸ハロゲン化物、又は式 Ｒ2Ｏ、（Ｒ′）2Ｏ又は（Ｒ″）2Ｏ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素及びグリコシルを除く
    上に定義した基を表わす〕の酸無水物と反応させるか、
    又は （ｂ） 不活性溶媒中で、グリコシル基の１−位におい
    て結合しており１〜３個のヘキソース又はペントース単
    位を含有しているグリコシルの、Ac−アシル化｛但し、
    Acはベンゾイル又はＣ2-6アルカノイルである｝又はＯ
    −ベンジル化グリコシルハライド又はアセトイミデート
    と反応させ、続いて接触水素添加を行ってベンジル基を
    除去するか、又は任意付加的に塩基で処理し、Ac基又は
    他のエステル基を除去するか、のいずれかからなる方
    法。
  15. 【請求項１５】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、シクロヘキサンカルボニル、 任意付加的にメチル又はハロゲンで置換されていても良
    いナフタレンカルボニル、フェニルが任意付加的にメチ
    ル又はハロゲンで置換されていても良いフェニル（Ｃ
    2-6アルカノイル）、シナモイル、任意付加的にメチル
    又はハロゲンで置換されても良いピリジンカルボニル、
    任意付加的にメチルで置換されていても良いチオフェン
    カルボニル、任意付加的にメチルで置換されていても良
    いフランカルボニルであり、Ｙは水素、Ｃ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルメルカプ
    ト、シアノ又はジメチルアミノであり、Ｙ′は水素、Ｃ
    1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンであるか又は
    Ｙと結合し、3,4−メチレンジオキシを与え、Ｙ″は水
    素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はハロゲンであ
    り、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれらの内の少なくとも一つが
    水素であるけれども、それらの内の二つを越えるものが
    水素となることはないように選択される〕の化合物及び
    上記化合物の製薬上受け入れられる塩の製造方法であっ
    て、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、Ｒ′Ｘ又はＲ″Ｘ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    であり、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化
    物、又は式 Ｒ2Ｏ、（Ｒ′）2Ｏ又は（Ｒ″）2Ｏ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    を表わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  16. 【請求項１６】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、Ｃ1-10アルカノ
    イル、又は であり、 Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与え、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれ
    らの内の少なくとも一つが水素であるけれども、それら
    の内の二つを越えるものが水素となることはないように
    選択される〕の化合物及び上記化合物の製薬上受け入れ
    られる塩の製造方法であって、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、Ｒ′Ｘ又はＲ″Ｘ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    であり、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化
    物、又は式 Ｒ2Ｏ、（Ｒ′）2Ｏ又は（Ｒ″）2Ｏ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    を表わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  17. 【請求項１７】式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与え、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″はそれ
    らの内の少なくとも一つが水素であるけれども、それら
    の内の二つを越えるものが水素となることはないように
    選択される〕の化合物及び上記化合物の製薬上受け入れ
    られる塩の製造方法であって、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、Ｒ′Ｘ又はＲ″Ｘ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    であり、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化
    物、又は式 Ｒ2Ｏ、（Ｒ′）2Ｏ又は（Ｒ″）2Ｏ 〔式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は水素を除く上に定義した基
    を表わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  18. 【請求項１８】式 〔式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与え、Ｙ″は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ及びＲ′はそれらの内
    の少なくとも一つが水素以外であるように選択される〕
    の化合物及び上記化合物の製薬上受け入れられる塩の製
    造方法であって、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、又はＲ′Ｘ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基であ
    り、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化物、又
    は式 Ｒ2Ｏ、又は（Ｒ′）2Ｏ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基を表
    わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  19. 【請求項１９】式 〔式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノ
    であり、Ｙ′は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
    シ、ハロゲンであるか又はＹと結合し、3,4−メチレン
    ジオキシを与え、Ｒ及びＲ′はそれらの内の少なくとも
    一つが水素以外であるように選択される〕の化合物及び
    上記化合物の製薬上受け入れられる塩の製造方法であっ
    て、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、又はＲ′Ｘ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基であ
    り、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化物、又
    は式 Ｒ2Ｏ、又は（Ｒ′）2Ｏ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基を表
    わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  20. 【請求項２０】式 〔式中Ｒ及びＲ′は独立に水素、又は であり、 Ｙは水素又はハロゲンであり、Ｙ′は水素又はハロゲン
    であり、Ｒ及びＲ′はそれらの内の少なくとも一つが水
    素以外であるように選択される〕の化合物及び上記化合
    物の製薬上受け入れられる塩の製造方法であって、 カスタノスペルミンを不活性溶媒中で式 RX、又はＲ′Ｘ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基であ
    り、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の酸ハロゲン化物、又
    は式 Ｒ2Ｏ、又は（Ｒ′）2Ｏ 〔式中、Ｒ、及びＲ′は水素を除く上に定義した基を表
    わす〕の酸無水物と反応させることからなる方法。
  21. 【請求項２１】カスタノスペルミンを塩化ベンゾイルと
    反応させることからなる、［1S−（１α,6β,7α,8β,8
    aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
    ール６−ベンゾエート及び［1S−（１α,6β,7α,8β,8
    aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
    ール７−ベンゾエートからなる群から選択される化合物
    を製造する請求項14に記載の製法。
  22. 【請求項２２】カスタノスペルミンを塩化４−フルオロ
    ベンゾイルと反応させることからなる、［1S−（１α,6
    β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
    リジンテトロール６−（４−フルオロベンゾエート）及
    び［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
    −1,6,7,8−インドリジンテトロール７−（４−フルオ
    ロベンゾエート）からなる群から選択される化合物を製
    造する請求項14に記載の製法。
  23. 【請求項２３】カスタノスペルミンを無水酪酸と反応さ
    せることからなる［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
    −オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,8
    −ジブタノエートを製造する請求項14に記載の製法。
  24. 【請求項２４】式 〔式中R,R′及びＲ″は独立に水素、グリコシル基の１
    −位において結合しており１〜３個のヘキソース又はペ
    ントース単位を含有している、グリコシル、Ｏ−メチル
    グリコシル又はAc−アシル化グリコシルであり、Acはベ
    ンゾイル又はＣ2-6アルカノイルであり、Ｒ、Ｒ′及び
    Ｒ″はそれらの内の少なくとも一つが水素であるけれど
    も、それらの内の二つを越えるものが水素となることは
    ないように選択される〕を有する請求項１に記載の化合
    物又は上記化合物の製薬上受け入れられる塩の製法であ
    って、 カスタノスペルミン又はエステル化されたカスタノスペ
    ルミンを、グリコシル基の１−位において結合しており
    １〜３個のヘキソース又はペントース単位を含有してい
    るグリコシルの、Ac−アシル化又はＯ−ベンジル化グリ
    コシルハライド又はAc−アシル化又はＯ−ベンジル化グ
    リコシルアセトイミデートと、不活性溶媒中で反応さ
    せ、続いて、存在する場合に接触水素添加してベンジル
    基を除き、又は任意付加的に塩基で処理してAc−アシル
    基又は他のエステル基を除去してもよいことからなる方
    法。
  25. 【請求項２５】［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−
    オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,7−
    ジベンゾエートを、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（フェニル
    メチル）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル）トリクロ
    ロアセトイミデートと反応させ、続いて塩基で処理し、
    次に木炭上パラジウムで水素添加することからなる、８
    −Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−［1S−（１α,6
    β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
    リジンテトロールを製造する請求項24に記載の方法。
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