JP2679737B2 - Ｌ―グルタミン酸誘導体 - Google Patents
Ｌ―グルタミン酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍剤（antineoplastic agent）である
Ｌ−グルタミン酸誘導体、それらの製造法及び用途、並
びにそれらの製造に際して有用な中間体に関する。
Ｌ−グルタミン酸誘導体、それらの製造法及び用途、並
びにそれらの製造に際して有用な中間体に関する。
発明の背景 葉酸代謝拮抗物質アミノプテリン及びアメトプテリン
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酸素変換を阻害する。
例えば、アメトプテリンはジヒドロ葉酸レダクターゼを
阻害するが、これはチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に
とって必要な酵素である。
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酸素変換を阻害する。
例えば、アメトプテリンはジヒドロ葉酸レダクターゼを
阻害するが、これはチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に
とって必要な酵素である。
葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は、代謝拮抗剤
として合成されかつ試験された。これらの中には、イミ
ノ又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる分子中の位
置をメチレン又はメチリデン基が占めている化合物があ
る。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有し
ている。10−デアザアミノプテリンは高度に活性であり
〔シロタクら，キャンサー・トリートメント・リポー
ト,1978年，第62巻，第1047頁（Sirotak et al.,Cancer
Treatment Report,1978,62,1047）〕、５−デアザアミ
ノプテリンはアメトプテリンの場合と類似した活性を有
している〔テーラーら，ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー,1983年，第48巻，第4852頁（Taylor
et al.,Journal of Organic Cemistry,1983,48,485
2）〕。8,10−ジデアザアミノプテリンは活性であるこ
とが報告され（米国特許第4,460,591号明細書）、5,8,1
0−トリデアザアミノプテリンはマウスL1210白血病に対
して活性を示す〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー,1979年，第16巻，第541頁
（Yan et al.,Journal of Heterocyclic Cemistry,197
9,16,541）〕。他方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示
さず〔ストラックら，ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー,1971年，第14巻，第693頁（Struck et
al.,Journal of Medicinal Cemistry,1971,14,69
3）〕、５−デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかない。8,1
0−ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤と
してわずかに有効であるにすぎず〔デ・グロー（De Gra
w）ら，“プテリジン類の化学及び生物学”エルスビア
ー（Elsevier）,1979年，第229頁〕、5,8,10−トリデア
ザ葉酸もマウスL1210白血病に対してわずかな活性しか
示さない〔オーチス（Oatis）ら，ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー,1977年，第20巻，第139
頁〕。5,10−ジデアザアミノプテリン及び5,10−ジデア
ザ−5,6,7−８−テトラヒドロアミノプリテン、並びに
対応する5,10−ジデアザ葉酸誘導体は、テーラーら，ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第28
巻，第７号，第914頁,1985年により報告されている。
として合成されかつ試験された。これらの中には、イミ
ノ又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる分子中の位
置をメチレン又はメチリデン基が占めている化合物があ
る。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有し
ている。10−デアザアミノプテリンは高度に活性であり
〔シロタクら，キャンサー・トリートメント・リポー
ト,1978年，第62巻，第1047頁（Sirotak et al.,Cancer
Treatment Report,1978,62,1047）〕、５−デアザアミ
ノプテリンはアメトプテリンの場合と類似した活性を有
している〔テーラーら，ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー,1983年，第48巻，第4852頁（Taylor
et al.,Journal of Organic Cemistry,1983,48,485
2）〕。8,10−ジデアザアミノプテリンは活性であるこ
とが報告され（米国特許第4,460,591号明細書）、5,8,1
0−トリデアザアミノプテリンはマウスL1210白血病に対
して活性を示す〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー,1979年，第16巻，第541頁
（Yan et al.,Journal of Heterocyclic Cemistry,197
9,16,541）〕。他方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示
さず〔ストラックら，ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー,1971年，第14巻，第693頁（Struck et
al.,Journal of Medicinal Cemistry,1971,14,69
3）〕、５−デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかない。8,1
0−ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤と
してわずかに有効であるにすぎず〔デ・グロー（De Gra
w）ら，“プテリジン類の化学及び生物学”エルスビア
ー（Elsevier）,1979年，第229頁〕、5,8,10−トリデア
ザ葉酸もマウスL1210白血病に対してわずかな活性しか
示さない〔オーチス（Oatis）ら，ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー,1977年，第20巻，第139
頁〕。5,10−ジデアザアミノプテリン及び5,10−ジデア
ザ−5,6,7−８−テトラヒドロアミノプリテン、並びに
対応する5,10−ジデアザ葉酸誘導体は、テーラーら，ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第28
巻，第７号，第914頁,1985年により報告されている。
発明の開示 本発明は下記式のグルタミン酸誘導体： 〔上記式中、 Ｘ及びＹの各々は、他と独立してヒドロキシ又はアミ
ノである； Ｚは非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で置
換された1,4−フェニレン；シクロヘキサ−1,4−ジイ
ル；又は炭素原子２〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキレ
ン基である； ｎは２〜６の値を有する； ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 及びその薬学上許容される塩に関する。
ノである； Ｚは非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で置
換された1,4−フェニレン；シクロヘキサ−1,4−ジイ
ル；又は炭素原子２〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキレ
ン基である； ｎは２〜６の値を有する； ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 及びその薬学上許容される塩に関する。
本発明は、かかる化合物の製造方法、それらの製造に
際して有用な中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる
化合物の使用のための方法及び組成物にも関する。
際して有用な中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる
化合物の使用のための方法及び組成物にも関する。
発明を実施するための態様 式Ｉの化合物は、対応する４−オキソ及び４−イミノ
化合物との互変異性平衡状態で存在する： 便宜上、本明細書全体にわたり3,4−デヒドロ−４−
ヒドロキシ及び3,4−デヒドロ−４−アミノ体が記載さ
れかつそれに対応する命名が用いられているが、各場合
においてそれらは互変異性４（3H）−オキソ及びイミノ
体を含めたものであることが理解されるべきである。
化合物との互変異性平衡状態で存在する： 便宜上、本明細書全体にわたり3,4−デヒドロ−４−
ヒドロキシ及び3,4−デヒドロ−４−アミノ体が記載さ
れかつそれに対応する命名が用いられているが、各場合
においてそれらは互変異性４（3H）−オキソ及びイミノ
体を含めたものであることが理解されるべきである。
記号ｎは２〜６の値を有することができ、したがって
エチレン、トリメチレン、1,2−プロピレン、2,3−プロ
ピレン、テトラメチレン、1,2−ブチレン、2,3−ブチレ
ン、ペンタメチレン、1,2−ペンチレン、2,3−ペンチレ
ン、1,3−ペンチレン、ヘキサメチエン、1,2−ヘキシレ
ン、2,3−ヘキシレン、2,4−ヘキシレン等のような炭素
原子２〜６の二価アルキレン基を有する。好ましくは、
ｎは３〜５の値を有する。更に、ｎが４又は５である場
合には、２つの一価炭素原子は２の炭素原子で分離され
ていること、即ちテトラメチレン、1,4−ペンチレン、
2,5−ペンチレン及びペンタメチレンが好ましい。1,4−
ペンチレンのような所定の分岐状アルキレン基は、分岐
状炭素原子がピリミジン−５−イル基に隣接するか又は
Ｚに隣接するように２つの態様のうちのいずれかで配向
しうることが理解されるであろう。
エチレン、トリメチレン、1,2−プロピレン、2,3−プロ
ピレン、テトラメチレン、1,2−ブチレン、2,3−ブチレ
ン、ペンタメチレン、1,2−ペンチレン、2,3−ペンチレ
ン、1,3−ペンチレン、ヘキサメチエン、1,2−ヘキシレ
ン、2,3−ヘキシレン、2,4−ヘキシレン等のような炭素
原子２〜６の二価アルキレン基を有する。好ましくは、
ｎは３〜５の値を有する。更に、ｎが４又は５である場
合には、２つの一価炭素原子は２の炭素原子で分離され
ていること、即ちテトラメチレン、1,4−ペンチレン、
2,5−ペンチレン及びペンタメチレンが好ましい。1,4−
ペンチレンのような所定の分岐状アルキレン基は、分岐
状炭素原子がピリミジン−５−イル基に隣接するか又は
Ｚに隣接するように２つの態様のうちのいずれかで配向
しうることが理解されるであろう。
基Ｚは、非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子
で置換された1,4−フェニレンであってもよい炭化水素
基、例えば−クロロ−1,4−フェニレン、２−フルオロ
−1,4−フェニレン、３−クロロ−1,4−フェニレン、３
−フルオロ−1,4−フェニレン、2,6−ジクロロ−1,4−
フェニレン、2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン、3,5
−ジクロロ−1,4−フェニレン、3,5−ジフロオロ−1,4
−フェニレン、2,3,5,6−テロラフルオロ−1,4−フェニ
レン等である。Ｚは、シクロペンタ−1,4−ジイル又は
炭素原子２〜５のアルキレン基、例えばエタノ、トリメ
チレン、1,3−ブチレン、2,4−ブチレン、1,3−ペンチ
レン、2,4−ペンチレン又は3,5−ペンチレンであっても
よい。
で置換された1,4−フェニレンであってもよい炭化水素
基、例えば−クロロ−1,4−フェニレン、２−フルオロ
−1,4−フェニレン、３−クロロ−1,4−フェニレン、３
−フルオロ−1,4−フェニレン、2,6−ジクロロ−1,4−
フェニレン、2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン、3,5
−ジクロロ−1,4−フェニレン、3,5−ジフロオロ−1,4
−フェニレン、2,3,5,6−テロラフルオロ−1,4−フェニ
レン等である。Ｚは、シクロペンタ−1,4−ジイル又は
炭素原子２〜５のアルキレン基、例えばエタノ、トリメ
チレン、1,3−ブチレン、2,4−ブチレン、1,3−ペンチ
レン、2,4−ペンチレン又は3,5−ペンチレンであっても
よい。
Ｘ及びＹの各々はヒドロキシ又はアミノである。好ま
しくはＹはアミノであり、最も好ましくはＹはアミノで
かつＸはヒドロキシである。
しくはＹはアミノであり、最も好ましくはＹはアミノで
かつＸはヒドロキシである。
本発明では、薬学上許容されるアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモ
ニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、
置換ピリジニウム等のような塩を含む。
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモ
ニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、
置換ピリジニウム等のような塩を含む。
本化合物は、下記式の２−アミノピリミジン−５−イ
ル−Ｌ−グルタミン酸誘導体の加水分解による最初のプ
ロセスで製造することができる： 上記式中、 R2及びR3の各々はカルボン酸保護基である；及び Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同義である。
ル−Ｌ−グルタミン酸誘導体の加水分解による最初のプ
ロセスで製造することができる： 上記式中、 R2及びR3の各々はカルボン酸保護基である；及び Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同義である。
R2及びR3に含まる保護基及びそれらの除去反応は、例
えば“有機化学における保護基″，プレナム・プレス，
ロンドン及びニューヨーク,1973年（“Protective Grou
ps in Organic Chemistry",Plenum Press,London and N
ew York（1973）〕；グリーン“有機合成における保護
基”ウイリー，ニューヨーク,1981年〔Greene,“Protec
tive Groups in Organic ynthesis"、Wiley,New York
（1981）；ペプチド類，第Ｉ巻，シュレイダー及びルブ
ケ，アカデミック・プレス，ロンドン及びニューヨー
ク,1965年〔“The Peptides",Vol.I.Schrder and Lub
ke,Academic Press,London and New York（1965）〕；
“有機化学の方法",ホーベン−ウェイル，第４版，第15
/I巻，ゲオルグ・チーム・フェルラーク，シュタットガ
ート,1974年〔“Methoden der Organische Chemie",Hou
ben−Wey1,4th Edition,Vol.15/I,Georg Thieme Verla
g,Stuttgart（1974）〕で記載されている。カルボン酸
保護基としては、例えば１位で分岐化したもの及び１以
上のフエニル等の芳香族基で又はハロもしくはアルコキ
シで置換されたものを含めた炭素原子１〜６の低級アル
カノールから概念上誘導されるエステル類；例えばメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、メトキシメチル等のエステルが
ある。トリメチルシリルのようなシリルエステル類も使
用可能である。
えば“有機化学における保護基″，プレナム・プレス，
ロンドン及びニューヨーク,1973年（“Protective Grou
ps in Organic Chemistry",Plenum Press,London and N
ew York（1973）〕；グリーン“有機合成における保護
基”ウイリー，ニューヨーク,1981年〔Greene,“Protec
tive Groups in Organic ynthesis"、Wiley,New York
（1981）；ペプチド類，第Ｉ巻，シュレイダー及びルブ
ケ，アカデミック・プレス，ロンドン及びニューヨー
ク,1965年〔“The Peptides",Vol.I.Schrder and Lub
ke,Academic Press,London and New York（1965）〕；
“有機化学の方法",ホーベン−ウェイル，第４版，第15
/I巻，ゲオルグ・チーム・フェルラーク，シュタットガ
ート,1974年〔“Methoden der Organische Chemie",Hou
ben−Wey1,4th Edition,Vol.15/I,Georg Thieme Verla
g,Stuttgart（1974）〕で記載されている。カルボン酸
保護基としては、例えば１位で分岐化したもの及び１以
上のフエニル等の芳香族基で又はハロもしくはアルコキ
シで置換されたものを含めた炭素原子１〜６の低級アル
カノールから概念上誘導されるエステル類；例えばメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、メトキシメチル等のエステルが
ある。トリメチルシリルのようなシリルエステル類も使
用可能である。
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等のような水
混和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸のような酸
の存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化物のような
水性酸もしくは塩基を用いて常温で行われる。塩基が用
いられる場合には、生成物は最初に二カチオン性グルタ
ミン酸塩として形成されるが、例えば酢酸での酸性化を
経るようなpHの調節によって容易に沈澱させることがで
きる。得られる生成物は通常結晶又は微結晶固体であ
る。
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等のような水
混和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸のような酸
の存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化物のような
水性酸もしくは塩基を用いて常温で行われる。塩基が用
いられる場合には、生成物は最初に二カチオン性グルタ
ミン酸塩として形成されるが、例えば酢酸での酸性化を
経るようなpHの調節によって容易に沈澱させることがで
きる。得られる生成物は通常結晶又は微結晶固体であ
る。
式IIの化合物は、混合無水物の形成、DCCでの処理又
はジフェニルクロロホスホネートの使用によるカルボン
酸基の活性化のような、ペプチド結合形成用の慣用的縮
合技術を用いて、下記式の化合物： を下記式の保護グルタミン酸誘導体： とカップリングさせることにより製造することができ
る。
はジフェニルクロロホスホネートの使用によるカルボン
酸基の活性化のような、ペプチド結合形成用の慣用的縮
合技術を用いて、下記式の化合物： を下記式の保護グルタミン酸誘導体： とカップリングさせることにより製造することができ
る。
式IIIの中間体の形成は、グアニジン遊離塩基を用い
た下記式のα−シアノジカルボキシレート： 〔上記式中、R4R4′は炭素原子１〜６の同一又は異なる
アルコキシ基である;n及びＺは前記と同義である〕の環
化によって行うことができる。
た下記式のα−シアノジカルボキシレート： 〔上記式中、R4R4′は炭素原子１〜６の同一又は異なる
アルコキシ基である;n及びＺは前記と同義である〕の環
化によって行うことができる。
式Ｖの中間体は、水素化ナトリウムのような強塩基存
在下で，下記式のアルキルシアノアセテート： R4CO−CH2−CN （VI） を下記式のメシチルエステル： CH3SO2O−（CnH2n）−Ｚ−COR4′ （VII） と縮合させることにより製造される。
在下で，下記式のアルキルシアノアセテート： R4CO−CH2−CN （VI） を下記式のメシチルエステル： CH3SO2O−（CnH2n）−Ｚ−COR4′ （VII） と縮合させることにより製造される。
式VIIのメシチルエスル中間体は、下記式のヒドロキ
シ酸エステル： HO−（CnH2n）−Ｚ−COR4′ （VIII） から得ることができるが、これは公知であるか又は以下
で更に十分に例示されているような公知の方法で製造す
ることができる。
シ酸エステル： HO−（CnH2n）−Ｚ−COR4′ （VIII） から得ることができるが、これは公知であるか又は以下
で更に十分に例示されているような公知の方法で製造す
ることができる。
本発明の代表的化合物は以下のとおりである： Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸； Ｎ−〔４−〔２−クロロ−４−（2,4−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔２−プルオロ−４−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−クロロ−４−（2,4−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−フルオロ−４−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔2,6−ジフルオロ−４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔3,5−ジフルオロ−４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ペンチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔５−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）ペンチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）プロピル〕シクロエキシルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔８−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）オクタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔５−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ペンタノイ〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔６−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔７−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔９−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ノナノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔10−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）デカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔11−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ウンデカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸；
及び Ｎ−〔４−〔４−（２−アミノ−4,6−ジヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ブチル）ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸。
リミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸； Ｎ−〔４−〔２−クロロ−４−（2,4−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔２−プルオロ−４−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−クロロ−４−（2,4−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−フルオロ−４−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔2,6−ジフルオロ−４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔3,5−ジフルオロ−４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ペンチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸； Ｎ−〔４−〔３−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔５−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）ペンチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）プロピル〕シクロエキシルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔８−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）オクタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔５−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ペンタノイ〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔６−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔７−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔９−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ノナノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔10−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）デカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔11−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ウンデカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸；
及び Ｎ−〔４−〔４−（２−アミノ−4,6−ジヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ブチル）ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸。
式Ｉの化合物は、分子中のＬ−グルタミン酸部分にキ
ラル中心を含んでいる。−（CnH2n）−又はＺの一方又
は双方における更に１以上のキラル中心の存在は、ジア
ステレオマーを生じる。これらのジアステレオマーは、
各々が実質上他の含まない形で、即ち95％以上の光学的
純度を有するように、クロマトグラフィー等で機械的に
分離することができる。一方、式Ｉのジアステレオ異性
体化合物の混合物は、それらとの塩を形成するように操
作しうるキラル酸で処理される。次いで、得られるジア
ステレオ異性体塩は１以上の分別結晶で分離され、しか
る後少なくとも１種の分離された塩のカチオン性部分の
遊離塩基は塩基での処理及び保護基の除去により遊離さ
れる。塩のカチオンの遊離は、保護基除去の前後に別工
程として、又はかかる基が塩基性条件下での除去、即ち
塩基性加水分解をうけ易い場合にはその除去と同時に行
うことができる。
ラル中心を含んでいる。−（CnH2n）−又はＺの一方又
は双方における更に１以上のキラル中心の存在は、ジア
ステレオマーを生じる。これらのジアステレオマーは、
各々が実質上他の含まない形で、即ち95％以上の光学的
純度を有するように、クロマトグラフィー等で機械的に
分離することができる。一方、式Ｉのジアステレオ異性
体化合物の混合物は、それらとの塩を形成するように操
作しうるキラル酸で処理される。次いで、得られるジア
ステレオ異性体塩は１以上の分別結晶で分離され、しか
る後少なくとも１種の分離された塩のカチオン性部分の
遊離塩基は塩基での処理及び保護基の除去により遊離さ
れる。塩のカチオンの遊離は、保護基除去の前後に別工
程として、又はかかる基が塩基性条件下での除去、即ち
塩基性加水分解をうけ易い場合にはその除去と同時に行
うことができる。
適切なキラル酸としては、10−カンファースルホン
酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ
酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリド
ン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体がある。
酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ
酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリド
ン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体がある。
本発明の化合物は、基質として葉酸及び特に葉酸の代
謝誘導体を利用する１種以上の酵素に関して効果を有す
る。
謝誘導体を利用する１種以上の酵素に関して効果を有す
る。
式Ｉの化合物は、絨毛癌、白血病、女性***の腺癌、
頭部及び首部の表皮癌、扁平肩丙上皮もしくは小細胞肺
癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍を治療するため
に、単独で又は組合せて使用することができる。例えば
代表的モデルにおいて、Ｎ−〔４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−ブチル）ベンゾイル〕
−Ｌ−グルタミン酸はCCRF−CEM細胞系（ヒトＴ細胞由
来白血病）に対して0.0632μg/mlのIC50値を示した。本
化合物は、歯状息肉症、乾癬症及び関節炎を治療するた
めにも使用することができる。
頭部及び首部の表皮癌、扁平肩丙上皮もしくは小細胞肺
癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍を治療するため
に、単独で又は組合せて使用することができる。例えば
代表的モデルにおいて、Ｎ−〔４−（2,4−ジアミノ−
６−ヒドロキシピリミジン−５−ブチル）ベンゾイル〕
−Ｌ−グルタミン酸はCCRF−CEM細胞系（ヒトＴ細胞由
来白血病）に対して0.0632μg/mlのIC50値を示した。本
化合物は、歯状息肉症、乾癬症及び関節炎を治療するた
めにも使用することができる。
本化合物は、腫瘍にかかりかつ治療を要する哺乳動物
に単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド等と組合せて経
口又は好ましくは非経口的のいずれかで投与される。非
経口投与経路としては、筋肉内、鞘内（intratheca
l）、静脈内又は動脈内がある。一般に、本化合物は多
くの場合にメトトレキセートと同様の様式で投与される
が、但し異なる作用様式であることから、通常メトトレ
キセートに関して用いられる場合よりも高い用量で投与
することができる。投与療法は具体的腫瘍、患者の状態
及び応答性に応じて決定されるが、但し通常の用量は５
〜10日間わたり約10〜約100mg/日であるか又は繰返し周
期的に例えば14日目毎に１回１日250〜500mgの投与であ
る。経口投与形としては、単位用量毎に薬物１〜10mgを
含有した錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有等
張液が非経口投与用として使用可能である。
に単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド等と組合せて経
口又は好ましくは非経口的のいずれかで投与される。非
経口投与経路としては、筋肉内、鞘内（intratheca
l）、静脈内又は動脈内がある。一般に、本化合物は多
くの場合にメトトレキセートと同様の様式で投与される
が、但し異なる作用様式であることから、通常メトトレ
キセートに関して用いられる場合よりも高い用量で投与
することができる。投与療法は具体的腫瘍、患者の状態
及び応答性に応じて決定されるが、但し通常の用量は５
〜10日間わたり約10〜約100mg/日であるか又は繰返し周
期的に例えば14日目毎に１回１日250〜500mgの投与であ
る。経口投与形としては、単位用量毎に薬物１〜10mgを
含有した錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有等
張液が非経口投与用として使用可能である。
下記例により本発明を更に説明することができるであ
ろう。
ろう。
例１ 窒素下で撹拌されかつ０℃に冷却された無水エチルエ
ーテル350ml中４−（４−ヒドロキシブチル）安息香酸
メチル65.07g（1.0当量）及びトリエチルアミン33.20g
（1.05当量）の混合物に滴下形式で塩化メシチル37.58g
（1.05当量）を加える。固体物が生成するが、反応混合
物を室温まで徐々に戻し、窒素下で４時間撹拌する。次
いで、水400mlを加え、有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して、mp52−53℃の４−
（４−メシチルブチル）安息香酸メチルを得る;1R（KB
r）νmax3010,2930,2850,1700,1603,1432,1334,1323,11
65,1104,937,822及び700cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ 7.92（d,J＝8.2 Hz,2H,Ar）,7.22
（d.J＝8.2 Hz,2H,Ar）,4.18−4.22（m,2H,CH2OMs）,3.
86（s,3H,OCH3）,2.96（s,3H,SO2CH3）,2.65−2.68（m.
2H,ベンジル）,1.72−1.74（m,4H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C13H18SO5）： C 54.53;H 6.34;S 11.20. 実測値:C 54.79;H 6.46;S 11.17. ４−（３−メシチルプロピル）安息香酸メチル、４−
（５−メシチルペンチル）安息香酸メチル及び10−メシ
チルデカン酸メチルも、同様の様式で製造することがで
きる。
ーテル350ml中４−（４−ヒドロキシブチル）安息香酸
メチル65.07g（1.0当量）及びトリエチルアミン33.20g
（1.05当量）の混合物に滴下形式で塩化メシチル37.58g
（1.05当量）を加える。固体物が生成するが、反応混合
物を室温まで徐々に戻し、窒素下で４時間撹拌する。次
いで、水400mlを加え、有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して、mp52−53℃の４−
（４−メシチルブチル）安息香酸メチルを得る;1R（KB
r）νmax3010,2930,2850,1700,1603,1432,1334,1323,11
65,1104,937,822及び700cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ 7.92（d,J＝8.2 Hz,2H,Ar）,7.22
（d.J＝8.2 Hz,2H,Ar）,4.18−4.22（m,2H,CH2OMs）,3.
86（s,3H,OCH3）,2.96（s,3H,SO2CH3）,2.65−2.68（m.
2H,ベンジル）,1.72−1.74（m,4H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C13H18SO5）： C 54.53;H 6.34;S 11.20. 実測値:C 54.79;H 6.46;S 11.17. ４−（３−メシチルプロピル）安息香酸メチル、４−
（５−メシチルペンチル）安息香酸メチル及び10−メシ
チルデカン酸メチルも、同様の様式で製造することがで
きる。
例２ 鉱油中80％水素化ナトリウム10.30g（1.1当量）の混
合物を（鉱油を除去するために）無水テトラヒドロフラ
ンで２回洗浄し、しかる後テトラヒドロフラン400mlを
加える。これを０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラ
ン中シアノ酢酸エチル35.29g（1.0当量）の溶液を窒素
下で滴下する。混合物を水素発生が止むまで環境温度下
で激しく撹拌し、しかる後４−（４−メシチルブチル）
安息香酸メチル89.33g（1.0当量）の無水溶液を滴下形
式で加える。混合物を環境温度で12時間、しかる後還流
温度で６時間撹拌し、次いで冷却する。溶媒を減圧下で
除去し、ジエチルエーテルを加える。有機相を分離し、
水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮する。残渣を1:4酢酸エチル：ヘキサンでクロ
マトグラフィーに付し、均質な画分を合わせ、濃縮し、
液体として４−（５−カルベトキシ−５−シアノペンチ
ル）安息香酸メチルを得る； 1R（フィルム）νmax2915,2860,2255,1730,1609,1571,1
432,1413,1368,1320,1178,1105,1019,962,853,759及び6
02cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.95（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,
7.24（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,4.25（q,J＝7.2 Hz,2H,CＨ
2CH3）,3.90（s,3H,CO2CH3）,3.45（t,J＝6.8 Hz,1H,CH
CN）,2.69（t,J＝7.5 Hz,2H,エンジル）,1.93−2.00
（m,2H,CＨ 2CH）,1.54−1.72（m,4H,2゜脂肪族）,1.30
（t,J＝7.3 Hz,3H,CH2CＨ ３）． 分析計算値（C17H21NO4）： C 67.31;H 6.98;N 4.62. 実測値:C 67.10;H 6.96;N 4.33. ４−（４−カルベトキシ−４−シアノブチル）安息香
酸メチル、４−（６−カルベトキシ−６−シアノヘキシ
ル）安息香酸メチル及び11−カルベトキシ−11−シアノ
ウンデカン酸メチルも、同様の様式で製造することがで
きる。
合物を（鉱油を除去するために）無水テトラヒドロフラ
ンで２回洗浄し、しかる後テトラヒドロフラン400mlを
加える。これを０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラ
ン中シアノ酢酸エチル35.29g（1.0当量）の溶液を窒素
下で滴下する。混合物を水素発生が止むまで環境温度下
で激しく撹拌し、しかる後４−（４−メシチルブチル）
安息香酸メチル89.33g（1.0当量）の無水溶液を滴下形
式で加える。混合物を環境温度で12時間、しかる後還流
温度で６時間撹拌し、次いで冷却する。溶媒を減圧下で
除去し、ジエチルエーテルを加える。有機相を分離し、
水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮する。残渣を1:4酢酸エチル：ヘキサンでクロ
マトグラフィーに付し、均質な画分を合わせ、濃縮し、
液体として４−（５−カルベトキシ−５−シアノペンチ
ル）安息香酸メチルを得る； 1R（フィルム）νmax2915,2860,2255,1730,1609,1571,1
432,1413,1368,1320,1178,1105,1019,962,853,759及び6
02cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.95（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,
7.24（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,4.25（q,J＝7.2 Hz,2H,CＨ
2CH3）,3.90（s,3H,CO2CH3）,3.45（t,J＝6.8 Hz,1H,CH
CN）,2.69（t,J＝7.5 Hz,2H,エンジル）,1.93−2.00
（m,2H,CＨ 2CH）,1.54−1.72（m,4H,2゜脂肪族）,1.30
（t,J＝7.3 Hz,3H,CH2CＨ ３）． 分析計算値（C17H21NO4）： C 67.31;H 6.98;N 4.62. 実測値:C 67.10;H 6.96;N 4.33. ４−（４−カルベトキシ−４−シアノブチル）安息香
酸メチル、４−（６−カルベトキシ−６−シアノヘキシ
ル）安息香酸メチル及び11−カルベトキシ−11−シアノ
ウンデカン酸メチルも、同様の様式で製造することがで
きる。
例３ 塩酸グアニジン0.71g（1.05当量）、ナトリウムメト
キシド0.40g（1.05当量）及び無水メタノール20mlの混
合物を窒素下で30分間撹拌する。生成する固体物を濾去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣（グアニジン遊離塩
基）に無水ジメチルホルムアミド20ml中４−（５−カル
ベトキシ−５−シアノペンチル）安息香酸メチル2.15g
（1.0当量）を加える。この混合物を窒素下で穏やかに
加熱しながら12時間撹拌し、冷却し、しかる後極希硫酸
と混合する。固体物を集め、水しかる後ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させて、mp203−205℃の４−〔４−
（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕安息香酸メチルを得る； 1R（KBr）νmax3495,3380,2925,2850,1685,1600,1490,1
430,1359,1282,1174,1111,1015及び754cm-1;1H NMR（d6
DMSO）δ9.74（bs,1H,（３）−NH）,7.83（d,J＝8.1 H
z,2H,Ar）,7.31（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,5.87（bs,2H,
（２）−NM2）,5.60（bs,2H,（６）−NH2）,3.80（s,3
H,CH3）,2.62（t,J＝7.6 Hz,2H,（５）−CH2）,2.15
（t,J＝7.2 Hz,2H,ベンジル）,1.51−1.55（m,2H,2゜脂
肪族）,1.26−1.28（m,2H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C16H20N4O3）： C 60.75;H 6.37;N 17.71. 実測値:C 61.05;H 6.45;N 17.46. ４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕安息香酸メチル、４−〔５
−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−
イル）ペンチル〕安息香酸メチル及び10−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）デカン酸
メチルも、同様の様式で製造することができる。
キシド0.40g（1.05当量）及び無水メタノール20mlの混
合物を窒素下で30分間撹拌する。生成する固体物を濾去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣（グアニジン遊離塩
基）に無水ジメチルホルムアミド20ml中４−（５−カル
ベトキシ−５−シアノペンチル）安息香酸メチル2.15g
（1.0当量）を加える。この混合物を窒素下で穏やかに
加熱しながら12時間撹拌し、冷却し、しかる後極希硫酸
と混合する。固体物を集め、水しかる後ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させて、mp203−205℃の４−〔４−
（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕安息香酸メチルを得る； 1R（KBr）νmax3495,3380,2925,2850,1685,1600,1490,1
430,1359,1282,1174,1111,1015及び754cm-1;1H NMR（d6
DMSO）δ9.74（bs,1H,（３）−NH）,7.83（d,J＝8.1 H
z,2H,Ar）,7.31（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,5.87（bs,2H,
（２）−NM2）,5.60（bs,2H,（６）−NH2）,3.80（s,3
H,CH3）,2.62（t,J＝7.6 Hz,2H,（５）−CH2）,2.15
（t,J＝7.2 Hz,2H,ベンジル）,1.51−1.55（m,2H,2゜脂
肪族）,1.26−1.28（m,2H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C16H20N4O3）： C 60.75;H 6.37;N 17.71. 実測値:C 61.05;H 6.45;N 17.46. ４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕安息香酸メチル、４−〔５
−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−
イル）ペンチル〕安息香酸メチル及び10−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）デカン酸
メチルも、同様の様式で製造することができる。
例４ ４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）ブチル〕安息香酸メチル0.91g及び1N
水酸化ナトリウム40mlの混合物を穏やかに加熱しながら
18時間撹拌し、しかる後濾過する。氷酢酸による酸性化
で固体物を得、これを水と一緒の遠心分離により集め
る。減圧下での濃縮により、mp293−294℃の４−〔４−
（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕安息香酸を得る； IR（KBr）νmax3460,3345,3140,2920,2845,1575,1435,1
368,1247,1170及び744cm-1;1H NMR（d6DMSO）δ9.78（b
s,1H,（３）−NH）,7.80（d,J＝8.0 Hz,2H,Ar）,7.26
（d,J＝8.0 Hz,2H,Ar）,5.88（bs,2H,（２）−NH2）,5.
59（bs,2H,（６）−NH2）,2,61（t,J＝7.4 Hz,2H,
（５）−CH2）,2.15（t,J＝7.2 Hz,2H,ベンジル）,1.51
−1.56（m,2H,2゜脂肪族）,1.27−1.31（m,2H,2゜脂肪
族）． 分析計算値（C15H18N4O3）： C 59.59;H 6.00;N 18.53. 実測値:C 59.79;H 5.77;N 18.30. ４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕安息香酸、４−〔５−（2,
4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
ペンチル〕安息香酸及び10−（2,4−ジアミノ−６−ヒ
ドロキシピリミジン−５−イル）デカン酸も、同様の様
式で製造することができる。
ジン−５−イル）ブチル〕安息香酸メチル0.91g及び1N
水酸化ナトリウム40mlの混合物を穏やかに加熱しながら
18時間撹拌し、しかる後濾過する。氷酢酸による酸性化
で固体物を得、これを水と一緒の遠心分離により集め
る。減圧下での濃縮により、mp293−294℃の４−〔４−
（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕安息香酸を得る； IR（KBr）νmax3460,3345,3140,2920,2845,1575,1435,1
368,1247,1170及び744cm-1;1H NMR（d6DMSO）δ9.78（b
s,1H,（３）−NH）,7.80（d,J＝8.0 Hz,2H,Ar）,7.26
（d,J＝8.0 Hz,2H,Ar）,5.88（bs,2H,（２）−NH2）,5.
59（bs,2H,（６）−NH2）,2,61（t,J＝7.4 Hz,2H,
（５）−CH2）,2.15（t,J＝7.2 Hz,2H,ベンジル）,1.51
−1.56（m,2H,2゜脂肪族）,1.27−1.31（m,2H,2゜脂肪
族）． 分析計算値（C15H18N4O3）： C 59.59;H 6.00;N 18.53. 実測値:C 59.79;H 5.77;N 18.30. ４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕安息香酸、４−〔５−（2,
4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
ペンチル〕安息香酸及び10−（2,4−ジアミノ−６−ヒ
ドロキシピリミジン−５−イル）デカン酸も、同様の様
式で製造することができる。
例５ ４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）ブチル〕安息香酸0.47g（1.0当量）、
フェニル N−フェニルホスホルアミドクロリデート0.62
g（1.5当量）、Ｎ−メチルモルホリン0.79g（5.0当量）
及び無水Ｎ−メチルピロリドン50mlの混合物を窒素下環
境温度で１時間撹拌する。次いで、Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル塩酸塩0.75g（2.0当量）を加え、撹拌を窒素下で
24時間続ける。溶媒を真空蒸留により除去し、クロロホ
ルムを残渣に加える。クロロホルム溶液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残
渣を1:9メタノール：クロロホルムでクロマトグラフィ
ーに付し、mp75−76℃のＮ−〔４−〔４−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを得る;IR（K
Br）νmax3320,2920,2915,1845,1720,1580,1529,1427,1
368,1326,1192,1093,1021,849及び750cm-1;1H NMR（CDC
l3）δ11.58（bs,1H,（３）−NH）,7.68（d,J＝7.9 Hz,
2H,Ar）,7.33（d,J＝7.9 Hz,1H,NH）,7.17（d,J＝7.9 H
z,2H,Ar）,5.54（bs,2H,（２）−NH2）,4.76−4.82（m,
1H,CH）,4.71（bs,2H,（６）−NH2）,4.23（q,J＝7.11
Hz,2H,CO2CH2）,4.12（q,J＝6.5 Hz,2H,CO2CH2）,2.15
−2.68（m,8H,2゜脂肪族）,1.57−1.66（m,2H,2゜脂肪
族）,1.35−1.45（m,2H,2゜脂肪族）,1.30（t,J＝7.1 H
z,3H,CH3）,1.22（t,J＝7.1 Hz,3H,CH3）;C24H33N5O
6（Ｍ＋）としてのHRMS計算値:487.2430;実測値:487.24
15;m/e348,313,285,195,167,139,97及び84における他の
イオン． 分析計算値（C24H33N5O6）： C 59.12;H 6.82;N 14.36. 実測値:C 59.08;H 6.79;N 14.11. Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル、Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペンチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル及びＮ−
〔10−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−
５−イル）デカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
も、同様に製造される。
ジン−５−イル）ブチル〕安息香酸0.47g（1.0当量）、
フェニル N−フェニルホスホルアミドクロリデート0.62
g（1.5当量）、Ｎ−メチルモルホリン0.79g（5.0当量）
及び無水Ｎ−メチルピロリドン50mlの混合物を窒素下環
境温度で１時間撹拌する。次いで、Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル塩酸塩0.75g（2.0当量）を加え、撹拌を窒素下で
24時間続ける。溶媒を真空蒸留により除去し、クロロホ
ルムを残渣に加える。クロロホルム溶液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残
渣を1:9メタノール：クロロホルムでクロマトグラフィ
ーに付し、mp75−76℃のＮ−〔４−〔４−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを得る;IR（K
Br）νmax3320,2920,2915,1845,1720,1580,1529,1427,1
368,1326,1192,1093,1021,849及び750cm-1;1H NMR（CDC
l3）δ11.58（bs,1H,（３）−NH）,7.68（d,J＝7.9 Hz,
2H,Ar）,7.33（d,J＝7.9 Hz,1H,NH）,7.17（d,J＝7.9 H
z,2H,Ar）,5.54（bs,2H,（２）−NH2）,4.76−4.82（m,
1H,CH）,4.71（bs,2H,（６）−NH2）,4.23（q,J＝7.11
Hz,2H,CO2CH2）,4.12（q,J＝6.5 Hz,2H,CO2CH2）,2.15
−2.68（m,8H,2゜脂肪族）,1.57−1.66（m,2H,2゜脂肪
族）,1.35−1.45（m,2H,2゜脂肪族）,1.30（t,J＝7.1 H
z,3H,CH3）,1.22（t,J＝7.1 Hz,3H,CH3）;C24H33N5O
6（Ｍ＋）としてのHRMS計算値:487.2430;実測値:487.24
15;m/e348,313,285,195,167,139,97及び84における他の
イオン． 分析計算値（C24H33N5O6）： C 59.12;H 6.82;N 14.36. 実測値:C 59.08;H 6.79;N 14.11. Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル、Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペンチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル及びＮ−
〔10−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−
５−イル）デカノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
も、同様に製造される。
例６ Ｎ−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル0.50g及び1N水酸化ナトリウム40mlの混合
物を室温で72時間撹拌する。混合物を塩酸で中和し、生
成する固体物を濾取し、水洗し、乾燥させて、mp169−1
71℃のＮ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸を得る;1R（KBr）νmax3340,3200,2920,
2860,1600,1380,1170及び755cm-1;1H NMR（dTFA）δ7.3
0（d,J＝8.7 Hz,2H,Ar）,6.90（d,J＝8.7 Hz,2H,Ar）,
4.56−4.61（m,1H）,2.26−2.38（m,4H,2゜脂肪族）,1.
93−2.14（m,4H,2゜脂肪族）,1.25−1.34（m,2H,2゜脂
肪族）,1.05−1.17（m,2H,2゜脂肪族）． Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸、Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペンチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−〔10−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）デカノイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸も、同様に製造される。
ジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル0.50g及び1N水酸化ナトリウム40mlの混合
物を室温で72時間撹拌する。混合物を塩酸で中和し、生
成する固体物を濾取し、水洗し、乾燥させて、mp169−1
71℃のＮ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸を得る;1R（KBr）νmax3340,3200,2920,
2860,1600,1380,1170及び755cm-1;1H NMR（dTFA）δ7.3
0（d,J＝8.7 Hz,2H,Ar）,6.90（d,J＝8.7 Hz,2H,Ar）,
4.56−4.61（m,1H）,2.26−2.38（m,4H,2゜脂肪族）,1.
93−2.14（m,4H,2゜脂肪族）,1.25−1.34（m,2H,2゜脂
肪族）,1.05−1.17（m,2H,2゜脂肪族）． Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸、Ｎ−〔４−〔５−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペンチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−〔10−（2,4−ジア
ミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）デカノイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸も、同様に製造される。
例 ７ 例１で用いられた出発物質は公知であるか、又は公知
の操作法により製造することができる。下記操作法がか
かる製造を代表している。
の操作法により製造することができる。下記操作法がか
かる製造を代表している。
A.窒素下で撹拌されているジエチルアミン中塩化パラジ
ウム0.082g（0.005当量）、トリフェニルホスフィン0.2
44g（0.01当量）及び４−ブロモ安息香酸メチル20.00g
（1.0当量）を混合物にヨウ化銅（Ｉ）0.178g（0.01当
量）及び３−ブチン−１−オール6.52g（1.0当量）を加
える。反応混合物を窒素下室温（約25℃）で18時間撹拌
する。次いで、ジェチルアミンを減圧下で除去し、水を
加え、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出液を
シリカで濾過して金属残渣を除去し、瀘液を減圧下で濃
縮して４−（４−ヒドロキシブチ−１−イン−１−イ
ル）安息香酸メチルを得る。ベンゼン及びヘキサンの混
合物からの再結晶により収率75.8％でmP95.5−96.0℃の
純粋物質を得る;1R（KBr）νmax3310,2955,1718,1604,1
433,1275,1177,1108,1040,599.852及び769cm-1;1H NMR
（CDCI3）δ7.98（d,J＝8.3 Hz,2H,Ar）,7.49（d,J＝8.
3 Hz,2H,Ar）,3.93（s,3H−CH3）3.87（m,2H,−ＣＨ 2O
H）,2.74（t,J＝6.2 Hz,2H,−y1−CH2−）,1.88（m,1H,
−OH）． 分析計算値（C12H12O3）： C 70.57;H 5.92 実測値:C 70.36;H 5.68 ３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−
オールを用いることにより、同様に収率83％でmP68.5−
69.5℃の４−（５−ヒドロキシペンチ−１−イン−１−
イル）安息香酸メチルを得る:1R（KBr）νmax3360,295
5,2855,2220,1720,1604,1431,1405,1307,1272,1193,117
2,1112,1063,1017,963,904,859,769及びビス696cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ7.96（d,J＝8.3 Hz,2H,Ar）,7.45（d,J
＝8.3 Hz,2H,Ar）,3.92（s,3H,−CH3）,3.80−3.87（m,
2H,−ＣＨ 2OH）,2.58（t,J＝7.0 Hz,2H,−yl−CH2−）,
1.63（bs,1H,−OH）． 分析計算値（C13H14O3）： C 71.54;H 6.47 実測値:C 71.26;H 6.38 B.エタノール200ml中４−（４−ヒドロキシブチ−１−
イン−１−イル）安息香酸メチル2.55gの混合物に５％
パラジウム炭0.26g（10重量％当量）の存在下水素50psi
（約3.5kg/cm2）で12時間水素添加する。反応混合分を
シリカゲルパッドで濾過し、それをエタノールで洗浄
し、濃縮し、油状物として４−（４−ヒドロキシブチ
ル）安息香酸メチルを得る;IR（フィルム）νmax3390,2
965,2920,2850,1705,1605,1568,15201500,1410,1387,13
62,1308,1286,1250,1160,1055,1013,843,755及び695cm
-1;1H NMR（CDCl3）δ7.95（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,7.25
（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,3.89（s,3H,−CH3）,3.65（t,J
＝6.3 Hz,2H,−ＣＨ 2OH）,2,69（t,J＝7.5 Hz,2H,ベン
ジル）1.66,（m,4H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C12H16O3）： C 69.21;H 7.74 実測値:C 68.97;H 7.92 ４−（５−ヒドロキシペンチル）安息香酸メチルも同
様に製造される;1R（フィルム）νmax3380,2905,2835,1
700,1598,1562,1424,1405,1300,1266,1168,1097,1058,1
036,1010,953,834,747及び692cm1;1H NMR（CDCl3）δ7.
94（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,7.23（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,
3.89（s,3H,−CH3）,3.62（t,J＝6.5 Hz,2H,−ＣＨ 2O
H）,2.66（t,J＝7.7 Hz,2H,ベンジル）,1.86（bs,1H,O
H）,1.53−1.71（m,4H,2゜脂肪族）,1.35−1.45（m,2H,
2゜脂肪族）． 分析計算値（C13H18O3）： C 70.25;H 8.16 実測値:C 70.05;H 8.17
ウム0.082g（0.005当量）、トリフェニルホスフィン0.2
44g（0.01当量）及び４−ブロモ安息香酸メチル20.00g
（1.0当量）を混合物にヨウ化銅（Ｉ）0.178g（0.01当
量）及び３−ブチン−１−オール6.52g（1.0当量）を加
える。反応混合物を窒素下室温（約25℃）で18時間撹拌
する。次いで、ジェチルアミンを減圧下で除去し、水を
加え、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出液を
シリカで濾過して金属残渣を除去し、瀘液を減圧下で濃
縮して４−（４−ヒドロキシブチ−１−イン−１−イ
ル）安息香酸メチルを得る。ベンゼン及びヘキサンの混
合物からの再結晶により収率75.8％でmP95.5−96.0℃の
純粋物質を得る;1R（KBr）νmax3310,2955,1718,1604,1
433,1275,1177,1108,1040,599.852及び769cm-1;1H NMR
（CDCI3）δ7.98（d,J＝8.3 Hz,2H,Ar）,7.49（d,J＝8.
3 Hz,2H,Ar）,3.93（s,3H−CH3）3.87（m,2H,−ＣＨ 2O
H）,2.74（t,J＝6.2 Hz,2H,−y1−CH2−）,1.88（m,1H,
−OH）． 分析計算値（C12H12O3）： C 70.57;H 5.92 実測値:C 70.36;H 5.68 ３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−
オールを用いることにより、同様に収率83％でmP68.5−
69.5℃の４−（５−ヒドロキシペンチ−１−イン−１−
イル）安息香酸メチルを得る:1R（KBr）νmax3360,295
5,2855,2220,1720,1604,1431,1405,1307,1272,1193,117
2,1112,1063,1017,963,904,859,769及びビス696cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ7.96（d,J＝8.3 Hz,2H,Ar）,7.45（d,J
＝8.3 Hz,2H,Ar）,3.92（s,3H,−CH3）,3.80−3.87（m,
2H,−ＣＨ 2OH）,2.58（t,J＝7.0 Hz,2H,−yl−CH2−）,
1.63（bs,1H,−OH）． 分析計算値（C13H14O3）： C 71.54;H 6.47 実測値:C 71.26;H 6.38 B.エタノール200ml中４−（４−ヒドロキシブチ−１−
イン−１−イル）安息香酸メチル2.55gの混合物に５％
パラジウム炭0.26g（10重量％当量）の存在下水素50psi
（約3.5kg/cm2）で12時間水素添加する。反応混合分を
シリカゲルパッドで濾過し、それをエタノールで洗浄
し、濃縮し、油状物として４−（４−ヒドロキシブチ
ル）安息香酸メチルを得る;IR（フィルム）νmax3390,2
965,2920,2850,1705,1605,1568,15201500,1410,1387,13
62,1308,1286,1250,1160,1055,1013,843,755及び695cm
-1;1H NMR（CDCl3）δ7.95（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,7.25
（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,3.89（s,3H,−CH3）,3.65（t,J
＝6.3 Hz,2H,−ＣＨ 2OH）,2,69（t,J＝7.5 Hz,2H,ベン
ジル）1.66,（m,4H,2゜脂肪族）． 分析計算値（C12H16O3）： C 69.21;H 7.74 実測値:C 68.97;H 7.92 ４−（５−ヒドロキシペンチル）安息香酸メチルも同
様に製造される;1R（フィルム）νmax3380,2905,2835,1
700,1598,1562,1424,1405,1300,1266,1168,1097,1058,1
036,1010,953,834,747及び692cm1;1H NMR（CDCl3）δ7.
94（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,7.23（d,J＝8.1 Hz,2H,Ar）,
3.89（s,3H,−CH3）,3.62（t,J＝6.5 Hz,2H,−ＣＨ 2O
H）,2.66（t,J＝7.7 Hz,2H,ベンジル）,1.86（bs,1H,O
H）,1.53−1.71（m,4H,2゜脂肪族）,1.35−1.45（m,2H,
2゜脂肪族）． 分析計算値（C13H18O3）： C 70.25;H 8.16 実測値:C 70.05;H 8.17
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ、エム、ハリントン アメリカ合衆国ミシガン州、プレインウ ェルウェッジウッド、ドライブ、1047 (72)発明者 チュアン、シー アメリカ合衆国インディアナ州、インデ ィアナポリス、イースト、スカースデイ ル、ドライブ、8521
Claims (13)
- 【請求項１】下記式の化合物： 〔上記式中、 Ｘ及びＹの各々は、他と独立してヒドロキシ又はアミノ
である； Ｚは非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で置換
された1,4−フェニレン；シクロヘキサ−1,4−ジイル；
又は炭素原子２〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基
である； ｎは２〜６の値を有する；及び ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項２】Ｙがアミノであり、Ｘがヒドロキシであ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｘ及びＹの双方がヒドロキシである、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘ及びＹの双方がアミノである、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｚが1,4−フェニレン、シクロヘキサ−1,4
−ジイル又はテトラメチレンである、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項６】Ｚが1,4−フェニレンである、請求項２に
記載の化合物。 - 【請求項７】Ｚがシクロヘキサ−1,4−ジイルである、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｚがテトラメチレンである、請求項４に記
載の化合物。 - 【請求項９】−（CnH2n）−がテトラメチレンである、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するた
めの医薬組成物であって、 薬学上許容される担体と共に、一回又は多数回投与療法
で哺乳動物への投与に際して上記増殖に対抗するために
有効な量の請求項１に記載の化合物を含有していること
を特徴とする組成物。 - 【請求項１１】下記式： 〔上記式中、ｎは３〜５の値を有しかつ＊で示された炭
素原子の配置はＬである〕を有する、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項１２】Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項11に記載の化合
物。 - 【請求項１３】哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するた
めの医薬組成物であって、 薬学上許容される担体と共に、一回又は多数回投与療法
で哺乳動物への投与に際して上記増殖に対抗するために
有効な量の請求項11に記載の化合物を含有していること
を特徴とする組成物。
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