JP2674232B2 - 1,5-benzothiazepine derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、さ
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうる酸付加塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel 1,5-benzothiazepine derivative, more specifically, excellent antihypertensive effect, brain effect, coronary vasodilator effect, anti-calmodulin effect and / or The present invention relates to a 1,5-benzothiazepine derivative having a platelet aggregation inhibitory action and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

（従来技術） 米国特許第3,562,257号には２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ（またはアセトキシ）−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
の如き７−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体を含
む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示されており、ま
たこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗うつ作用、精神安
定作用および／または冠血管拡張作用を有することが示
されている。(Prior Art) U.S. Pat. No. 3,562,257 describes 2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy (or acetoxy) -5-.
[2- (dimethylamino) ethyl] -7-chloro-2,3
Various benzothiazepine derivatives have been disclosed, including 7-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives such as -dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one. Derivatives have been shown to have antidepressant, tranquilizing and / or coronary vasodilatory effects.

（発明の目的） 本発明は、カルシウム拮抗剤として有用な1,5−ベン
ゾチアゼピン誘導体およびその薬理的に許容しうる酸付
加塩を提供しようとするものである。(Object of the Invention) The present invention is to provide a 1,5-benzothiazepine derivative useful as a calcium antagonist and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

（発明の構成および効果） 本発明の新規1,5−ベンゾチアゼピン誘導体は次の一
般式（Ｉ）で示される。(Structure and Effect of the Invention) The novel 1,5-benzothiazepine derivative of the present invention is represented by the following general formula (I).

〔式中、環Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていることも
あるベンゼン環、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
キシ基、R²は飽和または不飽和５〜７員複素環、Ｙは低
級アルキレン基、Ｚは酸素原子、ＲはAlk−R³で示され
る基、R³は（ｉ）１〜２個の低級アルキル基で置換され
ていることもあるアミノ基または（ii）窒素原子を介し
てAlkと結合している窒素原子含有の飽和または不飽和
５〜７員複素環、Alkはエチレン基またはトリメチレン
基を表す。〕 上記式（Ｉ）において、低級アルキル基とは炭素数１
〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、たとえば、
メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ペンチ
ル等が挙げられる。 [In the formula, ring A is a benzene ring which may be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, R ¹ is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R ² is a saturated or unsaturated group. Saturated 5- to 7-membered heterocycle, Y is a lower alkylene group, Z is an oxygen atom, R is a group represented by Alk-R ³ , and R ³ is (i) substituted with 1 to 2 lower alkyl groups. There is also an amino group or (ii) a nitrogen atom-containing saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle linked to Alk via a nitrogen atom, Alk represents an ethylene group or a trimethylene group. In the above formula (I), the lower alkyl group has 1 carbon atom.
~ 5 represents a straight or branched chain alkyl group, for example,
Methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl and the like can be mentioned.

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基を表し、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ等が挙げ
られる。The lower alkoxy group represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy,
Propoxy, sec-butoxy, pentyloxy and the like can be mentioned.

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
原子が挙げられる。１〜２個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基とは、アミノ基或いはモノまた
はジ低級アルキルアミノ基を表し、このうち、モノまた
はジ低級アルキルアミノ基としてはアルキル部分が炭素
数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基であるモノまた
はジアルキルアミノ基を表わし、たとえばメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチ
ルアミノ等が挙げられる。Examples of the halogen atom include a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom. The amino group which may be substituted with 1 to 2 lower alkyl groups represents an amino group or a mono- or di-lower alkylamino group, and among these, a mono- or di-lower alkylamino group has an alkyl moiety having carbon atoms. It represents a mono- or di-alkylamino group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 5, and examples thereof include methylamino, diethylamino, isopropylamino, tert-butylamino and the like.

低級アルキレン基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐
鎖アルキレン基を表わし、たとえばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。The lower alkylene group represents a straight chain or branched chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene.

置換されていることもあるベンゼン環とはハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換され
ていることもあるベンゼン環を表し、たとえばメチルベ
ンゼン、エチルベンゼン、メトキシベンゼン、エトキシ
ゼンゼン等が挙げられる。The benzene ring which may be substituted represents a benzene ring which may be substituted by a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and examples thereof include methylbenzene, ethylbenzene, methoxybenzene and ethoxybenzene.

複素環とは飽和または不飽和５員〜７員複素環を表
し、たとえばピロリル、ピロリジル、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゼ
ピニル等が挙げられる。The heterocycle represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle, for example, pyrrolyl, pyrrolidyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, piperazino, Thiazepinyl and the like can be mentioned.

本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、一般式： 〔式中、環Ａ、R¹、R³、AlkおよびＺは前記に同じ〕 で示される化合物もしくはその塩と一般式： R²−Ｙ−X¹ （III） 〔式中、R²およびＹは前記に同じ、X¹は反応性残基を表
す〕 で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the general formula: Wherein Ring ^{A, R 1, R 3,} Alk and Z are as defined above] a compound represented by or a salt thereof of the general ^{formula: R 2 -Y-X 1 (} III) wherein, R ² and Y Are the same as those described above, and X ¹ represents a reactive residue].

化合物（II）もしくはその塩と化合物（III）との反
応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施することがで
きる。化合物（III）としては、例えば、ジ（置換アル
キル）硫酸（たとえば、ジベンジル硫酸）、置換アルキ
ルハライド（たとえば、ベンジルクロリド、フェネチル
ブロミド、メトキシメチルクロリドなど）などが挙げら
れる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド
などを用いるのが好ましい。脱酸剤としては、例えば水
素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化
カリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム）、水酸化アルカリ金属（例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属アミ
ド（例えばナトリウムアミドなど）などが挙げられる。
本反応は０〜100℃、とくに20〜60℃で実施するのが好
ましい。The reaction of compound (II) or a salt thereof with compound (III) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a deoxidizing agent. Examples of compound (III) include di (substituted alkyl) sulfate (eg, dibenzyl sulfate), substituted alkyl halides (eg, benzyl chloride, phenethyl bromide, methoxymethyl chloride, etc.). Examples of the solvent include benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide,
It is preferable to use dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphotriamide or the like. Examples of the deoxidizing agent include alkali metal hydrides (eg sodium hydride, potassium hydride), alkali metal carbonates (eg sodium carbonate, potassium carbonate), alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide). ), Alkali metal amides (eg, sodium amide), and the like.
This reaction is preferably carried out at 0 to 100 ° C, particularly 20 to 60 ° C.

R³がモノ置換アミノ基である化合物（Ｉ）は、対応す
る出発化合物（II）のモノ置換アミノ基を常方により保
護した後、これを化合物（III）と反応させ、次いで保
護基を除去することによって製造することができる。The compound (I) in which R ³ is a mono-substituted amino group is obtained by protecting the corresponding mono-substituted amino group of the starting compound (II) by a conventional method and then reacting it with the compound (III), and then removing the protecting group. Can be manufactured.

本発明の化合物（Ｉ）はベンゾチアゼピン骨格の２及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体
（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラン
ス及び（−）−トランス異性体）が存在するが、上記全
ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物（II）の光学活性体を使用すれば、本発
明の化合物（Ｉ）の光学活性体を容易に取得することが
できる。Since the compound (I) of the present invention has two asymmetric carbon atoms at the 2 and 3 positions of the benzothiazepine skeleton, four isomers (that is, (+)-cis, (-)-cis, (+ ) -Trans and (-)-trans isomers) exist, but all the reactions described above proceed without racemization. Therefore, if an optically active form of compound (II) is used as a starting compound, the present invention The optically active isomer of compound (I) can be easily obtained.

本発明の原料化合物（II）は、たとえば一般式： 〔式中、環Ａ、R¹およびＺは前記に同じ〕 で示される化合物を一般式： X²−Alk−R³ （Ｖ） 〔式中、X²はハロゲン原子、AlkおよびR³は前記に同
じ〕 で示される化合物と反応させることによって製造するこ
とができる〔特公昭46−16749号;Chem.Pharm.Bull.,2
6、2889（1978）〕。The starting compound (II) of the present invention has, for example, a general formula: [Wherein, rings A, R ¹ and Z are the same as above], and a compound represented by the general formula: X ² —Alk—R ³ (V) [wherein, X ² is a halogen atom, Alk and R ³ are the above] The same as the above.] [Japanese Patent Publication No. 46-16749; Chem. Pharm. Bull., 2
6 , 2889 (1978)].

本発明の化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、こ
れを遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しう
る酸付加塩としても使用することができる。このような
薬理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハ
ク酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩
は、例えば化合物（Ｉ）を酸で処理することにより容易
に取得することができる。化合物（Ｉ）もしくはその薬
理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができる。When the compound (I) of the present invention is used as a medicament, it can be used as a free compound or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Such pharmacologically acceptable acid addition salts include, for example, hydrochloride,
Hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, sulfate,
Examples include inorganic acid addition salts such as phosphates, and organic acid addition salts such as oxalates, maleates, fumarates, tartrates, methanesulfonates, and succinates. These salts can be easily obtained, for example, by treating compound (I) with an acid. Compound (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be administered orally or parenterally.

本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる
酸付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を
有している。これに関連して、５−〔（3,4−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ〕−２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（一般
名：ベラパミル）のようなカルシウム拮抗性の血管拡張
剤が房室伝導時間を抑制して房室伝導時間を延長させる
ことが知られており、このような伝導障害は時には不整
脈を引き起こす原因となるものとされている。しかしな
がら、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、このよう
な既知血管拡張剤とは異なり、副作用（例えば、房室伝
導抑制作用、心拍減少作用）を殆ど示さないと共に毒性
も低い。このため、化合物（Ｉ）およびその塩は副作用
（房室伝導抑制作用）に対する脳もしくは冠血管拡張作
用の治療係数が高く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤と
して使用する場合には安全性が高いという特徴を有して
いる。従って、化合物（Ｉ）およびその塩は脳血管れん
縮、脳虚血、脳梗塞などの脳疾患；狭心症、心筋梗塞な
どの心臓疾患の治療・予防に有用である。The compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof have excellent hypotensive action and cerebral / coronary vasodilator action. In this context, calcium antagonistic compounds such as 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile (generic name: verapamil) It is known that a vasodilator suppresses atrioventricular conduction time and prolongs atrioventricular conduction time, and such conduction disorder is sometimes considered to cause arrhythmia. However, unlike the known vasodilators, the compound (I) of the present invention and its salts have almost no side effects (for example, an atrioventricular conduction inhibitory action, a heart rate reducing action) and low toxicity. Therefore, Compound (I) and its salts have a high therapeutic index for the cerebral or coronary vasodilatory effect against side effects (atrioventricular conduction inhibitory effect), and are highly safe when used as a cerebral or coronary vasodilator. It has features. Therefore, the compound (I) and a salt thereof are useful for treating and preventing cerebral diseases such as cerebral vasospasm, cerebral ischemia and cerebral infarction; and heart diseases such as angina and myocardial infarction.

さらに、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優れた
血小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳
血管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞
などの脳疾患の治療に役立つものである。Further, the compound (I) of the present invention and a salt thereof have an excellent platelet aggregation inhibitory action. The platelet aggregation inhibitory action, together with the cerebral vasodilator action, is useful for treating brain diseases such as cerebral vasospasm, cerebral ischemia, and cerebral infarction.

さらにまた、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優
れた抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮
抗剤は血管弛緩作用（ザ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューテ
ィクス、第256巻、第８−15頁（1978年）参照）及び血
小板凝集抑制作用（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー、第256巻、第12523−12528頁（198
1年）；ネイチャー、第287巻、第863−865頁（1980年）
参照）を有することが報告されている。Furthermore, the compound (I) of the present invention and a salt thereof also have an excellent anti-calmodulin action. Calmodulin antagonists have vasorelaxant action (see The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 256, pp. 8-15 (1978)) and platelet aggregation inhibitory action (The. Journal of Biological Chemistry, Volume 256, pages 12523-12528 (198
1); Nature, 287, 863-865 (1980)
Cf.).

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物
（Ｉ）もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することが
できる。このような賦形剤としては、例えばデン粉、ラ
クトース、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこし
デン粉、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医
薬賦形剤などを好適に使用することができる。医薬製剤
は、錠剤、丸剤、カプセル、座剤の如き固形剤であって
もよく、また溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であっても
よい。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製
剤は注射液として使用することもできる。When the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is used as a medicine, the compound (I) or a salt thereof is mixed with a pharmaceutical excipient suitable for oral or parenteral administration. It can be used as a formulation. As such excipients, for example, starch, lactose, glucose, potassium phosphate, corn starch, acacia, stearic acid, and other common pharmaceutical excipients can be suitably used. The pharmaceutical preparation may be solid preparations such as tablets, pills, capsules and suppositories, and liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. Furthermore, when administered parenterally, this pharmaceutical preparation can also be used as an injectable solution.

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る塩の１日当たりの投与量は投与方法、患者の年令、体
重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１
日当たりの投与量は約0.05〜10mg/kgが好ましく、とり
わけ経口投与では約0.5〜10mg/kg、非経口投与（例え
ば、静脈内注射）では約0.05〜2mg/kgが好ましい。以下
に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。The daily dose of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof will differ depending on the administration method, age of the patient, body weight, condition and type of disease, but is usually 1
The daily dose is preferably about 0.05 to 10 mg / kg, more preferably about 0.5 to 10 mg / kg for oral administration and about 0.05 to 2 mg / kg for parenteral administration (eg, intravenous injection). Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Production Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン3gをテトラヒドロフラン（THF）40mlに溶解し、この
溶液を60％水素化ナトリウム（油中分散物）390mgのTHF
30ml溶液に氷冷下で滴下する。この混合液を50℃で30分
間撹拌した後、同温度で４−メチルベンジルクロリド1.
2gのTHF10ml溶液を加え、21時間反応させる。次いで混
合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて
溶解する。酢酸エチル層を分離し、水洗し、乾燥した
後、酢酸エチルを留去する。得られた油状物4gをアルミ
ナカラムクロマログラフィー（溶離液：クロロホルム）
で精製し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを
加えて放置すると（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（４−メチルベンジル）オキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.03g（78.5
％）が得られる。Example 1 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one (3 g) was dissolved in tetrahydrofuran (THF) (40 ml), and this solution was added with 60% sodium hydride (dispersion in oil) 390 mg of THF.
Add dropwise to 30 ml solution under ice cooling. This mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes, and then 4-methylbenzyl chloride 1.
A solution of 2 g of THF in 10 ml is added and the reaction is allowed to proceed for 21 hours. Then, the mixture is concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water are added to the residue to dissolve it. The ethyl acetate layer is separated, washed with water and dried, and then ethyl acetate is distilled off. 4 g of the obtained oily substance was chromatographed on an alumina column (eluent: chloroform).
The resulting oily substance was added with diisopropyl ether and left to stand (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-methylbenzyl) oxy-5-.
[2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-
1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 3.03 g (78.5
%) Is obtained.

M.p.:115−117℃ これを塩酸で処理し、アセトン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶して塩酸塩を得る。Mp: 115-117 ° C This is treated with hydrochloric acid and recrystallized from acetone-diisopropyl ether to give the hydrochloride.

M.p.:181.5−184℃ Mass（m/e）:476 IR（Nujol,cm^-1）:2410、1665、1610 実施例２ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.0gのジオキサン10ml溶液を、60％水素化ナトリウム
（油中分散物）280mgのジオキサン20ml懸濁液に氷冷
下、20分間で滴下する、この混合物を50℃で30分間撹拌
した後、室温でアリルブロミド0.51mlのジオキサン10ml
溶液を10分間で加え、室温で一晩撹拌する。次いでこの
溶液を減圧濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ベンゼン）にかけ、（±）−cis−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アリルオキシ−５−
ビニル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン350mg（17.8％）を得る。Mp: 181.5-184 ° C Mass (m / e): 476 IR (Nujol, cm ^-1 ): 2410, 1665, 1610 Example 2 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl-2,
3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one
A solution of 2.0 g of dioxane in 10 ml was added dropwise to a suspension of 60% sodium hydride (dispersion in oil) 280 mg of dioxane in 20 ml under ice-cooling over 20 minutes. The mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes, and then at room temperature. With allyl bromide 0.51 ml dioxane 10 ml
Add the solution for 10 minutes and stir overnight at room temperature. Then, the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to alumina column chromatography (eluent: benzene) to obtain (±) -cis-2.
-(4-Methoxyphenyl) -3-allyloxy-5-
Vinyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
350 mg (17.8%) of (5H) -one are obtained.

M.p.:148.5−150℃ 次いでベンゼン−クロロホルム（1:1）で溶出する部
分をジイソプロピルエーテルより再結晶して（±）−ci
s−２−（４−メトキシフェニル）−３−アリルオキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.48g
（66.4％）を得る。Mp: 148.5-150 ℃ Then recrystallize the part eluted with benzene-chloroform (1: 1) from diisopropyl ether (±) -ci.
s-2- (4-Methoxyphenyl) -3-allyloxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 1.48 g
(66.4%) is obtained.

M.p.:93−94℃ IR（Nujol,cm^-1）:1680、1635、1605 これをマレイン酸で処理し、イソプロパノールより再
結晶してマレイン酸塩を得る。Mp: 93-94 ° C IR (Nujol, cm ^-1 ): 1680, 1635, 1605 This is treated with maleic acid and recrystallized from isopropanol to obtain a maleate salt.

M.p.:145.5−147℃ Mass（m/e）:412 実施例３ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾアヒアゼピン−４（5H）−
オン15gを、63％水素化ナトリウム（油状分散物）1.84g
のトルエン200ml懸濁液に室温で加える。この混合液を
室温で30分間撹拌した後、40℃で１時間撹拌し、ナトリ
ウム塩にする。次いで、25−28℃で４−ニトロベンジル
ブロミド9.6gのトルエン60ml溶液を15分間で加え、室温
で１時間撹拌する。反応終了後、この溶液を酢酸で酸性
とし、水で希釈した後、減圧濃縮し、残渣にクロロホル
ムを加えて溶解する。この溶液を10％K₂CO₃水溶液、次
いで水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去する。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液:2％メタノール−クロロホルム（１）−conc.NH₄OH
（５滴）〕で精製し、油状物として（−）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンジ
ル）オキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン11.2g（54.9％）を得る。Mp: 145.5-147 ° C Mass (m / e): 412 Example 3 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
2,3-Dihydro-1,5-benzahazezepine-4 (5H)-
Ong 15 g, 63% sodium hydride (oil dispersion) 1.84 g
To a 200 ml suspension of toluene in. At room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then at 40 ° C. for 1 hour to form the sodium salt. Then, a solution of 9.6 g of 4-nitrobenzyl bromide in 60 ml of toluene at 25-28 ° C is added over 15 minutes, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, this solution is acidified with acetic acid, diluted with water, concentrated under reduced pressure, and chloroform is added to the residue to dissolve it. The solution is washed with a 10% aqueous K ₂ CO ₃ solution, then with water, dried and the solvent is distilled off. The obtained oily substance was subjected to silica gel column chromatography [eluent: 2% methanol-chloroform (1) -conc.NH ₄ OH].
(5 drops)] to obtain (-)-cis-2- as an oil.
(4-Methoxyphenyl) -3- (4-nitrobenzyl) oxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
There are obtained 11.2 g (54.9%) of 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one.

これ（１・2g）を塩酸で処理し、含水イソプロパノー
ルより再結晶して塩酸塩・１水和物（1.12g）を得る。This (1.2 g) is treated with hydrochloric acid and recrystallized from hydrous isopropanol to obtain hydrochloride monohydrate (1.12 g).

M.p.:204.0−205.5℃ ▲〔α〕²¹ _D▼：−22.4゜（Ｃ＝1.00,メタノール） Mass（m/e）:507 IR（Nujol,cm^-1）:3400、2700、−2200、1665、1605、1
510 また、遊離塩基（10g）をメタンスルホン酸で処理
し、イソプロパノールより再結晶してメタンスルホン酸
塩・１水和物（9.83g）を得る。Mp: 204.0-205.5 ° C ▲ [α] ²¹ _D ▼: -22.4 ° (C = 1.00, methanol) Mass (m / e): 507 IR (Nujol, cm ^-1 ): 3400, 2700, -2200, 1665, 1605, 1
510 The free base (10 g) is treated with methanesulfonic acid and recrystallized from isopropanol to obtain methanesulfonate monohydrate (9.83 g).

M.p.:193−195.5℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼：−20.5゜（Ｃ＝1.00,メタノール） 実施例４ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン610mg（1.58mモル）のジメチルホルムア
ミド（DMF）10ml溶液に63％水素化ナトリウム（油状分
散物）96mg（2.37mモル）を加え、室温で１時間撹拌す
る。次いでベンジルクロリド220mg（1.74mモル）を加
え、室温で1.5時間撹拌する。反応終了後、この溶液に
少量の酢酸を加え、減圧下でDMFを留去する。残渣に酢
酸エチルを加えて溶解し、水洗して乾燥した後、溶媒を
留去する。得られた油状物を過塩素酸で処理し、アセト
ン−エタノールより再結晶して（±）−cis−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ベンジルオキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・過
塩素酸塩540mgを得る。Mp: 193-195.5 ° C ▲ [α] ²⁰ _D ▼: -20.5 ° (C = 1.00, methanol) Example 4 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
96 mg (2.37 mmol) of 63% sodium hydride (oil dispersion) was added to a solution of 610 mg (1.58 mmol) of 4 (5H) -one in 10 ml of dimethylformamide (DMF), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, 220 mg (1.74 mmol) of benzyl chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction is completed, a small amount of acetic acid is added to this solution, and DMF is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate is added to the residue to dissolve it, washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The obtained oily substance was treated with perchloric acid and recrystallized from acetone-ethanol to obtain (±) -cis-2- (4
-Methoxyphenyl) -3-benzyloxy-5- [2
540 mg of-(dimethylamino) ethyl] -8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one perchlorate are obtained.

M.p.:238−241℃ Mass（m/e）:476、406 IR（Nujol,cm^-1）:1660、1610 実施例５ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン1.0gを60％水素化ナトリウム（油状分散物）140mgの
ジオキサン30ml懸濁液に加える。この混合液を50℃で１
時間撹拌してNa塩とした後、エピブロモヒドリン400mg
のジオキサン10ml溶液を50−60℃で加え、同温度で３時
間撹拌する。次いでこの溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水
を加え、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を分離し、水
洗し、乾燥した後、ベンゼンを留去する。得られた油状
物1.20gをエタノール10mlに溶解し、ｔ−ブチルアミン
2.0gを加え、60℃で１時間反応させた後、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液；酢
酸エチル：トリエチルアミン（40:2）〜酢酸エチル：メ
タノール：トリエチルアミン（40:10:2）〕で精製し、
油状物として（±）−cis−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−〔３−（ｔ−ブチルアミノ）−２−（ジメチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕オキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン750mg（56.0
％）を得る。Mp: 238-241 ° C Mass (m / e): 476, 406 IR (Nujol, cm ^-1 ): 1660, 1610 Example 5 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
1.0 g of 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are added to a suspension of 60 mg of 60% sodium hydride (oil dispersion) in 30 ml of dioxane. This mixture is 1 at 50 ℃
After stirring for a time to form Na salt, epibromohydrin 400 mg
10 ml of dioxane solution of is added at 50-60 ° C. and stirred at the same temperature for 3 hours. Next, this solution is concentrated under reduced pressure, ice water is added to the residue, and the mixture is extracted with benzene. The benzene layer is separated, washed with water and dried, and then benzene is distilled off. 1.20 g of the obtained oily substance was dissolved in 10 ml of ethanol, and t-butylamine
After adding 2.0 g and reacting at 60 ° C. for 1 hour, the mixture is concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: ethyl acetate: triethylamine (40: 2) -ethyl acetate: methanol: triethylamine (40: 10: 2)],
(±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3- [3- (t-butylamino) -2- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl] oxy-5 as an oil
[2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-
1,5-Benzothiazepine-4 (5H) -one 750 mg (56.0
%).

IR（liq.,cm^-1）:3350、1665、1610 これを塩酸で処理し、吸湿性粉末の塩酸塩を得る。IR (liq., Cm ^-1 ): 3350, 1665, 1610 This is treated with hydrochloric acid to obtain a hygroscopic powder hydrochloride.

Mass（m/e）:501 実施例６ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン7.44gのTHF15ml溶液を、60％水素化ナトリウム（油状
分散物）1.2gのTHF20ml懸濁液に氷冷下で加える。この
混合液を50−55℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロピ
ラニル・２−ブロモエタノール5.02gのTHF10ml溶液を氷
冷下に加える。室温で１時間、次いで60−65℃で20時間
撹拌した後、この溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離し、水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。得られる油状物を
メタノール30ml、ジエチルエーテル40mlおよび20％HCl
−ジエチルエーテル15mlに溶解し、室温で30分間撹拌し
てテトラヒドロピラニル基を除去する。次いで、この溶
液をこの溶液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、NaHCO₃
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を分
離、水洗、乾燥した後、濃縮し、得られる抽出物をHClO
₄塩にかえてメタノールより再結晶すると（＋）−cis−
２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシ
エチル）オキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン・過塩素酸柄塩7.3g（70.7％）が得られる。Mass (m / e): 501 Example 6 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-
2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 7.44 g of a solution of 7.44 g of THF in 15 ml of THF is added to a suspension of 1.2 g of 60% sodium hydride (oil dispersion) in 20 ml of THF under ice cooling. . After stirring this mixed solution at 50-55 ° C for 1 hour, a solution of tetrahydropyranyl 2-bromoethanol 5.02 g in THF 10 ml was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour and then at 60-65 ° C for 20 hours, the solution is concentrated under reduced pressure, ice water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried and the solvent is distilled off. The oil obtained is treated with 30 ml of methanol, 40 ml of diethyl ether and 20% HCl.
Dissolve in 15 ml of diethyl ether and stir at room temperature for 30 minutes to remove the tetrahydropyranyl group. This solution was then concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and NaHCO ₃
Make alkaline with and extract with ethyl acetate. The extract is separated, washed with water, dried, and concentrated.
₍₄ ) When recrystallized from methanol instead of salt, (+)-cis-
2- (4-methoxyphenyl) -3- (2-hydroxyethyl) oxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -one perchloric acid patterned salt 7.3 g (70.7%) is obtained.

M.p.:210−212℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋63.2゜（Ｃ＝1.00、DMF） Mass（m/e）:416 IR（Nujol,cm^-1）:3480、3060、1660、1580 実施例７ （＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン2.87gを塩化メチレン30mlに溶
解し、三臭化リン2.43gの塩化メチレン5ml溶液を氷冷
下、15分間で滴下する。この溶液を同温度で１時間、20
℃で30分間撹拌した後、氷片を加え、さらに10％K₂CO₃
を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥したのち濃縮して油状物1.3gを得る。Mp: 210-212 ° C (decomposition) ▲ [α] ²⁰ _D ▼: + 63.2 ° (C = 1.00, DMF) Mass (m / e): 416 IR (Nujol, cm ^-1 ): 3480, 3060, 1660 , 1580 Example 7 (+)-cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
2.87 g of (2-hydroxyethyl) oxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one were dissolved in 30 ml of methylene chloride, A solution of 2.43 g of phosphorus tribromide in 5 ml of methylene chloride is added dropwise over 15 minutes under ice cooling. This solution at the same temperature for 1 hour, 20
After stirring at ℃ for 30 minutes, add ice chips and further add 10% K ₂ CO ₃
To make the mixture alkaline, and extract with methylene chloride. The extract is washed with water, dried and concentrated to obtain 1.3 g of an oily substance.

この油状物をCH₃CN10mlに溶解し、還流下のAgNO₃2.92
gのCH₃CN35ml溶液に加え、1.5時間還流する。溶媒を減
圧留去した後、クロロホルムを加え、５％NaHCO₃水溶液
を加えてアルカリ性とする。クロロホルム層を分離し、
水洗し、乾燥した後、減圧濃縮する。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:3％メタ
ノール−クロロホルム〕で精製し、油状物として（＋）
−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニ
トロオキシ）エチル〕オキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン560mg（18％）を得る。This oil was dissolved in 10 ml of CH ₃ CN and AgNO ₃ 2.92 under reflux.
Add g of CH ₃ CN to 35 ml and reflux for 1.5 hours. After the solvent is distilled off under reduced pressure, chloroform is added and 5% NaHCO ₃ aqueous solution is added to make the solution alkaline. Separate the chloroform layer,
It is washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography [eluent: 3% methanol-chloroform] to give (+) as an oily substance.
-Cis-2- (4-methoxyphenyl) -3- (2-nitrooxy) ethyl] oxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 560 mg (18%) of (5H) -one are obtained.

これを塩酸で処理し、エタノール−ジエチルエーテル
より再結晶して塩酸塩400mgを得る。This is treated with hydrochloric acid and recrystallized from ethanol-diethyl ether to obtain 400 mg of hydrochloride.

M.p.:149.5−151℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼：＋26.0゜（Ｃ＝0.50、CHCl₃） Mass（m/e）:461 IR（Nujol,cm^-1）:2300、1670、1640、1610 実施例８ 3,7−メタノ−２−（４−メトキシフェニル）−2,3−
ジヒドロ−ベンゾ〔1,4,7〕チオキサゾニン−６（5H）
−オン1.6gを、水素化アルミニウムリチウム280mgのジ
オキサニン40ml懸濁液に90−100℃で加える。この混合
液を2.5時間還流した後、氷冷下、含水THFで錯体を分解
する。無機物を濾過し、ジオキサニンで洗浄し、濾液お
よび洗液を合わせ、減圧濃縮する。得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:5％メタノ
ール−クロロホルム〕で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン280mgを
得る。Mp: 149.5-151 ° C (decomposition) ▲ [α] ²⁰ _D ▼: + 26.0 ° (C = 0.50, CHCl ₃ ) Mass (m / e): 461 IR (Nujol, cm ^-1 ): 2300, 1670, 1640, 1610 Example 8 3,7-Methano-2- (4-methoxyphenyl) -2,3-
Dihydro-benzo [1,4,7] thioxazonin-6 (5H)
1.6 g of -one are added to a suspension of 280 mg of lithium aluminum hydride in 40 ml of dioxanine at 90-100 ° C. After refluxing this mixed solution for 2.5 hours, the complex is decomposed with water-containing THF under ice cooling. The inorganics are filtered, washed with dioxanine, the filtrate and washings are combined and concentrated under reduced pressure. The obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography [eluent: 5% methanol-chloroform] and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl)-. 3- (2-hydroxyethyl) oxy-2,
280 mg of 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine are obtained.

M.p.:92.5−94.5℃ 母液およびこの結晶をエタノールに溶解し、HCl−ジ
エチルエーテルで処理し、エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶して塩酸塩640mg（36％）を得る。Mp: 92.5-94.5 ° C Mother liquor and the crystals were dissolved in ethanol, treated with HCl-diethyl ether, and recrystallized from ethanol-diisopropyl ether to obtain 640 mg (36%) of hydrochloride.

M.p.:175.5−178℃（分解） Mass（m/e）:331 IR（Nujol,cm^-1）:3380、2780、−2300、1610 実施例９ ｉ）（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.7gをTHF20mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム（油状分散物）270mgのTHF25
ml懸濁液に滴下する。この溶液を室温で15分間撹拌した
後、ベンジルクロリド830mgのTHF5ml溶液を加え、50℃
で16.5時間撹拌し、さらに60％水素化ナトリウム270mg
およびベンジルクロリド830mgを追加し、３時間還流す
る。次いで反応液を氷冷下、酢酸で中和し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％カリウム水溶液、
ついで水で洗浄し、乾燥したのち濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液:3％酢酸エチ
ル−クロロホルム〕で精製し、油状物として（2S,3S）
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンジルオキシ
−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル
アミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン1.42g（44％）を得る。Mp: 175.5-178 ° C (decomposition) Mass (m / e): 331 IR (Nujol, cm ^-1 ): 3380, 2780, -2300, 1610 Example 9i) (2S, 3S) -2- (4- Methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-5- [2- (N-methyl-N-trifluoroacetylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 2.7 g was dissolved in 20 ml THF, 60% sodium hydride (oil dispersion) 270 mg THF25
Add dropwise to the ml suspension. After stirring this solution at room temperature for 15 minutes, a solution of benzyl chloride (830 mg) in THF (5 ml) was added, and the mixture was heated to 50 ° C.
Stirred for 16.5 hours at 60% sodium hydride (270 mg)
And 830 mg of benzyl chloride are added, and the mixture is refluxed for 3 hours. Then, the reaction solution is neutralized with acetic acid under ice cooling and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, 10% aqueous potassium solution,
Then it is washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: 3% ethyl acetate-chloroform] to give an oil (2S, 3S).
-2- (4-methoxyphenyl) -3-benzyloxy-5- [2- (N-methyl-N-trifluoroacetylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 1.42 g (44%) of (5H) -one are obtained.

ii）この油状物1.35gをエタノール50mlおよび10％塩酸5
0ml中で4.5時間還流したのち減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加え、氷冷下に10％NaOHを加えてアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥したの
ち濃縮し、残渣をシュウ酸で処理し、メタノールより再
結晶して（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ベンジルオキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン・シュウ酸塩700mg（50％）を得る。ii) 1.35 g of this oil was added to 50 ml of ethanol and 5% of 10% hydrochloric acid.
After refluxing in 0 ml for 4.5 hours, the mixture is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate is added to the residue, and the mixture is made alkaline with 10% NaOH under ice cooling and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated, and the residue was treated with oxalic acid and recrystallized from methanol to give (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl)-.
3-benzyloxy-5- [2- (methylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -on oxalate 700 mg (50%) is obtained.

M.p.:187−188.5℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＋29.8゜（Ｃ＝1.00,DMF） Mass（m/e）:448 IR（Nujol,cm^-1）:1715、1670、1605 実施例10 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
メトキシメチルオキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）−オン1.73g（5mモ
ル）、ジメチルアミノエチルクロリド・HCl730mg、K₂CO
₃2.0gおよびアセトン30mlの混合物を17時間還流した
後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルより再結晶して（±）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−メトキシメチルオキシ
−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）
−オン1.78g（85.1％）を得る。Mp: 187-188.5 ° C (decomposition) ▲ [α] ²⁰ _D ▼ + 29.8 ° (C = 1.00, DMF) Mass (m / e): 448 IR (Nujol, cm ^-1 ): 1715, 1670, 1605 Example 10 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Methoxymethyloxy-2,3-dihydro-pyrido [2,3-
b] [1,5] thiazepine-4 (5H) -one 1.73 g (5 mmol), dimethylaminoethyl chloride.HCl 730 mg, K ₂ CO
After refluxing a mixture of ₃ 2.0 g and 30 ml of acetone for 17 hours, the inorganic substances are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diisopropyl ether (±) -cis-2-
(4-Methoxyphenyl) -3-methoxymethyloxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-pyrido [2,3-b] [1,5] thiazepine-4 (5H)
-On 1.78 g (85.1%) are obtained.

M.p.:102−104℃ Mass（m/e）:417、347 IR（Nujol,cm^-1）:1650、1600 同様にして（±）−trans体を得る。Mp: 102-104 ° C Mass (m / e): 417, 347 IR (Nujol, cm ^-1 ): 1650, 1600 Similarly, a (±) -trans form is obtained.

M.p.:147−150℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） Mass（m/e）:417、347 実施例11 （−）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン2.1gをジチルスルホキシド（DMSO）22ml
に溶解し、66％水素化ナトリウム（油状分散物）560mg
とDMSO0.12mlから作ったCH₃SOCH₂Naに室温で加える。次
いで、２−（ピペリジノ）エチルクロリド・塩酸塩2.84
gを50％KOHで遊離塩基にし、ベンゼン2mlで抽出し、KOH
で乾燥した溶液を上記DMSO溶液に加え、30℃で26時間撹
拌する。反応終了後、混合物を氷水に注加し、ベンゼン
で抽出する。このベンゼン層に希釈塩酸を加え、塩酸層
を分離し、Na₂CO₃でアルカリ性としたのちベンゼンで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥したのち濃縮すると油状物
が得られ、これをアルミナカラムクロマトグラフィー
〔溶離液：ベンゼン−エタノール（25:1）〕で精製する
と、油状物として（−）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−〔２−（ピペリジノ）エチル〕オキシ−
５−（２−ピペリジノエチル）−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.04g（56％）が得
られる。Mp: 147-150 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate-n-hexane) Mass (m / e): 417, 347 Example 11 (-)-cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
Hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
2.1 g of 4 (5H) -one 22 ml of dityl sulfoxide (DMSO)
Dissolve in 66% sodium hydride (oil dispersion) 560mg
It added at room temperature to CH ₃ SOCH ₂ Na made from a DMSO0.12Ml. Then 2- (piperidino) ethyl chloride hydrochloride 2.84
g to 50% KOH to the free base, extracted with 2 ml benzene, KOH
The solution dried in 1. is added to the DMSO solution and stirred at 30 ° C. for 26 hours. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice water and extracted with benzene. Dilute hydrochloric acid is added to the benzene layer, the hydrochloric acid layer is separated, made alkaline with Na ₂ CO ₃ , and then extracted with benzene. The extract was washed with water, dried and concentrated to give an oil, which was purified by alumina column chromatography [eluent: benzene-ethanol (25: 1)] to give (-)-cis-2- as an oil. (4-Methoxyphenyl) -3- [2- (piperidino) ethyl] oxy-
5- (2-piperidinoethyl) -2,3-dihydro-1,5-
2.04 g (56%) of benzothiazepin-4 (5H) -one are obtained.

IR（Nujol,cm^-1）:1680、1610 これを塩酸で処理して無色粉末の２塩酸塩を得る。IR (Nujol, cm ^-1 ): 1680, 1610 This is treated with hydrochloric acid to obtain a colorless powder of dihydrochloride.

▲〔α〕²⁵ _D▼：−94.7゜（Ｃ＝1.53,EtOH） Mass（m/e）:523 実施例12−36 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下
記第１表の化合物を得る。尚、表中、Meはメチル、Etは
エチル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニルおよ
びAcはアセチルを表す。[Α] ²⁵ _D ▼: -94.7 ° (C = 1.53, EtOH) Mass (m / e): 523 Example 12-36 In the same manner as in the above Example, from the corresponding starting compounds to the compounds shown in Table 1 below. To get In the table, Me represents methyl, Et represents ethyl, Pr represents propyl, Bu represents butyl, Ph represents phenyl, and Ac represents acetyl.

製造例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−８−メチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
アヒアゼピン−４（5H）−オン2.81g、ジメチルアミノ
エチルクロリド・塩酸塩1.35g、炭酸カリウム2.7gおよ
びアセトン40mlの混合物を16時間還流する。冷後、無機
物を濾去し、該無機物をクロロホルムで洗浄する。濾液
および洗液を合わせて、溶媒を留去し、残渣を塩酸塩と
した後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して
（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−メシル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・塩酸塩を得る。 Production Example 1 (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-
A mixture of hydroxy-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzahazepine-4 (5H) -one 2.81 g, dimethylaminoethyl chloride hydrochloride 1.35 g, potassium carbonate 2.7 g and acetone 40 ml was added to 16 Reflux for an hour. After cooling, the inorganic substance is filtered off, and the inorganic substance is washed with chloroform. The filtrate and washings were combined, the solvent was distilled off, the residue was converted to hydrochloride, and recrystallized from ethanol-diethyl ether to obtain (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-. 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -8
-Mesyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
(5H) -one hydrochloride is obtained.

M.p.:232−234℃ 製造例２ ｉ） （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン30gをジオキサン360mlに溶解し、95
−100℃に加熱したLiAlH₄11.4gのジオキサン400ml懸濁
液に１時間で滴下する。次いで0.5時間還流した後、氷
冷し、ジエチルエーテル200mlおよびTHF150mlを加えて
希釈し、水40mlおよびTHF160mlの混合物を滴下して錯体
を分解する。無機物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルから再結晶して（±）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン25.8g（90％）
を得る。Mp: 232-234 ° C Production Example 2 i) (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl)-
30 g of 3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one was dissolved in 360 ml of dioxane,
11.4 g of LiAlH ₄ heated to -100 ° C. is added dropwise to 400 ml of dioxane suspension in 1 hour. Then, after refluxing for 0.5 hour, the mixture is cooled with ice, diluted with 200 ml of diethyl ether and 150 ml of THF, and a mixture of 40 ml of water and 160 ml of THF is added dropwise to decompose the complex. After removing the inorganic substances by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure,
The residue was recrystallized from ethyl acetate and (±) -cis-2-
(4-Methoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3,4,5
-Tetrahydro-1,5-benzothiazepine 25.8g (90%)
Get.

M.p.:166−168℃ この化合物1.4gをクロロホルム−メタノールに溶解
し、HCl−エタノールで処理し、減圧濃縮した後、メタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して塩酸塩
1.55gを得る。Mp: 166-168 ° C. 1.4 g of this compound was dissolved in chloroform-methanol, treated with HCl-ethanol, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give the hydrochloride salt.
Get 1.55g.

M.p.:223−224℃（分解） ii）（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン20gを塩化メチレン380mlに溶解し、クロロアセ
チルクロリド12.6gの塩化メチレン50ml溶液、およびNaH
CO₃11.7gの水90mlを、氷冷下、同時に15分間で滴下す
る。同温度で0.5時間撹拌した後、反応後に５％NaHCO₃
水溶液を加えてアルカリ性にする。有機層を分取、水
洗、乾燥したのち濃縮し、残渣をベンゼンから再結晶し
て、（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン23.0g（90.8％）を得
る。Mp: 223-224 ° C (decomposition) ii) (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3
-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine 20 g was dissolved in methylene chloride 380 ml, chloroacetyl chloride 12.6 g methylene chloride 50 ml solution, and NaH.
90 ml of water containing 11.7 g of CO _{3 is} added dropwise over 15 minutes under ice cooling. After stirring at the same temperature for 0.5 hours, after the reaction, 5% NaHCO ₃ was added.
Add an aqueous solution to make it alkaline. The organic layer is separated, washed with water, dried and concentrated, and the residue is recrystallized from benzene to give (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3.
23.0 g (90.8%) of -hydroxy-5-chloroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine are obtained.

M.p.:159−160.5℃ iii）上記で得た５−クロロアセチル体3.63gをTHF40ml
に溶解し、60％水素化ナトリウム（油状分散物）480mg
のTHF30ml懸濁液に室温で滴下する。次いでイソプロパ
ノール20mlを加え、１時間還流した後、減圧濃縮し、残
渣に水およびクロロホルムを加える。クロロホルム層を
分離し、水洗し、乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノー
ルから再結晶して3,7−メタノ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔1,4,7〕チオオキサ
ゾニン−６（5H）−オン2.0g（61.1％）を得る。Mp: 159-160.5 ° C. iii) 40 ml of THF was added to 3.63 g of the 5-chloroacetyl derivative obtained above.
Dissolved in 60% sodium hydride (oil dispersion) 480mg
Is added dropwise to a 30 ml suspension of THF at room temperature. Then, 20 ml of isopropanol is added, the mixture is refluxed for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and water and chloroform are added to the residue. The chloroform layer was separated, washed with water, dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to give 3,7-methano-2- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-benzo [1,4 2.0 g (61.1%) of 2,7] thiooxazonin-6 (5H) -one are obtained.

M.p.:227.5−229.5℃ Mass（m/e）:327 IR（Nujol,cm^-1）:1675、1605 製造例３ ｉ）（＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン10g、炭酸カリウム10.1g、２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩
7.71gをアセトン120mlに加え、15時間加熱還流する。次
いでこの混合液を減圧濃縮し、残渣に水およびベンゼン
を加えて抽出する。ベンゼン層を水洗、乾燥した後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液:1.5％メタノール−クロロホルム）で精製す
ると油状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン14.6g（98％）が得ら
れる。Mp: 227.5-229.5 ° C Mass (m / e): 327 IR (Nujol, cm ^-1 ): 1675, 1605 Production Example 3 i) (+)-cis-2- (4-methoxyphenyl) -3
-Hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one 10 g, potassium carbonate 10.1 g, 2- (N-
Methyl-N-benzylamino) ethyl chloride hydrochloride
Add 7.71 g to 120 ml of acetone and heat to reflux for 15 hours. Then, the mixture is concentrated under reduced pressure, and water and benzene are added to the residue for extraction. After washing the benzene layer with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 1.5% methanol-chloroform) to give (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) as an oil. ) -3-Hydroxy-5- [2- (N-methyl-N)
14.6 g (98%) of -benzylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are obtained.

▲〔α〕²⁰ _D▼：＋130.7゜（Ｃ＝1.10、CHCl₃） ii）ｉ）で得られた油状物14.4gをベンゼン200mlに溶解
し、還流下、ベンゾキシカルボニルクロリド16mlを45分
間で滴下する。さらに30分間還流した後、減圧濃縮する
と油状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンが得
られる。▲ [α] ²⁰ _D ▼: + 130.7 ° (C = 1.10, CHCl ₃ ) ii) Dissolve 14.4 g of the oil obtained in i) in 200 ml of benzene, and under reflux, 16 ml of benzoxycarbonyl chloride for 45 minutes. Drop by. After refluxing for another 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure to give (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-methyl-N-
Benzyloxycarbonylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one is obtained.

iii）ii）で得られた油状物を酢酸50mlに溶解し、氷水
で冷却しながら25％HBr−酢酸80mlを加え、ゆっくりと
室温まで戻し、同温度で30分間撹拌する。次いで反応液
を60℃以下で減圧濃縮し、残渣に10％塩酸を加えて溶解
し、酢酸エチルで洗浄してベンジルブロミドを除く。次
いで水層を10％NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃縮すると油
状物として（2S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン5gが得られる。iii) Dissolve the oil obtained in ii) in 50 ml of acetic acid, add 80 ml of 25% HBr-acetic acid while cooling with ice water, slowly return to room temperature, and stir at the same temperature for 30 minutes. Next, the reaction solution is concentrated under reduced pressure at 60 ° C. or lower, 10% hydrochloric acid is added to the residue to dissolve it, and the residue is washed with ethyl acetate to remove benzyl bromide. The aqueous layer is then made alkaline with 10% NaOH and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to give (2S, 3S) -2- (4-methoxyphenyl) as an oil.
-3-Hydroxy-5- [2- (methylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5
H) -one 5 g is obtained.

iv）iii）で得られた油状物を塩化メチレン10mlに溶解
し、氷冷下にトリエチルアミン9ml、次いでトリフルオ
ロ酢酸無水物9mlを加える。室温で30分間撹拌した後、
氷片を加え、次いで塩化メチレン層を分離、水洗、乾燥
した後、濃縮する。残渣にメタノール100mlおよび10％
炭酸カリウムを加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:7％酢酸
エチル−クロロホルム）で精製すると油状物として（2
S,3S）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン4.9（33.6％）ｇが得られる。iv) The oil obtained in iii) is dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 9 ml of triethylamine and then 9 ml of trifluoroacetic anhydride are added under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes,
Ice pieces are added, and then the methylene chloride layer is separated, washed with water, dried and then concentrated. 100 ml of methanol and 10% to the residue
Potassium carbonate is added and the mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 7% ethyl acetate-chloroform) to give an oil (2
S, 3S) -2- (4-Methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-methyl-N-trifluoroacetylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothi 4.9 (33.6%) g of azepin-4 (5H) -one are obtained.

Mass（m/e）:454 IR（CHCl₃,cm^-1）:3510、1690、1660、1610 製造例４ ｉ）２−メルカプト−３−ニトロピリジン450g（0.288
モル）および３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸
メチル65.9g（0.288×1.1モル）をジオキサン700mlに溶
解し、触媒量の２−エチルヘキサン酸スズ4g加え、100
℃で２時間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液：ベンゼン−酢酸エチル（10:1）〕で精製すると
（±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニ
トロ−２−ピリジル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチルのスレオ−エリスロ混合物51.47gが得られる。Mass (m / e): 454 IR (CHCl ₃ , cm ⁻¹ ): 3510, 1690, 1660, 1610 Production Example 4 i) 2-mercapto-3-nitropyridine 450 g (0.288)
Mol) and 65.9 g (0.288 × 1.1 mol) of methyl 3- (4-methoxyphenyl) glycidate were dissolved in 700 ml of dioxane, and a catalytic amount of tin 2-ethylhexanoate (4 g) was added,
React at 2 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: benzene-ethyl acetate (10: 1)] to obtain (±) -3- (4-methoxyphenyl) -3- ( 51.47 g of a threo-erythro mixture of methyl 3-nitro-2-pyridyl) thio-2-hydroxypropionate are obtained.

M.p,:124−145℃ IR（Nujol,cm^-1）:1750 元素分析値（C₁₆H₁₆N₂O₆Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値： 52.73， 4.43 ， 7.696，8.80 実測値： 52.87， 4.30 ， 7.62 ，8.92 ii）ｉ）で得た化合物30.9gのクロロホルム160ml溶液に
メチラール160mlを加え、次いで氷冷下に五酸化リン26.
0gを加える。この混合物を室温で1.5時間撹拌した後、
氷を加えたNaHCO₃1kgの水溶液に注加し、クロロホルム
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液：ベンゼン−
酢酸エチル（8:1）〕で精製すると（±）−３−（４−
メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）チオ−２−メトキシメチルオキシプロピオン酸メチ
ルのスレオ−エリスロ混合物23.45g（68.1％）が油状物
として得られる。Mp,: 124-145 ° C IR (Nujol, cm ^-1 ): 1750 Elemental analysis value (as C ₁₆ H ₁₆ N ₂ O ₆ S) C H N S calculated value: 52.73, 4.43, 7.696, 8.80 found value: 52.87 , 4.30, 7.62, 8.92 ii) 160 ml of methylal was added to a solution of 30.9 g of the compound obtained in i) in 160 ml of chloroform, and then phosphorus pentoxide 26.
Add 0g. After stirring the mixture at room temperature for 1.5 hours,
Pour into an aqueous solution of 1 kg NaHCO _{3 with} ice and extract with chloroform. The extract was washed with water, dried, concentrated, and subjected to silica gel column chromatography [eluent: benzene-
Purification with ethyl acetate (8: 1)] gives (±) -3- (4-
23.45 g (68.1%) of a threo-erythro mixture of methyl methoxyphenyl) -3- (3-nitro-2-pyridyl) thio-2-methoxymethyloxypropionate is obtained as an oil.

Mass（m/e）:408、287 IR（liq.,cm^-1）:1740 iii）（±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−
（３−ニトロ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシメチ
ルオキシプロピオン酸メチル1.54g、10％Pd−C450mlお
よびエタノール50mlを用い、室温、常圧下で直接還元す
る。反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離
液：ベンセン−酢酸エチル（4:1）〕で分離する。Mass (m / e): 408, 287 IR (liq., Cm ^-1 ): 1740 iii) (±) -3- (4-methoxyphenyl) -3-
Direct reduction is carried out at room temperature under normal pressure using 1.54 g of methyl (3-nitro-2-pyridyl) thio-2-methoxymethyloxypropionate, 450 ml of 10% Pd-C and 50 ml of ethanol. After completion of the reaction, the catalyst is removed, the solvent is distilled off, and the obtained oily substance is separated by silica gel column chromatography [eluent: benzene-ethyl acetate (4: 1)].

最初に溶出する部分から（±）−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（３−アミノ−２−ピリジル）チオ−
２−メトキシメチルオキシプロピオン酸メチルのスレオ
体604mgが油状物として得られる。From the first eluting portion, (±) -3- (4-methoxyphenyl) -3- (3-amino-2-pyridyl) thio-
604 mg of threo of methyl 2-methoxymethyloxypropionate is obtained as an oil.

IR（liq.,cm^-1）:1740 次いで溶出する部分から（±）−エリスロ体41.3mgが
油状物として得られる。IR (liq., Cm ^-1 ): 1740 Then, 41.3 mg of (±) -erythro form is obtained as an oily substance from the eluted portion.

IR（liq.,cm^-1）:1740 iv）（±）−スレオ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（３−アミノ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシ
メチルオキシプロピオン酸メチル4.224g（11.16mモル）
のTHF15mlを、予めジイソプロピルアミン1.13g（11.16m
モル）ｎ−ブチルリチウム（10w/v％ヘキサン溶液）11m
lおよびTHF15mlから調製しておいたリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液に−60℃で10分間かけて加える。この
混合物を同温度で２時間撹拌した後、氷水中に注加し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
るとプリズム晶の（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−メトキシメチルオキシ2,3−ジヒドロ−
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕チアゼピン−４（5H）−オン
2.3g（59.6％）が得られる。IR (liq., Cm ^-1 ): 1740 iv) (±) -threo-3- (4-methoxyphenyl)-
Methyl 3- (3-amino-2-pyridyl) thio-2-methoxymethyloxypropionate 4.224 g (11.16 mmol)
THF (15 ml) in advance with diisopropylamine (1.13 g (11.16 m)
Mol) n-butyllithium (10w / v% hexane solution) 11m
and a solution of lithium diisopropylamide prepared from 15 ml of THF at −60 ° C. over 10 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, poured into ice water,
Extract with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give prism crystals of (±) -cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-methoxymethyloxy 2, 3-dihydro-
Pyrido [2,3-b] [1,5] thiazepin-4 (5H) -one
2.3 g (59.6%) are obtained.

M.p.:173−174℃ Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm^-1）:1700 同様にして（±）−trans体を得る。Mp: 173-174 ° C Mass (m / e): 346, 301 IR (Nujol, cm ^-1 ): 1700 Similarly, a (±) -trans form is obtained.

M.p.:184−186℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm^-1）:3200−2500、1680Mp: 184-186 ° C (recrystallization solvent: ethyl acetate-n-hexane) Mass (m / e): 346, 301 IR (Nujol, cm ^-1 ): 3200-2500, 1680

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＢ (56)参考文献 特開 昭59−196878（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−226866（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−42374（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−267520（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293976（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−275572（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−9981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−9982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−174019（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−110679（ＪＰ，Ａ) 治療学，第15巻第１号 （1985） 第 20−25頁─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/55 ACB A61K 31/55 ACB (56) Reference JP-A-59-196878 (JP, A) ) JP-A-60-226866 (JP, A) JP-A-60-231669 (JP, A) JP-A-59-225174 (JP, A) JP-A-60-42374 (JP, A) JP-A-60- 202871 (JP, A) JP 61-267520 (JP, A) JP 61-293976 (JP, A) JP 62-275572 (JP, A) JP 64-9981 (JP, A) JP 64-9982 (JP, A) JP 62-174019 (JP, A) JP 1-110679 (JP, A) Therapeutics, Vol. 15, No. 1, (1985) pp. 20-25

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式： 〔式中、環Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていることも
あるベンゼン環、R¹は低級アルキル基または低級アルコ
キシ基、R²は飽和または不飽和５〜７員複素環、Ｙは低
級アルキレン基、Ｚは酸素原子、ＲはAlk−R³で示され
る基、R³は（ｉ）１〜２個の低級アルキル基で置換され
ていることもあるアミノ基または（ii）窒素原子を介し
てAlkと結合している窒素原子含有の飽和または不飽和
５〜７員複素環、Alkはエチレン基またはトリメチレン
基を表す。〕で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
またはその薬理的に許容し得る酸付加塩。(1) a general formula: [In the formula, ring A is a benzene ring which may be substituted with a group selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, R ¹ is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and R ² is a saturated or unsaturated group. Saturated 5- to 7-membered heterocycle, Y is a lower alkylene group, Z is an oxygen atom, R is a group represented by Alk-R ³ , and R ³ is (i) substituted with 1 to 2 lower alkyl groups. There is also an amino group or (ii) a nitrogen atom-containing saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle linked to Alk via a nitrogen atom, Alk represents an ethylene group or a trimethylene group. ] The 1,5-benzothiazepine derivative shown by these or its pharmacologically acceptable acid addition salt. 【請求項２】環Ａがベンゼン環、R¹が低級アルコキシ
基、R²がピロリル基、ピロリジル基、フリル基、チエニ
ル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ
基またはチアゼピニル基、R³がジ低級アルキルアミノ
基、ピロリル基、ピロリジル基、オキサゾリル基、チア
ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリミジル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
ピペラジノ基、ピペリジノ基またはチアゼピニル基、Al
kがエチレン基である請求項１記載の化合物。2. A ring is benzene ring, R ¹ is lower alkoxy group, R ² is pyrrolyl group, pyrrolidyl group, furyl group, thienyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group. , Morpholino group, thiomorpholino group, piperazino group, piperidino group or thiazepinyl group, R ^{3 is} dilower alkylamino group, pyrrolyl group, pyrrolidyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, Morpholino group, thiomorpholino group,
Piperazino group, piperidino group or thiazepinyl group, Al
The compound according to claim 1, wherein k is an ethylene group. 【請求項３】R¹がメトキシ基、R²がモルホリノ基または
ピペリジノ基、Ｙがエチレン基、R³がジメチルアミノ
基、モルホリノ基またはピペリジノ基、Alkがエチレン
基である請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a methoxy group, R ² is a morpholino group or a piperidino group, Y is an ethylene group, R ³ is a dimethylamino group, a morpholino group or a piperidino group, and Alk is an ethylene group. . 【請求項４】cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−〔２−（モルホリノ）エチル〕オキシ−５−（２−モ
ルホリノエチル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンまたはその薬理的に許容し得る
塩。4. cis-2- (4-methoxyphenyl) -3
-[2- (Morpholino) ethyl] oxy-5- (2-morpholinoethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−〔２−（モルホリノ）エチル〕オキシ−５−〔（２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンまたはその薬理的に許
容し得る塩。5. cis-2- (4-methoxyphenyl) -3
-[2- (morpholino) ethyl] oxy-5-[(2-
(Dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.