FR2564845A1 - Mercaptocycloalkylcarbonyl et mercaptoarylcarbonyl dipeptides a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A EST UN NOYAU CYCLOALKYLE, UN NOYAU CYCLOALKYLE SUBSTITUE, UN NOYAU PHENYLE OU UN NOYAU PHENYLE SUBSTITUE, ET L'ENSEMBLE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) REPRESENTE DIVERS GROUPEMENTS DIPEPTIDES. CES COMPOSES POSSEDENT UNE ACTION D'INHIBITION DE L'ENZYME DE TRANSFORMATION DE L'ANGIOTENSINE ET, SUIVANT LA NATURE DE L'AMINOACIDE TERMINAL, PEUVENT EGALEMENT POSSEDER UNE ACTION D'INHIBITION DE L'ENCEPHALINASE.

Description

Mercaptocycloalkylcarbonyl et mercaptoarylcarbonyl dipeptides à action

thérapeutique Ondetti et al., dans le brevet du Royaume Uni N 2.045.771, décrivent des mercaptoacyldipeptides de formule R2 O 1 I Ri-S-(CH2)n-CHC-A1-A2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle ou benzoyle, ou forme un disulfure symétrique,

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényl-

alkyle, n est égal à zéro ou un, et A1 et A2 sont chacun un reste d'aimino- ou d'a-amino-acide réuni au reste de la molécule par une liaison peptide. Ces composés possèdent une activité d'inhibition de l'enzyme de transformation

de l'angiotensine.

Sawayama et al, dans le brevet des Etats-Unis

d'Amérique N 4.248.883, décrivent des dérivés de 1-(3-

mercapto-2-méthylpropanoyl)prolyl amino acides, de formule

CE3 O O

1 il [ Cl R1-S-CHj- CE- C- C-N-CH-COOR I I R2 R3 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué, ou bien R2 et R3 sont réunis l'un à l'autre pour former un noyau hétérocyclique. Ces composés sont dits posséder une activité d'inhibition de l'enzyme de transformation

de l'angiotensine.

Gordon et al., dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 18 novembre 1982 sous le

N 442.681, décrivent divers carboxy- et carboxy substitué-

_cycloalkylcarbonyl dipeptides. Ces composés sont dits posséder une activité d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine et, suivant l'a-amino acide terminal, posséder également une activité d'inhibition de l'encéphalinase. Weller et al., dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 6 décembre 1982 sous le

N 446.923, décrivent divers carboxy- et carboxy substitué-

arylcarbonyl dipeptides. Ces composés sont dits posséder une activité d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine, et, suivant l'a-amino acide terminal,

posséder aussi une activité d'inhibition de l'encéphalinase.

Cette invention a pour objet les mercaptocycloalkyl-

carbonyl et mercaptoarylcarbonyl dipeptides de formule I, ainsi que leurs sels, de formule:

(I) O R R1 O

R2.S-(CH2)q-A-C- N-CH- C-X dans laquelle: A est R

-C - C- 14

H H -C C-

I I

H H

R14R R14

Y(H2C) |

v C-, -C -c-

c i I

I

H jj H H

SR14B R14

-C C-

R14 Ro u1 ou 1

-C -c- -C C-

v est égal à un ou deux.

Z complète un noyau cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone; ledit noyau cycloalkyle dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle, halogène, trifluorométhyle, ou hydroxy; ou un noyau cycloalcényle de 5 à 7 atomes de carbone. X est un amino- ou imino-acide de formule R7

H IC2 R R

H C CH 2

-N-C-C2O2 ')- R8

NCCOR -N-C-COOR6,-N-C-C0R,

H (L) I -N- C-COR_

nI (L) 6 1L H I (L)b H

RH0 R10

HN-C --CH2

-N- C-COOR -N - C-COOR. R

6 I 6 -N -C-COo0i

H(L) "(L) I(L) 6

H H H

C-VOR '6-N-C -COOR.

C-L) I (L) -N-C-COOR.

H) H I (L) 6

H -N- C-COOR -Ns

1 (L) 6 CCOOR6

H 1 (L)

R24

-N-CH-COOR6,N

I I

R. R. -N C-COOR

4;5- r.,)(L)-

H (c

COOR6 COOR, -N C OORR.

(LH

H H H L)6

H OCH3 OCH3 g

-N -N

COOR6 COOR

! L) 6

H H

--NOCH3 -N

R25 o J eN N

-N COOR ou -.

< O)6 COOR6

i(L) 6

H H

n est égal à zéro, un ou deux.

R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2) R7est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un "l radical -NHC-alkyle inférieur, un radical amine, un radical ? R9 de formule -N

-NH-C- (CH2) (R 2

(14) (R13 p -(CH2)m, -(CH2), (CH2)M un radical 1 ou 2-naphtyle de formule -(CH2,un radical -(CH2)m-cycloalkyle, 2 R14) p

O R

i / 15 -O-C-N, -O-alkyle inférieur, s

\ R15 ' -0-(CH

R15 (R13)p un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH2) (1)-S-alkyle inférieur, -O-(CH2) m 24) R14) p -S-(CH2)m 4 13P, ou un radical 1- ou 2naphtylthio de formule

-S-(CH 2 (R14P

2m(

14 '

R8 est un atome d'halogène, un radical de formule

O R

il"l15

-O-C-N/ --CH2

-0- (CH2R)

h5 m( 13) p

un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-

oxy de formule -o-(cH2j,

(R 14)P

un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S- (CH2)m (R13)p, ou un radical 1- ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH 2)(14)p

(R14)2

R9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH2)m--(R13)p Ri0 est un atome d'halogène ou un radical de formule

-Y-R16.

Rll, R'11, R12 et R'12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'l, R12 et R' sont des atomes d'hydrogène et Rll est un radical de formule

_

(R14)p R13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupement trifluorométhyle ou hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement trifluorométhyle

ou hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de

chlore ou de fluor.

R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre.

R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule (R13)p ou bien les substituants R16 forment ensemble un noyau a 5 ou 6 chaînons non substitué, ou ledit noyau dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un

substituant di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).

R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule -(CH2)m, -(CH2)m-cycl alkyle' -(CH2)mS--, '(CH)m' _(CH),n-Q OU R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule 2 -(CH2) Q OH, -(CH2)r-OH, -(CH2)r < OH

' 22-2_Q

OH 2 -(CH2)r j -(CH2)r-NH2

I I

H H

256 '5

-(CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, o

ZNH I

-(CH2) r-NH-C ou -(CH2) r-C-NH NH2

r est un nombre entier de 1 à 4.

R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, benzyle ou phénéthyle.

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)m j, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2

(CH2)4 NH2' -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH,

(CH2)4-OH, -(CH2)2-SH, -(CH2)3-SH, ou

-(CH2) 4-SH.

R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par halogène, ou un radical de formule ( (CH2)r ' _ (CH2) r -OH -(CH2) OH - (CH2)r OH! H -(CH2>r* 1T fJ, -(CH2)r-NH2, -(CH2) SH, N

1 2

H -(CH2)r-OH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)2-S-(CH2)2-NH2, o -(CH2) NH-C, ou -(CH2)r-C-NH2 NH R2 est un-atome d'hydrogène, un radical de formule O il R3-C-, ou un radical de formule

O R O

",,1 "l i

-S-(CH2)q -A-C-N-CH-C-X et forme alors un disulfure symétrique.

R3 est un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (CH2)m> _ (RR) (CH2ML-ci -(CH2)m-, ou -(CH2)m-4 N R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benhydryle, ou un radical de formule o R21 O I Il

-CH-O-C-R18 -C- C-O-R23

I i

R17 R22

-CH-(CH2-OH)2, -CH 2-CH-CH2, -(CH 2)2 -N(CH 3)2

OH OH

ou - (CH2.

OUn N R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, cycloalkyle ou phényle.

R18 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R17 et R18 forment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, ou R21 et R22 sont choisis indépendamment entre les

atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.

R23 est un radical alkyle inférieur.

R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -i, -j, ou g ( 14)n

q est égal à zéro ou un.

Cette invention, dans ses aspects les-plus larges,

concerne les mercaptocycloalkylcarbonyl et mercaptoaryl-

carbonyl dipeptides de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions contenant de tels composés en tant qu'agents pharmaceutiques. Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone,

-les radicaux méthyle et éthyle constituant le meilleur choix.

De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent un tel radical alkyle inférieur fixé

à un atome d'oxygène ou de soufre.

Le terme "cycloalkyle" désigne des noyaux saturés de 3 à 10 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle,

cyclohexyle et cycloheptyle constituant le meilleur choix.

Le terme "halogène" désigne un atome de chlore,

de brome ou de fluor.

Le terme "alkyle inférieur halo-substitué" désigne les radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, tels que le-radical trifluorométhyle, qui a la

préférence, les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2-trichlor-

éthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Les symboles (CH2)m '- -(CH2)mfO et -(CH2) f< représentent que le pont alkylène est N

fixé à un atome de carbone disponible.

On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle A est un noyau cycloalkyle ou cycloalkyle substitué de formule R14Q -C- C- CH2)v

I I1 I i.

H H -C -C-

I

H H

v(H 2 v ( H2_ 1 ou k)

-ó --C-

-C C- ---

H H H H

q est égal à zéro et R2 est un atome d'hydrogène, en combinant un acide mercaptocycloalkylcarboxylique protégé, de formule

O

prot-S-A-C-OH, dans laquelle "prot" est un groupement protecteur tel que le radical p-méthoxybenzyle, avec un ester de dipeptide de formule

(III) RR O

HN-CH-C-X

dans laquelle R6, dans la définition de X, est un groupement protecteur pouvant être coupé par un acide, tel que le

radical t-butyle, triméthylsilyléthyle, benzhydryle ou p-

méthoxybenzyle. On effectue de préférence cette réaction

eh présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide ou un agent similaire, ou bien par transformation de l'acide de formule II en son anhydride mixte, son anhydride symétrique, son halogénure d'acide, son ester actif, ou bien à l'aide du réactif de Woodward, de la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, ou d'un produit similaire. Pour une revue des méthodes

d'acylation, voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-

Weyl), Vol. XV, partie II, page 1 et suivantes (1974).

On traite le composé protégé résultant, de formule

(IV) O R R1 O

IfI w I n prot-S-A-C-N-CH-C-X par de l'acide trifluoracétique et de l'anisole pour éliminer le groupement ester R6, et par du trifluoracétate mercurique pour éliminer le groupement p-méthoxybenzyle protecteur du soufre et obtenir le mercaptan de formule I, c'est-à-dire un composé dans la formule duquel R2 et

R6 sont des atomes d'hydrogène.

On peut préparer les composés de formule I dans -laquelle A est un radical cycloalkyle ou cycloalkyle substitué de la formule indiquée ci- dessus, q est égal à O zéro et R2 est R3-C-, en acylant le mercaptan correspondant de formule I avec un halogénure d'acide de formule

(V) O

R3 -C-halo

dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome.

On peut également préparer les composés de formule I dans laquelle A est un radical cycloalkyle ou cycloalkyle substitué de la formule indiquée cidessus, O I q est égal à zéro et R2 est R3-C-, en combinant un acide acylmercaptocycloalkylcarboxylique de formule

(VI) O O

g

R3 -C-S-A-C-OH

avec un ester de dipeptide de formule III telle que décrite ci-dessus. Par traitement avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole, on élimine le groupement ester R6 et on obtient le produit acylmercapto de formule I, c'est-à-dire O I!

dans lequel R2 est R3-C- et R6 est un atome d'hydrogène.

On peut également préparer les composés de formule I dans laquelle A est un radical cycloalkyle ou cycloalkyle substitué des formules indiquées cidessus, q est égal à zéro et R2 est un atome d'hydrogène, en traitant le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 est O tg! R3-C- par de l'ammoniac ou de la soude, comme décrit par Ondetti et al. dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

N 4.105.776.

On peut préparer l'acide mercaptocycloalkyl-

carboxylique protégé de formule II en faisant réagir un acide cycloalkylènecarboxylique de formule

(VII)

Z O

(vi)i

_ _ 'II

HC C-C-OH

ou de formule

(VIII)

R14

(I H2) V

HC C-C-OH

il O ou de formule

(IX)

0 X +R14

V (H2C) o i il

HC- C-C-OH

ou de formule (X) R14

O

il

HC- C - C-OH

avec un mercaptan de formule (XI)

HS-prot.

On peut préparer l'acide acylmercaptocycloalkyl-

carboxylique de formule VI en supprimant la protection de l'acide carboxylique de formule II, puis en l'acylant avec l'halogénured'acyle de formule V. Ou bien, on peut faire réagir l'acide cycloalkylènecarboxylique de formule VII, VIII, IX ou X avec le mercaptan de formule O

(XII) OI

H-S-C-R3

On peut préparer comme suit les composés de formule I dans laquelle A est un noyau aryle ou aryle substitué de formule R14

-C- C-, -C- C-,

R14 14

-C-C-, ou _ C-

et R2 est un atome d'hydrogène. On combine un acide disulfure arylcarboxylique ou arylcarboxylique substitué, de formule

(XIII)

-O O

HO-C -A-(C-2)qSS(CH2)qA OH avec l'ester de dipeptide de formule III pour obtenir l'ester de disulfure d'arylcarbonyle ou d'arylcarbonyle substitué de formule I. Par élimination du groupement ester R6, on obtient l'acide disulfure correspondant. On effectue de préférence cette réaction de combinaison en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou bien par transformation de l'acide de formule XIII en

une forme activée.

On traite ensuite le disuifure d'arylcarbonyle ou d'arylcarbonyle substitué par du zinc en présence d'acide chlorhydrique pour obtenir le mercaptan correspondant. Par acylation de ce mercaptan avec l'halogénure d'acyle de

formule V, on obtient les acylmercaptoarylcarbonyl ou aryl-

carbonyl substitué dipeptides de formule I. On peut préparer les composés de formule I dans

laquelle q est égal à un en faisant réagir un cycloalkyl-

carbonyl ou un arylcarbonyl dipeptide d'acide carboxylique, de formule (XIV)

O O R R1 0

HO-C-A-C - N -CH-C- X

avec du borane dans du tétrahydrofuranne pour obtenir l'alcool correspondant de formule

O R R1 O

l! I I I

HO-CH2-A-C-N-CH-C-X

On traite l'alcool de formule XV par l'acyl-

mercaptan de formule XII en présence de diisopropylazodi-

* carboxylate et de triphénylphosphine pour obtenir les produits de formule I dans laquelle R2 est it

R3-C- et q est égal à un.

Par traitement de ce produit acylmercapto par de la soude ou de l'ammoniac, on obtient le mercaptan correspondant, c'est-à-dire un produit dans lequel R2 est

un atome d'hydrogène.

On prépare les acides carboxyliques de formule XIV dans laquelle A est un radical cycloalkyle ou cycloalkyle substitué, comme décrit par Gordon et al dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 18 novembre 1982 sous le N 442.681. On prépare les acides carboxyliques de formule XIV dans laquelle A est un radical aryle ou aryle substitué, comme décrit par Weller et al. dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 6 décembre 1982 sous le N 446.923. Comme décrit dans ces demandes de brevets, on combine un acide carboxylique de formule

(XVI) O O

H3C-O-C-A-C-OH

avec un dipeptide de formule III pour obtenir un composé de formule

O O R R O

ti fi, -I! l.!

H3CO-C-A-C-N-CH-C-X

Par traitement avec de la soude, on obtient l'acide

carboxylique de formule XIV.

On peut préparer les disulfures symétriques de formule I dans laquelle R2 est un radical de formule

O R R1 O

lu I w0l -S-(CH2)q-A-C-N-CH-C-X par oxydation directe du mercaptan correspondant avec de l'iode, comme décrit par Ondetti et al. dans le brevet des

Etats-Unis d'Amérique N 4.105.776.

Les dipeptides de formule III sont décrits dans la littérature. On peut les obtenir en faisant réagir l'amino acide N-protégé de formule

(XVII).

RR O

Prot-N-CH-C-OH dans laquelle le groupement protecteur de l'azote est un

radical benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou p-méthoxy-

benzyloxycarbonyle, avec l'ester d'imino- ou d'amino-acide de formule

(XVIII) H-X

Par élimination du groupement protecteur de l'azote,

on obtient l'intermédiaire de formule III. Quand l'imino-

ou l'amino-acide de formule XVIII est connu sous sa forme acide, on peut facilement le transformer en ester par des moyens classiques. Par exemple, on peut obtenir les esters dans lesquels R6 est un radical t-butyle en traitant le N-carbobenzyloxy imino- ou amino-acide correspondant par de l'isobutylène dans des conditions acides, puis en éliminant le groupement protecteur N-carbobenzyloxy par

hydrogénation catalytique.

Dans les réactions ci-dessus, si l'un quelconque ou la totalité des substituants R, R1 et R5 sont -(CH2) r-- OH, _(CH2) r- OH OH

OH

-(CH2) r-NH2, - -(2) r- (CH2) r-SH N H -<(CH) -OH ou NH 2 r (-CH2)r -NH-C NH2 il y a lieu de protéger la fonction hydroxyle, amine,

imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle pendant la réaction.

Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc. , ainsi que le groupement nitro dans le cas du radical guanidinyle. On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, par traitement avec un acide, ou par d'autres méthodes connues, après la fin de la réaction. On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule

O

II

-CH-O-C-R18

R17 en employant le dipeptide de formule III dans les réactions ci-dessus, avec un tel groupement ester déjà en place. On peut préparer de tels esters réagissants en traitant le dipeptide de formule III dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un chlorure d'acide tel que

O O

il 1 K CH2O--C-C ou (H3C)3-C-O-Cl de manière à protéger l'atome d'azote. On fait ensuite réagir le composé protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule

(XIX) O

L-CH-O-C-R18

R17 dans laquelle L.est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc., puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par

exemple par traitement avec un acide ou par hydrogénation.

On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule

O

-CH-O-C-R18 en traitant le produit de formule I dans y 18 R17 laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire

du composé de formule XIX.

On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est-un radical de formule

R O

-C - C-0-R23 en traitant-le produit de formule I dans } R22 laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule (XX)

R21 O

I- C C- CO -R23

R22 On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -CH-(CH2-OH)2 ou

-CH2 -CH-CH

OH OH en combinant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XXI) -CH-(CH2OProt)2 OH ou de formule

(XXII) CH2- CH - CH2

I I I

OH OProt OProt

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide, puis on élimine les groupements

protecteurs de la fonction hydroxyle.

De même, on peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -(CH2)2-N(CH3)2 ou -CH2 - en combinant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule

(XXIII)

HO-CH2-CH2-N-(CH3)2

ou de formule

(XXIV) HO-(CH2)

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide et facultativement en présence d'un

catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine.

On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R7 est un groupement amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R7 est

un groupement azide.

Les composés préférés de cette invention, en ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I, sont ceux dans lesquels: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbones un radical de formule -CF3, un radical de formule -(CH2)r-NH2 dans laquelle r est un nombre entier de 1 à 4, ou un radical de formule -CHj -CH2 < OH -CH2 4 OH OH

-CH 2 - -CH X N,2-SH, -(CH2) 27- (CH2) 2M2

! I

H H

4NH

-(CH2)2-S-CH3 -(CH2)3NHC, -CH2-OH,

NH2

O O

II II

-CH2-C-NH2, ou -(CH2)2-C-NH2

R4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyclo-

hexyle ou phényle.

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CH2OH,

-CH2, -CH2^5 OH, -CH2- 0OH

OH -CH'2 T, -CH2 -j, -(CH2 4-NH2

I I

H H

NH

-CH2-SH, -(CH2)2-S-CH3, -(CH2)3NH

NH2

O O

la Il

-CH2-C-NH2 ou -(CH2)2-C-NH2.

R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un sel de métal alcalin, ou un radical de formule

O O

il il

-CH-O-C-R -CH2-C-OR 23

[

R17

-CH-(CH2-OH)2,-CH2-CH- CH2, -(CH2)2-N(CH3)2,

i I OH OH

ou -(CH2)r 4o.

r est un nombre entier de 1 à 4.

R23 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le radical

-C(CH3)3.

R17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de

carbone, ou un radical cyclohexyle.

R18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.

R7 est un atome d'hydrogène.

R7 est un groupement hydroxy.

R7 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite

ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclo-

hexyle.

R7 est un groupement amine.

R7est un radical -O-alkyle inférieur dans lequel

-* 24

le radical alkyle inférieur est une chaine droite ou

ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.

R7 est un radical de formule -(CH2)m R13 R13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R13 est un

atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un

groupement hydroxy.

R est un radical de formule

-O- (CH2)

R13, un radical l-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de

chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.

R7 est un radical -S-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée

de 1 à 4 atomes de carbone.

R7 est un radical de formule

-S-(CH2) D R13

R13 ou un radical l-naphtylthio ou 2-naphtylthio dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de

chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.

R8 est un radical -O-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée

de 1 à 4 atomes de carbone.

R8 est un radical de formule

-O-(CH2 13

dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R13 est un

atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R8 est un radical -S-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou

ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.

R8 est un radical de formule -s-(CH2-)m- 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux, et R13 est

un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un

groupement hydroxy.

R9 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-

hydroxyphényle.

R]0 sont tous deux des atomes de fluor ou de chlore.

R10 sont tous deux des radicaux de formule -Y-R16 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons non substitué, ou ledit cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles portent un substituant méthyle ou diméthyle. Rll, R'11, R12 et R'12 sont tous des atomes

d'hydrogène, ou bien Rll est un radical phényle, 2-hydroxy-

phényle ou 4-hydroxyphényle et R'1l, R12 et R'12 sont des

atomes d'hydrogène.

R24 est un radical phényle.

Les composés tout particulièrement préférés de cette invention, en ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I, sont ceux dans lesquels: X est un radical de formule

-N- CH-COOR6 ' R

I I 17

R4 5 H C CH

21 12

N- C-COOR

I (L) 6

(CH2) H

S S

O

H2C CH2

I -

-N C-COOR6 ou -N

I (L) Y

H CCOR6

R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

R1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle

ou benzyle, ou un radical de formule -(CH2)4-NH2.

R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de

carbone, ou un sel de métal alcalin.

R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5 est

un atome d'hydrogène.

R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule -CH2-CH(CH3)2, CH2, -CH2 e OH, -CH1 _ OH, -CH i ou cH2 m N OH

H H

R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle ou alcoxy inférieur de1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule (CH2) m M -O- (CH2)m iou -S- (CH2)mR1 R13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R13 est un

atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, tout particulièrement préféré lorsque

R7 est un atome d'hydrogène.

t est égal à deux ou trois, en particulier t est

égal à deux.

Les composés préférés de cette invention, en ce qui concerne la partie mercaptocycloalkylcarbonyle et mercaptoarylcarbonyle de la structure de formule I, sont ceux dans lesquels: A est R

-CH CH- ou -C-C-

Z complète un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone ou un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, phényle, benzyle, hydroxy, par un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou par un groupement hydroxy, en particulier lorsque Z

complète un noyau cyclohexyle.

R14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de

fluor, ou un groupement hydroxy.

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule

O O

-C-CH3 ou -

en particulier un atome d'hydrogène.

Les-composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène forment des sels avec diverses bases minérales ou organiques. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels métalliques tels que les sels de sodium,

de potassium ou de lithium, des sels de métaux alcalino-

terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium, et des sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite,

ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant.

D'autre part, les composés de formule I contenant une fonction amine libre forment des sels avec divers acides minéraux et organiques. Ici encore, on préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, etc. On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un

milieu dans lequel le sel précipite.

La partie peptide de la molécule de formule I, lorsque R est autre que l'hydrogène, contient un centre d'asymétrie. De préférence, ce centre est dans la configuration L. Lorsque A est z <N.

-CH - CH-

la chaîne latérale mercaptocycloalkylcarbonyle donne lieu à une isomérie cis-trans. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou sous forme de mélanges. Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser des racémates, des énantiomères ou des diastéréo-isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de

cristallisation fractionnée.

Les produits de formule I dans laquelle le noyau imino acide est monosubstitué donnent également lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R7, R8 et

R9dans le produit de départ de formule XVIII.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels

pharmaceutiquement acceptables, sont des anti-hypertenseurs.

Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été reconnu comme responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple. Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène - (rénine) + angiotensine I * (ETA) + angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on atténue l'hypertension chez une espèce de mammifères (chez l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également faire

appel à des voies parentérales telles que les voies sous-

cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés de cette invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 2D0 mg, du diurétique, à une espèce mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un composé

de cette invention sont les thiazides, par exemple le chloro-

thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydro-

fluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide,

ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlor-

thalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, et les

sels de ces composés.

Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine dans des compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou bien dans des solutions ou des suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont combinés à un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus- indiqué. Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NH-CH-COOR6 possèdent également une R5 action d'inhibition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques. Ainsi, par administration d'une composition contenant un ou plusieurs de ces composés de

formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-

ci, on atténue la douleur chez le mammifère-hôte. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, produit l'action analgésique voulue. La composition est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-cutanée. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. "HP-20" désigne une résine de polystyrène neutre

mise sur le marché par la Société Mitsubishi.

Exemple 1

Sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline

a) Acide (trans)-2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclo-

hexanecarboxylique On met au reflux pendant 20 heures une solution d'acide 1-cyclohexène carboxylique (22,1 g; 0,175 mole) et de p-méthoxy-atoluènethiol (30,0 ml; 0,175 mole) dans de la pipéridine (55 ml). On refroidit la solution résultante, on la stabilise avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la dilue avec de l'éther. On filtre le mélange et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois). On concentre la couche éthérée et on dissout le résidu dans de l'hexane puis on l'extrait avec de la soude 1 N (deux fois). On acidifie l'ensemble des couches aqueuses avec de l'acide chlorhydrique concentré et on les extrait à l'acétate d'éthyle (deux fois). On sèche les extraits

(MgSO4) et on les concentre pour obtenir l'acide 2-[[(4-

méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexanecarboxylique sous la forme d'une huile limpide. L'analyse RMN révèle la présence

d'un mélange d'isomères cis et trans.

On rassemble le produit ci-dessus avec le produit d'une expérience précédente (2,7 g) et on dissout le tout

dans de l'éther. A cette solution on ajoute de la dicyclo-

hexylamine (33,5 ml; 0,168 mole). On recristallise la première récolte de cristaux dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 28,9 g de sel de dicyclohexylamine d'acide

(trans)-2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexane-

carboxylique sous la forme d'un solide blanc; p.f. 147-

. On dissout une partie de ce sel de dicyclohexylamine (10,5 g; 22,8 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec du bisulfate de potassium à 10 %. On sèche la couche organique et on la concentre pour obtenir 6,4 g

d'acide (trans)-2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclo-

hexanecarboxylique sous la forme d'un solide cristallin.

L'analyse RMN révèle une stéréochimie totalement trans: 1H 6 2,40 (d,d,d; J = 10, 10,4 Hz) et 1H 6 2,75 (d,d,d;

J = 10, 10,4 Hz).

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-l-[N-[[[(4-

méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

alanyl]-L-proline On agite à la température ambiante pendant 15 heures

un mélange d'acide (trans)-2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]-

thio]cyclohexanecarboxylique (2,0 g; 7,1 mmoles), d'ester 1,1diméthyléthylique de L-alanyl-L-proline (1,7 g; 7,1 mmoles), de diisopropyléthylamine (2,5ml; 14,2mmoles), d'hydrate

* de l-hydroxybenzotriazole (0,96 g; 7,1 mmoles) et de di-

cyclohexylcarbodiimide (1,-47 g; 7,1 mmoles) dans du tétra-

hydrofuranne (50 ml). On filtre ce mélange et on dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N, du bicarbonate de sodium à 10 %, une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre en une mousse blanche. On chromatographie le produit brut sur "LPS-1" en utilisant un gradient d'élution d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1 + 1:1). On chromatographie le produit (Rf = 0,65) une seconde fois en utilisant un gradient d'hexane et d'acétate d'éthyle (4:1 + 1:1). On rassemble les fractions contenant chacun des isomères et on les concentre pour obtenir

0,5 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-l-[N-[[[(4-

méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-alanyl]-

L-proline (isomère A, déplacement rapide, Rf 0,68),

0,28 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-l-[N-

[[[(4-méthoxyphényl)méthyllthio]cyclohexylcarbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (isomère B, déplacement lent, Rf 0,63),

et 1,46 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-l-[N-

[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (mélange 3:2 d'isomères B et A).

c) Sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline On agite à la température ambiante pendant 2,5

heures une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de trans-

1-[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-

L-alanyl]-L-proline (mélange 3:2 d'isomères B et A)

(0,37 g; 0,73 mmole) dans 10 ml d'acide trifluoracétique.

On refroidit ensuite la solution dans un bain de glace et on ajoute dans le ballon de l'acétate mercurique (0,233 g, 0,73 mmole). On agite la solution résultante à 0 pendant 20 minutes, on concentre, on dissout dans du toluène et on concentre à siccité. On triture le résidu avec de

l'éther et on recueille le sel solide.

On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans une solution du sel cidessus dans un mélange de 80 % d'acide acétique et d'eau pendant 30 minutes. On purge le mélange résultant avec de l'argon et cn filtre. On concentre le filtrat et on le filtre sur gel de silice ("SilicAR CC-4") en utilisant comme éluant un mélange de 80 % d'acétate d'éthyle et de chloroforme. On concentre le filtrat et on le réunit au produit obtenu dans une expérience précédente (0,05 g). On traite le résidu par de l'hydroxyde de lithium 1 N (0,55 ml), on neutralise avec une résine d'échange d'ions AG50W X2 (forme H), on filtre, on lave avec de l'éther et on lyophilise pour obtenir 0,094 g de sel de monolithium

de (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-

alanyl]-L-proline; p.f. 180-200 C (décomposition); [a] = - 68 (c = 1 % dans le méthanol). CCM (gel de silice;

toluène:acide acétique, 4:1), Rf = 0,24.

Anal. calc. pour C15H23N204SLi. 1,75 H20:

C, 49,25; H, 7,30; N, 7,66; S, 8,76;

SH, 9,04.

Trouvé: C, 49,25; H, 7,05; N, 7,40; S, 8,37;

SH, 8,86.

Exemple 2

Sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A) On agite à la température ambiante pendant 40 minutes

une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-l-

[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (isomère A), de l'Exemple l(b), (0,5 g, 0,99 mmole) dans 10 ml d'acide trifluoracétique, et on refroidit à 0 . On ajoute de l'acétate mercurique (0,32 g; 0,99 mmole) à la solution froide. On agite la solution résultante à 0 pendant 15 minutes et on la concentre. On triture le résidu avec de l'éther et on

recueille le sel.

On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans une solution du sel cidessus dans de l'acide acétique pendant minutes. On filtre la solution résultante sur du gel de silice ("SilicAR CC-4") en utilisant comme éluant 80 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme. On concentre le filtrat et on le traite par de l'hydroxyde de lithium 1 N, puis on dilue avec de l'eau. On neutralise la solution à pH 6 en utilisant une résine d'échange d'ions AG50W X2 (forme H), on filtre et on lyophilise pour obtenir

0,11 g de sel de monolithium de (trans)-l-[N-[(2-mercapto-

cyclohexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A); p.f.

-206 (décomposition); [a]D = 54 (c = 0,8 % dans le méthanol). CCM (gel de silice; toluène:acide acétique,

4:1) Rf = 0,24.

' Anal. calc. pour C15H23N204SLi 1,5 Hi20:

C, 49,85; H, 7,25; N, 7,75; S, 8,87;

SH, 9,15.

Trouvé: C, 50,09; H, 7,24; N, 7,51; S, 8,58;

SH, 9,26.

Exemple 3

Sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)-

carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère B) On agite à la température ambiante pendant 1,5 heure

une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-l-

[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (isomère B) de l'Exemple l(b) (0,54 g; 1,07 mmole) dans 10 ml d'acide trifluoracétique, et on refroidit à 0 . On ajoute de l'acétate mercurique (0,34 g; 1,07 mmole) à la solution froide. On agite la

solution résultante pendant 30 minutes et on la concentre.

On triture le résidu avec de l'éther et on recueille le

sel solide par filtration.

On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans une solution du sel cidessus dans de l'acide acétique pendant minutes à la température ambiante. On filtre et on concentre le mélange résultant. On chromatographie le produit sur gel de silice ("SilicAR CC-4") en utilisant un gradient

de 20 % à 100 % d'acétate d'éthyle dans le chloroforme.

On rassemble les fractions voulues et on les concentre.

On traite le résidu par du carbonate de lithium 0,1 M (3nl), on dilue avec de l'eau et on lave à l'éther. On lyophilise

la solution aqueuse pour obtenir 0,26 g de sel de mono-

lithium de (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-

L-alanyl]-L-proline (isomère B); p.f. 177 (décomposition); = - 104 (c = 1,0 % dans le méthanol). CCM (gel de

silice; toluène:acide acétique, 4:1) Rf = 0,24.

Anal. calc. pour C15H23N204SLi. 1,16 H20:

C, 50,72; H, 7,09; N, 7,89;

S, 9,03; SH, 9,31.

Trouvé: C, 50,72; H, 7,05; N, 7,81;

S, 8,91; SH, 9,29.

Exemple 4 -

N-[N-[(2-Mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-

leucine

a) Acide 2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexane-

carboxylique

On purge avec de l'azote une solution d'acide 1-

cyclohexène carboxylique (2,75 g; 25 mmoles) et de p-

méthoxy-a-toluènethiol (3,62 ml; 26 mmoles) dans 6,5 ml de pipéridine, et on chauffe au reflux (tube desséchant) pendant 12 heures. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré (pH 3 environ), on verse

dans 100 ml d'éther éthylique, et on filtre sur "Celite".

On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec de la potasse à 5 % (deux fois) (40 ml de chaque). On réunit les extraits basiques, on les lave à l'éther éthylique (40 ml), on acidifie à un pH de 1 environ avec de l'acide chlorhydrique concentre, et on extrait à nouveau avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec de la saumure ces extraits organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre sous vide en une huile jaune pâle (5,32 g). On fait passer cette huile dans une colonne de 300 g de gel de silice (37 à 62 pm, E. Merck) et on élue avec un mélange 9:1 de cyclohexane et d'acide acétique. On rassemble les fractions N s 33 à 51 (30 ml chacune) et on les concentre pour obtenir

4,63 g d'acide 2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexane-

carboxylique sous la forme d'une huile limpide jaune pâle.

La CCM montre que cette substance est constituée par un

mélange environ 2:3 des isomères cis et trans.

b) Sel d'acide para-toluènesulfonique de l'ester 1,1-

diméthyléthylique de la L-phénylalanyl-L-leucine On ajoute de l'acide para-toluènesulfonique (8,12 g; 42,7 mmoles) à une solution refroidie dans la

glace d'ester 1,1-diméthyléthylique de N-[N-[(phénylméthoxy)-

carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine (20 g; 42,68 mmoles) dans 325 ml d'éthanol à 95 %. On purge le réacteur avec de l'argon et on ajoute 2,0 g d'un catalyseur constitué de palladium à 10 % sur charbon. On place ce mélange sous

1 atmosphère d'hydrogène et on agite pendant 20 heures.

En séparant le catalyseur par filtration et en concentrant le filtrat, on obtient un solide blanc collant que l'on triture avec de l'éther éthylique et que l'on sèche sous

vide pour obtenir 18,75 g de sel d'acide para-toluène-

sulfonique d'ester 1,1-diméthyléthylique de L-phénylalanyl-

L-leucine; p.f. (ramollissement à 145 ) 157-159,5 .

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-[N-I[[[(4-méthoxy-

phényl)méthyll]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-phénylalanyl]-

L-leucine On ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (1,03 g; 5 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une solution refroidie dans la glace de sel d'acide para-toluènesulfonique d'ester 1,1-diméthyléthylique de L-phénylalanyl-Lleucine (2,53 g; ,0 mmoles), d'acide 2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexanecarboxylique (1,40 g; 5,0 mmoles) de la partie (a), d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (0,68 g; 5 mmoles), et de diisopropyléthylamine (1,74 ml; 10 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne sous azote. On agite ce mélange pendant une nuit, en réchauffant à la température ambiante, puis on le dilue avec 30 ml d'éther éthylique. On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre le résidu sous vide. On reprend le résidu huileux dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à % (deux fois), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec de la saumure à 50 % (30 ml de chaque), on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir une mousse blanchâtre. Par chromatographie sur 180 g de gel de silice (37-62 pim, E. Merck) en éluant avec un mélange 7:2 d'hexane et d'acétone, on obtient une mousse blanche que l'on recristallise dans l'hexane pour

obtenir 2,22 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de N-[N-

[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine sous la forme d'un solide blanc

p.f. 69,5-87 .

d) N-[N-[(2-Mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl-

L-leucine

On ajoute, en une seule fois, 6 ml d'acide trifluor-

acétique refroidi au préalable (0 ), contenant 0,76 ml

d'anisole, à de l'ester l,1-diméthyléthylique de N-[N-

[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (1,79 g; 3,0 mmoles) de la partie (c). On agite ce mélange jusqu'à ce que tous les produits soient dissous, et on ajoute de l'acide trifluorométhanesulfonique (2,12 ml; 8 éq.) froid (5 ). On agite la solution rouge foncé pendant une heure à basse température, puis on ajoute

ml de toluène et on élimine sous vide l'acide trifluor-

acétique. On dilue le résidu avec 40 ml de toluène et on le verse avec précaution dans 60 ml d'eau glacée. On secoue le mélange et on filtre le précipité résultant. On sépare la couche organique, on la secoue avec 40 ml d'eau supplémentaire et on la filtre à nouveau. On sèche l'ensemble des solides pendant une nuit sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir une poudre rose pâle que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane

pour obtenir 0,77 g de N-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)-

carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine sous la forme d'un solide blanc; p.f. 168-176 . CCM (gel de silice, benzène:acide

acétique, 9:1) Rf = 0,30, 0,34.

Anal. calc. pour C22H32N204S

C, 62,93; H, 7,67; N, 6,66;

- S, 7,62; SH, 100 %.

Trouvé: C, 62,58; H, 7,63; N, 6,59;

S, 7,49; SH, 101 %.

Exemple 5

N-[N-[ (2-Mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-

leucine (paire A)

a) Acide 2-[[t(méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclopentane-

carboxylique

On purge avec de l'argon une solution d'acide 1-

cyclopentène carboxylique (1,68g; 15 mmoles) et de para-

méthoxy-a-toluènethiol (2,17 ml; 15,6 mmoles) dans 3,9 ml de pipéridine, et on chauffe au reflux, sous la protection d'un tube desséchant, pendant 12 heures. On partage ensuite le mélange entre 100 ml d'éther éthylique et trois fois 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On agite la phase organique avec du charbon actif (0,5 g environ), on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur "Celite",

et on concentre sous vide pour obtenir une huile jaune orangé.

On recristallise cette huile successivement (trois fois) dans un mélange de cyclohexane et d'hexane pour obtenir

1,75 g d'acide 2-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclo-

pentanecarboxylique sous la forme d'un solide granuleux beige; p.f. 6366 . CCM (gel de silice, cyclohexane:acide

acétique, 8:1) Rf = 0,23.

b) Chlorhydrate d'ester 1,1-diméthyléthylique de L-phényl-

alanyl-L-leucine

On hydrogène une solution d'ester 1,1-diméthyl-

éthylique de N-[N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-

L-leucine (93,72 g; 200,0 mmoles) dans 1,5 1 d'éthanol à 95 %, sous pression atmosphérique d'hydrogène, en utilisant comme catalyseur 6,0 g de palladium à 10 % sur charbon. Après avoir agité pendant une nuit, on filtre le mélange sur de la Celite, on le concentre à environ la moitié de son volume, on le filtre à nouveau, et on le concentre en une huile jaune visqueuse. On reprend cette huile dans 1,2 1 d'hexane et on traite, en agitant énergiquement, avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans de l'éther. On dilue avec un litre d'hexane la suspension blanche et épaisse résultante, on filtre, et on lave avec un supplément d'hexane. Après séchage pendant une nuit sous vide sur pentoxyde de phosphore, on obtient 71,80 g de

chlorhydrate d'ester 1,1-diméthyléthylique de L-phényl-

alanyl-L-leucine sous la forme d'un solide blanc; p.f.

152,5-154 avec formation de bulles.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-[N-[[[(4-méthoxy-

phényl)méthyl]thio]cyclopentylcarbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine On ajoute une solution de dicyclohexylcarbodiimide (1, 13 g; 5,48 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, goutte à goutte en 10 minutes, à une solution, refroidie dans de la glace et du méthanol, de chlorhydrate d'ester 1,1-dimétyléthylique de L-phénylalanyl-L-leucine (2, 04 g; ,0 mmoles), d'acide 2-[[(4-méthoxyphényl)méthyljthio]-

cyclopentanecarboxylique (1,46 g; 5,48 mmoles), d'hydroxy-

benzotriazole (0,74 g; 5,5 mmoles) et de diisopropyléthyl-

amine (1,40 ml; 8,04 mmoles) dans 30 ml de tétrahydro-

furanne. Apres avoir agité pendant une nuit, puis réchauffé à la température ambiante, on filtre le mélange sur de la Celite et on le concentre sous vide. On reprend le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de la saumure à 50 %, du bisulfate de potassium à 10 % (deux fois) et de la saumure (30 ml de chaque), puis on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir 3,13 g d'un solide brun clair. On chromatographie une partie de ce solide (2,59 g) sur une colonne de 150 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck), en éluant avec un mélange 7:2 d'hexane et d'acétone. On rassemble les fractions contenant le produit majeur et on les concentre pour obtenir 2,14 g

d'ester 1,1-diméthyléthylique de N-[N-[[[(4-méthoxyphényl)-

méthyl]thio]cyclopentylcarbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine

sous la forme d'un solide blanc; p.f. 126-129,5 .

d) N-[N-[(2-Mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-

L-leucine (paire A) On ajoute de l'acide trifluorométhanesulfonique (1,67 ml, 20 mmoles) en une seule fois à une solution refroidie dans la glace d'ester 1,1-diméthyléthylique de

N-[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclopentylcarbonyl]-

L-phénylalanyl]-L-leucine (1,46 g-; 2,51 mmoles) dans ml d'acide trifluoracétique et 0,65 ml d'anisole refroidis au préalable. On agite pendant 45 minutes à basse température la solution rouge foncé, puis on la dilue avec 60 ml de toluène et on la concentre sous vide pour éliminer l'acide trifluoracétique. On verse le résidu sur 100 g de glace et d'eau, et on filtre le précipité solide pour obtenir,

après séchage sur sulfate de calcium, 1,10 g de solide blanc.

Par recristallisation de ce solide dans un mélange de benzène et d'hexane, on obtient 0,682 g d'un solide floconneux rose, qui révèle deux taches àla CCM (10 % d'acide acétique dans du toluène). Par chromatographie de ce solide dans une colonne de 65 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck), en éluant avec du toluène à 10 % dans l'acide acétique, on obtient 0,387 g du mélange de composants et 87 mg du

composant à déplacement le plus lent.

On reprend dans 1,25 ml de méthanol une fraction de 0,19 g du produit mixte et on la traite, sous argon, avec 1,5 ml de soude 1 N. On agite le mélange pendant 3 heures à la températureambiante, puis on le dilue avec 30 ml d'eau, on le lave avec 20 ml d'éther éthylique, et on acidifie la couche aqueuse (pH 1,5 environ) avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le précipité résultant avec trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. On lave ces extraits avec de l'eau et de la saumure (15 ml de chaque), on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir 0,14 g d'un solide brun clair. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient

119 mg de N-[N-[(2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (paire A) sous la forme d'un solide cristallin blanc; p. f. 169,5 - 172,5 . CCM (gel de silice, benzène:acide acétique, 10:1) Rf = 0,24 (avec une très petite

quantité de produit de queue).

Anal. calc. pour C21H30N204S:

2 1 3 0 2 4

C, 62,04; H, 7,44; N, 6,89; S, 7,89;

SH, 100 %.

Trouvé: C, 61,81; H, 7,52; N, 6,89; S, 7,71;

SH, 100 %.

Exemple 6

(trans)-N-[N-[(2-Mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (isomère A)

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-N-[N-[[[(4-

méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (isomères A et B)

A une solution agitée de chlorhydrate d'ester 1,1-

diméthyléthylique de L-phénylalanyl-L-leucine (3,82 g, ,3 mmoles) dans 75 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 sous azote, on ajoute de la diisopropyléthylamine (2,15 ml;

12,36 mmoles), de l'acide (trans)-2-[[(4-méthoxyphényl)-

méthyl]thio]cyclohexanecarboxylique (2,89 g; 10,3 mmoles) de l'Exemple l(a),etde l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (1,39 g; 10,3 mmoles). On ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,13 g; ,3 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On retire le bain de glace et on agite pendant une nuit le mélange réactionnel. On dilue le mélange avec 60 ml d'éther

éthylique et on sépare par filtration la dicyclohexylurée.

On fait évaporer le filtrat et on reprend le résidu jaune huileux dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave ensuite cette solution successivement avec du bisulfate de potassium à 10 %, avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 5 %, avec de l'eau et avec de la saumure (trois fois 60 ml de chaque), puis on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir 6,0 g d'une mousse jaune clair. On fait passer cette substance dans une colonne de 400 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck), en éluant avec un gradient échelonné d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 2:1 à 1:1). On isole de cette colonne deux fractions séparées de substance, enrichies chacune en l'un des deux isomères. On purifie encore chaque fraction par chromatographie sur gel de silice (deux fois chacune). Dans une séparation type, on fait passer environ 2,5 g de substance dans une colonne de 175 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck) en éluant avec un mélange 15:1 de toluène et d'acétone. On utilise la même colonne pour séparer les fractions restantes de la substance. Le rendement total du produit est de 4,25 g dans les proportions

suivantes: 1,95 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-

N-[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine (isomère A) sous la forme d'un solide blanc; p.f. 114-115 ; CCM (gel de silice, toluène:acetone, 8:1) Rf = 0,29; 1,11 g d'ester l,1-diméthyléthylique de

(trans)-N-[N-[ (4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexyl-

carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine (isomère B) sous la forme d'un solide blanc; p.f. 68-70 ; CCM (gel de silice, toluène:acétone, 8:1) Rf - 0,26; et 1,19 g d'un mélange 2:1 des isomères B et A.

b) (trans)-N-[N-[ (2-Mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (isomère A) On agite à la température ambiante pendant 45 minutes

une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-N-

[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine (isomère (A) (1,94 g; 3,25 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracétique. On refroidit ensuite la solution dans un bain de glace et on ajoute au ballon, en une seule fois, de l'acétate mercurique (1,04 g; 3,25 mmoles). On agite à 0 pendant 20 minutes la solution violet foncé résultante, puis on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans du toluène et on le concentre sous vide (deux fois) , puis on triture avec de l'éther pour obtenir un sel solide beige pâle. On dissout ce solide dans 50 ml d'acide à 80 % dans l'eau et on agite en même temps que l'on introduit de l'acide sulfhydrique pendant 20 minutes. On purge avec de l'argon le mélange noir résultant et on le filtre sur de la Celite. On refiltre le filtrat sur un microfiltre de Teflon et on concentre sous vide pour obtenir 1,60 g d'un solide beige. On dissout cette substance, en chauffant, dans un petit volume d'un mélange 9:1 de toluène et d'acide acétique, on fait passer dans une colonne de 105 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck) tassé dans du toluène, et on élue avec un mélange 9:1 de toluène et d'acide acétique pour obtenir une huile incolore. On dissout cette huile dans du méthanol et on filtre sur un microfiltre de

cellulose pour obtenir 1,27 g de (trans)-N-[N-[(2-mercapto-

cyclohexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine (isomère A) sous la forme d'un solide blanc; p.f. 180-183 (frittage

au-dessus de 850); [a]25 - 41,8 (c = 1,10, méthanol).

CCM (gel de silice, benzène:acide acétique, 4:1) Rf = 0,47.

Anal. calc. pour C22H32N204S 0,59 H20

C, 61,29; H, 7,76; N, 6,50; S, 7,44;

SH, 7,67.

Trouvé: C, 61,29; H, 7,51; N, 6,19; S, 7,39;

SH, 7,66.

Exemple 7

(trans)-N-[N-[ (-2-Mercaptocy(clohiexyl)carbonyl]--I,-ph&nyl-

alanyl]-L-leucine (isomère B) On agite à la température ambiante pendant 2 heures

une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-N-

[N-[[[(4-méthoxyphényl)méthyl]thio]cyclohexylcarbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine (isomère B) (1,10 g; 1,84 mmole)

de l'Exemple 6(a), dans 30 ml d'acide trifluoracétique.

On refroidit ensuite cette solution dans un bain de glace et on ajoute de l'acétate mercurique (0,59 g; 1,84 mmole) au ballon, en une seule fois. On agite la solution violet foncé résultante à 0 pendant 20 minutes, puis on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans du toluène et on concentre sous vide (deux fois), puis on triture avec de l'éther pour obtenir un sel solide beige clair. On dissout ce solide dans 30 ml d'acide acétique à 80 % dans l'eau, et on agite en même temps que l'on introduit de l'acide sulfhydrique pendant 20 minutes. On purge avec de l'argon le mélange noir résultant et on filtre sur de la Celite. On refiltre le filtrat sur un microfiltre de Teflon et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on concentre la solution sous vide pour obtenir 740 mg d'un solide blanc. On recristallise ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane

pour obtenir 349 mg de (trans)-N-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine (isomère B); p.f. 204 - 206 ; [a]25 = - 8,0 (c = 0,87, méthanol). CCM

(gel de silice, benzène:acide acétique, 4:1) Rf = 0,40.

Anal. calc. pour C22 32N204S. 0,21 H 20:

C, 62,27; H, 7,70; N, 6,60; S, 7,56;

SH, 7,79

Trouvé: C, 62,27; H, 7,57; N, 6,72; S, 7,53;

SH, 7,83.

Exemples 8 à 54 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 7, on fait réagir l'acide carboxylique indiqué dans la colonne I ci-dessous avec le thiol indiqué dans la colonne II ci- dessous pour obtenir l'intermédiaire indiqué dans la colonne III ci-dessous. Par combinaison avec le dipeptide indiqué dans la colonne IV ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne V ci-dessous. Par élimination du groupement ester R6 et du groupement protecteur de l'atome de soufre,

on obtient le mercaptan correspondant.

Col. I 2 O - z oi

HC CH-C-OH

ou RI4 R144 TCH2) v

HC C - C -OH

Il ou

O R14

(H C) O

HC - C - C - OH

ou R14

HC =C- C- OH

Col. II

HS CH2-< -OCH3

Col. III il

H3CO H2C-S-A-C-OH

Col. IV

R O

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HN-CH- C- X

Col. V

O R R1 O

H3CO-< - H2C-S-A-C-N-CH-C-X

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EXEMPLEA R X

52 C- -C3-- -C COOC (CH)

II 3 3

I(T H H H

53 -H -CH3

-C-C- S

I I H H

-N - COOC(CH3) 3

L) H ul Co Ln tfl co o n HleI I

-e -

ri r H H DOOD t N. HO- H- -DX x Y)IE y 31dH3X3 Le groupement protecteur R1, dans les Exemples 35 à 40, le groupement protecteur R, dans l'Exemple 45, et les groupements protecteurs R5, dans les Exemples 46 et 47, sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse. La 4-azidoproline de l'Exemple 41, traitée par un agent

réducteur, donne une 4-aminoproline.

Exemple 55

N-[N-(2-Mercaptobenzoyl)-L-phénylalanyl]-L-leucine a) N,N'-(2,2'Dithiobisbenzoyl)bis[L-phénylalanyl-L-leucine, ester 1,1diméthyléthylique] On place sous un tube desséchant une solution, purgée à l'argon, de sel d'acide para-toluènesulfonique d'ester 1,1diméthyléthylique de L-phénylalanyl-L-leucine (3,55 g; 7,0 mmoles), préparé comme décrit dans l'Exemple 4(b), d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole (0,95 g; 7,0 mmoles), de dicyclohexylcarbodiimide (1, 44 g; 7,0-mmoles), et de diisopropyléthylamine (1,83 ml; 10,5 mmoles) dans ml de diméthylformamide, et on refroidit à - 5 dans un mélange de glace et de méthanol. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide 2,2'dithiobisbenzoique (1,07 g; 3,-50

mmoles) dans 5 ml de diméthylformamide, puis de la diiso-

propyléthylamine (0,61 ml; 3,5 mmoles) que l'on ajoute en une seule fois. On agite le mélange pendant 90 minutes à basse température, puis on retire le bain de glace et on continue l'agitation pendant 24 heures. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle à la suspension résultante, que l'on filtre pour la séparer de la dicyclohexylurée et que l'on

concentre sous vide pour obtenir un solide gommeux brun.

On reprend ce résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle, et on le lave avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium saturé, avec de l'eau, avec du bisulfate de potassium à 10 %, et avec de la saumure (30 ml de chaque), on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide pour obtenir une mousse brun clair. Par chromatographie sur 200 g de geL de silice (37- 62 pm, E. Merck), en éluant avec un mélange 5:2 d'hexane

et d'acétone, on obtient 1,82 g de N,N'-(2,2'-dithiobis-

benzoyl)bis[L-phénylalanyl-L-leucine, ester 1,1-diméthyl-

éthylique] sous la forme d'un solide blanc; p.f. 181-151" b) N,N'-(2,2'Dithiobisbenzoyl)bis[L-phénylalanyl-L-leucine]

On place sous atmosphère d'azote de la N,N'-(2,2'-

dithiobisbenzoyl) bis[L-phénylalanyl-L-leucine, ester 1,1-

diméthyléthylique] (1,67 g; 1,78 mmole), et on traite par 17,8 ml d'acide chlorhydrique et d'acide acétique environ 2 N. On agite la solution résultante pendant deux heures à la température ambiante sous un tube desséchant puis on concentre sous vide. On ajoute 30 ml de toluène au résidu jaune huileux, que l'on concentre à nouveau, puis on traite avec 50 ml d'éther éthylique et 100 ml d'hexane. Après repos pendant une nuit à basse température (dans un réfrigérateur), on filtre le précipité jaune résultant, on le triture avec de l'hexane (deux fois), et on le sèche sous vide pour

obtenir 1,25 g de N,N'-(2,2'-dithiobisbenzoyl)bis[L-phényl-

alanyl-L-leucine] sous la forme d'un solide jaune clair;

p.f. 233-235 (décomposition).

c) N-[N-(2-Mercaptobenzoyl)-L-phénylalanyl]L-leucine On refroidit dans un bain de glace une solution

méthanolique de N,N'-(2,2'-dithiobisbenzoyl)bis[L-phényl-

alanyl-L-leucine] (0,62 g; 0,75 mmole) (40 ml de méthanol), et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux concentré (6,43 ml), puis, en 30 minutes, quatre fractions de poudre de zinc (total 3,69 g). On verse le résidu dans 150 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on extrait le précipité blanc résultant avec trois fois 25 ml de chloroforme. On rassemble les extraits organiques, on les lave avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en

un résidu légèrement gommeux (0,62 g). Par recristallisa-

tion dans 300 ml de benzène, on obtient 0,40 g de N-[N-(2-

mercaptobenzoyl)-L-phénylalanyl]-L-leucine; point de fusion (contraction à 1170) 127-129o; [a]25 = - 16,30 (c = 1,0 D dans le méthanol). CCM (gel de silice, benzène:acide acétique,

8:1) Rf = 0,28.

Anal. calc. pour C22H26N204S:

C, 63,75; H, 6,32; N, 6,76; S, 7,74;

SH, 100 %

Trouvé: C, 63,66; H, 6,26; N, 6,63; S, 7,88;

SH, 102 %.

Exemples 56 à 64 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 55 mais en utilisant l'acide dithiobisbenzoique indiqué dans la colonne I ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne

II ci-dessous.

Col. I

H02C -A -S -S -A - C02H

Col. II

O O

Il (L) |I (L)

HS-A-C-NH-?H -C-NH-CH -COON

C 2 CCH2-( CH3)2

EXEMPLE A

-C C-

o on

-C - C-

-c - C-

<-ffCH3

-C -c-

EXEMPLE A

H3CO

-C- C-

Oci c

-C- C-

F3C-(a -YO>

-C - C-

<3,SCH3

o

-C -C-

< c 1 D'autre part, les dipeptides des Exemples 1 et 8 à 54 peuvent être utilisés dans le mode opératoire des Exemples à 64 pour donner d'autres produits entrant dans le champ d'application de l'invention.

Exemple 65

(trans)-N-[N-[[2-(Mercaptométhyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine

a) Ester mono(méthylique) de l'acide (trans)-l,2-cyclo-

hexanedicarboxylique On chauffe au reflux, sous atmosphère d'azote

pehdant 2 heures, une suspension d'anhydride (trans)cyclo-

hexane-l,2-dicarboxylique (38,54 g; 250,0 mmoles) dans ml de méthanol. On refroidit le mélange et on le concentre sous vide. Après séchage sur pentoxyde de phosphore,

on obtient 46,12 g d'ester mono(méthylique) d'acide (trans)-

1,2-cyclohexanedicarboxylique.

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-N-[N-[2-

(méthoxycarbonyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-

L-leucine On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de dicyclohexylcarbodiimide (3,09 g; 15 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne à une solution, refroidie dans un mélange de glace et de méthanol, de chlorhydrate d'ester 1,1-diméthyléthylique de Lphénylalanyl-L-leucine (5,58 g; 15,0 mmoles), préparé comme décrit dans l'Exemple (b), d'ester mono(méthylique) d'acide (trans)-l,2-cyclohexanedicarboxylique (2,73 g; 15,0 mmoles), d'hydrate

d'hydroxybenzotriazole (2,04 g; 15,0 mmoles) et de diiso-

propyléthylamine (3,93 ml; 22,6 mmoles) dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange pendant une nuit sous azote, en le réchauffant à la température ambiante, puis on le filtre pour le séparer de la dicyclohexylurée (Celite) et on le concentre sous vide. On reprend le résidu gommeux dans 80 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10 % (deux fois), avec de la saumure à 50 %, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de la saumure à 50 %, et avec de la saumure (50 ml de chaque), on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre pour obtenir 6,96 g d'une mousse jaune. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,59 g d'ester 1,1diméthyléthylique de (trans)-N-[N-[2-[(méthoxycarbonyl)- cyclohexyl] carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine sous la forme

d'un solide presque blanc.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-N-[N-[(2-

carboxycyclohexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine On traite une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique

de (trans)-N-[N-[2-[(méthoxycarbonyl)cyclohexyl]carbonyl]-

L phénylalanyl]-L-leucine (5,50 g; 10,9 mmoles) dans 11 ml de méthanol, sous argon, par 12 ml de soude 1 N, en une heure. On ajoute un supplément de méthanol pour maintenir toutes les substances en solution, et on agite

le mélange pendant encore 4 heures à la température ambiante.

On chasse le méthanol sous vide, et on dilue le résidu avec ml d'eau. On acidifie cette solution avec de l'acide chlorhydrique concentré (pH 1 environ), et on extrait avec trois fois 40 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, onles lave avec de l'eau et de la saumure (50 ml de chaque), on sèche sur sulfate de sodium, et on

concentre sous vide en un solide jaune clair et mousseux.

En tentant de recristalliser ce solide dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane, on obtient une gomme que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir 4,77 g d'ester

1,1-diméthyléthylique de (trans)-N-[N-[(2-carboxycyclohexyl)-

carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine sous la forme d'un

solide blanchâtre.

d) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-N-[N-[[2-

(hydroxyméthyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-

leucine

On refroidit une solution d'ester 1,1-diméthyl-

éthylique de (trans)-N-[N-[(2-carboxycyclohexyl)carbonyl]-

L-phénylalanyl]-L-leucine (4,50 g; 9,21 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne, sous argon, à - 35 dans un bain de glace carbonique et d'acétone. A cette solution

on ajoute, en 30 minutes, un complexe de borane-tétrahydro-

furanne 0,96 M (12 ml; 1,25 éq.). On agite le mélange pendant une nuit, en le réchauffant à 15 , puis on décompose

l'excès de borane en ajoutant avec précaution 10 ml d'eau.

On chasse le tétrahydrofuranne sous vide, et on dilue le résidu avec 80 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec du bisulfate de potassium à 10 %, et avec de la saumure (30 ml de chaque), puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre en une mousse jaune (3,38 g). On purifie cette substance par chromatographie liquide à haute performance de préparation sur un appareil Waters modèle 500, et ensuite dans une colonne de 260 g de gel de silice (37-62 pm, E. Merck), en éluant avec 4,5 % et 5 % d'éthanol dans du cyclohexane,

respectivement, pour obtenir 1,90 g d'ester 1,1-diméthyl-

éthylique de (trans)-N-[N-[[2-(hydroxyméthyl)cyclohexyl]-

carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine sous la forme d'un

solide mousseux blanchâtre.

e) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (trans)-N-[N-[[2-

[(acétylthio)méthyl]cyclohexyl]carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine On ajoute du diisopropylazodicarboxylate (0,20 ml; 1,0 mmole) à une solution froide (glace et méthanol) et bien agitée de triphénylphosphine (0,26 g; 1,0 mmole) dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne sous azote. On ajoute 0,5 ml supplémentaire de tétrahydrofuranne pour amincir la bouillie résultante, et on agite le mélange pendant 30 minutes à basse température. On le traite ensuite, en 7 minutes, avec une solution d'acide thiolac6tique (76 mg; 1,0 mmole) et

d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-N-[N-[[2-(hydroxy-

méthyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine (0,47 g; 1,0 mmole) dans 1,5 ml de têtrahydrofuranne. On agite le mélange noir résultant pendant une heure à basse température, puis pendant une heure à la température ambiante, et on concentre sous vide la solution qui est alors jaune clair. On adsorbe le résidu huileux sur une petite quantité de gel de silice (37-62 pm, E. Merck) et on le

fait passer dans une colonne de 80 g du même gel de silice.

Par élution avec un mélange 11:2 d'hexane et d'acétone,

on obtient 0,37 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-

N-[N-[[2-[(acétylthio)méthyl]cyclohexyl]carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine. Une seconde expérience permet d'obtenir le produit voulu avec une plus grande pureté, sous la forme d'un solide blanc (on recueille moins de fractions de la chromatographie). On rassemble les substances obtenues dans

*les deux expériences.

f) Sel de lithium de la (trans)-N-[N-[[2-[(acétylthio)-

méthyl]cyclohexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine

On traite de l'ester 1,1-diméthyléthylique de (trans)-

N-[N-[[2-[(acétylthio)méthyl]cyclohexyl]carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (0,50 g; 0,94 mmole), sous azote, par 5,5 ml d'acide chlorhydrique et d'acide acétique environ 1,7 N. On agite ce mélange pendant 6 heures à la température ambiante, après quoi la CCM révèle la présence de produit de départ. On concentre la solution sous vide et on la traite par un supplément d'acide chlorhydrique et d'acide acétique comme précédemment. Au bout de 1,5 heure (réaction complète au bout d'une heure d'après la CCM), on concentre la solution. On ajoute du toluène (7 ml) au résidu, et on le chasse sous vide pour obtenir un solide blanc. Par chromatographie de cette substance sur 22 g de gel de silice (37-62 gm, E. Merck), en éluant avec un mélange 15:2 de toluène et d'acide acétique, on obtient 0,30 g de solide blanc. On reprend une partie de ce solide dans 3 ml d'acétone et on traite par 0,44 ml de carbonate de lithium 0,1 M. On concentre cette solution à 1,5 ml environ, on traite par une quantité suffisante de méthanol pour solubiliser les solides, et on fait passer dans une colonne -de "HP-20" d'environ 2,5 cm sur 32 cm. Par élution avec un gradient linéaire d'eau et d'acétonitrile, on obtient

38 mg de sel de lithium de (trans)-N-[N-[[2-[(acétylthio)-

méthyl]cyclohexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine. On

obtient l'acide libre par lavage de la colonne à l'acéto-

nitrile.

g) (trans)-N-[N-[[2-(Mercaptométhyl)cyclohexyl]carbonyl]-

L-phénylalanyl]-L-leucine On refroidit sous argon, dans un mélange de glace et de méthanol, une solution du sel de lithium obtenu dans la partie (f) (36 mg; 0,077 mmole) dans 0,3 ml de méthanol. On ajoute de la soude 1 N (0,23 ml, 3 éq.) en un seule fois, et on agite le mélange pendant 75 minutes à basse température. On chasse le solvant sous vide, et on traite le résidu par 3 ml d'eau et par de l'acide chlorhydrique concentré (jusqu'à pH 1,5 environ). On extrait le précipité blanc résultant avec trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle, et on rassemble les phases organiques, on les lave avec de l'eau et de la saumure (15 ml de chaque), on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre sous vide. On obtient un solide blanc que l'on cristallise dans le benzène pour

obtenir 21 mg de (trans)-N-[N-[[2-(mercaptométhyl)cyclo-

hexyl]carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-leucine sous la forme d'un solide blanc floconneux; p.f. (ramollissement à 148 ) 156-158 . CCM (gel de silice, benzène:acide acétique,

8:1) Rf = 0,41 avec une petite quantité de produit de tête.

Anal. calc. pour C23H34N204S. 0,18 H20:

-* C, 63,09; H, 7,91; N, 6,40; S, 7,32;

SH, 100 %.

Trouvé: C, 63,09; H, 7,81; N, 6,26; S, 7,38;

SH, 101 %.

Exemples66 - 74 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 65, mais en utilisant le dipeptide d'acide 2-carboxylique qui est indiqué dans la colonne I ci-dessous (lequel est transformé en le composé hydroxyméthylé correspondant) et le thiol indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le produit acylmercapto indiqué dans la colonne III ci-dessous. Le groupement ester R6 peut ensuite être éliminé pour donner

comme produit le dipeptide voulu sous la forme de l'acide.

D'autre part, le groupement acyle peut être éliminé pour

donner le mercaptan indiqué dans la colonne IV ci-dessous.

Col. I

O R R O

Il1 1 il

HOOC-A-C-N-CH-C -X

Col. II O0

R- C-SH

Col. III

0 0 R R1 0

Il 1 i1 t Il

R-- C-S--C2 A-C-N--CEH-C-X

Col. IV

O R R1 O

HS - C-Il N-CH- C-X

HS-CH2 A-C-N-CH C-X

os oe Ln tN <'J

H H H

ú I

HD)( OODN -D - -

-S0 o lii') útEDO-H-N HD-H- 89 r-

H H

z cHD) H:-HD -

-3< (H HD)DOOD - HD-HN-HD-H- L9

('1)

H H

!!

úHD-H- 99

H x Y YldW3X3 Lfl Ir Co Ln OO

(HD)HD-OHD -D -D-

-DHú(úHRD) DOOW - HD -HN- HD- H-

(<')

H H H

(HO)DOODH - D-

r,-

CE H H

(HD) DOOD -- H H

O, x WEHD H- 69 EuX% 1E- y 3ldN3X3 Co -r

-D - D-

( HD)HD- Hî t ) -D H. -eD>D0 - HD -HN- P> HD- H- PL ú úo

H %'" --'

t RD)H _ N-

H

-. -- D-

<) 00 S S-

THD- H-; úL

H ú a. . 31dW3X3Exemple 75

(trans)-l-[N-[[(2-Benzoylthio)cyclohexyl]carbonyl]-L-

alanyl]-L-proline A une solution de (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo- hexyl) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (328 mg; 1 mmole) de l'Exemple 1, dans 10 ml de dichlorométhane à 0 sous argon, on ajoute de la triéthylamine (280 pl, 2,0 mmoles) et du chlorure de benzoyle (120 pl, 1,03 mmole). On agite ce mélange pendant 4 heures, en le réchauffant à la température ambiante, après quoi on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On sèche et on concentre la phase organique. On chromatographie le résidu sur gel de silice ("SilicAR CC-4") en utilisant un gradient d'élution chloroforme-acétate d'éthyle, pour

obtenir la (trans)-l-[N-[[(2-benzoylthio)cyclohexyl]-

carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. Exemples 76 à 84 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 75, mais en utilisant le chlorure d'acyle indiqué dans la colonne I ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la colonne

II ci-dessous.

Col. I o il R- C-Cl Col. II a > ÈIl (L) il

R3-C-S-C C-C -NH-CH-C COOH

H H CH3 H(L)

H H H

C3

EXEMPLE R

76 H C-

76HC 77 u_ s

78 L

CH2-

CH2-

81 a O. CH2-

82ci 0 - (CH2)2-

H34 ç

84 52

D'une manière similaire, on peut utiliser le mode opératoire des Exemples 75 à 84 avec les mercaptans des Exemples 1 à 74 pour obtenir d'autres composés entrant dans le champ d'application de l'invention.

Exemple 85

On traite la (trans)-l-[N-[(acétylthio)cyclohexyl-

carbonyl]-L-alanyl]-L-proline par le réactif indiqué dans la colonne I cidessous pour obtenir le produit indiqué dans

la colonne II ci-dessous.

Col. II

O 0 O

Il F'>Il (L) Ill

H3C-C-S -C -C C-NH-CH C- C--OOR

3 1 1 1 (L)6

H H CH3 H

Par désacylation avec de l'ammoniac, on obtient le

mercaptan correspondant.

EXEMPLE Col. I R6

0 0

It Il 86 Cl-CH-O-C-C2H5 -CH-O-C-C 2H5 bo 0o

II II

87 C-C --C-C2H5 -CH-O-C-C2H5

CH(CH3)2 CH(CH

3 CH(CH) 2

O 0O

Il Il U 2 88 Cd-CH -O-C-C (CH33 -CH -O-C-C

O O

Il Il 89 Br-CH2-O-CCH3 -CH -2O-C-CH3

O O

il il Ci-CH2-O-CjC)3- -CH2-O-C-C 3 CH3 Il Il

91 I-CH2-C-O,-C CH3 -CH2_CIO CH3)3

CH O CH O

l Il 13 il

92 I-C - C-O-CH3 -C - C-O-CH3

i I

CH3 CH3

EXEMPLE Col. Z R 93 CH- |CH2-0-CH.f 2 -CH (CH2-OH) 2 OH 10..

94 HCH 2 -C-H -CH-CH

OH O O OH OH

2 C) i) 2O 2

HO- (CH2 3 -H-CH - (CH2) 3

9896 HO- (CH) O -(CH2)

2 2! 2 2 N

9gq HO..(CH2)3ro)(i23C

2 5 98 HO- (CH) -(H >

Dans le cas des Exemples 93 à 98, on effectue la réaction avec le réactif indiqué dans la colonne I ci-dessus

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide, et facultativement en présence d'un

catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine.

Exemple 99

(trans)-N,N'-[(2,2'-Dithiobiscyclohexyl)carbonyl]-l,l'-bis-

[L-alanyl-L-proline] On dissout de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline dans de l'eau, et on ajuste le pli à 6,5 avec de la soude 1 N. On ajoute goutte à goutte une solution éthanolique d'iode tout en maintenant le pH à 6,5, en ajoutant avec précaution de la soude 1 N. Une fois la réaction terminée (d'après la CCM), on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche, et on concentre à siccité pour

obtenir la (trans)-N,N'-[(2,2'-dithiobiscyclohexyl)-

carbonyl]-l,l'-bis[L-alanyl-L-proline]. D'une manière similaire, on peut préparer des disulfures symétriques pour les composés des Exemples 1 à 98.

Exemple 100

Sel monosodique de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)-

carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A)

On dissout dans 50 ml d'eau 1 mmole de (trans)-l-

[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A). On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (0,1 N, 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse. On la dissout ensuite dans 10 ml d'eau et on la fait passer dans une colonne de 5 cm x 60 cm de gel de

chromatographie Sephadex G-10, et on élue avec de l'eau.

On rassemble les fractions contenant le produit voulu et on les lyophilise pour obtenir le sel monosodique de la

(trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-

proline (isomère A).

Exemple 101

On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

Sel monosodique de la (tran -l-[N-[(2-

mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (isomère A) 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stearate de magnésium 2,5 mg 185. mg à partir de quantités totales suffisantes, en mélangeant

le sel de sodium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)-

carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A) et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange, avec

granulation, 1' "Avicel", puis le stearate de magnésium.

On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de principe

actif.

D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque

des Exemples 1 à 99.

On peut utiliser un mode opératoire similaire pour former des comprimés contenant chacun 50 mg de principe actif.

Exemple. 102

On emplit des capsules de gélatine N 1 en deux morceaux contenant chacune 50 mg de sel monosodique de

(trans)-N-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl-L-Ieucine (isomère A), d'un mélange des ingrédients suivants:

Sel monosodique de la (trans)-N-[N-[(2-

mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-

phénylalanyl]-L-leucine (isomère A) 50 mg Stearate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg On peut préparer d'une manière similaire des capsules contenant chacune 50 mg du produit de l'un quelconque des

Exemples 1 à 5 et 7 à 100.

Exemple 103

On prépare une solution injectable de la manière suivante:

Sel monosodique de la N-[N-(2-Mercapto-

benzoyl)-L-phénylalanyl]-L-leucine 500 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en emplit aseptiquement des ampoules préstérilisées que l'on ferme avec des fermetures de caoutchouc préstérilisées. Chaque ampoule contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif

par ml de solution pour injection.

On peut préparer d'une manière similaire une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution, pour le produit de l'un quelconque des

Exemples 1 à 3 et 5 à 100.

Exemple 104 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

Sel monosodique de la (trans)-l-[N-[(2-

mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-

alanyl]-L-proline (isomère A) 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités globales suffisantes, en formant des

disques du sel monosodique de la (trans)-l-[N-[(2-mercapto-

cyclohexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère A), de 1' "Avicel", et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg dans une presse à comprimés. On entaille les comprimés

pour pouvoir les partager en deux.

On peut préparer d'une manière similaire des comprimés contenant chacun 100 mg du produit selon l'un

quelconque des Exemples 1 à 99.

Claims (26)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

OR R1 O

Illl ll R2-S-(CH2) q-A-C-N-CH- C-X éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement

acceptable,

formule dans laquelle: A est R14 0

-C - C-,

i I S n î2)v

H H -C ---C-

H H

R14 c R14

v'2c) ' ' -C -C-

-c-c- -c-c- I I

I I H H

H R 14 1l4

-C -- C-

R14 4

R1, ou 14

-C--C- -C--C-

v est égal à un ou deux.

Z complète un noyau cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone; ledit noyau cycloalkyle dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de ! à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle, halogène, trifluorométhyle, ou hydroxy; ou un noyau cycloalcényle de 5 à 7 atomes de carbone. X est un amino- ou imino-acide de formule R7

C2R9.CH

H C CH2 1 1Ra 9 -N-'C-COOR, -N-C-COeR_

(L> 6CC(L) 6 ' -N-C-COOR

H 6L)1 (L) '

H I (L)

H R R

R10 R10RR

21 [1 2 RI

-N-- C-COOR - -

1(L)6 C C(L)6 N-C-COORF6

fL L

H H H(L) 6

H

C-COOR_ -N - C-COOR

HL I (L)L -N-C-COOR

H (L) I (L) 6

H t X

-N- C-COOR

I (L) C-COOR6

H H (L)

R,

-N CH-COOR6

I I Il

R4 R. -N- C-COOR6

- 1(L)

H (cip>n

-N COOR6, N COOR69 -N CO

_0 4C(L) 6() 6(L) 6

3O H H!

H

OC R3

OCH3

-N -N

COOR6 COOR

L) L) 6

H H R25 o 'N

-N COOR ' CNO

(LX 6 COOR6

( L)

H H

n est égal à zéro, un ou deux.

R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2)- < R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un O el radical -NHi-C-alkyle inférieur, un radical amine, un radical R19 de formule -N R -NH-c-(CH2) k O: (R14> o

(R14 (R13) P

-(CH2) m--, - (CH2)m-À - (CH2) mN t un radical 1 ou 2-naphtyle de formule -(CH2),un radical -(CH2)m-cycloalkyle,

O R

QJo<R14) p

", // 15

-O-C-N, -O-alkyle inférieur,

RN.5 _--(CH2 R

m '.3) un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule o-(CH2) (1, -S-alkyle inférieur, -0 (C2Dm2 (R14) p -S-(CH2)m) R13)P, ou un radical 1- ou 2naphtylthio dé formule

-S-(CH2)

--C)m(R14}p R8 est un atome d'halogène, un radical de formule

O R

"e / 15

-O-C-N 0-,(CH2)

-R. 0 (C H) m

un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-

oxy de formule

-0-(CH

Ào-(c 2imm3 {(R14)p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S-(CH2)m 4 (R13)p ou un radical 1- ou 2-naphtylthio de formule

-S-(CH2):.

(R14)p R9 est une fonction cétone ou un radical de formule

-(CH2)

(R13)p R10 est un atome d'halogène ou un radical de formule

-Y-R16.

Rll, R'11, R12 et R'12 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'l R12 et R'12 sont des atomes

R11, R12 12

d'hydrogène et Rll est un radical de formule R13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupement trifluorométhyle ou hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement trifluorométhyle

ou hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de

chlore ou de fluor.

R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre.

R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule

-

_(C2)m 4(R13)p ou bien les substituants R16 forment ensemble un noyau à 5 ou 6 chaînons non substitué, ou ledit noyau dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un

substituant di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).

R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (C)m -(CH2)m-cycloalkyle, -(CH2)m-ti, -(CH2)mfV

-(CH),t,o -

2 M- cfnJ,ou R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (H2}r< -(CH 2)r-- -- OH,-(CH2)r-OH, (CH2)r < OH 3522r-H CH -Q OH -(CH2) -(CH2) N -(CH2)r,,NH

I H

HH -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, O NH Il -(CH2) r-H-C, ou -(CH2) r-C-NH2 NH2

r est un nombre entier de 1 à 4.

R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, benzyle ou phénéthyle.

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)m - -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2

-(CH2)4-NH 2' -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH,

-(CH2)4-OH, -(CH2)2-SH, (CH2)3-SU, ou

-(CH2)4-SH.

R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par halogène, ou un radical de formule _(CH2) r.- ' (CH2) r -OH -(CH2)r OH, -(CH2)

OH I

H -(CH2)r J, -(CH2)r-NH2, -(CH2)r-SH,

N 2

- H -(CH2)r-OH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)2-S-(CH2)2-NH2, -O

NH

_ (CH2) r-NH-Ce, ou -(CH2)r -C-NH NH2 R est.un atome d'hydrogène, un radical de formule 0 It R3-C-, ou un radical de formule

O R R O

I.!.

-S-(CH2)q-A-C-N-CH-C-X et forme alors un disulfure symétrique.

R est un radical alkyle inférieur ou un radical de formule -(CH2), (R>

(R14> À

-(CH2)mSs!J ' -(CH2)mê|, ou (CH2)m O4 N R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benhydryle, ou un radical de formule

R21 O

I II

-C - C-- O --R23

-CH-O-C-R18, - C--OR23

I

R17 R22

-CH-(CH2-OH)2 -CH2 -CH-CH2 -(CH2)2-N(CH3)2

OH OH

ou - (CH2) --

R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, cycloalkyle ou phényle.

Ri8 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R17 et R18 forment ensemble un radical de formule -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, ou; R21 et R22 sont choisis indépendamment entre les

atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.

R23 est un radical alkyle inférieur.

R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule O ', ou R14)p

q est égal à zéro ou un.

2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule CF3, -(CH2)r-NH2,

-CH2 * CH7. OH; CH2__< OH

OH

- -CH%, -CH2 -T-N, -CH2-SH

-C2 UN 21'N

I I

_5 H H

- (CH2) 2-S-(CH2) 2-NH2 -(CH2)2-S-CH3

NH O

-(CH2) 3NHC' ilCH -(CH2) 3NHC, -CH2-OH, -CH2-C-NH2 ou NH2

O

Il

-(CH2)2-C-NH2;

R4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyclohexyle ou phényle; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CH -CH2 -OH À -CH2j.Q OH, -CH2-OH, OH

3-CH2T I- -CH 2IN, -(CH2)4-NH

N 'N 4"

I. I

H H

NH

-CH2-SH, -(CH2)2-S-CH3 -(CH2)3 -NHC

NH2

O O

Il Il -CH2-C-NH2 ou - (CH2) 2-C-NH2 R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un ion sel de métal alcalin, ou un radical de formule OO Il i,

-CH-O-C-R18 -CH2-C-OR23

R17

-CH-CH2-OH)2 -CH2-CH CH2 -(CH2)2-N(CH3)2

-CH- (CH2-OH) 2 ' -CH2-CH- '

OH OH

Du -(CH2)r,6; N R17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle; R18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle; R23 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R7 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de

1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, amine, -O-

alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur a une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule (CH2)m O -O-(CH2)mR 1

R13 R13

un radical l-naphtyloxy, 2-naphtyloxy, -S-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur a une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule

-S-(CH2)m -

R13 un radical l-naphtylthio ou 2-naphtylthio; R8 est un radical -Oalkyle inférieur, -S-alkyle inférieur, ou un radical de formule 1 5 -O(CH2)m 4 ou -S- (CH2) R13

R13R 3

dans laquelle le radical alkyle inférieur a une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone;

R9 est un-radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-

hydroxyphényle; les deux substituants R10 sont des atomes de fluor ou de chlore ou des radicaux de formule -Y-R16; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons non substitué, ou ledit cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles portent un substituant méthyle ou diméthyle; Rl, R'il R12 et R'12 sont tous des atomes Rll, '11, R12 12

d'hydrogène, ou bien Rll est un radical phényle, 2-hydroxy-

phényle ou 4-hydroxyphényle et R'11, R12 et R'12 sont tous des atomes d'hydrogène; r est un nombre entier de 1 à 4; m est égal à zéro, un ou deux; R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; R14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; et

R24 est un radical phényle.

3. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel: A est un radical de formule

Z R14

-C -C- ou

I 1 -CIC-

H H

Z complète un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, ou un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un radical méthyle, méthoxy, méthylthio, phényle ou benzyle, par un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou par un groupement hydroxy; R14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore,'de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule

O O

-C-CH ou -

4. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel: X est un radical de formule

-N-CH-COOR,

4 R5

R7 (CH)

HC CH s s

2 1 2 '>

I CHCH

-N - C-COOR, H2C CH2

I(L) I I

H

HB -N - C-COOR6

i(L) H ou. -N (L) COOR6 R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou benzyle ou un radical de formule -(CH2)4-NH2; R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de I à 4 atomes de carbone, ou un ion sel de métal alcalin; R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène, ou bien R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule -Ci2-CH(CH3)2'

2 3 -CH-CH2OH

-CH2 Q7OH, -CH2 OU

OH I

H NCH2N N H R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle ou alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule

-(CH2) 1

-O-(CH2)m--, ou -S-(CH2)m--. R;

13 R13

m est égal à zéro, un ou deux; R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; et

t est égal à 2 ou 3.

5. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel: q est égal à zéro; A est un radical de formule -C-C-; et I I H H

R est un atome d'hydrogène.

6. Composé selon la revendication 5, dans la formule duquel X est un radical de formule

-N COOR

H

7. Composé selon la revendication 6, dans la formule duquel: R7 est un atome d'hydrogène; R est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal alcalin; R est un atome d'hydrogène; et

R1 est un radical méthyle.

8. Composé selon la revendication 7, qui est le sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo- hexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline.

9. Composé selon la revendication 7, qui est le

sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-alanylj-L-proline (isomère A).

10. Composé selon la revendication 7, qui est le

sel de monolithium de la (trans)-l-[N-[(2-mercaptocyclo-

hexyl)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (isomère B).

11. Composé selon la revendication 5, dans la formule duquel X est un radical de formule:

-NH-CH-COOR6

12. Composé selon la revendication 11, dans la formule duquel: R5est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2; R6 est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal alcalin; R est un atome d'hydrogène; et

R1 est un radical de formule -CH2.

13. Composé selon la revendication 12, qui est la

N-[N-[(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-

leucine.

14. Composé-selon la revendication 12, qui est la

itrans)-N-[N-(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (isomère A).

15. Composé selon la revendication 12, qui est la

(trans)-N-[N-(2-mercaptocyclohexyl)carbonyl]-L-phényl-

alanyl]-L-leucine (isomère B).

16. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel: q est égal à zéro; A est un radical de formule -C C-; et i i

H H

R2 est un atome d'hydrogène.

17. Composé selon la revendication 16, dans-la formule duquel X est un radical de formule -NH-CII-COOR R5

18. Composé selon la revendication 17, dans la formule duquel: R5 est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2; R6 est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal alcalin; R est un atome d'hydrogène; et

R1 est un radical de formule -CH2-

19. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel: q-est égal à zéro; A est un radical de formule C C-; et

R2 est un atome d'hydrogène.

20. Composé selon la revendication 19, dans la

formule duquel X est un radical de formule -NH-CH-COOR.

R5

21. Composé selon la revendication 20, dans la formule duquel: R5est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2; R6 est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal alcalin; R est un atome d'hydrogène; et R1 est un radical de formule -CH20

22. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel: q est égal à un; A est un radical de formule -C-C-; et i I

*H H

R2 est un atome d'hydrogène.

23. Composé selon la revendication 22, dans la

formule duquel X est un radical de formule -NH-CII-COOR6.

R5

24. Composé selon la revendication 23, dans la formule duquel: R5 est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2; R6 est un atome d'hydrogène ou un ion sel de métal alcalin; R est un atome d'hydrogène; et R1 est un radical de formule -CHE À

25. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé anti-hypertenseur de formule

0 RR O

",,1 "ll R2-S-(CH2)q-A-C-N-CH- C-X dans laquelle R, R1, R2, A, X et q sont tels que définis

dans la revendication 1.

26. Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé inhibiteur de l'encéphalinase, de formule

OR R O 0

R2-S-(CH2) q-A-C-N-CH-C-NH-CH-C-OR6 R5 dans laquelle R, R1, R2, R5, R6, A et q sont tels que

définis dans la revendication 1.