JP2662518B2 - 酸不安定化合物を含有する腸溶性被覆経口薬の調製方法 - Google Patents

酸不安定化合物を含有する腸溶性被覆経口薬の調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、酸不安定化合物を含有する腸溶性被覆経口
薬、特にベンズイミダゾール誘導体、酸不安定化合物
を、アルカリ溶液中にサイクロデキストリンと反応させ
て生成した包接錯体として酸安定投薬ユニットの形態で
調製された腸溶性被覆経口薬を調製するための方法に関
するものである。
酸不安定化合物、特にベンズイミダゾール化合物は、
酸性および中性の条件下に、容易に変色し、分解する。
例えば、オメプラゾール、ベンズイミダゾール誘導体
は、pH4以下の媒体では半減期が10分であるが、pH6.8で
は18時間、そしてpH11では約300日である。オメプラゾ
ールはアルカリ条件で安定であることが報告された〔Pi
lbrant Å and Cederberg C.Scand.J.Gast roenterolog
y,Suppl.108,113-120（1985）〕。酸不安定化合物は環
境に露出されるときにも、湿気や有機溶媒と接触して変
色し分解する。酸不安定化合物、胃液の分泌に対して強
力な阻害作用を示し胃および十二指腸潰瘍の治療に使用
できるオメプラゾールおよびベンズイミダゾール誘導体
を治療に使用する際に、それらの経口投与形態は、分解
することなく小腸内に吸収されるため酸性胃液から保護
されなければならないことが非常に重要である。酸不安
定化合物、特にオメプラゾールを安定化する方法は次の
通りであることが知られていた；オメプラゾールはN
a+、K+、Mg2+、Ca2+等のアルカリ塩と結合して化合物自
体を安定に維持する。PCT公報第86-00913号（PCT/EP 85
/00371）はオメプラゾールとβ−サイクロデキストリン
を96％エタノール中で混合して反応させ、そして反応液
を冷却して安定な錯体を生成することを開示している。
後者の方法は、反応がエタノール中に温度25〜38℃に
て15時間行われるので、その反応中にオメプラゾールが
変色し分解する問題があるようだ。さらにオメプラゾー
ルとサイクロデキストリンは両方ともに反応中に固体粒
子として分散し、溶解しないので、包接化合物の生成を
期待することは難しい。サイクロデキストリンの包接化
合物を生成するため、反応は水分子の存在で行わなけれ
ばならない〔K.Hara,H.Hashimot,J.Jpn.Soc.Starch.Sc
i.,32（２）152-161（1986）〕。従って、後者の方法は
上記反応条件が考慮されなかったので包接化合物を与え
ることは期待されなかった。
他方、韓国特許公開公報第87-9718号および韓国特許
公告公報第91-4579号はオメプラゾールとアルカリ物質
を混合しコア物質を生成し、コア上に水溶性内在層を形
成し、そしてオメプラゾールを安定化するように腸溶性
コーティングを形成する工程から成るオメプラゾール製
剤を調製するための方法を開示している。
しかしながら、韓国特許で知られている安定化方法は
次のような幾つかの問題点を持つことが見出された；コ
ア物質を調製し腸溶性コーティングを生成するための方
法は非常に複雑である。胃液が腸溶性コーティングを通
過して水溶性内在層を一部溶解し、次にコアに浸透して
腸溶性コーティングを一部破壊するアルカリ物質を溶解
するので、安定化したオメプラゾールは経口投与した
後、胃にとどまっている間に変色し分解する。この方法
によるオメプラゾールの安定性は具体的には保証されて
いない。オメプラゾールを処方するために、オメプラゾ
ール自体によく注意する必要がある。たとえば、−20℃
以下の低温に保持し、湿気を除いた直後に、または合成
した直後に、処方のために使用し、初めの安定性を維持
するようにしなければならない。
結局、酸不安定化合物を安定化するための第１の要素
は、製品の安定性を確保するだけでなく化合物自体も安
定化することである。従って、酸不安定化合物を安定に
するための試みは、安定化工程中の化合物の安定性を考
慮する必要があり、腸内に吸収するための入手できる主
要な薬品を作るためには、胃液に対して安定で迅速に完
全に溶解する必要性がある。
上記のように、従来記述されている方法の大部分は、
安定化にごく一部分だけ成功しているか、あるいは安定
な包接化合物がオメプラゾールにアルカリ塩を添加する
あらゆる配合の試みで生成されないかのいずれかであり
不満足であった。
発明の概要 本発明の目的は、優れた貯蔵安定性、経口投与後の溶
解および吸収の性質をもつ酸不安定化合物の経口薬を得
ることであり、酸不安定化合物とサイクロデキストリン
を反応させて安定な化合物を与える包接錯体の生成を主
とする簡単な製造方法を得ることである。
本発明は酸不安定化合物を安定化するためサイクロデ
キストリンを使用して腸溶性コーティング経口薬を調製
するための方法であり、酸不安定化合物をアルカリ溶液
中に酸不安定化合物１モルにつき１〜10モルのサイクロ
デキストリンと反応させて、アルカリ性物質が存在する
ことなく包接錯体を得ることを特徴とする。
発明の詳細な説明 本発明は、従来技術に使用されるエタノールのような
有機溶媒の代りに、新しい溶液システムを用いて、酸不
安定化合物を安定化するためサイクロデキストリンと反
応させることによって達成される。本発明に使用するア
ルカリ溶液は従来技術におけるアルカリ溶媒とは異なる
作用を演ずる。結果として本発明によって得られる包接
錯体はアルカリ成分を含まない。
本発明によれば、酸不安定化合物をアルカリ溶液中で
サイクロデキストリンと反応させるとき、反応は１〜30
分間40〜70℃の均質溶液系の下に行われ、室温に冷却し
た後、反応溶液を４℃にて包接錯体を析出するまで放置
する。反応液を濾過して残りのアルカリ成分を除去し所
望の生成物として純粋な安定包接錯体を得る。
上記反応において、温度が40℃未満であるならば、サ
イクロデキストリンの溶解性が減少し、過剰のアルカリ
溶液を必要とするので、反応規模が不必要に大きくなり
収率が減少する。反応温度が70℃を超える場合、酸不安
定化合物は変色または分解するかもしれない。
さらに、反応時間が１分未満であるならば、酸不安定
化合物とサイクロデキストリンはアルカリ溶液に完全に
溶解しない。反応温度が30分を超える場合、酸不安定化
合物もまた変色し分解する。
本発明において、次の構造式（Ｉ）を有するベンズイ
ミダゾール誘導体およびその製薬的に許容できる塩、特
にオメプラゾールとそのナトリウム塩は、酸不安定化合
物として好ましく使用される。
式中、R1は水素原子、メトキシ、トリフルオロメチルお
よびテトラフルオロエトキシ基から成る群から選ばれ； R2は水素原子、メチルアミンおよびジメチルアミン基か
ら成る群から選ばれ； R3は水素原子、メトキシ、アリールオキシおよびプロパ
ギルオキシ基から成る群から選ばれ；そして R4は水素原子またはメチル基である。
前記酸不安定化合物を製薬上有効な量で含有する薬剤
は本発明によって錠剤、顆粒、カプセル、球状ペレッ
ト、マイクロ顆粒、またはマイクロカプセルのような経
口投与のための投薬単位の形態で調製することができ
る。
本発明によれば、酸不安定化合物は決まった寸法の疎
水性空洞を構造的に有するサイクロデキストリンと反応
させ、この時に空洞に入れることによって外側から疎水
性化合物を保護するサイクロデキストリンの性質のため
に包接錯体が得られる。サイクロデキストリンはサイク
ロデキストリングリコシルトランスフェラーゼを用いて
澱粉を分解して得ることができ、次の表Ａに示すように
その性質と大きさによって分類される。本発明によれ
ば、α−、β−およびγ−サイクロデキストリンから成
る群から選ばれるサイクロデキストリン（CD）、および
メチルβ−サイクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ
−サイクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−サイ
クロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデ
キストリン、ヒドロキシプロピルγ−サイクロデキスト
リン等のサイクロデキストリン誘導体を使用できる。
本発明において、安定な包接錯体粉末を得るため、使
用したアルカリ溶液は、アルカリ金属の水酸化物、有機
または無機酸のアルカリ塩、アミン、緩衝液およびそれ
らの組合せから成る群から選ばれる１の水溶液である。
アルカリ水溶液として本発明におけるアルカリ化合物
は代表的には次のものを示すことができる：アルカリ金
属の水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムおよびそれらの組合せ
から成る群から選ぶことができる。アルカリ塩はホウ酸
ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ
酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せから
成る群から選ぶことができる。アミンはジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミ
ン、トリエタノールアミン、プロピルアミン、ジブロピ
ルアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミ
ン、イソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、tert−
ブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、
トリブチルアミン、ペンチルアミン、ジペンチルアミン
およびそれらの組合せから成る群から選ぶことができ
る。緩衝溶液は炭酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、ホウ酸
塩緩衝液、アミン塩緩衝液およびそれらの組合せから成
る群から選ぶことができる。
アルカリ金属の水酸化物の水溶液、有機または無機酸
のアルカリ塩、または緩衝溶液をアルカリ溶液として使
用するとき、アルカリ溶液の一層低いpHは安定化反応の
間に変色または分解するかもしれない酸不安定化合物に
作用する。また、反応溶液のpHがさらに高いとサイクロ
デキストリンに含まれる酸不安定化合物の中性包接錯体
を得るために水の洗浄時間を長くする必要があり、水洗
浄中に包接錯体を部分的に洗い流すため収率が減少す
る。従って、アルカリ溶液はpH8.0と12.0の間で使用す
ることが好ましい。
アルカリ溶液においてアミンを独立して使用する場
合、0.01〜0.5Mのアミン水溶液は、安定な条件下に包接
錯体を形成し、後処理時間を減らすために好ましく使用
される。
他方、本発明における上記サイクロデキストリンは酸
不安定化合物１モルにつき１〜10モルの割合で使用する
ことが好ましい。サイクロデキストリンの使用量が1.0
モル未満である場合、非包接の酸不安定化合物が過剰量
残り、10モルを超える場合、得られた包接錯体中の酸不
安定化合物の量が未反応サイクロデキストリンの存在に
よって減少する。
本発明によれば上記反応によって得られた透明溶液を
低温（４℃）まで冷却し、３〜15時間その温度に維持
し、微結晶性粉末として所望の包接錯体を生成する。包
接錯体を与えるための反応混合物の冷却は、結晶性析出
物がどのように形成されているかを見るために極めて注
意深く観察しなければならない。処理時間が３時間未満
である場合、包接錯体は十分に析出せず、15時間を超え
ると、所望の生成物の生産性が減少し、包接錯体が反応
溶液中で変色するかもしれない。
得られた包接錯体は少し冷えた水で数回洗浄し、包接
錯体に残っているアルカリ成分を完全に除去し、次に中
性の精製錯体が得られる。あるいは、反応した溶液をス
プレイ乾燥、凍結乾燥、真空蒸発または再結晶法によっ
て精製し、安定な化合物として精製包接錯体粉末を得る
ことができ、この時に精製工程は溶液系の性質、すなわ
ち溶液の種類によって従来技術により行うことができ
る。
本発明によって得られた上記包接錯体は化合物自体の
貯蔵安定性を明らかに改良し、そして同時に配合工程中
に完全に安定性を保持し、そして胃液中で優れた溶解性
と吸収性を示す。安定化包接錯体において、本発明によ
るアルカリ溶液は安定化工程において反応溶液として使
用されるだけなので、アルカリ成分はない。この工程は
得られたコア物質が従来技術で共通のアルカリ成分を含
まないので従来技術とは異なり客観的である。
経口投与のための投薬ユニットの形態で本発明の包接
錯体を含む製薬調製品の配合において、前記包接錯体を
微晶セルロース、澱粉、マニトール等の賦形剤、デンプ
ングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、およびステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤と混合することができ
る。次に混合物を、活性成分、例えば１錠につき20mgの
オメプラゾールを含む錠剤に圧縮する。調製した錠剤
を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニリドンおよびポリビニル
アルコールから成る群から選ばれる水溶性物質で被覆
し、その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、セルロースアセテートフタレートおよびメタク
リル酸−メチルメタクリレートコポリマーから成る群か
ら選ばれ有機溶媒中の可塑剤と混合した腸溶性被覆剤を
用いて被覆する。
本発明によって調剤された腸溶性被覆経口薬は、活性
成分として酸不安定化合物を含む安定化製剤として、胃
腸内の疾患の処置のために治療上投薬することができ
る。ここに記載した方法は酸に対する酸不安定化合物の
安定性を改善し、溶解性と保存性を改良することに成功
した。特にオメプラゾールの場合、この方法は安定性に
関する問題を解消する。
以下、本発明を実施例につき説明するが、これに限ら
れるものではない。
調製例1:緩衝溶液（リン酸塩） 酸不安定化合物を安定化するためのアルカリ溶液を調
製するため、0.1MのNaOHを500mlの0.1M KH2PO4に表１に
示すように添加した。
これらの溶液を水で稀釈し、各1000mlのリン酸塩緩衝
溶液を得た。得られた緩衝溶液の各pHを測定し選択的に
アルカリ溶液に使用した。
調製例2:緩衝溶液（ホウ酸塩） 0.1MのNaOHを500mlの0.1M H3BO3‐KClに添加し上記調
製例１に従って次の表２に示すようにホウ酸塩緩衝溶液
を得た。得られた緩衝溶液の各pHを測定し選択的にアル
カリ溶液に使用した。
調製例3:トリス緩衝溶液 0.1MのHClを500mlの0.1Mトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンに添加し、上記調製例１に従って次の表３
に示すようにアミン塩緩衝溶液を得た。得られた緩衝溶
液の各pHを測定し選択的にアルカリ溶液に使用した。
調製例4:緩衝溶液（ホウ酸塩） 0.1MのHClを500mlの0.025M Na2B4O7に添加し、上記調
製例１に従って次の表４に示すようにホウ酸塩緩衝溶液
を得た。得られた緩衝溶液の各pHを測定し選択的にアル
カリ溶液に使用した。
調製例5:緩衝溶液（ホウ酸塩） 0.1MのNaOHを500mlの0.025M Na2B4O7に添加し、上記
調製例１に従って次の表５に示すようにホウ酸塩緩衝溶
液を得た。得られた緩衝溶液の各pHを判定し選択的にア
ルカリ溶液に使用した。
調製例6:緩衝溶液（炭酸塩） 0.1MのNaOHを500mlの0.05M NaHCO3に添加し、上記調
製例１に従って次の表６に示すように炭酸塩緩衝溶液を
得た。得られた緩衝溶液の各pHを判定し選択的にアルカ
リ溶液に使用した。
調製例7:緩衝溶液（リン酸塩） 0.1MのNaOHを500mlの0.05M Na2HPO4に添加し、上記調
製例１に従って表７に示すようにリン酸塩緩衝溶液を得
た。得られた緩衝溶液の各pHを判定し選択的にアルカリ
溶液に使用した。
調製例8:緩衝溶液（塩素酸塩） 0.2MのNaOHを250mlの0.2M KClに添加し、上記調製例
１に従って次の表８に示すように塩素酸塩緩衝溶液を得
た。得られた緩衝溶液の各pHを判定し選択的にアルカリ
溶液に使用した。
得られた緩衝溶液は好ましくはアルカリ溶液に対して
pH8.0〜12.0の範囲で使用し、アルカリ金属の水酸化物
または有機または無機のアルカリ塩もまたpH8.0〜12.0
の範囲に調整して使用することができる。
しかし、モル濃度によってアルカリ溶液の好ましい範
囲を定めることがアミンについて必要である。本発明に
よれば、次の表９に示される水溶性または水混合性アミ
ン、好ましくは0.01〜0.5Mアミンは、好ましく使用でき
るが、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、エチルアミン、イソプロピルアミン等は沸点が低い
ため研究から除外した。
実施例１ 24gのβ−サイクロデキストリンを40℃にて次の表10
に従って各900mlの緩衝溶液に溶解し、3.4gのオメプラ
ゾールを攪拌しながら溶液に添加し15分間反応させた。
反応液を真空エバポレーターで100mlまで濃縮し、室
温まで冷却後、６時間冷蔵庫に放置して包接錯体を析出
させた。濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾
燥しオメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。
反応の結果と得られた包接錯体の量を次の表10に示し
た。
表10に示した結果のように、pHが低い場合、包接錯体
は明青紫色に変色し、pHが高い場合、包接錯体の得られ
た量は過剰水で洗浄するため減少する。従って緩衝溶液
はアルカリ溶液に対してpH8.0とpH12.0の間で選ばれる
ことが好ましい。
実施例２ 24gのβ−サイクロデキストリンを40℃にて次の表11
に従って各900mlの緩衝溶液（pH9.0,pH10.0,pH11.0）に
溶解し、3.4gのオメプラゾールを攪拌しながら溶液に添
加し15分間反応させた。
反応液を真空エバポレーターで100mlまで濃縮し、室
温まで冷却後、６時間冷蔵庫に放置して包接錯体を析出
させた。濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾
燥しオメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。
反応の結果を次の表11に示した。
表11に示した結果のように、緩衝溶液のpHが同じとき
包接の有効性は緩衝溶液の種類によって影響されず、pH
が10以上であるとき包接の割合は98.6％よりも高かっ
た。
実施例３ 次の表12に従ってβ−サイクロデキストリンを各々、
調製例2-11によって調製された900mlの緩衝溶液（pH10.
0）に溶解しオメプラゾールを添加し、次に反応温度を
反応が15分間行われるように40℃、50℃、60℃、および
70℃に変えた。
反応液を真空エバポレーターで100mlまで濃縮し、室
温まで冷却後、６時間冷蔵庫に放置して包接錯体を析出
させた。濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾
燥しオメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。
反応の結果を次の表12に示した。
実施例４ 次の表13に従ってβ−サイクロデキストリンを各々、
50℃にて前記調製例2-11によって調製された900mlの緩
衝溶液（pH10.0）に溶解し、オメプラゾールを攪拌しな
がら溶液に添加し15分間反応させた。
反応液を真空エバポレーターで100mlまで濃縮し、室
温まで冷却後、６時間冷蔵庫に放置して包接錯体を析出
させた。濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾
燥しオメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。
反応の結果を次の表13に示した。
実施例５ 54gのβ−サイクロデキストリンを50℃にて次の表９
に従って各900mlの0.1Mアミン水溶液に溶解し、8.2gの
オメプラゾールを攪拌しながら溶液に添加し15分間反応
させた。
反応液を室温まで冷却および／または真空エバポレー
ター中で100mlまで濃縮し、そして冷蔵庫に６時間放置
して包接錯体を析出させた。
濾過した包接錯体を数回水で洗浄し、減圧下に乾燥
し、オメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。反応の結果を次の表14に示した。
実施例６ 次の表15に従って、β−サイクロデキストリンを900m
lの水に溶解し、他方オメプラゾールを40％（v/v）トリ
エチルアミン水溶液に溶解して27％溶液を得た。得られ
たオメプラゾール溶液をサイクロデキストリン水溶液に
滴加した。
反応液を室温まで冷却し、６時間冷蔵庫に放置して包
接錯体を析出させた。
濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾燥し、
オメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を得
た。
反応の結果を次の表15に示した。
実施例７ 次の表16に従って、24gのβ−サイクロデキストリン
を900mlのpH12のアルカリ金属の水酸化物の水溶液に溶
解して、3.4gのオメプラゾールをこの溶液に攪拌しなが
ら添加し15分間反応させた。
反応液を真空エバポレーターで100mlまで濃縮し、室
温まで冷却した後、６時間冷蔵庫に放置して包接錯体を
析出させた。
濾過した包接錯体を水で数回洗浄し減圧下に乾燥し、
オメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を得
た。反応の結果を次の表16に示した。
実施例８ 次の表17に従って他のアルカリ塩溶液を使用したこと
を除いて先の実施例７と同じ方法で実験を行い、オメプ
ラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を得た。
濾過した包接錯体を数回水で洗浄し、減圧下に乾燥
し、オメプラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を
得た。反応の結果を次の表17に示した。
〔包接の割合を測定する方法〕 得られた包接錯体中のオメプラゾールの量は次の条件
下にHPLCによって測定した。
・溶媒:pH9.8の炭酸塩緩衝溶液：エタノール＝80:20 ・カラム：μ−Bondapak C18 3.9mm（内径）×300mm
（長さ） ・移動相:pH7.6のリン酸塩緩衝溶液：アセトニトリル＝
66:34 ・検出波長:302nm ・注入量:20μｌ ・流速:1.0ml/分 比較例１ 5.67gのβ−サイクロデキストリンおよび1.73gのオメ
プラゾールを20mlの96％エタノールに添加して30〜32℃
で15分間攪拌した。
10℃で３時間放置した後、反応溶液を濾過し、10℃の
エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥して赤褐色の所望の
生成物を得た。このときの反応溶液は青紫色であった。
比較例２ 2.0gのオメプラゾールを2.0gのNa2HPO4と良く混合
し、混合化合物を減圧下に乾燥して比較試料としてオメ
プラゾール製剤の安定化コアを得た。
比較例３ この試験は2.0gのオメプラゾールと2.0gのMg(OH)2を
使用した以外は前記比較例２の方法で行った。得られた
コアは比較試料として使用した。
実験例１（包接錯体の保存安定性） 前記実施例１〜８および比較例１〜３の安定化結果を
証明するため、外見の変化を40℃で75％RHの加速条件下
に時間の経過と共に調べた。結果を次の表18に示した。
上記条件下では、６ヶ月の貯蔵安定性は３年間正常の
条件で安定性を確保することを示す。表18の結果とし
て、本発明による実施例１〜８の場合、明らかに比較例
１〜３の場合よりも安定性が高いことを示している。
包接錯体の配合 腸溶性被覆経口薬を配合するため、実施例１〜８によ
って得られたオメプラゾール−サイクロデキストリン包
接錯体を次のように使用した。
〔非被覆錠剤の調製〕
次の表19に従って、20mgのオメプラゾールを賦形剤、
崩壊剤および潤滑剤と均質に混合し、混合物を回転錠剤
製造機（Rotary Tableting Machine）によって単位当り
230mgの錠剤にした。
上記において、過剰量の微晶セルロースと無水二塩基
リン酸カルシウムを使用するとき、錠剤の硬度は優れる
が分解速度は減少する。従って、少量の微晶セルロース
が好ましく使用され、そのとき使用したコーンスターチ
および／またはマニトールの量は増加し最小量の無水二
塩基リン酸カルシウムが使用される。
〔水溶性物質の被覆〕
次の表20に従って、水溶性物質を非被覆錠剤に被覆し
た。
上記試験において、水を溶媒としてのみ使用し、また
は過剰の水を使用するとき、被覆容器の乾燥時間が長く
なった。
錠剤が互いに付着し被覆表面を不均一にすることが認
められたので、エタノール、好ましくは80％のエタノー
ル水溶液をこの工程の主溶媒として使用した。
〔腸溶性物質の被覆〕
次の表21に従って、腸溶性物質を水溶性物質で被覆し
た錠剤にコーティングし、所望の腸溶性被覆経口薬を得
た。
実験例2:経口薬の性質の試験 各実施例で得られた包接錯体を使用して腸溶性被覆経
口薬を配合した。経口薬の性質を調べるため、表20
（T5）の方法に従って水溶性物質をそれぞれ実施例４−
A,5−I,6−B,7−Ａおよび８−Ｃから調製した錠剤に被
覆して、次に表21“d"の方法に従って腸溶性物質を上記
錠剤に被覆した。
配合した経口薬をコントロール製品、Astra's LOSEC
と比較し次のように耐酸性、溶解性、および保存安定性
を調べた。
〔耐酸性試験〕
配合した経口薬を酵素のない人工胃液〔USP,第１溶
液〕に入れて37℃、100rpmにてパドルで攪拌した。
試験溶液を２時間放置して外見の変化を調べ、製剤中
に存在するオメプラゾールをHPLCによって測定した。そ
の結果を次の表22に示した。
上記試験はコントロール（LOSEC）に対して40〜75％
のペレットに褐色点を示し、またオメプラゾールの含量
が減少したことも見出された。
しかし、実施例に従って調製した経口薬は外見では影
響がなくオメプラゾール含量は殆ど減少せず、従って優
れた特性を示した。
〔溶解性の試験〕
小腸での溶解速度を調べるため配合した経口薬を模擬
胃液〔USP,37℃,100rpm〕に添加した。
２時間後、上記薬品を模擬腸液〔USP,溶解装置No.2,P
addle Method〕に移し、次に溶解したオメプラゾールの
量をHPLC方法によって決定した。結果を表23に示した。
上記実験の結果は、全試料に対する溶解速度は良好で
あったが、賦形剤として無水二塩基リン酸カルシウムを
使用して生成した実施例４−Ａと５−Ｉは最初の10分で
溶解速度が若干遅いことを示した。
20分と30分後の溶解速度は、実施例の試験試料がコン
トロールよりも明らかに大きかった。
〔保存安定性試験〕
実験例１の方法に従って、薬剤をガラス瓶に６ヶ月間
40℃、75％RHの加速条件下、および50℃、75％RHの苛酷
な条件下に保持した。
得られた試料の外見の変化を調べた。その結果を表24
に示した。
上記の結果として、実施例の保存安定性はコントロー
ルよりも明らかに高かった。
実験例２の結果として、既知の製剤と比較してオメプ
ラゾール−サイクロデキストリン包接錯体を用いて配合
した本発明の腸溶性コーティング経口薬は優れた安定性
と溶解性をもつことが判った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウム キイ アン 大韓民国 440‐290，キュンキ―ド，ス ウォン，ジャンガン―ク，パジャン―ド ン 571‐13 ヤンナム ビラ １‐301 (72)発明者 キム ヨン スウ 大韓民国 440‐290，キュンキ―ド，ス ウォン，ジャンガン―ク，パジャン―ド ン 398‐７ (72)発明者 パク ピョン ウク 大韓民国 135‐120，ソウル，カンナム ―ク，シンサ―ドン，ヒュンダイ マン シオン 18‐202

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】酸不安定化合物として次の構造式を有する
    ベンズイミダゾール誘導体、および製薬的に許容できる
    その塩をアルカリ溶液中サイクロデキストリンと反応さ
    せることから成り、前記反応における前記酸不安定化合
    物と前記サイクロデキストリンの割合が約1:1から約1:1
    0までである、酸不安定化合物の安定化方法。 式中、 R1は水素、メトキシ、トリフルオロメチル、およびテト
    ラフルオロエトキシ基から成る群から選ばれ； R2は水素、メチルアミンおよびジメチルアミン基から成
    る群から選ばれ； R3は水素、メトキシ、アリールオキシおよびプロパギル
    オキシ基から成る群から選ばれ；そして R4は水素およびメチル基から成る群から選ばれる。
  2. 【請求項２】前記ベンズイミダゾール誘導体がオメプラ
    ゾールである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】前記アルカリ溶液がアルカリ水酸化物、ア
    ルカリ塩、アミン、緩衝液、およびそれらの組合せから
    成る群から選ばれるアルカリの水溶液を主成分とする、
    請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】前記アルカリ水酸化物が水酸化ナトリウ
    ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
    ムおよびそれらの組合せから成る群から選ばれる、請求
    項３記載の方法。
  5. 【請求項５】前記アルカリ塩がホウ酸ナトリウム、炭酸
    ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、炭酸
    カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸
    ナトリウムおよびそれらの組合せから成る群から選ばれ
    る、請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】前記アミンがジエチルアミン、トリエチル
    アミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、トリエタノ
    ールアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、ジエ
    タノールアミン、モノエタノールアミン、イソブチルア
    ミン、ジイソプロピルアミン、tert−ブチルアミン、ジ
    ブチルアミン、ジイソブチルアミン、トリブチルアミ
    ン、ペンチルアミン、ジペンチルアミンおよびそれらの
    組合せから成る群から選ばれる、請求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】前記緩衝液が炭酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝
    液、ホウ酸塩緩衝液、アミン塩緩衝液、およびそれらの
    組合せから成る群から選ばれる、請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】さらに反応温度を約40℃と約70℃との間に
    維持するために有効な方法で反応混合物の熱含量を調整
    することから成る請求項１記載の方法。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole
AU745707B2 (en) * 1995-09-21 2002-03-28 Pharma Pass Llc novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
DK1092434T3 (da) * 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
KR100563764B1 (ko) * 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
KR100281521B1 (ko) * 1998-03-31 2001-02-15 김종인 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
KR20010101295A (ko) * 1998-12-18 2001-11-14 스티븐 에프. 웨인스톡 디발프로엑스 나트륨의 조절-방출성 제형물
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
US6462237B1 (en) * 2001-06-14 2002-10-08 Usv Limited Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride
EP1467770A1 (en) * 2002-01-15 2004-10-20 ALTANA Pharma AG Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
EP1633736A1 (en) * 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
KR100473422B1 (ko) * 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20090208575A1 (en) * 2005-01-03 2009-08-20 Lupin Limited Pharmaceutical Composition Of Acid Labile Substances
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20100233259A1 (en) * 2008-12-12 2010-09-16 Pascal Grenier Dosage form of ropinirole
ITMI20121264A1 (it) * 2012-07-19 2014-01-20 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Forma farmaceutica gastro-resistente a rilascio ritardato
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2260536C3 (de) * 1972-12-11 1975-07-10 Fa. H. Trommsdorff, 5100 Aachen MolekiileinschluBverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und beta-Cycloheptaamylose, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5053240A (en) * 1989-10-24 1991-10-01 Kalamazoo Holdings, Inc. Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70494A (en) 1995-10-30
US5399700A (en) 1995-03-21
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