JP2650651B2 - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
シクロヘキサン誘導体Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロヘキ
サン誘導体類、それらの製造方法、それらを含有する抗
真菌組成物、並びに真菌症治療薬としてのそれらの使用
に関するものである。
サン誘導体類、それらの製造方法、それらを含有する抗
真菌組成物、並びに真菌症治療薬としてのそれらの使用
に関するものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
Penicillium 種の培養により産生されるテトラヒドロピ
ラン−3−イルエステル類が、抗真菌活性を有すること
が知られている(米国特許第4,952,604号)。
しかしながら、既知のテトラヒドロピラン−3−イルエ
ステル類は、抗真菌性薬剤としては、抗真菌活性及び安
定性に関して充分に満足できるものではなかった。
Penicillium 種の培養により産生されるテトラヒドロピ
ラン−3−イルエステル類が、抗真菌活性を有すること
が知られている(米国特許第4,952,604号)。
しかしながら、既知のテトラヒドロピラン−3−イルエ
ステル類は、抗真菌性薬剤としては、抗真菌活性及び安
定性に関して充分に満足できるものではなかった。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
(I):
(I):
【0004】
【化2】
【0005】〔式中、R1 は、−Y−アルキル、−Y−
アラルキル又は−Y−アリールであり、Yは−O−、−
NHCO−、−(CH=CH)n−(ここで、nは0又は
1を表す)、−CH2 O−又は−CH2 S−を表す; R2 は、水素原子又はヒドロキシであり; R3 は、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、3−アミ
ノ−2−オキソプロピル、3−アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−オキソプ
ロピル、3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−オキソ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−ヒドロキ
シプロピル又は3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−
ヒドロキシプロピルであるヘムと配位しうる基であり; R4 及びR5 は、それぞれ独立して、水素原子、低級ア
ルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基であるか、
又はR4 とR5 は、隣接する炭素原子と一緒になって5
若しくは6員のアセタール環を形成してもよく; R6 は、水素原子、低級アルキル、アルコキシ若しくは
アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低
級アルキルアミノ基であり; R7 は、水素原子;ヒドロキシ;場合によりヒドロキ
シ、アシル若しくはアリール基、又は酸素若しくは硫黄
原子を更に含んでもよい1個以上の窒素原子を含む5若
しくは6員の複素環により置換されていてもよい、低級
アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であるか;又
はR6 とR7 は隣接する炭素原子と一緒になって5若し
くは6員のアセタール環を形成してもよい〕で示される
新規化合物、並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩
類、及び式(I)の化合物の水和物若しくは溶媒和物又
はそれらの塩類に関するものである。
アラルキル又は−Y−アリールであり、Yは−O−、−
NHCO−、−(CH=CH)n−(ここで、nは0又は
1を表す)、−CH2 O−又は−CH2 S−を表す; R2 は、水素原子又はヒドロキシであり; R3 は、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、3−アミ
ノ−2−オキソプロピル、3−アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−オキソプ
ロピル、3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−オキソ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−ヒドロキ
シプロピル又は3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−
ヒドロキシプロピルであるヘムと配位しうる基であり; R4 及びR5 は、それぞれ独立して、水素原子、低級ア
ルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基であるか、
又はR4 とR5 は、隣接する炭素原子と一緒になって5
若しくは6員のアセタール環を形成してもよく; R6 は、水素原子、低級アルキル、アルコキシ若しくは
アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低
級アルキルアミノ基であり; R7 は、水素原子;ヒドロキシ;場合によりヒドロキ
シ、アシル若しくはアリール基、又は酸素若しくは硫黄
原子を更に含んでもよい1個以上の窒素原子を含む5若
しくは6員の複素環により置換されていてもよい、低級
アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であるか;又
はR6 とR7 は隣接する炭素原子と一緒になって5若し
くは6員のアセタール環を形成してもよい〕で示される
新規化合物、並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩
類、及び式(I)の化合物の水和物若しくは溶媒和物又
はそれらの塩類に関するものである。
【0006】ここにおいて使用される「低級」なる用語
は、別途示さない限り、好ましくは7を含み7個までの
炭素原子を含む炭素鎖を意味する。
は、別途示さない限り、好ましくは7を含み7個までの
炭素原子を含む炭素鎖を意味する。
【0007】「アルキル」は、好ましくは、例えばメチ
ル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチ
ル、イソ−ブチル、sec −ブチル、n−ペンチル、イソ
−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、n−ヘプ
チル、n−オクチル、n−ノニル、4,8−ジメチルノ
ニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n
−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル基
等の1〜15個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味する。
ル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチ
ル、イソ−ブチル、sec −ブチル、n−ペンチル、イソ
−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、n−ヘプ
チル、n−オクチル、n−ノニル、4,8−ジメチルノ
ニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n
−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル基
等の1〜15個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味する。
【0008】「アラルキル」は、好ましくは、ベンジ
ル、フェネチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニ
ルブチル、5−フェニルペンチル、ピリジルメチル、2
−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、4−ピリジ
ルブチル、5−ピリジルペンチル、β−ナフチルメチ
ル、2−(β−ナフチル)エチル、3−(β−ナフチ
ル)プロピル、4−(β−ナフチル)ブチル、5−(β
−ナフチル)ペンチル、2−キノリルメチル、3−キノ
リルメチル、2−(2−キノリル)エチル、2−(3−
キノリル)エチル、3−(2−キノリル)プロピル、3
−(3−キノリル)プロピル、2−キノキサリニルメチ
ル、2−(2−キノキサリニル)エチル、3−(2−キ
ノキサリニル)プロピル基等の、Yとアリール間のアル
キレン基が1〜5個の炭素原子を含むアラルキル基を意
味する。これらのアラルキル基は、場合により芳香族環
において、1又は2個の、ハロゲン原子、水酸基、ジ−
低級アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、モルホリノ、又はアルキル基が場合により1個以
上のハロゲン原子により置換されていてもよい、低級ア
ルキル若しくはアルコキシ基によって置換されていても
よい。特に好ましいアラルキル基は、ベンジル、4−ク
ロロベンジル、4−フルオロベンジル、2,4−ジクロ
ロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、4−メチル
ベンジル、4−エチルベンジル、4−プロピルベンジ
ル、4−t−ブチルベンジル、フェネチル、2−(4−
クロロフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニ
ル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチ
ル、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−
(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−エチルフェ
ニル)エチル、2−(4−n−プロピルフェニル)エチ
ル、3−フェニルプロピル、3−(4−クロロフェニ
ル)プロピル、3−(4−フルオロフェニル)プロピ
ル、3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル、3−
(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル、3−(4−
メチルフェニル)プロピル、3−(4−エチルフェニ
ル)プロピル、3−(4−n−プロピルフェニル)プロ
ピル、4−フェニルブチル、4−(4−クロロフェニ
ル)ブチル、4−(4−フルオロフェニル)ブチル、4
−(2,4−ジクロロフェニル)ブチル、4−(2,4
−ジフルオロフェニル)ブチル、4−(4−メチルフェ
ニル)ブチル、4−(4−エチルフェニル)ブチル、4
−(4−n−プロピルフェニル)ブチル、5−フェニル
ペンチル、5−(4−クロロフェニル)ペンチル、5−
(4−メチルフェニル)ペンチル、β−ナフチルメチ
ル、2−(β−ナフチル)エチル、3−(β−ナフチ
ル)プロピル、4−(β−ナフチル)ブチル、5−(β
−ナフチル)ペンチル及び2−キノリニルメチル基であ
る。
ル、フェネチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニ
ルブチル、5−フェニルペンチル、ピリジルメチル、2
−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、4−ピリジ
ルブチル、5−ピリジルペンチル、β−ナフチルメチ
ル、2−(β−ナフチル)エチル、3−(β−ナフチ
ル)プロピル、4−(β−ナフチル)ブチル、5−(β
−ナフチル)ペンチル、2−キノリルメチル、3−キノ
リルメチル、2−(2−キノリル)エチル、2−(3−
キノリル)エチル、3−(2−キノリル)プロピル、3
−(3−キノリル)プロピル、2−キノキサリニルメチ
ル、2−(2−キノキサリニル)エチル、3−(2−キ
ノキサリニル)プロピル基等の、Yとアリール間のアル
キレン基が1〜5個の炭素原子を含むアラルキル基を意
味する。これらのアラルキル基は、場合により芳香族環
において、1又は2個の、ハロゲン原子、水酸基、ジ−
低級アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、モルホリノ、又はアルキル基が場合により1個以
上のハロゲン原子により置換されていてもよい、低級ア
ルキル若しくはアルコキシ基によって置換されていても
よい。特に好ましいアラルキル基は、ベンジル、4−ク
ロロベンジル、4−フルオロベンジル、2,4−ジクロ
ロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、4−メチル
ベンジル、4−エチルベンジル、4−プロピルベンジ
ル、4−t−ブチルベンジル、フェネチル、2−(4−
クロロフェニル)エチル、2−(4−フルオロフェニ
ル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチ
ル、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−
(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−エチルフェ
ニル)エチル、2−(4−n−プロピルフェニル)エチ
ル、3−フェニルプロピル、3−(4−クロロフェニ
ル)プロピル、3−(4−フルオロフェニル)プロピ
ル、3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル、3−
(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル、3−(4−
メチルフェニル)プロピル、3−(4−エチルフェニ
ル)プロピル、3−(4−n−プロピルフェニル)プロ
ピル、4−フェニルブチル、4−(4−クロロフェニ
ル)ブチル、4−(4−フルオロフェニル)ブチル、4
−(2,4−ジクロロフェニル)ブチル、4−(2,4
−ジフルオロフェニル)ブチル、4−(4−メチルフェ
ニル)ブチル、4−(4−エチルフェニル)ブチル、4
−(4−n−プロピルフェニル)ブチル、5−フェニル
ペンチル、5−(4−クロロフェニル)ペンチル、5−
(4−メチルフェニル)ペンチル、β−ナフチルメチ
ル、2−(β−ナフチル)エチル、3−(β−ナフチ
ル)プロピル、4−(β−ナフチル)ブチル、5−(β
−ナフチル)ペンチル及び2−キノリニルメチル基であ
る。
【0009】「アリール」は、好ましくは例えばフェニ
ル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、2,
4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−
トリフルオロメチルフェニル、4−メチルフェニル、4
−エチル−フェニル、4−プロピル−フェニル、4−t
−ブチルフェニル、ピリジル、2−ナフチル、2−キノ
リニル、3−キノリニル、2−キナゾリル等の、1個以
上の、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル、ハロ低級
アルキル、低級アルコキシ、アミノ若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基によって置換されていてもよい、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル又はキノキサリニル
基を意味する。
ル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、2,
4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−
トリフルオロメチルフェニル、4−メチルフェニル、4
−エチル−フェニル、4−プロピル−フェニル、4−t
−ブチルフェニル、ピリジル、2−ナフチル、2−キノ
リニル、3−キノリニル、2−キナゾリル等の、1個以
上の、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル、ハロ低級
アルキル、低級アルコキシ、アミノ若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基によって置換されていてもよい、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル又はキノキサリニル
基を意味する。
【0010】ヘムに配位可能な基は、1H−イミダゾー
ル−1−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イルメチル、3−アミノ−2−オキソプロピル、
3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−(低級アル
キルアミノ)−2−オキソプロピル、3−(ジ−低級ア
ルキルアミノ)−2−オキソプロピル、3−(低級アル
キルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(ジ−低
級アルキルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルであり、
これらのうち、1H−イミダゾール−1−イルメチル、
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、3
−アミノ−2−オキソプロピル及び3−アミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル基が特に好ましい。
ル−1−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イルメチル、3−アミノ−2−オキソプロピル、
3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル、3−(低級アル
キルアミノ)−2−オキソプロピル、3−(ジ−低級ア
ルキルアミノ)−2−オキソプロピル、3−(低級アル
キルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(ジ−低
級アルキルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルであり、
これらのうち、1H−イミダゾール−1−イルメチル、
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、3
−アミノ−2−オキソプロピル及び3−アミノ−2−ヒ
ドロキシプロピル基が特に好ましい。
【0011】「低級アルキル」の例は、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ
−ブチル、sec −ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチ
ル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシルである。
ル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ
−ブチル、sec −ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチ
ル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシルである。
【0012】低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキ
シ、イソ−ブトキシ、sec −ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、イソ−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イ
ソ−ヘキシルオキシ基である。
シ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキ
シ、イソ−ブトキシ、sec −ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、イソ−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イ
ソ−ヘキシルオキシ基である。
【0013】低級アルキルチオ又はアルキルチオ基の例
は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ
−プロピルチオ、n−ブチルチオ基である。
は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ
−プロピルチオ、n−ブチルチオ基である。
【0014】5又は6員のアセタール環の例は、1,3
−ジチオラン、1,3−ジチアン、1,3−ジオキソラ
ン又は1,3−ジオキサンである。
−ジチオラン、1,3−ジチアン、1,3−ジオキソラ
ン又は1,3−ジオキサンである。
【0015】低級アルキルアミノの例は、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−プロピ
ルアミノ基である。
ノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−プロピ
ルアミノ基である。
【0016】ジ−低級アルキルアミノの例は、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、N−エチルメチルアミノ基で
ある。
アミノ、ジエチルアミノ、N−エチルメチルアミノ基で
ある。
【0017】「アシル」は、脂肪族又は芳香族アシル、
好ましくはアセチル、プロピオニル等の1〜4個の炭素
原子を有する脂肪族アシル基を意味する。
好ましくはアセチル、プロピオニル等の1〜4個の炭素
原子を有する脂肪族アシル基を意味する。
【0018】「酸素又は硫黄原子を更に含んでもよい1
個以上の窒素原子を含む5又は6員の複素環」なる用語
は、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、4−メチ
ル−ピペラジニル、イミダゾール−1−イル、1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルを意味する。
個以上の窒素原子を含む5又は6員の複素環」なる用語
は、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、4−メチ
ル−ピペラジニル、イミダゾール−1−イル、1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルを意味する。
【0019】式(I)により表される新規化合物は、以
下の方法によって製造することができる。
下の方法によって製造することができる。
【0020】方法A: R2 が水素原子であり、R3 が、3−(低級アルキルア
ミノ)−2−オキソプロピル、3−(ジ−低級アルキル
アミノ)−2−オキソプロピル、3−(低級アルキルア
ミノ)−2−ヒドロキシプロピル又は3−(ジ−低級ア
ルキルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル基であり、そ
してR1 、R4 、R5 、R6 及びR7 が上記定義に同じ
である場合の式(I)の化合物は、式(III):
ミノ)−2−オキソプロピル、3−(ジ−低級アルキル
アミノ)−2−オキソプロピル、3−(低級アルキルア
ミノ)−2−ヒドロキシプロピル又は3−(ジ−低級ア
ルキルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル基であり、そ
してR1 、R4 、R5 、R6 及びR7 が上記定義に同じ
である場合の式(I)の化合物は、式(III):
【0021】
【化3】
【0022】(式中、Zは、−CH2 CH(OH)CH
2 −又は−CH2 COCH2 −であり、R32は、水素原
子又はN−保護基であり、そしてR1 、R4 、R5 、R
6 及びR7 は、上記定義に同じである)で示される化合
物をN−アルキル化し、所望によりN−保護基を除去す
ることにより調製することができる。
2 −又は−CH2 COCH2 −であり、R32は、水素原
子又はN−保護基であり、そしてR1 、R4 、R5 、R
6 及びR7 は、上記定義に同じである)で示される化合
物をN−アルキル化し、所望によりN−保護基を除去す
ることにより調製することができる。
【0023】方法B: R3 が1H−イミダゾール−1−イルメチル又は1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルであり、そ
してR1 、R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 が上記定義
に同じである場合の式(I)の化合物は、式(V):
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルであり、そ
してR1 、R2 、R4 、R5 、R6 及びR7 が上記定義
に同じである場合の式(I)の化合物は、式(V):
【0024】
【化4】
【0025】(式中、R2 は水素原子であり、そしてR
1 、R4 、R5 、R6 及びR7 は上記定義に同じであ
る)で示される化合物をメシルクロライド、トシルクロ
ライド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応さ
せ、続いて得られるメシレート、トシレート又はトリフ
レートを、イミダゾール又は1H−1,2,4−トリア
ゾールのアルカリ金属塩を反応させることによって調製
することができる。
1 、R4 、R5 、R6 及びR7 は上記定義に同じであ
る)で示される化合物をメシルクロライド、トシルクロ
ライド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応さ
せ、続いて得られるメシレート、トシレート又はトリフ
レートを、イミダゾール又は1H−1,2,4−トリア
ゾールのアルカリ金属塩を反応させることによって調製
することができる。
【0026】方法C: R2 が水素原子であり、R3 が3−アミノ−2−ヒドロ
キシプロピルであり、R6 がメチルであり、そしてR
1 、R4 、R5 及びR7 が上記定義に同じである場合の
式(I)の化合物は、式(VI):
キシプロピルであり、R6 がメチルであり、そしてR
1 、R4 、R5 及びR7 が上記定義に同じである場合の
式(I)の化合物は、式(VI):
【0027】
【化5】
【0028】(式中、R1 、R4 、R5 及びR7 は上記
定義に同じである)で示される化合物を、トリメチルシ
リルシアニドと共に反応させ、続いて得られるO−保護
シアノヒドリンをβ−アミノアルコールに還元すること
によって調製することができる。
定義に同じである)で示される化合物を、トリメチルシ
リルシアニドと共に反応させ、続いて得られるO−保護
シアノヒドリンをβ−アミノアルコールに還元すること
によって調製することができる。
【0029】以下に、本発明による式(I)で示される
新規なシクロヘキサン誘導体環化合物の製造方法を、よ
り詳細に説明する。
新規なシクロヘキサン誘導体環化合物の製造方法を、よ
り詳細に説明する。
【0030】方法A: この方法において、グリシンのN−保護基の例は、ペプ
チド化学において既知である、例えばt−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフタリルである
それらである。
チド化学において既知である、例えばt−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフタリルである
それらである。
【0031】N−アルキル化は、アルキル化試薬を用い
るか、又はLeuckartの条件若しくは触媒的水素化条件に
て低級アルキルアルデヒドを用いて行なうことができ
る。
るか、又はLeuckartの条件若しくは触媒的水素化条件に
て低級アルキルアルデヒドを用いて行なうことができ
る。
【0032】ヨウ化メチル又はヨウ化エチル等のアルキ
ル化試薬を用いる該反応は、メチレンジクロライド、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、アルカ
リ金属水素化物、アルカリ金属カーボネート又はジイソ
プロピルエチルアミン等の酸受容体の存在下で進行す
る。反応温度は、−20〜−30℃の間、好ましくは0
〜25℃の間である。N−保護基は、当業者に既知の方
法により除去することができる。
ル化試薬を用いる該反応は、メチレンジクロライド、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、アルカ
リ金属水素化物、アルカリ金属カーボネート又はジイソ
プロピルエチルアミン等の酸受容体の存在下で進行す
る。反応温度は、−20〜−30℃の間、好ましくは0
〜25℃の間である。N−保護基は、当業者に既知の方
法により除去することができる。
【0033】Leuckartの条件下における還元的N−アル
キル化は、Org. Reaction Vol. V.7章、301〜33
0頁(1949)に記述された方法によって行なうこと
ができる。触媒的水素化条件化における還元的N−アル
キル化は、メタノール、エタノール等の溶媒中で室温に
て進行する。
キル化は、Org. Reaction Vol. V.7章、301〜33
0頁(1949)に記述された方法によって行なうこと
ができる。触媒的水素化条件化における還元的N−アル
キル化は、メタノール、エタノール等の溶媒中で室温に
て進行する。
【0034】方法B: 一般式(V)により表される化合物の特定の例は、以下
の化合物を含む:
の化合物を含む:
【0035】(1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−
3,3−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シク
ロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
トキシ−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メタノー
ル、 (1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキ
シル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−ナフチルエチル〕シクロヘキシル〕メ
タノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(E)
−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−ノニルシ
クロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−オクチル
オキシシクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(Z)
−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(E)
−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−ナ
フチルエチル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキ
シル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔3,3−ジメチル−6−ノニ
ル−2−プロポキシシクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔3,3−ジメチル−6−(2
−ナフチルエチル)−2−プロポキシシクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔ナフチルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタ
ノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−ナフチルエトキシ〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔キノリルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタ
ノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−キノリルエチルオキシ〕シクロヘキシ
ル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔ナフチ
ルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−ナ
フチルエトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔キノリ
ルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、及び (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−キ
ノリルエトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール。
3,3−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シク
ロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
トキシ−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メタノー
ル、 (1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキ
シル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−ナフチルエチル〕シクロヘキシル〕メ
タノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(E)
−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−ノニルシ
クロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−オクチル
オキシシクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(Z)
−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔(E)
−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R* ,6S*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−ナ
フチルエチル〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6S)−〔2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキ
シル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔3,3−ジメチル−6−ノニ
ル−2−プロポキシシクロヘキシル〕メタノール、 (1R,2R,6R)−〔3,3−ジメチル−6−(2
−ナフチルエチル)−2−プロポキシシクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔ナフチルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタ
ノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−ナフチルエトキシ〕シクロヘキシル〕
メタノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔キノリルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタ
ノール、 (1R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔2−キノリルエチルオキシ〕シクロヘキシ
ル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔ナフチ
ルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−ナ
フチルエトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、 (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔キノリ
ルメトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール、及び (1S* ,6R*)−〔3,3−ジメチル−6−〔2−キ
ノリルエトキシ〕シクロヘキシル〕メタノール。
【0036】上記スルホニル化は、メリレンクロライ
ド、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の
無水有機溶媒中において、トリエチルアミン、ピリジン
等の酸受容体の存在下に、−10〜40℃、好ましくは
0〜25℃の温度で行なうことができる。
ド、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の
無水有機溶媒中において、トリエチルアミン、ピリジン
等の酸受容体の存在下に、−10〜40℃、好ましくは
0〜25℃の温度で行なうことができる。
【0037】引続く置換反応は、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中で、0〜60℃の間、好ましくは1
5〜25℃の間で行なうことができる。イミダゾール又
は1H−1,2,4−トリアゾールのアルカリ金属塩の
量は、スルホネート誘導体に対して1〜10当量、好ま
しくは3〜5当量である。
ムアミド等の溶媒中で、0〜60℃の間、好ましくは1
5〜25℃の間で行なうことができる。イミダゾール又
は1H−1,2,4−トリアゾールのアルカリ金属塩の
量は、スルホネート誘導体に対して1〜10当量、好ま
しくは3〜5当量である。
【0038】方法C: 一般式(VI)により表される化合物の特定の例は、以下
の化合物を含む:
の化合物を含む:
【0039】〔(1S* ,2R*)−2−オクチルオキシ
−5,5−ジメチルシクロヘキシル〕アセトアルデヒ
ド、 〔(1S,2R,6R)−6−オクチルオキシ−2−メ
トキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル〕アセトアル
デヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−ノニルシ
クロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−1−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−(ナフチ
ルメトキシ)シクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−(2−ナ
フチルエトキシ)シクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕アセ
トアルデヒド、及び 〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕
アセトアルデヒド。
−5,5−ジメチルシクロヘキシル〕アセトアルデヒ
ド、 〔(1S,2R,6R)−6−オクチルオキシ−2−メ
トキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル〕アセトアル
デヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−ノニルシ
クロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−1−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−2−エトキシ−3,3−ジメ
チル−6−ノニルシクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−(ナフチ
ルメトキシ)シクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−(2−ナ
フチルエトキシ)シクロヘキシル〕アセトアルデヒド、 〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕アセ
トアルデヒド、及び 〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕
アセトアルデヒド。
【0040】化合物(VI)のアルデヒド基のO−トリメ
チルシリル−シアノヒドリンへの変換は、一般式(VI)
により表される化合物を、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のル
イス酸、好ましくはヨウ化亜鉛の触媒量の存在下に、ト
リメチルシリルシアニドと共に処理することにより行な
うことができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の溶媒中において、0〜60℃の間、好ましく
は0〜25℃の間の温度で行なうことができる。
チルシリル−シアノヒドリンへの変換は、一般式(VI)
により表される化合物を、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のル
イス酸、好ましくはヨウ化亜鉛の触媒量の存在下に、ト
リメチルシリルシアニドと共に処理することにより行な
うことができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の溶媒中において、0〜60℃の間、好ましく
は0〜25℃の間の温度で行なうことができる。
【0041】得られたシアノヒドリン誘導体の、対応す
るβ−アミノアルコール誘導体への還元は、水素化アル
ミニウムリチウム等の水素化アルカリ金属試薬の使用に
よって行なうことができる。この反応は、エーテル、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中で、25〜100℃の間、
好ましくは50〜80℃の間の温度で進行する。
るβ−アミノアルコール誘導体への還元は、水素化アル
ミニウムリチウム等の水素化アルカリ金属試薬の使用に
よって行なうことができる。この反応は、エーテル、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中で、25〜100℃の間、
好ましくは50〜80℃の間の温度で進行する。
【0042】一般式(I)で表される化合物の製薬学的
に許容される酸付加塩の製造は、一般式(I)により表
される化合物の遊離塩基をそれ自体慣用の造塩方法にお
いて酸により処理することによって行なうことができ
る。上記方法に有用な治療的に許容しうる酸の例は、無
機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫
酸)、および有機酸(例えばオキサール酸、酢酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、酪
酸)である。
に許容される酸付加塩の製造は、一般式(I)により表
される化合物の遊離塩基をそれ自体慣用の造塩方法にお
いて酸により処理することによって行なうことができ
る。上記方法に有用な治療的に許容しうる酸の例は、無
機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫
酸)、および有機酸(例えばオキサール酸、酢酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、酪
酸)である。
【0043】出発物質の合成 式II、VおよびVIの出発化合物は、新規化合物であり、
以下のフローシート1及び2に従って調製することがで
きる。
以下のフローシート1及び2に従って調製することがで
きる。
【0044】a)R6 がメチルであり、そしてR2 、R
3 、R4 、R5 及びR7 が上記定義に同じ場合の一般式
(V)の化合物は、以下のフローシート1に従って製造
することができる:
3 、R4 、R5 及びR7 が上記定義に同じ場合の一般式
(V)の化合物は、以下のフローシート1に従って製造
することができる:
【0045】
【化6】
【0046】
【化7】
【0047】b)R1 、R4 、R5 及びR7 が上記定義
に同じ場合の一般式(VI)の化合物は、以下のフローシ
ート2に従って製造することができる:
に同じ場合の一般式(VI)の化合物は、以下のフローシ
ート2に従って製造することができる:
【0048】
【化8】
【0049】フローシート1において、「カルボニル基
の修飾」(反応方法(20)→(21))なる用語は、
例えば、ケトンのアルコールへの還元及び引続くO−ア
ルキル化若しくは得られたアルコールの還元的除去、又
はケトンのWittigオレフィン化若しくはアセタール化を
意味する。
の修飾」(反応方法(20)→(21))なる用語は、
例えば、ケトンのアルコールへの還元及び引続くO−ア
ルキル化若しくは得られたアルコールの還元的除去、又
はケトンのWittigオレフィン化若しくはアセタール化を
意味する。
【0050】本発明により提供される化合物は、種々の
真菌に対して広い抗真菌活性を示し、真菌感染性疾患の
治療及び予防用薬剤として使用することができる。本発
明の化合物の試験管内における抗真菌活性及び急性毒性
を以下に示す:
真菌に対して広い抗真菌活性を示し、真菌感染性疾患の
治療及び予防用薬剤として使用することができる。本発
明の化合物の試験管内における抗真菌活性及び急性毒性
を以下に示す:
【0051】1.試験管内抗真菌活性 表1及び表2の本発明の代表化合物の試験管内抗真菌活
性は、それぞれ最小阻止濃度(MIC:方法A)、又は
80%生育阻止濃度(IC80:方法B)を測定すること
によって測定された。MICは、真菌の生育が肉眼によ
り観察されない最小抗真菌剤濃度として、またIC
80は、OD630 で測定した細胞濁度が80%に低減され
る濃度として定義される。
性は、それぞれ最小阻止濃度(MIC:方法A)、又は
80%生育阻止濃度(IC80:方法B)を測定すること
によって測定された。MICは、真菌の生育が肉眼によ
り観察されない最小抗真菌剤濃度として、またIC
80は、OD630 で測定した細胞濁度が80%に低減され
る濃度として定義される。
【0052】抗真菌活性は、若干の修正を伴って、NC
CLSに従い微量試験プレートを用いて方法A又は方法
B(下記参照)のいずれかにより行なわれた(Galgiani
ら、Antimlcrob. Agents Chemother. 33, 731 (198
9))。
CLSに従い微量試験プレートを用いて方法A又は方法
B(下記参照)のいずれかにより行なわれた(Galgiani
ら、Antimlcrob. Agents Chemother. 33, 731 (198
9))。
【0053】(方法A)培地として、0.2%の低融点
アガロースを含む、0.25%K2HPO4 によりpH
7.0に緩衝化したイースト窒素基本培地(Difco La
b.)を用いた。接種量は1×105 個細胞/mlであり、
温置は27℃にて3日間行なった。それらのMICは、
表1に示す。対照化合物は、米国特許第4,952,6
04号の化合物(IA)である。
アガロースを含む、0.25%K2HPO4 によりpH
7.0に緩衝化したイースト窒素基本培地(Difco La
b.)を用いた。接種量は1×105 個細胞/mlであり、
温置は27℃にて3日間行なった。それらのMICは、
表1に示す。対照化合物は、米国特許第4,952,6
04号の化合物(IA)である。
【0054】(方法B)培地として0.25%K2 HP
O4 によりpH7.0に緩衝化したイースト窒素基本培地
(Difco Lab.)を用いた。糸状真菌類用は、0.2%の
低融点アガロースを上記培地に補充した。接種量は1×
104 個細胞/mlであり、温置は27℃にて1〜2日間
行なった。フルコナゾール(Pfizer)を対照として用い
た。
O4 によりpH7.0に緩衝化したイースト窒素基本培地
(Difco Lab.)を用いた。糸状真菌類用は、0.2%の
低融点アガロースを上記培地に補充した。接種量は1×
104 個細胞/mlであり、温置は27℃にて1〜2日間
行なった。フルコナゾール(Pfizer)を対照として用い
た。
【0055】
【表1】
【0056】
【表2】
【0057】2.急性毒性 本発明の代表化合物(実施例69)の急性毒性を、マウ
スにおける経口投与により測定した。下記実施例69に
て得られた化合物の各LD50値は、500mg/kg 以上で
あった。
スにおける経口投与により測定した。下記実施例69に
て得られた化合物の各LD50値は、500mg/kg 以上で
あった。
【0058】式(I)の化合物及びその製薬学的に許容
される塩は、極めて活性な抗真菌剤である。それらは、
Candida albicans、Cryptococcus neoformans 、Asperg
illus fumigatus 、Trichophyton spp. 、Microsporum
spp.、Exophiala spp.、Blaslomyces dermatitidis、及
びHistoplasma capsulatum等を含む種々の真菌種に対し
て活性である。
される塩は、極めて活性な抗真菌剤である。それらは、
Candida albicans、Cryptococcus neoformans 、Asperg
illus fumigatus 、Trichophyton spp. 、Microsporum
spp.、Exophiala spp.、Blaslomyces dermatitidis、及
びHistoplasma capsulatum等を含む種々の真菌種に対し
て活性である。
【0059】しかして、本発明の化合物は、ヒトならび
に動物における真菌症の局所的及び全身的処置のために
有用である。例えば、それらは、他の菌種のうちでもCa
ndida 、Trichophyton、又はMicrosporum により生じる
局所的及び粘膜性真菌感染の治療に有用である。それら
は、また、例えばCandida 、Cryptococcus、Aspergillu
s 、Paracoccidiodes 、Sporotrix 、Exophiala 、Blas
tomyces 、又はHistoplasma により生じる全身性真菌感
染の治療に有用である。
に動物における真菌症の局所的及び全身的処置のために
有用である。例えば、それらは、他の菌種のうちでもCa
ndida 、Trichophyton、又はMicrosporum により生じる
局所的及び粘膜性真菌感染の治療に有用である。それら
は、また、例えばCandida 、Cryptococcus、Aspergillu
s 、Paracoccidiodes 、Sporotrix 、Exophiala 、Blas
tomyces 、又はHistoplasma により生じる全身性真菌感
染の治療に有用である。
【0060】臨床的使用のために、抗真菌剤(I)又は
それらの塩は、単独でも投与され得るが、一般的には賦
形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、分散
剤、溶媒、安定化剤、吸着増強剤及び/又は軟膏基剤を
混合することにより、特定の用法及び所望の目的のため
に適切に製剤化された製薬学的混合物において投与され
る。該混合物は、経口的、注射、直腸的又は局所的な投
与のために使用することができる。
それらの塩は、単独でも投与され得るが、一般的には賦
形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、分散
剤、溶媒、安定化剤、吸着増強剤及び/又は軟膏基剤を
混合することにより、特定の用法及び所望の目的のため
に適切に製剤化された製薬学的混合物において投与され
る。該混合物は、経口的、注射、直腸的又は局所的な投
与のために使用することができる。
【0061】経口投与のための製薬学的剤型は、顆粒、
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、懸濁液又は乳濁液であ
ってよい。例えば、静脈内的、筋肉内的、経皮的な非経
口的注射のためには、該製剤は、例えば塩類、又はグル
コース等を溶液が等張となるように加えた滅菌水溶液の
形態で使用され得る。本発明の抗真菌性化合物は、座薬
又は腟挿入座薬の形態でも投与でき、またそれらは、ロ
ーション、溶液、クリーム、軟膏又は散布粉体の形態で
局所投与してもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、懸濁液又は乳濁液であ
ってよい。例えば、静脈内的、筋肉内的、経皮的な非経
口的注射のためには、該製剤は、例えば塩類、又はグル
コース等を溶液が等張となるように加えた滅菌水溶液の
形態で使用され得る。本発明の抗真菌性化合物は、座薬
又は腟挿入座薬の形態でも投与でき、またそれらは、ロ
ーション、溶液、クリーム、軟膏又は散布粉体の形態で
局所投与してもよい。
【0062】式(I)の抗真菌性化合物の1日投与量の
水準は、経口又は非経口的経路のいずれにより投与され
る場合においても、0.1〜50mg/kg(単一又は複数回
に分けた投与量)の範囲であり得る。したがって、錠剤
又はカプセルは、単一又は2回以上の適当な時期の投与
のために5mg〜0.5gの活性化合物を含む。いずれの
場合においても、実際の投与量は、臨床医により決定さ
れ、特定の患者の年令、体重及び応答に依存して変化し
得る。
水準は、経口又は非経口的経路のいずれにより投与され
る場合においても、0.1〜50mg/kg(単一又は複数回
に分けた投与量)の範囲であり得る。したがって、錠剤
又はカプセルは、単一又は2回以上の適当な時期の投与
のために5mg〜0.5gの活性化合物を含む。いずれの
場合においても、実際の投与量は、臨床医により決定さ
れ、特定の患者の年令、体重及び応答に依存して変化し
得る。
【0063】更に、式(I)の化合物及びそれらの塩
は、Pyricularia oryzae、Pythium aphanidermatum、Al
ternaria spp. 、及びPaecilomyces variotii 等を含む
種々の植物病原真菌類に対して活性を有する。
は、Pyricularia oryzae、Pythium aphanidermatum、Al
ternaria spp. 、及びPaecilomyces variotii 等を含む
種々の植物病原真菌類に対して活性を有する。
【0064】したがって、それらは、例えば散布粉剤、
顆粒、種子被覆剤、水溶液、分散液、乳濁液、浸漬剤、
噴霧剤、又はエアロゾル等の特定の使用及び所望の目的
のために適切に調剤された組成物の形態において、農業
及び園芸の目的で使用され得る。このような組成物は、
農業及び園芸の分野で公知であり、かつ許容される慣用
の担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいてもよい。除草、
殺虫又は付加的な抗真菌活性を有する他の化合物を該組
成物に組入れることもできる。該化合物及び組成物は、
例えば葉部、茎、枝、種子又は根に対して直接に適用さ
れるか、あるいは土壌又は他の生育培地に適用され、ま
た、疾患を根絶するためのみならず、植物又は種子を攻
撃から守るために予防的にも使用され得る。
顆粒、種子被覆剤、水溶液、分散液、乳濁液、浸漬剤、
噴霧剤、又はエアロゾル等の特定の使用及び所望の目的
のために適切に調剤された組成物の形態において、農業
及び園芸の目的で使用され得る。このような組成物は、
農業及び園芸の分野で公知であり、かつ許容される慣用
の担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいてもよい。除草、
殺虫又は付加的な抗真菌活性を有する他の化合物を該組
成物に組入れることもできる。該化合物及び組成物は、
例えば葉部、茎、枝、種子又は根に対して直接に適用さ
れるか、あるいは土壌又は他の生育培地に適用され、ま
た、疾患を根絶するためのみならず、植物又は種子を攻
撃から守るために予防的にも使用され得る。
【0065】以下の実施例は、本発明の化合物の好まし
い調製方法を例示するものであるが、本発明の範囲を限
定することを意図するものではない。
い調製方法を例示するものであるが、本発明の範囲を限
定することを意図するものではない。
【0066】
【実施例】出発材料の調製 参考例1: (2R,3R,4S,5S)−3−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒド
ロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒドの調製 (a)メチル 2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−キ
シロピラノシドの調製 DMF(300ml)中のメチル3−O−フェニルカルバ
モイル−β−D−キシロピラノシド(73.6g、0.
26mole)の溶液に、油性60%NaH(36.0g、
0.9mole)を少量づつ添加した。室温にて30分間撹
拌後、ベンジルブロマイド(113ml、0.95mole)
を該反応混合物に滴下した。滴下終了後、撹拌を3時間
継続した。該反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、油
状残渣を、エーテル(500ml)および水(500ml)
に分配した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮乾固した。得られたコハク色の粘性油
状物(150g)を、28%NaOMe−MeOH(7
50ml)中に溶解し、119時間加熱還流した。該反応
混合物を減圧下で濃縮乾固した。油状残渣をエーテル
(500ml)と水(500ml)に分配した。エーテル層
を、水(250ml×2)にて洗浄し、減圧下で濃縮乾固
した。該残渣を、溶出液としてCH2 Cl2 /AcOE
t(95:5)を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、メチル2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−
キシロピラノシド(80.5g 、収率90%)を無晶形
粉末として得た。m/z 344(M+); 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.54
(1H, d,J=2.5Hz), 3.21(1H, dd, J=7.5 & 9Hz), 3.22(1
H, dd, J=10 & 12Hz), 3.52(3H,s), 3.49(1H, m), 3.68
(1H, t, J=9Hz), 3.93(1H, dd, J=6 & 12Hz), 4.25(1H,
d, J=7.5Hz), 4.63(1H, d, J=12Hz), 4.66(1H, d, J=1
1.5Hz), 4.75(1H, d, J=12Hz), 4.90(1H, d, J=12Hz),
7.31(10H, br. s)。
ルシリルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒド
ロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒドの調製 (a)メチル 2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−キ
シロピラノシドの調製 DMF(300ml)中のメチル3−O−フェニルカルバ
モイル−β−D−キシロピラノシド(73.6g、0.
26mole)の溶液に、油性60%NaH(36.0g、
0.9mole)を少量づつ添加した。室温にて30分間撹
拌後、ベンジルブロマイド(113ml、0.95mole)
を該反応混合物に滴下した。滴下終了後、撹拌を3時間
継続した。該反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、油
状残渣を、エーテル(500ml)および水(500ml)
に分配した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮乾固した。得られたコハク色の粘性油
状物(150g)を、28%NaOMe−MeOH(7
50ml)中に溶解し、119時間加熱還流した。該反応
混合物を減圧下で濃縮乾固した。油状残渣をエーテル
(500ml)と水(500ml)に分配した。エーテル層
を、水(250ml×2)にて洗浄し、減圧下で濃縮乾固
した。該残渣を、溶出液としてCH2 Cl2 /AcOE
t(95:5)を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、メチル2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−
キシロピラノシド(80.5g 、収率90%)を無晶形
粉末として得た。m/z 344(M+); 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.54
(1H, d,J=2.5Hz), 3.21(1H, dd, J=7.5 & 9Hz), 3.22(1
H, dd, J=10 & 12Hz), 3.52(3H,s), 3.49(1H, m), 3.68
(1H, t, J=9Hz), 3.93(1H, dd, J=6 & 12Hz), 4.25(1H,
d, J=7.5Hz), 4.63(1H, d, J=12Hz), 4.66(1H, d, J=1
1.5Hz), 4.75(1H, d, J=12Hz), 4.90(1H, d, J=12Hz),
7.31(10H, br. s)。
【0067】(b)メチル 2,4−ジ−O−ベンジル
−3−O−メチル−β−D−キシロピラノシドの調製 DMF(500ml)中のメチル 2,4−ジ−O−ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド(38g、0.11mo
le)の溶液に、油性60%NaH(4.4g、0.11
mole)を加えた。0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチ
ル(17g、0.12mole)を添加し、該反応混合物を
室温まで昇温した。該溶液の撹拌を1時間継続し、減圧
下で濃縮乾固した。該油状残渣をエーテル(300ml)
と水(300ml)に分配した。該エーテル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、メチル
2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−
キシロピラノシド(39.4g、収率100%)を無色
油状物として得た。EI-MS:m/z 358(M+); 254(M+-Bn); 1
H-NMR(CDCl3) δ: 3.18(1H, dd, J=10 & 12Hz), 3.24(1
H, dd, J=7.5 & 9Hz), 3.29(1H, t, J=9Hz), 3.50(1H,
m), 3.52(3H, s),3.65(3H, s), 3.9(1H, dd, J=5.9 & 1
2Hz), 4.21(1H, d, J=7.5Hz), 4.62(1H, d, J=12Hz),
4.69(1H, d, J=11Hz), 4.75(1H, d, J=12Hz), 4.85(1H,
d, 11Hz),7.35(10H br. s) 。
−3−O−メチル−β−D−キシロピラノシドの調製 DMF(500ml)中のメチル 2,4−ジ−O−ベン
ジル−β−D−キシロピラノシド(38g、0.11mo
le)の溶液に、油性60%NaH(4.4g、0.11
mole)を加えた。0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチ
ル(17g、0.12mole)を添加し、該反応混合物を
室温まで昇温した。該溶液の撹拌を1時間継続し、減圧
下で濃縮乾固した。該油状残渣をエーテル(300ml)
と水(300ml)に分配した。該エーテル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、メチル
2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−
キシロピラノシド(39.4g、収率100%)を無色
油状物として得た。EI-MS:m/z 358(M+); 254(M+-Bn); 1
H-NMR(CDCl3) δ: 3.18(1H, dd, J=10 & 12Hz), 3.24(1
H, dd, J=7.5 & 9Hz), 3.29(1H, t, J=9Hz), 3.50(1H,
m), 3.52(3H, s),3.65(3H, s), 3.9(1H, dd, J=5.9 & 1
2Hz), 4.21(1H, d, J=7.5Hz), 4.62(1H, d, J=12Hz),
4.69(1H, d, J=11Hz), 4.75(1H, d, J=12Hz), 4.85(1H,
d, 11Hz),7.35(10H br. s) 。
【0068】(c)2,4−ジ−O−ベンジル−3−O
−メチル−α,β−D−キシロピラノシルアセテートの
調製 酢酸(250ml)及び2N H2 SO4(100ml)中のメ
チル 2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−β
−D−キシロピラノシド(30g、0.084mole)の
懸濁液を100℃にて3時間加熱した。該清澄溶液を、
減圧下で半量の容量まで濃縮し、エーテル及び水(各4
00ml)に分配した。該エーテル層を水(100ml×
2)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)及び水
(100ml×2)により順次洗浄した。該エーテル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して対
応するヘミアセタール誘導体のアノマー混合物を泡状物
として得た(25g)。
−メチル−α,β−D−キシロピラノシルアセテートの
調製 酢酸(250ml)及び2N H2 SO4(100ml)中のメ
チル 2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−β
−D−キシロピラノシド(30g、0.084mole)の
懸濁液を100℃にて3時間加熱した。該清澄溶液を、
減圧下で半量の容量まで濃縮し、エーテル及び水(各4
00ml)に分配した。該エーテル層を水(100ml×
2)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)及び水
(100ml×2)により順次洗浄した。該エーテル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して対
応するヘミアセタール誘導体のアノマー混合物を泡状物
として得た(25g)。
【0069】このヘミアセタール誘導体(25g)、ト
リエチルアミン(10g、0.1mole)及び触媒量の
N,N−ジメチルアミノピリジンの乾燥塩化メチレン
(200ml)溶液を、アセチルクロライド(7.1g、
0.09mole)と共に、室温にて3時間、撹拌した。該
溶液を減圧下で濃縮乾固し、エーテル(200ml)及び
水(200ml)に分配した。該エーテル層を、水(50
ml×2)により洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。該残渣
を、AcOEt/n−ヘキサン(2:8)を溶出液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーに付し、2,4−ジ−
O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピ
ラノシルアセテート(22.8g、収率70%)のアノ
マー混合物を、無晶形粉末として得た。EI-MS: m/z 386
(M+), 343(M+-Ac), 295(M+-Bn); 1H-NMR(CDCl3) δ: 2.
04(1.5H, s), 2.13(1.5H, s), 3.3-3.6(4H, m), 3.66
(1.5H, s), 3.69(1.5H, s), 3.70(0.5H, dd, J=5 & 12H
z), 3.90(0.5H, dd, J=5 & 12Hz), 4.61-4.80(4H, m),
5.51(0.5H, d, J=8.0Hz), 6.15(0.5H, d, J=3.9Hz), 7.
34(10H, br. s)。
リエチルアミン(10g、0.1mole)及び触媒量の
N,N−ジメチルアミノピリジンの乾燥塩化メチレン
(200ml)溶液を、アセチルクロライド(7.1g、
0.09mole)と共に、室温にて3時間、撹拌した。該
溶液を減圧下で濃縮乾固し、エーテル(200ml)及び
水(200ml)に分配した。該エーテル層を、水(50
ml×2)により洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。該残渣
を、AcOEt/n−ヘキサン(2:8)を溶出液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーに付し、2,4−ジ−
O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピ
ラノシルアセテート(22.8g、収率70%)のアノ
マー混合物を、無晶形粉末として得た。EI-MS: m/z 386
(M+), 343(M+-Ac), 295(M+-Bn); 1H-NMR(CDCl3) δ: 2.
04(1.5H, s), 2.13(1.5H, s), 3.3-3.6(4H, m), 3.66
(1.5H, s), 3.69(1.5H, s), 3.70(0.5H, dd, J=5 & 12H
z), 3.90(0.5H, dd, J=5 & 12Hz), 4.61-4.80(4H, m),
5.51(0.5H, d, J=8.0Hz), 6.15(0.5H, d, J=3.9Hz), 7.
34(10H, br. s)。
【0070】(d)2,4−ジ−O−ベンジル−3−O
−メチル−α,β−D−キシロピラノシルシアニドの調
製 無水ニトロメタン(300ml)中の2,4−ジ−O−ベ
ンジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピラノシ
ルアセテート(20g、0.052mole)及びMe3 S
iCN(20ml、0.16mole)の撹拌中の溶液に、ボ
ロントリフルオライドエーテレート(1.0g、0.0
07mole)を、室温にて加えた。該混合物を室温にて3
0分間撹拌後、該混合物を減圧下で濃縮乾固した。該残
渣を、CH2 Cl2 /AcOEtを溶出液としてシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、2,4−ジ−O−ベン
ジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピラノシル
シアニドを無色油状物として得た(13.0g、収率7
1%)。EI-MS: m/z 353(M+), 262(M+-Bn); β−シアノ
−異性体の1H-NMR(CDCl3) δ: 3.15(1H, dd, J=10,11H
z), 3.23(1H, t, J=10Hz), 3.49(1H, m), 3.59(1H, t,
J=10Hz), 3.66(3H,s), 3.96(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.9
7(1H, d, J=10Hz), 4.61(1H, d, J=12Hz),4.73(1H, d,
J=12Hz), 4.84(1H, d, J=11Hz), 4.88(1H, d, J=11Hz),
7.29-7.42(10H, m)。
−メチル−α,β−D−キシロピラノシルシアニドの調
製 無水ニトロメタン(300ml)中の2,4−ジ−O−ベ
ンジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピラノシ
ルアセテート(20g、0.052mole)及びMe3 S
iCN(20ml、0.16mole)の撹拌中の溶液に、ボ
ロントリフルオライドエーテレート(1.0g、0.0
07mole)を、室温にて加えた。該混合物を室温にて3
0分間撹拌後、該混合物を減圧下で濃縮乾固した。該残
渣を、CH2 Cl2 /AcOEtを溶出液としてシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、2,4−ジ−O−ベン
ジル−3−O−メチル−α,β−D−キシロピラノシル
シアニドを無色油状物として得た(13.0g、収率7
1%)。EI-MS: m/z 353(M+), 262(M+-Bn); β−シアノ
−異性体の1H-NMR(CDCl3) δ: 3.15(1H, dd, J=10,11H
z), 3.23(1H, t, J=10Hz), 3.49(1H, m), 3.59(1H, t,
J=10Hz), 3.66(3H,s), 3.96(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.9
7(1H, d, J=10Hz), 4.61(1H, d, J=12Hz),4.73(1H, d,
J=12Hz), 4.84(1H, d, J=11Hz), 4.88(1H, d, J=11Hz),
7.29-7.42(10H, m)。
【0071】(e)2,4−ジ−O−ベンジル−3−O
−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトールの調
製 エタノール(100ml)及び2.5N NaOH水溶液
(50ml)中の2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メ
チル−α,β−D−キシロピラノシルシアニド(13.
0g、0.037mole)の溶液を、室温にて2日間撹拌
した。該清澄溶液を、元の容量の3分の1まで濃縮し、
1N HClにてpH4に調整し、エーテル(300ml)及
び水(100ml)に分配した。該エーテル層を水(10
0ml×2)により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣(8.9g、24
mmole)に、THF中のボラン−メチルスルフィド複合体
の2.0M 溶液(55.7ml、4.6当量)を、窒素雰
囲気下で0℃(氷浴)にて滴下した。滴下終了後、氷浴
を取除き、該溶液を室温にて21時間、次いで40℃に
て4時間撹拌した。該反応混合物を、水(200ml)中
に注意深く注ぎ、AcOEt(70ml×3)により抽出
した。合せたAcOEt層を、飽和食塩水で洗浄し、無
水MgSO4 で乾燥した。MgSO4 を濾別除去し、溶
媒を減圧下で留去して粗生成物を無色の粘性油状物とし
て得た(約10g)。該粗生成物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー〔SiO2 :約250g、溶出液:n−ヘ
キサン/AcOEt=2:1、次いで1:1〕に付して
2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−1,5−
アンヒドロ−L−グルシトール(5.42g、0.01
5mole)を無色針状結晶として、またそのC−5エピマ
ー(1.04g、3mmole)を無色粘性油状物としてそれ
ぞれ63.0%及び12.1%の収率で得た。EI-MS: m
/z 358(M+), 267(M+-Bn); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.82(1H,
br. s), 3.18(1H, dd, J=11Hz), 3.24(1H, m), 3.37(1
H, m), 3.48(1H, m), 3.63(1H,m), 3.71(3H, s), 3.80
(1H, br. d, J=12Hz), 3.95(1H, dd, J=6 & 11Hz), 4.6
2(1H, d, J=11Hz), 4.65(1H, d, J=11Hz), 4.74(1H, d,
J=11Hz), 4.87(1H, d,J=11Hz), 7.27-7.38(10H, m)。
−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトールの調
製 エタノール(100ml)及び2.5N NaOH水溶液
(50ml)中の2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メ
チル−α,β−D−キシロピラノシルシアニド(13.
0g、0.037mole)の溶液を、室温にて2日間撹拌
した。該清澄溶液を、元の容量の3分の1まで濃縮し、
1N HClにてpH4に調整し、エーテル(300ml)及
び水(100ml)に分配した。該エーテル層を水(10
0ml×2)により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣(8.9g、24
mmole)に、THF中のボラン−メチルスルフィド複合体
の2.0M 溶液(55.7ml、4.6当量)を、窒素雰
囲気下で0℃(氷浴)にて滴下した。滴下終了後、氷浴
を取除き、該溶液を室温にて21時間、次いで40℃に
て4時間撹拌した。該反応混合物を、水(200ml)中
に注意深く注ぎ、AcOEt(70ml×3)により抽出
した。合せたAcOEt層を、飽和食塩水で洗浄し、無
水MgSO4 で乾燥した。MgSO4 を濾別除去し、溶
媒を減圧下で留去して粗生成物を無色の粘性油状物とし
て得た(約10g)。該粗生成物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー〔SiO2 :約250g、溶出液:n−ヘ
キサン/AcOEt=2:1、次いで1:1〕に付して
2,4−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−1,5−
アンヒドロ−L−グルシトール(5.42g、0.01
5mole)を無色針状結晶として、またそのC−5エピマ
ー(1.04g、3mmole)を無色粘性油状物としてそれ
ぞれ63.0%及び12.1%の収率で得た。EI-MS: m
/z 358(M+), 267(M+-Bn); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.82(1H,
br. s), 3.18(1H, dd, J=11Hz), 3.24(1H, m), 3.37(1
H, m), 3.48(1H, m), 3.63(1H,m), 3.71(3H, s), 3.80
(1H, br. d, J=12Hz), 3.95(1H, dd, J=6 & 11Hz), 4.6
2(1H, d, J=11Hz), 4.65(1H, d, J=11Hz), 4.74(1H, d,
J=11Hz), 4.87(1H, d,J=11Hz), 7.27-7.38(10H, m)。
【0072】(f)3−O−メチル−1,5−アンヒド
ロ−L−グルシトールの調製 無水エーテル(80ml)中の2,4−ジ−O−ベンジル
−3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシト
ール(41.18g、115mmole)の溶液を、−78℃
にて窒素雰囲気下で液体アンモニア中のNa(15.8
g、3.0当量)の激しく撹拌されている溶液に添加し
た。液体アンモニアの沸点(−33℃)にて、4時間撹
拌後、青色の反応混合物の青色が消えるまで徐々にMe
OHを添加して、注意深く反応を停止した。液体アンモ
ニアを留去後、水−MeOH(1:1)混合物(500
ml)を加え、得られた溶液をDowex 50W×8(約50
0ml)カラムを通して中和した。該カラムを水−MeO
H(1:1)混合物(500ml)により充分に洗浄し、
合せた水−MeOH溶液を減圧下で留去して粗生成物
(38g)を褐色の油状物として得た。該褐色油状物
を、CHCl3 /MeOH(4:1)を溶出液とするシ
リカゲルクロマトグラフィー〔SiO2 :約1kg〕によ
り精製し、3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−
グルシトール(16.09g、90.4mmole)を黄色の
粘性油状物として78.6%の収率で得た。FAB-MS: m/
z 179(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.95(1H, t, J=6Hz),
2.10(1H, d, J=4Hz), 2.45(1H, d, J=4Hz), 3.13(1H,
t, J=9Hz), 3.28(1H, t, J=10Hz), 3.31(1H, ddd, J=4,
5 & 9Hz), 3.54(1H, dt, J=4 & 9Hz), 3.69(3H, s),
3.66-3.80(2H, m), 3.90(1H, m), 4.0(1H, dd, J=5.5 &
10Hz)。
ロ−L−グルシトールの調製 無水エーテル(80ml)中の2,4−ジ−O−ベンジル
−3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシト
ール(41.18g、115mmole)の溶液を、−78℃
にて窒素雰囲気下で液体アンモニア中のNa(15.8
g、3.0当量)の激しく撹拌されている溶液に添加し
た。液体アンモニアの沸点(−33℃)にて、4時間撹
拌後、青色の反応混合物の青色が消えるまで徐々にMe
OHを添加して、注意深く反応を停止した。液体アンモ
ニアを留去後、水−MeOH(1:1)混合物(500
ml)を加え、得られた溶液をDowex 50W×8(約50
0ml)カラムを通して中和した。該カラムを水−MeO
H(1:1)混合物(500ml)により充分に洗浄し、
合せた水−MeOH溶液を減圧下で留去して粗生成物
(38g)を褐色の油状物として得た。該褐色油状物
を、CHCl3 /MeOH(4:1)を溶出液とするシ
リカゲルクロマトグラフィー〔SiO2 :約1kg〕によ
り精製し、3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−
グルシトール(16.09g、90.4mmole)を黄色の
粘性油状物として78.6%の収率で得た。FAB-MS: m/
z 179(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.95(1H, t, J=6Hz),
2.10(1H, d, J=4Hz), 2.45(1H, d, J=4Hz), 3.13(1H,
t, J=9Hz), 3.28(1H, t, J=10Hz), 3.31(1H, ddd, J=4,
5 & 9Hz), 3.54(1H, dt, J=4 & 9Hz), 3.69(3H, s),
3.66-3.80(2H, m), 3.90(1H, m), 4.0(1H, dd, J=5.5 &
10Hz)。
【0073】(g)4,6−O−ベンジリデン−3−O
−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトールの調
製 ベンズアルデヒド(2.0ml)中の3−O−メチル−
1,5−アンヒドロ−L−グルシトール(0.1g、
5.6×10-4mole)の撹拌懸濁物に、無水塩化亜鉛
(0.05g、3×10-4mole)を添加した。該混合物
を、室温にて2時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮
乾固し、酢酸エチル(50ml)と10%炭酸ナトリウム
(50ml)に分配した。該酢酸エチル層を飽和食塩水
(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで濃縮乾固して粗生成物(0.14g)を無色
油状物として得た。この油状物をn−ヘキサン(5.0
ml)と混合することにより、4,6−O−ベンジリデン
−3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシト
ール(0.127g、収率85%)を、無色の無晶形粉
末として得た。m/z 266(M+); 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.44(1
H, br. s), 3.33(1H, dd, J=10Hz), 3.34(1H, t, J=11H
z), 3.40(1H, dt, J=5 & 10Hz), 3.57(1H, t, J=10Hz),
3.68(3H, s), 3.71(1H, t, J=10Hz), 3.71(1H, m), 4.
06(1H, dd, J=5.7 & 11Hz), 4.32(1H, dd, J=5 & 10H
z), 5.55(1H, s), 7.36-7.39(3H, m), 7.47-7.50(2H,
m) 。
−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトールの調
製 ベンズアルデヒド(2.0ml)中の3−O−メチル−
1,5−アンヒドロ−L−グルシトール(0.1g、
5.6×10-4mole)の撹拌懸濁物に、無水塩化亜鉛
(0.05g、3×10-4mole)を添加した。該混合物
を、室温にて2時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮
乾固し、酢酸エチル(50ml)と10%炭酸ナトリウム
(50ml)に分配した。該酢酸エチル層を飽和食塩水
(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで濃縮乾固して粗生成物(0.14g)を無色
油状物として得た。この油状物をn−ヘキサン(5.0
ml)と混合することにより、4,6−O−ベンジリデン
−3−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシト
ール(0.127g、収率85%)を、無色の無晶形粉
末として得た。m/z 266(M+); 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.44(1
H, br. s), 3.33(1H, dd, J=10Hz), 3.34(1H, t, J=11H
z), 3.40(1H, dt, J=5 & 10Hz), 3.57(1H, t, J=10Hz),
3.68(3H, s), 3.71(1H, t, J=10Hz), 3.71(1H, m), 4.
06(1H, dd, J=5.7 & 11Hz), 4.32(1H, dd, J=5 & 10H
z), 5.55(1H, s), 7.36-7.39(3H, m), 7.47-7.50(2H,
m) 。
【0074】(h)4,6−O−ベンジリデン−2−デ
オキシ−3−O−メチル−2−オキソ−1,5−アンヒ
ドロ−L−グルシトールの調製 乾燥CH2 Cl2(1.0ml)中のオキサリルクロライド
(0.136ml、1.58mmole)の溶液に、乾燥CH2
Cl2(1ml)中の乾燥DMSO(0.197ml、2.7
8mmole)の溶液を、−78℃にて5分間かけて滴下し
た。−78℃にて10分間撹拌後、得られた乳濁物に乾
燥CH2 Cl2(1.0ml)中の4,6−O−ベンジリデ
ン−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトー
ル(0.35g、1.32mmole)の溶液を、−78℃に
て5分間かけて滴下した。−78℃にて15分間撹拌
後、トリエチルアミン(0.921ml、6.6mmole)
を、該反応混合物に3分間かけて滴下した、そして撹拌
を−78℃にて30分間継続した。該反応混合物を室温
まで徐々に戻し、CH2 Cl2(20ml)と水(20ml)
に分配した。該メチレンクロライド溶液を飽和食塩水
(10ml×2)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで濃縮乾固した。残渣を、CH2 Cl2/
AcOEt(9:1)を溶出液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、4,6−O−ベンジリデン
−2−デオキシ−3−O−メチル−2−オキソ−1,5
−アンヒドロ−L−グルシトール(0.301g、収率
86%)を無色の無晶形粉末として得た。EI-MS: m/z 2
64(M+); 1H-NMR(DMSO)δ: 3.45(3H, s),3.65(1H, m),
3.70(1H, t, J=10Hz), 3.81(1H, t, J=10Hz), 3.90(1H,
dd, J=4& 10Hz), 4.01(1H, d, J=14Hz), 4.14(1H, d,
J=10Hz), 4.18(1H, d, J=14Hz),5.54(1H, s), 7.35-7.4
1(3H, m), 7.48-7.52(2H, m)。
オキシ−3−O−メチル−2−オキソ−1,5−アンヒ
ドロ−L−グルシトールの調製 乾燥CH2 Cl2(1.0ml)中のオキサリルクロライド
(0.136ml、1.58mmole)の溶液に、乾燥CH2
Cl2(1ml)中の乾燥DMSO(0.197ml、2.7
8mmole)の溶液を、−78℃にて5分間かけて滴下し
た。−78℃にて10分間撹拌後、得られた乳濁物に乾
燥CH2 Cl2(1.0ml)中の4,6−O−ベンジリデ
ン−O−メチル−1,5−アンヒドロ−L−グルシトー
ル(0.35g、1.32mmole)の溶液を、−78℃に
て5分間かけて滴下した。−78℃にて15分間撹拌
後、トリエチルアミン(0.921ml、6.6mmole)
を、該反応混合物に3分間かけて滴下した、そして撹拌
を−78℃にて30分間継続した。該反応混合物を室温
まで徐々に戻し、CH2 Cl2(20ml)と水(20ml)
に分配した。該メチレンクロライド溶液を飽和食塩水
(10ml×2)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで濃縮乾固した。残渣を、CH2 Cl2/
AcOEt(9:1)を溶出液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、4,6−O−ベンジリデン
−2−デオキシ−3−O−メチル−2−オキソ−1,5
−アンヒドロ−L−グルシトール(0.301g、収率
86%)を無色の無晶形粉末として得た。EI-MS: m/z 2
64(M+); 1H-NMR(DMSO)δ: 3.45(3H, s),3.65(1H, m),
3.70(1H, t, J=10Hz), 3.81(1H, t, J=10Hz), 3.90(1H,
dd, J=4& 10Hz), 4.01(1H, d, J=14Hz), 4.14(1H, d,
J=10Hz), 4.18(1H, d, J=14Hz),5.54(1H, s), 7.35-7.4
1(3H, m), 7.48-7.52(2H, m)。
【0075】(i)4,6−O−ベンジリデン−2−デ
オキシ−3−O−メチル−2−メチレン−1,5−アン
ヒドロ−L−グルシトールの調製 油性のKH(17.2g、0.15mole)を三頚フラス
コ(500ml)に入れ、油分をn−ヘキサン(×3)に
より除去した。該KHに90mlのTHF(LAH上で新
たに蒸留した)を加え、続いて冷却(20℃)下に激し
く撹拌しつつ、30mlのヘキサメチルジシラザン(0.
14mole)を加えた。得られた混合物を30分間超音波
処理し、この際に灰色懸濁物は白色になった。次いで、
前記塩基に53.6gのメチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(0.15mole、ジクロロメタン−エーテ
ルから再結晶)を一度に加えた。内部温度は35〜40
℃に上昇した。得られた濃黄色懸濁物を20分間撹拌し
た。次いで、該反応混合物を−40℃まで冷却した。該
冷却混合物に、THF−HMPA(9:1、50ml)中
の4,6−O−ベンジリデン−2−デオキシ−3−O−
メチル−2−オキソ−1,5−アンヒドロ−L−グルシ
トール(9.0g、0.034mol)の溶液を10分間か
けて滴下した。該反応物を1時間かけて室温まで戻し、
次いで水とエーテルに分配した。合せた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、更に濃縮乾固して粗製のエキ
ソメチレン誘導体を油状物として得た。この粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン
−エチルアセテート=4:1)により精製して4,6−
O−ベンジリデン−2−デオキシ−3−O−メチル−2
−メチレン−1,5−アンヒドロ−L−グルシトール
(6.36g、収率71.2%)を無色結晶として得
た。EI-MS: m/z 262(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 3.53(2H,
m), 3.64(3H, s), 3.70(1H, dd, J=10Hz), 3.95(1H,
m), 4.07(1H, d, 11Hz), 4.29(1H, d, 11Hz), 4.30(1H,
m), 5.10(1H, s), 5.33(1H, s), 5.56(1H, s),7.33-7.
40(3H, m), 7.49-7.52(2H, m) 。
オキシ−3−O−メチル−2−メチレン−1,5−アン
ヒドロ−L−グルシトールの調製 油性のKH(17.2g、0.15mole)を三頚フラス
コ(500ml)に入れ、油分をn−ヘキサン(×3)に
より除去した。該KHに90mlのTHF(LAH上で新
たに蒸留した)を加え、続いて冷却(20℃)下に激し
く撹拌しつつ、30mlのヘキサメチルジシラザン(0.
14mole)を加えた。得られた混合物を30分間超音波
処理し、この際に灰色懸濁物は白色になった。次いで、
前記塩基に53.6gのメチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(0.15mole、ジクロロメタン−エーテ
ルから再結晶)を一度に加えた。内部温度は35〜40
℃に上昇した。得られた濃黄色懸濁物を20分間撹拌し
た。次いで、該反応混合物を−40℃まで冷却した。該
冷却混合物に、THF−HMPA(9:1、50ml)中
の4,6−O−ベンジリデン−2−デオキシ−3−O−
メチル−2−オキソ−1,5−アンヒドロ−L−グルシ
トール(9.0g、0.034mol)の溶液を10分間か
けて滴下した。該反応物を1時間かけて室温まで戻し、
次いで水とエーテルに分配した。合せた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、更に濃縮乾固して粗製のエキ
ソメチレン誘導体を油状物として得た。この粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン
−エチルアセテート=4:1)により精製して4,6−
O−ベンジリデン−2−デオキシ−3−O−メチル−2
−メチレン−1,5−アンヒドロ−L−グルシトール
(6.36g、収率71.2%)を無色結晶として得
た。EI-MS: m/z 262(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 3.53(2H,
m), 3.64(3H, s), 3.70(1H, dd, J=10Hz), 3.95(1H,
m), 4.07(1H, d, 11Hz), 4.29(1H, d, 11Hz), 4.30(1H,
m), 5.10(1H, s), 5.33(1H, s), 5.56(1H, s),7.33-7.
40(3H, m), 7.49-7.52(2H, m) 。
【0076】(j)(2S,3R,4S,5S)−(3
−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ
−2H−ピラン−2−イル)メタノールの調製 メタノール(10ml)中の4,6−O−ベンジリデン−
2−デオキシ−3−O−メチル−2−メチレン−1,5
−アンヒドロ−L−グルシトール(1.0g、3.8mm
ole)の溶液を、水素雰囲気下でPd黒(10mg)の存在
下、室温にて12時間撹拌した。触媒を濾過により除去
し、メタノール(10ml×2)により洗浄した。合せた
濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮乾固し、(2S,3R,
4S,5S)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−
メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノ
ール(0.668g、100%)を無色油状物として得
た。EI-MS: m/z 176(M+), 145(M+-CH2OH); 1H-NMR(CDCl
3)δ: 1.00(3H, d, 7Hz),2.05(1H, br. s), 2.21(1H,
m), 2.42(1H, br. s), 3.24(2H, m), 3.38(3H, s),3.60
(2H, m), 3.74(1H, dd, J=6 & 12Hz), 3.83(1H, dd, J=
2 & 12Hz), 3.89(1H, dd, J=3.5 & 12Hz)。
−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ
−2H−ピラン−2−イル)メタノールの調製 メタノール(10ml)中の4,6−O−ベンジリデン−
2−デオキシ−3−O−メチル−2−メチレン−1,5
−アンヒドロ−L−グルシトール(1.0g、3.8mm
ole)の溶液を、水素雰囲気下でPd黒(10mg)の存在
下、室温にて12時間撹拌した。触媒を濾過により除去
し、メタノール(10ml×2)により洗浄した。合せた
濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮乾固し、(2S,3R,
4S,5S)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−
メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノ
ール(0.668g、100%)を無色油状物として得
た。EI-MS: m/z 176(M+), 145(M+-CH2OH); 1H-NMR(CDCl
3)δ: 1.00(3H, d, 7Hz),2.05(1H, br. s), 2.21(1H,
m), 2.42(1H, br. s), 3.24(2H, m), 3.38(3H, s),3.60
(2H, m), 3.74(1H, dd, J=6 & 12Hz), 3.83(1H, dd, J=
2 & 12Hz), 3.89(1H, dd, J=3.5 & 12Hz)。
【0077】(k)(2S,3R,4S,5S)−3−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−〔(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル〕−4−メトキ
シ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピランの調製 乾燥DMF(5ml)中の、(2S,3R,4S,5S)
−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(1g、
5.68mmole)及びイミダゾール(1.93g、28.
4mmole)の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン
(1.88g、12.5mmole)を添加した。室温にて1
2時間撹拌後、該反応物を減圧下で濃縮乾固した。得ら
れた粘性の残渣をエーテル(25ml)と水(20ml)に
分配した。該エーテル層を水(20ml×2)により洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固し
た。残渣をAcOEt/n−ヘキサン(1:100)を
溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−2−〔(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピランを無色油状物(1.84g、収
率80%)として得た。EI-MS: m/z 404(M+); 1H-NMR(C
DCl3) δ: 0.79(9H, s), 0.80(9H, s), 1.1(3H, d, J=7
Hz), 2.20(1H, m), 2.93(1H, dd, J=3.5& 9Hz), 3.15(1
H, dd, J=4 & 11Hz), 3.19(1H, m), 3.45(3H, s), 3.55
(2H, m), 3.65(1H, dd, J=5.5 & 11Hz), 3.75(1H, dd,
J=4.5 & 11Hz)。
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−〔(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル〕−4−メトキ
シ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピランの調製 乾燥DMF(5ml)中の、(2S,3R,4S,5S)
−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(1g、
5.68mmole)及びイミダゾール(1.93g、28.
4mmole)の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン
(1.88g、12.5mmole)を添加した。室温にて1
2時間撹拌後、該反応物を減圧下で濃縮乾固した。得ら
れた粘性の残渣をエーテル(25ml)と水(20ml)に
分配した。該エーテル層を水(20ml×2)により洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固し
た。残渣をAcOEt/n−ヘキサン(1:100)を
溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−2−〔(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピランを無色油状物(1.84g、収
率80%)として得た。EI-MS: m/z 404(M+); 1H-NMR(C
DCl3) δ: 0.79(9H, s), 0.80(9H, s), 1.1(3H, d, J=7
Hz), 2.20(1H, m), 2.93(1H, dd, J=3.5& 9Hz), 3.15(1
H, dd, J=4 & 11Hz), 3.19(1H, m), 3.45(3H, s), 3.55
(2H, m), 3.65(1H, dd, J=5.5 & 11Hz), 3.75(1H, dd,
J=4.5 & 11Hz)。
【0078】(l)(2S,3R,4S,5S)−〔3
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキ
シ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ
ル〕メタノールの調製 トリフルオロ酢酸(3.28ml)及び水(6.43ml)
の混合物を、乾燥THF(6.43ml)中の(2S,3
R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−2−〔(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ
−2H−ピラン(1.0g、2.48mmole)の激しく撹
拌されている溶液に5℃にて添加した。5℃にて25分
間激しく撹拌後、該反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウ
ムの水溶液(30ml)の添加により注意深く反応を停止
した。得られた乳濁物を、エーテル(50ml)と水(5
0ml)に分配した。エーテル層を水(20ml×2)によ
り洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
乾固した。該残渣を、AcOEt:n−ヘキサン(2:
8)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、(2S,3R,4S,5S)−〔3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕メタノール
(0.595g、収率83%)を無色油状物として得
た。EI-MS: m/z 290(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(9H,
s), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.92(1H, br. s), 2.2(1H,
m), 3.14(2H,m), 3.28(3H, s), 3.56(1H, t, J=9Hz),
3.57(1H, dd, J=3 & 11.5Hz), 3.65(1H, br. dd, J=6 &
11Hz), 3.78(1H, dd, J=2 & 11.5Hz), 3.84(1H, br. d
d, J=2& 11Hz)。
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキ
シ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イ
ル〕メタノールの調製 トリフルオロ酢酸(3.28ml)及び水(6.43ml)
の混合物を、乾燥THF(6.43ml)中の(2S,3
R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−2−〔(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ
−2H−ピラン(1.0g、2.48mmole)の激しく撹
拌されている溶液に5℃にて添加した。5℃にて25分
間激しく撹拌後、該反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウ
ムの水溶液(30ml)の添加により注意深く反応を停止
した。得られた乳濁物を、エーテル(50ml)と水(5
0ml)に分配した。エーテル層を水(20ml×2)によ
り洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
乾固した。該残渣を、AcOEt:n−ヘキサン(2:
8)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、(2S,3R,4S,5S)−〔3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル〕メタノール
(0.595g、収率83%)を無色油状物として得
た。EI-MS: m/z 290(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(9H,
s), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.92(1H, br. s), 2.2(1H,
m), 3.14(2H,m), 3.28(3H, s), 3.56(1H, t, J=9Hz),
3.57(1H, dd, J=3 & 11.5Hz), 3.65(1H, br. dd, J=6 &
11Hz), 3.78(1H, dd, J=2 & 11.5Hz), 3.84(1H, br. d
d, J=2& 11Hz)。
【0079】(m)(2R,3R,4S,5S)−3−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ
−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバ
ルデヒドの調製 乾燥CH2 Cl2(0.5ml)中のオキサリルクロライド
(0.036ml、0.42mmole)の溶液に、乾燥CH2
Cl2(0.1ml)中の乾燥DMSO(0.049ml、
0.69mmole)の溶液を、−78℃において5分間かけ
て滴下した。−78℃にて10分間撹拌後、得られた乳
濁物に乾燥CH2 Cl2(0.1ml)中の(2S,3R,
4S,5S)−〔3−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル〕メタノール(0.1g、0.34
5mmole)の溶液を、−78℃にて5分間かけて滴下し
た。−78℃にて15分間撹拌後、該反応混合物にトリ
エチルアミン(0.24ml、1.73mmole)を3分間か
けて滴下し、−78℃で30分間撹拌した。次いで、該
反応混合物を徐々に室温まで昇温し、CH2 Cl2(10
ml)と水(10ml)に分配した。メチレンクロライド層
を飽和食塩水(5ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、AcOE
t/n−ヘキサン(1:9)を溶出液とするシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、(2R,3R,4S,5
S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
2−カルバルデヒド(0.085g、収率86%)を無
色油状物として得た。EI-MS: m/z 288(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.85(3H, d, J=7Hz), 0.87(9H, s), 2.28(1H,
m), 3.12(1H, dd, J=4 & 5Hz),3.28(3H, s), 3.59(1H,
dd, J=5 & 11.5Hz), 3.81(1H, d, J=4Hz), 3.81(1H, d
d, J=9 & 11.5Hz), 4.08(1H, dd, J=4 & 5Hz), 9.80(1
H, s)。
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ
−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバ
ルデヒドの調製 乾燥CH2 Cl2(0.5ml)中のオキサリルクロライド
(0.036ml、0.42mmole)の溶液に、乾燥CH2
Cl2(0.1ml)中の乾燥DMSO(0.049ml、
0.69mmole)の溶液を、−78℃において5分間かけ
て滴下した。−78℃にて10分間撹拌後、得られた乳
濁物に乾燥CH2 Cl2(0.1ml)中の(2S,3R,
4S,5S)−〔3−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル〕メタノール(0.1g、0.34
5mmole)の溶液を、−78℃にて5分間かけて滴下し
た。−78℃にて15分間撹拌後、該反応混合物にトリ
エチルアミン(0.24ml、1.73mmole)を3分間か
けて滴下し、−78℃で30分間撹拌した。次いで、該
反応混合物を徐々に室温まで昇温し、CH2 Cl2(10
ml)と水(10ml)に分配した。メチレンクロライド層
を飽和食塩水(5ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、AcOE
t/n−ヘキサン(1:9)を溶出液とするシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、(2R,3R,4S,5
S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
2−カルバルデヒド(0.085g、収率86%)を無
色油状物として得た。EI-MS: m/z 288(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.85(3H, d, J=7Hz), 0.87(9H, s), 2.28(1H,
m), 3.12(1H, dd, J=4 & 5Hz),3.28(3H, s), 3.59(1H,
dd, J=5 & 11.5Hz), 3.81(1H, d, J=4Hz), 3.81(1H, d
d, J=9 & 11.5Hz), 4.08(1H, dd, J=4 & 5Hz), 9.80(1
H, s)。
【0080】参考例2: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−オールの調製 (a)乾燥THF(10ml)及び乾燥HMPA(5ml)
中のn−オクチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
(2,124mg)の撹拌溶液に、n−BuLi(4.0
ml、ヘキサン中の1.6M)を0℃にて滴下した。該混合
物を0℃にて30分間撹拌後、得られたオレンジ色の溶
液に乾燥THF(3ml)中の(2R,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−3−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−カルバルデヒド(497mg)の溶液を添加した。該
混合物を0℃にて30分間、次いで室温にて2時間撹拌
した。該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し
て停止した。該混合物をジエチルエーテルにより抽出
し、合せたエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾別し、そして濃縮した。該残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、
(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
(602mg、収率72%)を得た。
ル−2−〔(Z)−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−オールの調製 (a)乾燥THF(10ml)及び乾燥HMPA(5ml)
中のn−オクチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
(2,124mg)の撹拌溶液に、n−BuLi(4.0
ml、ヘキサン中の1.6M)を0℃にて滴下した。該混合
物を0℃にて30分間撹拌後、得られたオレンジ色の溶
液に乾燥THF(3ml)中の(2R,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−3−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−カルバルデヒド(497mg)の溶液を添加した。該
混合物を0℃にて30分間、次いで室温にて2時間撹拌
した。該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し
て停止した。該混合物をジエチルエーテルにより抽出
し、合せたエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾別し、そして濃縮した。該残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、
(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
(602mg、収率72%)を得た。
【0081】(b)THF(1.0M 、4.2ml)中の
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの溶液
に、乾燥THF(5.5ml)中の上記シリルエーテル
(400mg)を添加した。室温にて2時間撹拌後、反応
を水により停止した。該混合物を、ジエチルエーテルに
より抽出し、該エーテル抽出物を飽和食塩水により洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別し、そして濃縮し
た。該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを用いた精
製によって、(2S,3R,4S,5S)−4−メトキ
シ−5−メチル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−オール(233mg、収率8
3%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z270(M+); 1
H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J=7Hz), 1.2-1.4(12H,
m), 2.0-2.3(2H, m), 3.13(1H, dd, J=6 & 9Hz), 3.34
(3H, s), 3.43(1H, t, J=9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12
Hz), 3.75(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.80(1H, dt, J=1 &
9Hz),5.36(1H, ddt, J=10, 11 & 2Hz), 5.65(1H, dt, J
=11 & 7Hz)。
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの溶液
に、乾燥THF(5.5ml)中の上記シリルエーテル
(400mg)を添加した。室温にて2時間撹拌後、反応
を水により停止した。該混合物を、ジエチルエーテルに
より抽出し、該エーテル抽出物を飽和食塩水により洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別し、そして濃縮し
た。該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを用いた精
製によって、(2S,3R,4S,5S)−4−メトキ
シ−5−メチル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−オール(233mg、収率8
3%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z270(M+); 1
H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J=7Hz), 1.2-1.4(12H,
m), 2.0-2.3(2H, m), 3.13(1H, dd, J=6 & 9Hz), 3.34
(3H, s), 3.43(1H, t, J=9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12
Hz), 3.75(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.80(1H, dt, J=1 &
9Hz),5.36(1H, ddt, J=10, 11 & 2Hz), 5.65(1H, dt, J
=11 & 7Hz)。
【0082】参考例3: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オールの調製 シクロヘキサン(1ml)中の(2S,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(Z)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール
(23mg)及びジフェニルジスルフィド(15mg)の溶
液に、中圧水銀ランプにより室温で1時間照射を行なっ
た。溶媒除去により粗生成物を得、これを分取薄層クロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:エチルアセテート=
5:1により3回展開)により精製して(2S,3R,
4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オール(20mg、収率87%)を無色油状物とし
て得た。EI-MS: m/z 270(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.83
(3H, t, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(10H,
m), 2.2(1H, m), 2.3(2H, m), 3.29(1H, dd, J=5 & 9H
z), 3.36(3H, S), 3.4-3.5(2H, m),3.59(1H, dd, J=2 &
12Hz), 3.82(1H, dd, J=1 & 12Hz), 5.54(1H, ddt, J=
7,16 & 2Hz), 5.87(1H, dt, J=16 & 7Hz) 。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オールの調製 シクロヘキサン(1ml)中の(2S,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(Z)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール
(23mg)及びジフェニルジスルフィド(15mg)の溶
液に、中圧水銀ランプにより室温で1時間照射を行なっ
た。溶媒除去により粗生成物を得、これを分取薄層クロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:エチルアセテート=
5:1により3回展開)により精製して(2S,3R,
4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オール(20mg、収率87%)を無色油状物とし
て得た。EI-MS: m/z 270(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.83
(3H, t, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(10H,
m), 2.2(1H, m), 2.3(2H, m), 3.29(1H, dd, J=5 & 9H
z), 3.36(3H, S), 3.4-3.5(2H, m),3.59(1H, dd, J=2 &
12Hz), 3.82(1H, dd, J=1 & 12Hz), 5.54(1H, ddt, J=
7,16 & 2Hz), 5.87(1H, dt, J=16 & 7Hz) 。
【0083】参考例4: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オー
ルの調製 (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オール(5.0mg)を、メタノール(1
ml)中で5%Pd/C(10mg)の存在下、1時間水素
添加した。該混合物を濾過した。フィルタケーキをメタ
ノールで洗浄した。合せた濾液を濃縮して(2S,3
S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノ
ニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(4.8
mg、収率96%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z
272(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.
00(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(16H, m), 2.2(1H, m), 3.0
9(1H, m), 3.21(1H, dd, J=5& 10Hz), 3.35(3H, s), 3.
39(1H, t, J=10Hz), 3.52(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.79
(1H, dd, J=2 & 12Hz)。
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オー
ルの調製 (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オール(5.0mg)を、メタノール(1
ml)中で5%Pd/C(10mg)の存在下、1時間水素
添加した。該混合物を濾過した。フィルタケーキをメタ
ノールで洗浄した。合せた濾液を濃縮して(2S,3
S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノ
ニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(4.8
mg、収率96%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z
272(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.
00(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(16H, m), 2.2(1H, m), 3.0
9(1H, m), 3.21(1H, dd, J=5& 10Hz), 3.35(3H, s), 3.
39(1H, t, J=10Hz), 3.52(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.79
(1H, dd, J=2 & 12Hz)。
【0084】参考例5: (2S,3R,4S,5S)−2−(ヘプチルオキシメ
チル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オールの調製 (a)乾燥THF(0.5ml)中のNaH(6mg、0.
150mM)の懸濁物に、乾燥THF(1ml)中の(2
S,3R,4S,5S)−(3−ベンジルオキシ−4−
メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル)メタノ−ル(30mg、0.11mM)を0℃にて
添加した。20分後、該混合物にn−ヘプチルブロマイ
ド(22μl 、0.14mM)及びヨウ化カリウム(22
mg、0.13mM)を0℃にて添加した。該反応混合物を
室温にて12時間撹拌し、更に12時間加熱還流した。
該反応混合物を水により反応停止し、ジクロロメタン
(2回)により抽出した。合せた有機層を水により洗浄
し、MgSO4 にて乾燥し、濃縮した。残渣油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:
エチルアセテート=3:1)により精製して(2S,3
R,4S,5S)−3−ベンジルオキシ−2−(ヘプチ
ルオキシメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒ
ドロ−2H−ピラン(23mg、56%)を無色油状物と
して得た:EI-MS:m/z 364(M+)。
チル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−オールの調製 (a)乾燥THF(0.5ml)中のNaH(6mg、0.
150mM)の懸濁物に、乾燥THF(1ml)中の(2
S,3R,4S,5S)−(3−ベンジルオキシ−4−
メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2
−イル)メタノ−ル(30mg、0.11mM)を0℃にて
添加した。20分後、該混合物にn−ヘプチルブロマイ
ド(22μl 、0.14mM)及びヨウ化カリウム(22
mg、0.13mM)を0℃にて添加した。該反応混合物を
室温にて12時間撹拌し、更に12時間加熱還流した。
該反応混合物を水により反応停止し、ジクロロメタン
(2回)により抽出した。合せた有機層を水により洗浄
し、MgSO4 にて乾燥し、濃縮した。残渣油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘキサン:
エチルアセテート=3:1)により精製して(2S,3
R,4S,5S)−3−ベンジルオキシ−2−(ヘプチ
ルオキシメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒ
ドロ−2H−ピラン(23mg、56%)を無色油状物と
して得た:EI-MS:m/z 364(M+)。
【0085】(b)エチルアセテート(0.8ml)中の
上記エーテル誘導体(19mg、0.05mmol)及びPd
黒(5mg)の混合物を、水素雰囲気下で一夜撹拌した。
濾過によって触媒を除去し、ジクロロメタンで洗浄し
た。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残渣を、n−ヘキサン:AcOEt(1:1)を溶
出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、(2S,3R,4S,5S)−2−(ヘプチルオキ
シメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−オール(10mg、収率71%)を無
色油状物として得た。CI-MS: m/z 275(MH+); 1H-NMR(CD
Cl3)δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.00(3H, d,J=7Hz), 1.2
7-1.33(7H, m), 1.56-1.61(3H, m), 2.19(1H, m), 2.71
(1H, s), 3.24(1H, dd, J=9 & 5Hz), 3.32(1H, ddd, J=
10, 6 & 4Hz), 3.39(3H, s), 3.48(1H, dt, J=7 & 3H
z), 3.58(1H, dd, J=12 & 2Hz), 3.58(1H, t, J=9Hz),
3.62(1H, dd, J=10 & 6Hz), 3.68(1H, dd, J=10 & 4H
z), 3.82(1H, dd, J=12 & 2Hz) 。
上記エーテル誘導体(19mg、0.05mmol)及びPd
黒(5mg)の混合物を、水素雰囲気下で一夜撹拌した。
濾過によって触媒を除去し、ジクロロメタンで洗浄し
た。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残渣を、n−ヘキサン:AcOEt(1:1)を溶
出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、(2S,3R,4S,5S)−2−(ヘプチルオキ
シメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−オール(10mg、収率71%)を無
色油状物として得た。CI-MS: m/z 275(MH+); 1H-NMR(CD
Cl3)δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.00(3H, d,J=7Hz), 1.2
7-1.33(7H, m), 1.56-1.61(3H, m), 2.19(1H, m), 2.71
(1H, s), 3.24(1H, dd, J=9 & 5Hz), 3.32(1H, ddd, J=
10, 6 & 4Hz), 3.39(3H, s), 3.48(1H, dt, J=7 & 3H
z), 3.58(1H, dd, J=12 & 2Hz), 3.58(1H, t, J=9Hz),
3.62(1H, dd, J=10 & 6Hz), 3.68(1H, dd, J=10 & 4H
z), 3.82(1H, dd, J=12 & 2Hz) 。
【0086】参考例6: (2S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−オンの調製 乾燥トルエン(2ml)中のN−クロロスクシンイミド
(78mg)及びジメチルスルフィド(44μl)の混合物
に、乾燥トルエン(0.3ml)中の(2S,3R,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)
−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オ
ール(53mg)の溶液を−26℃にて添加し、該混合物
を−26℃にて1時間撹拌した。得られた混合物に、ト
リエチルアミン(0.1ml)を添加した。−26℃にて
15分後、該混合物を室温まで昇温し、撹拌を更に1時
間継続した。該反応混合物をジエチルエーテル(2ml)
により希釈し、水を添加した。該混合物をジエチルエー
テルにより抽出した。合せた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
該残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:エチルアセテート=10:1)を用いた精製に
よって、(2S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オン(41mg、収率78%)を無色油
状物として得た。EI-MS: m/z 267(M+-H);1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.2-
1.5(10H, m), 2.09(2H, m), 2.61(1H, m), 3.44(3H,
s), 3.90(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.97(1H, dd, J=2 & 1
2Hz), 3.98(1H, dd, J=1 & 7Hz), 4.21(1H, d, J=7Hz),
5.64(1H, ddt, J=7, 16 & 2Hz), 5.79(1H, dt, J=16 &
6Hz) 。
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−オンの調製 乾燥トルエン(2ml)中のN−クロロスクシンイミド
(78mg)及びジメチルスルフィド(44μl)の混合物
に、乾燥トルエン(0.3ml)中の(2S,3R,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)
−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オ
ール(53mg)の溶液を−26℃にて添加し、該混合物
を−26℃にて1時間撹拌した。得られた混合物に、ト
リエチルアミン(0.1ml)を添加した。−26℃にて
15分後、該混合物を室温まで昇温し、撹拌を更に1時
間継続した。該反応混合物をジエチルエーテル(2ml)
により希釈し、水を添加した。該混合物をジエチルエー
テルにより抽出した。合せた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
該残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:エチルアセテート=10:1)を用いた精製に
よって、(2S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オン(41mg、収率78%)を無色油
状物として得た。EI-MS: m/z 267(M+-H);1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.2-
1.5(10H, m), 2.09(2H, m), 2.61(1H, m), 3.44(3H,
s), 3.90(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.97(1H, dd, J=2 & 1
2Hz), 3.98(1H, dd, J=1 & 7Hz), 4.21(1H, d, J=7Hz),
5.64(1H, ddt, J=7, 16 & 2Hz), 5.79(1H, dt, J=16 &
6Hz) 。
【0087】参考例7: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンの調製 (a)参考例6のケトン(41mg)をメタノール(0.
5ml)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムボロハイ
ドライド(5.6mg)をこの溶液に添加した。0℃にて
30分間撹拌後、該反応を水の添加により停止した。該
混合物のpHを、0.1N 塩酸を用いてpH7に調整した。
該混合物をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。該残渣のシリカゲルクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:エチルアセテート=5:1)を用い
た精製によって、(2S,3S,4S,5S)−4−メ
トキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(37mg、収率
89%)を得た。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンの調製 (a)参考例6のケトン(41mg)をメタノール(0.
5ml)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムボロハイ
ドライド(5.6mg)をこの溶液に添加した。0℃にて
30分間撹拌後、該反応を水の添加により停止した。該
混合物のpHを、0.1N 塩酸を用いてpH7に調整した。
該混合物をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。該残渣のシリカゲルクロマトグラフィ
ー(n−ヘキサン:エチルアセテート=5:1)を用い
た精製によって、(2S,3S,4S,5S)−4−メ
トキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(37mg、収率
89%)を得た。
【0088】(b)乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中
の(2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オール(30mg)及び2,6−ジ−te
rt−ブチルピリジン(27μl)の混合物に、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸(21μl)を0℃にて添加し
た。該混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いで0℃の
飽和重炭酸ナトリウム水溶液により反応を停止させた。
得られた混合物をジクロロメタンにより抽出し、次いで
合せた有機抽出物を、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1)を用いた精製により、(2S,3S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルトリ
フルオロメタンスルフォネート(29mg、収率64%)
を得、これをただちに次の反応に使用した。
の(2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オール(30mg)及び2,6−ジ−te
rt−ブチルピリジン(27μl)の混合物に、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸(21μl)を0℃にて添加し
た。該混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いで0℃の
飽和重炭酸ナトリウム水溶液により反応を停止させた。
得られた混合物をジクロロメタンにより抽出し、次いで
合せた有機抽出物を、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1)を用いた精製により、(2S,3S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルトリ
フルオロメタンスルフォネート(29mg、収率64%)
を得、これをただちに次の反応に使用した。
【0089】(c)上記スルホネート(29mg)をN,
N−ジメチルホルムアミド(0.9ml)に溶解し、0℃
に冷却した。この溶液にリチウムアジド(36mg)を添
加した。0℃にて15分間撹拌後、該反応混合物を水
(2ml)により希釈した。該混合物をエーテルで抽出し
た。合せたエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣を分取
薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:エチルアセテ
ート=10:1)により精製して、(2S,3R,4
S,5S)−3−アジド−4−メトキシ−5−メチル−
2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピ
ラン(9mg、収率43%)を得た。
N−ジメチルホルムアミド(0.9ml)に溶解し、0℃
に冷却した。この溶液にリチウムアジド(36mg)を添
加した。0℃にて15分間撹拌後、該反応混合物を水
(2ml)により希釈した。該混合物をエーテルで抽出し
た。合せたエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣を分取
薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:エチルアセテ
ート=10:1)により精製して、(2S,3R,4
S,5S)−3−アジド−4−メトキシ−5−メチル−
2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピ
ラン(9mg、収率43%)を得た。
【0090】(d)乾燥エーテル(1.5ml)中の上記
アジト(9mg)とリチウムアルミニウムハイドライド
(2mg)との混合物を1時間加熱還流した。該混合物を
0℃まで冷却した後、該混合物に、2μl の水、2μl
の15%水酸化ナトリウム溶液及び6μl の水を順次滴
下した。得られた顆粒状白色沈殿を濾別し、濾液を濃縮
して粗生成物を得た。該粗生成物を分取薄層クロマトグ
ラフィー(溶出液として酢酸エチル)により精製して
(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミン(6.8mg、収率83%)を無色
油状物として得た。EI-MS: m/z 269(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=8Hz), 1.
2-1.4(10H, m),2.04(2H, m), 2.16(1H, m), 3.19(1H, d
d, J=5 & 10Hz), 3.36(3H, s), 3.46(1H, t, J=10Hz),
3.61(1H, dd, J=4 & 12Hz), 3.82(1H, dd, J=4 & 12H
z), 5.42(1H, dd, J=8 & 16Hz), 5.82(1H, dt, J=16 &
6Hz) 。
アジト(9mg)とリチウムアルミニウムハイドライド
(2mg)との混合物を1時間加熱還流した。該混合物を
0℃まで冷却した後、該混合物に、2μl の水、2μl
の15%水酸化ナトリウム溶液及び6μl の水を順次滴
下した。得られた顆粒状白色沈殿を濾別し、濾液を濃縮
して粗生成物を得た。該粗生成物を分取薄層クロマトグ
ラフィー(溶出液として酢酸エチル)により精製して
(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミン(6.8mg、収率83%)を無色
油状物として得た。EI-MS: m/z 269(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=8Hz), 1.
2-1.4(10H, m),2.04(2H, m), 2.16(1H, m), 3.19(1H, d
d, J=5 & 10Hz), 3.36(3H, s), 3.46(1H, t, J=10Hz),
3.61(1H, dd, J=4 & 12Hz), 3.82(1H, dd, J=4 & 12H
z), 5.42(1H, dd, J=8 & 16Hz), 5.82(1H, dt, J=16 &
6Hz) 。
【0091】参考例8: (2S,3R,4S,5S)−5−メチル−4−メトキ
シ−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オールの調製 (a)乾燥ジクロロメタン(2ml)中のトリフェニルホ
スフィン(136mg)及び四臭化炭素(172mg)の溶
液に、乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2R,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−3−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−カルバルデヒド(50mg)を、室温
にて添加した。室温にて1時間撹拌後、該混合物を濾過
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して(2S,3R,4S,5S)
−2−(2,2−ジブロモビニル)−3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
テトラヒドロ−2H−ピラン(70mg、収率91%)を
得た。
シ−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オールの調製 (a)乾燥ジクロロメタン(2ml)中のトリフェニルホ
スフィン(136mg)及び四臭化炭素(172mg)の溶
液に、乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2R,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−3−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−カルバルデヒド(50mg)を、室温
にて添加した。室温にて1時間撹拌後、該混合物を濾過
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して(2S,3R,4S,5S)
−2−(2,2−ジブロモビニル)−3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
テトラヒドロ−2H−ピラン(70mg、収率91%)を
得た。
【0092】(b)乾燥テトラヒドロフラン中の上記ジ
ブロマイド(70mg)の溶液を、−78℃においてn−
ブチルリチウム(n−ヘキサン中の1.65M 溶液の
0.19ml)により処理した。−78℃にて1時間撹拌
後、該反応混合物を室温まで昇温し、1時間撹拌を継続
した。該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加に
より停止した。該混合物をエーテルにより抽出した。合
せたエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:エチル
アセテート=20:1を使用)により精製して(2S,
3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−2−エチニル−4−メトキシ−5−メチル
−テトラヒドロ−2H−ピラン(23mg、収率51%)
を無色油状物として得た。EI-MS: m/z 284(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.10(3H, s), 0.12(3H, s), 0.89(9H, s),
0.99(3H, d, J=7Hz), 2.20(1H, m), 2.42(1H, d, J=2H
z), 3.07(1H, dd, J=5 & 8Hz), 3.31(3H, s), 3.50(1H,
dd, J=3 & 12Hz), 3.67(1H, t, J=8Hz), 3.79(1H, dd,
J=3 & 12Hz), 3.86(1H, dd, J=2 & 8Hz) 。
ブロマイド(70mg)の溶液を、−78℃においてn−
ブチルリチウム(n−ヘキサン中の1.65M 溶液の
0.19ml)により処理した。−78℃にて1時間撹拌
後、該反応混合物を室温まで昇温し、1時間撹拌を継続
した。該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加に
より停止した。該混合物をエーテルにより抽出した。合
せたエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:エチル
アセテート=20:1を使用)により精製して(2S,
3R,4S,5S)−3−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−2−エチニル−4−メトキシ−5−メチル
−テトラヒドロ−2H−ピラン(23mg、収率51%)
を無色油状物として得た。EI-MS: m/z 284(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.10(3H, s), 0.12(3H, s), 0.89(9H, s),
0.99(3H, d, J=7Hz), 2.20(1H, m), 2.42(1H, d, J=2H
z), 3.07(1H, dd, J=5 & 8Hz), 3.31(3H, s), 3.50(1H,
dd, J=3 & 12Hz), 3.67(1H, t, J=8Hz), 3.79(1H, dd,
J=3 & 12Hz), 3.86(1H, dd, J=2 & 8Hz) 。
【0093】(c)乾燥テトラヒドロフラン中の上記ア
セチレン誘導体(23mg)の溶液を、n−ブチルリチウ
ム(n−ヘキサン中の1.65M 溶液59μl)を用いて
処理した。−78℃にて30分間撹拌後、n−ヘプチル
ブロマイド(38μl)を添加した。該混合物を室温まで
昇温し、更に1時間撹拌した。該反応を、飽和塩化アン
モニウム水溶液の添加により停止した。該混合物をエテ
ールにより抽出した。合せたエーテル抽出物を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過
し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーにより精
製し、(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
(10mg、収率32%)を得た。(2S,3R,4S,
5S)−5−メチル−4−メトキシ−2−(1−ノニニ
ル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールを、参考
例2〜6の方法に類似の方法に従って、上記化合物から
無色油状物として得た。EI-MS:m/z 268(M+); 1H-NMR(CD
Cl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz),1.
2-1.4(10H, m), 2.2(3H, m), 3.21(1H, dd, J=5 & 9H
z), 3.40(3H, s), 3.55(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.62(1
H, t, J=9Hz), 3.82(2H, m)。
セチレン誘導体(23mg)の溶液を、n−ブチルリチウ
ム(n−ヘキサン中の1.65M 溶液59μl)を用いて
処理した。−78℃にて30分間撹拌後、n−ヘプチル
ブロマイド(38μl)を添加した。該混合物を室温まで
昇温し、更に1時間撹拌した。該反応を、飽和塩化アン
モニウム水溶液の添加により停止した。該混合物をエテ
ールにより抽出した。合せたエーテル抽出物を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過
し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーにより精
製し、(2S,3R,4S,5S)−3−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチル
−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
(10mg、収率32%)を得た。(2S,3R,4S,
5S)−5−メチル−4−メトキシ−2−(1−ノニニ
ル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールを、参考
例2〜6の方法に類似の方法に従って、上記化合物から
無色油状物として得た。EI-MS:m/z 268(M+); 1H-NMR(CD
Cl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz),1.
2-1.4(10H, m), 2.2(3H, m), 3.21(1H, dd, J=5 & 9H
z), 3.40(3H, s), 3.55(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.62(1
H, t, J=9Hz), 3.82(2H, m)。
【0094】参考例9: (2R,3R,4S,5S)−N−ヘプチル−3−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−2−カルボキサミドの調製 (a)過ヨウ素酸ナトリウム(0.05g、0.234
mmole)及び酸化ルテニウム(0.02g、0.15mmol
e)を、アセトニトリル(2ml)、四塩化炭素(2ml)及
び水(3ml)の混合溶媒中の(2S,3R,4S,5
S)−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール
(0.02g、0.075mmole)の乳濁液に激しく撹拌
しながら添加した。12時間撹拌後、反応混合物を0.
1N HCl水溶液でpH2に調整し、エーテル(20ml)
及び水(10ml)に分配した。エーテル層を、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固した。エーテ
ル(5ml)とMeOH(1ml)の混合溶媒中の得られた
粗酸の溶液に、n−ヘキサン中のトリメチルシリルジア
ゾメタン(0.5g、0.44mmole)の10%溶液を添
加した。混合物を、室温で10分間撹拌した。溶液を減
圧下、濃縮乾固し、残渣を、溶出液としてAcOEt/
n−ヘキサン(2:8)を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、メチル(2R,3R,4S,5S)
−3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(6.
6mg、収率30%)を油状物として得た。EI-MS: m/z 2
94(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.0(3H, d, J=7.2Hz), 2.2
(1H, m), 3.20(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.35(1H, dd, J=
4& 9Hz), 3.6(1H, t, J=9Hz), 3.65(3H, s), 3.7(3H,
s), 3.8(1H, d, J=9Hz), 4.0(1H, dd, J=4 & 11Hz), 4.
59(1H, d, J=12Hz), 4.62(1H, d, J=12Hz), 7.3(5H,
m)。
ロキシ−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−2−カルボキサミドの調製 (a)過ヨウ素酸ナトリウム(0.05g、0.234
mmole)及び酸化ルテニウム(0.02g、0.15mmol
e)を、アセトニトリル(2ml)、四塩化炭素(2ml)及
び水(3ml)の混合溶媒中の(2S,3R,4S,5
S)−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール
(0.02g、0.075mmole)の乳濁液に激しく撹拌
しながら添加した。12時間撹拌後、反応混合物を0.
1N HCl水溶液でpH2に調整し、エーテル(20ml)
及び水(10ml)に分配した。エーテル層を、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固した。エーテ
ル(5ml)とMeOH(1ml)の混合溶媒中の得られた
粗酸の溶液に、n−ヘキサン中のトリメチルシリルジア
ゾメタン(0.5g、0.44mmole)の10%溶液を添
加した。混合物を、室温で10分間撹拌した。溶液を減
圧下、濃縮乾固し、残渣を、溶出液としてAcOEt/
n−ヘキサン(2:8)を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、メチル(2R,3R,4S,5S)
−3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(6.
6mg、収率30%)を油状物として得た。EI-MS: m/z 2
94(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.0(3H, d, J=7.2Hz), 2.2
(1H, m), 3.20(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.35(1H, dd, J=
4& 9Hz), 3.6(1H, t, J=9Hz), 3.65(3H, s), 3.7(3H,
s), 3.8(1H, d, J=9Hz), 4.0(1H, dd, J=4 & 11Hz), 4.
59(1H, d, J=12Hz), 4.62(1H, d, J=12Hz), 7.3(5H,
m)。
【0095】(b)メチル(2R,3R,4S,5S)
−3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(7m
g、0.024mmole)及びヘプチルアミン(0.1ml、
0.68mmole)の混合物を、90℃で3時間加熱した。
反応混合物を0.1N HCl水溶液でpH3に調整し、エ
ーテル(10ml)及び水(10ml)に分配した。エーテ
ル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮
乾固した。MeOH(5ml)中の得られた粗アミドの溶
液を、Pd−ブラック(5mg)の存在下、水素雰囲気
下、室温で12時間撹拌した。触媒を濾過によって除去
し、メタノール(2ml×2)で洗浄した。合せた濾液及
び洗液を、減圧下、濃縮乾固した。残渣を、溶出液とし
てAcOEt/n−ヘキサン(4:6)を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、(2R,3R,4
S,5S)−N−ヘプチル−3−ヒドロキシ−4−メト
キシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カ
ルボキサミド(3.4mg、収率50%)を油状物として
得た。FAB-MS: m/z 288(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91
(3H, t, J=6.5Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.25(10H, b
r. s), 2.2(1H, m), 3.10-3.6(7H, br. m), 3.3(3H,
s), 3.81(1H, dd, J=2.5 & 12Hz), 8.0(1H, br. s) 。
−3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(7m
g、0.024mmole)及びヘプチルアミン(0.1ml、
0.68mmole)の混合物を、90℃で3時間加熱した。
反応混合物を0.1N HCl水溶液でpH3に調整し、エ
ーテル(10ml)及び水(10ml)に分配した。エーテ
ル層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮
乾固した。MeOH(5ml)中の得られた粗アミドの溶
液を、Pd−ブラック(5mg)の存在下、水素雰囲気
下、室温で12時間撹拌した。触媒を濾過によって除去
し、メタノール(2ml×2)で洗浄した。合せた濾液及
び洗液を、減圧下、濃縮乾固した。残渣を、溶出液とし
てAcOEt/n−ヘキサン(4:6)を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、(2R,3R,4
S,5S)−N−ヘプチル−3−ヒドロキシ−4−メト
キシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カ
ルボキサミド(3.4mg、収率50%)を油状物として
得た。FAB-MS: m/z 288(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91
(3H, t, J=6.5Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.25(10H, b
r. s), 2.2(1H, m), 3.10-3.6(7H, br. m), 3.3(3H,
s), 3.81(1H, dd, J=2.5 & 12Hz), 8.0(1H, br. s) 。
【0096】参考例10: (3S,4S,7S,8S)−8−メトキシ−7−メチ
ル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,5−ジオキサ
スピロ〔2,5〕オクタンの調製 乾燥ジメチルスルファミド(1ml)中の水素化ナトリウ
ムの懸濁液(14mg、油性60%分散)にヨウ化トリメ
チルスルホニウム(74mg)を添加した。混合物を、室
温で1時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(0.2
ml)中の(2S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オン(30mg)の溶液を滴下した。室
温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の
添加によって反応を停止した。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、合せた有機抽出液を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル=10:1)による残渣の精製を行ない、無色の
油状物として(3S,4S,7S,8S)−8−メトキ
シ−7−メチル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,
5−ジオキサスピロ〔2,5〕オクタン(23mg、収率
72%)を得た。EI-MS: m/z 282(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.10(1H, d, J=7Hz), 1.2-1.
4(10H, m), 2.0(2H, m), 2.2(1H, m), 2.43(1H, d, J=5
Hz), 2.80(1H, d, J=5Hz), 3.37(3H, s), 3.52(1H, d,
J=3Hz),3.66(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.90(1H, dd, J=4
& 12Hz), 3.94(1H, d, J=8Hz),5.56(1H, dd, J=8 & 15
Hz), 5.71(1H, m) 。
ル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,5−ジオキサ
スピロ〔2,5〕オクタンの調製 乾燥ジメチルスルファミド(1ml)中の水素化ナトリウ
ムの懸濁液(14mg、油性60%分散)にヨウ化トリメ
チルスルホニウム(74mg)を添加した。混合物を、室
温で1時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(0.2
ml)中の(2S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メ
チル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−オン(30mg)の溶液を滴下した。室
温で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の
添加によって反応を停止した。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、合せた有機抽出液を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。分取薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸
エチル=10:1)による残渣の精製を行ない、無色の
油状物として(3S,4S,7S,8S)−8−メトキ
シ−7−メチル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,
5−ジオキサスピロ〔2,5〕オクタン(23mg、収率
72%)を得た。EI-MS: m/z 282(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.10(1H, d, J=7Hz), 1.2-1.
4(10H, m), 2.0(2H, m), 2.2(1H, m), 2.43(1H, d, J=5
Hz), 2.80(1H, d, J=5Hz), 3.37(3H, s), 3.52(1H, d,
J=3Hz),3.66(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.90(1H, dd, J=4
& 12Hz), 3.94(1H, d, J=8Hz),5.56(1H, dd, J=8 & 15
Hz), 5.71(1H, m) 。
【0097】参考例11: (2S,5R)−(5,6−ジヒドロ−5−メチル−2
−ノニル−2H−ピラン−3−イル)メタノールの調製 (a)参考例6と同様の方法によって(2S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒ
ドロ−2H−ピラン−3−オンを、(2S,3S,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−オールから得た。
−ノニル−2H−ピラン−3−イル)メタノールの調製 (a)参考例6と同様の方法によって(2S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒ
ドロ−2H−ピラン−3−オンを、(2S,3S,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−オールから得た。
【0098】(b)乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中
の塩化メトキシメチルホスホニウム(1,130mg)の
撹拌懸濁液に、n−BuLi(1.9ml、n−ヘキサン
中1.6M)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間
撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中の(2S,
4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニル
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オン(273mg)の
溶液を、得られた濃オレンジ色の溶液に添加した。30
分後、混合液を室温まで昇温し、更に2時間撹拌した。
反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって停
止した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有
機抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=
10:1)による残渣の精製を行い、(2S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−3−メトキシエチレ
ン−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン(249m
g、収率83%)を得た。
の塩化メトキシメチルホスホニウム(1,130mg)の
撹拌懸濁液に、n−BuLi(1.9ml、n−ヘキサン
中1.6M)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間
撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中の(2S,
4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニル
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オン(273mg)の
溶液を、得られた濃オレンジ色の溶液に添加した。30
分後、混合液を室温まで昇温し、更に2時間撹拌した。
反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって停
止した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有
機抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=
10:1)による残渣の精製を行い、(2S,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−3−メトキシエチレ
ン−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン(249m
g、収率83%)を得た。
【0099】(c)ジクロロメタン(5ml)中の上記エ
ノールエーテル(249mg)及びp−トルエンスルホン
酸(5.3mg)の溶液を、1時間撹拌した。反応混合物
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタン
に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィーによる残渣の精製を行ない、(2
S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニ
ル−2H−ピラン−3−カルバルデヒド(141mg、収
率67%)を得た。
ノールエーテル(249mg)及びp−トルエンスルホン
酸(5.3mg)の溶液を、1時間撹拌した。反応混合物
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタン
に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィーによる残渣の精製を行ない、(2
S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニ
ル−2H−ピラン−3−カルバルデヒド(141mg、収
率67%)を得た。
【0100】(d)メタノール(1ml)中の(2S,5
R)−5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル−2
H−ピラン−2−カルバルデヒド(141mg)の溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム(21mg)を室温で添加し
た。混合物を30分間撹拌し、水を添加して反応を止め
た。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混
合物をジエチルエーテルで抽出した。合せた有機層を、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶
出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=5:1を使用)
による残渣の精製を行い、無色の油状物として(2S,
5R)−(5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル
−2H−ピラン−3−イル)メタノール(142mg、収
率100%)を得た。EI-MS: m/z 254(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.81(3H, t, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=8Hz), 1.
20(14H, br. s), 1.36(2H, m), 1.48(1H, m), 3.39(1H,
dd,J=5 & 11Hz), 3.61(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.93(1
H, d, J=12Hz), 4.01(1H, d,J=12Hz), 4.09(1H, d, J=7
Hz), 5.69(1H, d, J=3Hz)。
R)−5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル−2
H−ピラン−2−カルバルデヒド(141mg)の溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム(21mg)を室温で添加し
た。混合物を30分間撹拌し、水を添加して反応を止め
た。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混
合物をジエチルエーテルで抽出した。合せた有機層を、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶
出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=5:1を使用)
による残渣の精製を行い、無色の油状物として(2S,
5R)−(5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル
−2H−ピラン−3−イル)メタノール(142mg、収
率100%)を得た。EI-MS: m/z 254(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.81(3H, t, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=8Hz), 1.
20(14H, br. s), 1.36(2H, m), 1.48(1H, m), 3.39(1H,
dd,J=5 & 11Hz), 3.61(1H, dd, J=5 & 11Hz), 3.93(1
H, d, J=12Hz), 4.01(1H, d,J=12Hz), 4.09(1H, d, J=7
Hz), 5.69(1H, d, J=3Hz)。
【0101】参考例12: (1R,2S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール
の調製 (a)メチル (1S,6R)−3,3−ジメチル−6
−(1−メチルビニル)−2−オキソシクロヘキサン−
1−カルボキシレートの調製 アルゴン雰囲気下、80〜85℃(浴温度)で、乾燥ピ
リジン(1ml)中の水素化ナトリウム(162mg)及び
ジメチルカーボネート(850μl)の撹拌混合物に、乾
燥ピリジン(1.5ml)中の1−メチル−1,6−ジヒ
ドロカルボン(335mg)を滴下した。混合物を、80
〜85℃で3時間撹拌後、混合物を氷浴で冷却した。更
に反応混合物を、酢酸で中和し、水で希釈した。混合物
をエーテルで抽出した。合せた有機抽出物を、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=20:1を使用)による残渣の精製を
行い、メチル (1S,6R)−3,3−ジメチル−6
−(1−メチルビニル)−2−オキソシクロヘキサン−
1−カルボキシレート(361mg、収率80%)を得
た。
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール
の調製 (a)メチル (1S,6R)−3,3−ジメチル−6
−(1−メチルビニル)−2−オキソシクロヘキサン−
1−カルボキシレートの調製 アルゴン雰囲気下、80〜85℃(浴温度)で、乾燥ピ
リジン(1ml)中の水素化ナトリウム(162mg)及び
ジメチルカーボネート(850μl)の撹拌混合物に、乾
燥ピリジン(1.5ml)中の1−メチル−1,6−ジヒ
ドロカルボン(335mg)を滴下した。混合物を、80
〜85℃で3時間撹拌後、混合物を氷浴で冷却した。更
に反応混合物を、酢酸で中和し、水で希釈した。混合物
をエーテルで抽出した。合せた有機抽出物を、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=20:1を使用)による残渣の精製を
行い、メチル (1S,6R)−3,3−ジメチル−6
−(1−メチルビニル)−2−オキソシクロヘキサン−
1−カルボキシレート(361mg、収率80%)を得
た。
【0102】(b)メチル(1S,2R,6R)−2−
メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メチルビニ
ル)シクロヘキサン−1−カルボキシレートの調製 メタノール(10ml)中のメチル(1S,6R)−3,
3−ジメチル−6−(1−メチルビニル)−2−オキソ
シクロヘキサン−1−カルボキシレート(1.38g)及
び塩化セリウム(II)6水和物(2.14g)の混合物
に、0℃で水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物
を、室温で1時間撹拌し、水を添加し反応を止めた。混
合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混合物を
エーテルで抽出した。合せた有機抽出液を、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出
液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:1を使用)
による残渣の精製を行ない、メチル (1S,2R,6
R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−6−(1−
メチルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
(1.15g、収率83%)を得た。乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド中の上記アルコール(1.15g)、
水素化ナトリウム(230mg、油性60%分散)及びヨ
ウ化メチル(0.6ml)の混合物を、室温で3時間撹拌
した。混合物を0℃に冷却し、反応を水の添加によって
止めた。混合物のpHを0.1N 塩酸でpH7に調整した。
混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
更に濃縮することによってメチル (1S,2R,6
R)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メ
チルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
(1.12g 、収率92%)を得た。
メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メチルビニ
ル)シクロヘキサン−1−カルボキシレートの調製 メタノール(10ml)中のメチル(1S,6R)−3,
3−ジメチル−6−(1−メチルビニル)−2−オキソ
シクロヘキサン−1−カルボキシレート(1.38g)及
び塩化セリウム(II)6水和物(2.14g)の混合物
に、0℃で水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物
を、室温で1時間撹拌し、水を添加し反応を止めた。混
合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混合物を
エーテルで抽出した。合せた有機抽出液を、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出
液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:1を使用)
による残渣の精製を行ない、メチル (1S,2R,6
R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−6−(1−
メチルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
(1.15g、収率83%)を得た。乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド中の上記アルコール(1.15g)、
水素化ナトリウム(230mg、油性60%分散)及びヨ
ウ化メチル(0.6ml)の混合物を、室温で3時間撹拌
した。混合物を0℃に冷却し、反応を水の添加によって
止めた。混合物のpHを0.1N 塩酸でpH7に調整した。
混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
更に濃縮することによってメチル (1S,2R,6
R)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メ
チルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
(1.12g 、収率92%)を得た。
【0103】(c)ベンジル〔(1R,2R,6R)−
2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メチルビ
ニル)シクロヘキシル〕メチルエーテルの調製 0℃の乾燥ジエチルエーテル中のメチル (1S,2
R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−
(1−メチルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシ
レート(1.03g)の溶液に、水素化アルミニウムリ
チウム(92mg)を少量づつ添加した。混合物を室温で
1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、混合物
に、92μl の水、92μl の15%水酸化ナトリウム
溶液及び276μl の水を順次滴下した。得られた粒状
の白色沈澱をろ過し、濾液を濃縮することによって(1
R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル
−6−(1−メチルビニル)シクロヘキシル〕メタノー
ル(784g、収率91%)を得た。乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド(2.5ml)中の上記アルコール(6
21g)、水素化ナトリウム(141mg、油性60%分
散)及び臭化ベンジル(0.41ml)を、室温で10時
間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、反応を水を添
加することによって止めた。混合物のpHを、0.1N 塩
酸でpH7に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出
し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:
酢酸エチル=20:1を使用)による残渣の精製を行な
い、ベンジル〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−
3,3−ジメチル−6−(1−メチルビニル)シクロヘ
キシル〕メチルエーテル(726mg、収率83%)を得
た。
2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(1−メチルビ
ニル)シクロヘキシル〕メチルエーテルの調製 0℃の乾燥ジエチルエーテル中のメチル (1S,2
R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−
(1−メチルビニル)シクロヘキサン−1−カルボキシ
レート(1.03g)の溶液に、水素化アルミニウムリ
チウム(92mg)を少量づつ添加した。混合物を室温で
1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、混合物
に、92μl の水、92μl の15%水酸化ナトリウム
溶液及び276μl の水を順次滴下した。得られた粒状
の白色沈澱をろ過し、濾液を濃縮することによって(1
R,2R,6R)−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル
−6−(1−メチルビニル)シクロヘキシル〕メタノー
ル(784g、収率91%)を得た。乾燥N,N−ジメ
チルホルムアミド(2.5ml)中の上記アルコール(6
21g)、水素化ナトリウム(141mg、油性60%分
散)及び臭化ベンジル(0.41ml)を、室温で10時
間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、反応を水を添
加することによって止めた。混合物のpHを、0.1N 塩
酸でpH7に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出
し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:
酢酸エチル=20:1を使用)による残渣の精製を行な
い、ベンジル〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−
3,3−ジメチル−6−(1−メチルビニル)シクロヘ
キシル〕メチルエーテル(726mg、収率83%)を得
た。
【0104】(d)〔(1R,2R,3R)−2−(ベ
ンジルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチ
ルシクロヘキシル〕−1−エタノンの調製 オゾンガスを、青色が存続するまで、−78℃で、メタ
ノール(5ml)中の上記オレフィンの溶液に吹き込ん
だ。N2 を系に吹き込み、更に硫化ジメチル(1.45
ml)を添加した。冷却浴を除去し、更に混合物を、室温
で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1を使用)による残渣の精製を行ない、
〔(1R,2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチ
ル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキシ
ル〕−1−エタノン(450mg、収率75%)を得た。
ンジルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチ
ルシクロヘキシル〕−1−エタノンの調製 オゾンガスを、青色が存続するまで、−78℃で、メタ
ノール(5ml)中の上記オレフィンの溶液に吹き込ん
だ。N2 を系に吹き込み、更に硫化ジメチル(1.45
ml)を添加した。冷却浴を除去し、更に混合物を、室温
で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1を使用)による残渣の精製を行ない、
〔(1R,2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチ
ル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキシ
ル〕−1−エタノン(450mg、収率75%)を得た。
【0105】(e)(1R,2S,3R)−2−(ベン
ジルオキシメチル)−3−メトキシ4,4−ジメチルシ
クロヘキサノールの調製 30%過酸化水素水(0.46ml)及びジクロロメタン
(2.5ml)の氷冷混合物に、ジクロロメタン(0.5
ml)中の無水トリフルオロ酢酸(0.8ml)を激しく撹
拌しながら1時間かけて滴下した。滴下を終了した後、
ジクロロメタン(0.5ml)中の〔(1R,2R,3
R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メトキシ−
4,4−ジメチルシクロヘキシル〕−1−エタノン(4
40mg)の溶液を混合物に添加した。添加は20分間か
けて行なった。得られた混合物を、室温で20時間撹拌
し、次いで10%亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり添
加し、更に撹拌を15分間継続した。有機層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出した。合せた有機抽出液
を、水、2N 炭酸水素カリウム及び飽和食塩水で順次洗
浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
の溶媒留去及びシリカゲルによる残渣のクロマトグラフ
ィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:
1の使用)により(1R,2S,3R)−2−(ベンジ
ルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシ
クロヘキシル アセテート(161mg)及び(1R,2
S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メト
キシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール(128m
g)を得た。
ジルオキシメチル)−3−メトキシ4,4−ジメチルシ
クロヘキサノールの調製 30%過酸化水素水(0.46ml)及びジクロロメタン
(2.5ml)の氷冷混合物に、ジクロロメタン(0.5
ml)中の無水トリフルオロ酢酸(0.8ml)を激しく撹
拌しながら1時間かけて滴下した。滴下を終了した後、
ジクロロメタン(0.5ml)中の〔(1R,2R,3
R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メトキシ−
4,4−ジメチルシクロヘキシル〕−1−エタノン(4
40mg)の溶液を混合物に添加した。添加は20分間か
けて行なった。得られた混合物を、室温で20時間撹拌
し、次いで10%亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり添
加し、更に撹拌を15分間継続した。有機層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出した。合せた有機抽出液
を、水、2N 炭酸水素カリウム及び飽和食塩水で順次洗
浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
の溶媒留去及びシリカゲルによる残渣のクロマトグラフ
ィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:
1の使用)により(1R,2S,3R)−2−(ベンジ
ルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシ
クロヘキシル アセテート(161mg)及び(1R,2
S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メト
キシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール(128m
g)を得た。
【0106】アセテート誘導体を、以下の様にアルコー
ル誘導体に変換した: 0℃の乾燥ジエチルエーテル中の上記アセテート(16
1mg)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(10m
g)を少量づつ添加した。混合物を室温で30分間撹拌
した。混合物を0℃に冷却した後、混合物を10μl の
水、10mlの15%水酸化ナトリウム、及び30μl の
水を順次滴下することによって処理した。得られた粒状
の沈澱物を、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物とし
て(1R,2S,3R)−2−(ベンジルオキシメチ
ル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノ
ール(128mg、総計92%の収率)を得た。EI-MS: m
/z 278(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.98(3
H, s), 1.1-1.9(5H, m), 2.80(1H, d, J=11Hz), 3.40(3
H, s), 3.62(2H, m), 3.95(1H, dd, J=3 & 9Hz), 4.53
(1H, d, J=12Hz), 4.57(1H, d, J=12Hz), 7.33(5H, m)
。
ル誘導体に変換した: 0℃の乾燥ジエチルエーテル中の上記アセテート(16
1mg)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(10m
g)を少量づつ添加した。混合物を室温で30分間撹拌
した。混合物を0℃に冷却した後、混合物を10μl の
水、10mlの15%水酸化ナトリウム、及び30μl の
水を順次滴下することによって処理した。得られた粒状
の沈澱物を、濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物とし
て(1R,2S,3R)−2−(ベンジルオキシメチ
ル)−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノ
ール(128mg、総計92%の収率)を得た。EI-MS: m
/z 278(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.98(3
H, s), 1.1-1.9(5H, m), 2.80(1H, d, J=11Hz), 3.40(3
H, s), 3.62(2H, m), 3.95(1H, dd, J=3 & 9Hz), 4.53
(1H, d, J=12Hz), 4.57(1H, d, J=12Hz), 7.33(5H, m)
。
【0107】参考例13: (1R,2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1
−カルバルデヒドの調製 (a)乾燥トルエン(3ml)中のN−クロロスクシンイ
ミド(216mg)及びジメチルスルフィド(119μl)
の混合物中に、−26℃の乾燥トルエン中の(1R,2
S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メト
キシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール(150m
g)の溶液を添加し、混合物を、−26℃で1時間撹拌
した。得られた混合物中に、トリエチルアミン(0.3
7ml)を添加した。−26℃で15分間保持した後、混
合物を室温まで昇温し、更に1時間撹拌した。反応混合
物をジエチルエーテルで希釈し、水を添加した。混合物
をエーテルで抽出した。合せたエーテル層を、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−
ヘキサン:酢酸エチル=10:1を使用)による残渣の
精製を行ない、(2R,3R)−2−(ベンジルオキシ
メチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−シク
ロヘキサノン(125mg、収率83%)を得た。
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1
−カルバルデヒドの調製 (a)乾燥トルエン(3ml)中のN−クロロスクシンイ
ミド(216mg)及びジメチルスルフィド(119μl)
の混合物中に、−26℃の乾燥トルエン中の(1R,2
S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3−メト
キシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール(150m
g)の溶液を添加し、混合物を、−26℃で1時間撹拌
した。得られた混合物中に、トリエチルアミン(0.3
7ml)を添加した。−26℃で15分間保持した後、混
合物を室温まで昇温し、更に1時間撹拌した。反応混合
物をジエチルエーテルで希釈し、水を添加した。混合物
をエーテルで抽出した。合せたエーテル層を、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−
ヘキサン:酢酸エチル=10:1を使用)による残渣の
精製を行ない、(2R,3R)−2−(ベンジルオキシ
メチル)−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−シク
ロヘキサノン(125mg、収率83%)を得た。
【0108】(b)乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中
のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド
(460mg)の撹拌された懸濁液に、0℃で、n−Bu
Li(0.83ml、n−ヘキサン中1.60M)を添加し
た。混合物を、0℃で30分間撹拌した後、乾燥テトラ
ヒドロフラン(0.5ml)中の上記ケトン(125mg)
の溶液を、得られた濃オレンジ色の溶液に添加した。3
0分後、混合物を室温まで昇温し、更に2.5時間撹拌
した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する
ことによって止めた。混合物をエーテルで抽出した。合
せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1を使用)により精製し、ベンジル 〔(1
R,2R)−2−メトキシ−6−(メトキシメチレン)
−3,3−ジメチルシクロヘキシル〕メチルエーテル
(99mg、収率72%)を得た。
のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド
(460mg)の撹拌された懸濁液に、0℃で、n−Bu
Li(0.83ml、n−ヘキサン中1.60M)を添加し
た。混合物を、0℃で30分間撹拌した後、乾燥テトラ
ヒドロフラン(0.5ml)中の上記ケトン(125mg)
の溶液を、得られた濃オレンジ色の溶液に添加した。3
0分後、混合物を室温まで昇温し、更に2.5時間撹拌
した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する
ことによって止めた。混合物をエーテルで抽出した。合
せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1を使用)により精製し、ベンジル 〔(1
R,2R)−2−メトキシ−6−(メトキシメチレン)
−3,3−ジメチルシクロヘキシル〕メチルエーテル
(99mg、収率72%)を得た。
【0109】(c)ジクロロメタン(2.0ml)中の上
記エノールエーテル(99mg)及びp−トルエンスルホ
ン酸(2.0mg)の混合物を、室温で1時間撹拌した。
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジク
ロロメタンに分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製を
行ない、無色の油状物として(1R,2R,3R)−2
−(ベンジルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−
ジメチルシクロヘキサン−1−カルバルデヒド(68m
g、収率73%)を得た。EI-MS: m/z 290(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.02(3H, s), 1.2-1.6(3H,
m), 2.05(1H, m), 2.43(1H, m), 2.80(1H, d, J=11Hz),
3.42(3H, s), 3.54(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.63(1H, d
d, J=3 & 9Hz), 4.43(1H, d, J=12Hz),4.47(1H, d, J=1
2Hz), 7.3(5H, m), 9.55(1H, d, J=4Hz)。
記エノールエーテル(99mg)及びp−トルエンスルホ
ン酸(2.0mg)の混合物を、室温で1時間撹拌した。
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジク
ロロメタンに分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製を
行ない、無色の油状物として(1R,2R,3R)−2
−(ベンジルオキシメチル)−3−メトキシ−4,4−
ジメチルシクロヘキサン−1−カルバルデヒド(68m
g、収率73%)を得た。EI-MS: m/z 290(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.02(3H, s), 1.2-1.6(3H,
m), 2.05(1H, m), 2.43(1H, m), 2.80(1H, d, J=11Hz),
3.42(3H, s), 3.54(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.63(1H, d
d, J=3 & 9Hz), 4.43(1H, d, J=12Hz),4.47(1H, d, J=1
2Hz), 7.3(5H, m), 9.55(1H, d, J=4Hz)。
【0110】参考例14: (1R,2R,6S)−〔2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノールの調製 (a)乾燥テトラヒドロフラン(0.5ml)及び乾燥H
MPA(0.5ml)中のn−オクチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド(313mg)の撹拌溶液中に、0℃
で、n−BuLi(0.44ml、n−ヘキサン中1.6
M 溶液)を添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し
た後、乾燥テトラヒドロフラン(0.5ml)中の(1
R,2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3
−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カ
ルバルデヒド(68mg)の溶液を、得られたオレンジ色
の溶液に添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し、
室温で2時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム
水溶液の添加によって止めた。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、合せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1を使用)に付し、ベンジル
〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メチルエーテル(54mg、61%)を得た。
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メタノールの調製 (a)乾燥テトラヒドロフラン(0.5ml)及び乾燥H
MPA(0.5ml)中のn−オクチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド(313mg)の撹拌溶液中に、0℃
で、n−BuLi(0.44ml、n−ヘキサン中1.6
M 溶液)を添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し
た後、乾燥テトラヒドロフラン(0.5ml)中の(1
R,2R,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)−3
−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カ
ルバルデヒド(68mg)の溶液を、得られたオレンジ色
の溶液に添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し、
室温で2時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム
水溶液の添加によって止めた。混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、合せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1を使用)に付し、ベンジル
〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メチルエーテル(54mg、61%)を得た。
【0111】(b)乾燥テトラヒドロフラン中の上記ベ
ンジルエーテル(54mg)の溶液を、液体アンモニア
(1ml)中のナトリウム(50mg)のよく撹拌されてい
る溶液にすばやく添加した。混合物を、−33℃で10
分間撹拌した。反応を、メタノールの添加によって止
め、アンモニアを留去した。残渣を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮
した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてn−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1を使用)による残渣の精
製を行ない、無色の油状物として(1R,2R,6S)
−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−
1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール(33mg、
収率79%)を得た。EI-MS: m/z 296(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.90(3H, s), 1.03(3H,
s), 1.2-1.5(15H, m), 2.0(2H, m), 2.15(1H, m), 2.87
(1H, d, J=11Hz), 3.55(3H, s), 3.60(1H, dd, J=7 & 1
1Hz), 3.73(1H, dd, J=3 & 11Hz), 5.18(1H, dt, J=11
& 8Hz), 5.39(1H, tt, J=1 & 11Hz)。
ンジルエーテル(54mg)の溶液を、液体アンモニア
(1ml)中のナトリウム(50mg)のよく撹拌されてい
る溶液にすばやく添加した。混合物を、−33℃で10
分間撹拌した。反応を、メタノールの添加によって止
め、アンモニアを留去した。残渣を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮
した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてn−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1を使用)による残渣の精
製を行ない、無色の油状物として(1R,2R,6S)
−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−
1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール(33mg、
収率79%)を得た。EI-MS: m/z 296(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.90(3H, s), 1.03(3H,
s), 1.2-1.5(15H, m), 2.0(2H, m), 2.15(1H, m), 2.87
(1H, d, J=11Hz), 3.55(3H, s), 3.60(1H, dd, J=7 & 1
1Hz), 3.73(1H, dd, J=3 & 11Hz), 5.18(1H, dt, J=11
& 8Hz), 5.39(1H, tt, J=1 & 11Hz)。
【0112】参考例15: (1S,2R,6R)−(2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−オクチルオキシシクロヘキシル)メタノール
の調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.3ml)中の
(1R,2S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール
(7mg)、水素化ナトリウム(5mg、油状60%分散)
及びn−臭化オクチル(20μl)を、室温で2時間撹拌
した。混合物を0℃に冷却し、更に水の添加によって反
応を止めた。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整
した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機
抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラ
フィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1を使用)による残渣の精製を行ない、ベンジル
〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチルエー
テル(8mg、83%)を得た。
チル−6−オクチルオキシシクロヘキシル)メタノール
の調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.3ml)中の
(1R,2S,3R)−2−(ベンジルオキシメチル)
−3−メトキシ−4,4−ジメチルシクロヘキサノール
(7mg)、水素化ナトリウム(5mg、油状60%分散)
及びn−臭化オクチル(20μl)を、室温で2時間撹拌
した。混合物を0℃に冷却し、更に水の添加によって反
応を止めた。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整
した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機
抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラ
フィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1を使用)による残渣の精製を行ない、ベンジル
〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3−ジメ
チル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチルエー
テル(8mg、83%)を得た。
【0113】(b)上記ベンジルエーテル(8mg)を、
メタノール(0.5ml)中、10%Pd/C(5mg)の
存在下で13時間水素化分解した。混合物を濾過した。
濾過されたケーキをメタノールで洗浄した。合せた濾液
を留去し、無色油状物として(1S,2R,6R)−
(2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−オクチルオキ
シシクロヘキシル)メタノール(5.5mg、収率89
%)を得た。EI-MS: m/z 300(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s), 0.92(3H, s),1.2-
1.4(14H, m), 1.7(1H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.52(1H,
d, J=11Hz), 2.73(1H, dt, J=4 & 11Hz), 3.1-3.5(4H,
m), 3.55(3H, s) 。
メタノール(0.5ml)中、10%Pd/C(5mg)の
存在下で13時間水素化分解した。混合物を濾過した。
濾過されたケーキをメタノールで洗浄した。合せた濾液
を留去し、無色油状物として(1S,2R,6R)−
(2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−オクチルオキ
シシクロヘキシル)メタノール(5.5mg、収率89
%)を得た。EI-MS: m/z 300(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s), 0.92(3H, s),1.2-
1.4(14H, m), 1.7(1H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.52(1H,
d, J=11Hz), 2.73(1H, dt, J=4 & 11Hz), 3.1-3.5(4H,
m), 3.55(3H, s) 。
【0114】参考例16: 1)(1R* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−
プロペニル)シクロヘキサノールの調製 (a)乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中の4,4−ジ
メチル−2−シクロヘキサン−1−オン(500mg)の
溶液を、液体アンモニア(5ml)中のリチウム(141
mg)のよく撹拌されている溶液に添加した。混合物を−
33℃で1時間撹拌した。次いで、この溶液に臭化アリ
ル(2.4g)を添加し、更に30分間撹拌した。反応
を、メタノールの添加によって止め、更にアンモニアを
留去した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出
した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルカ
ラムゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=30:1を使用)による残渣の精製を
行ない、無色の油状物として4,4−ジメチル−2−
(2−プロペニル)シクロヘキサン(345mg、収率5
2%)を得た。
プロペニル)シクロヘキサノールの調製 (a)乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中の4,4−ジ
メチル−2−シクロヘキサン−1−オン(500mg)の
溶液を、液体アンモニア(5ml)中のリチウム(141
mg)のよく撹拌されている溶液に添加した。混合物を−
33℃で1時間撹拌した。次いで、この溶液に臭化アリ
ル(2.4g)を添加し、更に30分間撹拌した。反応
を、メタノールの添加によって止め、更にアンモニアを
留去した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出
した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルカ
ラムゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=30:1を使用)による残渣の精製を
行ない、無色の油状物として4,4−ジメチル−2−
(2−プロペニル)シクロヘキサン(345mg、収率5
2%)を得た。
【0115】(b)乾燥テトラヒドロフラン(3.5m
l)中のリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイド
ライド(460mg)の溶液に、0℃で、4,4−ジメチ
ル−2−(2−プロペニル)シクロヘキサノン(250
mg)を添加し、更に混合物を室温で2時間撹拌した。反
応を水の添加によって止めた。混合物のpHを、0.1N
塩酸でpH7に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽
出し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸
エチル=20:1を使用)による残渣の精製を行ない、
無色の油状物として(1R* ,2R*)−4,4−ジメチ
ル−2−(2−プロペニル)シクロヘキサノール(18
5mg、収率73%)を得た。EI-MS: m/z 168(M+); 1H-N
MR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.93(3H, s), 1.2-1.8(7
H, m), 1.95(1H, m), 2.46(1H, m), 3.23(1H, dt, J=5
& 11Hz), 5.02(1H, br. d, J=10Hz), 5.06(1H, br. d,
J=17Hz), 5.85(1H, m) 。
l)中のリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイド
ライド(460mg)の溶液に、0℃で、4,4−ジメチ
ル−2−(2−プロペニル)シクロヘキサノン(250
mg)を添加し、更に混合物を室温で2時間撹拌した。反
応を水の添加によって止めた。混合物のpHを、0.1N
塩酸でpH7に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽
出し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸
エチル=20:1を使用)による残渣の精製を行ない、
無色の油状物として(1R* ,2R*)−4,4−ジメチ
ル−2−(2−プロペニル)シクロヘキサノール(18
5mg、収率73%)を得た。EI-MS: m/z 168(M+); 1H-N
MR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.93(3H, s), 1.2-1.8(7
H, m), 1.95(1H, m), 2.46(1H, m), 3.23(1H, dt, J=5
& 11Hz), 5.02(1H, br. d, J=10Hz), 5.06(1H, br. d,
J=17Hz), 5.85(1H, m) 。
【0116】2)(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル
−2−オクチルオキシシクロヘキサン−1−イル−エタ
ノールの調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の(1R
* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プロペニ
ル)シクロヘキサノール(150mg)、水素化ナトリウ
ム(43mg、油状60%分散)およびn−臭化オクチル
(180μl)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合
物を0℃に冷却し、更に反応を水の添加によって止め
た。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混
合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機抽出物
を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:
1を使用)による残渣の精製を行ない、無色油状物とし
て(1R* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プ
ロペニル)シクロヘキシルオクチルエーテル(222m
g、収率89%)を得た。
−2−オクチルオキシシクロヘキサン−1−イル−エタ
ノールの調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の(1R
* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プロペニ
ル)シクロヘキサノール(150mg)、水素化ナトリウ
ム(43mg、油状60%分散)およびn−臭化オクチル
(180μl)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合
物を0℃に冷却し、更に反応を水の添加によって止め
た。混合物のpHを、0.1N 塩酸でpH7に調整した。混
合物をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機抽出物
を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、更に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=20:
1を使用)による残渣の精製を行ない、無色油状物とし
て(1R* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プ
ロペニル)シクロヘキシルオクチルエーテル(222m
g、収率89%)を得た。
【0117】(b)オゾンガスを、青色が存続するま
で、−78℃で、メタノール(2.5ml)中の(1R
* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プロペニ
ル)シクロヘキシルオクチルエーテル(200mg)の溶
液に吹き込んだ。N2 を系に吹き込み、更に硫化ジメチ
ル(1ml)を添加した。冷浴を除去し、更に混合物を、
室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、更に残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1を使用)によって精製し、無
色油状物として〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル
−2−オクチルオキシシクロヘキサン−1−イル〕エタ
ナール(151mg、収率75%)を得た。EI-MS: m/z 2
82(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.92(3H, t,
J=7Hz), 0.99(3H, s), 1.2-1.7(18H, m), 1.82(1H,
m), 2.14(1H, m), 2.25(1H, m), 2.75(1H,m), 3.20(1H,
m), 3.52(1H, dt, J=5 & 12Hz), 9.68(1H, t, J=2H
z)。
で、−78℃で、メタノール(2.5ml)中の(1R
* ,2R*)−4,4−ジメチル−2−(2−プロペニ
ル)シクロヘキシルオクチルエーテル(200mg)の溶
液に吹き込んだ。N2 を系に吹き込み、更に硫化ジメチ
ル(1ml)を添加した。冷浴を除去し、更に混合物を、
室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、更に残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1を使用)によって精製し、無
色油状物として〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル
−2−オクチルオキシシクロヘキサン−1−イル〕エタ
ナール(151mg、収率75%)を得た。EI-MS: m/z 2
82(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 0.92(3H, t,
J=7Hz), 0.99(3H, s), 1.2-1.7(18H, m), 1.82(1H,
m), 2.14(1H, m), 2.25(1H, m), 2.75(1H,m), 3.20(1H,
m), 3.52(1H, dt, J=5 & 12Hz), 9.68(1H, t, J=2H
z)。
【0118】参考例17: (2R,3R,4S,5S)−2−〔(4−クロロフェ
ニルチオ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−オールの調製 (a)四塩化炭素(10ml)及び1,1,2,2−テト
ラクロロエタン(0.5ml)中の4,6−O−ベンジリ
デン−2−デオキシ−2−メチル−3−O−メチル−
1,5−アンヒドロ−L−マンニトール(400mg)、
NBS(345mg)及び炭酸バリウム(185mg)の混
合物を、2時間加熱還流した。熱い混合物を濾過した。
濾過したケーキを、四塩化炭素で洗浄した。合せた濾液
を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1を使用)によって精製することによって、無色の
油状物として(2R,3R,4S,5S)−2−(ブロ
モメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル ベンゾエート(231mg、収
率42%)を得た。
ニルチオ)メチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−オールの調製 (a)四塩化炭素(10ml)及び1,1,2,2−テト
ラクロロエタン(0.5ml)中の4,6−O−ベンジリ
デン−2−デオキシ−2−メチル−3−O−メチル−
1,5−アンヒドロ−L−マンニトール(400mg)、
NBS(345mg)及び炭酸バリウム(185mg)の混
合物を、2時間加熱還流した。熱い混合物を濾過した。
濾過したケーキを、四塩化炭素で洗浄した。合せた濾液
を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1を使用)によって精製することによって、無色の
油状物として(2R,3R,4S,5S)−2−(ブロ
モメチル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル ベンゾエート(231mg、収
率42%)を得た。
【0119】(b)乾燥テトラヒドロフラン(0.5m
l)中の上記臭化物(20mg)、p−クロロチオフェノ
ール(17mg)、水素化ナトリウム(5mg、油性60%
分散)、ヨウ化カリウム(14mg)の混合物を、室温で
13時間撹拌した。混合物を水で希釈し、混合物のpHを
0.1N 塩酸でpH7に調整した。混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、合せた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘ
キサン:エチルアセテート=10:1を使用)による残
渣の精製を行ない、無色の油状物として(2R,3R,
4S,5S)−2−〔(4−クロロフェニルチオ)メチ
ル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−
ピラン−3−オール(13mg、収率75%)を得た。EI
-MS: m/z 303(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97(3H, d, J=
6Hz), 2.25(1H, m), 2.62(1H, m), 2.71(1H, m), 3.13
(1H, m), 3.25(3H, s), 3.3-3.6(3H, m), 7.08(2H, d,
J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz) 。
l)中の上記臭化物(20mg)、p−クロロチオフェノ
ール(17mg)、水素化ナトリウム(5mg、油性60%
分散)、ヨウ化カリウム(14mg)の混合物を、室温で
13時間撹拌した。混合物を水で希釈し、混合物のpHを
0.1N 塩酸でpH7に調整した。混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、合せた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮し
た。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘ
キサン:エチルアセテート=10:1を使用)による残
渣の精製を行ない、無色の油状物として(2R,3R,
4S,5S)−2−〔(4−クロロフェニルチオ)メチ
ル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−
ピラン−3−オール(13mg、収率75%)を得た。EI
-MS: m/z 303(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97(3H, d, J=
6Hz), 2.25(1H, m), 2.62(1H, m), 2.71(1H, m), 3.13
(1H, m), 3.25(3H, s), 3.3-3.6(3H, m), 7.08(2H, d,
J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz) 。
【0120】参考実施例1: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩
の調製 (a)乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2S,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オール(9.0mg)、N−(tert−ブトキシカル
ボニル)グリシン(17.5mg)、4−ジメチルアミノ
ピリジン(12.0mg)及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド(21.0mg)を、室温で3時間撹拌した。反応
混合物に、水を添加し、混合物を水及びジクロロメタン
に分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。分取薄層クロ
マトグラフィーによる残渣の精製を行ない、(2S,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシ
ネート(12.8mg、収率91%)を得た。EI-MS: m/z
427(M+)。
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩
の調製 (a)乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2S,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−オール(9.0mg)、N−(tert−ブトキシカル
ボニル)グリシン(17.5mg)、4−ジメチルアミノ
ピリジン(12.0mg)及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド(21.0mg)を、室温で3時間撹拌した。反応
混合物に、水を添加し、混合物を水及びジクロロメタン
に分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。分取薄層クロ
マトグラフィーによる残渣の精製を行ない、(2S,3
R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシ
ネート(12.8mg、収率91%)を得た。EI-MS: m/z
427(M+)。
【0121】(b)乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中
の上記エステル(12.8mg)及びトリフルオロ酢酸
(50μl)を、室温で1時間撹拌した。混合物の減圧濃
縮を行ない、無色油状物として(2S,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(Z)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートトリフルオロ酢酸塩(12.0mg、収率92
%)を得た。EI-MS: m/z327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl
3) δ: 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=8Hz), 1.2
8(10H, m), 1.97(1H, m), 2.10(1H, m), 2.26(1H, m),
3.28(3H, s), 3.39(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.57(1H, dd,
J=2 & 12Hz), 3.65(1H, br. d, J=17Hz), 3.80(1H, d
d, J=2 & 12Hz), 3.84(1H, br. d, J=17Hz), 4.00(1H,
t, J=10Hz), 4.93(1H, t, J=9Hz), 5.29(1H, t, J=10H
z), 5.66(1H, dt, J=8 & 10Hz) 。
の上記エステル(12.8mg)及びトリフルオロ酢酸
(50μl)を、室温で1時間撹拌した。混合物の減圧濃
縮を行ない、無色油状物として(2S,3R,4S,5
S)−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(Z)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートトリフルオロ酢酸塩(12.0mg、収率92
%)を得た。EI-MS: m/z327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl
3) δ: 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=8Hz), 1.2
8(10H, m), 1.97(1H, m), 2.10(1H, m), 2.26(1H, m),
3.28(3H, s), 3.39(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.57(1H, dd,
J=2 & 12Hz), 3.65(1H, br. d, J=17Hz), 3.80(1H, d
d, J=2 & 12Hz), 3.84(1H, br. d, J=17Hz), 4.00(1H,
t, J=10Hz), 4.93(1H, t, J=9Hz), 5.29(1H, t, J=10H
z), 5.66(1H, dt, J=8 & 10Hz) 。
【0122】参考実施例2〜51の以下の化合物を、別
途指摘しない限り参考実施例1と同様な方法により無色
の油状物として得た。
途指摘しない限り参考実施例1と同様な方法により無色
の油状物として得た。
【0123】参考実施例2: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(E)−1−ヘプ
テニル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートフルオロ酢酸塩。
EI-MS: m/z 299(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86
(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz), 1.2-1.4(6H,
m), 1.99(2H, m), 2.26(1H, m), 3.28(3H,s), 3.35(1H,
dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.64(1
H, t, J=8Hz), 3.73(1H, br. d, J=17Hz), 3.82(1H, d
d, J=2 & 12Hz), 3.85(1H, br. d, J=17Hz), 4.90(1H,
t, J=9Hz), 5.38(1H, dd, J=8 & 16Hz), 5.77(1H, dt,
J= 7& 16Hz) 。
テニル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートフルオロ酢酸塩。
EI-MS: m/z 299(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86
(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz), 1.2-1.4(6H,
m), 1.99(2H, m), 2.26(1H, m), 3.28(3H,s), 3.35(1H,
dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.64(1
H, t, J=8Hz), 3.73(1H, br. d, J=17Hz), 3.82(1H, d
d, J=2 & 12Hz), 3.85(1H, br. d, J=17Hz), 4.90(1H,
t, J=9Hz), 5.38(1H, dd, J=8 & 16Hz), 5.77(1H, dt,
J= 7& 16Hz) 。
【0124】参考実施例3: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−オクテニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 313(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=8Hz), 1.2-1.4(8
H, m), 2.00(2H, m), 2.71(1H, m), 3.29(3H, s), 3.36
(1H, m), 3.56(1H, d, J=12Hz), 3.61(1H, t, J=8Hz),
3.6-3.9(2H, br.), 3.80(1H, d, J=12Hz), 4.91(1H, t,
J=9Hz), 5.39(1H, dd, J=7 & 16Hz), 5.77(1H, dt, J=
16 & 7Hz)。
ル−2−〔(E)−1−オクテニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 313(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=8Hz), 1.2-1.4(8
H, m), 2.00(2H, m), 2.71(1H, m), 3.29(3H, s), 3.36
(1H, m), 3.56(1H, d, J=12Hz), 3.61(1H, t, J=8Hz),
3.6-3.9(2H, br.), 3.80(1H, d, J=12Hz), 4.91(1H, t,
J=9Hz), 5.39(1H, dd, J=7 & 16Hz), 5.77(1H, dt, J=
16 & 7Hz)。
【0125】参考実施例4: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=6Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.24(10H,
br. s), 2.0(2H, m), 2.2(1H, br.), 3.28(3H, s), 3.3
5(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, br. d, J=11Hz), 3.6
2(1H, brt,J=9Hz), 3.7-3.9(3H, m), 4.90(1H, t, J=9H
z), 5.38(1H, dd, J=15 & 8Hz), 5.76(1H, dt, J=15 &
6Hz) 。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=6Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.24(10H,
br. s), 2.0(2H, m), 2.2(1H, br.), 3.28(3H, s), 3.3
5(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, br. d, J=11Hz), 3.6
2(1H, brt,J=9Hz), 3.7-3.9(3H, m), 4.90(1H, t, J=9H
z), 5.38(1H, dd, J=15 & 8Hz), 5.76(1H, dt, J=15 &
6Hz) 。
【0126】参考実施例5: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートギ酸塩。EI-MS: m/z 329(M+-HCO2H); 1H
-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=6.5Hz), 1.03(3H, d,
J=7Hz), 1.25(12H, br. s), 1.45(2H, m), 1.7(2H, m),
2.23(1H, m), 3.18(1H, m), 3.28(1H,dd, J=4.5 & 9.8
Hz), 3.3(3H, s), 3.5(1H, dd, J=2.2 & 12Hz), 3.55(2
H, br.s), 3.78(1H, dd, J=2 & 12Hz), 4.8(3H, br.
s), 4.87(1H, dd, J=9.8Hz), 8.23(1H, br. s)。
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートギ酸塩。EI-MS: m/z 329(M+-HCO2H); 1H
-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=6.5Hz), 1.03(3H, d,
J=7Hz), 1.25(12H, br. s), 1.45(2H, m), 1.7(2H, m),
2.23(1H, m), 3.18(1H, m), 3.28(1H,dd, J=4.5 & 9.8
Hz), 3.3(3H, s), 3.5(1H, dd, J=2.2 & 12Hz), 3.55(2
H, br.s), 3.78(1H, dd, J=2 & 12Hz), 4.8(3H, br.
s), 4.87(1H, dd, J=9.8Hz), 8.23(1H, br. s)。
【0127】参考実施例6: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(E)−1−デセ
ニル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 341(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.4(12
H, m), 1.98(2H, m), 2.26(1H, m), 3.29(3H, s), 3.35
(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.6
2(1H, t, J=8Hz), 3.6-3.9(2H, br.), 3.81(1H, dd, J=
2 & 12Hz), 4.90(1H, t, J=9Hz), 5.39(1H, dd, J=8 &
16Hz), 5.77(1H, dt, 16 & 7Hz) 。
ニル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 341(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.4(12
H, m), 1.98(2H, m), 2.26(1H, m), 3.29(3H, s), 3.35
(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.6
2(1H, t, J=8Hz), 3.6-3.9(2H, br.), 3.81(1H, dd, J=
2 & 12Hz), 4.90(1H, t, J=9Hz), 5.39(1H, dd, J=8 &
16Hz), 5.77(1H, dt, 16 & 7Hz) 。
【0128】参考実施例7: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ウンデセニル〕テトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢
酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t,J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz), 1.25-1.
3(14H, m), 1.99(2H, m), 2.26(1H, m),3.28(3H, s),
3.36(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, br. d, J=12Hz),
3.62(1H,t, J=8Hz), 3.7-3.9(2H, br.), 3.81(1H, br.
d, J=12Hz), 4.90(1H, t, J=9Hz), 5.38(1H, dd, J=8 &
16Hz), 5.77(1H, dt, J=16 & 7Hz)。
ル−2−〔(E)−1−ウンデセニル〕テトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢
酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t,J=7Hz), 1.04(3H, d, J=8Hz), 1.25-1.
3(14H, m), 1.99(2H, m), 2.26(1H, m),3.28(3H, s),
3.36(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.56(1H, br. d, J=12Hz),
3.62(1H,t, J=8Hz), 3.7-3.9(2H, br.), 3.81(1H, br.
d, J=12Hz), 4.90(1H, t, J=9Hz), 5.38(1H, dd, J=8 &
16Hz), 5.77(1H, dt, J=16 & 7Hz)。
【0129】参考実施例8: (2S,3S,4S,5S)−2−(4,8−ジメトキ
シノニル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢
酸塩。EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.8-0.9(12H,m), 1.0-1.06(14H, m), 2.03(1H, m),
3.24(1H, m), 3.40(1H, t, J=11Hz), 3.43(3H, s), 3.
5-3.8(4H, m), 4.91(1H, t, J=9Hz) 。
シノニル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢
酸塩。EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.8-0.9(12H,m), 1.0-1.06(14H, m), 2.03(1H, m),
3.24(1H, m), 3.40(1H, t, J=11Hz), 3.43(3H, s), 3.
5-3.8(4H, m), 4.91(1H, t, J=9Hz) 。
【0130】参考実施例9: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(1E,3E)−
4,8−ジメチル−1,3,7−ノナトリエニル〕−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m
/z 351(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.08(3H, d,
J=7Hz), 1.46(3H, s), 1.67(3H, s), 1.73(3H, s), 2.0
4(4H, m), 2.71(1H, m), 3.25(3H, s), 3.3-3.9(6H,
m), 4.95(1H, t, J=9Hz), 5.48(2H, m), 5.79(1H, br.
d, J=11Hz), 6.47(1H, dd, J=11 &16Hz) 。
4,8−ジメチル−1,3,7−ノナトリエニル〕−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m
/z 351(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.08(3H, d,
J=7Hz), 1.46(3H, s), 1.67(3H, s), 1.73(3H, s), 2.0
4(4H, m), 2.71(1H, m), 3.25(3H, s), 3.3-3.9(6H,
m), 4.95(1H, t, J=9Hz), 5.48(2H, m), 5.79(1H, br.
d, J=11Hz), 6.47(1H, dd, J=11 &16Hz) 。
【0131】参考実施例10: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(1Z,3E)−
4,8−ジメチル−1,3,7−ノナトリエニル〕−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m
/z 351(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, d,
J=8Hz), 1.22(3H, s), 1.47(3H, s), 1.75(3H, s), 2.1
0(5H, m), 3.2-3.7(6H, m), 3.53(3H, s), 4.94(1H, t,
J=9Hz),5.30(2H, m), 6.05(1H, d, J=2Hz), 6.33(1H,
5, J=11Hz) 。
4,8−ジメチル−1,3,7−ノナトリエニル〕−4
−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−
3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m
/z 351(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, d,
J=8Hz), 1.22(3H, s), 1.47(3H, s), 1.75(3H, s), 2.1
0(5H, m), 3.2-3.7(6H, m), 3.53(3H, s), 4.94(1H, t,
J=9Hz),5.30(2H, m), 6.05(1H, d, J=2Hz), 6.33(1H,
5, J=11Hz) 。
【0132】参考実施例11: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(1E,3E,5E)−1,3,5−ノナト
リエニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートギ酸塩。無晶形粉末:EI-MS: m/z 323(M+-HC
O2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, t, J=6.5Hz), 1.07
(3H, d, J=6.7Hz), 1.40(2H, m), 2.07(2H, dd, J=6.5
& 14Hz), 2.27(1H, m), 3.32(3H, s), 3.47-3.71(5H,
m), 3.83(1H, dd, J=2.5 & 12Hz), 4.93(1H, t, J=8.1H
z), 5.54(4H, br. m), 5.73(1H, m), 6.0-6.25(4H, m),
8.24(1H, br. s) 。
ル−2−〔(1E,3E,5E)−1,3,5−ノナト
リエニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートギ酸塩。無晶形粉末:EI-MS: m/z 323(M+-HC
O2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, t, J=6.5Hz), 1.07
(3H, d, J=6.7Hz), 1.40(2H, m), 2.07(2H, dd, J=6.5
& 14Hz), 2.27(1H, m), 3.32(3H, s), 3.47-3.71(5H,
m), 3.83(1H, dd, J=2.5 & 12Hz), 4.93(1H, t, J=8.1H
z), 5.54(4H, br. m), 5.73(1H, m), 6.0-6.25(4H, m),
8.24(1H, br. s) 。
【0133】参考実施例12: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(1Z,3E,5E)−1,3,5−ノナト
リエニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートギ酸塩。EI-MS: m/z 323(M+-HCO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.91(3H, t, J=6.5Hz), 1.08(3H, d, J=6.
5Hz), 1.43(2H, m), 2.09(2H, dd, J=6.5 & 14Hz), 2.2
8(1H, m), 3.36(3H, s), 3.41(1H, dd, J=5 & 8.3Hz),
3.4(1H,m), 3.50(1H, m), 3.57(1H, dd, J=2.5 & 12H
z), 3.82(1H, dd, J=2.3 & 12Hz),4.15(1H, dd, J=8.3H
z), 4.95(1H, dd, J=8.3Hz), 5.31(1H, dd, J=8.3 & 10
Hz), 5.80(4H, br. m), 6.06-6.31(4H, m), 8.2(1H, b
r. s)。
ル−2−〔(1Z,3E,5E)−1,3,5−ノナト
リエニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートギ酸塩。EI-MS: m/z 323(M+-HCO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.91(3H, t, J=6.5Hz), 1.08(3H, d, J=6.
5Hz), 1.43(2H, m), 2.09(2H, dd, J=6.5 & 14Hz), 2.2
8(1H, m), 3.36(3H, s), 3.41(1H, dd, J=5 & 8.3Hz),
3.4(1H,m), 3.50(1H, m), 3.57(1H, dd, J=2.5 & 12H
z), 3.82(1H, dd, J=2.3 & 12Hz),4.15(1H, dd, J=8.3H
z), 4.95(1H, dd, J=8.3Hz), 5.31(1H, dd, J=8.3 & 10
Hz), 5.80(4H, br. m), 6.06-6.31(4H, m), 8.2(1H, b
r. s)。
【0134】参考実施例13: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(E)−2−(4
−クロロフェニル)ビニル〕−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 340(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d, J=7Hz), 2.27(1H, m),
3.42(3H, s), 3.39(1H, m), 3.61(1H,d, J=11Hz), 3.6-
3.9(3H, m), 3.85(1H, d, J=11Hz), 4.95(1H, t, J=9H
z), 6.08(1H, dd, J=6 & 16Hz), 6.59(1H, d, J=16Hz),
7.23(4H, s) 。
−クロロフェニル)ビニル〕−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 340(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d, J=7Hz), 2.27(1H, m),
3.42(3H, s), 3.39(1H, m), 3.61(1H,d, J=11Hz), 3.6-
3.9(3H, m), 3.85(1H, d, J=11Hz), 4.95(1H, t, J=9H
z), 6.08(1H, dd, J=6 & 16Hz), 6.59(1H, d, J=16Hz),
7.23(4H, s) 。
【0135】参考実施例14: (2S,3R,4S,5S)−2−〔(Z)−2−(4
−クロロフェニル)ビニル〕−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: 340(M+-CF3CO2H); 1H-N
MR(CDCl3) δ:1.05(3H, d, J=7Hz), 2.29(1H, m), 3.27
(3H, s), 3.35(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.60(1H, d, J=11
Hz), 3.6-3.8(2H, m), 3.85(1H, d, J=11Hz), 4.02(1H,
t, J=9Hz), 5.05(1H, t, J=9Hz), 5.61(1H, t, J=10H
z), 6.69(1H, d, J=11Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7.31
(2H, d, J=8Hz) 。
−クロロフェニル)ビニル〕−4−メトキシ−5−メチ
ルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: 340(M+-CF3CO2H); 1H-N
MR(CDCl3) δ:1.05(3H, d, J=7Hz), 2.29(1H, m), 3.27
(3H, s), 3.35(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.60(1H, d, J=11
Hz), 3.6-3.8(2H, m), 3.85(1H, d, J=11Hz), 4.02(1H,
t, J=9Hz), 5.05(1H, t, J=9Hz), 5.61(1H, t, J=10H
z), 6.69(1H, d, J=11Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7.31
(2H, d, J=8Hz) 。
【0136】参考実施例15: (2S,3S,4S,5S)−2−〔2−(4−クロロ
フェニル)エチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートテトラ
ヒドロ酢酸塩。EI-MS: m/z 342(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(C
DCl3) δ: 1.00(3H, d, J=7Hz), 2.23(1H, m), 2.99(1
H, dd, J=8 & 14Hz), 3.10(1H, dd, J=3& 14Hz), 3.26
(3H, s), 3.30(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.49(1H, m), 3.7
8(1H, dd,J=3 & 12Hz), 3.85(2H, br. s), 5.06(1H, t,
J=9Hz), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.27(2H, d, J=9Hz) 。
フェニル)エチル〕−4−メトキシ−5−メチルテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートテトラ
ヒドロ酢酸塩。EI-MS: m/z 342(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(C
DCl3) δ: 1.00(3H, d, J=7Hz), 2.23(1H, m), 2.99(1
H, dd, J=8 & 14Hz), 3.10(1H, dd, J=3& 14Hz), 3.26
(3H, s), 3.30(1H, dd, J=5 & 9Hz), 3.49(1H, m), 3.7
8(1H, dd,J=3 & 12Hz), 3.85(2H, br. s), 5.06(1H, t,
J=9Hz), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.27(2H, d, J=9Hz) 。
【0137】参考実施例16: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−2−ナフチルビニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ
酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.12(1H, d, J=7Hz), 2.31(1H, m), 3.44(1H, dd,
J=5 & 9Hz), 3.66(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.90(2H, m),
5.05(1H, t, J=9Hz), 6.25(1H, dd, J=7 & 16Hz), 6.7
8(1H, d,J=16Hz), 7.45(2H, m), 7.56(1H, dd, J=2 & 8
Hz), 7.7-7.8(4H, m)。
ル−2−〔(E)−2−ナフチルビニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ
酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.12(1H, d, J=7Hz), 2.31(1H, m), 3.44(1H, dd,
J=5 & 9Hz), 3.66(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.90(2H, m),
5.05(1H, t, J=9Hz), 6.25(1H, dd, J=7 & 16Hz), 6.7
8(1H, d,J=16Hz), 7.45(2H, m), 7.56(1H, dd, J=2 & 8
Hz), 7.7-7.8(4H, m)。
【0138】参考実施例17: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−(2−ナフチルエチル)テトラヒドロ−2H−
ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。
EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07
(3H, d, J=7Hz), 1.86(2H, m), 2.24(1H, m), 2.80(1H,
m), 3.00(1H, m), 3.22(1H, m), 3.28(1H, dd, J=5 &
10Hz), 3.29(3H, s), 3.52(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.84
(1H, dd,J=2 & 12Hz), 3.90(2H, m), 4.94(1H, t, J=9H
z), 7.32(1H, m), 7.42(2H, m),7.44(1H, br. s), 7.77
(3H, m) 。
ル−2−(2−ナフチルエチル)テトラヒドロ−2H−
ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。
EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07
(3H, d, J=7Hz), 1.86(2H, m), 2.24(1H, m), 2.80(1H,
m), 3.00(1H, m), 3.22(1H, m), 3.28(1H, dd, J=5 &
10Hz), 3.29(3H, s), 3.52(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.84
(1H, dd,J=2 & 12Hz), 3.90(2H, m), 4.94(1H, t, J=9H
z), 7.32(1H, m), 7.42(2H, m),7.44(1H, br. s), 7.77
(3H, m) 。
【0139】参考実施例18: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔4−(4−メトキシフェニル)ブチル〕テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリ
フルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 361(M+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.1-1.51(6H, m),
2.22(1H, m), 2.55(2H, m), 3.16(1H, m), 3.28(1H, d
d, J=5 & 9Hz), 3.30(3H, s), 3.48(1H, dd, J=2 & 12H
z), 3.76(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.91(2H, m), 4.86(1
H, t, J=9Hz), 7.60(4H, m)。
ル−2−〔4−(4−メトキシフェニル)ブチル〕テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリ
フルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 361(M+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.1-1.51(6H, m),
2.22(1H, m), 2.55(2H, m), 3.16(1H, m), 3.28(1H, d
d, J=5 & 9Hz), 3.30(3H, s), 3.48(1H, dd, J=2 & 12H
z), 3.76(1H, dd, J=2 & 12Hz), 3.91(2H, m), 4.86(1
H, t, J=9Hz), 7.60(4H, m)。
【0140】参考実施例19: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS:
m/z 325(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H,
t, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.6(10H, m), 2.
18(3H, m), 3.30(1H, m), 3.34(3H, s),3.48(1H, d, J=
12Hz), 3.84(3H, m), 4.16(1H, d, J=7Hz), 5.09(1H,
t, J=7Hz)。
ル−2−(1−ノニニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS:
m/z 325(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H,
t, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.6(10H, m), 2.
18(3H, m), 3.30(1H, m), 3.34(3H, s),3.48(1H, d, J=
12Hz), 3.84(3H, m), 4.16(1H, d, J=7Hz), 5.09(1H,
t, J=7Hz)。
【0141】参考実施例20: (2R,3R,4S,5S)−2−(4−クロロフェニ
ルチオ)メチル−4−メトキシ−5−メチルテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 360(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.99(3H,d, J=6Hz), 2.22(1H, m), 2.61(1H,
m), 2.74(1H, m), 3.13(1H, m), 3.25(3H,s), 3.27(1H,
m), 3.49(1H, d, J=12Hz), 3.7-3.9(2H, m), 3.80(1H,
d, J=12Hz), 7.07(2H, d, J=8Hz), 7.20(2H, d, J=8H
z)。
ルチオ)メチル−4−メトキシ−5−メチルテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 360(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.99(3H,d, J=6Hz), 2.22(1H, m), 2.61(1H,
m), 2.74(1H, m), 3.13(1H, m), 3.25(3H,s), 3.27(1H,
m), 3.49(1H, d, J=12Hz), 3.7-3.9(2H, m), 3.80(1H,
d, J=12Hz), 7.07(2H, d, J=8Hz), 7.20(2H, d, J=8H
z)。
【0142】参考実施例21: (2S,3R,4S,5S)−5−メチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕−4−プロポキシテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(6H, t, J=6Hz), 1.04(3H, d, J=6Hz), 1.
26(10H, br. s), 1.53(2H, m), 2.00(2H, m), 2.22(1H,
br. s), 3.28(1H, m), 3.45(2H, m), 3.55(1H, d, J=1
1Hz), 3.69(1H, t, J=8Hz), 3.79(3H, m), 4.92(1H, t,
J=8Hz), 5.45(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt, J=
15 & 6Hz) 。
〔(E)−1−ノネニル〕−4−プロポキシテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(6H, t, J=6Hz), 1.04(3H, d, J=6Hz), 1.
26(10H, br. s), 1.53(2H, m), 2.00(2H, m), 2.22(1H,
br. s), 3.28(1H, m), 3.45(2H, m), 3.55(1H, d, J=1
1Hz), 3.69(1H, t, J=8Hz), 3.79(3H, m), 4.92(1H, t,
J=8Hz), 5.45(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt, J=
15 & 6Hz) 。
【0143】参考実施例22: (2S,3R,4S,5S)−5−メチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕−4−プロポキシテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(6H, m), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.26(10H,
br. s), 1.52(2H, dq, J=14 & 7Hz), 1.96(1H,m), 2.1
1(1H, m), 2.22(1H, m), 3.28(1H, dt, J=10 & 6Hz),
3.44-3.49(2H, m), 3.57(1H, d, J=10Hz), 3.68-3.81(3
H, m), 4.04(1H, t, J=9Hz), 4.95(1H, t,J=9Hz), 5.36
(1H, t, J=9Hz), 5.66(1H, dt, J=9 & 8Hz)。
〔(Z)−1−ノネニル〕−4−プロポキシテトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 355(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(6H, m), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.26(10H,
br. s), 1.52(2H, dq, J=14 & 7Hz), 1.96(1H,m), 2.1
1(1H, m), 2.22(1H, m), 3.28(1H, dt, J=10 & 6Hz),
3.44-3.49(2H, m), 3.57(1H, d, J=10Hz), 3.68-3.81(3
H, m), 4.04(1H, t, J=9Hz), 4.95(1H, t,J=9Hz), 5.36
(1H, t, J=9Hz), 5.66(1H, dt, J=9 & 8Hz)。
【0144】参考実施例23: (2S,3S,4S,5S)−5−メチル−2−ノニル
−4−プロポキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イ
ル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS:m/z 327
(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.84-0.89(6H, m),
1.01(3H, d, J=7Hz), 1.25(14H, br. s), 1.46-1.56(4
H, m), 2.19(1H, m), 3.25(2H, m), 3.39(1H, dd, J=5
& 9Hz), 3.45(2H, m), 3.75(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.
81-3.93(2H, m), 4.87(1H, t, J=9Hz)。
−4−プロポキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イ
ル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS:m/z 327
(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.84-0.89(6H, m),
1.01(3H, d, J=7Hz), 1.25(14H, br. s), 1.46-1.56(4
H, m), 2.19(1H, m), 3.25(2H, m), 3.39(1H, dd, J=5
& 9Hz), 3.45(2H, m), 3.75(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.
81-3.93(2H, m), 4.87(1H, t, J=9Hz)。
【0145】参考実施例24: (2S,3R,4R,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.27(10H,
br. s), 2.02-2.11(3H, m), 3.25(1H, dd,J=8 & 3Hz),
3.34(3H, s), 3.41(1H, dd, J=12 & 8Hz), 3.74(1H, d
d, J=12 &4Hz), 3.81-3.91(2H, m), 4.33(1H, br. t, J
=6Hz), 5.16(1H, m), 5.41(1H, dd, J=15 & 6Hz), 5.80
(1H, dt, J=15 & 7Hz) 。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.27(10H,
br. s), 2.02-2.11(3H, m), 3.25(1H, dd,J=8 & 3Hz),
3.34(3H, s), 3.41(1H, dd, J=12 & 8Hz), 3.74(1H, d
d, J=12 &4Hz), 3.81-3.91(2H, m), 4.33(1H, br. t, J
=6Hz), 5.16(1H, m), 5.41(1H, dd, J=15 & 6Hz), 5.80
(1H, dt, J=15 & 7Hz) 。
【0146】参考実施例25: (2S,3R,4R,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=6Hz), 1.27-1.36
(10H, m), 2.02-2.18(3H, m), 3.30(1H, br. d, J=5H
z), 3.35(3H, s), 3.42(1H, dd, J=12 & 6Hz), 3.78(3
H, m), 4.61(1H, br. t-like), 5.09(1H, br. d-like),
5.37(1H, t, J=9Hz), 5.68(1H, dt, J=10 & 8Hz) 。
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 327(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=6Hz), 1.27-1.36
(10H, m), 2.02-2.18(3H, m), 3.30(1H, br. d, J=5H
z), 3.35(3H, s), 3.42(1H, dd, J=12 & 6Hz), 3.78(3
H, m), 4.61(1H, br. t-like), 5.09(1H, br. d-like),
5.37(1H, t, J=9Hz), 5.68(1H, dt, J=10 & 8Hz) 。
【0147】参考実施例26: (2S,3S,4R,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネート トリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 329(M
+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz),
1.01(3H, d, J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.45-1.52(2
H, m), 2.07(1H, m), 3.29(1H, dd, J=7& 3Hz), 3.36(3
H, s), 3.37(1H, m), 3.73(1H, dd, J=12 & 4Hz), 3.79
(1H, br.t-like), 3.88(2H, br. s), 5.03(1H, m)。
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネート トリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 329(M
+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz),
1.01(3H, d, J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.45-1.52(2
H, m), 2.07(1H, m), 3.29(1H, dd, J=7& 3Hz), 3.36(3
H, s), 3.37(1H, m), 3.73(1H, dd, J=12 & 4Hz), 3.79
(1H, br.t-like), 3.88(2H, br. s), 5.03(1H, m)。
【0148】参考実施例27: (2S,3R,4S,5S)−4−エトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 341(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.81(3H, t, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H,
t, J=7Hz), 1.20(10H, br. s), 1.90(1H, m), 2.05(1H,
m), 2.16(1H, m), 3.32(1H, t, J=9Hz), 3.41(1H, dd,
J=9 & 5Hz), 3.50(2H, d, J=10Hz), 3.59-3.63(2H,
m), 3.71(1H, d, J=10Hz), 3.96(1H, t, J=9Hz), 4.88
(1H, t, J=9Hz), 5.29(1H, t, J=10Hz), 5.58(1H, dt,
J=9 & 8Hz)。
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 341(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.81(3H, t, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.07(3H,
t, J=7Hz), 1.20(10H, br. s), 1.90(1H, m), 2.05(1H,
m), 2.16(1H, m), 3.32(1H, t, J=9Hz), 3.41(1H, dd,
J=9 & 5Hz), 3.50(2H, d, J=10Hz), 3.59-3.63(2H,
m), 3.71(1H, d, J=10Hz), 3.96(1H, t, J=9Hz), 4.88
(1H, t, J=9Hz), 5.29(1H, t, J=10Hz), 5.58(1H, dt,
J=9 & 8Hz)。
【0149】参考実施例28: (2S,3R,5R)−5−メチル−2−〔(E)−1
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z297(M+-C
F3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.0
1(3H, d, J=7Hz), 1.25-1.35(10H, m), 1.76(2H, m),
2.03-2.10(3H, m), 3.51-3.61(4H, m),3.88(1H, t, J=7
Hz), 4.91(1H, m), 5.46(1H, dd, J=16 & 7Hz), 5.76(1
H, dt,J=16 & 7Hz) 。
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z297(M+-C
F3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.0
1(3H, d, J=7Hz), 1.25-1.35(10H, m), 1.76(2H, m),
2.03-2.10(3H, m), 3.51-3.61(4H, m),3.88(1H, t, J=7
Hz), 4.91(1H, m), 5.46(1H, dd, J=16 & 7Hz), 5.76(1
H, dt,J=16 & 7Hz) 。
【0150】参考実施例29: (2S,3S,4S,5R)−4,5−ジメトキシ−2
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。I-M
S: m/z 343(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(3H,
t, J=7Hz), 1.25-1.30(10H, m), 1.98(2H, m), 3.16(1
H, t, J=11Hz), 3.26(1H, t, J=9Hz), 3.36(1H, dd, J=
10 & 5Hz), 3.47-3.53(8H, m), 3.64(1H, t, J=9Hz),
4.08(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.76(1H, t, J=10Hz), 5.2
8(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.78(1H, dt, J=15 & 7Hz)。
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。I-M
S: m/z 343(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(3H,
t, J=7Hz), 1.25-1.30(10H, m), 1.98(2H, m), 3.16(1
H, t, J=11Hz), 3.26(1H, t, J=9Hz), 3.36(1H, dd, J=
10 & 5Hz), 3.47-3.53(8H, m), 3.64(1H, t, J=9Hz),
4.08(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.76(1H, t, J=10Hz), 5.2
8(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.78(1H, dt, J=15 & 7Hz)。
【0151】参考実施例30: (2S,3S,4S,5R)−5−エトキシ−4−メト
キシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.18-1.32(13H, m), 1.98(2H,
m), 3.18(1H, t, J=11Hz), 3.25(1H, t, J=9Hz), 3.46
(1H, dt, J=10 & 4Hz), 3.50(3H, s), 3.61-3.68(5H,
m), 4.04(1H,dd, J=11 & 5Hz), 4.75(1H, t, J=10Hz),
5.28(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.78(1H, dt, J=15 & 7Hz)
。
キシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 357(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.18-1.32(13H, m), 1.98(2H,
m), 3.18(1H, t, J=11Hz), 3.25(1H, t, J=9Hz), 3.46
(1H, dt, J=10 & 4Hz), 3.50(3H, s), 3.61-3.68(5H,
m), 4.04(1H,dd, J=11 & 5Hz), 4.75(1H, t, J=10Hz),
5.28(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.78(1H, dt, J=15 & 7Hz)
。
【0152】参考実施例31: (2S,3S,4S,5R)−5−ベンジルオキシ−4
−メトキシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 419(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.86(3H,t, J=7Hz), 1.23-1.29(10H, m), 1.97
(2H, m), 3.21(1H, t, J=11Hz), 3.34(1H, t, J=9Hz),
3.52(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10 & 4Hz), 3.61-3.66(3
H, m), 3.98(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.59(1H, d, J=11H
z), 4.69(1H, d, J=11Hz), 4.77(1H, t, J=10Hz), 5.27
(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt, J=15 & 7Hz), 7.
27-7.35(5H, m) 。
−メトキシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオ
ロ酢酸塩。EI-MS: m/z 419(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.86(3H,t, J=7Hz), 1.23-1.29(10H, m), 1.97
(2H, m), 3.21(1H, t, J=11Hz), 3.34(1H, t, J=9Hz),
3.52(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10 & 4Hz), 3.61-3.66(3
H, m), 3.98(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.59(1H, d, J=11H
z), 4.69(1H, d, J=11Hz), 4.77(1H, t, J=10Hz), 5.27
(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt, J=15 & 7Hz), 7.
27-7.35(5H, m) 。
【0153】参考実施例32: (2S,3S,4S,5R)−4−メトキシ−2−ノニ
ル−5−(3−フェニルプロポキシ)テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 449(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.37(15H, m), 1.42(1H,
m), 1.86(2H, m), 2.66(2H, t, J=8Hz), 3.09(1H, t, J
=11Hz), 3.17-3.23(2H, m), 3.39(1H, m), 3.50(3H,
s), 3.56(2H,t, J=7Hz), 3.86(1H, br. s), 4.01(1H, d
d, J=11 & 5Hz), 4.70(1H, t, J=10Hz), 7.15-7.19(2H,
m), 7.25-7.19(3H, m)。
ル−5−(3−フェニルプロポキシ)テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 449(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.86(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.37(15H, m), 1.42(1H,
m), 1.86(2H, m), 2.66(2H, t, J=8Hz), 3.09(1H, t, J
=11Hz), 3.17-3.23(2H, m), 3.39(1H, m), 3.50(3H,
s), 3.56(2H,t, J=7Hz), 3.86(1H, br. s), 4.01(1H, d
d, J=11 & 5Hz), 4.70(1H, t, J=10Hz), 7.15-7.19(2H,
m), 7.25-7.19(3H, m)。
【0154】参考実施例33: (2S,3S,4S,5R)−5−(4−tert−ブチル
ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−〔(E)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 475(M+-CF
3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.23
(10H, br. s), 1.30(9H, s), 1.97(2H,m), 3.19(1H, t,
J=11Hz), 3.34(1H, t, J=9Hz), 3.54(3H, s), 3.58(1
H, dd, J=10 & 6Hz), 3.63(1H, t, J=9Hz), 3.72(1H,
d, J=18Hz), 3.84(1H, d, J=18Hz), 3.97(1H, dd, J=12
& 6Hz), 4.55(1H, d, J=11Hz), 4.68(1H, d, J=11Hz),
4.77(1H, t, J=10Hz), 5.27(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.
77(1H, dt, J=15 & 7Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.36(2
H, d, J=8Hz) 。
ベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−〔(E)−1−
ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グ
リシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 475(M+-CF
3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.23
(10H, br. s), 1.30(9H, s), 1.97(2H,m), 3.19(1H, t,
J=11Hz), 3.34(1H, t, J=9Hz), 3.54(3H, s), 3.58(1
H, dd, J=10 & 6Hz), 3.63(1H, t, J=9Hz), 3.72(1H,
d, J=18Hz), 3.84(1H, d, J=18Hz), 3.97(1H, dd, J=12
& 6Hz), 4.55(1H, d, J=11Hz), 4.68(1H, d, J=11Hz),
4.77(1H, t, J=10Hz), 5.27(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.
77(1H, dt, J=15 & 7Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.36(2
H, d, J=8Hz) 。
【0155】参考実施例34: (2S,3S,4S,5R)−5−(2,4−ジフルオ
ロベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−〔(E)−1
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 455(M+-
CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.
23-1.31(10H, m), 1.97(2H, m), 3.21(1H, t, J=11Hz),
3.31(1H, t, J=9Hz), 3.49(3H, s), 3.57-3.66(2H,
m), 3.75-3.86(2H, m), 4.02(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.
62(1H, d, J=12Hz), 4.69(1H, d, J=12Hz), 4.77(1H,
t, J=9Hz), 5.27(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt,
J=15& 7Hz), 6.79(1H, dt, J=10 & 2Hz), 6.86(1H, dt,
J=8 & 2Hz), 7.34(1H, dt,J=8 & 7Hz)。
ロベンジルオキシ)−4−メトキシ−2−〔(E)−1
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 455(M+-
CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.
23-1.31(10H, m), 1.97(2H, m), 3.21(1H, t, J=11Hz),
3.31(1H, t, J=9Hz), 3.49(3H, s), 3.57-3.66(2H,
m), 3.75-3.86(2H, m), 4.02(1H, dd, J=11 & 5Hz), 4.
62(1H, d, J=12Hz), 4.69(1H, d, J=12Hz), 4.77(1H,
t, J=9Hz), 5.27(1H, dd, J=15 & 7Hz), 5.77(1H, dt,
J=15& 7Hz), 6.79(1H, dt, J=10 & 2Hz), 6.86(1H, dt,
J=8 & 2Hz), 7.34(1H, dt,J=8 & 7Hz)。
【0156】参考実施例35: (2S,3S,4S,5R)−5−ブトキシ−4−メト
キシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 385(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.39
(12H, m), 1.52(2H, m), 1.98(2H, m), 3.17(1H, t, J=
11Hz), 3.24(1H, t, J=9Hz), 3.43(1H, dt, J=10 & 4H
z), 3.50(3H, s), 3.58(1H, t, J=7Hz), 3.63(1H, t, J
=8Hz), 3.71(1H, d, J=18Hz), 3.84(1H, d, J=18Hz),
4.04(1H, dd, J=12 & 6Hz), 4.74(1H, t, J=10Hz), 5.2
8(1H,dd, J=15 & 8Hz), 5.77(1H, dt, J=15 & 7Hz)。
キシ−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 385(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.39
(12H, m), 1.52(2H, m), 1.98(2H, m), 3.17(1H, t, J=
11Hz), 3.24(1H, t, J=9Hz), 3.43(1H, dt, J=10 & 4H
z), 3.50(3H, s), 3.58(1H, t, J=7Hz), 3.63(1H, t, J
=8Hz), 3.71(1H, d, J=18Hz), 3.84(1H, d, J=18Hz),
4.04(1H, dd, J=12 & 6Hz), 4.74(1H, t, J=10Hz), 5.2
8(1H,dd, J=15 & 8Hz), 5.77(1H, dt, J=15 & 7Hz)。
【0157】参考実施例36: (2S,3S,4S,5R)−5−(2−ヒドロキシエ
チル)−4−メトキシ−2−ノニルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 375(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 1.25(12H, br. s), 1.31-1.45(2
H, m), 2.07(2H, br. s), 3.11-3.28(3H, m), 3.48-3.5
4(6H, m), 3.68-3.77(4H, m), 4.03(1H, dd, J=12 & 5H
z), 4.77(1H, t, J=9Hz) 。
チル)−4−メトキシ−2−ノニルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 375(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=7Hz), 1.25(12H, br. s), 1.31-1.45(2
H, m), 2.07(2H, br. s), 3.11-3.28(3H, m), 3.48-3.5
4(6H, m), 3.68-3.77(4H, m), 4.03(1H, dd, J=12 & 5H
z), 4.77(1H, t, J=9Hz) 。
【0158】参考実施例37: (2S,3S,4S,5R)−5−(2−ヒドロキシ−
2−メチルプロポキシ)−4−メトキシ−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートト
リフルオロ酢酸塩。FAB-MS: m/z 404(MH+-CF3CO2H); 1H
-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.21(3H, s),
1.24(17H, s), 1.40(2H, m), 3.17(1H, t, J=12Hz), 3.
28(1H, br. t, J=9Hz), 3.35(1H, t, J=9Hz), 3.39(1H,
d, J=10Hz), 3.47-3.54(2H, m), 3.48(3H, s), 3.95(2
H, br. s), 4.04(1H, dd, J=12 &5Hz), 4.76(1H, t, J=
9Hz), 6.47(1H, br. s) 。
2−メチルプロポキシ)−4−メトキシ−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートト
リフルオロ酢酸塩。FAB-MS: m/z 404(MH+-CF3CO2H); 1H
-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.21(3H, s),
1.24(17H, s), 1.40(2H, m), 3.17(1H, t, J=12Hz), 3.
28(1H, br. t, J=9Hz), 3.35(1H, t, J=9Hz), 3.39(1H,
d, J=10Hz), 3.47-3.54(2H, m), 3.48(3H, s), 3.95(2
H, br. s), 4.04(1H, dd, J=12 &5Hz), 4.76(1H, t, J=
9Hz), 6.47(1H, br. s) 。
【0159】参考実施例38: (2S,3S,4S,5R)−4−メトキシ−2−ノニ
ル−5−(2−オキソプロポキシ)テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 388(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.43(16H, m), 2.12(3
H, s), 3.21(1H, t, J=11Hz), 3.26(1H, t, J=9Hz), 3.
35(1H, t, J=9Hz), 3.43-3.53(1H, m), 3.48(3H, s),
3.94(2H, br. s), 4.08(1H, dd, J=11 & 4Hz), 4.28(2
H, s), 4.71(1H, t, J=9Hz)。
ル−5−(2−オキソプロポキシ)テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 388(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.24-1.43(16H, m), 2.12(3
H, s), 3.21(1H, t, J=11Hz), 3.26(1H, t, J=9Hz), 3.
35(1H, t, J=9Hz), 3.43-3.53(1H, m), 3.48(3H, s),
3.94(2H, br. s), 4.08(1H, dd, J=11 & 4Hz), 4.28(2
H, s), 4.71(1H, t, J=9Hz)。
【0160】参考実施例39: (2S,3S,4S,5R)−4−メトキシ−2−ノニ
ル−5−〔2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)エトキシ〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−
イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 4
26(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7H
z), 1.24-1.60(14H, m), 1.95(2H, br.s), 3.00(1H, t,
J=11Hz), 3.13(1H, t, J=9Hz), 3.32(3H, s), 3.35-3.
44(1H,m), 3.48(1H, br. s), 3.87(1H, dd, J=11 & 5H
z), 3.92-4.05(2H, m), 4.33(2H, m), 4.70(1H, t, J=1
0Hz), 7.94(1H, s), 8.13(1H, s) 。
ル−5−〔2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)エトキシ〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−
イル グリシネートトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 4
26(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7H
z), 1.24-1.60(14H, m), 1.95(2H, br.s), 3.00(1H, t,
J=11Hz), 3.13(1H, t, J=9Hz), 3.32(3H, s), 3.35-3.
44(1H,m), 3.48(1H, br. s), 3.87(1H, dd, J=11 & 5H
z), 3.92-4.05(2H, m), 4.33(2H, m), 4.70(1H, t, J=1
0Hz), 7.94(1H, s), 8.13(1H, s) 。
【0161】参考実施例40: (2R,3R,4S,5S)−2−ヘプチルカルバモイ
ル−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−イル グリシネートギ酸塩。EI-MS:m/z 344
(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, t, J=6.5H
z), 1.10(3H, d,J=7Hz), 1.23(10H, br. s), 2.3(1H,
m), 3.2-3.55(7H, br. m), 3.3(3H, s), 3.8(1H, dd, J
=2.5 & 12Hz), 4.9(1H, t, J=9.9Hz), 5.0(3H, br. s),
8.0(2H, br. s) 。
ル−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−イル グリシネートギ酸塩。EI-MS:m/z 344
(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, t, J=6.5H
z), 1.10(3H, d,J=7Hz), 1.23(10H, br. s), 2.3(1H,
m), 3.2-3.55(7H, br. m), 3.3(3H, s), 3.8(1H, dd, J
=2.5 & 12Hz), 4.9(1H, t, J=9.9Hz), 5.0(3H, br. s),
8.0(2H, br. s) 。
【0162】参考実施例41: (2S,3R,4S,5S)−2−(ペプチルオキシメ
チル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 331(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.26(10H,
m), 2.24(1H, m), 3.32(3H, s), 3.33(1H,dd, J=9 & 5H
z), 3.39-3.48(7H, m), 3.55(1H, dd, J=12 & 2Hz), 3.
83(1H, dd, J=12 & 2Hz), 4.97(1H, t, J=9Hz) 。
チル)−4−メトキシ−5−メチルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。EI-MS: m/z 331(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.87(3H, t, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.26(10H,
m), 2.24(1H, m), 3.32(3H, s), 3.33(1H,dd, J=9 & 5H
z), 3.39-3.48(7H, m), 3.55(1H, dd, J=12 & 2Hz), 3.
83(1H, dd, J=12 & 2Hz), 4.97(1H, t, J=9Hz) 。
【0163】参考実施例42: (2S,3R,4S,5R)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 328(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.97(3H, d, J=6Hz), 1.27(1
0H, br. s), 1.95(2H, m), 2.12(1H, m), 3.02(1H, t,
J=10Hz), 3.13(1H, t, J=12Hz), 3.40(3H, s), 3.66(1
H, br. d, J=18Hz), 3.84(2H, m), 4.02(1H, t, J=10H
z), 4.85(1H, t, J=10Hz), 5.24(1H, t,J=10Hz), 5.67
(1H, dd, J=10 & 15Hz) 。
ル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 328(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.97(3H, d, J=6Hz), 1.27(1
0H, br. s), 1.95(2H, m), 2.12(1H, m), 3.02(1H, t,
J=10Hz), 3.13(1H, t, J=12Hz), 3.40(3H, s), 3.66(1
H, br. d, J=18Hz), 3.84(2H, m), 4.02(1H, t, J=10H
z), 4.85(1H, t, J=10Hz), 5.24(1H, t,J=10Hz), 5.67
(1H, dd, J=10 & 15Hz) 。
【0164】参考実施例43: (2S,3S,4S,5R)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。FAB-MS:m/z 330(M
H+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz),
0.94(3H, d,J=7Hz), 1.25(14H, br. s), 1.43(2H, m),
1.89(1H, m), 2.95(1H, t, J=10Hz),3.03(1H, t, J=12
Hz), 3.21(1H, t, J=10Hz), 3.38(3H, s), 3.81(1H, d
d, J=5& 12Hz), 3.86(2H, s), 4.77(1H, t, J=10Hz)。
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。FAB-MS:m/z 330(M
H+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz),
0.94(3H, d,J=7Hz), 1.25(14H, br. s), 1.43(2H, m),
1.89(1H, m), 2.95(1H, t, J=10Hz),3.03(1H, t, J=12
Hz), 3.21(1H, t, J=10Hz), 3.38(3H, s), 3.81(1H, d
d, J=5& 12Hz), 3.86(2H, s), 4.77(1H, t, J=10Hz)。
【0165】参考実施例44: (2S,3R,4S,5R)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 328(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.26(1
0H, br. s), 1.97(3H, m), 3.00(1H, t, J=10Hz), 3.10
(1H, t, J=12Hz), 3.38(3H, s), 3.65(1H, t, J=8Hz),
3.71(1H, br.d, J=17Hz), 3.83(2H, m), 4.81(1H, t, J
=10Hz), 5.33(1H, dd, J=8 & 15Hz),5.76(1H, dt, J=8
& 15Hz) 。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル グリシネートトリフルオロ酢酸
塩。FAB-MS: m/z 328(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.88(3H, t, J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.26(1
0H, br. s), 1.97(3H, m), 3.00(1H, t, J=10Hz), 3.10
(1H, t, J=12Hz), 3.38(3H, s), 3.65(1H, t, J=8Hz),
3.71(1H, br.d, J=17Hz), 3.83(2H, m), 4.81(1H, t, J
=10Hz), 5.33(1H, dd, J=8 & 15Hz),5.76(1H, dt, J=8
& 15Hz) 。
【0166】参考実施例45: (9S,10S,11R)−11−メトキシ−9−
〔(E)−1−ノネニル〕−8−オキサ−1,5−ジチ
アスピロ〔5.5〕ウンデカン−10−イル グリシネ
ートギ酸塩。EI-MS: m/z 417(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(3H, t,J=7Hz), 1.25(10H, m), 1.97(4H,
m), 2.72(1H, m), 2.88(1H, m), 3.00(1H, m), 3.13(1
H, m), 3.43(1H, d, J=9Hz), 3.49(2H, d, J=12Hz), 3.
58(3H, s), 3.63(1H, t, J=9Hz), 4.22(1H, d, J=12H
z), 5.27(1H, t, J=9Hz), 5.41(1H, dd, J=8 & 16Hz),
5.74(1H, dt, J=6 & 16Hz)。
〔(E)−1−ノネニル〕−8−オキサ−1,5−ジチ
アスピロ〔5.5〕ウンデカン−10−イル グリシネ
ートギ酸塩。EI-MS: m/z 417(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.87(3H, t,J=7Hz), 1.25(10H, m), 1.97(4H,
m), 2.72(1H, m), 2.88(1H, m), 3.00(1H, m), 3.13(1
H, m), 3.43(1H, d, J=9Hz), 3.49(2H, d, J=12Hz), 3.
58(3H, s), 3.63(1H, t, J=9Hz), 4.22(1H, d, J=12H
z), 5.27(1H, t, J=9Hz), 5.41(1H, dd, J=8 & 16Hz),
5.74(1H, dt, J=6 & 16Hz)。
【0167】参考実施例46: (6S,7S,10S)−10−メトキシ−7−
〔(E)−1−ノネニル〕−1,4,8−トリオキサス
ピロ〔4.5〕デカン−6−イル グリシネートトリフ
ルオロ酢酸塩。FAB-MS: m/z 356(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.87(3H,t, J=6.6Hz), 1.07(3H, d, J=6.8
Hz), 1.26-1.44(10H, br. m), 2.0(3H, br. m), 3.65(1
H, dd, J=3.7 & 11.7Hz), 3.78-4.05(11H, br. m), 4.9
8(1H, d, J=8.1Hz), 5.47(1H, dd, J=7.3 & 15.4Hz),
5.78(1H, dt, J=7.3 & 15.4Hz)。
〔(E)−1−ノネニル〕−1,4,8−トリオキサス
ピロ〔4.5〕デカン−6−イル グリシネートトリフ
ルオロ酢酸塩。FAB-MS: m/z 356(MH+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.87(3H,t, J=6.6Hz), 1.07(3H, d, J=6.8
Hz), 1.26-1.44(10H, br. m), 2.0(3H, br. m), 3.65(1
H, dd, J=3.7 & 11.7Hz), 3.78-4.05(11H, br. m), 4.9
8(1H, d, J=8.1Hz), 5.47(1H, dd, J=7.3 & 15.4Hz),
5.78(1H, dt, J=7.3 & 15.4Hz)。
【0168】参考実施例47: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(1E,3E)−1,3−ノナジエニル〕テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートギ
酸塩。EI-MS: m/z 325(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=6.5Hz), 1.07(3H, d, J=6.5Hz), 1.24-
1.38(6H, br. m), 2.04(2H, q, J=6.5Hz), 2.26(1H,
m), 3.32(3H, s), 3.34(1H, dd, J=3.8 & 9Hz), 3.43(1
H, d, J=15.0Hz), 3.53(1H, d, J=15.0Hz), 3.58(1H, d
d, J=2.5 & 10.0Hz), 3.65(1H, dd,J=7.5 & 9.0Hz), 3.
82(1H, dd, J=2.1 & 10.0Hz), 4.93(1H, t, J=9.0Hz),
5.01(3H, br. s), 5.47(1H, dd, J=7.5 & 15.0Hz), 5.7
1(1H, dt, J=6.5 & 15.0Hz),6.0(1H, dd, J=10.0 & 15.
0Hz), 6.21(1H, dd, J=10.0 & 15Hz), 8.08(1H, s)。
ル−2−〔(1E,3E)−1,3−ノナジエニル〕テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートギ
酸塩。EI-MS: m/z 325(M+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ:
0.88(3H, t, J=6.5Hz), 1.07(3H, d, J=6.5Hz), 1.24-
1.38(6H, br. m), 2.04(2H, q, J=6.5Hz), 2.26(1H,
m), 3.32(3H, s), 3.34(1H, dd, J=3.8 & 9Hz), 3.43(1
H, d, J=15.0Hz), 3.53(1H, d, J=15.0Hz), 3.58(1H, d
d, J=2.5 & 10.0Hz), 3.65(1H, dd,J=7.5 & 9.0Hz), 3.
82(1H, dd, J=2.1 & 10.0Hz), 4.93(1H, t, J=9.0Hz),
5.01(3H, br. s), 5.47(1H, dd, J=7.5 & 15.0Hz), 5.7
1(1H, dt, J=6.5 & 15.0Hz),6.0(1H, dd, J=10.0 & 15.
0Hz), 6.21(1H, dd, J=10.0 & 15Hz), 8.08(1H, s)。
【0169】参考実施例48: (2S,3R,4S)−4−メトキシ−2−〔(Z)−
1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。FAB-MS:m/z 314(M
H+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, br. t), 1.
27(10H, br. s), 1.67(1H, br. m), 1.99(1H, br. m),
2.14(2H, br. m), 3.34(3H, s), 3.36-3.49(5H, br.
m), 3.67(1H, br. m), 3.88(1H, br. m), 4.03(2H, br.
m), 4.80(1H, br. m), 5.28(1H, br. m), 5.68(1H, b
r. m) 。
1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
グリシネートトリフルオロ酢酸塩。FAB-MS:m/z 314(M
H+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, br. t), 1.
27(10H, br. s), 1.67(1H, br. m), 1.99(1H, br. m),
2.14(2H, br. m), 3.34(3H, s), 3.36-3.49(5H, br.
m), 3.67(1H, br. m), 3.88(1H, br. m), 4.03(2H, br.
m), 4.80(1H, br. m), 5.28(1H, br. m), 5.68(1H, b
r. m) 。
【0170】参考実施例49: (2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−2−(4−プロピルフェニル)ビニ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルグリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 347(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, t,
J=8Hz), 1.72(2H, m), 2.1-2.3(3H, m), 3.42(3H, s),
3.40(1H, m), 3.62(1H, d, J=12Hz), 3.6-3.9(3H, m),
3.89(1H, d, J=12Hz), 4.96(1H, t, J=9Hz), 6.09(1H,
dd, J=6 & 16Hz), 6.60(1H, d,J=16Hz), 7.26(4H, s)
。
ル−2−〔(E)−2−(4−プロピルフェニル)ビニ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルグリシネー
トトリフルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 347(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, t,
J=8Hz), 1.72(2H, m), 2.1-2.3(3H, m), 3.42(3H, s),
3.40(1H, m), 3.62(1H, d, J=12Hz), 3.6-3.9(3H, m),
3.89(1H, d, J=12Hz), 4.96(1H, t, J=9Hz), 6.09(1H,
dd, J=6 & 16Hz), 6.60(1H, d,J=16Hz), 7.26(4H, s)
。
【0171】参考実施例50: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔2−(4−プロピルフェニル)エチル〕テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリ
フルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 349(M+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, t, J=8H
z), 1.82(4H, m), 2.1-2.4(5H, m), 3.10(1H, m), 3.30
(3H, s), 3.36(1H, m), 3.48(1H, d, J=12Hz), 3.6-3.8
(2H, m), 3.82(1H, d, J=12Hz), 4.92(1H, t, J=9Hz),
7.23(4H, s) 。
ル−2−〔2−(4−プロピルフェニル)エチル〕テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−イル グリシネートトリ
フルオロ酢酸塩。EI-MS: m/z 349(M+-CF3CO2H); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, t, J=8H
z), 1.82(4H, m), 2.1-2.4(5H, m), 3.10(1H, m), 3.30
(3H, s), 3.36(1H, m), 3.48(1H, d, J=12Hz), 3.6-3.8
(2H, m), 3.82(1H, d, J=12Hz), 4.92(1H, t, J=9Hz),
7.23(4H, s) 。
【0172】参考実施例51: (2S,3S,4S,5R)−4−メトキシ−5−〔2
−(モルホリノ)エトキシ〕−2−ノニルテトラヒドロ
−2H−ピラン−3−イル グリシネートビス(トリフ
ルオロ酢酸)塩。FAB-MS: m/z 445(M+-2CF3CO2H); 1H-N
MR(CDCl3) δ:0.87(3H, t, J=7Hz), 1.20-1.43(16H,
m), 2.95-3.34(6H, m), 3.43(3H, s), 3.46-3.70(3H,
m), 3.94-4.04(12H, m), 4.74(1H, t, J=8Hz) 。
−(モルホリノ)エトキシ〕−2−ノニルテトラヒドロ
−2H−ピラン−3−イル グリシネートビス(トリフ
ルオロ酢酸)塩。FAB-MS: m/z 445(M+-2CF3CO2H); 1H-N
MR(CDCl3) δ:0.87(3H, t, J=7Hz), 1.20-1.43(16H,
m), 2.95-3.34(6H, m), 3.43(3H, s), 3.46-3.70(3H,
m), 3.94-4.04(12H, m), 4.74(1H, t, J=8Hz) 。
【0173】参考実施例52: (2S,3R,4S,5S)−3−〔(アミノアセチ
ル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
トリフルオロ酢酸塩の調製 (a)(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−アミン(5.2mg)、N−(tert
−ブトキシカルボニル)グリシン(10.1mg)、4−
ジメチルアミノピリジン(7.0mg)およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド(12.0mg)を、ジクロロメタ
ン(0.5ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応
を水の添加によって停止した。混合物をジクロロメタン
で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチルを使用)に
より精製し、(2S,3R,4S,5S)−3−
〔〔(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル〕ア
ミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン(6.3mg、
収率79%)を得た。
ル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン
トリフルオロ酢酸塩の調製 (a)(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−アミン(5.2mg)、N−(tert
−ブトキシカルボニル)グリシン(10.1mg)、4−
ジメチルアミノピリジン(7.0mg)およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド(12.0mg)を、ジクロロメタ
ン(0.5ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応
を水の添加によって停止した。混合物をジクロロメタン
で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチルを使用)に
より精製し、(2S,3R,4S,5S)−3−
〔〔(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル〕ア
ミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1
−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラン(6.3mg、
収率79%)を得た。
【0174】(b)乾燥ジクロロメタン(0.3ml)中
の上記アミド(6.0mg)及びトリフルオロ酢酸(30
μl)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、無色油状物として(2S,3R,4S,5S)−
3−〔(アミノアセチル)アミノ〕−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラントリフルオロ酢酸塩(5.6mg、収率8
3%)を得た。EI-MS:m/z 340(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CD
Cl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.10(3H, d,J=8Hz), 1.
1-1.3(10H, m), 1.95(2H, m), 2.21(1H, m), 3.0-3.8(7
H, m), 3.27(3H, s), 5.42(1H, m), 5.7(1H, m) 。
の上記アミド(6.0mg)及びトリフルオロ酢酸(30
μl)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、無色油状物として(2S,3R,4S,5S)−
3−〔(アミノアセチル)アミノ〕−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラントリフルオロ酢酸塩(5.6mg、収率8
3%)を得た。EI-MS:m/z 340(M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CD
Cl3) δ: 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.10(3H, d,J=8Hz), 1.
1-1.3(10H, m), 1.95(2H, m), 2.21(1H, m), 3.0-3.8(7
H, m), 3.27(3H, s), 5.42(1H, m), 5.7(1H, m) 。
【0175】参考実施例53〜55の以下の化合物を、
参考実施例52の方法と同様にして得た。
参考実施例52の方法と同様にして得た。
【0176】参考実施例53: (2S,3S,4S,5S)−3−〔(アミノアセチ
ル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニル
テトラヒドロ−2H−ピランギ酸塩。FAB-MS: m/z 328
(MH+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.3H
z), 1.01(3H, d, J=6.9Hz), 1.24(12H, br. s), 1.46-
1.49(4H, br. m), 2.18(1H, m), 3.11(1H, m), 3.21-3.
30(4H, br. m), 3.48(1H, br. d, J=11.7Hz), 3.76-4.0
5(4H, br. m),7.05(3H, br. s), 7.99(1H, br. m) 。
ル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニル
テトラヒドロ−2H−ピランギ酸塩。FAB-MS: m/z 328
(MH+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.3H
z), 1.01(3H, d, J=6.9Hz), 1.24(12H, br. s), 1.46-
1.49(4H, br. m), 2.18(1H, m), 3.11(1H, m), 3.21-3.
30(4H, br. m), 3.48(1H, br. d, J=11.7Hz), 3.76-4.0
5(4H, br. m),7.05(3H, br. s), 7.99(1H, br. m) 。
【0177】参考実施例54: (1R,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−3−メトキシ−1−オクチル
オキシシクロヘキサントリフルオロ酢酸塩。粘性油状
物:FAB-MS: m/z 343(MH+-CF3COOH); 1H-NMR(CDCl3+D
2O) d: 0.85(3H, s), 0.85(3H, t, J=7Hz), 0.95(3H,
s), 1.1-1.6(12H, m), 1.90(2H, m), 2.85(1H, d, J)=1
1Hz), 3.17(1H, m), 3.3-3.6(2H, m), 3.43(3H, s), 3.
7-4.0(2H, m)。
ノ〕−4,4−ジメチル−3−メトキシ−1−オクチル
オキシシクロヘキサントリフルオロ酢酸塩。粘性油状
物:FAB-MS: m/z 343(MH+-CF3COOH); 1H-NMR(CDCl3+D
2O) d: 0.85(3H, s), 0.85(3H, t, J=7Hz), 0.95(3H,
s), 1.1-1.6(12H, m), 1.90(2H, m), 2.85(1H, d, J)=1
1Hz), 3.17(1H, m), 3.3-3.6(2H, m), 3.43(3H, s), 3.
7-4.0(2H, m)。
【0178】参考実施例55: (1R,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−3−メトキシ−1−〔2−
(4−メトキシフェニル)エチル〕シクロヘキサントリ
フルオロ酢酸塩。粘性油状物:EI-MS: m/z 348(M+-CF3C
OOH); 1H-NMR(CDCl3+D2O) δ: 0.77(3H, s), 0.90(3H,
s), 1.0-1.35(4H, m), 1.7-1.8(2H, m), 2.35(1H, m),
2.67(1H, d, J=10Hz), 2.65(1H, m), 3.32(3H, s), 3.6
9(3H, s),3.6-3.9(3H, m), 6.75(2H, d, J=8Hz), 7.00
(2H, d, J=8Hz)。
ノ〕−4,4−ジメチル−3−メトキシ−1−〔2−
(4−メトキシフェニル)エチル〕シクロヘキサントリ
フルオロ酢酸塩。粘性油状物:EI-MS: m/z 348(M+-CF3C
OOH); 1H-NMR(CDCl3+D2O) δ: 0.77(3H, s), 0.90(3H,
s), 1.0-1.35(4H, m), 1.7-1.8(2H, m), 2.35(1H, m),
2.67(1H, d, J=10Hz), 2.65(1H, m), 3.32(3H, s), 3.6
9(3H, s),3.6-3.9(3H, m), 6.75(2H, d, J=8Hz), 7.00
(2H, d, J=8Hz)。
【0179】R31がアミノ基である式(II)の化合物か
ら、以下の化合物を参考実施例52と同様にして得るこ
ともできた。 (1S,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−〔(E)
−1−ノネニル〕シクロヘキサン、 (1S,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−ノニルシ
クロヘキサン、 (1S* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−4,4−ジメチル−1−〔(E)−1−ノネニル〕シ
クロヘキサン、 (1R* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−4,4−ジメチル−1−ノネニルシクロヘキサン、 (1R* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−1−オクチルオキシ4,4−ジメチルシクロヘキサ
ン。
ら、以下の化合物を参考実施例52と同様にして得るこ
ともできた。 (1S,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−〔(E)
−1−ノネニル〕シクロヘキサン、 (1S,2S,3S)−2−〔(アミノアセチル)アミ
ノ〕−3−メトキシ−4,4−ジメチル−1−ノニルシ
クロヘキサン、 (1S* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−4,4−ジメチル−1−〔(E)−1−ノネニル〕シ
クロヘキサン、 (1R* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−4,4−ジメチル−1−ノネニルシクロヘキサン、 (1R* ,2R*)−2−〔(アミノアセチル)アミノ〕
−1−オクチルオキシ4,4−ジメチルシクロヘキサ
ン。
【0180】参考実施例56: (2S,3S,4S,5S)−3−〔〔(ジメチルアミ
ノ)アセチル〕アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−
2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピランの調製DMF
(1.0ml)中の(2S,3S,4S,5S)−3−
〔(アミノアセチル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メ
チル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピランギ酸塩
(10mg)及び炭酸カリウム(15mg)の乳濁液に、ヨ
ウ化メチル(5μl)を添加した。室温で14時間撹拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。油状残渣をエーテ
ル(2ml)及び水(2ml)に分配した。エーテル層を水
(1ml)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、溶
出液としてCH2 Cl2 /MeOH=(8:2)を使用
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粗生成物
を得た。粗生成物を展開溶媒としてAcOEt/iso
−PrOHを使用する分取TLCによって更に精製し、
油状物として(2S,3S,4S,5S)−3−
〔〔(ジメチルアミノ)アセチル〕アミノ〕−4−メト
キシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピ
ラン(2mg、収率21%)を得た。FAB-MS: m/z 357(MH
+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.3Hz),
1.00(3H, d, J=7.3Hz), 1.25(12H, br. s), 1.45(2H,
m), 1.69(2H, m), 2.15(1H, m), 2.2(3H, br.s), 2.25
(3H, br. s), 3.0(1H, m), 3.1(1H, m), 3.25-3.7(5H,
br. m), 3.36(3H, s), 7.3(1H, br. s)。
ノ)アセチル〕アミノ〕−4−メトキシ−5−メチル−
2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピランの調製DMF
(1.0ml)中の(2S,3S,4S,5S)−3−
〔(アミノアセチル)アミノ〕−4−メトキシ−5−メ
チル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピランギ酸塩
(10mg)及び炭酸カリウム(15mg)の乳濁液に、ヨ
ウ化メチル(5μl)を添加した。室温で14時間撹拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。油状残渣をエーテ
ル(2ml)及び水(2ml)に分配した。エーテル層を水
(1ml)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、溶
出液としてCH2 Cl2 /MeOH=(8:2)を使用
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粗生成物
を得た。粗生成物を展開溶媒としてAcOEt/iso
−PrOHを使用する分取TLCによって更に精製し、
油状物として(2S,3S,4S,5S)−3−
〔〔(ジメチルアミノ)アセチル〕アミノ〕−4−メト
キシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピ
ラン(2mg、収率21%)を得た。FAB-MS: m/z 357(MH
+-HCO2H); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.3Hz),
1.00(3H, d, J=7.3Hz), 1.25(12H, br. s), 1.45(2H,
m), 1.69(2H, m), 2.15(1H, m), 2.2(3H, br.s), 2.25
(3H, br. s), 3.0(1H, m), 3.1(1H, m), 3.25-3.7(5H,
br. m), 3.36(3H, s), 7.3(1H, br. s)。
【0181】参考実施例57: (2S,3S,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
メチルアミノメチルホスホネートの調製 (a)(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−オール(0.5g)、ジメチルア
ミノピリジン(0.03g)及び(N−カルボベンゾキ
シアミノ)メチルホスホン酸(0.7g)の乾燥ピリジ
ン(80ml)溶液に、2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロライド(0.74g)を添加し
た。反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮
乾固した。残渣をエーテル(50ml)及び0.1N −H
Cl(50ml)に分配した。エーテル層を、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた黄
色油状物をエーテル(30ml)及びメタノール(5ml)
に溶解した。10%トリメチルシリルジアゾメタンのヘ
キサン溶液を、ガスの蒸発が止むまで溶液に添加した。
反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、CH2 Cl2 で溶出し、無色の油状物として
(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル メチル〔(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)メチル〕ホスホネート(0.8g、収率8
4%)を得た。EI-MS: m/z 511(M+)。
ル−2−ノニルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
メチルアミノメチルホスホネートの調製 (a)(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5
−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−オール(0.5g)、ジメチルア
ミノピリジン(0.03g)及び(N−カルボベンゾキ
シアミノ)メチルホスホン酸(0.7g)の乾燥ピリジ
ン(80ml)溶液に、2,4,6−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロライド(0.74g)を添加し
た。反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮
乾固した。残渣をエーテル(50ml)及び0.1N −H
Cl(50ml)に分配した。エーテル層を、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた黄
色油状物をエーテル(30ml)及びメタノール(5ml)
に溶解した。10%トリメチルシリルジアゾメタンのヘ
キサン溶液を、ガスの蒸発が止むまで溶液に添加した。
反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、CH2 Cl2 で溶出し、無色の油状物として
(2S,3R,4S,5S)−4−メトキシ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル メチル〔(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)メチル〕ホスホネート(0.8g、収率8
4%)を得た。EI-MS: m/z 511(M+)。
【0182】(b)(2S,3R,4S,5S)−4−
メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル メチル〔(ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)メチル〕ホスホネート
(0.8g)のメタノール(20ml)溶液をPd−ブラ
ック(50mg)の存在下、水素雰囲気下、室温で4時間
撹拌した。結晶を濾過によって除去し、エタノール(1
0ml×2)で洗浄した。濾液及び洗液を合せ、減圧下で
濃縮乾固して、無色の油状物として(2S,3S,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル メチル(アミノ
メチル)ホスホネート(0.534g、収率90%)を
得た。FAB-MS: m/z 380(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88
(3H, t, J=6Hz), 1.0(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(14H, br.
s), 1.54(1H, m), 1.7(1H, m), 2.31(1H, m), 3.1-3.3
(5H, br. m), 3.37(1.5H, s), 3.40(1.5H, s), 3.47-3.
54(2H, m), 3.79(1H, m), 3.85(1.5H, d, J=12Hz), 3.9
1(1.5H, d, J=12Hz), 4.2(1H, m)。
メトキシ−5−メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル メチル〔(ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)メチル〕ホスホネート
(0.8g)のメタノール(20ml)溶液をPd−ブラ
ック(50mg)の存在下、水素雰囲気下、室温で4時間
撹拌した。結晶を濾過によって除去し、エタノール(1
0ml×2)で洗浄した。濾液及び洗液を合せ、減圧下で
濃縮乾固して、無色の油状物として(2S,3S,4
S,5S)−4−メトキシ−5−メチル−2−ノニルテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル メチル(アミノ
メチル)ホスホネート(0.534g、収率90%)を
得た。FAB-MS: m/z 380(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88
(3H, t, J=6Hz), 1.0(3H, d, J=6.3Hz), 1.24(14H, br.
s), 1.54(1H, m), 1.7(1H, m), 2.31(1H, m), 3.1-3.3
(5H, br. m), 3.37(1.5H, s), 3.40(1.5H, s), 3.47-3.
54(2H, m), 3.79(1H, m), 3.85(1.5H, d, J=12Hz), 3.9
1(1.5H, d, J=12Hz), 4.2(1H, m)。
【0183】また、(2S,3S,4S,5R)−4−
メトキシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル (アミノメチル)ホスホネート
を、O−メチル化以外は参考実施例57と同様にするこ
とによって得ることができた。
メトキシ−5−メチル−2−ノニルテトラヒドロ−2H
−ピラン−3−イル (アミノメチル)ホスホネート
を、O−メチル化以外は参考実施例57と同様にするこ
とによって得ることができた。
【0184】参考実施例58: (2S,3S,4S,5S)−3−(1H−イミダゾー
ル−1−イルメチル)−4−メトキシ−5−メチル−2
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−オールの調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の
(3S,4S,7S,8S)−8−メトキシ−7−メチ
ル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,5−ジオキサ
スピロ〔2,5〕オクタン(4.2ml)及びイミダゾー
ルのナトリウム誘導体(14.0mg)を、室温で15時
間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、エーテルの抽出物を、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃
縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてエ
チルアセテートを使用)により残渣を精製し、無色の油
状物として(2S,3S,4S,5S)−3−(1H−
イミダゾール−1−イルメチル)−4−メトキシ−5−
メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−
2H−ピラン−3−オール(4.1mg、収率98%)を
得た。EI-MS: m/z 351(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3
H, t, J=8Hz), 1.10(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(10H, m),
2.1(3H, m), 2.39(1H, br. s, -OH), 2.93(1H, d, J=5
Hz), 3.39(3H,s), 3.40(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.61(1
H, d, J=8Hz), 3.76(1H, dd, J=4 & 12Hz), 3.96(1H,
d, J=14Hz), 4.13(1H, d, J=14Hz), 5.87(2H, m), 6.91
(1H, s),7.14(1H, s), 7.46(1H, s)。
ル−1−イルメチル)−4−メトキシ−5−メチル−2
−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−3−オールの調製 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の
(3S,4S,7S,8S)−8−メトキシ−7−メチ
ル−4−〔(E)−1−ノネニル〕−1,5−ジオキサ
スピロ〔2,5〕オクタン(4.2ml)及びイミダゾー
ルのナトリウム誘導体(14.0mg)を、室温で15時
間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、エーテルの抽出物を、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に濃
縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液としてエ
チルアセテートを使用)により残渣を精製し、無色の油
状物として(2S,3S,4S,5S)−3−(1H−
イミダゾール−1−イルメチル)−4−メトキシ−5−
メチル−2−〔(E)−1−ノネニル〕テトラヒドロ−
2H−ピラン−3−オール(4.1mg、収率98%)を
得た。EI-MS: m/z 351(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3
H, t, J=8Hz), 1.10(3H, d, J=7Hz), 1.2-1.5(10H, m),
2.1(3H, m), 2.39(1H, br. s, -OH), 2.93(1H, d, J=5
Hz), 3.39(3H,s), 3.40(1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.61(1
H, d, J=8Hz), 3.76(1H, dd, J=4 & 12Hz), 3.96(1H,
d, J=14Hz), 4.13(1H, d, J=14Hz), 5.87(2H, m), 6.91
(1H, s),7.14(1H, s), 7.46(1H, s)。
【0185】参考実施例59: 1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチ
ル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル〕メチル〕−
1H−イミダゾールの調製 乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2S,5R)−
(5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル−2H−
ピラン−3−イル)メタノール(10mg)及びトリエチ
ルアミン(17μl)の混合物に、0℃で、メタンスルホ
ニルクロライド(10μl)を添加した。混合物を室温ま
で昇温し、更に30分間撹拌した。反応を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加することによって停止した。反
応混合物をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層
を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによ
り残渣を精製し、(2S,5R)−(5,6−ジヒドロ
−5−メチル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル)
メチル メタンスルホネート(10.0mg)を得た。
ル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル〕メチル〕−
1H−イミダゾールの調製 乾燥ジクロロメタン(0.5ml)中の(2S,5R)−
(5,6−ジヒドロ−5−メチル−2−ノニル−2H−
ピラン−3−イル)メタノール(10mg)及びトリエチ
ルアミン(17μl)の混合物に、0℃で、メタンスルホ
ニルクロライド(10μl)を添加した。混合物を室温ま
で昇温し、更に30分間撹拌した。反応を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加することによって停止した。反
応混合物をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層
を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによ
り残渣を精製し、(2S,5R)−(5,6−ジヒドロ
−5−メチル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル)
メチル メタンスルホネート(10.0mg)を得た。
【0186】(b)乾燥N,N−ジメチルホルムアミド
(0.5ml)中の上記スルホネート(10.0mg)及び
イミダゾールのナトリウム誘導体(27mg)の混合物
を、室温で13時間撹拌した。反応混合物を水で希釈
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、更に濃
縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(溶出液と
して酢酸エチル:メタノール=10:1を使用)によっ
て精製した。1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒド
ロ−5−メチル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール(8.3mg、収率9
1%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z 304(M+);
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.00(3H, d,
J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.40(2H, m), 1.56(1H,
m), 3.45(1H, dd, J=5 & 12Hz), 3.65(1H,dd, J=4 & 12
Hz), 3.90(1H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=16Hz), 4.49
(1H, d, J=16Hz), 5.56(1H, d, J=4Hz), 6.91(1H, s),
7.10(1H, s), 7.57(1H,s)。
(0.5ml)中の上記スルホネート(10.0mg)及び
イミダゾールのナトリウム誘導体(27mg)の混合物
を、室温で13時間撹拌した。反応混合物を水で希釈
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、更に濃
縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー(溶出液と
して酢酸エチル:メタノール=10:1を使用)によっ
て精製した。1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒド
ロ−5−メチル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール(8.3mg、収率9
1%)を無色油状物として得た。EI-MS: m/z 304(M+);
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.00(3H, d,
J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.40(2H, m), 1.56(1H,
m), 3.45(1H, dd, J=5 & 12Hz), 3.65(1H,dd, J=4 & 12
Hz), 3.90(1H, d, J=7Hz), 4.40(1H, d, J=16Hz), 4.49
(1H, d, J=16Hz), 5.56(1H, d, J=4Hz), 6.91(1H, s),
7.10(1H, s), 7.57(1H,s)。
【0187】参考実施例60〜62の以下の化合物を、
参考実施例59と同様にして得た。
参考実施例59と同様にして得た。
【0188】参考実施例60: 1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチ
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕−2H−ピラン−3
−イル〕メチル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;
EI-MS: m/z 302(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t,
J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.1-1.6(10H, m), 2.06
(2H, m), 2.33(1H, m), 3.46(1H, dd, J=6 & 8Hz), 3.7
0(1H, dd, J=5 & 11Hz), 4.24(1H, d, J=8Hz), 4.38(1
H, d, J=16Hz), 4.47(1H, d, J=16Hz), 5.45(1H, dd, J
=8 & 16Hz), 5.69(2H, m), 6.90(1H, s), 7.14(1H, s),
7.66(1H, s)。
ル−2−〔(E)−1−ノネニル〕−2H−ピラン−3
−イル〕メチル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;
EI-MS: m/z 302(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t,
J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.1-1.6(10H, m), 2.06
(2H, m), 2.33(1H, m), 3.46(1H, dd, J=6 & 8Hz), 3.7
0(1H, dd, J=5 & 11Hz), 4.24(1H, d, J=8Hz), 4.38(1
H, d, J=16Hz), 4.47(1H, d, J=16Hz), 5.45(1H, dd, J
=8 & 16Hz), 5.69(2H, m), 6.90(1H, s), 7.14(1H, s),
7.66(1H, s)。
【0189】参考実施例61: 1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチ
ル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール。無色無晶形粉末;EI
-MS: m/z 305(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=
7Hz), 1.02(3H,d, J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.40(2
H, m), 1.56(1H, m), 3.47(1H, dd, J=5& 12Hz), 3.67
(1H, dd, J=4 & 11Hz), 3.93(1H, t, J=6Hz), 4.64(1H,
d, J=16Hz), 4.76(1H, d, J=16Hz), 5.66(1H, d, J=4H
z), 7.98(1H, s), 8.20(1H, s)。
ル−2−ノニル−2H−ピラン−3−イル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール。無色無晶形粉末;EI
-MS: m/z 305(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=
7Hz), 1.02(3H,d, J=7Hz), 1.26(14H, br. s), 1.40(2
H, m), 1.56(1H, m), 3.47(1H, dd, J=5& 12Hz), 3.67
(1H, dd, J=4 & 11Hz), 3.93(1H, t, J=6Hz), 4.64(1H,
d, J=16Hz), 4.76(1H, d, J=16Hz), 5.66(1H, d, J=4H
z), 7.98(1H, s), 8.20(1H, s)。
【0190】参考実施例62: 1−〔〔(2S,5R)−5,6−ジヒドロ−5−メチ
ル−2−(2−ナフチルエチル)−2H−ピラン−3−
イル〕メチル〕−1H−1,2,4−チアゾール。無色
油状物;EI-MS: m/z 333(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06
(3H, d, J=8Hz), 2.00(2H, m), 2.34(1H, br), 2.92(2
H, m), 3.54(1H, dd, J=5 & 12Hz), 3.74(1H, dd, J=4
& 12Hz), 3.98(1H, br. s), 4.63(1H, d, J=16Hz), 4.
75(1H, d,J=15Hz), 5.69(1H, br. s), 7.36(1H, d, J=1
Hz), 7.44(2H, m), 7.63(1H, s),7.79(3H, m), 7.93(1
H, s), 8.26(1H, s) 。
ル−2−(2−ナフチルエチル)−2H−ピラン−3−
イル〕メチル〕−1H−1,2,4−チアゾール。無色
油状物;EI-MS: m/z 333(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06
(3H, d, J=8Hz), 2.00(2H, m), 2.34(1H, br), 2.92(2
H, m), 3.54(1H, dd, J=5 & 12Hz), 3.74(1H, dd, J=4
& 12Hz), 3.98(1H, br. s), 4.63(1H, d, J=16Hz), 4.
75(1H, d,J=15Hz), 5.69(1H, br. s), 7.36(1H, d, J=1
Hz), 7.44(2H, m), 7.63(1H, s),7.79(3H, m), 7.93(1
H, s), 8.26(1H, s) 。
【0191】実施例63: 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾールの調製(a)乾燥
ジクロロメタン(0.5ml)中の(1R,2R,6S)
−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−
1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール(5mg)及
びトリメチルアミン(10μl)に、0℃で、メタンスル
ホニルクロライド(4μl)を添加した。混合物を室温ま
で昇温し、1時間撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加することによって停止した。反応混
合物をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液と
してn−ヘキサン:酢酸エチル=10:1を使用)によ
り残渣を精製し、(1R,2R,6S)−〔2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕
シクロヘキシル〕 メチルメタンスルホネート(5.5
mg、収率85%)を得た。
−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾールの調製(a)乾燥
ジクロロメタン(0.5ml)中の(1R,2R,6S)
−〔2−メトキシ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−
1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メタノール(5mg)及
びトリメチルアミン(10μl)に、0℃で、メタンスル
ホニルクロライド(4μl)を添加した。混合物を室温ま
で昇温し、1時間撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加することによって停止した。反応混
合物をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
更に濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶出液と
してn−ヘキサン:酢酸エチル=10:1を使用)によ
り残渣を精製し、(1R,2R,6S)−〔2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕
シクロヘキシル〕 メチルメタンスルホネート(5.5
mg、収率85%)を得た。
【0192】(b)乾燥N,N−ジメチルホルムアミド
(0.3ml)中の上記スルホネート(5.5mg)及びイ
ミダゾールのナトリウム誘導体(13mg)を室温で6時
間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、エーテルで抽
出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、更に濃縮した。分取薄
層クロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチルを使
用)により残渣を精製し、無色油状物として1−
〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3−ジ
メチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール(3.8mg、収率7
8%)を得た。EI-MS: m/z 346(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.78(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s), 1.05(3H, s),
1.2-1.4(15H, m), 1.7-2.0(3H, m), 2.58(1H, d, J=13H
z), 3.57(3H, s), 4.07(1H, d, J=14Hz), 4.16(1H, dd,
J=3 & 14Hz), 5.16(1H, dd, J=9 & 15Hz), 5.51(1H, d
d, J=15 & 7Hz), 7.15(1H, s), 7.22(1H, s), 7.80(1H,
s) 。
(0.3ml)中の上記スルホネート(5.5mg)及びイ
ミダゾールのナトリウム誘導体(13mg)を室温で6時
間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、エーテルで抽
出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、更に濃縮した。分取薄
層クロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチルを使
用)により残渣を精製し、無色油状物として1−
〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3−ジ
メチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール(3.8mg、収率7
8%)を得た。EI-MS: m/z 346(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.78(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s), 1.05(3H, s),
1.2-1.4(15H, m), 1.7-2.0(3H, m), 2.58(1H, d, J=13H
z), 3.57(3H, s), 4.07(1H, d, J=14Hz), 4.16(1H, dd,
J=3 & 14Hz), 5.16(1H, dd, J=9 & 15Hz), 5.51(1H, d
d, J=15 & 7Hz), 7.15(1H, s), 7.22(1H, s), 7.80(1H,
s) 。
【0193】実施例64〜83の以下の化合物を、実施
例63と同様にして得た。
例63と同様にして得た。
【0194】実施例64: 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;EI
-MS: m/z 346(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=
7Hz), 0.90(3H,s), 1.05(3H, s), 1.2-1.5(14H, m), 1.
63(1H, m), 2.0-2.2(3H, m), 2.64(1H,d, J=10Hz), 3.5
9(3H, s), 3.98(1H, dd, J=4 & 15Hz), 4.07(1H, dd, J
=4 & 15Hz), 5.15(1H, dd, J=9 & 11Hz), 5.43(1H, dt,
J=11 & 7Hz), 6.93(1H, s), 7.05(1H, s), 7.53(1H,
s) 。
−ジメチル−6−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;EI
-MS: m/z 346(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=
7Hz), 0.90(3H,s), 1.05(3H, s), 1.2-1.5(14H, m), 1.
63(1H, m), 2.0-2.2(3H, m), 2.64(1H,d, J=10Hz), 3.5
9(3H, s), 3.98(1H, dd, J=4 & 15Hz), 4.07(1H, dd, J
=4 & 15Hz), 5.15(1H, dd, J=9 & 11Hz), 5.43(1H, dt,
J=11 & 7Hz), 6.93(1H, s), 7.05(1H, s), 7.53(1H,
s) 。
【0195】実施例65: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール。無色油状物;EI-MS: m
/z 349(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, s), 0.88(3
H, t, J=8Hz), 1.04(3H, s), 1.1-1.91(22H, m), 2.87
(1H, d, J=10Hz), 3.63(3H, s), 4.29(1H,dd, J=4 & 14
Hz), 4.52(1H, d, J=14Hz), 8.05(1H, m), 8.24(1H, m)
。
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール。無色油状物;EI-MS: m
/z 349(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86(3H, s), 0.88(3
H, t, J=8Hz), 1.04(3H, s), 1.1-1.91(22H, m), 2.87
(1H, d, J=10Hz), 3.63(3H, s), 4.29(1H,dd, J=4 & 14
Hz), 4.52(1H, d, J=14Hz), 8.05(1H, m), 8.24(1H, m)
。
【0196】実施例66: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−イミダゾール。無色油状物;EI-MS: m/z 348(M+);
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=8Hz), 0.87(3H, s),
1.03(3H, s),1.1-1.4(20H), 1.8-2.0(2H, m), 2.56(1
H, d, J=9Hz), 3.58(3H, s), 4.07(1H,dd, J=3 & 14H
z), 4.19(1H, dd, J=3 & 14Hz), 6.97(1H, s), 7.10(1
H, s), 7.65(1H, s)。
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−イミダゾール。無色油状物;EI-MS: m/z 348(M+);
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=8Hz), 0.87(3H, s),
1.03(3H, s),1.1-1.4(20H), 1.8-2.0(2H, m), 2.56(1
H, d, J=9Hz), 3.58(3H, s), 4.07(1H,dd, J=3 & 14H
z), 4.19(1H, dd, J=3 & 14Hz), 6.97(1H, s), 7.10(1
H, s), 7.65(1H, s)。
【0197】実施例67: (1R,2R,6R)−1−〔3,3−ジメチル−2−
メトキシ−6−(1−メチルビニル〕シクロヘキサン−
1−イルメチル−1H−イミダゾール。無色油状物;EI
-MS: m/z 262(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, s),
1.05(3H, s), 1.2-1.6(4H, m), 1.56(3H, s), 1.9(2H,
m), 2.63(1H, d, J=10Hz), 3.59(3H, s),3.93(1H, dd,
J=2 & 14Hz), 4.08(1H, dd, J=3 & 14Hz), 4.84(1H, b
r. s), 4.87(1H, br. s), 6.94(1H, s), 7.01(1H, s),
7.45(1H, s)。
メトキシ−6−(1−メチルビニル〕シクロヘキサン−
1−イルメチル−1H−イミダゾール。無色油状物;EI
-MS: m/z 262(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, s),
1.05(3H, s), 1.2-1.6(4H, m), 1.56(3H, s), 1.9(2H,
m), 2.63(1H, d, J=10Hz), 3.59(3H, s),3.93(1H, dd,
J=2 & 14Hz), 4.08(1H, dd, J=3 & 14Hz), 4.84(1H, b
r. s), 4.87(1H, br. s), 6.94(1H, s), 7.01(1H, s),
7.45(1H, s)。
【0198】実施例68: 1−〔〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;EI-MS: m/z 3
50(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.81(3H, t, J=10Hz), 0.8
3(3H, s), 0.96(3H, s), 1.2-1.4(14H, m), 1.6(1H,
m), 1.7-1.9(2H, m), 2.49(1H, d, J=11Hz), 2.72(1H,
dt, J=4 & 11Hz), 3.14(1H, dd, J=7 & 16Hz), 3.52(1
H, m), 3.55(3H, s), 4.15(1H, dd, J=3 & 14Hz), 4.21
(1H, dd, J=4 & 14Hz), 6.90(1H, s), 7.03(1H, s), 7.
55(1H, s)。
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール。無色油状物;EI-MS: m/z 3
50(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.81(3H, t, J=10Hz), 0.8
3(3H, s), 0.96(3H, s), 1.2-1.4(14H, m), 1.6(1H,
m), 1.7-1.9(2H, m), 2.49(1H, d, J=11Hz), 2.72(1H,
dt, J=4 & 11Hz), 3.14(1H, dd, J=7 & 16Hz), 3.52(1
H, m), 3.55(3H, s), 4.15(1H, dd, J=3 & 14Hz), 4.21
(1H, dd, J=4 & 14Hz), 6.90(1H, s), 7.03(1H, s), 7.
55(1H, s)。
【0199】実施例69: 1−〔〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−1,2,4−トリアゾール。無色油状物;
EI-MS: m/z 351(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t,
J=10Hz), 0.95(3H, s), 1.07(3H, s), 1.3-1.5(14H,
m), 1.7(1H, m), 1.9(2H, m), 2.64(1H, dt, J=4 & 11H
z), 2.92(1H, d, J=11Hz), 3.14(1H, dd, J=7 & 16Hz),
3.58(1H,dd, J=6 & 15Hz), 3.72(3H, s), 4.52(1H, d,
J=14Hz), 4.58(1H, dd, J=4 & 14Hz), 8.06(1H, br.
s), 8.23(1H, br. s) 。
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−1,2,4−トリアゾール。無色油状物;
EI-MS: m/z 351(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t,
J=10Hz), 0.95(3H, s), 1.07(3H, s), 1.3-1.5(14H,
m), 1.7(1H, m), 1.9(2H, m), 2.64(1H, dt, J=4 & 11H
z), 2.92(1H, d, J=11Hz), 3.14(1H, dd, J=7 & 16Hz),
3.58(1H,dd, J=6 & 15Hz), 3.72(3H, s), 4.52(1H, d,
J=14Hz), 4.58(1H, dd, J=4 & 14Hz), 8.06(1H, br.
s), 8.23(1H, br. s) 。
【0200】実施例70: 4−トリフルオロメチル−N−〔(1R,2S,3R)
−3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−イミ
ダゾール−1−イルメチル)シクロヘキシル〕ベンゾア
ミド。無色油状物;EI-MS: m/z 409(M+); 1H-NMR(CDD
l3) δ: 1.04(3H,s), 1.09(3H, s), 1.35(1H, m), 1.47
(1H, m), 1.74-2.0(3H, m), 2.71(1H, br. s), 3.55(3
H, s), 4.11(1H m), 4.22(2H, s), 6.86(1H, s), 7.00
(1H, s), 7.58(2H, d, J=7.3Hz), 8.04(2H, d, J=7.3H
z), 8.04(1H, d, J=7.3Hz), 8.66(1H,s) 。
−3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−イミ
ダゾール−1−イルメチル)シクロヘキシル〕ベンゾア
ミド。無色油状物;EI-MS: m/z 409(M+); 1H-NMR(CDD
l3) δ: 1.04(3H,s), 1.09(3H, s), 1.35(1H, m), 1.47
(1H, m), 1.74-2.0(3H, m), 2.71(1H, br. s), 3.55(3
H, s), 4.11(1H m), 4.22(2H, s), 6.86(1H, s), 7.00
(1H, s), 7.58(2H, d, J=7.3Hz), 8.04(2H, d, J=7.3H
z), 8.04(1H, d, J=7.3Hz), 8.66(1H,s) 。
【0201】実施例71: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−〔4−N,N−ジメチルアミ
ノ)フェニル〕エチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール。無色の粘性油状物;EI
-MS: m/z 370(M+); 1H-NMR(C6D6)δ: 0.91(3H, S), 0.9
5(3H, s), 0.87-1.00(3H, m), 1.11-1.32(2H, m), 1.40
-1.47(2H, m), 1.76-1.86(1H, m), 2.23-2.32(1H, m),
2.51-2.58(1H, m), 2.59(6H, s), 2.88(1H, d, J=10.3H
z), 3.51(3H, s), 3.69(1H, dd, J=4.0 & 14.7Hz), 4.2
1(1H, dd, J=2.2 & 14.7Hz), 6.72(2H, d, J=8Hz), 7.1
0(2H, d, J=8Hz), 7.57(1H, s), 7.99(1H, s) 。
−ジメチル−6−〔2−〔4−N,N−ジメチルアミ
ノ)フェニル〕エチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール。無色の粘性油状物;EI
-MS: m/z 370(M+); 1H-NMR(C6D6)δ: 0.91(3H, S), 0.9
5(3H, s), 0.87-1.00(3H, m), 1.11-1.32(2H, m), 1.40
-1.47(2H, m), 1.76-1.86(1H, m), 2.23-2.32(1H, m),
2.51-2.58(1H, m), 2.59(6H, s), 2.88(1H, d, J=10.3H
z), 3.51(3H, s), 3.69(1H, dd, J=4.0 & 14.7Hz), 4.2
1(1H, dd, J=2.2 & 14.7Hz), 6.72(2H, d, J=8Hz), 7.1
0(2H, d, J=8Hz), 7.57(1H, s), 7.99(1H, s) 。
【0202】実施例72: 1−〔〔(1R,2R,6R)−6〔2−(4−クロロ
フェニル)エチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチル
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−チアゾ
ール。無色の粘性油状物;EI-MS: m/z 361(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.05(3H, s), 1.00-1.28(3
H, m), 1.33-1.40(1H, m), 1.41-1.52(1H, m), 1.59-1.
70(2H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.35-2.46(1H, m), 2.6
0-2.70(1H, m), 2.86(1H, d, J=11.0Hz), 3.63(3H, s),
4.28(1H, dd, J=4.4 & 14.7Hz),4.48(1H, dd, J=2.2 &
14.7Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.25(2H, d), 7.96
(1H, s), 8.10(1H, s) 。
フェニル)エチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチル
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−チアゾ
ール。無色の粘性油状物;EI-MS: m/z 361(M+); 1H-NMR
(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.05(3H, s), 1.00-1.28(3
H, m), 1.33-1.40(1H, m), 1.41-1.52(1H, m), 1.59-1.
70(2H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.35-2.46(1H, m), 2.6
0-2.70(1H, m), 2.86(1H, d, J=11.0Hz), 3.63(3H, s),
4.28(1H, dd, J=4.4 & 14.7Hz),4.48(1H, dd, J=2.2 &
14.7Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.25(2H, d), 7.96
(1H, s), 8.10(1H, s) 。
【0203】実施例73: 1−〔〔(1R,2R,6R)−6〔(4−クロロフェ
ニルチオ)メチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチル
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリア
ゾール。無色固体;EI-MS: m/z 379(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.91(3H,s), 1.04(3H, s), 1.10-1.49(3H, m),
1.57-1.69(2H, m), 1.93(1H, m), 2.75(1H, d, J=11H
z), 3.05(1H, dd, J=7.4 & 12.5Hz), 3.26(1H, dd, J=3
& 12.5Hz), 3.59(3H, s), 4.25(1H, dd, J=3.7 & 14.7
Hz), 4.50(1H, dd, J=2.9 & 14.7Hz), 7.26(4H, m), 7.
97(1H, s), 8.24(1H, s)。
ニルチオ)メチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチル
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリア
ゾール。無色固体;EI-MS: m/z 379(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.91(3H,s), 1.04(3H, s), 1.10-1.49(3H, m),
1.57-1.69(2H, m), 1.93(1H, m), 2.75(1H, d, J=11H
z), 3.05(1H, dd, J=7.4 & 12.5Hz), 3.26(1H, dd, J=3
& 12.5Hz), 3.59(3H, s), 4.25(1H, dd, J=3.7 & 14.7
Hz), 4.50(1H, dd, J=2.9 & 14.7Hz), 7.26(4H, m), 7.
97(1H, s), 8.24(1H, s)。
【0204】実施例74: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−(4−メチルフェニル)エチ
ル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−ト
リアゾール。無色の濃厚なシロップ;EI-MS: m/z 341(M
+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.05(3H, s), 1.
00-1.28(3H, m), 1.33-1.40(1H, m), 1.42-1.55(1H,
m), 1.60-1.70(2H, m), 1.91-2.01(1H, m), 2.33(3H,
s), 2.33-2.44(1H, m), 2.61-2.71(1H, m), 2.99(1H,
d, J=10.3Hz), 3.64(3H, s), 4.27(1H,dd, J=4.0 & 14.
3Hz), 4.49(1H, dd, J=2.6 & 14.3Hz), 7.04-7.14(4H,
m), 7.95(1H, s), 8.02(1H, s) 。
−ジメチル−6−〔2−(4−メチルフェニル)エチ
ル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−ト
リアゾール。無色の濃厚なシロップ;EI-MS: m/z 341(M
+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.05(3H, s), 1.
00-1.28(3H, m), 1.33-1.40(1H, m), 1.42-1.55(1H,
m), 1.60-1.70(2H, m), 1.91-2.01(1H, m), 2.33(3H,
s), 2.33-2.44(1H, m), 2.61-2.71(1H, m), 2.99(1H,
d, J=10.3Hz), 3.64(3H, s), 4.27(1H,dd, J=4.0 & 14.
3Hz), 4.49(1H, dd, J=2.6 & 14.3Hz), 7.04-7.14(4H,
m), 7.95(1H, s), 8.02(1H, s) 。
【0205】実施例75: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−〔2−β−ナフチルエチル〕シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール。無色
の粘性油状物;EI-MS: m/z 377(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.91(3H, s),1.05(3H, s), 1.08-1.42(3H, m), 1.3
5-1.42(1H, m), 1.54-1.65(1H, m), 1.65-1.75(2H, m),
2.04-2.15(1H, m), 2.54-2.65(1H, m), 2.80-2.89(1H,
m), 2.89(1H, d, J=10.7Hz), 3.63(3H, s), 4.29(1H,
dd, J=4.4 & 14.6Hz), 4.50(1H, dd, J=2.4 & 14.6Hz),
7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.39-7.49(2H, m), 7.59(1H,
s),7.76-7.84(3H, m), 7.94(1H, s), 8.09(1H, s) 。
−ジメチル−〔2−β−ナフチルエチル〕シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール。無色
の粘性油状物;EI-MS: m/z 377(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.91(3H, s),1.05(3H, s), 1.08-1.42(3H, m), 1.3
5-1.42(1H, m), 1.54-1.65(1H, m), 1.65-1.75(2H, m),
2.04-2.15(1H, m), 2.54-2.65(1H, m), 2.80-2.89(1H,
m), 2.89(1H, d, J=10.7Hz), 3.63(3H, s), 4.29(1H,
dd, J=4.4 & 14.6Hz), 4.50(1H, dd, J=2.4 & 14.6Hz),
7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.39-7.49(2H, m), 7.59(1H,
s),7.76-7.84(3H, m), 7.94(1H, s), 8.09(1H, s) 。
【0206】実施例76: 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリン−2−イルエチル)シ
クロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール。無色固体;EI-MS: m/z 378(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.90(3H, s), 1.04(3H, s), 1.08-1.40(4H, m), 1.
50-1.83(3H, m), 2.30-2.38(1H, m), 2.88(1H, d, J=10
Hz), 2.80-2.97(1H, m), 3.05-3.18(1H, m), 3.65(3H,
s), 4.38(1H, brd), 4.55(1H, dd, J=2 & 14.8Hz), 7.3
0(1H, m), 7.53(1H, m), 7.82(1H, m), 7.77-7.84(1H,
m), 7.94(1H, s), 8.00-8.22(2H, m), 8.21(1H, s)。
−ジメチル−6−(2−キノリン−2−イルエチル)シ
クロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール。無色固体;EI-MS: m/z 378(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.90(3H, s), 1.04(3H, s), 1.08-1.40(4H, m), 1.
50-1.83(3H, m), 2.30-2.38(1H, m), 2.88(1H, d, J=10
Hz), 2.80-2.97(1H, m), 3.05-3.18(1H, m), 3.65(3H,
s), 4.38(1H, brd), 4.55(1H, dd, J=2 & 14.8Hz), 7.3
0(1H, m), 7.53(1H, m), 7.82(1H, m), 7.77-7.84(1H,
m), 7.94(1H, s), 8.00-8.22(2H, m), 8.21(1H, s)。
【0207】実施例77: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−〔4−(トリフルオロメチル)
フェニル〕エチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−
1,2,4−トリアゾール。無色固体;EI-MS: m/z 395
(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 1.06(3H, s),
1.08-1.29(3H, m), 1.36-1.42(1H, m),1.46-1.57(1H,
m), 1.61-1.72(2H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.45-2.56
(1H, m),2.68-2.80(1H, m), 2.86(1H, d, J=11Hz), 3.6
3(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4.4 &14.7Hz), 4.49(1H, d
d, J=2.9 & 14.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H,
d, J=8.0Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s)。
−ジメチル−6−〔2−〔4−(トリフルオロメチル)
フェニル〕エチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−
1,2,4−トリアゾール。無色固体;EI-MS: m/z 395
(M+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, s), 1.06(3H, s),
1.08-1.29(3H, m), 1.36-1.42(1H, m),1.46-1.57(1H,
m), 1.61-1.72(2H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.45-2.56
(1H, m),2.68-2.80(1H, m), 2.86(1H, d, J=11Hz), 3.6
3(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4.4 &14.7Hz), 4.49(1H, d
d, J=2.9 & 14.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H,
d, J=8.0Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s)。
【0208】実施例78: 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−〔p−(トリフル
オロメトキシ)フェニルエチル〕−2−メトキシ−3,
3−ジメチルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,
2,4−トリアゾール。無色結晶;FAB-MS: m/z 412(MH
+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.06(3H, s), 1.
1-1.3(2H, m), 1.38(1H, m), 1.49(1H, m), 1.6-1.8(2
H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.44(1H, m), 2.69(1H, m),
2.87(1H, d,J=11Hz), 3.64(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4
& 15Hz), 4.93(1H, dd, J=2 & 15Hz), 7.27(2H, d, J=
9Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H,
s)。
オロメトキシ)フェニルエチル〕−2−メトキシ−3,
3−ジメチルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,
2,4−トリアゾール。無色結晶;FAB-MS: m/z 412(MH
+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H, s), 1.06(3H, s), 1.
1-1.3(2H, m), 1.38(1H, m), 1.49(1H, m), 1.6-1.8(2
H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.44(1H, m), 2.69(1H, m),
2.87(1H, d,J=11Hz), 3.64(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4
& 15Hz), 4.93(1H, dd, J=2 & 15Hz), 7.27(2H, d, J=
9Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H,
s)。
【0209】実施例79: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−6−
(p−メトキシフェネチル)−3,3−ジメチルシクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ル。無色結晶;EI-MS: m/z 357(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s), 1.04(3H, s), 1.1-1.3(2H, m), 1.36
(1H, m), 1.48(1H, m), 1.6-1.7(2H, m), 1.8-2.0(2H,
m), 2.37(1H, m), 2.66(1H, m), 2.89(1H, d, J=11Hz),
3.64(3H, s),3.79(3H, s), 4.27(1H, dd, J=4 & 15H
z), 4.49(1H, dd, J=3 & 15Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz),
7.08(2H, d, J=9Hz), 7.94(1H, s), 8.01(1H, s) 。
(p−メトキシフェネチル)−3,3−ジメチルシクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ル。無色結晶;EI-MS: m/z 357(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s), 1.04(3H, s), 1.1-1.3(2H, m), 1.36
(1H, m), 1.48(1H, m), 1.6-1.7(2H, m), 1.8-2.0(2H,
m), 2.37(1H, m), 2.66(1H, m), 2.89(1H, d, J=11Hz),
3.64(3H, s),3.79(3H, s), 4.27(1H, dd, J=4 & 15H
z), 4.49(1H, dd, J=3 & 15Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz),
7.08(2H, d, J=9Hz), 7.94(1H, s), 8.01(1H, s) 。
【0210】実施例80: 1−〔〔(1R,2R,6S)−6−(2,4−ジフル
オロフェネチル)−2−メトキシ−3,3−ジメチルシ
クロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール。無色結晶;EI-MS: m/z 363(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s), 1.06(3H, s), 1.1-1.5(6H, m), 1.8-
2.0(2H, m), 2.4-2.5(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 2.93(1
H, d, J=11Hz), 3.66(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4 & 15H
z), 4.51(1H, d, J=15Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.0-7.2(1
H, m), 7.93(1H, s), 8.09(1H, s) 。
オロフェネチル)−2−メトキシ−3,3−ジメチルシ
クロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール。無色結晶;EI-MS: m/z 363(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s), 1.06(3H, s), 1.1-1.5(6H, m), 1.8-
2.0(2H, m), 2.4-2.5(1H, m), 2.6-2.7(1H, m), 2.93(1
H, d, J=11Hz), 3.66(3H, s), 4.29(1H, dd, J=4 & 15H
z), 4.51(1H, d, J=15Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.0-7.2(1
H, m), 7.93(1H, s), 8.09(1H, s) 。
【0211】実施例81: 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−(4−エチルフェ
ニル)エチル−2−メトキシ−3,3−ジメチルシクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ル。無晶形粉末;EI-MS: m/z 355(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s),1.05(3H, s), 1.13(1H, m), 1.22(3H,
t, J=7Hz), 1.23(1H, m), 1.37(1H, dd,J=3 & 13Hz),
1.51(1H, m), 1.63-1.70(2H, m), 1.98(1H, m), 2.18(1
H, m), 2.42(1H, m), 2.63(2H, q, J=8Hz), 2.69(1H,
m), 2.88(1H, d, J=10Hz), 3.63(3H, s), 4.27(1H, dd,
J=4 & 14Hz), 4.50(1H, dd, J=2 & 15Hz) 7.08(2H,
d, J=8Hz), 7.13(2H, d, J=8Hz), 8.00(1H, s), 8.14(1
H, s) 。
ニル)エチル−2−メトキシ−3,3−ジメチルシクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ル。無晶形粉末;EI-MS: m/z 355(M+); 1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89(3H, s),1.05(3H, s), 1.13(1H, m), 1.22(3H,
t, J=7Hz), 1.23(1H, m), 1.37(1H, dd,J=3 & 13Hz),
1.51(1H, m), 1.63-1.70(2H, m), 1.98(1H, m), 2.18(1
H, m), 2.42(1H, m), 2.63(2H, q, J=8Hz), 2.69(1H,
m), 2.88(1H, d, J=10Hz), 3.63(3H, s), 4.27(1H, dd,
J=4 & 14Hz), 4.50(1H, dd, J=2 & 15Hz) 7.08(2H,
d, J=8Hz), 7.13(2H, d, J=8Hz), 8.00(1H, s), 8.14(1
H, s) 。
【0212】実施例82: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−(4−ピロリジノフェニル)エ
チル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−
トリアゾール。無色の粘性油状物;EI-MS: m/z 396
(M+); 1H-NMR(C6D6)δ: 0.77-1.02(3H, m), 0.91(3H,
s), 0.94(3H, s), 1.11-1.34(2H, m), 1.40-1.57(6H,
m), 1.78-1.89(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.55-2.66
(1H, m), 2.88(1H, d, J=11.2Hz), 2.98-3.06(4H, m),
3.51(3H, s), 3.70(1H, br. d, J=14Hz),4.21(1H, br.
d, J=14Hz), 6.60(2H, d, J=8Hz), 7.12-7.21(2H), 7.5
9(1H, s), 7.99(1H, s) 。
−ジメチル−6−〔2−(4−ピロリジノフェニル)エ
チル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−
トリアゾール。無色の粘性油状物;EI-MS: m/z 396
(M+); 1H-NMR(C6D6)δ: 0.77-1.02(3H, m), 0.91(3H,
s), 0.94(3H, s), 1.11-1.34(2H, m), 1.40-1.57(6H,
m), 1.78-1.89(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.55-2.66
(1H, m), 2.88(1H, d, J=11.2Hz), 2.98-3.06(4H, m),
3.51(3H, s), 3.70(1H, br. d, J=14Hz),4.21(1H, br.
d, J=14Hz), 6.60(2H, d, J=8Hz), 7.12-7.21(2H), 7.5
9(1H, s), 7.99(1H, s) 。
【0213】実施例83: 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔(4−エチルフェノキシ)メチル〕
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリア
ゾール。粘性油状物;EI-MS: m/z 357(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.94(3H, s), 1.06(3H, s), 1.21(3H, t, J=8H
z), 1.4-1.75(5H, m), 2.59(2H, q, J=8Hz), 2.87(1H,
d, J=11Hz), 3.64(3H, s), 3.92(1H, dd, J=4 & 10Hz),
4.08(1H, dd, J=4 & 10Hz), 4.36(1H, dd, J=4 & 14H
z), 4.59(1H, dd, J=3 & 14Hz), 6.81(2H, d, J=9Hz),
7.11(2H, d, J=9Hz), 7.96(1H, s), 8.26(1H, s) 。
−ジメチル−6−〔(4−エチルフェノキシ)メチル〕
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリア
ゾール。粘性油状物;EI-MS: m/z 357(M+); 1H-NMR(CDC
l3) δ: 0.94(3H, s), 1.06(3H, s), 1.21(3H, t, J=8H
z), 1.4-1.75(5H, m), 2.59(2H, q, J=8Hz), 2.87(1H,
d, J=11Hz), 3.64(3H, s), 3.92(1H, dd, J=4 & 10Hz),
4.08(1H, dd, J=4 & 10Hz), 4.36(1H, dd, J=4 & 14H
z), 4.59(1H, dd, J=3 & 14Hz), 6.81(2H, d, J=9Hz),
7.11(2H, d, J=9Hz), 7.96(1H, s), 8.26(1H, s) 。
【0214】式(V)の化合物を出発物質とし、実施例
63と同様にして以下の化合物を得ることができた。
63と同様にして以下の化合物を得ることができた。
【0215】(1R,2R,6R)−〔〔2−メトキシ
−3,3−ジメチル−6−(ナフチルメトキシ)シクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−ノ
ニルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−ノ
ニルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−ト
リアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−オ
クチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕−1H−イミダ
ゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−オ
クチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,
2,4−トリアゾール、
−3,3−ジメチル−6−(ナフチルメトキシ)シクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−ノ
ニルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−ノ
ニルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−ト
リアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−オ
クチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕−1H−イミダ
ゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−オ
クチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,
2,4−トリアゾール、
【0216】(1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメ
チル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエチル)シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエチル)シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(キノリルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(キノリルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、
チル−2−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕
メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
〔(E)−2−ナフチルビニル〕シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエチル)シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−イミダゾール、 (1R* ,2S*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエチル)シクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(キノリルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(キノリルメトキシ)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 (1R,2R,6R)−1−〔〔2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリルエトキシ)シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、
【0217】(1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメ
チル−2−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(キノリルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(キノリルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−キノリルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−キノリルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−N−〔(1
R,2S,3R) −3−メトキシ−4,4−ジメチル−
2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチ
ル)シクロヘキシル〕ベンズアミド、 2,4−ジフルオロ−N−〔(1R,2S,3R) −3
−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロヘキシル〕
ベンズアミド、
チル−2−(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(ナフチルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−ナフチルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(キノリルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(キノリルメトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−1H
−1,2,4−トリアゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−キノリルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−イミダゾール、 (1S* ,2R*)−1−〔〔5,5−ジメチル−2−
(2−キノリルエトキシ)シクロヘキシル〕メチル〕−
1H−1,2,4−トリアゾール、 2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−N−〔(1
R,2S,3R) −3−メトキシ−4,4−ジメチル−
2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチ
ル)シクロヘキシル〕ベンズアミド、 2,4−ジフルオロ−N−〔(1R,2S,3R) −3
−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロヘキシル〕
ベンズアミド、
【0218】2,4−ジクロロ−N−〔(1R,2S,
3R) −3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロ
ヘキシル〕ベンズアミド、 4−トリフルオロメチル−N−〔(1R,2S,3R)
−3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド。
3R) −3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロ
ヘキシル〕ベンズアミド、 4−トリフルオロメチル−N−〔(1R,2S,3R)
−3−メトキシ−4,4−ジメチル−2−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド。
【0219】実施例84: 1−〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−オク
チルオキシシクロヘキシル〕−3−アミノ−2−プロパ
ノールの調製 (a)乾燥ベンゼン(1ml)中の(1S* ,2R*)−
5,5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキサン
−1−イルエタノール(50mg)、トリメチルシリルニ
トリル(35mg)及びヨウ化亜鉛(5mg)の混合物を、
室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、更に濾液
を濃縮して、粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
チルオキシシクロヘキシル〕−3−アミノ−2−プロパ
ノールの調製 (a)乾燥ベンゼン(1ml)中の(1S* ,2R*)−
5,5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキサン
−1−イルエタノール(50mg)、トリメチルシリルニ
トリル(35mg)及びヨウ化亜鉛(5mg)の混合物を、
室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、更に濾液
を濃縮して、粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
【0220】(b)乾燥テトラヒドロフラン(0.5m
l)中の上記TMS−シアノヒドリン(25mg)及び水
素化アルミニウムリチウム(5mg)の混合物を、1時間
加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水5μl 、
15%水酸化ナトリウム溶液5μl 及び水15μl を順
次加えた。生じた粒状の沈澱を濾過し、更に濾液を濃縮
して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー(溶出
液として酢酸エチル:メタノール=10:1を使用)に
より、無色の液体として1−〔(1S* ,2R*)−5,
5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−
3−アミノ−2−プロパノール(13mg、収率63%)
を得た。FAB-MS: m/z 313(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.
88(3H, t, J=10Hz), 0.92(3H, s), 0.94(3H, s), 1.2-
1.7(20H, m), 1.95(1H, m), 2.80(2H, br. m), 3.2-3.4
(2H, m), 3.4(2H, m)。
l)中の上記TMS−シアノヒドリン(25mg)及び水
素化アルミニウムリチウム(5mg)の混合物を、1時間
加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水5μl 、
15%水酸化ナトリウム溶液5μl 及び水15μl を順
次加えた。生じた粒状の沈澱を濾過し、更に濾液を濃縮
して粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィー(溶出
液として酢酸エチル:メタノール=10:1を使用)に
より、無色の液体として1−〔(1S* ,2R*)−5,
5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−
3−アミノ−2−プロパノール(13mg、収率63%)
を得た。FAB-MS: m/z 313(MH+); 1H-NMR(CDCl3) δ: 0.
88(3H, t, J=10Hz), 0.92(3H, s), 0.94(3H, s), 1.2-
1.7(20H, m), 1.95(1H, m), 2.80(2H, br. m), 3.2-3.4
(2H, m), 3.4(2H, m)。
【0221】式(VI)の化合物を出発物質として用い、
以下の化合物を実施例84と同様にして得ることができ
た。
以下の化合物を実施例84と同様にして得ることができ
た。
【0222】3−アミノ−1−〔(1S* ,2R*)−
5,5−ジメチル−2−(3−フェニルプロポキシ)シ
クロヘキシル〕プロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキ
シル〕プロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕プ
ロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−(3−フェニルプロポキ
シ)シクロヘキシル〕プロパン−2−オール。
5,5−ジメチル−2−(3−フェニルプロポキシ)シ
クロヘキシル〕プロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキ
シル〕プロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕プ
ロパン−2−オール、 3−アミノ−1−〔(1S,2R,6R)−2−メトキ
シ−3,3−ジメチル−6−(3−フェニルプロポキ
シ)シクロヘキシル〕プロパン−2−オール。
【0223】実施例85: 3−アミノ−2−〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチ
ル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−2−プロパ
ノンの調製 (a)メタノール(1.5ml)中の3−アミノ−1−
〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−オクチル
オキシシクロヘキシル〕−2−プロパノール(50m
g)、S−tert−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジ
メチル−2−メルカプトピリジン(46mg)及びトリエ
チルアミン(20μl)の混合物を、室温で2時間撹拌し
た。水を反応混合物に添加し、混合物を水及びエーテル
に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1を使用)により精製し、3−〔(tert−ブ
トキシカルボニル)アミノ〕−1−〔(1S* ,2R*)
−5,5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキシ
ル〕−2−プロパノール(55mg、収率83%)を得
た。EI-MS: m/z 395(M+-H2O)。
ル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−2−プロパ
ノンの調製 (a)メタノール(1.5ml)中の3−アミノ−1−
〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−オクチル
オキシシクロヘキシル〕−2−プロパノール(50m
g)、S−tert−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジ
メチル−2−メルカプトピリジン(46mg)及びトリエ
チルアミン(20μl)の混合物を、室温で2時間撹拌し
た。水を反応混合物に添加し、混合物を水及びエーテル
に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、更に濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出液としてn−ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1を使用)により精製し、3−〔(tert−ブ
トキシカルボニル)アミノ〕−1−〔(1S* ,2R*)
−5,5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキシ
ル〕−2−プロパノール(55mg、収率83%)を得
た。EI-MS: m/z 395(M+-H2O)。
【0224】(b)ジクロロメタン(2ml)中の上記ア
ルコール(10mg)及びピリジニウムジクロメイト(1
20mg)の混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混
合物をエーテルで希釈し、混合物を、シリカゲルが充て
んされたカラムを通して濾過した。濾過したケーキを、
エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を合せ、濃縮し、3
−〔(tert−ブトキシカルボニル)アミノ〕−1−
〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−オクチル
オキシシクロヘキシル〕−2−プロパノン(7.9mg、
収率80%)を得た。FAB-MS: m/z 412(MH+)。
ルコール(10mg)及びピリジニウムジクロメイト(1
20mg)の混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混
合物をエーテルで希釈し、混合物を、シリカゲルが充て
んされたカラムを通して濾過した。濾過したケーキを、
エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を合せ、濃縮し、3
−〔(tert−ブトキシカルボニル)アミノ〕−1−
〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチル−2−オクチル
オキシシクロヘキシル〕−2−プロパノン(7.9mg、
収率80%)を得た。FAB-MS: m/z 412(MH+)。
【0225】(c)ジクロロメタン(0.5ml)中の上
記ケトン(6mg)及びトリフルオロ酢酸(100μl)の
混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮
し、3−アミノ−1−〔(1S* ,2R*)−5,5−ジ
メチル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−2−プ
ロパノントリフルオロ酢酸塩(4.4mg、収率71%)
を得た。無色の油状物;EI-MS: m/z 311(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3) δ; 0.87(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s),
0.96(3H, s), 1.2-1.6(18H, m), 1.9-2.3(3H,m), 2.80
(1H, m), 3.19(1H, m), 3.50(1H, m), 3.92(1H, br. d,
J=12Hz), 4.05(1H, br. d, J=12Hz)。
記ケトン(6mg)及びトリフルオロ酢酸(100μl)の
混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮
し、3−アミノ−1−〔(1S* ,2R*)−5,5−ジ
メチル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕−2−プ
ロパノントリフルオロ酢酸塩(4.4mg、収率71%)
を得た。無色の油状物;EI-MS: m/z 311(M+-CF3CO2H);
1H-NMR(CDCl3) δ; 0.87(3H, t, J=7Hz), 0.89(3H, s),
0.96(3H, s), 1.2-1.6(18H, m), 1.9-2.3(3H,m), 2.80
(1H, m), 3.19(1H, m), 3.50(1H, m), 3.92(1H, br. d,
J=12Hz), 4.05(1H, br. d, J=12Hz)。
【0226】実施例A: それぞれ以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを従来
の方法によって製造した: 1−〔〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3− ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕 −1H−イミダゾール 100mg ラクトース 56mg 結晶セルロース 30mg 軽質無水硅酸 10mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 200mg
の方法によって製造した: 1−〔〔(1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3− ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕 −1H−イミダゾール 100mg ラクトース 56mg 結晶セルロース 30mg 軽質無水硅酸 10mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 200mg
【0227】実施例B: それぞれ以下の成分を含む錠剤を、従来の方法によって
製造した: 1−〔〔1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3− ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕 −1H−イミダゾール 100mg ラクトース 60mg コーンスターチ 20mg スターチグリコール酸ナトリウム 10mg ポリビニルピロリドン 6mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 200mg
製造した: 1−〔〔1S,2R,6R)−2−メトキシ−3,3− ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチル〕 −1H−イミダゾール 100mg ラクトース 60mg コーンスターチ 20mg スターチグリコール酸ナトリウム 10mg ポリビニルピロリドン 6mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 200mg
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/70 A61K 31/70 C07C 217/52 7457−4H C07C 217/52 225/10 7457−4H 225/10 235/40 9547−4H 235/40 321/22 7419−4H 321/22 C07D 233/60 101 C07D 233/60 101 233/61 101 233/61 101 249/08 249/08 303/12 303/12 309/10 309/10 309/14 309/14 405/06 233 405/06 233 249 249 413/06 413/06 413/08 413/08 413/14 413/14 493/04 106 493/04 106A 106B 493/10 493/10 D 493/20 493/20 495/10 495/10 C07H 15/04 C07H 15/04 C (72)発明者 増淵 一直 神奈川県横浜市栄区長沼町190−1 パ ロス戸塚406 (72)発明者 奥田 徹 神奈川県藤沢市鵠沼橘1−6−11 (72)発明者 新間 信夫 神奈川県茅ケ崎市緑が浜7−57 (72)発明者 佃 拓夫 神奈川県横浜市栄区公田町250 マルモ ビル310 (72)発明者 梅田 勲 神奈川県横浜市神奈川区白幡南町1−1 インペリアル東白楽ガーデンハウスB −513 (56)参考文献 特開 平3−74368(JP,A) 特開 平1−186869(JP,A) 特開 昭63−5048(JP,A) 特開 昭56−68645(JP,A) 欧州特許出願公開433780(EP,A) ***国特許出願公告3902031(DE, B) ***国特許出願公開2132547(DE, A) 米国特許4952604(US,A) Tetrahedron Lette rs,vol.31No.22p.3133− 3136(1990)
Claims (5)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、R1 は、−Y−アルキル、−Y−アラルキル又
は−Y−アリールであり、Yは、−O−、−NHCO
−、−(CH=CH)n−(ここで、nは0又は1を表
す)、−CH2 O−又は−CH2 S−を表す; R2 は、水素原子であり; R3 は、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、3−アミ
ノ−2−オキソプロピル、3−アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−オキソプ
ロピル、3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−オキソ
プロピル、3−(低級アルキルアミノ)−2−ヒドロキ
シプロピル又は3−(ジ−低級アルキルアミノ)−2−
ヒドロキシプロピルであるヘムと配位しうる基であり; R4 及びR5 は、それぞれ独立して、水素原子、低級ア
ルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオであるか、又
はR4 とR5 は、隣接する炭素原子と一緒になって5若
しくは6員のアセタール環を形成してもよく; R6 は、水素原子、低級アルキル、アルコキシ若しくは
アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低
級アルキルアミノであり; R7 は、水素原子;ヒドロキシ;場合によりヒドロキ
シ、アシル若しくはアリール基又は酸素若しくは硫黄原
子を更に含んでもよい1個以上の窒素原子を含む5若し
くは6員の複素環により置換されていてもよい、低級ア
ルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオであるか;又
はR6 とR7 は、隣接する炭素原子と一緒になって5若
しくは6員のアセタール環を形成してもよい〕で示され
る6員環化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、あ
るいは式(I)の化合物の水和物若しくは溶媒和物又は
それらの塩。 - 【請求項2】 式:−Y−アルキル中のアルキルが、1
〜15個の炭素数を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを
表し;式:−Y−アラルキル中のYとアリールとの間の
アルキレンが、1〜5個の炭素数を有するアルキレンを
表し;式:−Y−アリール及び−Y−アラルキル中のア
リールが、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、低級
アルキル若しくはハロ低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ又はジ−低級アルキルアミノで置換されていても
よい、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル又はキ
ノキサリニルを表す請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 6員環化合物が、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−イミダゾール、 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(1−メチルビニル)シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔(Z)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔(E)−1−ノネニル〕シクロヘキ
シル〕メチル〕−1H−イミダゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−イミダゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−オクチルオキシシクロヘキシル〕メチ
ル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−ノニルシクロヘキシル〕メチル〕−1
H−1,2,4−トリアゾール、 3−アミノ−1−〔(1S* ,2R*)−5,5−ジメチ
ル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕プロパン−2
−オール、 3−(メチルアミノ)−1−〔(1S* ,2R*)−5,
5−ジメチル−2−オクチルオキシシクロヘキシル〕プ
ロパン−2−オール、及び 3−アミノ−1−〔(1R,2R,6R)−3,3−ジ
メチル−2−メトキシ−6−オクチルオキシシクロヘキ
シル〕プロパン−2−オールよりなる群から選ばれる請
求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メ
トキシ−3,3−ジメチル−6−〔2−〔4−(N,N
−ジメチルアミノ)フェニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−〔2−(4−クロ
ロフェニル)エチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチ
ルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリ
アゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−〔(4−クロロフ
ェニルチオ)メチル〕−2−メトキシ−3,3−ジメチ
ルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリ
アゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−(4−メチルフェニル)エチ
ル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−ト
リアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−β−ナフチルエチル)シクロヘ
キシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6S)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(2−キノリン−2−イルエチル)シ
クロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−〔4−(トリフルオロメチル)
フェニル〕エチル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−
1,2,4−トリアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−(p−トリフルオ
ロメトキシフェニルエチル)−2−メトキシ−3,3−
ジメチルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4
−トリアゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−6−
(p−メトキシフェニルエチル)−3,3−ジメチル−
シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリア
ゾール、 1−〔〔(1R,2R,6S)−6−(2,4−ジフル
オロフェニルエチル)−2−メトキシ−3,3−ジメチ
ルシクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリ
アゾール、 1−〔〔(1R,2R,6R)−6−(4−エチルフェ
ニル)エチル−2−メトキシ−3,3−ジメチルシクロ
ヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ル、 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−〔2−(4−ピロリジノフェニル)エ
チル〕シクロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−
トリアゾール、及び 1−〔〔(1R,2R,6R)−2−メトキシ−3,3
−ジメチル−6−(4−エチルフェノキシ)メチルシク
ロヘキシル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾー
ルよりなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 活性成分として、請求項1〜4のいずれ
か1項記載の化合物の有効量及び通常使用される担体を
含む抗真菌剤。
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