JP2625523B2 - ジペプチド類 - Google Patents
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- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジペプチド類、更に詳しくは降圧薬として有
用なホスフイニルシクロアルキルカルボニルおよびホス
フイニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関
する。
用なホスフイニルシクロアルキルカルボニルおよびホス
フイニルシクロアルケニルカルボニルジペプチド類に関
する。
発明の構成と効果 本発明のジペプチド類は、式 で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類
である。
である。
式中、Ｚは炭素数３〜10のシクロアルキル環；シクロ
アルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、フエニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ基で置換された炭素数３〜
10のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシクロアルケニ
ル環；または原子数５〜７のヘテロアルキル環（ヘテロ
環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む）を形成させる
基を表わす。
アルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、フエニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ基で置換された炭素数３〜
10のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシクロアルケニ
ル環；または原子数５〜７のヘテロアルキル環（ヘテロ
環は酸素、硫黄もしくは窒素原子を含む）を形成させる
基を表わす。
で示されるアミノ酸基あるいはイミノ酸基を表わす。
基中、ｎは０、１または２を表わす。R25は炭素数１
〜４の低級アルキルまたは を表わす。
〜４の低級アルキルまたは を表わす。
R7は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 で示される１−または２−ナフチル、−（CH2）ｍ−シ
クロアルキル、 −Ｏ−（低級）アルキル、 で示される１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低
級）アルキル、 または で示される１−または２−ナフチルチオを表わす。
クロアルキル、 −Ｏ−（低級）アルキル、 で示される１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低
級）アルキル、 または で示される１−または２−ナフチルチオを表わす。
R8はハロゲン、 低級アルキル、 で示される１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−（低
級）アルキル、 または で示される１−または２−ナフチルチオを表わす。
級）アルキル、 または で示される１−または２−ナフチルチオを表わす。
R9はケトまたは を表わす。
R10はハロゲンまたは−Ｙ−R16を表わす。
R11、Ｒ′11、R12およびＲ′12はそれぞれ個別に水素
または低級アルキルから選ばれる基、もしくはＲ′11、
R12およびＲ′12がそれぞれ水素、R11が で示される基を表わす。
または低級アルキルから選ばれる基、もしくはＲ′11、
R12およびＲ′12がそれぞれ水素、R11が で示される基を表わす。
R13は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、フエニル、フエノキシ、フエニルチオまたはフ
エニルメチルを表わす。
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、フエニル、フエノキシ、フエニルチオまたはフ
エニルメチルを表わす。
R14は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシを表わす。
ｍは０、１、２、３または４を表わす。
ｐは１、２または３（但しR13またはR14が水素、メチ
ル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるときの
み、ｐは１以上である）を表わす。
ル、メトキシ、クロロもしくはフルオロであるときの
み、ｐは１以上である）を表わす。
R15は水素または炭素数１〜４の低級アルキルを表わ
す。
す。
Ｙは酸素または硫黄を表わす。
R16は炭素数１〜４の低級アルキル、 あるいは２個のR16基を合して非置換５員ないし６員環
または炭素数１〜４の低級アルキルもしくはジ（低級）
アルキル（炭素数１〜４の低級アルキル２個）置換基で
置換された５〜６員環を形成する基を表わす。
または炭素数１〜４の低級アルキルもしくはジ（低級）
アルキル（炭素数１〜４の低級アルキル２個）置換基で
置換された５〜６員環を形成する基を表わす。
−（CH2）ｍ−シクロアルキル、 を表わす。
R5は水素、低級アルキル、 −（CH2）ｒ−NH2、−（CH2）ｒ−SH、 −（CH2）ｒ−Ｓ−（低級アルキル）、 を表わす。
ｒは１〜４の整数を表わす。
R19は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチルを表
わす。
わす。
R20は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ルを表わす。
ルを表わす。
Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、 −（CH2）２−NH2、−（CH2）３−NH2、−（CH2）４−N
H2、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OH、−（CH2）４
−OH、−（CH2）２−SH、−（CH2）３−SHまたは−（CH
2）４−SHを表わす。
H2、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OH、−（CH2）４
−OH、−（CH2）２−SH、−（CH2）３−SHまたは−（CH
2）４−SHを表わす。
R1は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
ル、 −（CH2）ｒ−NH2、−（CH2）ｒ−SH、−（CH2）ｒ−O
H、−（CH2）ｒ−Ｓ−（低級アルキル）、−（CH2）ｒ
−Ｓ−（CH2）２−NH2、 を表わす。
ル、 −（CH2）ｒ−NH2、−（CH2）ｒ−SH、−（CH2）ｒ−O
H、−（CH2）ｒ−Ｓ−（低級アルキル）、−（CH2）ｒ
−Ｓ−（CH2）２−NH2、 を表わす。
R2は低級アルキル、アルアルキルまたはアミノアルキ
ルを表わす。
ルを表わす。
R6およびRXはそれぞれ水素、低級アルキル、ベンジ
ル、ベンズヒドリル、薬理学的に許容される塩イオン、 −（CH2）２−Ｎ（CH3）２または で示される基を表わす。
ル、ベンズヒドリル、薬理学的に許容される塩イオン、 −（CH2）２−Ｎ（CH3）２または で示される基を表わす。
基中、R17は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフエニル、R18は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはフエニルを表わすか、もしくはR17とR18はこ
の双方を合して−（CH2）２−、−（CH2）３−、−CH＝
CH−または を形成する。
たはフエニル、R18は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはフエニルを表わすか、もしくはR17とR18はこ
の双方を合して−（CH2）２−、−（CH2）３−、−CH＝
CH−または を形成する。
R21およびR22はそれぞれ個別に水素または低級アルキ
ルから選ばれる基を表わす。
ルから選ばれる基を表わす。
R23は低級アルキルを表わす。
R24は水素、低級アルキル、 ｑは０または１を表わす。
本発明は、その最も広い態様において前記ジペプチド
化合物〔Ｉ〕および該化合物を薬剤として使用する薬理
学的組成物ならびに使用方法に関する。
化合物〔Ｉ〕および該化合物を薬剤として使用する薬理
学的組成物ならびに使用方法に関する。
種々の記号の定義における低級アルキルという用語は
炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好
ましい低級アルキルは炭素数４を越えない基、最も好ま
しくはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキ
シまたは低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に
結合した上記のような低級アルキルを表わす。
炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を表わす。好
ましい低級アルキルは炭素数４を越えない基、最も好ま
しくはメチルまたはエチルである。同様に低級アルコキ
シまたは低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に
結合した上記のような低級アルキルを表わす。
シクロアルキルは、炭素数３〜10の飽和環式基を表わ
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
し、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルが最も好ましい。
ハロ置換（低級）アルキルは、アルキル基中の水素原
子１個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロ
などで置換された前記のような低級アルキル基、たとえ
ばトリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフル
オロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
子１個ないしそれ以上がクロロ、ブロモまたはフルオロ
などで置換された前記のような低級アルキル基、たとえ
ばトリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフル
オロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなどを表わす。
前記アルアルキルは、アリールまたは置換されたアリ
ールのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを
表わす。
ールのような置換基を有する前記同様の低級アルキルを
表わす。
アミノアルキルはアミノまたは置換されたアミノのよ
うな置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
うな置換基を有する前記同様の低級アルキルを表わす。
で示される基は、そのアルキレン基が環中の結合可能な
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
いずれかの炭素原子に結合し得ることを表わす。
Ｚが非置換シクロヘキシル環部分を形成させる基、R2
がアルアルキル、Ｒが水素、R1がメチル、Ｘがプロリン
である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下に述べる方法により
製造することができる。
がアルアルキル、Ｒが水素、R1がメチル、Ｘがプロリン
である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下に述べる方法により
製造することができる。
有機溶媒に、式： で示される化合物を溶解し、これをトリメチルシリルク
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式： で示される化合物を得る。
ロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。この混合
物とα−クロロアクリル酸メチルを反応させて式： で示される化合物を得る。
式〔III〕で示される化合物とブタジエンを反応させ
て式： で示される化合物を形成させる。
て式： で示される化合物を形成させる。
この化合物〔IV〕を強塩基、次いで強酸で処理して該
化合物〔IV〕のエステル基を脱離させ、式： で示される化合物を得る。
化合物〔IV〕のエステル基を脱離させ、式： で示される化合物を得る。
有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）に、上記化
合物〔Ｖ〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾール
を加える。得られた混合物とＬ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステルトシレートを反応させ、式： で示される化合物を得る。
合物〔Ｖ〕を溶解し、これにカルボニルジイミダゾール
を加える。得られた混合物とＬ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステルトシレートを反応させ、式： で示される化合物を得る。
次いでこの化合物〔VI〕を水素化し、所望イオンを供
給する塩基と反応させた後、式： 〔式中、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウムまたはマグネシウムなどを表わす〕で示される適
当な塩（Ｚが非置換シクロヘキシル環を形成させる基、
R2がアルアルキル、Ｒが水素、R1がメチル、Ｘがプロリ
ンである化合物〔Ｉ〕）を単離する。
給する塩基と反応させた後、式： 〔式中、Ｍはナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウムまたはマグネシウムなどを表わす〕で示される適
当な塩（Ｚが非置換シクロヘキシル環を形成させる基、
R2がアルアルキル、Ｒが水素、R1がメチル、Ｘがプロリ
ンである化合物〔Ｉ〕）を単離する。
置換シクロヘキシル化合物〔Ｉ〕は、適当な置換ブタ
ジエンを出発物質として対応する化合物〔IV〕を製し、
次いで前記のような合成法に従つて製造することができ
る。シクロヘキセニル化合物〔Ｉ〕は、前記のような脱
保護工程を改変することにより製せられる。たとえば水
酸化ナトリウムで鹸化してベンジルエステル基を脱離し
て化合物〔VI〕のシクロヘキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔Ｖ〕を反応させることにより化
合物〔Ｉ〕のR1およびＸ置換基を変えることができる。
ジエンを出発物質として対応する化合物〔IV〕を製し、
次いで前記のような合成法に従つて製造することができ
る。シクロヘキセニル化合物〔Ｉ〕は、前記のような脱
保護工程を改変することにより製せられる。たとえば水
酸化ナトリウムで鹸化してベンジルエステル基を脱離し
て化合物〔VI〕のシクロヘキセニル環の二重結合をその
まま残すことにより製せられる。アラニルプロリンベン
ジルエステル体の代わりに該当する適切なジペプチド体
を用い、これと化合物〔Ｖ〕を反応させることにより化
合物〔Ｉ〕のR1およびＸ置換基を変えることができる。
Ｚがシクロヘキシル環以外の環およびヘテロアルキル
環を形成する基である本発明化合物〔Ｉ〕は、化合物
〔IV〕の代わりに式： で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
環を形成する基である本発明化合物〔Ｉ〕は、化合物
〔IV〕の代わりに式： で示される化合物を用い、前記同様の方法により製せら
れる。
化合物〔VIII〕は、式： で示される化合物（ここにＲは水素または低級アルキル
である）と式： で示される化合物を反応させることにより製せられる。
化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、ソツテヒル
（J.K.Thottehil）らの論文（テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedran Letters）第25巻4741〜4744頁（1984
年））に記載の反応と同様である。得られた化合物〔VI
II〕を、化合物〔IV〕に関する処理と同様に処理するこ
とにより、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。
である）と式： で示される化合物を反応させることにより製せられる。
化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、ソツテヒル
（J.K.Thottehil）らの論文（テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedran Letters）第25巻4741〜4744頁（1984
年））に記載の反応と同様である。得られた化合物〔VI
II〕を、化合物〔IV〕に関する処理と同様に処理するこ
とにより、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。
本発明化合物〔Ｉ〕の構造中、ペプチド部分に関して
以下記載の基を有する化合物が好ましい： R1およびR9がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、 −CH2−SH、−（CH2）２−Ｓ−CH3、 から選ばれる基； R7が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級アル
コキシ、 （基中、ｎが０、１または２、R13が水素、メチル、
メトキシ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆまたはヒドロキシ、
ｔが２または３）； R6が水素、アルカリ金属塩、炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキルまたは R17が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル； R18は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状低級アルキ
ルまたはフエニル； R8は水素または炭素数５〜７のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
以下記載の基を有する化合物が好ましい： R1およびR9がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、 −CH2−SH、−（CH2）２−Ｓ−CH3、 から選ばれる基； R7が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級アル
コキシ、 （基中、ｎが０、１または２、R13が水素、メチル、
メトキシ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆまたはヒドロキシ、
ｔが２または３）； R6が水素、アルカリ金属塩、炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキルまたは R17が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル； R18は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状低級アルキ
ルまたはフエニル； R8は水素または炭素数５〜７のシクロアルキルである
化合物が好ましい。
本発明化合物〔Ｉ〕の構造に関し、下記ペプチド構造
を有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好まし
い： （基中、R6は水素、エチル、 またはアルカリ金属塩を表わす）。
を有する化合物またはそのアルカリ金属塩が最も好まし
い： （基中、R6は水素、エチル、 またはアルカリ金属塩を表わす）。
本発明化合物のＺに関し、Ｚが炭素数４〜７のシクロ
アルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか
１個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆもし
くはヒドロキシ置換基を有する炭素数４〜７のシクロア
ルキル環、またはシクロヘキセニル環を形成する基であ
る化合物が好ましい。
アルキル環、シクロアルキル環中の炭素原子のいずれか
１個がメチル、メトキシ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆもし
くはヒドロキシ置換基を有する炭素数４〜７のシクロア
ルキル環、またはシクロヘキセニル環を形成する基であ
る化合物が好ましい。
R6が水素である本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の無機塩
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であつて薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
基または有機塩基との塩を形成する。非毒性であつて薬
理学的に許容される塩類が好ましいが、その他の塩類も
また生成物を単離または精製するのに有用である。この
ような薬理学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウムのようなアルカリ金属の塩類、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土金属の塩
類およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸から
誘導される塩類を包含する。塩類は、酸型化合物と、所
望のイオンを供給する塩基当量を、塩を沈殿させる溶媒
中または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得られる。
R1が水素以外の基である化合物〔Ｉ〕の分子中のペプ
チド部分は不整中心を含む。この中心はＬ−配置である
のが好ましい。
チド部分は不整中心を含む。この中心はＬ−配置である
のが好ましい。
で示される部分を含む側鎖は、シス−トランス異性が起
こる。かかる化合物〔Ｉ〕はジアステレオマー型または
その混合物として存在することができる。前記種々の製
造法における出発物質としてラセミ化合物、光学的対掌
体またはジアステレオマー類を使用することができる。
ジアステレオマー物質を製造したとき、これらを常套の
クロマトグラフイーまたは分別結晶法により分割するこ
とができる。
こる。かかる化合物〔Ｉ〕はジアステレオマー型または
その混合物として存在することができる。前記種々の製
造法における出発物質としてラセミ化合物、光学的対掌
体またはジアステレオマー類を使用することができる。
ジアステレオマー物質を製造したとき、これらを常套の
クロマトグラフイーまたは分別結晶法により分割するこ
とができる。
またイミノ酸環（Ｘ）がモノ置換された生成物〔Ｉ〕
はシス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、
化合物〔Ｖ〕と反応させる化合物の出発物質中のR7、R8
およびR9置換基の配置に依存する。
はシス−トランス異性が起こる。最終生成物の配置は、
化合物〔Ｖ〕と反応させる化合物の出発物質中のR7、R8
およびR9置換基の配置に依存する。
本発明化合物〔Ｉ〕およびその薬理学的に許容される
塩類は降圧薬である。化合物〔Ｉ〕はデカペプチド・ア
ンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの変換を抑制
し、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または
解消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンである
アンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギ
オテンシンＩが産生する。アンギオテンシンＩはアンギ
オテンシン変換酵素（ACE）によりアンギオテンシンII
に変換される。アンギオテンシンIIは、種々の哺乳類
（たとえばヒト）における数種の型の高血圧症の原因と
なる物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化
合物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇
物質であるアンギオテンシンIIの形成を抑制または解消
することにより、アンギオテンシノーゲン−（レニン）
→アンギオテンシンＩ−（ACE）→アンギオテンシンII
変換系に介在する。それ故本発明化合物の１種（もしく
はその２種以上の混合物）を含む組成物を投与すること
により、哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依
存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため、本
発明化合物約0.1〜100mg/kg（体重）／日、好ましくは
約１〜50mg/kg（体重）／日の投与量を基準とし、これ
を１日当り１回、好ましくは２〜４回に分けて投与する
のが適当である。活性物質を経口的に投与するのが好ま
しいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよう
な非経口的方法で投与することもできる。
塩類は降圧薬である。化合物〔Ｉ〕はデカペプチド・ア
ンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの変換を抑制
し、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減または
解消するのに有用である。血漿中の擬グロブリンである
アンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアンギ
オテンシンＩが産生する。アンギオテンシンＩはアンギ
オテンシン変換酵素（ACE）によりアンギオテンシンII
に変換される。アンギオテンシンIIは、種々の哺乳類
（たとえばヒト）における数種の型の高血圧症の原因と
なる物質に関連する血圧上昇活性物質である。本発明化
合物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、血圧上昇
物質であるアンギオテンシンIIの形成を抑制または解消
することにより、アンギオテンシノーゲン−（レニン）
→アンギオテンシンＩ−（ACE）→アンギオテンシンII
変換系に介在する。それ故本発明化合物の１種（もしく
はその２種以上の混合物）を含む組成物を投与すること
により、哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依
存性高血圧症を軽減させる。血圧を低下させるため、本
発明化合物約0.1〜100mg/kg（体重）／日、好ましくは
約１〜50mg/kg（体重）／日の投与量を基準とし、これ
を１日当り１回、好ましくは２〜４回に分けて投与する
のが適当である。活性物質を経口的に投与するのが好ま
しいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよう
な非経口的方法で投与することもできる。
また本発明化合物は、これを高血圧症の処置のために
利尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明
化合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物約30〜500m
g好ましくは約30〜330mg/日（１日当り総量）および利
尿剤約15〜300mg好ましくは約15〜200mg/日（１日当り
総量）から成る有効量で、投与する必要のある哺乳類に
投与することができる。本発明化合物と組合わせて使用
できると考えられる利尿剤の例として、チアジド類利尿
剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フ
ルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメ
チアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、
ポリチアジド、メチルクロチアジド（methylclothiazid
e）、トリクロロメチアジドまたはベンズチアジド、お
よびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド
（bumetanide）、トリアムテレン、アミロリドまたはス
ピロノラクトンならびにこれらの化合物の塩類が挙げら
れる。
利尿剤と組合わせて薬剤製造することができる。本発明
化合物と利尿剤から成る組成物を、該化合物約30〜500m
g好ましくは約30〜330mg/日（１日当り総量）および利
尿剤約15〜300mg好ましくは約15〜200mg/日（１日当り
総量）から成る有効量で、投与する必要のある哺乳類に
投与することができる。本発明化合物と組合わせて使用
できると考えられる利尿剤の例として、チアジド類利尿
剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フ
ルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメ
チアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、
ポリチアジド、メチルクロチアジド（methylclothiazid
e）、トリクロロメチアジドまたはベンズチアジド、お
よびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド
（bumetanide）、トリアムテレン、アミロリドまたはス
ピロノラクトンならびにこれらの化合物の塩類が挙げら
れる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、これを経口投与用錠剤、カプ
セル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経
口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができ
る。単位薬剤形中、本発明化合物約10〜500mgと生理学
的に許容させる媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容させる慣行に適
合するように配合する。これらの組成物または薬剤中の
活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投与される
ような量である。
セル剤またはエリキシル剤のような組成物あるいは非経
口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することができ
る。単位薬剤形中、本発明化合物約10〜500mgと生理学
的に許容させる媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定剤、香味剤などを、薬理学的に許容させる慣行に適
合するように配合する。これらの組成物または薬剤中の
活性物質の量は、前記範囲の適当な投与量が投与される
ような量である。
次に実施例を列記する。温度は℃の温度である。
実施例１ （trans）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ａ）
・ジリチウム塩の製造：− 実施例1A （Ｅ）−３−〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕−２−プロペン酸メチルエステルの製造 （４−フエニルブチル）−ホスフイン酸エチルエステ
ル8.0g（35.4ミリモル）のクロロホルム40ml溶液に、ト
リメチルシリルクロリド13.5ml（106ミリモル）とトリ
エチルアミン19.7ml（142ミリモル）を加える。この混
合物を25℃で2.5時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮
する。残留物にα−クロロアクリル酸メチル20g（0.16
モル）〔マーベル（C.S.Marvel）およびコウワン（J.C.
Cowan）著：ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第61巻3156
頁（1939年）に記載のように製せられる〕およびトリエ
チルアミン9.0ml（64ミリモル）を加える。この黄色混
合物を65℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を得る。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸および飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。油状物を
LPS-1シリカゲル上、クロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（1:1）から酢酸エチルまでの傾斜溶
離剤で溶離し、標記化合物を得る。
フエニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル〕カル
ボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ａ）
・ジリチウム塩の製造：− 実施例1A （Ｅ）−３−〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕−２−プロペン酸メチルエステルの製造 （４−フエニルブチル）−ホスフイン酸エチルエステ
ル8.0g（35.4ミリモル）のクロロホルム40ml溶液に、ト
リメチルシリルクロリド13.5ml（106ミリモル）とトリ
エチルアミン19.7ml（142ミリモル）を加える。この混
合物を25℃で2.5時間撹拌した後、これを減圧下に濃縮
する。残留物にα−クロロアクリル酸メチル20g（0.16
モル）〔マーベル（C.S.Marvel）およびコウワン（J.C.
Cowan）著：ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第61巻3156
頁（1939年）に記載のように製せられる〕およびトリエ
チルアミン9.0ml（64ミリモル）を加える。この黄色混
合物を65℃で一夜撹拌し、オレンジ色の半固体を得る。
この混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸および飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）、濃縮し、オレンジ色の油状物を得る。油状物を
LPS-1シリカゲル上、クロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（1:1）から酢酸エチルまでの傾斜溶
離剤で溶離し、標記化合物を得る。
微量元素分析、C16H23O4P・0.4H2Oとして、 計算値:C,60.50;H,7.55;P,9.75、実測値:C,60.50;H,
7.38;P,9.4。
7.38;P,9.4。
実施例1B trans−６−〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 前記実施例1A項から得られた化合物3.72g（12.0ミリ
モル）を最少量のトルエン（約5ml）に溶解し、この溶
液をステンレススチール製パル圧力容器のライナーとし
て使用する25×150mmガラス管に移す。この容器とその
内容のガラス管を−78℃に冷却し、ガラス管がほぼ一ぱ
いになるまで混合物にブタジエン流を通して発泡させ
る。圧力容器をすみやかに密封し、室温にあたためる。
次いで容器と内容物を100℃に加熱し、その温度で24時
間保持した後、室温に冷やす。容器から圧力を開放し、
内容物にメタノールを加え、ゼラチン状沈殿を生成させ
る。沈殿を去し、液を濃縮して清澄な油状物3.52g
を得る。油状物をLPS-1シリカゲル上、クロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチルで溶離して標記化合物2.6g（59
％）を得る。Rf＝0.2。
フイニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 前記実施例1A項から得られた化合物3.72g（12.0ミリ
モル）を最少量のトルエン（約5ml）に溶解し、この溶
液をステンレススチール製パル圧力容器のライナーとし
て使用する25×150mmガラス管に移す。この容器とその
内容のガラス管を−78℃に冷却し、ガラス管がほぼ一ぱ
いになるまで混合物にブタジエン流を通して発泡させ
る。圧力容器をすみやかに密封し、室温にあたためる。
次いで容器と内容物を100℃に加熱し、その温度で24時
間保持した後、室温に冷やす。容器から圧力を開放し、
内容物にメタノールを加え、ゼラチン状沈殿を生成させ
る。沈殿を去し、液を濃縮して清澄な油状物3.52g
を得る。油状物をLPS-1シリカゲル上、クロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチルで溶離して標記化合物2.6g（59
％）を得る。Rf＝0.2。
実施例1C trans−６−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の
製造 前記実施例1B項の化合物1.4g（3.85ミリモル）、1N水
酸化ナトリウム溶液4.0ml（4.0ミリモル）およびメタノ
ール4.0の混合物を、100℃で24時間撹拌後、水で希釈す
る。混合物に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮してガ
ラス様油状物1.1gを得る。残留物のHPLC分析（ホワツト
マン（Whatman）ODS-2分析カラム上、0.2％リン酸を含
む水性90％メタノールで溶離し、220nm UVで検出）によ
り、保持時間3.5、4.0および4.8分でそれぞれ27:53:17
の比の３主成分を示した。プレパラテイブHPLC（ホワツ
トマンODS-2″マグナム（Magnum）20″プレパラテイブ
カラム上、0.05％トリフルオロ酢酸を含む水性80％メタ
ノールで溶離）により、主成分（Rt＝4.0分）として標
記化合物を単離する。収量850mg（69％）。
スフイニル〕−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の
製造 前記実施例1B項の化合物1.4g（3.85ミリモル）、1N水
酸化ナトリウム溶液4.0ml（4.0ミリモル）およびメタノ
ール4.0の混合物を、100℃で24時間撹拌後、水で希釈す
る。混合物に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮してガ
ラス様油状物1.1gを得る。残留物のHPLC分析（ホワツト
マン（Whatman）ODS-2分析カラム上、0.2％リン酸を含
む水性90％メタノールで溶離し、220nm UVで検出）によ
り、保持時間3.5、4.0および4.8分でそれぞれ27:53:17
の比の３主成分を示した。プレパラテイブHPLC（ホワツ
トマンODS-2″マグナム（Magnum）20″プレパラテイブ
カラム上、0.05％トリフルオロ酢酸を含む水性80％メタ
ノールで溶離）により、主成分（Rt＝4.0分）として標
記化合物を単離する。収量850mg（69％）。
微量元素分析、C17H23O4P・0.25H2Oとして、 計算値:C,62.49;H,7.25;P,9.48、実測値:C,62.49;H,
7.29;P,9.1。
7.29;P,9.1。
実施例1D trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体ＡおよびＢ）の製造 前記実施例1Cの化合物550mg（1.71ミリモル）のTHF5m
l溶液（25℃）に、カルボニルジイミダゾール450mg（2.
7ミリモル）を加える。混合物を25℃で１時間撹拌後、
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルトシレー
ト塩1.21g（2.7ミリモル）とトリエチルアミン400μｌ
（2.8ミリモル）を加える。この混合物を25℃で18時間
撹拌後、これを1N塩酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮して無色のガラス様物質1.13gを得る。HPLC分
析（YMC・A-302・ODSカラム（4.6×150mm）上、0.2％リ
ン酸を含む水性78％メタノール1.0ml/分で溶離し、220n
mのUVで監視）により、1:1の比の２主成分（Rt＝6.03お
よび6.60分）が示された。生成物をプレパラテイブHPLC
（YMC・S-15・ODSカラム（20×500mm）上、0.5％トリフ
ルオロ酢酸含有水性80％メタノール22ml/分で溶離、保
持時間それぞれ12.8分および14.8分）により分離し、tr
ans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル（異
性体Ａ）（420mg（42％）、分析的Rt＝6.04分）、およ
びtrans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体Ｂ）（360mg（36％）、分析的Rt＝6.57分）を
得る。
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体ＡおよびＢ）の製造 前記実施例1Cの化合物550mg（1.71ミリモル）のTHF5m
l溶液（25℃）に、カルボニルジイミダゾール450mg（2.
7ミリモル）を加える。混合物を25℃で１時間撹拌後、
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルトシレー
ト塩1.21g（2.7ミリモル）とトリエチルアミン400μｌ
（2.8ミリモル）を加える。この混合物を25℃で18時間
撹拌後、これを1N塩酸過剰量に注ぐ。混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮して無色のガラス様物質1.13gを得る。HPLC分
析（YMC・A-302・ODSカラム（4.6×150mm）上、0.2％リ
ン酸を含む水性78％メタノール1.0ml/分で溶離し、220n
mのUVで監視）により、1:1の比の２主成分（Rt＝6.03お
よび6.60分）が示された。生成物をプレパラテイブHPLC
（YMC・S-15・ODSカラム（20×500mm）上、0.5％トリフ
ルオロ酢酸含有水性80％メタノール22ml/分で溶離、保
持時間それぞれ12.8分および14.8分）により分離し、tr
ans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イル〕
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル（異
性体Ａ）（420mg（42％）、分析的Rt＝6.04分）、およ
びtrans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体Ｂ）（360mg（36％）、分析的Rt＝6.57分）を
得る。
実施例1E trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩（異性体Ａ）の製造 trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体Ａ）420mg（0.72ミリモル）および水酸化パラ
ジウム（20％炭素）100mgおよびメタノール10mlの混合
物を、１大気圧の下に25℃で48時間水素化した後、これ
を過し、濃縮してガラス様残留物245mgを得る。残留
物のHPLC分析（YMC・A302・ODSカラム上、0.2％リン酸
含有水性70％メタノール1.0ml/分で溶離し、220nmのUV
で監視）により、重要でない数種の汚染物と共に主生成
物（Rt＝6.3分）１種の存在が認められた。主生成物を
プレパラテイブHPLC（YMC・S-15・ODSカラム（20×500m
m）上、0.1％トリフルオロ酢酸含有水性75％メタノール
で溶離）により単離し、無色ガラス様物質180mg（49
％）を得る。スペクトル分析（13Cおよび1H・NMR、質量
分析）により、生成物はメタノールによるベンジルエス
テル変換から得られた対応するメチルエステル体である
ことが認められた。この物質をメタノール0.7mlに溶解
し、1.0N水酸化リチウム溶液0.7mlを加える。混合物を2
5℃で31時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う（洗
液を捨てる）。水溶液にAG-50イオン交換樹脂を加える
ことにより水溶液のpHを約6.0に調節し、混合物を過
し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。この物質をHP
-20上、クロマトグラフイーに付し、水からメタノール
までの傾斜溶離剤で溶離する。各分画をHPLC（前記と同
様、Rt＝4.88分）により監視し、所望の生成物を含む分
画を合して濃縮する。残留物を水に溶解して凍結乾燥
し、綿毛様白色固体として標記化合物50mg（15％）を得
る。
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩（異性体Ａ）の製造 trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル
（異性体Ａ）420mg（0.72ミリモル）および水酸化パラ
ジウム（20％炭素）100mgおよびメタノール10mlの混合
物を、１大気圧の下に25℃で48時間水素化した後、これ
を過し、濃縮してガラス様残留物245mgを得る。残留
物のHPLC分析（YMC・A302・ODSカラム上、0.2％リン酸
含有水性70％メタノール1.0ml/分で溶離し、220nmのUV
で監視）により、重要でない数種の汚染物と共に主生成
物（Rt＝6.3分）１種の存在が認められた。主生成物を
プレパラテイブHPLC（YMC・S-15・ODSカラム（20×500m
m）上、0.1％トリフルオロ酢酸含有水性75％メタノール
で溶離）により単離し、無色ガラス様物質180mg（49
％）を得る。スペクトル分析（13Cおよび1H・NMR、質量
分析）により、生成物はメタノールによるベンジルエス
テル変換から得られた対応するメチルエステル体である
ことが認められた。この物質をメタノール0.7mlに溶解
し、1.0N水酸化リチウム溶液0.7mlを加える。混合物を2
5℃で31時間撹拌後、水で希釈し、エーテルで洗う（洗
液を捨てる）。水溶液にAG-50イオン交換樹脂を加える
ことにより水溶液のpHを約6.0に調節し、混合物を過
し、凍結乾燥して綿毛様白色固体を得る。この物質をHP
-20上、クロマトグラフイーに付し、水からメタノール
までの傾斜溶離剤で溶離する。各分画をHPLC（前記と同
様、Rt＝4.88分）により監視し、所望の生成物を含む分
画を合して濃縮する。残留物を水に溶解して凍結乾燥
し、綿毛様白色固体として標記化合物50mg（15％）を得
る。
微量元素分析、C25H35N2O6P・2Li・4.0H2Oとして、 計算値:C,52.09;H,7.52;N,4.86;P,5.37、 実測値:C,52.27;H,7.51;N,4.83;P,4.47。
融点＞225℃。
実施例２ trans−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル〕カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジ
リチウム塩の製造：− 酢酸エチル10ml中、trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル−３−シク
ロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
・ベンジルエステル（異性体Ｂ）360mg（0.62ミリモ
ル）と水酸化パラジウム100mg（炭素上20％）の混合物
を、１大気圧下、25℃で21時間水素化後、過し、濃縮
する。残留物を水に溶解し、1N水酸化リチウム溶液1.2m
lを加える。混合物をHP-20カラムに適用し、水からメタ
ノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画をHPLC（YM
C・A302・ODSカラム上、0.2％リン酸含有水性70％メタ
ノール1.0ml/分で溶離し、220nmのUVで監視）により監
視し、主成分を（Rt＝5.3分）を含む分画を合して濃縮
する。残留物を水に溶解し、活性炭で過して凍結乾燥
し、綿毛様白色固体として標記化合物を得る。
ニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキシル〕カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジ
リチウム塩の製造：− 酢酸エチル10ml中、trans−１−〔Ｎ−〔〔６−ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル−３−シク
ロヘキセン−１−イル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
・ベンジルエステル（異性体Ｂ）360mg（0.62ミリモ
ル）と水酸化パラジウム100mg（炭素上20％）の混合物
を、１大気圧下、25℃で21時間水素化後、過し、濃縮
する。残留物を水に溶解し、1N水酸化リチウム溶液1.2m
lを加える。混合物をHP-20カラムに適用し、水からメタ
ノールまでの傾斜溶離剤で溶離する。各分画をHPLC（YM
C・A302・ODSカラム上、0.2％リン酸含有水性70％メタ
ノール1.0ml/分で溶離し、220nmのUVで監視）により監
視し、主成分を（Rt＝5.3分）を含む分画を合して濃縮
する。残留物を水に溶解し、活性炭で過して凍結乾燥
し、綿毛様白色固体として標記化合物を得る。
微量元素分析、C25H35N2O6P・2Li・2.7H2Oとして、 計算値:C,54.29;H,7.36;N,5.07;P,5.60、 実測値:C,54.27;H,7.49;N,5.04;P,5.26。
融点＞225℃。
Claims (10)
- 【請求項１】式： 〔式中、Ｚは炭素数３〜10のシクロアルキル環；シクロ
アルキル環の炭素原子１個が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、フエニル、ベンジル、ハロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ基で置換された炭素数３〜
10のシクロアルキル環；炭素数５〜７のシクロアルケニ
ル環；または原子数５〜７のヘテロアルキル環を形成さ
せる基、 Ｘは で示される基、 R7は水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級アルコ
キシ、 ここでｎは０、１または２、R13は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆまたはヒドロキシ、ｔは
２または３、 R6およびRXはそれぞれ水素、アルカリ金属塩、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分枝状アルキルまた ここでR17は水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
低級アルキルまたはシクロヘキシル、R18は炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状低級アルキルまたはフエニル、 Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、 −（CH2）２−NH2、−（CH2）３−NH2、−（CH2）４−N
H2、−（CH2）２−OH、−（CH2）３−OH、−（CH2）４
−OH、−（CH2）２−SH、−（CH2）３−SHまたは−（CH
2）４−SH、ここでｍは０、１、２、３または４、 R1は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキル、 、−（CH2）ｒ−OH、−（CH2）ｒ−Ｓ−（低級）アルキ
ル、−（CH2）ｒ−Ｓ−（CH2）２−NH2、 ここでｒは１〜４の整数、および R2は低級アルキル、アルアルキルまたはアミノアルキル
である〕 で示される化合物。 - 【請求項２】Ｚがシクロアルキル環を形成する基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｚがシクロヘキシル環を形成する基である
請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】R7が水素、R6が水素またはアルカリ金属塩
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】R2がアルアルキルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】Ｒが水素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】R1が低級アルキルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項８】（trans）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキ
シル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン
（異性体Ａ）・ジリチウム塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】（trans）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘキ
シル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン
（異性体Ｂ）・ジリチウム塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】（trans）−１−〔Ｎ−〔〔２−〔ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕シクロヘ
キシル〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン
である請求項１記載の化合物。
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