JP2615785B2 - チエノシンノリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なチエノシンノリン
化合物に関する。

〔従来技術と発明が解決しようとする課題〕

ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（BZP）誘
導体は、古くから抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬と
して用いられている。最近の薬理学的研究等により、BZ
P誘導体に特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に
存在することが判明した〔Science,vol.198,849（197
7）〕。以来多くの研究がなされ、BZP誘導体はもとより
BZPとは異なる構造を有し、かつBZP受容体に高い親和性
を示し、BZP様の作用を示す化合物（BZPアゴニスト）、
BZP受容体に高い親和性を示すがBZPとは逆の薬理作用を
示す化合物（BZPインバース・アゴニスト）およびBZP受
容体に高い親和性を示すにもかかわらずそれ自身何ら薬
理作用を示さず、むしろアゴニストまたはインバース・
アゴニストの作用と拮抗する作用を示す化合物（BZPア
ンタゴニスト）が研究開発されるようになった〔Advanc
e in Drug Research,vol.14,165（1985）〕。

抗不安薬として用いられるBZP誘導体は、抗不安作用
以外に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用などを併せ
もち、ふらつき、眠気などの副作用が問題となることが
多く、これら副作用の少ない選択的抗不安薬の開発を目
指して非BZP系化合物の研究が盛んであるが、今だ満足
すべきものはない。

また近年、BZPアゴニストによる健志誘発作用が知ら
れるようになり〔Nature,vol.321,864（1986）〕、その
作用に拮抗するアンタゴニストおよび逆の作用を示すイ
ンバース・アゴニストの脳機能賦活薬としての可能性を
示唆する報告がなされている〔Trends in Neuroscience
s,vol.11,13（1988）〕。

ところで、米国特許第4602019号明細書には強心作
用、抗高血圧作用を有する2,4,4a,5−テトラヒドロ−７
−（1H−イミダゾール−１−イル）−3H−インデノ〔1,
2−ｃ〕ピリダジン−３−オンなどの化合物が、またジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、第24巻、第830頁（1981年）には免疫抑制作用
などを有する２−（４−クロロフェニル）ベンゾチオピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−３−オンなどの化合物が
開示されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは医薬として有用な非BZP骨格を有するBZP
アゴニスト、インバース・アゴニストまたはアンタゴニ
ストの開発を目的とし、有効な化合物を提供すべく鋭意
検討を行なった。

上記目的は下記する本発明によって達成される。

即ち、本発明は、一般式 （式中、Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキルを、Ar
はアリール、ヘテロアリール、または置換基としてハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、低級アルカノイ
ルアミノを少なくとも１個有しているアリールもしくは
ヘテロアリールを、5a位と６位の間の結合 は単結合または二重結合を示す。） で表わされるチエノシンノリン化合物を提供するもので
ある。

一般式（Ｉ）および以下の各一般式における各記号を
定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ
素などを、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ダー３級ブチ
ルなどの炭素数１〜４個のアルキルを、低級アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭
素数１〜４個のアルコキシを、低級アルカノイルアミノ
とはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数２〜５のアルカノ
イルアミノを、アリールとはフェニル、ナフチルなど
を、ヘテロアリールとは２−,3−または４−ピリジル、
２−または３−チエニル、３−または４−ピラゾリル、
１−または２−イミダゾリル、２−,4−または５−ピリ
ミジニル、３−,4−または５−ピリダジニル、２−,4−
または５−ベンズイミダゾリルなどの５員環、６員環ま
たはこれらの縮合環であって、１〜３個（好適には１〜
２個）のヘテロ原子（たとえば、窒素、酸素、硫黄）を
有するものを示す。

一般式（Ｉ）の化合物は一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式 Ar−NHNH₂ （III） （式中、Arは前記と同義である。） で表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩とを
反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を閉環反応に付す方法によって製造
される。

反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、５〜20時
間加熱還流することにより進行し、一般式（Ｉ）および
一般式（IV）の化合物を生ずる。

一般式（III）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場
合、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）の存在下に反応させる。

一般式（IV）の化合物が得られた場合には、酢酸中５
〜10時間加熱還流することにより、一般式（Ｉ）の化合
物を得ることができる。

一般式（Ｉ）において5a位と６位との間の結合が二重
結合である化合物は、その結合部位が単結合である化合
物に20〜60℃で酢酸溶媒中、１〜1.5倍モル量の臭素を
滴下する〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）第14巻、262頁（1971年）〕か、ま
たはその結合部位が単結合である化合物とナトリウム−
ｍ−ニトロベンゼンスルホネート（Bachmann法、英国特
許第1168291号明細書）と反応する方法によっても合成
することができる。

このようにして製造される一般式（Ｉ）の化合物はカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶などの常法により単離
精製することができる。

本発明における一般式（II）の化合物は、文献未載の
新規化合物であり、たとえば一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物の酸付加塩または一般式（Ｖ）の化
合物にアセトン中、ヨウ化メチルを加え、室温で２〜５
時間保持することによって第４級アンモニウム化合物と
し、これを含水メタノール中、シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムを加えて30〜50℃で４〜10時間反応
させて、一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。） のシアノ体とし、次いで一般式（VI）の化合物を酢酸お
よび濃塩酸中に加え、５〜12時間加熱還流することによ
り製造することができる。

参考までに一般式（II）の化合物の代表例を物理恒数
とともに示す。４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸、融点118〜120℃ ２−ブロモ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸、融点134〜136℃ ２−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸、融点117〜122℃ なお、一般式（II）の化合物のエステルの一部につい
ての製造は、S.Kukoljaらによって、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第28
巻、1986頁（1985年）に報告されている。

〔作用・効果〕

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はBZP受容体に対して1
0^-7〜10^-9モルの高い親和性を示し、ビククリン、ペン
チレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮
抗作用を有する。また、電撃痙攣ショックにより誘発さ
れる健志を抑制する作用を示す。

さらには、白血球貧食能亢進作用、マクロファージ貧
食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作用も有す
る。

以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示
す。

実験例１ ベンゾジアゼピンに対する置換能 特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・
サイエンス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）
に記載の方法に準じて行なった。

９〜10週冷のウイスター系雄型ラットの大脳皮質より
粗シナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム
および5mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して実験に用いた。

次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合
物とトリチウム化ジアゼパム（最終濃度2nM）を加え、
０℃で20分間インキュベートした。その後この懸濁液を
ホワットマン（Whatman）GF/Bグラスファイバーフィル
ターで濾過し、上記緩衝液でフィルターを洗った後、フ
ィルター上に残った放射能活性を液体シンチレーション
カウンターで測定した。

特異的結合量は、総結合量から10^-6Mの非放射性ジア
ゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とし
た。

以上の試験法により、本発明化合物のベンゾジアゼピ
ン受容体に対する結合力は、トリチウム化ジアゼパムを
その結合部位から置換する能力によって評価されるもの
であり、Ki値（nM）で表わされる。

第１表に試験結果を示す。

実験例２ 抗ビククリン作用 ライフ・サイエンス（Life Science）第21巻、1779頁
（1977年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行な
った。体重20〜28gの雄型ddYマウスを１群７〜14匹とし
て使用した。試験化合物を経口投与して１時間後に、
（＋）ビククリン0.6mg/kgを静脈内投与し、５分以内の
強直性伸展痙攣の発現の有無を調べ、50％有効濃度（BD
₅₀値）を求めたところ、実施例６、10および24の化合物
のED₅₀値は50〜100mgであった。

実験例３ 実験的健志に対する作用 実験はサイコファルマコロジア（Psychopharmacologi
a）第36巻、第59頁（1974年）に記載のサラ（Sara）ら
の方法に準じて行なった。

体重23〜26gの雄性ddYマウスを１群20匹として使用
し、実験装置としては明箱と暗箱とからなるステップス
ルー（step−through）式受動的回避行動訓練箱を用い
た。獲得試行として、動物を明箱に入れ、暗箱に入った
直後にフットショック（foot shock）を与えた。実験的
健志は獲得試行の直後の電撃痙攣ショック〔ECS〕を負
荷することにより惹起させた。試験試行として、獲得試
行の３時間後に動物を明箱に入れ、暗箱に入るまでの時
間（反応潜時）を最高600秒まで測定した。なお、試験
化合物はECS負荷直後に腹腔内（i.p.）に投与した。

効果の評価には、ECS負荷により惹起される、反応潜
時の短縮に対する拮抗作用を調べた。対照群に比較して
有意に拮抗作用を示す最小の有効量（MED）として求
め、結果を第２表にまとめた。

実験例４ 白血球貧食能に対する作用 ストッセル（Stossel）らの方法〔ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（Journal of C
linical Inves−tigation）第51巻、615頁、1972年〕に
準じて行なった。

ICRマウス（体重30〜35g）にグリコーゲンを腹腔内投
与し、３時間後に腹水白血球を採取し、５×10⁶個/mlの
白血球懸濁液を調製し、この懸濁液200mlに試験化合物
を加え、さらに100μのマウス血清および100μのイ
ースト死菌（１×10⁸個/ml）を加え、37℃で20分間イン
キュベーションした。次いで反応液中の約200個の白血
球を顕微鏡（倍率×400）下で観察し、１個以上のイー
スト死菌を貧食した白血球数を計数した。対照の白血球
の貧食率に対し、試験化合物0.1μＭ添加時の相対的割
合を求めたところ、実施例１および９の化合物はそれぞ
れ160％、158％の貧食能亢進作用を示した。

実験例５ マクロファージの貧食能に対する作用 カゼイン・ナトリウムをラット腹腔内に投与し、３〜
４日後に腹腔内からマクロファージを採取した。貧食能
を実験例４と同様に0.1μＭ添加時の相対的割合として
求めたところ、実施例２、８および10の化合物はそれぞ
れ146％、167％、148％の亢進作用を示した。

実験例６ 感染防御作用 ５週冷の雄性ICRマウス（体重23〜27g）にシクロホス
ファマイド200mg/kgを腹腔内投与し、４日後にE.coli 0
−111株の１×10⁸CFUをマウスの皮下に接種した（コン
トロール群）。同様に薬物投与群にはシクロホスファマ
イド投与翌日より３日間試験化合物3mg/kgを経口投与し
た。E.coli接種７日後のコントロール群に対する薬物投
与群の生存率を比較したところ、実施例２、８および11
の化合物は有意な生存率増強を示した。

以上の実験を含む種々の薬理学的研究から明らかなよ
うに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、BZP受容体に
対して高い親和性を有しており、ビククリン、ベンチレ
ンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対す拮抗作用
を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対する影響が
少ないことから、抗不安薬として有用である。あるい
は、電撃痙攣ショックにより誘発される健志を抑制する
作用を有することから、健志症治療薬、能機能賦活薬、
抗痴呆薬等として有用である。また、ジアゼパムなど既
存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤（解
毒剤）としても有用である。さらには、白血球貧食能亢
進作用、マクロファージ貧食能亢進作用および感染防御
作用などの薬理作用を有することから、生体防御能亢進
剤としても有用である。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を医薬として用いる場
合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許容される適
宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤また
は散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば経
口投与の場合、通常成人１日当り５〜500mg程度であ
り、これを１回または数回に分けて投与することができ
る。

〔実 施 例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１ ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−酢酸3.7mgおよびフェニルヒドラジン1.9
mlをブタノール50mlに溶解し、外温90〜100℃にて３時
間攪拌後、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラ
フィーにて精製後、得られた粗結晶をエタノールから再
結晶すると、融点117〜119℃の８−フェニル−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン1.2gが得られる。

実施例２ 実施例１で用いたフェニルヒドラジンの代わりに、４
−クロロフェニルヒドラジンを用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点169〜171℃の８−（４
−クロロフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエ
ノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オンが得られる。

実施例３ 実施例１で用いたフェニルヒドラジンの代わりに、２
−ヒドラジノピリジンを用いて同様の方法による反応お
よび処理を行なうと、融点135〜136℃の８−（２−ピリ
ジル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−
ｈ〕シンノリン−７−オンが得られる。

実施例４ 実施例１で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点131〜133℃の２−ブロ
モ８−フェニル−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ
〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オンが得られる。

実施例５ 実施例１で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点106〜108℃の２−メチ
ル−８−フェニル−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ
〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オンが得られる。

実施例６ 実施例１で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用い、さらに、フェニル
ヒドラジンの代わりに、４−クロロフェニルヒドラジン
を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、
融点115〜117℃の２−ブロモ−８−（４−クロロフェニ
ル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕
シンノリン−７−オンが得られる。

実施例７ 実施例１で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用い、さらに、フェニル
ヒドラジンの代わりに、２−ヒドラジノピリジンを用い
て同様の方法により反応および処理を行なうと、融点13
8〜141℃の２−ブロモ−８−（２−ピリジル）−4,5,5
a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−
７−オンが得られる。

実施例８ ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−酢酸3.0gおよび４−メチルフェニルヒド
ラジン・塩酸塩2.5gをブタノール50mlに溶解し、酢酸ナ
トリウム1.3gを加え、２時間加熱還流する。溶媒を留去
し、水を加え、クロロホルムにて抽出後、水洗し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られ
た粗結晶をカラムクロマトグラフィーにて精製後、エタ
ノールから再結晶すると、融点157〜160℃の８−（４−
メチルフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ
〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン2.3gが得られる。

実施例９ 実施例８で用いた４−メチルフェニルヒドラジン・塩
酸塩の代わりに、４−メトキシフェニルヒドラジン・塩
酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なう
と、融点190〜192℃の８−（４−メトキシフェニル）−
4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノ
リン−７−オンが得られる。

実施例10 実施例８で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点142〜144℃の２−ブロ
モ−８−（４−メチルフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキ
サヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オンが得
られる。

実施例11 実施例８で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用い、さらに、４−メチ
ルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに、４−メトキ
シフェニルヒドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法によ
り反応および処理を行なうと、融点155〜156℃の２−ブ
ロモ−８−（４−メトキシフェニル）−4,5,5a,6,7,8−
ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン
が得られる。

実施例12 実施例８で用いた４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸の代わりに、２−
メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−酢酸を用い、さらに、４−メチ
ルフェニルヒドラジン・塩酸塩の代わりに、４−クロロ
フェニルヒドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点137〜139℃の２−メチ
ル−８−（４−クロロフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキ
サヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オンが得
られる。

上記実施例と同様にして次の化合物が得られる。

実施例13 ２−メチル−８−（２−ピリジル）−4,5,5a,6,7,8−
ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オ
ン、融点143〜145℃ 実施例14 ２−メチル−８−（４−メトキシフェニル）−4,5,5
a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−
７−オン、融点133〜135℃ 実施例15 ８−（４−ニトロフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサ
ヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン 実施例16 ８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン 実施例17 ８−（４−アミノフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサ
ヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン 実施例18 ８−（４−アセチルアミノフェニル）−4,5,5a,6,7,8
−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オ
ン 実施例19 ８−（４−ヒドロキシフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘ
キサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、
融点268〜269℃ 実施例20 ２−メチル−８−（３−メチルフェニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン 実施例21 ２−メチル−８−（４−ニトロフェニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン 実施例22 ２−メチル−８−（４−アセチルアミノフェニル）−
4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノ
リン−７−オン 実施例23 ２−メチル−８−（４−ヒドロキシフェニル）−4,5,
5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン
−７−オン 実施例24 ２−メチル−８−（４−メチルフェニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン、融点120〜122℃ 実施例25 ８−（３−メトキシフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキ
サヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、融
点135〜137℃ 実施例26 ８−（２−メトキシフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキ
サヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、融
点148〜150℃ 実施例27 ８−（4,6−ジメチル−２−ピリミジニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン、融点230〜232℃ 実施例28 ８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−4,5,5a,6,
7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−
オン、融点263〜264℃（分解） 実施例29 ８−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）−4,5,5a,
6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
−オン 実施例30 実施例24で得られた２−メチル−８−（４−メチルフ
ェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−
ｈ〕シンノリン−７−オン1.6gを酢酸50mlに溶解し、室
温にて攪拌下、臭素0.2mlを加える。さらに、80〜90℃
にて30分間攪拌後、溶媒を留去し、得られた結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、イソプロ
ピルアルコールから再結晶すると、融点160〜162℃の２
−メチル−８−（４−メチルフェニル）−4,5,7,8−テ
トラヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン0.8
gが得られる。

参考例31 製剤処方例 本発明一般式（Ｉ）の化合物10mgを含有する錠剤は、
以下の処方により調製される。

一般式（Ｉ）の化合物 10.0mg 乳糖 58.5mg とうもろこしでんぷん 25.0mg 結晶セルロース 20.0mg ポリビニルピロリドンＫ−30 2.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 120.0mg 一般式（Ｉ）の化合物をアトマイザーで粉砕し、平均
粒子径が10μ以下の微粉末にし、これと、乳糖、とうも
ろこしでんぷんおよび結晶セルロースを練合機中で十分
に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用いて練合す
る。練合物を200メッシュの篩に通し、50℃で乾燥し、
さらに24メッシュの篩に通す。タルクおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し直径8mmの杵を用いて重量120.0
mgの錠剤を得る。この錠剤は必要により糖衣またはフィ
ルムコート処理することができる。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４個のア
   ルキルを、Arはフェニル、ナフチル、２−,3−または４
   −ピリジル、２−または３−チエニル、３−または４−
   ピラゾリル、１−または２−イミダゾリル、２−,4−ま
   たは５−ピリミジニル、３−,4−または５−ピリダジニ
   ル、２−,4−または５−ベンズイミダゾリル、または置
   換基としてハロゲン、炭素数１〜４個のアルキル、炭素
   数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
   シ、トリフルオロメチル、炭素数２〜５個のアルカノイ
   ルアミノを少なくとも１個有しているフェニル、ナフチ
   ル、２−,3−または４−ピリジル、２−または３−チエ
   ニル、３−または４−ピラゾリル、３−または２−イミ
   ダゾリル、２−,4−または５−ピリミジニル、３−,4−
   または５−ピリダジニル、２−,4−または５−ベンズイ
   ミダゾリルを、5a位と６位との間の結合 は単結合または二重結合を示す。） で表されるチエノシンノリン化合物。
2. 【請求項２】８−（２−ピリジル）−4,5,5a,6,7,8−ヘ
   キサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、 ２−ブロモ−８−フェニル−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒド
   ロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、 ２−メチル−８−フェニル−4,5,5a,6,7,8−ヘキサヒド
   ロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、 ２−ブロモ−８−（４−クロロフェニル）−4,5,5a,6,
   7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−
   オン、 ２−ブロモ−８−（２−ピリジル）−4,5,5a,6,7,8−ヘ
   キサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、 ８−（４−メトキシフェニル）−4,5,5a,6,7,8−ヘキサ
   ヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−オン、 ２−ブロモ−８−（４−メチルフェニル）−4,5,5a,6,
   7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−
   オン、 ２−ブロモ−８−（４−メトキシフェニル）−4,5,5a,
   6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７
   −オン、 ２−メチル−８−（４−メトキシフェニル）−4,5,5a,
   6,7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ］シンノリン−７
   −オン、および ２−メチル−８−（４−メチルフェニル）−4,5,5a,6,
   7,8−ヘキサヒドロチエノ〔2,3−ｈ〕シンノリン−７−
   オン から選ばれる請求項１記載のチエノシンノリン化合物。