HUT64031A - Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64031A HUT64031A HU9202394A HU9202394A HUT64031A HU T64031 A HUT64031 A HU T64031A HU 9202394 A HU9202394 A HU 9202394A HU 9202394 A HU9202394 A HU 9202394A HU T64031 A HUT64031 A HU T64031A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- dimethyl
- pyran
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 title description 2
- -1 lower -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 317
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical group [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- CGVKWLMTKYHCRD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl(methoxy)phosphinic acid Chemical group COP(O)(=O)CCN CGVKWLMTKYHCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDZACGWEPQLKOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 WDZACGWEPQLKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBIPTUROXQBQOF-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1CCCCC1.OC(=O)C(F)(F)F YBIPTUROXQBQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YPYYTLCIYBRCHY-ONIAQPFYSA-N 2-amino-n-[(2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyloxan-3-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@@H]1NC(=O)CN YPYYTLCIYBRCHY-ONIAQPFYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- CZBUICPRHPJSQO-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-3-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCOC1 CZBUICPRHPJSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRXVHEDFFBELRB-MHORFTMASA-N CCCCCCCCC[C@H]1[C@H]([C@H]([C@H](CO1)C)OC)COP(=O)(CN)O Chemical compound CCCCCCCCC[C@H]1[C@H]([C@H]([C@H](CO1)C)OC)COP(=O)(CN)O XRXVHEDFFBELRB-MHORFTMASA-N 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BHDLTOUYJMTTTM-UHFFFAOYSA-N oxan-3-ol Chemical compound OC1CCCOC1 BHDLTOUYJMTTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N oxan-3-amine Chemical compound NC1CCCOC1 WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 0 *C(*)(C*[C@@](*)([C@]12OC#C1)O)[C@@]2(*)C=* Chemical compound *C(*)(C*[C@@](*)([C@]12OC#C1)O)[C@@]2(*)C=* 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QMNLOTVSRLKASV-YESZJQIVSA-N (1r,2r,3r)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxymethyl)cyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@@H]1CCC(C)(C)[C@H](OC)[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 QMNLOTVSRLKASV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- UVLWUIQGNZNUBZ-JONQDZQNSA-N (2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyloxan-3-ol Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@@H]1O UVLWUIQGNZNUBZ-JONQDZQNSA-N 0.000 description 3
- NFHKUKSZBFAZCF-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methylhydrazine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CNN NFHKUKSZBFAZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJAFIWDLRNCADZ-SDDRHHMPSA-N methyl (1s,2r,6r)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](C(=O)OC)[C@H](C(C)=C)CCC1(C)C YJAFIWDLRNCADZ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTKPLIVPDPNNPP-PLACYPQZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2,4-dimethoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)oxane Chemical compound O([C@@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 NTKPLIVPDPNNPP-PLACYPQZSA-N 0.000 description 2
- OPYZPPLKTICFNT-HBEIAFGSSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-[(4-chlorophenyl)sulfanylmethyl]-4-methoxy-5-methyloxan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1CSC1=CC=C(Cl)C=C1 OPYZPPLKTICFNT-HBEIAFGSSA-N 0.000 description 2
- RHJZOFRSGFIGCA-AJNGGQMLSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-(heptoxymethyl)-4-methoxy-5-methyloxan-3-ol Chemical compound CCCCCCCOC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1O RHJZOFRSGFIGCA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- YQJYLRAPISSQNQ-XAMCCFCMSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-methyloxan-3-ol Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](C)CO[C@@H](CO)[C@@H]1O YQJYLRAPISSQNQ-XAMCCFCMSA-N 0.000 description 2
- OOQCPBNPRBKOLA-ZBFHGGJFSA-N (3r,6s)-3-methyl-6-nonyl-3,6-dihydro-2h-pyran-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)C=C1C=O OOQCPBNPRBKOLA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UJQZTMFRMLEYQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxane Chemical compound CC1CCCOC1 UJQZTMFRMLEYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSVURWYJBISSJW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C(CC=C)C1 MSVURWYJBISSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N L-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006763 Lemieux-Johnson oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 2
- GMCSRQLHBJUXAS-JGYQYMQRSA-N [methoxy-[(2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyloxan-3-yl]oxyphosphoryl]methanamine Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@@H]1OP(=O)(CN)OC GMCSRQLHBJUXAS-JGYQYMQRSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMKFUQYGRFMQJI-UWVGGRQHSA-N methyl (1s,6r)-3,3-dimethyl-2-oxo-6-prop-1-en-2-ylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)(C)C1=O DMKFUQYGRFMQJI-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- OBLXVLWZBMAMHE-UHFFFAOYSA-M octyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 OBLXVLWZBMAMHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- IEQPTKQSCXZTCV-BZUAXINKSA-N (1r,2r,3r)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxymethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCC(C)(C)[C@H](OC)[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 IEQPTKQSCXZTCV-BZUAXINKSA-N 0.000 description 1
- IEQPTKQSCXZTCV-ARFHVFGLSA-N (1r,2s,3r)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxymethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCC(C)(C)[C@H](OC)[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 IEQPTKQSCXZTCV-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- RIUQOSVXISMGOQ-KYZIKDFHSA-N (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-naphthalen-2-ylethenyl]oxan-3-amine Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1\C=C\C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 RIUQOSVXISMGOQ-KYZIKDFHSA-N 0.000 description 1
- MYAYCOIYSZLSAC-XGPUKWOMSA-N (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(Z)-non-1-enyl]-4-propoxyoxan-3-amine Chemical compound CCCCCCC\C=C/[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OCCC)[C@@H]1N MYAYCOIYSZLSAC-XGPUKWOMSA-N 0.000 description 1
- DWFHGTVXYKDQAC-IYWMVGAKSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-methoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)oxan-4-ol Chemical compound O([C@@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 DWFHGTVXYKDQAC-IYWMVGAKSA-N 0.000 description 1
- XPWQPECJFCZEHT-RFQIPJPRSA-N (2r,3r,4s,5s)-3-amino-n-heptyl-4-methoxy-5-methyloxane-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCNC(=O)[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1N XPWQPECJFCZEHT-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- OKNCPMJUYORFIY-SCUASFONSA-N (2r,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-3-phenylmethoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](C)CO[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 OKNCPMJUYORFIY-SCUASFONSA-N 0.000 description 1
- FZJGZTPMVQJBDO-RFQIPJPRSA-N (2r,3r,4s,5s)-n-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyloxane-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCNC(=O)[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1O FZJGZTPMVQJBDO-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- YQRLWCDGSZEUKM-KEZOAJOQSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-methoxy-2-nonyl-5-(3-phenylpropoxy)oxan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@H](CCCCCCCCC)OC[C@H]1OCCCC1=CC=CC=C1 YQRLWCDGSZEUKM-KEZOAJOQSA-N 0.000 description 1
- LETWDCQLLNJNPN-XGUBFFRZSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-(heptoxymethyl)-4-methoxy-5-methyloxan-3-amine Chemical compound CCCCCCCOC[C@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1N LETWDCQLLNJNPN-XGUBFFRZSA-N 0.000 description 1
- LFEOKULOWKGMCI-WBETZWKSSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-[(1z,3e)-4,8-dimethylnona-1,3,7-trienyl]-4-methoxy-5-methyloxan-3-ol Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](C)CO[C@@H](\C=C/C=C(\C)CCC=C(C)C)[C@@H]1O LFEOKULOWKGMCI-WBETZWKSSA-N 0.000 description 1
- LFHZYYBRQTXPPE-CFSGAYECSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]-4-methoxy-5-methyloxan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 LFHZYYBRQTXPPE-CFSGAYECSA-N 0.000 description 1
- KZXCYUSSVUPLNC-OYLFHFCFSA-N (2s,3r,4s,5s)-2-[(e)-hept-1-enyl]-4-methoxy-5-methyloxan-3-amine Chemical compound CCCCC\C=C\[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1N KZXCYUSSVUPLNC-OYLFHFCFSA-N 0.000 description 1
- DCKNHIMGDSBHLC-RNJOBUHISA-N (2s,3r,4s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methoxy-5-methyloxane-2-carbaldehyde Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](C)CO[C@H](C=O)[C@@H]1O[Si](C)(C)C(C)(C)C DCKNHIMGDSBHLC-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- YPJJYOWYOHHGJY-YFYLHZKVSA-N (2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-naphthalen-2-ylethyl)oxan-3-amine Chemical compound N[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YPJJYOWYOHHGJY-YFYLHZKVSA-N 0.000 description 1
- KGFJVLLVVUWPTH-YFYLHZKVSA-N (2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-naphthalen-2-ylethyl)oxan-3-ol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KGFJVLLVVUWPTH-YFYLHZKVSA-N 0.000 description 1
- VLNZHOJWASRQBD-MXAVVETBSA-N (2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 VLNZHOJWASRQBD-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- CHAOYVBHWHEDNL-JONQDZQNSA-N (2s,3r,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyloxan-3-amine Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@@H]1N CHAOYVBHWHEDNL-JONQDZQNSA-N 0.000 description 1
- FZJGZTPMVQJBDO-CRWXNKLISA-N (2s,3r,4s,5s)-n-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyloxane-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCNC(=O)[C@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H]1O FZJGZTPMVQJBDO-CRWXNKLISA-N 0.000 description 1
- CCRNDKUFXMNEIG-NIYWFONFSA-N (2s,3s,4s,5s)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methoxy-5-methyl-2-[(e)-non-1-enyl]oxan-3-ol Chemical compound CCCCCCC\C=C\[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)[C@@]1(O)CN1C=NC=C1 CCRNDKUFXMNEIG-NIYWFONFSA-N 0.000 description 1
- ZHGDTPYLHRWSPP-SZMVWBNQSA-N (2s,4s,5s)-4-methoxy-3-(methoxymethylidene)-5-methyl-2-nonyloxane Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)C1=COC ZHGDTPYLHRWSPP-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- BANKYZKOEITYSW-DZKIICNBSA-N (2s,4s,5s)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyloxan-3-one Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)[C@H](OC)C1=O BANKYZKOEITYSW-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- IORQSAAHJVVMSQ-ZQFAYQOFSA-N (3s,4s,5r,8s)-4-methoxy-5-methyl-8-[(z)-non-1-enyl]-1,7-dioxaspiro[2.5]octane Chemical compound CCCCCCC\C=C/[C@@H]1OC[C@@H](C)[C@H](OC)[C@]11OC1 IORQSAAHJVVMSQ-ZQFAYQOFSA-N 0.000 description 1
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWGVBGLYONQFMG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-4-octoxy-3-prop-2-enylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCOC1CCC(C)(C)CC1CC=C NWGVBGLYONQFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSBQDBWMGCSIN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4,4-dimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1(CCC(CC1)(C)C)O IUSBQDBWMGCSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CN=C1C(C)(C)C XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GMRIYYWUYXSHFO-WIERBBTMSA-N 2-amino-n-[(1s,2s,6s)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(e)-non-1-enyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CCCCCCC\C=C\[C@@H]1CCC(C)(C)[C@H](OC)[C@H]1NC(=O)CN GMRIYYWUYXSHFO-WIERBBTMSA-N 0.000 description 1
- NFWAEEZURHKGGH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;formic acid Chemical compound [O-]C=O.[NH3+]CC(O)=O NFWAEEZURHKGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- POROIMOHDIEBBO-UHFFFAOYSA-M 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1=O POROIMOHDIEBBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1OC=CC=C1 WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJCGCSUHSFDJA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxymethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(C)(C)C(OC)CC1(O)COCC1=CC=CC=C1 NPJCGCSUHSFDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXZQWPHNFDSWCE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCC(C)(C)C(OC)C1COCC1=CC=CC=C1 TXZQWPHNFDSWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C=C1 HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVANSRULPRVUSG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S)=C1 ZVANSRULPRVUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JKGZYEBEPLHXOI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methyloxane Chemical compound COC1CCOCC1C JKGZYEBEPLHXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006491 4-t-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WGTZWBILYDIOHL-UHFFFAOYSA-N 5-methyloxane-2-carbaldehyde Chemical compound CC1CCC(OC1)C=O WGTZWBILYDIOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 241000079253 Byssochlamys spectabilis Species 0.000 description 1
- MLSGHUPCVLTFKB-UHFFFAOYSA-N C1CCOCC1.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1CCOCC1.OC(=O)C(F)(F)F MLSGHUPCVLTFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCMPVAPPFLQHA-UHFFFAOYSA-N COP(=O)(CN)OOP(=O)(CN)O Chemical group COP(=O)(CN)OOP(=O)(CN)O NFCMPVAPPFLQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSLYYHVPWXQEQ-UHFFFAOYSA-L O.O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ce+2] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ce+2] PFSLYYHVPWXQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WXIWPGCOCSJVAY-UHFFFAOYSA-N OC1COCC(C1OC)C Chemical compound OC1COCC(C1OC)C WXIWPGCOCSJVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMYOXXLGLLLOY-VANKVMQKSA-N O[C@@H]1CO[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@H]1O KKMYOXXLGLLLOY-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- LFHZYYBRQTXPPE-UTEGRQFUSA-N O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1\C=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C)CO[C@H]1\C=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 LFHZYYBRQTXPPE-UTEGRQFUSA-N 0.000 description 1
- FXTNXHITKVFVDV-LUKYLMHMSA-N P(O[C@@H]1[C@@H](OC[C@@H]([C@@H]1OC)C)CCCCCCCCC)(OCN)=O Chemical compound P(O[C@@H]1[C@@H](OC[C@@H]([C@@H]1OC)C)CCCCCCCCC)(OCN)=O FXTNXHITKVFVDV-LUKYLMHMSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000918585 Pythium aphanidermatum Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- GREWPWUUSXMNNW-WISYIIOYSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,5-dihydroxy-2-methoxyoxan-4-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 GREWPWUUSXMNNW-WISYIIOYSA-N 0.000 description 1
- HCHMDODLTZAFNC-PYJNHQTQSA-N [(2r,3r,4s,5s)-2-(bromomethyl)-4-methoxy-5-methyloxan-3-yl] benzoate Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](C)CO[C@@H](CBr)[C@@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HCHMDODLTZAFNC-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- DFIXOPJQZZKPDT-UCROKIRRSA-N [(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DFIXOPJQZZKPDT-UCROKIRRSA-N 0.000 description 1
- RSRBCWWWKBBUOS-ZBFHGGJFSA-N [(3r,6s)-3-methyl-6-nonyl-3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H]1OC[C@H](C)C=C1CO RSRBCWWWKBBUOS-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNKRZNFNIYEPN-UHFFFAOYSA-N [[n-(benzyloxycarbonyl)amino]methyl]phosphate Chemical compound OP(O)(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WUNKRZNFNIYEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000004 fungal plant pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKGIBJNSINGUDT-UHFFFAOYSA-N methoxymethylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC[PH3+] RKGIBJNSINGUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHOFONPZPLPNOE-UHFFFAOYSA-N oxan-3-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1CCCOC1 NHOFONPZPLPNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMUJIPOFTAHSOK-UHFFFAOYSA-N undecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(C)O XMUJIPOFTAHSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
- A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
- A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/188—Unsaturated ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A jelen találmámy új ciklohexán és tetrahidropirán származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gombaölő készítményekre és ennek az alkalmazására vonatkozik.
Mint ismeretes a tetrahidropiran-3-il észterek - melyeket Penicillium species tenyésztésével állítottak elő gombaölö hatással rendelkeznek (U.S. 4,952,604 számú szabadalmi leírás). Azonban az ismert tetrahidropiran-3-il észterek, mint gombaölő szerek kívánnivalót hagynak maguk után, amennyiben a stabilitásuk és a gombaölö aktivitásuk nem teljesen megfelelő.
Jelen találmány közelebbről az új (I) általános képletű vegyületekre
- ahol X jelentése -O- vagy -CH2-;
R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -0-, -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C=C-, -CH20 vagy -CH2S- csoport);
R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;
R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és R5 a szomszédos szén atommal együtt egy
5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;
R6 jelentése hidrog;n atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatömszámúalkilamino csoport;
R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterőciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagy
R6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6tagú acetál gyűrűt képezhet; vagy
R2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sójára, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjára vagy szolvátjára illetve ezek sóira vonatkozik.
A kis szénatomszámú kifelyezés alatt olyan szénláncot értünk, amely előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz - ettől eltérő definíció hiányában -.
Az alkil csoport előnyös jelentése 1-15 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazásos alkil csoport, mint metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec butil, n-pentil, izo-pentil, n-hexil, izo-hexil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, 4,8-dimetilnonil, n-decil, n-undecil, ndodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil.
Az araiki1 csoport előnyös jelentése egy olyan araiki1 csoport, amelyben az Y és az aril csoport közötti alkilén csoport 1-5 szénatomot tartalmaz, mint benzil, fenetil, 3fenil-propil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, piridilmetil, 2piridiletil, 3-piridilpropil, 4-piridilbutil, 5piridilpentil, béta-naftilmetil, 2-(béta-naftil)etil, 3(béta-naftil)propil, 4-(béta-naftil)butil), 5-(bétanaftil)pentil, 2-kinolilmetil, 3-kinolilmetil, 2-(2kinolil)etil, 2-(3-kinolil)etil, 3-(2-kinolil)propil, 3-(3kinolil)propil, 2-kinoxalinilmetil, 2-(2-kinoxalinilJetii,
3- (2-kinoxalinil)propil csoport. Ez az aralkil csoport kívánt esetben az aromás gyűrűn szubsztituálva lehet 1 vagy két halogén atommal, hidroxi, di-kis szénatomszámúalkilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, kis szénatomszámú alkil vagy alkoxi csoporttal, ahol az alkil csoport kívánt esetben egy vagy több halogén atommal szubsztituálva lehet. Különösen előnyösek például a benzil, 4-klorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,4-diklorbenzil, 2,4difluorbenzil, 4-metilbenzil, 4-etilbenzil, 4-propilbenzil,
4- t-butilbenzil, fenetil, 2-(4-klorfenilJetii, 2-(4- fluorfenil)etil, 2-(2,4-diklorfenil)etil, 2-(2,4• ···· · • · · • ♦ · · « ··♦· · ···· • · · ··· difluorfenil)etil,
2-(4-metilfenil)etil,
2-(4etilfenil)etil, 2-(4-n-propilfenil)etil, 3-fenilpropil, 3(4-klorfenil)propil,
3—(4—fluorfenil)propil,
3-(2,4diklorfenil)propil,
3-(2,4-difluorfenil)propil, metilfenil)propil,
3-(4-etilfenil)propil,
3-(4-npropilfenil)propil,
4-fenilbutil, 4-(4-klorfenil)butil, 4(4-fluorfenil)butil,
4-(2,4-diklorfenil)butil,
4-(2,4difluorfenil)butil,
4-(4-metilfenil)butil,
4-(4etilfenil)butil, 4-(4-n-propilfenil)butil, 5-fenilpentil,
5—(4-klorfenil)pentil,
5-(4-metilfenil)pentil, bétanaftilmetil, 2-(béta-naftil)etil, 3-(béta-naftil)propil, 4(béta-naftil)butil, 5-(béta-naftil)pentil és kinolinil metil csoport.
Az aril kifelyezés előnyös jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, amely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, haloalkil, alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoporttal, így az aril csoport például fenil, 4-klorfenil,
4fluorfenil,
2,4-diklorfenil,
2,4-difluorfenil,
4trifluorometilfenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil,
4metilfenil,
4-etil-fenil,
4-propil-fenil,
4-tbutilfenil,piridil, 2-naftil, 2-kinolinil, 3-kinolinil, 2kinazolil csoport.
• ···♦
A hematinnal koordinációra képes csoport képviselői az amino, amino-(1-3 szénatomos)alkil, lH-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, (( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di -kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, (( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, Ometil-(aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-((kis szénatomszámú-alkilamino )metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-amino-2oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3- ( kis szénatomszámú-alkilamino )-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámúalkilamino )-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámú-alkilamino)2-hidroxipropil, 3-(di-kis szénatomszámú-alkilamino)-2hidroxipropil, 1,3-oxazol-5-ilmetil. Ezek közül különösen előnyösek a ΙΗ-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-lilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, (aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-amino-2-oxopropil, 3-amino-2hidroxipropil, 1,3-oxazol-5-ilmetil csoportok.
A ” kis szénatomszámú - alkil lehetséges képviselői például a metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, n-pentil, izo-pentil, n-hexil, izo-hexil csoportok.
II kis szénatomszámú - alkoxi lehetséges képviselői
például a metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izo-butoxi, n-pentoxi, sec-butoxi, izo-pentiloxi, nhexiloxi, izo-hexiloxi csoportok.
A kis szénatomszámú alkiltio vagy alkiltio képviselői például a metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio csoportok.
Az 5- vagy 6-tagú acetál gyűrű például az 1,3-ditiolán, 1,3-ditián, 1,3-dioxolán vagy 1,3-dioxán.
A kis szénatomszámú alkilamino például a metilamino, etilamino, n-propilamino vagy izo-propilamino csoportok.
A di - kis szénatomszámú - alkilamino például a dimetilamino, dietilamino, N-etilmetilamino csoportok.
Az acil jelentése alifás vagy aromás acil, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alifás acil, mint például az acetil, propionil csoport.
Az egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó 5- vagy 6tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat kifelyezés előnyös jelentése morfolino, tiomorfolino, 4-metil-piperazinil, imidazol-1il, 1H-1,2,4-triazol-l-il.
♦ · • · · · ·· ·«· • · · · • ··· ·· * · · ···· • ·· · ···
♦ ···
Az új (I) általános képletű vegyületeket az alábbi mádszereknek megfelelő eljárással állíthatók elő.
A. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelenétse hidrogén atom, R3 jelentése aminoacetoxi vagy (aminoacetil) amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet
- ahol R31 jelentése hidroxi vagy amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott N-védőcsoportot tartalmazó glicinnel vagy ennek aktivált észterével acilezzük, majd a védöcsoportot eltávolítjuk.
B. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (aminoetil)hidroxifoszfinoiloxi vagy O-metil(aminoetil )hidroxif oszf inoiloxi és R^, R4 , R^, R^, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R31 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott egy N-védett-(aminometil)foszfonsawal reagáltatjuk, majd
• · • *·· •
···· kívánt esetben a kapott foszfonátot O-metilezzük és végül a ····
védőcsoportot eltávolítjuk.
C. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di-kis szénatomszámúalkil)acetil)amino, (( kis szénatomszámúalkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-( kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil,
3-(di- kis szénatomszámú-alkilamino ) -2-oxopropil , 3-( alkilamino ) -2-hidroxipropil , 3-(di alkilamino ) -2-hidroxipropil és R1, kis szénatomszámúkis szénatomszámúR4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése -NHCOCH2-, -0PO(OCH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2- vagy -CH2COCH2-, R32 jelentése hidrogén atom vagy N-védőcsoport és R1, R4, R5, R6, R7 és x jelentése a fentiekben megadott - N-alkilezzük és ezt követően szükség esetén az N-védöcsoportot eltávolítjuk.
D. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidroxi csoport, R3 jelentése azol-l-ilmetil
csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli fém sójával reagáltatjuk.
E. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R3 jelentése lH-imidazol-l-ilmetil vagy 1H-1,2,4-triazol-l-il és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogén atom vagy R2 és R4 egy=tt egy egyszeres kötést alkotnak és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - mezitil kloriddal, tozil kloriddal vagy triflik anhidriddel reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott mezilátot, tozilátot vagy triflátót imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli sójával kezeljük.
F. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése 3-amino-2hidroxipropil csoport, X jelentése metil csoport és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, és R7 • · ···· jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk egy trimetilszilil cianiddal és ezt követően a keletkezett 0védett cianohidrint béta-amino alkohollá redukáljuk.
A továbbiakban részletesebben bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő hattagú gyűrűs vegyületek előállítási eljárásait.
A. eljárás:
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek például:
(2S,3R,5R)-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ól, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-01, (2S, 3R, 4R, 5S) -4-metoxi-5-metil-2-,/(E) -1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro»« ·
2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R, 4S,5S)-2-metoxi-5-metil-/(E)-decenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5-metil-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-etoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S, 3R,4R,5R)-5-(2,4-difluorobenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (9S,10R,11R)-ll-metoxi-9-/(E)-l-nonenil/-8-oxa-l,5-ditiospiro-/5,/undecan-10-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R,4R,5R)-4,5-dimetoxi-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol,
(2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-(4-propilfenil-vinil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/2-(4-propilfenil)etil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/2-(4-klorofenil)entil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(2-naftiletil)tetrahidro2H-piran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-2-/(4-klorofeniltio)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/4-metilfenil)butil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro-2H-őoram-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-undecenil/ tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-2-(4-klorofenil)vinil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)—4—metoxi—5metil-2—/(E)—2-naftilvinil/—tetra— hidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-4-metoxi-2-nonil-5-(3-fenilpropoxi)tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(4-terc-butilbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(2-hidroxietoxi)-4-metoxi-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-(1-noninil)tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-N-heptil-3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxamid, (2S,3R,4S,5S)-2-/(Z)-(4-klorofenil)vinil/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S, 3R,4S,5S)-2-(Benziloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(lE,3E)-4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienil/4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(lZ,3E)-4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-2-(4-propilfenil)vinil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxaspiro /4,5-dekan-6-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin,
(2S,3R,4S,5S)-4-metoxi—5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-ineti 1-2-/(E) -l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-3-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2R,3R,4S,5S)-3-amino-N-heptil-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-2-karboxamid, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4R,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/-tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(2-naftiletil)tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-undecenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin,
( 2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin , (2S,3R,4S,5R)—4-metoxi-5-metil—2-noniltetrahidro—2H—piran—
3-amin, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (15.25.65) -/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/ciklohexil/-amin, (15.25.65) -/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/-amin, (IS,2S,6R)-/2-metoxi-3m3-dimetil-6-nonil ciklohexil/amin, (ÍR,2S,6R)-/6-oktiloxi-2-metoxi-3,3-dimetilciklohexil/amin, (ÍR*,2R*)-(2-oktiloxi-5,5-dimetilciklohexil)amin, (ÍR*,2S*)-/2-/(E)-l-nonenil/5,5-dimetilciklohexil/amin, és (ÍR*,2R*)-(5,5-dimetil-2-nonilciklohexil)amin,
A glicin N-védöcsoportjai például a piptid kémiában jól ismert terc-butoxikarbonil, benziloxikarbonil és ftalil csoportok.
A (II) általános képletű vegyület N-védett-glicinnel megvalósítható egy hidrogénelvonó ágens jelenlétében, mint
diciklohexil-karbodiimid, /l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)karbodiimid meto-p-toluolszulfonát, l-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid vagy 2,4,6triizopropilfenilszulfonil klorid jelenlétében és egy bázikus katalizátor mint például 4-(dimetilamino)-piridin vagy 4-pirrolid.inopiridin jelenlétében.
Ez a reakció lejátszódik egy oldószerben, mint kloroform, diklormetán, acetonitril, dimetilformamid és hasonlók, 0 60 °C, előnyösen 0 - 25 °C között.
Az N-védett glicin aktivált észtere például Nhidroxiszuccinimid, 1-hidroxibenzotriazol, Nhidroxiftálimid vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxid észtere.
Az acilezés véghezvihető egy (II) általános képletű vegyület és egy aktivált észter reagáltatásával egy bázikus katalizátor, mint 4-(dimetilamino)piridin vagy 4pirrolidinopiridin jelenlétében vagy bázikus katalizátor alkalmazása nélkül és a fentebb ismertetett valamely oldószerben és hőmérsékleten.
Az N-védöcsoport eltávolítása ismert módon valósítható meg.
r
B. eljárás:
Ebben az eljárásban az A. eljárásban ismertetett Nvédócsoportot alkalmazhatunk. Előnyös a t-butoxikarbonil védőcsoport.
A reakció megvalósítható a (II) általános képletű vegyület és N-védett-(aminometil)foszfonsav
A.
eljárás során ismertetett valamely hidrogénelvonó ágensei vagy egy aktiváló ágensei, mint
2,4,6-triizopropilfenilszulfonilkloriddal és hasonlókkal végzett kezelésével 4 dimetilaminopiridin vagy 4-pirrolidinopiridin jelenlétében.
Ez a reakció végbemehet egy szerves oldószerben, mint metilénklorid, kloroform, acetonitril, dimetilformamid, piridin vagy hasonlók, 0 - 60 °C, alönyösen 0 - 40 °c hőmérsékleten. Az N-védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el.
A kapott foszfonát O-metilezését oly módon végezhetjük, hogy a kapott foszfonátot egy metilezószerrel, mint diazometán, trimetilszilildiazometán, metiljodid és hasonlók, reagáltatjuk. Ez a reakció egy szerves oldószerben, mint éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol vagy etanol mehet végbe. Két vagy több oldószer keverékét is alkalmazhatunk. A metilénjodid alkalmazásával történő reakciót egy savmegkötő, mint például alkálifém karbonát jelenlétében hajthatjuk végre.
C. eljárá:
Ezen eljárásban valamely, az A. eljárásban definiált Nvédőcsoportot alkalmazhatunk.
Az N-alkilezést vagy egy alkilezöszerrel vagy egy kis szénatomszámú-alkilaldehiddel a Leuckart reakció körülményei között vagy katalitikus hidrogénezés körülményei között végezhetjük.
A reakció egy alkilezöszerrel, mint például metiljodiddal vagy etiljodiddal végbemegy egy savmegkötö, mint például alkálifém hidrid, alkálifém karbonét vagy diizopropiletilamin jelenlétében egy oldószerben, mint például metiléndiklorid, kloroform, tetrahidrofurán vagy hasonlók. A reakció hőmérséklete -20 - 30 °c, előnyösen 0 25 °c. Az N-védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el.
A Leuckart féle reduktív N-alkilezés körülményei között megvalósítható reakció kivitelezési körülményei az Org.
Reaction
Vol. V. Chapter 7,
301-330 (1949) helyen megismerhetők.
A katalitikus hidrogénezés körülményei között végzendő reduktív N-alkilezés egy oldószerben, mint például metanol, etanol és hasonlók, szobahöfokon valósítható meg.
D. eljárás:
A (IV) általános képletű vegyületek konkrét képviselői például az alábbiak:
(35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-nonil-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-etoxi-7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-8-propoxi-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-8-propoxi-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-nonil-8-propoxi-l,5-dioxaspiro- /2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-7-butoxi-8-metoxi-4-/(E)-l-nonenil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-7-benziloxi-8-metoxi-4-/(E)-1-nonenil/-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-meti1-4-/(E)-2-naftilvinil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-meti1-4-(2-naftiletil)-1,5- dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-oktenil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-1-undecenil/-
-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -4-/(E)-l-heptenil/-8-metoxi-7-metil-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7S,8R)-8-metoxi-7-meti1-4-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-8-metoxi-7-metil-4-nonil-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(Z)-1-nonenil/l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, és (3S,4R,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-(heptilaminokarbonil)-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán,
A fenti reakció megvalósítható egy oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban -10 - 60 °c, előnyösen 0 - 25 °c között. Imidazol vagy 1H22
1,2,4-triazol alkáli-fém sóját általában az epoxidra vonatkoztatva 1-10 ekvivalens, előnyösen 3-5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
E. Eljárás (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3-il/ metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-pirán-3-il/metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/-2Hpirán-3-il/metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-meti1-2-(2-naftiletil)-2H-pirán-3-il/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetoxi-6-oktiloxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletil)-ciklo• · · · * • * • 4 * · ····· · · • · · hexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR*,6R*)-/3,3-dimetil-6-nonilciklohexill/metanok, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/ metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimeti1-6-(2-naftiletil)ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-etoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-etoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/3,3-dimetil-6-nonil-2-propoxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/3,3-dimetil-6-(2-naftiletil)-2-propoxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinoliletiloxi)-cik-
lohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metanol, és (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metanol ,
A fenti szulfonilezést száraz szerves oldószerben, mint például metilénkloridban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, savmegkötö, piridin és hasonlók jelenlétében mint például trietilamin, és -10 - 40 °C, előnyösen
- 25 °c közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az ezt követő szubsztituciós reakció egy oldószerben, mint például N,N-dimetilformamidban 0 - 60 °C, előnyösen 15 25 °c közötti hőmérsékleten hajtható végre. Az imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkálifém sójának mennyiségeáltalában 1-10 ekvivalens, előnyösen 3-5 ekvivalens a szulfonát származékra vonatkoztatva.
F. eljárás:
A (VI) általános képletű vegyület képviselői például az alábbiak:
(IS*,2R*)-2-oktiloxi-5,5-dimetilciklohexil/acetaldehid, *·♦· 4
4 · ·♦ • A·· · · ♦· ·
44··· 44··
(IS,2R,6R)-6-oktiloxi—2—metoxi—3,3-dimetilciklohexil/acetaldehid, (IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-nonilciklohexil/acetaldehid, (ÍR,2R,6R)-l-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/acetaldehid, /(ÍR,2R,6R)-2-etoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/acetaldehid, /(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/acetaldehid, /(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/acetaldehid, (ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)-ciklohexil/acetaldehid, és (ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/acetaldehid.
A (VI) általános képletű vegyület aldehid csoportja 0trimetilszilil-cianohidrinné alakítása türténhet oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet trimetilszilil cianiddal kezeljük katalitikus mennyiségű Lewis sav, mint zink klorid, cink jodid, stb, előnyösen zinc jodid jelenlétében.
A reakciót egy oldószerben, mint például benzol, toluol, xilol stb, 0 - 60 °C, előnyösen 0 - 25 °C hőmérsékleten
valósíthatjuk meg.
A kapott cianohidrin származék redukcióját a megfelelő béta-amino-alkohol származékká alkáli-fém hidrid reagens, mint például lítium alumínium hidrid stb, valósíthatjuk meg.
Ez a reakció egy oldószerben, mint például éter, tetrahidrofurán stb és 25 - 100 °C, előnyösen 50 - 80 °C hőmérsékleten vitelezhetö ki.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóját előállíthatjuk az (I) általános képletű szabad bázis egy savval történő szokásos módon végrehajtott reakciójával. A fenti folyamatban alkalmazható, terápiásán megfelelő sav például szerves sav, mint oxálsav, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, maleinsav, bórkösav, fumársav, borostyánlósav, citromsav, szalicilsav, tejsav stb, illetve szervetlen sav, mint például hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsav, salétromsav, kénsav stb.
A kiindulási anyag szintézise
A (II), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak és ezek előállítása az 1, 2, 3, 4, 5 és 6 reakcióvázlatnak megfelelően történhet.
a) Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom, R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 1. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
Az 1/1/. folyamatábra jelölései:
a/1 a C2H4-OH csoportok védőcsoporttal történő ellátása a/2 a fenilkarbamoil csoport eltávolítása b a C3-OH csoport modifikálása c/1 a glikozid savas hidrolízise c/2 acetilezés d nitril csoport kialakítása e/1 a cianid csoport lúgos hidrolízise e/2 a Cj-karbonil csoport redukciója f/1 a P2 védőcsoport eltávolítása f/1 PhCHO ( R jelentése kis szénatomszámú-alkil csoport) ( P2 hidroxi-védő csoport)
Az 1/2/. folyamatábra jelölései a a C4-OH csoport modifikálása b/1 a benzilidén eltávolítása • · « 4 · · • »»♦ · * · · · · ··*·· · *··· ······ · « *
b/2 | a sec-OH védőcsoporttal történő | ellátása |
c | oxidáció | |
d/1 | a C-l oldallánc modifikálása | |
d/2 | debenzilálás | |
e/1 | a C-l oldallánc modifikálása | |
e/2 | a benzoil csoport eltávolítása | |
f/1 | Wittig reakciá | |
f/2 | szükség esetén a kettős kötés hidrogénezése vagy | |
fotoizomerizációja | ||
f/3 | a P2 eltávolítása | |
( P2 | egy hidroxi védócsoport) | |
b) | Azon (II) általános képletű | vegyületeket, ahol |
jelentése oxigén atom, R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése amino csoport és R4, R^, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 2. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
A 2. folyamatábra jelölései:
a oxidáció b a karbonil csoport redukciója c az azid csoport redukciója
c) Azon (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom és R3, R4, R^, R^ és R7 jelentése a
fentiekben megadott, az 3. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
d) Azon (V) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom, R2 és R4 jelentése együtt egy egyszeres kötés, hidroxi csoport és R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 4. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
A 4. folyamatábra jelökései;
a az aldehid csoport redukciója
e) Azon (V) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése metilén csoport, R6 jelentése metil csoport, és R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 5. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő:
Az 5/1/. folyamatábra jelölkései:
a R7 csoport bevitele b metoxikarbonilezés c a karbonil csoport modifikálása d/1 az észter csoport redukciója d/2 a primer-OH csoport védöcsoporttal történő ellátása e vagy ozonolizis f/1 Baeyer-Villiger oxidáció ·· I···· • I· »«· 4 ·· • · »4 V« • · · · f/2 az acetil csoport eltávolítása ( P3 jelentése hidroxi védócsoport)
Az 5/2/. folyamatábra jelölései:
a sec-OH oxidációja b/1
O-alkilezés b/2 a P3 védócsoport eltávolítása az 1. folyamatábra (11) -> (Ila) átalakításának megfelelő reakció ( P3 jelentése a hidroxi védöcsoport)
f) Azon (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R4,
R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott, a
6.
folyamatábrának megfelelően állíthatók elő:
A 6.
folyamatábra jelölései:
a/1
1,4-addiciós reakció a/2
Br-CH2-CH= a karbonil csoport redukciója
O-alkilezés ozonolizis vagy Lemieux-Johnson oxidáció ozonolizis vagy Lemieux-Johnson oxidáció mezilezés
g Birsch redukció
Az 1. folyamatábrában a C3-OH modifikáció ” / (3) ->
(4) reakciólépés / vagy a C4-OH modifikáció / (8) -> (9) reakciólépés / jelentése például O-alkilezés, secOH csoport oxidációja, a megfelelő oxo származék acetálozása vagy Wittig olefinezés, a megfelelő tiokarbamát vagy acetát reduktív eltávolítása, a sec-OH csoport stereokémiájának inverziája oxidációs-redukciós lépéssel stb.
A C-l oldallánc modifikálása kifejezés / (12) -> (Ha) reakciólépés / jelentése például a (12) bromid szubsztituciós reakciója különböző nukleofilekkel, mint például egy alkiltiol, aralkiltiol stb alkálifém sója vagy a (12) bromid átalakítása (Ha) glikoziddá a lakton redukciójával hemiketállá történő alakítás során keletkező enoléter ozonilizisével, debromhidridezéssel és ezt követő glikozidácioval.
A C-l oldallánc modifikálása ” kifejezés / (13) -> (Ila) reakció / jelentése például a promer OH O-alkilezése vay oxidációja karboxil savvá, amelyet ezután a megfelelő észter származékká alakítjuk és ezt követően egy aminnal aminolizáljuk.
*· · ··
:..
• V
Az 5. folyamatábrában a ” karbonil csoport modifikálása / (16) -> (17) reakciólépés / kifejezés jelentése például keton redukciója alkohollá és ezt követő O-alkilezés vagy a kapott alkohol reduktív eltávolítása vagy Wittig olefinezése vagy a keton acetálizációja stb.
A jelen találmány szerinti vegyűletek különféle gombákkal szemben széles gombaölö aktivitást mutatnak és alkalmazhatók mint hatóanyagok a gomba okozta betegségek megekőzésére illetve kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyűletek in vitro aktivitását és akut toxicitását az alábbiakban szemléltetjük:
1. In vitro gombaölö aktivitás
A jelen találmány szernti vegyűletek reprezentatív képviselőinek in vitro gombaölő aktivitását a minimális inhibitor koncentráció (MIC) meghatározásával mértük, amely MIC egy olyan gombaölő hatóanyag koncentráció, amelynél a gomba növekedése nem észlelhető.
Az MIC értékeket a hatóanyagot tartalmazó oldatnak az alábbiak szerint kissé módosított NCCLS-nek megfelelő higitásos módszerével határoztuk meg ( Galgiani et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731 (1989)). Az alkalmazott közeget 0,2 %-os alacsony olvadáspontú í · · · · ···« · ·»·· • · 4
agarozzal sűrítettük és a pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el puffereztük.Az oltóanyag lxlO5 sejt/ml tartalmú és az inkubáció 3 napig 27 °C-on történt. Az MIC értékeket ^g/ml) az 1. táblázat mutatja. A referenciaként alkalmazott vegyületet (IA) az U.S. 4,952,604 számú szabadalmi leírás ismerteti. Az alkalmazott vegyületek azonosító adatai az azok előállítását leiró példákban szerepelnek.
1. In vitro gomboló aktivitás
A jelen találmány szerinti veyületek reprezentatív képviselőinek in vitro gombaöló aktivitását, melyet az 1. és 2. táblázatban foglaltunk össze, a minimális inhibitor koncentráció (MIC, A. módszer) vagy a növekedés 80 %-os inhibeálásához tartozó koncentráció ( IC80, B. módszer) meghatározásával mértük. MIC egy olyan gombaölő hatóanyag koncentráció, amelynél a gomba növekedése nem észlelhető.
Az IC80 azon koncentráció, amely mellett az 0D630-al mért sejt zavarosság 80 %-al csökken.
A gombaölö aktivitást A. vagy B. módszerrel határoztuk meg a kissé módosított NCCLS szerinti mikrotest lemezkék (Galgiani et al., Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731 (1989)) alkalmazásával.
I ♦ · « · ·«·· · ···· • · *
A. módszer: Az alkalmazott közeget 0,2 %-os alacsony olvadáspontú agarozzal sűrítettük és a pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el Az oltóanyag lxlO5 sejt/ml tartalmú és az puffereztük.
inkubáció 3 napig 27 °C-on történt.
Az
MIC értékeket (Mg/ml) az táblázat mutatja.
referenciaként alkalmazott vegyületet (IA) az U.S.
4,952,604 számú szabadalmi leírás ismerteti.
B. módszer: A közegként alkalmazott élesztőt pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el puffereztük. Ezzel a közeggel egészítettük ki a fonalas gombát és a 0,2 % alacsony olvadáspontú agart. Az oltóanyag lxlO4 sejt/ml tartalmú és az inkubálás 1-2 napig 27 °C-on történt. Referenciaként Fluconazole (Pfizer) került alkalmazásra.
CY1059 25 125 3.13 125 6.25 3.13 6.25 50 12.5 6.25 0.78 6.25
Aspergillus fumigalus
CF1003 50 50 50 100 25 100 50 25 25 3.13 6.25 25
CF1023 50 50 25 50 25 50 25 25 25 12.5 6.25 6.25
CF1004 25 100 50 200 25 100 50 25 25 12.5 12.5 6.25
- 36 .··. .·· χ ···: χ • ··· · « V « « » * · V··. V ··«· ···· ·· · · «
co | CO 03 | \O | 03 | o | O | |
T—' | o | r-‘ | CO | CM | o CN | o CN |
ó | ó | Ó | ó | rS | A | Λ. |
Cx | \O | CO | O | \D | ||
Cn | co | co | o | o | CO | CO |
O | o | ö | 1—1 | cn | ||
CM | Tf CO | oo r-1 | 03 r< | ro | o o CN | o o CN |
Ó | ó | Ó | O | r-* | Λ | Λ |
Ah £A í>
SA '(13
E
H
Φ SA SA a>: N tó' Ti Ό
E·
2. Akut toxicitás:
Az a jelen találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselőinek ( 4., 21., 60. és 69. példa) akut toxicitását (LD50) egérnek orálisan történő beadással határoztuk meg. A 4., 21., 60. és 69. példa szerinti vegyületek LD50 értéke nagyobb mint 500 mg/kg
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag megfelelő sói nagyon aktiv gombaellenes szerek. Ezek aktivak különféle gombákkal szemben, mint Candida albicans, Cryptotoccuc neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis és Histoplasma capsulatum.
Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók úgy állatokban mint humán gyógyászatban a micosis helyi vagy általános kezelésére. Például alkalmazhatók számos más species mellett a Candida, Trichophyton vagy Microsporum okozta gombafertőzések helyi vagy nyálkahártyában történő kezelésére. De alkalmazhatók általánosan gombák okozta fertőzések kezelésére , mint például Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces vagy Histoplasma okozta fertőzések esetében.
Klinikai alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek
vagy ezek sói önmagukban is használhatók, de beadhatók formuláit gyógyszerkészítmények formájában is, amint az a konkrét alkalmazásnak és a elérendő célnak megfelel, összekeverve kötőanyaggal, vivöanyaggal, csusztatóval, eloszlató szerrel, nedvesítő szerrel, emulgeálószerrel, szuszpendálószerrel, oldószerrel, stabilizátorral, abszorpciót növelő anyaggal és/vagy kenőcs alapanyaggal. A keverék orálisan, injekció formájában, rectálisan vagy helyileg adagolható.
A gyógyszer formulázása orális adagolás esetéiben történhet
granulátumént, | tablettaként, cukor bevonatos tablettaként, | ||
kapszulaként, | pilulaként, szuszpenzió és | emulzió | |
formájában. | Parenterális | injekcióként, | például |
intravénásán, | intramusculárisan | vagy s z ubkutan | adagolás |
számára a | formulázás során | steril vizes | oldatot |
alkalmazunk, | mely tartalmazhat | egyéb anyagokat, mint |
például az oldat izotonicussá tételére sót vagy glukózt. A jelen találmány szerinti gombaellenes vegyűletek alkalmazhatók kúp vagy pesszárium formában vagy helyi alkalmazás esetán öblitőszer, oldat, krém, kenőcs vagy púder formában.
A napi dózirozása az (I) általános képletű gombaellenes vegyületnek 0,1 - 50 mg/kg (egyszeri vagy több részre osztott formában) akár orálisan akár parenterálisan történik a beadás. Ennek megfelelően a tabletta vagy
kapszula 5 mg -0,5 g aktiv vegyületet tartalmaz egyszeri vagy kétszeri vagy töbszöri részletekben történő beadás esetére.Az egyes konkrét adagolást orvos által egyedileg kell meghatározni a kór, súly és egyedi reagálás alapján.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói aktivitással rendelkeznek különféle növényi patogén gombákkal szemben, mint például Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. és Paecilomyces variotii.
Ennek megfelelten alkalmazhatok a mezőgazdaságban és a kertészetben a formulázott készítmények a célnak megfelelő formában, a konkrét alkalmazástól függően és a kívánt célnak megfelelően például por, granulátum, kezelt mag, vizes oldat, diszperzió vág emulzió, csávázás, spray vagy aerosol formájában. Az ilyen készítmények szokásosan vivőanyagot, higitószert és adjuvánst tartalmaznak ismert és a mezőgazdaságban illetve a kertészetben megfelelő módon. A készítmény tartalmazhat egyéb herbicid és insecticid vagy további gonmaölö komponenseket is. A vegyületeket és a kompozíciókat számos módon alkalmazhatjuk, például közvetlenül a növények leveleire, szárára, gyökerére, a talajra vagy más termesztő közegre juttatjuk, de nem csak a gomba elpusztítása cáljából alkalmazhatjuk, hanem abból a célból is, hogy a növények illetve magvak megtámadását megakadályozzuk.
• · ·
Az alábbi példákon szemléltetjük a jelen találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási módszereit, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Az előállított vegyületek MS és NMR jellemzőit a 85. példát követően Összefoglalva adtuk meg.
A kiindulási anyagok előállítása
1. Referencia példa (2R,3R,4S,5S)-3-terc-butildimetilszililoximetoxi-5-4metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehid előállítása (a) metil 2,4-di-0-benzil-B-D-xilopiranosid elúállitása
73,6 g, 0,26 mól metil 3-0-fenilkarbamoil-B-D-xilopiranozid 300 ml DMF-es oldatához 60 %-os olajos NaH-et (36,0 g, 0,9 mól) adtunk részletekben. Ezután szobahöfokon 30 percig kevertük, majd a reakcióelegyhez csepegtetve 113 ml, 0,95 mól benzil-bromidot adtunk. Az adagolást befejezve a keverést 3 órán át folytattuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és az olajos maradékot 500 ml éter és 500 ml víz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott sárga viszkózus olajat (150 g) 75o ml ml
% NaOMe-t tartalmazó metanolos oldatban oldottuk és 19 órán át reflux alatt melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az olajos maradékot 500 ml éter ée 500 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x250 ml vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatograf áltuk 95:5 arányú CI^C^/AcOEt eluálószerrel 2,4-di-O-benzil-B-D-xilopiranozid-ot kaptunk (80,5 g, 90 %os kitermelés) amorf porként.
(b) metil 2,4-di-0-benzil-3-0-metil-B-D-xilopiranosid előállítása g 0,11 mól metil 2,4-di-O-benzil-B-D-xilopiranosid 500 ml száraz DMF-es oldatához 60 %-os olajos NaH-et (4,4 g, 0,11 mól) adtunk. 30-percig 0 °C-on kevertük, majd 17 g, 0,12 mól metiljodidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni. Az oldatot további 1 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradék olajat 300 ml éter és 300 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 39,4 g (100% kitermelés) metil 2,4-di-O-benzil-3-O-metilB-D-xilopiranosidot nyertünk színtelen olajként.
• ·
(c) 2,4-di—O-benzil—3-0-metil—α,β—D—xilopiranosil acetát előállítása
30,0 g, 0,084 mól metil 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-B-Dxilopiranosid 250 ml ecetsavas szuszpenziőját és 2N H2SO4at (100 ml) 100 °C-on 3 órán át kevertük. A tiszta oldatot csökkentett nyomáson felére pároltuk és 400 ml éter és 400 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist egymás után 2x100 ml vízzel, 200 ml 5 %-os vizes nátrium bikarbonáttal és 2x100 ml vízzel mostuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és igy a megfelelő hemiacetál származék (25 g) egy anomer keverékét nyertük hab formájában.
Ezen hemiacetál származék (25 ml), 10 g, 0,1 mól trietilamin és katalitikus mennyiségű N,Ndimetilaminopiridin 200 ml száraz metilénkloridos oldatát 7,1 g, 0,09 mól acetilkloriddal reagáltattuk szobahöfokon 3 órás keverés közben.
Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és 200 ml éter és 200 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x50 ml vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú AcOEt/n-hexán eluálóeleggyel kromatografálva anomer keverékként 2,4-di0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil acetátot kaptunk
• · · · • · · ·
(22,8 g, 70 %-os kitermelés), amorf por formájában.
(d) 2,4-di-0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil cianid előállítása g, 0,052 mól 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-a,B-Dxilopiranosil acetát és 20 ml, 0,16 mól Me3SiCN 300 ml vízmentes nitrometános oldatáoz keverés közben 1,0 g, 0,07 mól bórtrifluorid éterátot adtunk szobahőfokon. A keveréket szobahőfokon 30 percig kevertük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 99:1 arányú CH2C12/AcOEt eluálóeleggyel kromatografáltuk és igy 2,4di-0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil cianidot nyertünk ( 13,0 g, 71 % kitermelés) színtelen olaj formájában.
(e) 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
13,0 g, 0,037 mól 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-a,B-Dxilopiranosil cianid 100 ml etanolból ás 50 ml 2,5 N NaOHból álló oldószerelegyes oldatát szobahőfokon két napig kevertük. A tiszta oldatot az eredeti térfogat harmadára besűrítettük, a pH-t IN HCl-el 4-es értékre állítottuk és 300 ml éter és 100 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
• « • · · · ·♦»* • 4 44· • ·4 • 44444 « 4 444444
4 4 4 4 4·
A kapott maradékhoz (8,9 g, 24 mmol) nitrogén atmoszféra alatt 0 °C-on (jégfürdö) 2,0 M borán-metilszulfid komplex THF-es oldatát adtuk csepegtetve. Miután az adagolást befelyeztük, a jégfürdőt eltávolitottuk és az oldatot szobahőfokon 21 órán át kevertük majd 40 °c-on további 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet óvatosan 200 ml vizre öntöttük és 3x70 ml AcOEt-el extraháltuk. Az egyesitett AcOEt-es rétegeket sós vízzel mostuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. A MgSO4-et kiszűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk. így kb 10 g nyersterméket kaptunk színtelen viszkózus olajként. A nyers terméket szilikagélen (SiO2 kb 250 g) 2:1 majd 1:1 arányú n-hexán/AcOEt eluálószerrel kromatografáltuk és igy nyertük a 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol-t (5,42 g, 0,015 mól), mintszintelen tűs kristály és ennek C-5 epimerjét (1,04 g, 3 mmol), mint színtelen viszkózus olaj 63,0 % és 12,1 % kitermeléssel.
(f( 3-0-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
41,8 g, 115 mmol 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-Lglucitol 80 ml száraz éteres oldatát nitrogén atmoszféra alatt -78 °c-on 15,8 g, 3,0 eq Na erősen kevert folyékony ammóniás oldatához adtuk. Ezután 4 órán keresztül kevertük a folyékony ammónia forráspontján (-33 °C), amjd a kék reakcióelegyet óvatosan kvencseltük metanol lassú ·<· · ·♦· ·
hozzáadásával, mig a kék szin eltűnt. A folyékony ammónia lehajtása után 500 ml 1:1 arányú viz-metanol elegyet adtunk hozzá, a kapott oldatot Dowex 50Wx8 gyantán (kb. 500 ml) átvezetve semlegesítettük. Az oszlopot 1:1 arányú metanolviz eleggyel (500 ml) alaposan átmostuk és az egyesitett metanol-viz oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. így 38 g barna olaj formájú nyers terméket nyertünk. A barna olajat szilikagél oszlopon (kb 1 kg SiO2 ) 4:1 arányú CHCl3/MeOH oldószereleggyel eluálva kromatografálva tisztítottuk. így 16,06 g, 90,4 mmol 2,4-di-O-benzil-3-Ometil-1,5-anhidro-L-glucitol 3-0-metil-l,5-anhidro-Lglucitolt kaptunk sárga viszkózus olaj forrnájávan 78,6 % kitermeléssel.
(g) 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
0,1 g, 5,6x10 4 mól 3-0-metil-l,5-anhidro-L-glucitol
2,0 ml benzaldehides szuszpenziójához
0,05 g,
3xl0-4 mól vízmentes cinkkloridot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahöfokon kevertük
Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és50 ml etilacetát és 50 ml nátrium karbonát között megosztottuk. Az etilacetátot fázist
2x20 ml sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 0,14 g színtelen olaj formájú nyers terméket
kaptunk. Ezt az olajat 5,0 ml n-hexánnal kikevertük és igy 0,127 g, 85 % 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidro-Lglucitol-t nyertünk színtelen amorf por formájában.
(h) 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-oxo-l,5-anhidro-
L-glucitol előállítása
0,136 ml, 1,58 mmol oxalilklorid 1,0 ml száraz CH2Cl2-os oldatához 5 perc alatt -78 °C-on 0,197 ml, 2,78 mmol DMSO 1,0 ml száraz CH2C12-os oldatát csepegtettük. -78 °c-on 10 percig kevertük és az igy kapott tejszrerü szuszpenzióhoz 0,35 g, 1,32 mmol 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidroL-glucitol 1,0 ml száraz CH2C12-os oldatát csepegtettük 5 perc alatt -78 °C-on. -78 °C-on 15 percig történő keverést követően a reakcióelegyhez 3 perc alatt 0,921 ml, ,6, mmol trietilamint csepegtettünk majd a keverést -78 °C-on 30 percig folytattuk. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőfokra melegítettük, majd 20 ml CH2C12 és 20 ml viz között megosztottuk. A metilénkloridos oldatot 2x10 ml sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 9:1 arányú CH2Cl2/viz eluálóeleggyel kromatografáltuk és igy 0,301 g, 86 % 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0—metil-2-οχο—1,5-anhidroL-glucitolt nyertünk színtelen amorf por formájában.
(i) 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-metilén-l,5- anhidro-L-glucitol előállítása
17,2 g, 0,15 mmol olajos KH-et egy 500 ml-es háromnyaku lombikba helyeztünk majd az olajat három lépésben nhexánnal letávolitottuk. A száraz KH-hez 90 ml LAH-rol frissen desztillált THF-t adtunk, majd ezt követően hűtés közben (20 °C-on) intenzív keverés mellett 30 ml, 0,14 mmol hexametildiszilazánt adtunk. A kapott elegyet ultrahanggal kevertettük 30 percig, miközben az eredetileg szürke szuszpenziő fehérré vált. Azután egy adagban 53,6 g, 0,15 mól, diklormetán-éter elegyből kristályosított metiltrifenilfoszfoniumbromidot adtunk. A belső hőmérséklet 35-40 °C-ra emelkedett. A kapott mély sárga szuszpenziót 20 percig kevertük. A reakcióelegyet -40 °C-ra hütöttük. A hütött oldathoz cseppegtetve 10 perc alatt 9,0 g, 0,034 mól 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-oxo-l,5-anhidro-Lglucitol 50 ml 9:1 arányú THF-HMPA oldószerelegyes oldatát adtuk. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagytuk szobahöfokra melegedni, majd viz és éter között megosztottuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szárazra párolva a nyers exometilén származékot nyertük olaj formájában. A nyers terméket flash kromatográfiával, 4:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel tisztítva 6,36 g, 71,2 % 4,6-0-benzilidén2-deoxi-3-0-metil-2-metilén-l,5-anhidro-L-glucitolt kaptunk
• · ·
színtelen kristály formájában.
(j) (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpirán-2-il)metanol előállítása
1,0 g, 3,8 mmol 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2metilén-1,5-anhidro-L-glucitol 10 ml metanolos oldatát hidrogén atmoszférában 12 órán át 10 mg Pd-korom jelenlétében kevertük. A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és 2x10 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 0,668 g, 100 % (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il)metanolt nyertünk színtelen olajként.
(k) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-2-/(tercbutildimetilszililoxi)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpirán előállítás g, 5,68 mmol (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-pirán-2-il)metanol és 1,93 g, 28,4 mmol imidazol 5 ml száraz DMF-es oldatához 1,88 g, 12,5 mmol terc-butildimetilklorszilánt adtunk. 12 órás szobahőfokon végzett keverést követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A keletkezett viszkózus maradékot 25 ml éter és 20 ml viz között megosztottuk. Az
éteres fázist 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 1:100 arányú AcOEt/nhexán oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és igy 1,84 g ( 80 % kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilszililoxi)-2-/(terc-butildimetilszililoxi)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piránt kaptunk színtelen olaj formájában.
(1) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilszililoxi)-4- metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanol előállítása
1,0 g, 2,48 mmol (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilsziloxi)-2-/(terc-butildimetilszililoxi)metil/4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán 6,43 ml száraz THF-es oldatához 5 °C-on intenzív keverés közben 3,28 ml trifluorecetsav és 6,43 ml viz keverékét adtuk. 25 percig 5 °C-on végzett keverést követően a reakcióelegyet óvatosan kvencseltük 30 ml hideg telitett vizes nátriumbikarbonát hozzáadásával. A kapott emulziót 50 ml éter és 50 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú AcOEt/n-hexán oldászereleggeyl eluálva kromatografáltyuk és igy 0,595 g (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilszililoxi)-
4- metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanolt nyertünk színtelen olajként.
(m) (2S,3R,4S,5S)—3—(terc-butildimetilszililoxi)-4-metoxi-
5- metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehid eláéllitása
0,036 ml (0,42 mmol) oxalil klorid 0,5 ml száraz CH2Cl2-os oldatához 5 perc alatt -78 °C-on csepegtetve 0,049 ml (0,69 mmol) DMSO 0,1 ml száraz CH2Cl2-es oldatát adtuk. 10 percig -78 °C-on végzett keverés után a tejszerü szuszpenzióhoz 5 perc alatt -78 °C-on csepegtetve 0,1 g (0,345 mmol) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilsziloxi)-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanol 0,1 ml száraz CH2Cl2-os oldatát adtuk. 15 perces -78 °C-on végzett keverést követően 0,24 ml (1,73 mmol) trietilamint adtunk csepegtetve 3 perc alatt a reakcióelegyhez és azután a keverést -78 °C-on 30 percig folytattuk. Ezt követően fokozatosan szobahőfokra melegítettük a reakcióelegyet majd 10 ml CH2C12 és 10 ml viz között megosztottuk. A metilénkloridos fázist 2x5 ml sós vízzel mostuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 1:9 arányú AcOEt/n-hexán oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és igy 0,085 g (865-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehidet nyertünk színtelen
olaj formájában.
2. Referencia példa (a) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása
2124 mg n-oktiltrifenilfoszfoniumbromid 10 ml száraz THF-et és 5 ml száraz HMPA-t tartalmazó oldószerelegyes oldatához 4,0 ml n-BuLi 1,6 M-os n-hexános oldatát adtuk 0 °c-on. Ezután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük és az igy kapott narancsszínű oldathoz 497 mg (2S,3R,4S,5S)-4metoxi-5-meti1-3-(terc-butildimetilszililoxi)tetrahidro-2Hpirán-2-karbaldehid 3 ml száraz THF-os oldatát adtuk. Az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, majd a keverést szobahófokon 2 órán át folytattuk. A reakcióelegyet telitett vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 602 mg (72 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilszililoxi ) -4-metoxi-5-meti 1-2-/ ( Z)-1-noneniI/tetrahidro-2H-pirant nyertünk.
(b) 4,2 ml 1,0 M-os tetra-n-butilammónium THF-es oldatához
400 mg (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-4metoxi-5-metil-2-/(Z)-nonenil/tetrahidro-2H-piran 5,5 ml száraz THF-os oldatát adtuk. Két órás szobahőfokon végzett keverést követően a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az éteres axtraktot sós vízzel mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, szűrtük ás besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 233 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-nonenil/tetra-hidro2H-piran-3-olt kaptunk színtelen olaj formájában.
3. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol és 15 mg difenildiszulfid 1 ml ciklohexános oldatát szobahöfokon 1 órán át közepes nyomású higany lámpával sugároztuk be. Az oldószert eltávolitva kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg kromatografálással, 5:1 arányú nhexán/etilacetát futtatószerrel háromszor futtatva tisztítottuk és igy 20 mg (87 5-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetra53
hidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olaj formájában.
4. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ol előállítása
5,0 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-olt 1 mm metanolban 1 órán át 10 mg 5%-0s Pd/C jelenlétében hidrogéneztük. Az elegyet szűrtük és a szüredéket metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet bepárolva 4,8 mg (96 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-nőniltetrahidro-2H-piran3-olt nyertünk színtelen olajként.
5. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása (a) 6 mg (0,150 mM) NaH 0,5 ml száraz tetrahidrof urános oldatához 30 mg (0,11 mM) 1 ml száraz THF-os (2S,3R,4S,5S)-(3-benziloxi-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-tetrahidro-2H-piran-2-ilJmetanol adtunk 0 °c-on. 20 perc múlva 22 pl (0,14 mM) n-heptilbromidot és 22 mg (0,13mM) káliumjodidot adtunk az elegyhez 0 °C-on. A reakciáelegyet
órán át szobahőfokon kevertük és 12 órán át refluxáltuk. A reakcióelegyet vízzel kvencseltük és kétszer diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk és MgSO4-en szárítottuk majd besűrítettük. A maradék olajat szilikagélen 3:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk és igy 23 mg (56 %) (2S,3R,4S,5S)-3-benziloxi-2-(heptiloximetil)-4metoxi-5-metíltetrahídro-2H-pirant nyertünk színtelen olajként, EI-MS: 364 (M+).
(b) 16 mg (0,05 mmol) fenti éter származékot 5 mg Pd-korom jelenlétében 0,8 ml etilacetátban hidrogén atmoszféra alatt egy éjszakán át kevertük. A katalizátort kiszűrtük és diklormetánnal mostuk. A szürletet magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 1:1 arányú n-hexán/AcOEt eluálóelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 10 mg (71 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi5-metiltetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olaj formájában.
6. Referencia példa (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2Hpiran-3-on előállítása
mg N-klórszuccinimid és 44 μΐ dimetilszulfid 2 ml száraz toluolos oldatához 53 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol 0,3 ml száraz toluolos oldatát adtuk -26 °C-on és az elegyet 1 órán át 26 °c-on kevertük. A kapott elegyhez 0,1 ml trietilamint adtunk. Ezután 15 percig -26 °C-on tartottuk majd hagytuk szobahöfokra felmelegedni és folytattuk a keverést további 1 órán át. A reakcióelegyet 2 ml dietiléterrel higitottuk és vizet adtunk hozzó. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegy alkalmazásával flash oszlopon kromatografálva tisztítottuk. így 41 mg (78 % kitermelés) (2S,4S,5S)-4metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ont nyertünk színtelen olajként.
7. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin előállítása (a) 41 mg 6. Referencia példa szerinti ketont 0,5 ml metanolban oldottunk és 0 °C-ra hütöttük. Ehhez az oldathoz 5,6 mg nátriumbórhidridet adtunk. 0 °c-on 30 percig kevertük, majd viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH56 ·· · · · ·
ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáltűk és igy 37 mg (89 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-olt kaptunk.
(b) 30 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol és 27 μΐ 2,6-di-terc-butilpiridin 0,5 ml száraz diklormetános keverékéhez 21 μΐ trifluorometánszulfonsavanhidridet adtunk 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 20 percig kevertük és telitett vizes nátriumbikarbonát hozzáadásával kvencseltük. A kapott reakcióelegyet diklormetánnal extraháltuk, az egyesitett szerves fázist jeges telitett vizes nátriumbikarbonát oldattal majd sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot flash oszlopon 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva kromatografálással tisztítottuk és igy 29 mg (64 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il trifluorometánszulfonátót nyertünk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználtunk.
(c) 29 mg fenti szulfonátot 0,9 ml N,N-dimetilformamidban oldotunk és 0 °C-ra hütöttük. Ehhez az oldathoz 36 mg • ··· ··«♦
litiumazidot adtunk. 0 °C-on 15 percig végzett keverést követően a reakcióelegyet 2 ml vízzel hígítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyréteg kromatográfiával 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk és igy 9 mg (43%-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-azido-4-metoxi-5-metil2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirant nyertünk (d) 9 mg fenti azid és 2 mg litiumaluminiumhidrid 1,5 ml száraz éteres keverékét 1 órán át refluxáltuk. Miután az elegyet hagytuk 0 °C-ra hülni, az elegyhez csepegtetve egymás után 2 μΐ vizet, 2 μΐ 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 6 μΐ vizet adtunk. A kapott fehér csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg kromatográfiával, etilacetát eluálószert alkalmazva tisztitotuk. így 6,8 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amint kaptunk színtelen olajként.
8. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metil-5-metoxi-2-/(E)-1-noninil/tetrahidro2H-piran-3-ol előállítása • ·
(a) 136 mg trifenilfoszfin és 172 mg széntetrabromid 2 ml száraz diklormetános oldatához szobahőfokon 50 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)tetrahidro-2H-piran-2-karbaldehid 0,5 ml száraz diklormetános oldatát adtuk. 1 órán át szobahőfokon végzett keverést követően az elegyet szűrtük és a szürletet bepátolruk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográf álva tisztítottuk és igy 70 mg (91 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-2-2(2,2-dibromovinil)-3-(tercbutildimetilszililoxi)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirant nyertünk.
(b) 70 mg fenti dibromid száraz tetrahidrofurános oldatát °C-on 0,19 ml
1,65 M-os n-butillitium n-hexános oldatával kezeltük.
A -78 °C-on végzett keverés megkezdését követő óra múlva a reakcióelegyet szobahöfokra melegítettük és további 1 órán át folytattuk a keverést.
A reakciót telitett vizes ammóniumklórid oldattal kvencseltük. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográf álva tisztítottuk és igy 23 mg (51 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-2etinil-4-metoxi-5-metil-tetrahidro-2H-pirant kaptunk színtelen olaj formájában.
«··· · • · · · · · • ··« * · · · · • · · ···· · ···· ···· ·· · 4 «
(c) 23 mg fenti acetilén származék száraz tetrahidrofurános oldatát -78 °C-on 59 μΐ n-butillitium 1,65 M-os n-hexános oldatával kezeltük. A -78 °C-on végzett keverés megkezdését követő 30 perc múlva 38 μΐ n-heptilbromidot dtunk hozzá, reakcióelegyet szobahöfokra melegítettük és további 1 órán át folytattuk telített vizes ammóniumklorid elegyet éterrel extraháltuk.
a keverést. A reakciót oldattal kvencseltük. Az
Az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük.
A maradékot vékonyréteg kromatográfiásan tisztítottuk és igy 10 mg (32 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetil szililoxi)-4-metoxi-5-metil-2-(1-noninil)tetrahidro-2H pirant nyertünk. Ebből az anyagbál lényegében a 2/b Referencia példával analóg módon nyertük színtelen olaj formájában a (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(1noninil)tetrahidro-2H-piran-3-olt.
9. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-N-heptil-3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxamid előállítása (a) 0,05 g (0,234 mmol) nátriumperjodátot és 0,02 g (0,15 mmol) ruténiumoxidot adtunk intenzív keverés közben 0,02 g (0,075 mmol) (2S,3R,4S,5S)-(3-benziloxi-4-metoxi-5-metil-
• · ····
tetrahidro-2H-piran-2-ilJmetanol 2 ml acetonitrilből, 2 ml széntetrakloridbál és 3 ml vízből álló oldószerelegyes emulziójához. 12 órás keverést követően o,l N vizes sósav oldattal a reakcióelegy pH-ját 2-re állítottuk és 20 ml éter és 10 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott nyers sav 5 ml éterből és 1 ml metanolból álló oldószerelegyes oldatához 0,5 g (0,44 mmol) trimetilszilildiazometán 10 %-os nhexános oldatát adtuk. Az elegyet 10 percig szobahőfokon kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú nhexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatografálva tisztítottuk és igy 6,6 mg (30 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-3-benziloxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpiran-2-karboxilátot nyertünk.
(b) 7 mg (0,024 mmol) (2R,3R,4S,5S)-3-benziloxi-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxilát és 0,1 ml (0,68 mmol) heptilamin keverékét 3 órán át 90 °C-on melegítettük. A reakcióelegy pH-ját 0,1 N vizes sósavval 3-ra állítottuk és 10 ml éter és 10 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott nyers amin 5 ml metanolos oldatát 12 órán át szobahőfokon hidrogén atmoszférában 5 mg Pd-korom jelenlétében kevertük. A
katalizátort kiszűrtük és 2x2 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet és mosófolyadékot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 6:4 arányú nhexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatografálva tisztítottuk. így 3,4 mg (50 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-N-hepti1-3-hidroxi-4-metoxi-5-meti1-tetrahidro-2H-piran-2-karboxamidot nyertünk.
10. Referencia példa (3S,4S,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro[2,5Joktán előállítása mg nátriumhidrid (60 %-os olajos szuszpenzió) 1 ml száraz dimetilszulfamidos szuszpenziójához 74 mg trimetilszulfoxonium jodidot adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőfokon kevertük. 30 mg (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán-3-on 0,2 ml száraz tetrahidrofurános oldatát csepegtettük hozzá. A szobahőfokon végzett keverés megkezdését követó 2 óra után a reakciót telitett vizes ammoniumklorid hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesített szerves extraktot sós vízzel mostuk, , vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyréteg kromatográfiásan 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószert alkalmazva tisztítottuk. így (3S,4S,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(E)-162 ♦ ····
nonenil/-l,5-dioxaspiro[2,5]oktánt nyertünk színtelen olaj formájában.
11. Referencia példa (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3-il)metanol előállítása (a) (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-pirán3-ont (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil~2-noniltetrahidro-2Hpiran-3-ol-ból a 6. Referencia példa szerinti módszerrel analóg módon nyertük.
(b) 1,130 mg metoximetilfoszfonium klorid 3 ml száraz tetrahidrofurános szuszpenziójához keverés küzben 1,9 ml nBuLi 1,6 M-os n-hexános elegyét 0 °c-on. Miután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, az igy kapott mély narancs szinü oldathoz 273 mg (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán-3-on 3 ml száraz tetrahidrofurános oldatát adtuk. 30 perc múlva a reakcióelegyet hagytuk szobahöfokra melegedni és további 2 órán át kevertük. A reakciót telített vizes ammoniumklorid oldat hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilkagélen 10:1 arányú n-
···· • · • · · • ·· ·« • ·
hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva kromatografáltuk és igy 249 mg (83 %-os kitermelés) (2S,4S,5S)-4-metoxi-5metil—3-metoximetilén-2-noniltetrahidro-2H-piránt kaptunk.
(c) 249 mg fenti enolétetr és 5,3 mg p-toluolszulfonsav 5 ml diklormetános oldatát 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet diklormetán és telitett vizes nátriumbikarbonát oldat között megosztottuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 141 mg (67 %-os kitermelés) (2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2Hpirán-3-karbaldehidet nyertünk.
(d) 141 mg (2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3karbaldehid 1 ml metanolos oldatához szobahöfokon 21 mg nátriumborohidridet adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük majd a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pHját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk, dietiléterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva tisztítottuk és igy 142 mg (100 %os kitermelés) (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H pirán-3-il)metanolt kaptunk színtelen olaj formájában.
12. Referencia példa (ÍR,2S,3R)-2-benziloximeti1-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanol előállítása (a) metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)-2- oxociklohexán-l-karboxilát előállítása
162 mg nátriumhidrid és 850 μΐ dimetilkarbonát 1 ml piridines elegyéhez 80-85 °C-on (fürdő hőmérséklete) argon alatt keverés közben 335 mg 1-metil-l,6-dihidrocarvon 1,5 ml száraz piridines oldatát adtuk cseppenként. Az elegyet 80-85 °C-on 3 órán át kevertük, majd az elegyet jégfürdövel lehütöttük. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesitettü és vízzel higitottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves extraktokat telitett nátriumkarbonát oldattal és sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószerrel kromatografálva tisztítottuk. így 361 mg (80 %-os kitermelés) metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1metilvinil)-2-oxociklohexán-l-karboxilátot nyertünk.
(b) metil (lS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(l-metilvinil)ciklohexán-1-karboxilát előállítása * * ····
1,38 g metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)-2oxociklohexán-l-karboxilát és
2,14 g cérium (II) klorid heptahidrát 10 ml metanolos elegyéhez 0 °C-on
217 mg nátriumbórhidridet adtunk
Az elegyet szobahőfokon órán át kevertük és ezután reakciót víz hozzáadásával kvencseltük.
Az elegy pH-ját 0,1
N sósavval 7-re állitottukbe.
Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat sós vozzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot flash kromatográfiás oszlopon 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatográfiásan tisztítottuk. így 1,15 g (83 %-os kitermelés) metil (IS,2R,6R)-2-hidroxi
3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexán-1-karboxilátót kaptunk.
1,15 g fenti alkohol, 230 mg (60 %-os olajos diszperzió) nátriumhidrid és 0,6 ml metiljodid száraz N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 3 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett axtraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. így 1,12 g (92 %-os kitermelés) metil (IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexán-l-karboxilátot kaptunk.
♦ · ··φ • · ♦5 « *·· 44 • · · ·*·· ···· ···
(c) benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metil- vinil)ciklohexil/metil éter előállítása
1,03 g metil (IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1metilvinil)ciklohexán-l-karboxilát 10 ml száraz dietiléteres oldatához 0 °C-on 92 mg litiumaluminiumhidridet adtunk kis részletekben. Az elegyet szobahőfokon 1 órán át kevertük. Miután az elegyet 0 °C-ra hütöttük, egymás után 92 μΐ vizet, 92 μΐ 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 276 μΐ vizet adtunk. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve 784 g (91 %os kitermelés) (IS , 2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1metil-vinil)ciklohexil/metanolt nyertünk.
621 g fenti alkohol és 141 mg (60 %-os olajos diszperzió) nátriumhidrid és 0,41 ml benzilbromid 2,5 ml száraz N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 10 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük majd a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval
7-re állítottuk, dietiléterrel extraháltuk majd az egyesített szervs fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, besűrítettük. A maradékot flash kromatográfiás oszlopon
20:1 arányú nhexán/etilacetát eluólá eleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 726 mg (83 %-os kitermelési benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metil-vinil)ciklo:
• ·«*· ♦··· · • *·* • · ·«*· «· » · · • ···· • ·
hexil/metil étert nyertünk.
(d) benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil éter
O3-at buborékoltattunk keresztül 600 mg fenti olefin 5 ml metanolos oldatán -78 °C-on mig a kék szin tart. Ezt követően nitrogént buborékoltattunk át a rendszeren, majd 1,45 ml dimetilszulfidőt adtunk hozzá. A hütő fürdőt eltávolítottuk és az elegyet keverés közben 2 óra alatt szobahőfokra hagytuk felmelegedni. A reakcióelegyet besűrítettük és szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 450 mg (75 %-os kitermelés) benzil /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3metoxi-4,4-dimetilciklohexil/-l-etanont kaptunk.
(e) /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanol előállítása
0,46 ml 30 %-os hidrogénperoxid 2,5 ml diklormetános jéggel hütött elegyéhez 0,8 ml trifluorecetsavanhidrid 0,5 ml diklormetános oldatát adtuk csepegtetve intenzív keverés közben 1 óra alatt. Az adagolás befejezése után 20 perc alatt 440 mg /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexil/-l-etanon 0,5 ml diklormetános oldatát adtuk hozzá. A kapott elegyet szobahőfokon 20 órán át • · • · · • ···· • · • · «*··
kevertük, majd lassan 10 %-os nátriumszulfit oldatot adtunk hozzá és a keverést 15 percig folytattuk. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat egymás után vízzel, 2N káliumbikarbonát oldattal és sós vízzel mostuk majd vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vókuumban lehajtottuk és a maradékot 20:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel szilikagélen kromatográfáltuk. így 161 mg (IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)3-metoxi-4,4-dimetilciklohexil acetátot és 128 mg (IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanolt kaptunk.
Az acetát származékot az alábbiak szerint konvertáltuk alkohollá:
161 mg fenti acetát 2 ml száraz dietiléteres oldatához részletekben 10 mg litiumaluminiumhidridet adtunk. Az elegyet 30 percig szobahőfokon kevertük, majd az elegyet 0 °C-ra hütöttük és és egymás után 10 μΐ vizet, 10 ml 15 %os nátriumhidrid oldatot és 30 μΐ vizet csepegtettünk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve 128 mg (teljes kitermelés 92 %) (IS,2R,6R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanolt nyertünk színtelen olajként.
·· ·· • · · • ··* • · · ···· ·· • · ···«
13.Referencia példa (ÍR,2R, 3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexán-l-karbaldehid előállítása (a) 216 mg N-klőrsziccinimid és 119 μΐ dimetilszulfid 3 ml száraz toluolos elegyéhez 150 mg (lR,2R,3R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetil-ciklohexanol 0,5 ml száraz toluolos oldatát adtuk -26 °C-on és ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertük. Az igy kapott elegyhez 0,37 ml trietilamint adtunk. -26 °c-on végzett 15 perces keverést követően az elegyet hagytuk szobahöfokra melegedni, majd további 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet dietiléter és viz hozzáadásával hígítottuk, majd dietiléterrel extraháltuk. Az egyesített éteres fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, majd besűrítettük. A maradékot szilikagélen 10:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 125 mg (83 %-os kitermelés) (ÍR,2R,3R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetil-l-ciklohexanont nyertünk.
(b) 460 mg metoximetiltrifenilfoszfonium klorid 2 ml száraz tetrahidrofurános kevert szuszpenziójához 0 °C-on 0,83 ml n-BuLi 1,60 M-os n-hexános oldatát adtuk. 0 °C-on 30 percig kevertük az elegyet, majd az igy kapott mély narancssárga
szinü oldathoz 125 mg fenti keton 0,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatát adtunk perc múlva hagytuk az elegyet szobahőfokra melegedni és további
2,5 órán át kevertük. A reakciót telitett vizes ammóniumklorid hozzáadásával kvencseltük
Az elegyet dietiléterrel extraháltuk.
Az egyesitett szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 5:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk és igy 99 mg (72 %-os kitermelés) benzil /(ÍR,2R)-2-metoxi-6-(metoximetilén)-3,3-dimetilciklohexil/ metilétért nyertünk.
(c) 99 mg fenti enoléter és 2,0 mg p-toluolszulfonsav 2,0 ml diklormetános elegyét szobahöfokon 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet telitett vizes nátriumbikarbonát oldat és diklormetán között megosztottuk, a szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. így 68 mg (73 %-os kitermelés) (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexán-l-karbaldehidet nyertünk.
14. Referencia példa (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metanol előállítása (a) 313 mg n-oktiltrifenilfoszfoniumbromid 0,5 ml száraz tetrahidrofuránt és 0,5 ml száraz HMPA-t tartalmazó oldószerelegyes oldatához keverés közben 0 °c-on 0,44 ml n-BuLi 1,6 M-os n-hexános oldatát adtuk. Miután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, az igy kapott narancsszínű oldathoz 68 mg (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexán-l-karbaldehid 0,5 ml száraz tetrahidrofuráno oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig 0 °Con és 2 óra hosszat szobahófokon kevertük. A reakciót telített vizes ammóniumklorid hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 54 mg (61 %-os kitermelés) /(ÍR,2R,3R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metilétert nyertünk.
(b) 54 mg fenti benziléter száraz tetrahidrofurános oldatát gyorsan, jól kevert 50 mg nátrium 1 ml folyékony ammóniás oldatához adtuk. Az elegyet -33 °C-on 10 percig kevertük. A • ·
reakciót metanol hozzáadásával kvencseltük, majd az ammóniát hagytuk elpárologni. A maradékot vízzel hígítottuk és dietiléterrel extraháltuk. A szerves extraktot sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva tisztítottuk. így 33 mg (79 %-os kitermelés) (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1noneni1/ciklohexi1/metanolt kaptunk.
15. Referencia példa (ÍR,2R,3R)-(2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil)metanol előállítása (a) 7 mg (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexanol, 5 mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és 20 pl n-oktil bromid 0,3 ml N,Ildimet ilformemidos elegyét szobahöfokon 2 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. A keveréket dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiásan 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva
tisztítottuk. így 8 mg (83 %-os konvezio) /(ÍR,2R,3R)-2metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxi-ciklohexil/metilétert kaptunk.
(b) 8 mg fenti benzilétert 0,5 ml metanolban 10 %-os Pd/Cen 13 órán át hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük és metanollal mostuk. Az egyesitett szürleteket bepárolva 5,5 g (89 %-os kitermelés) (ÍR, 2R, 3R)-(2-metoxi-3,3-dimetil-6oktiloxi-ciklohexil)metanolt nyertünk színtelen olaj formájában.
16. Referencia példa
1) (ÍR*,2R*)—4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexanol előállítása (a) 500 mg 4,4-dimetil-2-ciklohexen-l-on 2 ml száraz tetrahidrofurános oldatához intenzív keverés mellett 141 mg lítium 5 ml folyékony ammóniás oldatát adtuk. Az elegyet 3 3 °c-on 1 órán át kevertük. AZ oldathoz 2,4 g allilbromidot adtunk és ezután 30 percog kevertük. A reakciót metanol hozzáadásával kvencseltük és az ammóniát hagytuk elpárologni. A maradékot vízzel hígítottuk majd dietiléterrel extraháltuk. A szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 30:1 arányú «
n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 345 mg (52 %-os kitermelés) 4,4-dimetil2-(2-propenil)ciklohexanont nyertünk színtelen olajként.
(b) 460 mg lítium tri-terc-butoxialuminohidrid
3,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatához 0 °c-on 250 mg 4,4dimetil-(2-propenil)ciklohexanont adtunk és az elegyet szobahőfokon órán át kevertük. A reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósav hozzáadásával
7-re állítottuk majddietiléterrel extraháltuk, az egyesitett szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon
20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 185 mg (73 %-os kitermelés) (1R*,2R*)
4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexanol.
2) (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxociklohexan-l-il-etanal előállítása (a)
150 mg (ÍR*,2R*)-4,4-dimetil-2-(2-propenil)ciklohexanol, mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és
180 μΐ n-oktilbromid ml N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 3 órán át kevertük.
Az elegyet hagytuk 0 °c-ra lehűlni és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval
7-re állítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 20:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 222 mg (89 %-os kitermelés) (1R*,2R*)4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexil oktilétert kaptunk színtelen olaj formájában.
(b) 200 mg (ÍR*,2R*)-4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexil oktiléter 2,5 ml metanolos oldatán -78 °c-on O3-at buborékoltattunk keresztül, mig az elegy kék szinü volt. Ezt követően N2-vel átüblitettük és 1 ml dimetilszulfidőt adtunk hozzá. A hütöfürdőt eltávolítottuk és az elegyet keverés közben hagytuk szobahőfokra felmelegedni. Az elegyet besűrítettük és a maradékot szilikagél oszlopon 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kramatografálva tisztítottuk. így 151 mg (75 %-os kitarmalés) (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxociklohexan-lil-etanalt nyertünk színtelen olajként.
17. Referencia példa (2R,3R,4S,5S) -2-/(4-klorfeniltio)metil/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása (a) 400 mg 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-2-metil-3-0-metil-l,5anhidro-L-mannitol, 345 mg NBS és 185 mg báriumkarbonát 10 széntetrakloridos elegyét és 0,5 ml 1,1,2,2-tetrakloretánt 2 órán át refluxáltuk. A forró elegyet szűrtük. A szüredéket széntatrakloriddal mostuk és az egyesitett szürleteket bepárolva kaptuk a nyers terméket, amit bepároltunk és szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottunk. így 231 mg (42 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-2-(bromometil)-4-metoxi5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il benzoátot nyertünk színtelen olajként.
(b) 20 mg fenti bromid, 17 mg p-klortiofenol, 5 mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és 14 mg káliumjodid 0,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatát szobahőfokon 13 órát kevertük, Az elegyet vízzel hígítottuk és a pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk be. A keveréket diklormetánnal extraháltuk, az egyesített szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot praparativ vékonyrétegkromatográfiával 10:1 arányú n77
hexán/etilacetát eluálóeleggyel tisztítva 13 mg (75 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-2-/(4-klorfeniltio)metil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olajként.
1. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas sójának előállítása (a) 9,0 mg (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, 21,0 mg diciklohexilkarbodiimid, 17,5 mg N-(terc-butoxikarbonil)glicin, és 12,0 mg 4-dimetilaminopiridin 0,5 ml száraz diklormetános elegyét 3 órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk és viz illetve diklormetán között megosztottuk. A szervas fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, maradékot preparativ tisztítottuk és igy 12,8 szűrtük és besűrítettük. A vékonyrétegromatográfiásan mg (91 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro
2H-piran-3-il N-(terc-butoxikarbonil)glicinát ot kaptunk.
(b) 12,8 mg fenti észter és 50 μΐ trif luorecetsav 0,5 ml száraz diklormetános elegyet szobahófokon 1 órán át kevertük. A keveréket csökkentett nyomáson bepároltuk. így 12,0 mg (92 %-os kitermelés) (2R, 3R,4S,5S)-4-metoxi-5metil-2-/(Z)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas sóját nyertük színtelen olaj formájában.
A 2 - 51 példa szerinti alábbi vegyületeket - hacsak más nincs megadva, színtelen olaj formájában - lényegében az
1. példával analóg módon állítottuk elő.
2. Példa ( 2S , 3R, 4S , 5S) — 2—/ (E) -l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltet>rhidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
3. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
4. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
5. Példa
- 79 (2S,3R,4S,5S)—4—metoxi—5—metil—2—nonil—tetrahidro—2H-piran-
3-il glicinát hangyasavas só,
6. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
7. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-undecenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
8. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
9. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(lE,3E)-4,8-dimetil-l,3,7,nonatrienil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
8ο
10. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(lZ,3E)-4,8-dimetil-l,3,7,nonatrieni1/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
11. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxí-5-metÍl-2-/(lE,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
12. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxí-5-metíl-2-/(ÍZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
13. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-2-(4-klorofenil)vinilX/-4-metoxi-5 metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • ·
14. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(Z)-2-(4-klorofeni1)vi níl1/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
15. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/2-(4-klórfenil)éti1/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
16. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
17. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-(2-naftiletil/-tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
18. Példa (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/4-(4-metilfenil)butil/ ·· ·· * «···· • · · · · · ····«* · ·
- 82 - : · tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
19. Példa (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(1-nonil)-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
20. Példa ( 2R, 3R, 4S , 5S) - 2- ( 4-klórfeniltio )metil-4-iuetoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
21. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
22. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
23. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxi-tetrahidro-2H • · piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
24. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
25. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
26. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-nonil-tetrahidro-2H-piran3-il glicinát trifluorecetsavas só,
27. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
28. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • * • · • · · · «
·· ··
29. Példa (2S,3R,4S,5S)—4,5-dimetoxi-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
30. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-etoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
31. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
32. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-nonil-5-(3-fenilpropoxi/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
33. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(4-terc-butilbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • · ·
34. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2,4-difluorbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
35. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-butoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
36. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2-hidroxietoxi)-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
37. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
38. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-nonil-5-(2-oxopropoxi)-tetrahidro• · * · · « · * « • » ····· t ·· ··
- 86 - .........
2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
39. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-noni1-5-/2-(1H-1,2,4-triazol-lil)etoxi/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
40. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-heptilkarbamoil-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
41. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metilLetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
42. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • · «« · ···«· • a a · * » ··« a · t « « « « ··♦· « ·»««
43. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát trifluorecetsavas só,
44. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
45. Példa (9S,10R,11R)-11—metoxi—9—/(E)—1-noneni1/-8—oxa-1,5ditiaspiro[5,5]undekan-10-il-glicinát hangyasavas só,
46. Példa (6S,7S,10S)-lo-metíl-79-/(E)-l-nonenÍl/-l,4,8trioxaspirof4,5]dekan-6-il-glicinát trifluorecetsavas só
47. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-undeceni1/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
48. Példa (2S,3R,4S)-4-metoxi-2-/(Z)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát trifluorecetsavas só,
49. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-2-(4-propi1feni1)vinil/-tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
50. Példa (2S,3R,4S,5S) -4-metoxi-5-meti 1-2-/2- ( 4-propilfenil) et.il/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
51. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-5-/2-(morfölino)etoxi/-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát di-trifluorecetsavas só,
52. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran trifluor-ecetsavas só előállítása (a) 5,2 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1- nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-amin, 10,1 N-(tercbutoxikarbonil)glicin, 7,0 mg 4-dimetilaminopiridin és 12,0 mg diciklohexilkarbodiimid 0,5 ml diklormetános elegyét 2 órán át szobahőfokon kevertük. A reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet diklórmetánnal extraháltuk, a szerves fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot etilacetát eluálószerrel preparativ vékonyrétegktomatográfiásan tisztítottuk. így 63 mg, (79 %os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-//(terc-butoxikarbonilamino)acetil/amino/-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piránt kaptunk.
(b) 6,0 mg fenti amin és 30 μΐ trif luorecetsav 0,3 ml száraz diklormetános elegyét szobahőfokon egy órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtva 5,6 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran trifluorecetsavas só színtelen olej formában.
Az alábbi 53 - 55 Példák szerinti vegyületeket az 52.
Példával analóg módon állítottuk elő.
53. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noneniltetrahidro-2H-piran hangyasavas só,
54. Példa (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, sűrű szirup formájában,
55. Példa (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só, sürü szirup formában,
Az alábbi vegyületeket az 52. Példával analóg módon kaptuk olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol R31 jelentése amino csoport:
: ···::
• ··· · · · · φ • * · ···· V ···· ···· «· « · ·
(IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil1-/(E)-l-nonenil/-ciklohexán, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil1-nonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-//(aminoacetil)amino/amino/-4,4-dimeti1-1-/(E)1-nonenil/ciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-l-nonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4-dimetilciklohexán.
56. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-//(dimetilamino)acetil/amino/-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-pirán előállítása mg (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-pirán hangyasavas sót és 15 mg káliumkarbonát 1,0 ml dimetilformamidos szuszpenziójához 5 μΐ metiljodidot adtunk. Az elegyet 14 órán át szobahöfokon kevertük és ezt követően csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot 2 ml éter és 2 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen CH2Cl2/MeOH 8:2 arányú elegyével eluálva kromatografáltuk és igy kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg ·· <« • · · • ··<· • · ···· ·· • · · • ···· • ·
- 92 :
• · • ····
kromatográfon AcOEt/izoPrOH futtatószerrel tisztítottunk, így 2 mg (21 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3//(dimetilamino)acetil/amino/-4-metoxi-2-noniltetrahidro2H-piránt nyertünk.
57. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il metil aminometilfoszfonát előállítása (a) 0,5 g (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, 0,03 g dimetilaminopiridin és 0,7 g (N-karbobenzoxi-amino)metilfoszfonsav 30 ml száraz piridinrs oldatához 0,74 g 2,4,6-tri-izopropilbenzolszulfonilkloridot adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahöfokon kevertük és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot ml éter és ml 0,1 N sósav között megosztottuk.
Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradék sárga olajat újra oldottuk 30 ml éterben és 5 ml metanolban. Az oldathoz 10 %-os trimetilszilildiazometán oldatot adtunk, míg a gázfejlódés tartott. A reakcióelegyet szárazra pároltuk és a maradékot szilikagélen 7:3 arányú Cl^C^z/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 0,8 g (84 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1•· «· · ·«·· » • » · · · *
nonenil/-tetrahidro-2H-piranil-3-metil (benziloxi-karbonilamino)metilfoszfonátot kaptunk. EI-MS: m/z 511 (M+) (b) 0,8 g (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/-tetrahidro-2H-piranil-3-metil (benziloxi-karbonilamino)metilfoszfonát 20 ml metanolos oldatát hidrogén atmoszféra alatt 50 mg Pd-korom szobahőfokon 4 órán át kevertük. A katalizőtort kiszűrtük és 2x10 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és igy 0,534 g (90 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il metil aminometilfoszfonátot nyertünk színtelen oljként.
A (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2Hpiran-3-il (aminometi1)foszfonátot az 57. Példával analóg módon állítottuk elő O-metilezés nélkül.
58. Példa (2S,3S,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása
4,2 mg (3S,4S,7S,8S)-8-metixi-7-metil-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro[2,5Joktán és 14,0 mg imidazol nátrium származék 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidos oldatát 15 órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk.
Az elegyet dietiléterrel extraháltuk, az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográf iásan etialectát eluálőszerrel tisztítva 4,1 mg (79 %-os kitermelés) (2S,3S,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-4-metoxi-5-metil-2 /(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk.
59. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3 il/metil/-lH-imidazol előállítása (a) 10 mg il)metanol (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3 és 17 μΐ trietilemin 0,5 ml száraz diklormetános oldatához °C-on μΐ metánszulfonilkloridot adtunk. Az elegyet hagytuk szobahöfokra felmelegedni. A reakciót telitett vizes nátriumbikarbonát oldatot hozzáadva kvencseltük.
keletkezett elegyet diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot vékonyrétegktomatográfiásan tisztítva 10,0 mg (5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3il)metil metánszulfonátot nyertünk.
(b) 10,0 mg fenti szulfonát és 27 mg imidazol nátrium származék 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformemidos oldatát 13 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük.
A maradékot csökkentett nyomáson 60 °C-on melegítve kaptuk a nyers terméket, amit 1:10 arányú metanol/etilacetát eluálóeleggyel vékonyrétegen kromatografálva tisztítottuk és igy
8,3 mg (91 %-os kitermelés)
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H piran-3-il/metil/-lH-imidazolt nyertünk színtelen olajként.
Az alábbi, 60-62. példák szerinti vegyületeket az 59. példával analóg módon állítottuk elő.
60. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-imidazol, színtelen olajként,
61. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olajként,
62. Példa l-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-(2-naftiletil/-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olajként,
63. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetÍl-6-/(E)-lnonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol előállítása (a) 5 mg (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/-ciklohexi.l/metanol és 10 μΐ trietilamin 0,5 ml száraz diklormetános oldatához 4 μΐ metánszulfonilkloridot
adtunk 0 °C-on. Az | elegyet hagytuk szobahöfokra melegedni, |
majd 1 órán át | kevertük. A reakciót telített vizes |
nátriumbikarbonát | hozzáadásával kvencseltük. A kapott |
elegyet éterrel | extraháltuk. Az egyesitett szerves |
fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel preparativ vékonyrétegkromatografálással tisztítottuk. így 5,5 mg (85 %-os kitermelés) (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)l-nonenil/-ciklohexil/metil metánszulfonátot nyertünk.
(b) 5,5 mg fenti szulfonát és 13 mg imidazol nátrium származék 0,3 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidos elegyét 6 « · « · • · ·
órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, majd éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot etilacetát eluálószert alkalmazva preparativ vékonyrétegen kromatograf álva tisztítottuk és igy 3,8 mg (78 %-os kitermelés ) 1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazolt kaptunk színtelen olajként.
Az alábbi 64 - 83. példák szerinti vegyületeket a 63.
példával analóg módon állítottuk elő:
64. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-noneni1/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, színtelen olaj,
65. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonenilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
66. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonenil ciklohexil/metil/-lH-imidazol színtelen olaj,
67. Példa
1-(ÍR,2R,6S)-1-/, 3-diinetil-2-metoxi-6- (inetilvinil) /ciklohexan-l-ilmetil-lH-imida.zol, színtelen olaj,
68. Példa
1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol, színtelen olaj,
69. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
70. Példa
4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid, színtelen olaj,
71. Példa
1-//(ÍR,2R,3R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-N,Ndimetilamino)fenil/etil/ciklohexil/metil/-l-lH-l,2,4• · * · • · · • · · · ·
triazol, színtelen olaj,
72. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorfenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
73. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-6-/(4-klorfeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
74. Példa
1-/(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4-metilfenil)etil/ciklohexil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
75. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(2-B-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
76. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(2-kinolinil-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
100
77. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l ,2,4triazol, színtelen olaj,
78. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil-lH-1,2,4-triazol, színtelen olaj,
79. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil) -3,3-dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
80. Példa
1-//( ÍR,2R,6S)-6-(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetil-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
81. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-6-(4-etilfeni1)etil-2-metoxi-3,3-dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, amorf por,
101
82. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-( 4pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen sürü szirup,
83. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimeti1-6-(4-étifenil)metil/metil/-lH-l,2,4-triazol, sürü szirup,
Az (V) általános képletű vegyületből kiindulva az alábbi vegyületek nyerhetők a 61. Példával analóg módon:
(ÍR,2R,6R)-1-//2—metoxi—3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-l-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-l-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-1-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-1-//5,5-dimeti1-2-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/ metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-1-//5,5-dimeti1-2-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/ metil/-lH-l,2,4-triazol,
102 ·· * ···· 4 • ·4 4 • 44 ·· ··· • ····· 4···· • 4 4 4· (ÍR*,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2R*)-1-/5,5-dimeti1-2-nőnilciklohexil/metÍ1/-1H-1,2,4-triazol, (IS*,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS* ,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(E)-naftilvinil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimetil-2-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-(2-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimetil-2-(2-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi )-ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi )-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol,
103 ···· ·
(ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftiletoxi)-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinoliletoxi )ciklohexil/inetil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(kinoliletoxi)-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimeti1-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, ·· ··
- 104 • · · ···· · ··· · · • · ···«
2-fluoro-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil ) ben z amid,
2.4- difluoro-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-
-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil)benzamid,
2.4- dikloro-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dÍmetil-2-
-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimeti1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid.
84. Példa
1-/(1S*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-3-amino-2propanol előállítása (a) 50 mg (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexan-l-iletanol, 35 mg trimetilszililnitril és 5 mg cinkjodid 1 ml száraz benzolos elegyét 1 árán át kevertük szobahöfokon. A reakcióelegyet szűrtük, a szürletet besöritve kaptuk a nyers terméket, melyet a következő lépésben közvetlenül alkalmaztuk.
(b) 25 mg fenti TMS-cianohidrin és 5 mg litiumaluminiumhidrid 0,5 ml száraz tetrahidrofurános elegyét 1 órán át refluxáltuk. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük, majd egymás • · ·
105 - •
után cseppenként adtunk hozzá 5 pl vizet, 5 pl 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 15 pl vizet. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, a szürletet besűrítve kaptuk a nyers terméket, amit 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítottuk. így 13 mg (63 %-os kitermelés) l-/(IS*,2R*)-
5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-3-amino-2-propanolt nyertünk színtelen olajként.
A (VI) általános képletű vegyületből a 84. Példával analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatók elő:
3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol.
85. Példa
3-amino-2-/(IS*,2S*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-2propanon előállítása (a) 50 mg 3-amino-l-/(IS*,2S*)-5,5-dimetil-2oktiloxiciklohexil/-2-propanol, 46 mg S-t-butiloxikarbonil- 106 «· · • 4 » ·♦ · « «·· 4 · · ·· • * « 4··· ····· «· « ·· · ··
4,6-dimetil—2—merkaptopiridin és 20 μΐ trietilamin 1,5 ml metanolos elegyét szobahőfokon 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk, majd viz és éter között megosztottuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. így 55 mg (83 %os kitermelés) 3-/(terc-butoxikarbonil)amino-l-/(IS*,2S*)-
5.5- dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-2-propanolt kaptunk, EIMS: m/z 395 (M+-H20).
(b) 10 mg fenti alkohol és 120 mg piridindikromát 2 ml diklormetános elegyét szobahőfokon 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet éterrel hígítottuk és szilikagéllel töltött oszlopon engedtük át. Az oszlopot éterrel mostuk. Az egyesített szürleteket bepárolva 7,9 mg (80 %-os kitermelés) 3-/(terc-butoxikarbonil)amino-l-/(IS*,2S*)-
5.5- dimetil—2—oktiloxiciklohexil/—2-propanont kaptunk, FABMS: m/z 412 (M+H+).
(c) 6 mg fenti keton és 100 μΐ triluorecetsa 0,5 ml diklormetános elegyét szobahőfokon 1 órán át kevertük. Az elegyet bepárolva 4,4 mg (71 %-os kitermelés).
107.
·« 4«. 4 4·44 4 • · · ·· 4 • «·4 4 4 4 4· • 4 < »·«· 4·4·4 ··«« «· · · ·
A referencia példák illetve a példák alapján előállított vegyületek 1V1S és NMR adatai:
/Zárójelben a referencia példa -R- illetve a példa száma van feltüntetve./ / R 1/a /
EI-MS: m/z 344 (M+); 1Η-ΝΜΗ (CDC13)5: 2.54 (lH,d,J=2.5 Hz), 3.21 (lH,dd,J=7.5 & 9 Hz),
3.22 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3.52 (3H,s), 3.49 (lH,m), 3.68 (lH,t,J=9 Hz), 3.93 (lH,dd,J=6 & 12 Hz), 4.25 (lH,d,J=7.5 Hz),
4.63 (lH,d,J=12 Hz), 4.66 (1H, d,.J=l 1 .5 Hz), 4.75 (lH,d,J=12 Hz),
4.90 (lH,d,J=12 Hz), 7.31 (10H, br.s).
/ R 1/b /
EI-MS: m/z 358 (M+), 254 (M+Bn); 1H-NMR (CDC13)Ő: 3.18 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3.24 (lH,dd,
J=7.5 & 9 Hz), 3.29 (lH,t,J=9 Hz), 3.50 (lH,m), 3.52 (3H,s),
3.65 (3H,s), 3.9 (lH,dd,J»5.9 & 12 Hz), 4.21 (lH,d,J=7.5 Hz),
4.62 (1H, d, J=12Hz) , 4.69 (lH,d,J=ll Hz), 4.75 (lH,d,J=12 Hz),
4.85 (lH,d,ll Hz), 7.35 (10 br.s).
/ R 1/c /
EI-MS: | m/z 386 (M+), | 343 | (M+-Ac), 295 | (M+-Bn) ; - ! | H-NMR |
(CDC13)5; 2.04 | (1.5H,s), 2.13 | (1. | 5H,s), 3.3-3.6 | (4H,m), 3 | . 66 |
(1.5H,s), 3.69 | (1.5H,s), 3.70 | (0. | 5H,dd,J=5 & 12 | Hz), 3.90 | (0.5H, |
dd,J=5 & 12 Hz) | , 4.61-4.80 (4H | , m) | , 5.51 (0.5H,d | ,J=8.0Hz), | 6 . 15 |
(0.5H,d, J=3.9Hz), 7.34 (10H,br.s).
- 108 ·· « <··· · • · · · · · • «·« · · · « · * * · »··· « ···· ···· ·· · * »
/ R 1/d /
EI-MS: m/z 353 (M+) , 262 (M+-Bn) ; •'-H-NMR of β-cyano-isomer (CDC13)5; 3.15 (1H,dd,J=10,11 Hz), 3.23 (lH,t,J=-10 Hz), 3.49 (lH,m), 3.59 (lH,t,J=10 Hz), 3.66 (3H,s), 3.96 (lH,dd,J=5 & 11
Hz) , | 3 . 97 | (lH,d, | J=10 | Hz) , | 4 . 61 | (1H,d,J=12 | Hz),4.73 (lH,d,J=12 |
Hz) , | 4 . 84 | (lH,d, | J=ll | Hz) , | 4.88 | (lH,d,J=ll | Hz), 7.2 9-7.4 2 (101! |
m) . |
/ R 1/e / m/z 358 (M+),
267 (M+-Bn) iH-NMR (CDCI3)δ: 1.82 (lH,br.s), 3.18 (lH,dd,J=ll Hz), 3.24 (lH,m), 3.37 (lH,m), 3.48
(1H,m), 3.63 | 3 .71 | (3H,s), 3. | 80 (1H | ,br.d,J=12 | Hz), 3.95 | |
(lH,dd,J=6 & | 11 Hz), | 4 . 62 | (lH,d,J=ll | Hz) , | 4.65 (1H,d | ,J=ll Hz), |
4.74 (lH,d,J= | 11 Hz) , | 4 . 87 | (1H,d,J-ll | Hz) , | 7.27-7.38 | (10H,m). |
/ R 1/f /
FAB-MS: m/z 179 (MH + ) ; ^H—NMR (CDC13)5: 1.95 (lH,t,J=6
Hz), 2.10 (lH,d, J=4Hz), 2.45 (1H,d,J=4Hz), 3.13 (1H,t,J=9Hz),
3.28 (lH,t,J=10 Hz), 3.31 (lH,ddd,J=4, 5 & 9 Hz), 3.54 (lH,dt,J-4 & 9 Hz), 3.69 (3H,s), 3.66-3.80 (2H,m), 3.90 (lH,m),
4.0 (1H,dd,J-5.5 & 10 / R I/g /
EI-MS: m/z 266 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)6:
2.44 (lH,br.s), | 3.33 (lH,dd,J=10 Hz), 3.3 | ||
(1H,dt,J=5 | & 10 | Hz) , | 3.57 J=10 Hz), |
(1H,t,J=10 | Hz) , | 3.71 | (lH,m), 4.06 (lH,dd, |
(1H,dd,J=5 | & 10 | Hz) , | 5.55 (1H,S), 7.36-7. |
3.68 (3H,S), 3.71
J=5.7 & 11 Hz), 4.32 (1H,t,J=ll Hz), 3.40 (3H,m) , 7 .47-7.50 (2H,m).
109 • · • · · • · • · · · / R 1/h /
EI-MS | m/z 264 | (M+) ; iH-NMR (DMSO)5: 3.45 (3H. | ,s), 3.65 (1H, m) , |
3.70 | (lH,t,J=10 | Hz), 3.81 (lH,t,J-10 Hz), 3.90 | (lH,dd,J=4 & 10 |
Hz) , | 4.01 (lH,d, | J-14 Hz), 4.14 (lH,d,J-10 Hz), | 4.18 (lH,d,J=14 |
Hz) , | 5.54 (1H,s) | , 7.35-7.41 (3H,m), 7.48-7.52 | (2H,m) . |
/ R 1/i /
EI-MS: m/z 262 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 3.53 (2H,m), 3.64 (3H,S), 3.70 (lH,dd,J=10 Hz), 3.95 (lH,m), 4.07 (lH,d,ll Hz),
4.29 (ΙΗ,ά,ΙΙ Hz), 4.30 (lH,m), 5.10 (lH,s), 5.33 (lH,s), 5.56 (lH,s), 7.33-7.40 (3H,m), 7.49-7.52 (2H,m).
R 1/j /
EI-MS: m/z 176 (M+) , 145 (M+-CH2OH) ;
l-H-NMR (CDC13)Ö: 1.00 (3H,d,7Hz), 2.05 (lH,br.s), 2.21 (lH,m),
2.42 (lH,br.s), | 3.24 | (2H,m), 3.38 (3H,s), | 3.60 | (2H,m), 3.74 |
(lH,dd,J=6 & 12 | Hz) , | 3.83 (lH,dd,.J=2 & 12 | Hz) , | 3.89 (lH,dd,J=3.5 |
& 12 Hz). |
/ R 1/k /
EI-MS: m/z 404 (M+) ;
1H-NMR (CDC13)8: 0.79 (9H,s), 0.80 (9H,s), 1.1 (3H,d,J=7 Hz),
2.20 (lH,m), 2.93 (lH,dd,J“3.5 & 9 Hz), 3.15 (lH,dd-,J-4 & 11
Hz), 3.19 (lH,m), 3.45 (3H,s), 3.55 (2H,m), 3.65 (lH,dd,J=5.5 &
Hz), 3.75 (lH,dd,J=4.5 & II Hz).
110 / R 1/1 /
EI-MS: m/z 290 (M+) ;
(9H,s), 0.97 (3H,d,J=7 Hz), 1.92
3.14 (2H,m), 3.28 (3H,s), 3.56 (lH,t,J=9 11.5 Hz), 3.65 (1H,br.dd,J=6 & 11 Hz), Hz), 3.84 (1H,br.dd,J=2 & 11 Hz).
/ R 1/m /
EI-MS: m/z 288 (M+); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.85 (3H, d,J=7 Hz), 0.87 (9H,s),· 2.28 (lH,m), 3.12 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 3.28 (3H,s), 3.59 (lH,.dd,J=5 & 11.5 Hz),
3.81 (l.H,d,J=4 Hz), 3.81 (lH,dd,J=9 & 11.5 Hz), 4.08 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 9.80 (1H,S).
!h-NMR (CDC13)5: 0.87 (1H,br.s), 2.2 (1H,m),
3.57 (lH,dd,J=3 &
3.78 (lH,dd,J=2 & 11.5 / R 2/b /
EI-MS: m/z 270 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5:' 0.98 (3H,d,J=7 Hz), 1.2-1.4 (12H,m), 2.0-2.3 (2H,m), 3.13 (lH,dd,J=6 & 9 Hz), 3.34 (3H,s), 3.43 (lH,t,J=9 Hz), 3.56 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.75 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.80 (lH,dt,J=l & 9 Hz), 5.36 (1H,ddt,J=10, 11 & 2 Hz), 5.65 (lH,dt,J=ll & 7 Hz).
/ R 3 / m/z 270 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0.83 (3H,t,J=7 Hz), 1.03 (3H,d,J=7 Hz), 1.2-1.5 (10H,m), 2.2 (lH,m),
2.3 (2H,m), 3.29 (lH,dd,J-5 & 9 Hz), 3.36 (3H,S), 3.4-3.5 (2H,m), 3.59 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.82 (lH,dd,J=l & 12 Hz), 5.54 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5.87 (1H, dt, J=16. & 7 Hz).
111
/ R 4 / m/z 272 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.87 (3H,t,J=7 Hz),
1.00 | (3H, d,J=7 | Hz) , | 1.2-1. | ,5 (16H,m), | 2 , | .2 (lH,m), 3.09 | (1H, m) , |
3.21 | (lH,dd,J-5 | & 10 | Hz) , | 3.35 (3H,s) | 3.39 (lH,t,J=10 | Hz), 3.52 | |
(1H, | dd,J=2 & 12 | Hz) , | 3.79 | (1H, dd, J=2 | & | 12 Hz) . |
/ R 5/b /
CI-MS: m/z 275 (MH+); 1E-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,J-7 Hz), 1.00 (3H,d,J=7 Hz), 1.27-1.33 (7H,m), 1.56-1.61 (3H,m), 2.19 (lH,m), 2.71 (lH,s), 3.24 (lH,dd,
J=9 & 5 Hz), 3.32 (lH,dd'd, J=10, 6 & 4 Hz), 3.39 (3H,s), 3.48 (lH,dt.,J=7 & 3Hz), 3.58 (lH,dd,J=12 & 2 Hz), 3.58 (lH,t,J=9 Hz),
3.62 (lH,dd,J-10 & 6 Hz), 3.68 (lH,dd,J-10 & 4 Hz), 3.82 (1H, dd, J=12 & 2 Hz).
/ R 6/
EI-MS: m/z 267 (M+-H); 1H-NMR (CDC13)Ö: 0.87 (3H,d,J=7 Hz),
1.02 (3H,d,J=7 Hz), 1.2~1.5 (10H,m), 2.09 (2H,m), 2.61 (lH,m),
3.44 (3H,s), 3.90 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.97 (lH,dd,J=2 & 12 Hz),
3.98 (lH,dd,J=l & 7 Hz), 4.21 (1H,d,J=7Hz), 5.64 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5,79 (lH,dt,J=16 & 6 Hz).
/ R 7/d /
EI-MS: m/z 269 (M+) ; l-H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J-7 Hz), 1.03 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.04 (2H,m), 2.16 (lH,m), 3.19 (lH,dd,J=5 & 10 Hz),
3.36 (3H,s), 3.46 (lH,t,J=10 Hz), 3.61 (lH,dd,J=4 & 12 Hz), 3.82 (lH,dd,J=4 & 12 Hz),. 5.42 (lH,dd,J=8 & 16 Hz), 5.82 (lH,dt,J=16 & 6 Hz) .
• · ·
EI-MS: m/z 284 (M+). 1H-NMR (CDC13)5:
. . ····· · ··,
- 112 -
/ R 8/b /
0.10 (3H,s), 0.12 (3H,s), 0.89 (9H,s), 0.99 (3H,d,J=7 Hz), 2.20 (lH,m), 2.42 (lH,d,J=2 Hz), 3.07 (lH,dd,J=5 & 8 Hz), 3.31 (3H,s), 3.50 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.67 (lH,t,J=»8 Hz), 3.79 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3.86 (lH,dd,J=2 & 8 Hz).
/ R 8/C /
EI-MS: m/z
268 (M+); 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.87 (3H,t,J=7 Hz), 1.04 (3H,d,
J=8Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.2 (3H,m), 3.21 (lH,dd,J=5 & 9 Hz),
3.40 (3H,S), 3.55 (2H,m). | (1H, dd, J=3 & 12 Hz) , 3.62 | (lH,t,J=9Hz), 3.82 | ||||
/ R 9/a / | ||||||
EI-MS m/z 294 ( | :m+) ; | |||||
1H-NMF. (CDC13)5: | 1.0 | (3H,d, J=7.2 | Hz) , | 2.2 | (lH,m), 3.20 | (1H,dd, |
J=5 & 11 Hz), 3.35 | (1H | ,dd,J=4 & 9 | Hz) , | 3.6 | (lH,t,J=9 Hz) | , 3.65 |
(3H,s), 3.7 (3H,s) | , 3. | 8 (lH,d,J-9 | Hz) , | 4.0 | (lH,dd,.J=4 & | 11 Hz), |
4.59 (lH,d,J=12 Hz), 4.62 (lH,d,J-12 Hz), 7.3 (5H,m).
/ R 9/b /
FAB-MS: m/z 288 (MH+). 3H-NMR (CDC13)5:
0.91 (3H,t,J=6.5 Hz), 1.05 (3H,d,J=7 Hz), 1.25 (10H,br.s), 2.2 (lH,m), 3.10-3.6 (7H,br.m), 3.3 (3H,s), 3.81 (lH,dd,J=2.5 & 12
Hz), 8.0 (1H,br.s).
113 / R Ιο /
EI-MS: m/z 282 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7 Hz), 1.10 (lH,d,J=7 Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.0 (2H,m),
2.2 (lH,m), 2.43 (lH,d,J=5 Hz), 2.80 (lH,d,J=5 Hz), 3.37 (3H,s),
3.52 (lH,d,J=3 Hz), 3.66 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3.90 (lH,dd,J=4 &
Hz), 3.94 (lH,d,J=8 Hz), 5.56 (lH,dd,J=8 & 15 Hz), 5.71 (1H,m) .
/ R 11/d /
EI-MS: m/z
254 | (M+) ; | 1H-NMR (CDC13)ö: | 0.81 (3H,t,J-7 Hz), | 0.94 | (3H,d,J=8 |
Hz) , | 1 .20 | (14H,br.s), 1.36 | (2H,m), 1.48 (lH,m), | 3.39 | (1H,dd,J=5 |
& 11 | Hz) , | 3.61 (lH,dd,J=5 & | 11 Hz), 3.93 (lH,d, | J=12 | Hz), 4.01 |
(lH,d,J=12 Hz), 4.09 (lH,d,J=7 Hz), 5.69 (lH,d,J=3 Hz).
/ R 12/e /
EI-MS: m/z 278 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,s), 0.98 (3H,S), 1.1-1.9 (5H,m), 2.80 (lH,d,J=ll Hz), 3.40 (3H,s), 3.62 (2H,m), 3.95 (lH,dd,J=3 & 9 Hz), 4.53 (lH,d,J=12 Hz), 4.57 (lH,d,J“12 Hz), 7.33 (5H,m).
/ R 13/c /
EIMS: m/z 290 (M+); IH-NMR (CDC13)5: 0.89 (3H,s), 1.02 (3H,s),
1.2-1.6 (3H,m), 2.05 (lH,m), 2.43 (lH,m), 2.80 (lH,d,J=ll Hz),
3.42 (3H,s), 3.54 (lH,dd,J-5 & 9 Hz), 3.63 (lH,dd,J-3 & 9 Hz),
4.43 (lH,d,J=12 Hz), 4.47 (lH,d,J=12 Hz), 7.3 (5H,m), 9.55 (1H, d,J=4 Hz) .
- 114 • / R 14/b /
EI-MS: m/z 296 (M+);
1H-NMR (CDC13)ő: 0.88 (3H,t, J=6 Hz), 0.90 (3H,s), 1.03 (3H,s),
1.2-1.5 (15H,m), 2.0 (2H,m) , 2.15 (lH,m), 2.87 (lH,d,J=U Hz),
3.55 | (3H,s), 3.60 (lH,dd, | J=7 & 11 Hz), 3.73 | (lH,dd,J=3 & 11 | Hz) , |
5.18 | (1H,dt,J-ll & 8 Hz) , | 5.39 (lH,tt,J=l & | 11 Hz) . | |
/ R | 15/b / | |||
EI-MS: | : m/z 300 (M+); | 1H- | ||
NMR | (CDC13)5: 0.87 (3H,t | ,J=7 Hz), 0.89 (3H, | s), 0.92 (3H,s), |
1.2-1.4 (14H,m), 1.7 (lH,m), 1.7-1.9 (2H,m), 2.52 (lH,d,J=ll
Hz), 2.73 (lH,dt,J=4 & 11 Hz), 3.1-3.5 (4H,m), 3.55 (3H,s).
/ R 16/1, b /
EI-MS: m/z 168 (M+); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,s), 0.93 (3H,s), 1.2-1.8 (7H,m), 1.95 (lH,m), 2.46 (lH,m), 3.23 (lH,dt,J=5 & 11 Hz), 5.02 (1H,br.d,J=10 Hz), 5.06 (1H,br.d,J=17
Hz), 5.85 (lH,m).
/ R 16/2/b /
EI-MS: m/z 282 (M+) 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.90 (3H,S), 0.92 (3H,t,J=7 Hz), 0.99 (3H,s), 1.2-1.7 (18H,m), 1.82 (lH,m), 2.14 (lH,m), 2.25
2.75 (lH,m), 3.20 (lH,m), 3.52 (lH,dt,J-5 & 12 Hz), 9.68 (1H,t,J=2 Hz).
• ·
/ R 17/b /
EI-MS: m/z 303 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.97 (3H,d,J=6 Hz), 2.25 2.62 2.71 (lH,m), 3.13 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3.3-3.6 (3H,m), 7.08 (2H,d,J=8 Hz), 7.25 (2H,d,J=8 Hz) .
/ 1/b /
EI-MS: m/z 327 (M+CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.05 (3H,d,J=8Hz),
1.28 (10H,m), 1.97 (lH,m), 2.10 (lH,m), 2.26 (lH,m), 3.28 (3H,
s), 3.39 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.57 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.65 (1H, br.d,J=17Hz), 3.80 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.84 (1H,br.d,J=17Hz), 4.00 (lH,t, J-lOHz) , 4.93 (1H, t, J-9Hz) , 5 .'29 (1H, t, J=10Hz) , 5.66 (lH,dt,J=8 & 10Hz)
- 116 / 2 /
EI-MS: m/z 299 (MM2F3CO2H) ; rH-NMR (CDC13)Ö: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.04 (3H,d,J“8Hz), 1.2-1.4 (6H,m), 1.99 (2H,m), 2.26 (lH,m), 3.28 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J-2 &
12Hz), 3.64 (1H,t,J»8Hz), 3.73 (lH,br.d,J-17Hz), 3.82 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.85 (lH,br.d,J-17Hz) , 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd,
J=8 & 16Hz), 5.77 (lH,dt,J-7 & 16Hz) / 3 /
EI-MS: m/z 313 . (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.05 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.4 (8H,m), 2.00 (2H,m), 2.71 (lH,m), 3.29 (3H,s), 3.36 (lH,m), 3.56 (1H,d,J=12Hz), 3.61 (1H,t,J-8Hz), 3.6-3.9 (2H,br), 3.80 (1H,d,J-12Hz), 4.91 (1H,t,J-9Hz), 5.39 (lH,dd,J«7 & 16Hz), 5.77 (lH,dt,J=16 & 7Hz).
/ 4 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=6Hz), 1.04 (3H,d,J-7Hz), 1.24 (br.s,10H), 2.0 (2H,m), 2.2 (1H, br), 3.28 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.56 (1H,br.d,J=llHz),
3.62 (lH,brt,J=9Hz), 3.7-3.9 (3H,m), 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd, J-15 & 8Hz), 5.76 (lH,dt,J-15 & 6Hz) / 5 /
EI-MS: | m/z 329 (M+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDC13)Ö: 0.87 (3H,t, |
J=6.5Hz), 1.03 (3H,d,J=7Hz) , 1.25 (12H,br.s), 1.45 (2H,m), 1.7 • · «
• · ····
- 117 (2H,m), 2.23 (lH,m), 3.18 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J=4.5 & 9.8Hz),
3.3 (3H,s), 3.5 (lH,dd,J-2.2 & 12Hz), 3.55 (2H,br.s), 3.78 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 4.8 (3H,br.s), 4.87 (1H,dd,J=9.8Hz), 8.23 (1H, br.s) .
/ 6 /
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)ő: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.05 (3H,d, J»7Hz), 1.2-1.4 (12H,m), 1.98 (2H,m), 2.26 (lH,m), 3.29 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3.62 (lH,t,J-8Hz), 3.6-3.9 (2H, br), 3.81 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 4.90 (lH,t,J-9Hz), 5.39 (lH,dd, J=8 & 16Hz), 5.77 (lH,dt, 16 & 7Hz) .
/ 7 /
EI-MS: | m/z 355 (M+-CF3CO2H); XH—NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t, | |||
J-7Hz), | 1.04 | (3H,d,J-8Hz), 1.25-1.3 | (14H,m), 1.99 | (2H,m) , 2.26 |
(lH,m) , | 3.28 | (3H,s), 3.36 (lH,dd,J=5 | & 9Hz), 3.56 | (1H,br.d, |
J=12Hz) | , 3.62 | (lH,t,J=8Hz), 3.7-3.9 | (2H,br), 3.81 | (1H, ' br. d, |
J-12'Ηζ), 4.90 (lH,t, J-9Hz) , 5.38 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.77 (1H, dt,J=16 & 7Hz), • · ·· · ·
- 118 / 8 /
EI-MS: m/z 357 (m+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.8-0.9 (12H,m),
1.0-1.6 (14H,m), 2.03 (lH,m), 3.24 (lH,m), 3.40 (1H,t,J-llHz),
3.43 (3H,s), 3.5-3.8 (4H,m) , 4.91 (1H,t,J=9Hz).
/ 9 /
EI-MS: | m/z 351 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.08 |
(3H,d, J= | «7Hz), 1.46 (3H,s), 1.67 (3H,s), 1.73 (3H,s), 2.04 4H,m), |
2.71 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3.3-3.9 (6H,m), 4.95 (1H, t·, J-9Hz) ,
5.48 (2H,m), 5.79 (lH,br.d,J-llHz), 6.47 (lH,dd,J=ll & 16Hz).
/ 10 /
EI-MS: | m/z 351 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 |
(3H,d,J=8Hz), 1.22 (3H,s), 1.47 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.10
(5H,m) , | 3.2-3.7 (6H,m), 3.53 (3H,s), 4.94 (1H,t,J=9Hz), 5.30 |
(2H,’m) , | 6.05 (lH,d,J-2Hz), 6.33 (1H,5,J-llHz) |
/ 11 / | EI-MS: m/z 323 (M+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: |
0.90 (3H,t,J-6.5HZ), 1.07 (3H,d,J-6.7Hz) , 1.40 (2H, m), 2.07 (2H,dd,J=6.5 & 14Hz), 2.27 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3.47-3.71
- 119 -
(5H,m), 3.83 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz) , 4.93 (1H,t,J-8.1Hz), 5.54 (4H,br.m), 5.73 (lH,m), 6.0-6.25 (4H,m) , 8.24 (lH,br.s).
/ 12 /
EI-MS: | m/z 323 (M+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.91 (3H,t, |
J=6.5Hz), 1.08 (3H,d,J=6.5Hz), 1.43 (2H,m), 2.09 (2H,dd,J=6.5 & 14Hz), 2.28 (lH,m), 3.36 (3H,S), 3.41 (lH,dd,J=5 & 8.3Hz), 3.4 (1H, m), 3.50 (lH,m), 3.57 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz), 3.82 (lH,dd, J-2.3 & 12Hz), 4.15 (1H, dd, J-8.3Hz), 4.95 (1H, dd,J-8.3Hz), 5.31 (lH,dd,J-8.3 & 10Hz), 5.80 (4H,br.m), 6.06-6.31 (4H,m), 8.2 (1H, br.s) .
/ 13 /
EI-MS: m/z 340 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDCl3)ő: 1.04 (3H,d,
J=7Hz), 2.27 (lH,m), 3.42 (3H,s), 3.39 (lH,m), 3.61 (lH,d,
J-llHz), 3.6-3.9 (3H,m), 3.85 (1H,d,J-llHz), 4.95 (1H,t, J-9Hz),
6.08 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6.59 (1H,d,J-16Hz), 7.23 (4H,s).
·· .·· 1 i »
'.·* :··. ·’ ···· ···· ·· · *
- 120 / 14 /
EI-MS: 34 0 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.05 (3H,d, J=7Hz),
2.29 (lH,m), 3.27 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.60 (lH,d,J-llHz), 3.6-3.8 (2H,m), 3.85 (1H,d,J-llHz) , 4.02 (lH,t,J=9Hz), 5.05 (1H,t,J-9Hz), 5.61 (1H,t,J=10Hz), 6.69 (1H,d,J=llHz), 7.23 (2H, d, J=8Hz) , 7.31 (2H, d, J=>8Hz) .
/ 15 /
EI-MS: m/z 342 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 1.00 (3H,d,
J=7Hz), 2.23 (lH,m), 2.99 (lH,dd,J-8 & 14Hz), 3.10 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 3.26 (3H,s), 3.30 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.49 (lH,m), 3.78 (lH,dd,J=3 & 12Hz), 3.85 (2H,br.s), 5.06 (1H,t,J=9Hz), 7.20 (2.H, d, J=9Hz) , 7.27 (2H,d,J=9Hz) .
/ 16 /
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H) ; ÍH-NMR (CDC13)5: 1.12 (lH,d,
J-7Hz), 2.31 (lH,m), 3.44 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.66 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.90 (2H,m), 5.05 (1H,t,J-9Hz), 6.25 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 6i78 (lH,d,J-16Hz), 7.45 (2H,m), 7.56 (lH,dd,J=2 & 8Hz), 7.7-7.8 (4H,m) .
·· ··
- 121 / 17 /
EI-MS: m/z 357 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.07 (3H,d,
J-7Hz), 1.86 (2H,m), 2.24 (lH,m), 2.80 (lH,m), 3.00 (lH,m), 3.22 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J-5 & 10Hz) , 3.29 (3H,s), 3.52 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.84 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.90 (2H,m), 4.94 (1H,t,J=9Hz), 7.32 (lH,m), 7.42 (2H,m), 7.44 (lH,br.s), 7.77 (3H,m).
/ 18 /
EI-MS: m/z 361 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCI3)δ: 1.03 (3H,d,
J=7Hz), 1.1-1.51 (6H,m), 2.22 (lH,m), 2.55 (2H,m), 3.16 (lH,m),
3.28 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.30 (3H,s), 3.48 (lH,dd,J=2 & 12Hz),
3.76 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.91 (2H,m), 4.86 (1H,t,J-9Hz), 7.60 (4H,m).
/ 19 /
EI-MS: m/z 325 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.00 (3H,d,J-7Hz), 1.2-1.6 (10H,m), 2.18 (3H,m), 3.30 (lH,m), 3.34 (3H,s), 3.48 (1H,d,J-12Hz), 3.84 (3H,m), 4.16 (lH,d,J=7Hz), 5.09 J-7HZ).
/ 20 /
EI-MS: m/z 360 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.99 (3H,d,J=6Hz),
2.22 (lH,m), 2.61 (lH,m), 2.74 (lH,m), 3.13 (lH,m), 3.25 (3H,s), ♦
·*” • « * •«*· •· •·♦··· ···· • * * · • 9 ♦·
122
3.27 (lH,m), 3.49,(lH,d,J-12Hz), 3.7-3.9 (2H,m), 3.80 (lH,d,
J-12Hz), 7.07 (2H,d, J-8HZ), 7.20 (2H d, J=8Hz) .
/ 21 /
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.87 (6H,t,J-6Hz), 1.04 (3H,d, J-6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.53 (2H,m),
2.00 (2H,m), 2.22 (lH,br.s), 3.28 (lH,m), 3.45 (2H,m), 3.55 (lH,d,J-llHz), 3.69 (1H,t,J-8Hz), 3.79 (3H,m), 4.92 (lH,t,J«8Hz), 5.45 (lH,dd, J-15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 & 6Hz).
/ 22 /
EI-MS: m/z 355 (M*-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (6H,m), 1.05 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.52(2H,dq,J-14 & 7Hz) , 1.96 (lH,m), 2.11 (lH,m), 2.22 (lH,m), 3.28 (lH,dt,J=10 & 6Hz), 3.44-3.49 (2H,m), 3.57 (1H,d,J-lOHz) , 3.68-3.81 (3H,m), 4.04 (lH,t,J=9Hz), 4.95 (lH,t,J-9Hz), 5.36 (1H,t,J=9Hz), 5.66 (lH,dt, J-9 & 8Hz).
/ 23 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)Ő: 0.84-0.89 (6H,m),
1.01 (3H,d,J=7Hz), 1.25 (14H,br.s), 1.46-1.56 (4H,m), 2.19 (lH,m), 3.25 (2H,m), 3.39 (lH,dd,J=5 & 9Hz) , 3.45 (2H,m) , 3.75 (lH,dd,J-3 & 12Hz), 3.81-3.93 (2H,m), 4.87 (1H,t,J=9Hz).
·· ···♦ * V ····
- 123 -
/ 24 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)S: 0.88 (3H,t,
-7Hz), 0.98 (3H,d, J-7Hz), 1.27 (10H,br.s), '2.02-2.11 (3H,m) ,
3.25 (lH,dd,J=8 & 3Hz), 3.34 (3H,s), 3.41 (lH,dd,J=12 & 8Hz),
3.74 (lH,dd,J-12 & 4Hz), 3.81-3.91 (2H,m), 4.33 (lH,br.t,J-6Hz),
5.16 (lH,m), 5.41 (lH,dd,J-15 & 6Hz), 5,80 (lH,dt,J-15 & 7Hz) / 25 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t, J=7Hz) ,
1.02 (3H,d,J-6Hz), 1.27-1.36 (Í0H,m), 2.02-2.18 (3H,m), 3.30 (lH,br.d,J=5Hz), 3.35 (3H,s), 3.42 (lH,dd,J-12 & 6Hz), 3.78 (3H,m), 4.61 (1H,br.t-like), 5.09 (1H,br.d-like), 5.37 (1H,t,J=9Hz), 5.68 (lH,dt,J-10 & 8Hz) / 26 /
ΞΙ-MS: m/z 329 (M*-.CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz) , 1.26 (14H,br.s), 1.45-1.52
2.07 (lH,m), 3.29 (lH,dd,J=7 & 3Hz), 3.36 (3H,s), 3.37 (lH,m),
3.73 (lH,dd,J-12 & 4Hz), 3.79 (lH,br.t-like), 3.88 (2H,br.s), 5.03 (1H, m) ♦
• · • « «···
124 / 27 /
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.81 (3H,t,
J=7Hz), 0.98 (3H,d,J-7Hz), 1.07 (3H,t,J-7Hz), 1.20 (10H,br.s),
1.90 (lH,m), 2.05 (lH,m), 2.16 (lH,m), 3.32 (1H,t, J=9Hz), 3.41 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3.50 (2H,d,J-lOHz), 3.59-3.63 (2H,m), 3.71 (lH,d, J-lOHz) , 3.96 (1H,t,J-9Hz), 4.88 (1H,t,J=9Hz), 5.29 (1H,t,J-lOHz), 5.58 (1H, dt,J-9 & 8Hz) / 28 /
EI-MS: m/z 297 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz), 1.25-1.35 (10H,m), 1.76 (2H,m), 2.032.10 (3H,m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.88 (1H,t, J»7Hz), 4.91 (lH,m), 5.46 (lH,dd,J-16 & 7Hz) , 5.76 (lH,dt,J=16 & 7Hz) / 29 /
EI-MS: m/z 343 (M+-CF3CŰ2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.25-1.30 (10H,m), 1.98 (2H,m), 3.16 (1H,t, J=llHz), 3.26 (lH,t,J-9Hz), 3.36 (lH,dd,J-10 & 5Hz),3.47-3.53 (8H,m), 3.64 (1H,t,J-9Hz), 4.08 (lH,dd,J-ll & 5Hz), 4.76 (1H,t,J-lOHz), 5.28 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 5.78 (lH,dt,J-15 & 7Hz) / 30 /
EI-MS: m/z 357 (M+-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.18-1.32 (13H,m), 1.98 (2H,m), 3.18 (1H,t, J=llHz), 3.25 (lH,t, J=9Hz), 3.46 (lH,dt,J-10 & 4Hz), 3.50 (3H,s), 3.61-3.68 (5H,m), 4.04 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4.75 (1H,t,J-lOHz), 5.28 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5.78 (lH,dt,J=15 & 7Hz)
125 • / 31 /
EI-MS: m/z 419 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.23-1.29 (10H,m), 1.97 (2H,m), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.34 (1H,t,J=9Hz), 3.52 (3H,s), 3.57 (lH,dd,J-10 & 4Hz), 3.61-3.66 -(-3H, m) , 3.98 (lH,dd,J-ll & 5Hz) , 4.59 (1H, d, J-llHz) , 4.69 (lH,d, J=llHz), 4.77 (1H, t, J-lOHz) , 5.27 (lH,dd,J=15 & 7Hz),
5.77 (1H, dt,J=15 & 7Hz), 7.27-7.35 (5H, m) / 32 /
EI-MS: m/z 449 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.24-1.37 (15H,m), 1.42 (lH,m), 1.86 (2H,m), 2.66 (2H,t, J=8Hz), 3.09 (lH,t, J-llHz) , 3.17-3.23' (2H, m) , 3 .'39 (lH,m) , 3.50 (3H,s), 3.56 (2H,t,J-7Hz), 3.86 (lH,br.s), 4.01 (lH,dd,J-ll & 5Hz) , 4.70 (1H,t,J-lOHz), 7.15-7.19 (2H,m), 7.25-7.19 (3H,m) / 33 /
EI-MS: m/z 475 (M+-CF3CŰ2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz) , 1.23 (10H,br.s), 1.30 (9H,s), 1.97 (2H,m), 3.19 (lH,t,
J-llHz), 3.34 (lH,t,J-9HZ), 3.54 (3H,s), 3.58 (lH,dd,J=10 &
6Hz) , | 3.63 (1H, t,J-9Hz), | 3.72 | (lH,d,J-18Hz), | 3.84 | (lH,d,J“18Hz), |
3.97 | (lH,dd,J=12 & 6Hz), | 4.55 | (lH,d,J-llHz), | 4.68 | (lH,d, J-llHz), |
4.77 | (1H,t,J=10Hz), 5.27 | (1H, | dd,J-15 & 7Hz), | 5.77 | (lH,dt,J=15 & |
7Hz) , | 7.25 (2H,d, J-8Hz) , | 7.36 | (2H,d,J-8Hz) | ||
/ 34 | / | ||||
EI-MS | : m/z 455 (M+-CF3CO2H); | XH-NMR (CDC13)5 | : 0. | 86 (3H,t, |
J“7Hz), 1.23-1.31 (10H,m), 1.97 (2H,m), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.31 (lH,t,J=9Hz), 3.49 (3H,s), 3.57-3.66 (2H,m), 3.75-3.86 (2H,m), 4.02 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4.62 (1H,d,J=12Hz), 4.69 (1H,d,J=12Hz),
4.77 (lH,t,J=9Hz), 5.27 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 & 7Hz) , 6.79 (lh,dt,J»10 & 2Hz), 6.86 (lH,dt,J»8 & 2Hz), 7.34 (1H, dt,J=8 & 7Hz).
• · • · ·
- 126 -
/ 35 /
EI-MS: m/z 385 (m+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7Hz),
0.92 (3H,t,J-7Hz), 1.24-1.39 (12H,m), 1.52 (2H,m), 1.98 (2H,m),
3.17 (lH,t,J=llHz), 3.24 (1H, t,J-9Hz), 3.43 (lH,dt,J=10 & 4Hz) ,
3.50 (3H,S), 3.58 (1H, t,J-7Hz), 3.63 (1H,t,J-8Hz), 3.71 (lH,d, J-18Hz), 3.84 (lH,d, J-18HZ) , 4.04 (lH,dd,J-Í2 & 6Hz), 4.74 (1H, t,J=10Hz), 5.28 (lH,dd,J-15 & 8Hz), 5.77 (lH,dt,J-15 & 7Hz).
/ 36 /
EI-MS: m/z 375 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=>7Hz) , 1.25 (12H,br.s), 1.31-1.45 (2H, m) , 2.07 (2H,br.s), 3.11-
3.28 (3H,m), 3.48-3.54 (6H,m), 3.68-3.77 (4H,m), 4.03 <lH,dd, J=12 & 5Hz), 4.77 (1H, t, J-9Hz) .
/ 37 /
FAB-MS: m/z 404 (MH+-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H, t,J=7Hz), 1.21 (3H,S), 1.24 (17H,s), 1.40 (2H,m), 3.17 (lH,t, J=12Hz), 3.28 (lH,br.t,J-9Hz), 3.35 (1H,t,J»9Hz) , 3.39 (lH,d, J-lOHz), 3.47-3.54 3.48 (3H,s), 3.95 (2H,br.s), 4.04 (lH,dd,J-12 & 5Hz), 4.76 (1H,t,J-9Hz) , 6.47 (lH,br.s).
/ 38 /
FAB-MS: m/z 388 (MH+-CF3CO2H); 1H-NMR . (CDCI3)8: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.43 (16H,m), 2.12 (3H,S), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.26 (1H, t, J=9Hz), 3.35 (1H,t,J-9Hz), 3.43-3.53 (lH,m), 3.48 (3H,s), 3.94 (2H,br.s), 4.08 (lH,dd,J-ll & 4Hz), 4.28 (2H,s), 4.71 (1H,t,J=9Hz).
- 127 - ......
/ 39 /
EI-MS: m/z 426 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.60 (14H,m), 1.95 (2H,br.s), 3.00 (lH,t, J-llHz),
3.13 (1H,t,J=9Hz), 3.32 (3H,s), 3.35-3.44 (lH,m), 3.48 (1H, br.s), 3.87 (lH,dd,J-U & 5Hz), 3.92-4.05 (2H,m), 4.33 (2H, m) ,
4.70 (1H,t,J=10Hz), 7.94 (lH,s), 8.13 (lH,s).
/ 40 /
EI-MS: m/z 344 (M+-HCO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.10 (3H,d, J=7Hz), 1.23 (10H,br.s), 2.3 (lH,m), 3.23.55 (7H,br.m), 3.3 (3H,s), 3.8 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz), 4.9 (1H,t,J=9.9Hz), 5.0 (3H, br.s), 8.0 (2H, br.s).
/ 41 /
EI-MS: m/z 331 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7Hz),
1.04 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (10H,m), 2.24 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3.33 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3.39-3.48 (7H,m), 3.55 (lH,dd,J-12 & 2Hz), 3.83 (lH,dd,J=12 & 2Hz), 4.97 (lH,t,J-9Hz).
/ 42 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=6Hz), 0.97 (3H,d,J=6Hz), 1.27 (10H,br.s), 1.95 (2H,m), 2.12 (lH.,m), 3.02 ' (lH,t, J-lOHz) , 3.13 (1H, t, J=12Hz) , 3.40 (3H,s),
3.66 (1H, br.d,J=18Hz), 3.84 (2H,m), 4.02 (1H,t,J-lOHz), 4.85 (1H,t,J=10Hz), 5.24 (1H,t,J-lOHz), 5.67 (lH,dd,J-10 & 15Hz).
- 128
/ 43 /
FAB-MS: m/z 330 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 0.94 (3H,d,J-7Hz), 1.25 (14H,br.s), 1.43 (2H,m), 1.89 (lH,m), 2.95 (1H,t, J-lOHz), 3.03 (1H,t,J-12Hz) , 3.21 (lH,t,
J-lOHz), 3.38 (3H,s), 3.81 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3.86 (2H,S), 4.77 (1H,t,J=10Hz).
/ 44 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H) ) 1H-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=6Hz), 0.95 (3H,d, J-6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.97 (3H,m), 3.00 (1H,t,J=10Hz), 3.10 (lH,t,J-12Hz), 3.38(3H,s), 3.65
J=8Hz), 3.71 (1H, br.d,J-17Hz), 3.83 (2H,m), 4.81 (1H, t, J=>10Hz) ,
5.33 (lH,dd,J=8 & 15Hz), 5.76 (lH,dt,J-8 & 15Hz).
/ 45 /
EI-MS:
m/z 417 (M+-HCO2H);
1H-NMR (CDC13)5:
0.87 (3H,t,J=7Hz),
1.25 (10H,m), (lH,m)
3.13
3.43 (lH,d,J-9Hz) , 3.49 (2H,d,J=12Hz), 3,58 (3H,s)
3.63
4.22 (lH,d,J-12HZ)
J=9Hz),
5.41 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.74 (lH,dt,J-6 & 16Hz).
/ 46 /
FAB-MS: m/z 356 (MH+-CF3CC>2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,.
J=6.6Hz), 1.07 (3H,d,J=6.8Hz), 1.26-1.44 (10H,br.m), 2.0 (3H, br.m), 3.65 (1H, dd,J-3.7 & 11.7Hz), 3.78-4.05 (llH,br.m), 4.98 (1H,d,J=8.1Hz), 5.47 (1H,dd,J-7.3 & 15.4Hz), 5.78 (lH,dt,J=7.3 &
15.4Hz).
129 ·· ·· • / 47 /
EI-MS: m/z 325 (M*-HC02H) ; iH-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.07 (3H, d,J=6.5Hz), 1.24-1.38 (6H,br.m), 2.04 (2H,q, J=6.5Hz), 2.26 3.32 (3H,s), 3.34 (lH,dd,J-3.8 & 9Hz) ,
3.43 (lH,d,J=15.0Hz), 3.53 (1H, d,J-15.0Hz), 3,58 (lH,dd,J=2.5 & 10.0Hz), 3.65 (lH,dd,J-7.5 & 9.0Hz), 3.82 (lH,dd,J-2.1 & 10.0Hz), 4.93 (lH,t,J-9.0HZ), 5.01 (3H,br.s), 5.47 (1H,dd,J=7.5 & 15.0Hz), 5.71 (lH,dt,J-6.5 & 15.0Hz), 6.0 (1H, dd, J=>10.0 & 15.0Hz), 6.21 (lH,dd, J-10.0 & 15Hz)', 8.08 (lH,s).
/ 48 /
FAB-MS: m/z 314 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR. (CDC13)δ: 0.88 (3H, br.t), 1.27 (10H,br.s), 1.67 (lH,br.m), 1.99 (lH,br.m), 2.14 (2H,br.m), 3.34 (3H,s), 3.36-3.49 (5H,br.m), 3.67 (lH,br.m), 3.88 (l.H,br.m), 4.03 (2H,br.m), 4.80 (lH,br.m), 5.28 (lH,br.m), 5,68 (1H, br . m) .
/ 49 /
EI-MS: m/z 347 (M+-CFSC02H) ; ÍH-NMR (CDC13)8: 1.03 (3H,d,
J=7Hz), 1.06 (3H,t,J-8HZ), 1.72 (2H,m), 2.1-2.3 (3H,m), 3.42 (3H,s), 3.40 (lH,m), 3.62 (1H,d,J=12Hz), 3.6-3.9 (3H,m), 3.89 (1H,d,J=12Hz), 4.96 (lH,t,J-9Hz), 6.09 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6.60 (1H, d,J=16Hz), 7.26(4H,s).
130 -
/ 50 /
EI-MS: m/z 349 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.97 (3H,d,
J-7Hz), 1.03 (3H,t,J-8Hz), 1.82 (4H,m), 2.1-2.4 (5H,m), 3.10
3.30 (3H,s), 3.36 (lH,m), 3.48 (1H,d,J<L2Hz), 3.6-3.8 (2H,m), 3.82 (1H,d,J-12Hz), 4.92 (1H,t, J«9Hz) , 7.23(4H,s) / 51 /
FAB-MS: m/z 445 (MH+-2CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.20-1.43 (16H,m), 2.95-3.34 (6H,m), 3.43 (3H,s), 3.463.70 (3H,m), 3.94-4.04 (12H,m), 4.74 (1H,t,J«8Hz).
/ 52/b /
EI-MS: m/z 340 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.10 (3H,d,J=8Hz), 1.1-1.3 (10H,m), 1.95 (2H,m), 2.21 (lH,m), 3.0-3.8 (7H,m), 3.27 (3H,s), 5.42 (lH,m), 5.7 (lH,m).
/ 53 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t, J=7.3Hz), 1.01 (3H,d,J=6.9Hz), 1.24 (12H,br.s), 1.46-1.49 (4H, br.m), 2.18 (lH,m), 3.11 (lH,m), 3.21-3.30 (4H,br.m), 3.48 (lH,br.d,J-11.7HZ), 3.76-4.05 (4H,br.m), 7.05 (3H,br.s), 7.99 (1H, br.m).
131 -
/ 54 /
FAB-MS: m/z 343 (MH+-CF3C00H); 1H-NMR (CDCI3+ D20) d: 0.85 (3H,s), 0.85 (3H,t,J-7Hz), 0.95 (3H,s), 1.1-1.6 (12H,m) 1.90 (2H,m) 2.85 (lH,-d, J)-11Hz) , 3.17 (lH,m), 3.3-3,6 (2H,m), 3.43 (3H,s), 3.7-4.0 (2H,m).
/ 55 /
EI-MS: m/z 348 (M+-CF3COOH); 1H-NMR (CDCI3+ ϋ2Ο)δ 0.77 (3H,s),0.90 (3H,s), 1.0-1.35 (4H,m), 1.7-1.8 (2H,m),
2.35 (lH,m), 2.67 (1H,d,J-lOHz), 2.65 (lH,m) 3.32 (3H,s), 3.69 (3H,s), 3.6-3.9 (3H,m), 6.75 (2H, d, J-8Hz) , 7.00 (2H,d,J=8Hz) / 56 /
FAB-MS: m/z 357 (MH+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H, t,J=7.3Hz), 1.00 (3H, d, J=7.3Hz), 1.25 (12H,br.s), 1.45 (2H,m),
1.69 (2H,m), 2.15 (lH,m), 2.2 (3H,br.s), 2.25 (3H,br.s), 3.0 (lH,m), 3.1 (lH,m), 3.25-3.7 (5H,br.m), 3.36 (3H,s), 7.3 (1H, br.s).
/ 57/b /
FAB-MS: m/z 380 (MH+) ; ÍH-NMR (CDC13)6: 0.88 (3H,t,J-6Hz), 1.0 (3H,d,J“6.3Hz), 1.24 (14H,br.s), 1.54 (lH,m), 1.7 (lH,m), 2.31 (lH,m), 3.1-3.3 (5H,br.m), 3.37 (1.5H,s), 3.40 (1.5H,s), 3.47-3.54 (2H,m), 3.79 (lH,m), 3.85 (1.5H,d,J-12HZ), 3.91 (1.5H,d,J-12Hz), 4.2 (lH,m).
• · • ··
132 -
/ 58 /
EI-MS: m/z 351 (M*); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J=8Hz), 1.10 (3H,d,J-7Hz), 1.2-1.5 (10H,m), 2.1 (3H,m),
2.39 (lH,br.s, -OH), 2.93 (1Ή,d,J-5Hz), 3.39 (3H,s), 3.40 (1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.61 (1H,d,J-8Hz), 3.76 (lH,dd,J-4 & 12Hz),
3.96 (lH,d,J=14Hz), 4.13 (1H,d,J-14Hz), 5.87 (2H,m), 6.91 (lH,s), 7.14 (1H,S), 7.46 (1H,S).
/ 59/b /
EIMS: m/z 304 (M+) ; ^-H-NMR- (CDCI3) δ: 0.88 (3H,t,J-7Hz), 1.00 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (14H,br.s), 1.40 (2H,m), 1.56 (lH,m), 3.45 (lH,dd,J=5 & 12Hz), 3.65 (lH,dd,J-4 & 12Hz), 3.90 (1H,d,J=7Hz), 4.40 (lH,d, J=16Hz), 4.49 (1H, d, J-l 6Hz) , 5.56, (1H,d,J-4Hz), 6.91 (1H,S), 7.10 (1H,S), 7.57(1H,S).
/ 60 /
EI-MS: m/z 302 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz), 1.1-1.6 (10H,m), 2.06 (2H,m),
2.33 (lH,m), 3.46 (lH,dd,J-6 & 8Hz), 3.70 (lH,dd,J»5 & 11Hz),
4.24 (lH,d,J=8Hz), 4.38 (1H,d,J-l6Hz), 4.47 (1H,d,J-l6Hz), 5.45 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.69 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.14 (1H,S),
7.66 (1H,s) .
- 133 / 61 /
EI-MS: m/z 305 (M+); XH-NMR (CDC13)5:
0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.02 (3H, d,J-7Hz), 1.26 (14H,br.s), 1.40 (2H,m), 1.56 (lH,m), 3.47 (1H, dd,J-5 & 12Hz), 3.67 (lH,dd,J=4 & 11Hz), 3.93 (1H,t,J=6Hz), 4.64 (1H,d,J=16Hz), 4.76 (lH,d, J-16Hz), 5.66 (lH,d,J-4Hz), 7.98 (1H, s) , 8.20(1H, s) .
/ 62 /
EI-MS: m/z 333(M+) ; 1H-NMR: (CDC13)5: 1.06 (3H,d,J-8Hz), 2.00(2H,m), 2.34 (lH,br), 2.92 (2H,m), 3.54 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3.74 (lH,dd,J-4 & 12Hz), 3.98 (lH,br.s), 4.63 (lH,d,J=16Hz), 4.75 (1H,d,J-15HZ), 5.69 (lH,br.s), 7.36 (1H, d, J=lHz) , 7.44 (2H,m), 7.63 (lH,s), 7.79 (3H,m), 7.93 (1H,s), 8.26 (1H,s).
/ 63/b /
EI-MS: m/z
346(M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.78 (3H,t,J=7Hz) , 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.2-1.4 (15H,m), 1.7-2.0 (3H,m), 2.58 (1H,d,J-13Hz),
3.57 (3H, s) , 4.07 (1H, d, J-14Hz) , 4.16 (lH,dd',J-3 & 14Hz), 5.16 |
(lH,dd,J=9 & 15Hz), 5.51 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 7.15 (lH,s), 7.22 |
(1H, s) , 7.80 (1H, s) . |
/ 64 / |
EI-MS: m/z 346 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (lH,m), 2.0-2.2 (3H,m), 2.64 (lH,d, J-lOHz)
3.59 (3H,s), 3.98 (lH,dd,J»4 & 15Hz), .4.07 (lH,dd,J-4 & 15Hz)
5.15 (lH,dd,J=9 &
11Hz), 5.43 (lH,dt,J»ll & 7Hz), 6.93 (1H,S)
7.05
7.53(1H,s) .
• ·· · ·«··
- 134 4·· • « ·· ·· / 65 /
EI-MS: m/z 349 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,s), 0.88 (3H,t,J=8Hz), 1,04 (3H,s), 1.1-1.91 (22H,m), 2.87 (1H, d,J=10Hz), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4.52 (1H, d,J=14Hz), 8.05(lH,m), 8.24 (lH,m).
/ 66 /
EI-MS: m/z 348 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=8Hz), 0.87 (3H,s), 1.03 (3H,s), 1.1-1.4 (20H) , 1.8-2.0 (2H,m), 2.56 (1H,d,J-9Hz), 3.58 (3H,s), 4.07 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4.19 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 6.97 (lH,s), 7.10 (lH,s), 7.65 (lH,s).
/ 67 /
EI-MS: m/z 262 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)6: 0.92 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.2-1..6 (4H,m), 1.5'6 (3H,s), 1.9 (2H,m), 2.63 (lH,d,J=10Hz), 3.59 (3H, s), 3.93 (lH,dd,J=2 & 14Hz), 4.08 (lH,dd,J-3 & 14Hz), 4.84 (1H, br.s), 4.87 (lH,br.s), 6.94 (1H,s) , 7.01 (1H,S), 7.45 (1H,S).
/ 68 /
EI-MS: m/z 350 (M*) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.81 (3H,t,J=10Hz), 0.83 (3H,s), 0.96 (3H,s), 1.2-1.4 (14H,m), 1.6 (lH,m), 1.7-1.9 (2H,m), 2.49 (1H,d,J-llHz), 2.72 (lH,dt,J=4 & 11Hz), 3.14 (lH,dd,J-7 & 16Hz), 3.52 (lH,m), 3.55 (3H,s), 4.15 (lH,dd,J-3 & 14Hz), 4-.21 (lH,dd,J-4 & 14Hz), 6.90 (1H,S)’, 7.03 (1H,s), 7.55 (1H,3) .
• · ·
- 135 ···· / 69 /
EI-MS: m/z 351 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.92 (3H,t,J-lOHz), 0.95 (3H,s), 1.07 (3H,s), 1.3-1.5 (14H,m), 1.7 (lH,m), 1.9 (2H,m), 2.64 (lH,dt,J-4 & 11Hz), 2.92 (1H,d,J-llHz), 3.14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3.58 (lH,dd,J-6 & 15Hz), 3.72 (3H,s), 4.52 (lH,d,J=14Hz), 4.58 (lH,dd, J-4 & 14Hz), 8.06 (lH,br.s), 8.23 (lH,br.s).
/ 70 /
EI-MS: m/z 409 (M+); 1H-NMR (CDD13)5: 1.04 (3H,s), 1.09 (3H,s),
1.35 (lH,m), 1.47 (lH,m), 1.74-2.0 (3H,m), 2.71 (lH,br.s), 3.55 (3H,s), 4.11 (lH,m), 4.22 (2H,S), 6.86 (1H,S), 7.00 (1H,S), 7.58 (2H,d,J=7.3 Hz), 8.04 (2H,d,J=7.3 Hz), 8.04 (lH,d,J-7.3 Hz), 8.66 (1H,s) .
/ 71 /
EI-MS: m/z 370 (m+) ^-H-NMR (C6Dg)5:
0.91 (3H,S), 0.95 (3H,s), 0.87-1.00 (3H,m), 1.11-1.32 (2H,m)
1.40- 1.47 (2H,m), 1.76-1.86 (lH,m), 2.23-2.32 (lH,m), 2.51-2.58 (lH,m), 2.59 (6H,s) 2.88 (1H,d,J-10.3Hz), 3.51 (3H,s), 3.69 (lH,dd,J-4.0 & 14.7Hz), 4.21 (lH,dd,J-2.2 & 14.7Hz), 6.72 (2H,d,J=8Hz), 7.10 (2H,d,J-8Hz) , 7.57 (lH,s) , 7.99 (lH,s).
/ 72 /
EI-MS: m/z 361 (M+) ; H-NMR (CDC13)ö:
0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.00-1.28 (3H,m), 1.33-1.40 (lH,m)
1.41- 1.52 (lH,m), 1.59-1.70 (2H,m), 190-2.00 (lH,m), 2.35-2.46 (lH,m), 2.60-2.70 (lH,m), 2.86 (1H,d,J«11.0Hz), 3.63 (3H,s),
4.28 (lH,dd, J=4.4 & 14.7Hz), 4,48 (1H, dd, J-2.2 & 14.7Hz), 7.09 (2H,d, J-8.1HZ) , 7.25 (2H,d), 7.96 (1H,S), 8.10 (1H s) • · ·
136 / 73 / , EI-MS m/z 379 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0'.91 (3H,s), 1.04 (3H,s), 1.10-1.49 1.57-1.69 (2H,m), 1.93 (lH,m), 2.75 (lH,d, J-llHz) , 3.05 /(1H,dd,J=7 . 4 &
12.5Hz), 3.26 (lH,dd,J-3 & 12.5Hz), 3.59 (3H,s), 4.25 (lH,dd,J=3.7 & 14.7Hz), 4.50 (lH,dd,J-2.9 & 14.7Hz), 7.26 (4H,m), 7.97 (lH,s), 8.24 (lH,s).
/ 74 /
EI-MS: m/z 341 (M+) ; XN-NMR (CDCl)ő: 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.00-1.28 (3H,m), 1.33-1.40 (lH,m), 1.42-1.55 (lH,m), 1.60-1-70 (2H, m), 1.91-2.01 (lH,m),
2.33 (3H,s), 2.33-2.44 (lH,m), 2.61-2.71 (lH,m), 2.99 (lH,d,J-10.3HZ), 3.64 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J-4.0 & 14.3Hz), 4.49 (lH,dd, J=*2.6 & 14.3 Hz), 7.04-7.14 (4H,m), 7.95 (lH,s).
/ 75 /
EI-MS:
m/z 377 (M+) ;
1H-NMR (CDC13)5: 0.91 (3H,s). 1.05 (3H,s),
1.08-1.42 (3H,m), 1.35-1.42 (lH,m), 1.54-1.65 (lH,m), 1.65-1.75 (2H,m), 2.04-2.15 (lH,m),
2.54-2.65 (lH,m), 2.80-2.89 (lH,m),
2.89 (lH,d,J-10.7HZ), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J-4.4 & 14.6Hz)
4.50 (lH,dd,J-2.4 & 14.6Hz),
7.31 (lH,d,J-8.3HZ), 7.39.749 (2H,m), 7.59 (1H,S), 7.76-7.84 (3H,m), 7,94 (lH,s) 8.09 (lH,s)
137 / 76 /
EI-MS: m/z 378 (Μ+) ; 1H-NMR (CDC13)d :
• ·· «
0.90 (3H,s), 1.04 (3H,s), 1.08-1.40 (4H,m), 1.50-1.83 (3H,m),
2.30-2.38 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-lOHz),
2.80-2.97 (lH,m), 3.05-3.18
3.65 (3H,s), 4.38 (lH,bd), 4.55 (lH,dd,J-2 & 14.8Hz),
7.30 (lH,m), 7.53 (lH,m),
7.82 (lH,m) 7.77-7.84 7.94 (lH,s), 8.00-8.22 (2H,m),
8.21 (1H,s).
/ 77 /
EI-MS: m/z 395 (M+) ; ^(00013)5 0.90 (3H,s), 1.96 (3H,s), 1.06-1.29 (3H,m), 1.36-1.42 (lH,m), 1.461.57 (lH,m), 1.61-1.72 (2H,m), 1.98-2.08 (lH,m), 2.45-2.56 (lH,m), 2.68-2.80 (lH,m), 2.86 (1H,d,J-llHz), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4.4 & 14.7Hz), 4.49 (lH,dd,J-2.9 & 14.7Hz), 7.28
(2H,d,J=8,OHz) 7.54 (2H,d.J-8.OHz) 7,96 (lH,s), 8.13 | (1H,s) . | |||
/ 78 / | ||||
FAB-MS: m/z 412 | (MH+); | 1H-NMR | (CDC13)Ö | |
0.89 (3H,s), 1 | .06 (3H,s), 1.1-1.3 (2H,m) | , 1.38 | (lH,m) | , 1.49 |
(lH,m) 1.6-1.8 (2H,m), 1.9-2.1 (2H,m) 2.44 (lH,m), 2.69 (lH,m), 2.87 (lH,d,J=llHz), 3.64 (3H,S), 4.29 (lH,dd,J-4 & 15Hz), 4.93 (lH,dd,J-2 & 15Hz), 7.27 (2H,d,J-9Hz), 7.17 (2H,d,J-9Hz), 7.96 (1H,s) , 8.13, (1H,s) .
·· ·
- 138 / 79 /
EI-MS:; m/z 357 (M*);XH-NMR (CDC13)5:
0.89 (3H,s), 1.04,3H,s), 1.1-1.3 (2H,m) 1.36 (lH,m) 1.48 (lH,m), 1.6-1.7 (2H,m) 1.8-2.0 (2H,m), 2.37 (lH,m), 2.66 (lH,m), 2.89 (1H,d,J=llHz), 3.64 (3H,s), 3.79 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4.49 (lH,dd,J-3 & 15Hz,), 6.83 (2H,d,J-9Hz), 7.08 (2H,d,J=9Hz), 7.94 (1H,S), 8.01 (1H,S).
/ 80 /
EI-MS: m/z 363 (M+) ; XH-NMR (CDC13)5:
0.89 (3H,s), 1.06 (3H,s), 1.1-1.5 (6H,m), 1.8-2.0 (2H,m) 2.4-2.5 (lH,m), 2.6-2.7 (lH,m), 2.93, (1H,d,J-llHz), 3.66 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4.51 (1H,d,J»15Hz) , 6.7-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (lH,m), 7.93 (1H,s).
/ 81 /
EI-MS: m/z 355 (Μ+) ; XH-NMR (CDC13) δ: 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.13 (lH,m), 1.22 (3H,t,J-7Hz), 1.23 (lH,m) 1.37 (lH,dd,J=3 & 13Hz), 1.51 (lH,m), 1.63-1.70 (2H,m), 1.98 (lH,m), 2.18 (lH,m), 2.42 (lH,m), 2.63 (2H,q,J-8Hz), 2.69 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-lOHz), 3.63 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J“4 & 14hz), 4.50 (lH,dd,J-2 & 15Hz), 7.08 (2H,d,J-8Hz), 7.13 (2H,d,J=8Hz), 8.00 (lH,s), 8.14 (lH,s).
/ 82 /
EI-MS: m/z 396 (M+) xH-NMR (C6D6)5:
0.77-1.02 (3H,m), 0.91 (3H,s), 0.94 (3H,s), 1.11-1.34 (2H,m), 1.40-1.57 (6H,m), 1.78-1.89 (lH,m), 2.28-2.38 (lH,m), 2.55-2.66 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-ll.2Hz), 2,98-3.06 (4H,m), 3.51 (3H,s), 3.70 (lH,brd, J=14Hz), 4.21* (1H,brd,J=14Hz), 6.60 (2H, d, J-8Hz), 7.12-7.21 (2H), 7.59 (1H,S), 7.99 (lH,s).
- 139 -
/ 83 /
EI-MS: m/z 357 (M+> - ’-H-NMR (CDC13)5 : 0.94 (3H,s)
1.06 (3H,s), 1.21 (3H,t,J-8Hz), 1.4-1.75 (5H,m), 2.59 (2H, q, J=8Hz) ,
2.87 (lH,d,J=llHz), 3.64 (3H,S), 3.92 (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4.08, (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4.36 (lH,dd,J-4 & 14Hz), 4.59 (lH,dd,J=3 & 14Hz, 6.81 (2H,d,J=9Hz), 7,11 (2H,d,J=9Hz, 7.96. (lH,s), 8.26 (1H,s).
/ 84/.b /
FAB-MS: m/z 313 (MH+) ; 1H-NNR (CDC13)5: 0:88 (3H,t,J-lOHz), 0.92 (3H,s), 0.94 (3H,s), 1.2-1.7 (20H,m), 1.95 (lH,m), 2.80 (2H,br.m), 3.2-3.4 (2H,m) , 3.4 (2H,m) .
/ 85/c /
EI-MS: m/z 311 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5; 0.87 (3H,t,,J-7 Hz), 0.89 (3H,s), 0.96 (3H,s), 1.2-1.6 (18H,m), 1.9-2.3 (3H,m), 2.80 (lH,m), 3.19 (lH,m), 3.50 (lH,m), 3.92 (lH,br.d,J-12HZ), 4.05 (1H,br.d,J-12Hz).
140
A Példa
Az alábbi összetvőket tartalmazó kemény zselatin kapszulákat a szokásos módon állítottuk elő:
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-
oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol | 100 mg |
Laktóz | 56 mg |
Kristályos cellulóz | 3 0 mg |
Könnyű, vízmentes kovasav | 10 mg |
Tál kuni | 3 mg |
Magnézium stearát | 1 mg |
Teljes tömeg
200 mg
141
B. Példa
Az alábbi összetevőket tartalmazó tablettákat a szokásos módon állítottuk elő:
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-
oktiloxociklohexil/metil/-lH-imidazol | 100 | mg |
Laktoz | 60 | mg |
Gabonakeményitő | 20 | mg |
Nátriumkeményitö glikolát | 10 | mg |
Polivinilpirrolidon | 6 | mg |
Talkum | 3 | mg |
Magnéziumstearát | 1 | mg |
Teljes tömeg | 200 | mg |
142
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok:1. (I) általános képletű vegyületek- ahol X jelentése -0- vagy -CH2-;R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -0-, -C0NH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C-C-, -CH2o vagy -CH2S- csoport);R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és R5 a szomszédos szén atommal együtt egy 5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;R6 jelentése hidrog;n atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatomszámúalkilamino csoport;R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó5- vagy 6-tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagyR6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6• «143 tagú acetál gyűrűt képezhet; vagyR2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sója, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátja vagy szolvátja illetve ezek sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az -Y-alkil csoportban az alkil rész jelentése egyenes vagy elágazásos, 1-15 szénatomos alkil lánc; az -Y-aralkil csoportban az Y és az aril rész közötti alkilén csoport 1-5 szénatomos alkilén csoport; az -Y-aril illetve az -Y-aralkil csoport aril részének jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, mely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, halogén-kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoport; a hematin csoporttal koordinációra képes csoport jelentése amino vagy amino-(1 - 3 szénatomszámú-alkil, vagy lH-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino- acetoxi, (aminoacetil)amino, ((kis szénatomszámú-alkilamino) acetil) amino, ((di-kis szénatom-számú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, (( kis szén-atomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 0metil-(aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, 0-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3amino-2-oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3-(kis ·· *144 szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxi-propil, 3-(di-kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil vagy 1,3-oxazol-5-ilmetil csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (2S,3R,5R)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidroxi-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, ( 2S , 3R, 4S, 5S )-4-nietoxi-5-meti 1-2-/( E) -1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-meytoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro145«...,2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxÍ-5-metÍl-2“/(lE,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metÍl-2-/(lZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran glicinát, (2S , 3R, 4S, 5R) -5-butoxi-4-xnetoxi-2-/( E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/etrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiiklohexil/metil/-lH-imidazol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxapiro[4,5]dekan-6-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(ΙΕ,3E)-1,3nonadienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-imidazol, • * ···· « · <···146....)1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1noneni1/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-troazol,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-(2-naftiletil)-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ilmetil aminometilfoszfonát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il aminometilfoszfonát, (IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-l/(E)-1-nonenil/ciklohexán,147 (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino-4,4-dimetil-l-/(E)-1nonenil/ciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4dimetilciklohexán,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimeti1-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-(metilamino)-1-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-nonilciklohexil-2-ol,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol vagy3-amino-l-/(ÍR,2S,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3-fenilpropoxi )ciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-on,2-fluor-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4dimetil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid,2,4-difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,148 *· »· ♦ •••χ ' ·' :·· » · .* • · · »··· · .··· ·· » ·2.4- diklor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Η-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,2.4- difIuor-N-/(1R,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
- 4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1.2.4- triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid és4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid valamint ezek farmakologiailag megfelelő sói illetve ezek hidrátjai és szolvátjai valamint ezek sói.4. Az 1. igénypont szerinti (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só, 1-//( ÍR, 2R, 6R) -2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-(N,Ildimet ilamino) fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l ,2,4-triazol, 1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorofenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6-/(4-klorofeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-6-lH-l,2,4-triazol,1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4metilfenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1—//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimetil-6-(2-βnaftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, ·* · • ·149 ·· • * · • ··· • · · ···· ·· ···:: »* »··· • ·1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinolin-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil)-3,3dimetilxiklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6—(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, l-//(lR,2R,6R)-6-(4-etilfenil)etil-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol és1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(4-etilfenoxi/metil/metil/-lH-l,2,4-triazol.
- 5. (II) általános képletű vegyület, aholR31 jelentése hidroxi vagy amino csoport,R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 6. (IV) általános képletű vegyület, aholR1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.150 ··«« V • · • · · • ···· • ·
- 7. (V) általános képletű vegyület, aholR2 jelentése hidrogén atom, vagyR2 és R4 jelentése együtt egy egyszeres kötés ésR1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 8. (VI) általános képletű vegyület, aholR1, R4, R5, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 9. Az 1 - 4 igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gombaölö hatáanyagként.
- 10. Gombaölő kompozíció azzal jellemezve, hogy aktív komponensként hatásos mennyiségben valamely 1 - 4.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és ilyen kompozíciókban szokásos vivőanyagot tartalmaz.
- 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek- ahol X jelentése -0- vagy -CH2~;R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -O-, -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C=C-, -CH2O vagy -CH2S- csoport);R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;• · · ·151R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és r5 a szomszédos szén atommal együtt egy5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;R6 jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatomszámúalkilamino csoport;R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó5- vagy 6-tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagyR6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6tagú acetál gyűrűt képezhet; vagyR2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sója, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátja vagy szolvátja illetve ezek sóir előállítására azzal jellemezve, hogy (A) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelenétse hidrogén atom, R3 jelentése aminoacetoxi vagy (aminoacetil)amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X152 jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet- ahol R31 jelentése hidroxi vagy amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott N-védőcsoportot tartalmazó glicinnel vagy ennek aktivált észterével acilezzük, majd a védócsoportot eltávolítjuk vagy (B) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (aminoetil)hidroxifoszfinoiloxi vagy O-metil(aminoetil Jhidroxifoszf inoiloxi és R1, R4, R5, R6 , R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R31 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott egy N-védett-(aminometil)foszfonsavval reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott foszfonátot O-metilezzük és végül a védócsoportot eltávolítjuk vagy (C) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése ( ( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di-kis szénatomszámú-153 alkil)acetil)amino, (( kis szénatomszámú-alkilamino)etil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-( kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil, 3-( kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil, 3-(di- kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése -NHCOCH2-, -0PO(OCH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2- vagy -CH2COCH2-, R32 jelentése hidrogén atom vagy N-védőcsoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - N-alkilezzük és ezt követően szükség esetén az N-védőcsoportot eltávolítjuk vagy (D) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidroxi csoport, R3 jelentése azol-l-ilmetil csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli fém sójával reagáltatjuk vagy154 • · · ····· • · « · • · · · « · · · • ····· · ···· • · · · · (Ε) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R3 jelentése lH-imidazol-l-ilmetil vagy 1H-1,2,4-triazol-l-il és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogén atom vagy R2 és R4 egy=tt egy egyszeres kötést alkotnak és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - mezitil kloriddal, tozil kloriddal vagy triflik anhidriddel reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott mezilátot, tozilátot vagy triflátót imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli sójával kezeljük vagy (F) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése 3-amino-2hidroxipropil csoport, X jelentése metil csoport és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk egy trimetilszilil cianiddal és ezt követően a keletkezett 0védett cianohidrint béta-amino alkohollá redukáljuk.155
- 12. Eljárás az 11. igénypont szerinti (I) általáno képletű vegyületek, - ahol az -Y--alkil csoportban az alkil rész jelentése egyenes vagy elágazásos, 1-15 szénatomos alkil lánc; az -Y-aralkil csoportban az Y és az aril rész közötti alkilén csoport 15 szénatomos alkilén csoport; az -Y-aril illetve az -Yaralkil csoport aril részének jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, mely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, halogén-kis szénatomszámú-alkil, kis szénatom-számú-alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoport; a hematin csoporttal koordinációra képes csoport jelentése amino vagy amino-(1 - 3 szénatomszámú-alkil, vagy lH-imidazol-1ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, ((kis szénatomszámú-alkilamino ) acetil ) amino, ((di-kis szénatom-számú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, (( kis szén-atomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 0metil-(aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3amino-2-oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3-(kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámúalkilamino) -2-hidroxi-propil , 3-(di-kis szénatomszámúalkilamino )-2-hidroxipropil vagy 1,3-oxazol-5-ilmetil156 csoport - előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás (2S,3R,5R)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidroxi-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-meytoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, •· * ····· • · · • ··· ·· · ·· • · · ···· · ···· ······ · · ·157 (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(ΙΕ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metÍl-2-/(ÍZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-l-nonenil/etrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiiklohexil/metil/-lH-imidazol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxapiro[4,5]dekan-6-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(lE,3E)-1,3nonadienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, • · • · · · · · ♦ ··· » · · · · • · · ···· · ··· ······ · * ,1581-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-lnonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-troazol,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-(2-naftiletil)-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-meti1-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán, ( 2S , 3R, 4S , 5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-nőniltetrahidro-2H-piran3-ilmetil aminometilfoszfonát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il aminometilfoszfonát, (IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-l/(E)-1-nonenil/ciklohexán, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino-4,4-dimetil-l-/(E)-1nonenil/ciklohexán, ··4 · · 44 4 • 4 · 4 · ··»· • · 44··4 ·«··· •44444 · ··159 (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4dimetilciklohexán,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-(metilamino)-1-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(ÍR,2R,6R) - 3,3-dimetil-2-metoxi~6-nonilciklohexil-2-ol,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol vagy3-amino-l-/(ÍR,2S,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3-fenilpropoxi )ciklohexil/propan-2-ol,3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-on,2—fluor-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4dimeti1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid,2.4- difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,2.4- diklor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,2.4- difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,160 • · · ·4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid és4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid valamint ezek farmakologiailag megfelelő sói illetve ezek hidrátjai és szolvátjai valamint ezek sói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 14. A 11. igénypont szerinti eljárás (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-(Ν,Ndimetilamino)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorofenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6—/(4-klorofeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/nietil/-6-lH-l, 2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4metilfenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-βnaftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinolin-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,161 ·· ·· · <··· · • · · « ♦ · » ··* 4 · · · · • · · ···· · ···· ··»· ·« · · «1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4-trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6—(p—trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil)-3,3dimetilxiklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6-(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-6-(4-etilfenil)etil-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol és1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(4-etilfenoxi/metil/metil/-lH-l,2,4-triazol előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 15. Eljárás gombaőlö kompozíció előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott vivőanyagot összekeverjük.162 ·· ··9 • · ·Λ9 *·4 9· * · · »··· ···· ··»
- 16. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gomba okozta fertőzéses megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására·
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91112370 | 1991-07-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9202394D0 HU9202394D0 (en) | 1992-10-28 |
HUT64031A true HUT64031A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=8206969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202394A HUT64031A (en) | 1991-07-24 | 1992-07-22 | Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0524439A1 (hu) |
JP (2) | JP2650651B2 (hu) |
KR (1) | KR930002337A (hu) |
CN (1) | CN1069976A (hu) |
AU (2) | AU653043B2 (hu) |
BG (1) | BG61033B1 (hu) |
BR (1) | BR9202848A (hu) |
CA (1) | CA2074420A1 (hu) |
CZ (1) | CZ281840B6 (hu) |
FI (1) | FI923377A (hu) |
HR (1) | HRP930960A2 (hu) |
HU (1) | HUT64031A (hu) |
IE (1) | IE922404A1 (hu) |
IL (1) | IL102552A0 (hu) |
IS (1) | IS3888A (hu) |
MX (1) | MX9204237A (hu) |
MY (1) | MY109319A (hu) |
NO (1) | NO922934L (hu) |
NZ (1) | NZ243648A (hu) |
PL (1) | PL171156B1 (hu) |
RU (1) | RU2084439C1 (hu) |
SK (1) | SK227192A3 (hu) |
UY (1) | UY23452A1 (hu) |
YU (1) | YU72992A (hu) |
ZA (1) | ZA925386B (hu) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996037479A1 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | F. Hoffmann La Roche Ag | Cyclohexanone oxime derivatives |
BR9803596A (pt) * | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados do resorcinol. |
US6828460B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
US6878381B2 (en) | 1999-03-22 | 2005-04-12 | Pfizer, Inc | Resorcinol composition |
US7138531B2 (en) * | 2001-10-15 | 2006-11-21 | Kemin Pharma B.V.B.A. | Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity |
US7125853B2 (en) * | 2003-01-07 | 2006-10-24 | Kemin Pharma B.V.B.A. | Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by Flaviviridae sp., such as hepatitis C and bovine viral diarrhea viruses |
DE102004036068B4 (de) * | 2003-08-18 | 2023-05-17 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Hydrierung |
KR101451979B1 (ko) * | 2005-05-25 | 2014-10-21 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법 |
US8273900B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN113444003B (zh) * | 2021-05-25 | 2022-11-25 | 浙江工业大学 | 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2132547C2 (de) * | 1971-06-30 | 1982-11-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen |
US4252742A (en) * | 1979-07-13 | 1981-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols |
US4351839A (en) * | 1981-03-30 | 1982-09-28 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones |
JPS635048A (ja) * | 1986-06-25 | 1988-01-11 | Hinoki Shinyaku Kk | β−ツヤプリシンの合成法 |
JPH0739396B2 (ja) * | 1988-01-14 | 1995-05-01 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用 |
DE3902031A1 (de) * | 1989-01-25 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel |
US4952604A (en) * | 1989-05-03 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
JP2637824B2 (ja) * | 1989-08-15 | 1997-08-06 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤 |
JPH03197464A (ja) * | 1989-12-16 | 1991-08-28 | Basf Ag | 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤 |
-
1992
- 1992-06-22 EP EP92110497A patent/EP0524439A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-17 ZA ZA925386A patent/ZA925386B/xx unknown
- 1992-07-20 MX MX9204237A patent/MX9204237A/es unknown
- 1992-07-20 IL IL102552A patent/IL102552A0/xx unknown
- 1992-07-20 RU SU925052377A patent/RU2084439C1/ru active
- 1992-07-20 AU AU20418/92A patent/AU653043B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 CZ CS922271A patent/CZ281840B6/cs unknown
- 1992-07-21 SK SK2271-92A patent/SK227192A3/sk unknown
- 1992-07-21 NZ NZ243648A patent/NZ243648A/xx unknown
- 1992-07-22 CA CA002074420A patent/CA2074420A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-22 HU HU9202394A patent/HUT64031A/hu unknown
- 1992-07-22 MY MYPI92001314A patent/MY109319A/en unknown
- 1992-07-23 KR KR1019920013214A patent/KR930002337A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 JP JP4216602A patent/JP2650651B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-23 PL PL92295382A patent/PL171156B1/pl unknown
- 1992-07-23 CN CN92108659A patent/CN1069976A/zh active Pending
- 1992-07-23 BR BR929202848A patent/BR9202848A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 BG BG96682A patent/BG61033B1/bg unknown
- 1992-07-23 NO NO92922934A patent/NO922934L/no unknown
- 1992-07-23 IE IE240492A patent/IE922404A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 IS IS3888A patent/IS3888A/is unknown
- 1992-07-23 UY UY23452A patent/UY23452A1/es unknown
- 1992-07-24 YU YU72992A patent/YU72992A/sh unknown
- 1992-07-24 FI FI923377A patent/FI923377A/fi unknown
-
1993
- 1993-06-09 HR HR91.112370.1A patent/HRP930960A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-12-13 AU AU80404/94A patent/AU8040494A/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-09-02 JP JP8231532A patent/JP2713561B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09118674A (ja) | 1997-05-06 |
ZA925386B (en) | 1993-03-31 |
RU2084439C1 (ru) | 1997-07-20 |
JP2650651B2 (ja) | 1997-09-03 |
EP0524439A1 (en) | 1993-01-27 |
NO922934L (no) | 1993-01-25 |
CZ227192A3 (en) | 1993-02-17 |
CA2074420A1 (en) | 1993-01-25 |
HRP930960A2 (en) | 1996-08-31 |
KR930002337A (ko) | 1993-02-23 |
AU653043B2 (en) | 1994-09-15 |
FI923377A (fi) | 1993-01-25 |
MY109319A (en) | 1997-01-31 |
AU2041892A (en) | 1993-01-28 |
BG96682A (bg) | 1993-12-24 |
IE922404A1 (en) | 1993-01-27 |
PL171156B1 (pl) | 1997-03-28 |
SK227192A3 (en) | 1996-01-10 |
IS3888A (is) | 1993-01-25 |
NO922934D0 (no) | 1992-07-23 |
CZ281840B6 (cs) | 1997-02-12 |
YU72992A (sh) | 1995-10-24 |
BG61033B1 (bg) | 1996-09-30 |
BR9202848A (pt) | 1993-03-30 |
JP2713561B2 (ja) | 1998-02-16 |
UY23452A1 (es) | 1993-01-13 |
HU9202394D0 (en) | 1992-10-28 |
IL102552A0 (en) | 1993-01-14 |
PL295382A2 (en) | 1993-04-05 |
MX9204237A (es) | 1993-01-29 |
JPH05271160A (ja) | 1993-10-19 |
AU8040494A (en) | 1995-02-16 |
FI923377A0 (fi) | 1992-07-24 |
NZ243648A (en) | 1995-01-27 |
CN1069976A (zh) | 1993-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2680292C (en) | Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
JP2997947B2 (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
HUT64031A (en) | Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
RU2131417C1 (ru) | Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство | |
WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
CA2439001C (en) | Water-soluble triazole antifungal agents | |
ES2203316B1 (es) | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. | |
US5116960A (en) | Amphotericin b derivatives | |
JP2002512224A (ja) | ノイラミニダーゼの阻害剤としてのピロリジン | |
RU2690161C1 (ru) | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью | |
US5177094A (en) | Triazole compounds having antifungal properties | |
US5449785A (en) | Cyclohexane derivatives | |
JPH01250356A (ja) | 抗糸菌剤 | |
US8735609B2 (en) | Bryostatin analogues, synthetic methods and uses | |
KR100244012B1 (ko) | 신규의 알파-만노시다제 억제제 | |
IE59312B1 (en) | 3-demethylemevalonic acid derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical products based on these compounds, their use and intermediates | |
US4421758A (en) | Anti-microbial diazole derivatives | |
EP0446877A2 (en) | Triazoles, their production and use | |
FR2723947A1 (fr) | Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HU193615B (en) | Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof | |
AU711157B2 (en) | Novel optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same | |
JP3437695B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
JP2001031663A (ja) | エポキシ化合物およびその誘導体 | |
JPH03258764A (ja) | アゾール化合物およびその用途 | |
HUT72648A (en) | (3-ketotetrahydrofuran-2-yl) ethanal derivatives and a method for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |