JP2603099B2 - カルコン誘導体で痛風を治療する治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ある種のカルコン誘導体および痛風を処置
する為のその用途、ならびにこれらの化合物の製剤組成
物およびそれらの製法に関する。

白血球細胞中の細胞***は、２つの連続した段階に分
けられる。すなわち有糸***及びそれに続く細胞質***
である。有糸***の開始に於いて、細胞質微小管が分解
して、チューブリン分子になり、これは次に重合し有糸
***紡錘体を形成する。有糸***の紡錘体は、有糸***
機構の要素であり、複製された染色体が***に於いて２
つの娘細胞間に正確に分割されることを確かにする。チ
ューブリンが重合し紡錘体を形成することは、チューブ
リンに結合する化学剤に対し非常に感受性が高い。例え
ば、コルチシンはチューブリンの重合を抑えることが長
いこと知られてきた。***している細胞に投与された
時、コルチシンは紡錘体が消失し、そして有糸***を封
鎖することを生じる。ビンブラスチン及びビンクリスチ
ン等の抗ガン薬は、チューブリンのバラ結晶性集合物の
形成を誘発し、従って有糸***の紡錘体の形成に利用で
きるチューブリンの供給を枯渇させる。もちろん紡錘体
が存在しないと、有糸***は中断され細胞***が防止さ
れる。このように***が封鎖された細胞は、究極的には
死ぬ。ガン細胞の様な急速に***した細胞は、この細胞
***の防止によって優先的に殺され得る。

出願人は、ビンブラスチン及びビンクリスチンが行な
うようなチューブリン集合を生じさせることによって、
防止体の形成を妨げる新しいクラスの抗有糸***剤を発
見した。これらの新しい抗有糸***剤は、他の抗有糸分
裂剤よりもずっと毒性が少なく、従って腫瘍細胞の生長
の抑制剤及び痛風の処置に治療的に使用するのに好まし
い。

ミエリンは、神経系の軸索のまわりの脂肪の被膜であ
り、軸索中の電気信号を絶縁する役目をする。軸索を絶
縁することによって、神経の刺激はより早くそして効率
的に伝達される。末梢神経系において、ミエリンは軸索
に平行に並んでいる一連の細胞であるシュワン細胞の細
胞表面によって作られ、そしてその一部である。各シュ
ワン細胞のミエリンは、単一の軸索を取囲むのに使用さ
れる。中枢神経系に於いて、絶縁しているミエリン鞘は
稀突起膠細胞によって製造される。シュワン細胞と違っ
て稀突起膠細胞のミエリンは、多くの軸索を取り囲むこ
とができる。

多発性硬化症は、中枢神経系のミエリン鞘が破壊され
た髄鞘脱落病である。いったん破壊されると、軸索はさ
らされたままになり、神経の衝撃を効率的に伝えること
ができない。その症状には、視力の鋭さがなくなるこ
と、筋肉が弱くなること及び痙攣性が含まれる。多発性
硬化症の典型的な犠牲者は、症状が悪くなることに続い
て症状が殆ど消え去る期間を経験する。病気の過程は、
通常進行的で、症状悪化の期間とその次の症状悪化の期
間の間の回復がだんだんなくなっていき、症状の悪化の
期間とその次の症状の悪化の期間の間の時間の長さが減
少していき、症状悪化の各期間の長さが増加していく。
多発性硬化症の原因は未知であるが、最も最近の証拠か
らは、ビールスまたは自己免疫源が病気の原因として考
えられるということ支持されてきている。実際、多発性
硬化症の病巣は実験的なアレルギー性脳脊髄炎、中枢神
経系のミエリン鞘が破壊される実験的に誘発された自己
免疫疾患の病巣に似ている。この免疫学的な関連によっ
て、多発性硬化症を治療するのに、アザチオブリン、シ
クロフォスファミド、及びシクロスポリンＡなどの種々
の免疫抑制剤の使用が促進されることになった。出願人
らは本発明に於いて、ある種のカルコン誘導体が、試験
動物中の後足の麻痺を抑制することによって証明される
ように、中枢神経系のミエリン鞘の破壊を阻止すること
を発見し、従って多発性硬化症の治療に有用であること
を発見した。

本発明は、腫瘍組織の増殖を抑制する為の構造１のあ
る種のカルコン誘導体及び製薬上受入れられるその塩の
使用に関するものである。

〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕。

「（C₁〜C₄）アルキル」という用語は、本明細書で１
〜４個の原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、及び第二ブチル等を含
む。

本発明の化合物は、炭素−炭素二重結合を含んでお
り、従って幾何異性が可能である。構造式１の化合物の
ベンゾイル基（ArC（０））は、フェニル基（Ｐ−
（R₂）C₆H₄）に対し、シスまたはトランスのいずれかで
あり得る。そのようなシス及びトランス化合物の両方
が、本発明の特許請求の範囲内に含まれることが意図さ
れる。構造式１の化合物を命名するにあたって、接頭語
の（Ｅ）及び（Ｚ）は炭素−炭素二重結合における立体
化学を示す慣用の方法に於いて使用される。立体化学の
命名が与えられていない時は、実質的に純粋な異性体及
び混合物が意図される。ベンゾイル基がフェニル基に対
してトランスである構造式１の化合物が好ましい。

ほとんどの製薬上有効な化合物群にあてはまることで
あるが、ある下位概念の化合物群が他よりもより効果的
である。この場合、R₁が（C₁〜C₄）アルキルである化合
物、Arが2,5−ジメトキシフェニルである化合物及びR₂
が−Ｎ（Ｒ）_２基である化合物が好ましい。R₂がジメチ
ルアミノ基である化合物は、より好ましい。R₁がメチル
基である化合物もより好ましい。ベンゾイル基がフェニ
ル基に対しトランスである化合物も、ベンゾイル基がフ
ェニル基に対しシスである化合物よりも好ましい。構造
式１の最も好ましい化合物は、R₁がメチル基、R₂がジメ
チルアミノ基、そしてArが2,5−ジメトキシフェニル
基、即ち１−（2,5−ジメトキシフェニ）−３−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−２−メチル−２−プロ
ペン−１−オン又はα−メチル−４−ジメチルアミノ−
２′,5′−ジメトキシカルコンである。

本明細書で使用する「腫瘍組織」という用語は、良性
の及び悪性の腫瘍または新生物を意味し、黒腫、リンパ
腫、白血病、および肉腫を含む。腫瘍組織の例は、悪性
黒腫及び菌状息肉症等の皮膚のもの；白血病等の血液の
腫瘍、例えば急性リンパ芽球腫、急性骨髄球または慢性
骨髄球白血病；リンパ腫、例えばホジキン病または悪性
リンパ腫；婦人科学的な腫瘍、例えば卵巣及び子宮の腫
瘍；泌尿器腫瘍、例えば前立腺、膀胱または睾丸などの
腫瘍；軟組織肉腫、骨または骨でないものの肉腫、胸の
腫瘍；下垂体の腫瘍、甲状腺及び副腎皮質の腫瘍；胃腸
の腫瘍、例えば食道、胃、腸及び回腸の腫瘍；すい臓及
び肝臓の腫瘍；咽頭、乳頭及び肺の腫瘍である。

増殖を抑制するという用語は、温血動物の急速に増殖
している腫瘍の増殖及び転移を遅らせ、中断させ、又は
停止させることを意味する。このことは、温血動物を処
置しても、必ずしも腫瘍組織が殺され又は完全に除去さ
れるものではないという意味で、一般に腫瘍が治癒しな
いと理解される。

ビンブラスチン及びビンクリスチン等のガンの治療に
使用する治療剤は、他の治療剤又はガンの治療に有用で
あることが知られている療法と組み合わせて使用できる
ことが一般に知られている。構造式１のカルコン誘導体
は、ビンブラスチン及びビンクリスチン等の様に、その
ような組み合わせ療法に於いて使用することもできる。
例えば、構造式１のカルコン誘導体は腫瘍の外科的な切
除または放射線療法、免疫療法または局所加熱療法と組
み合わせて投与することができる。ガンを治療する好ま
しい方法に於いて、構造式１のカルコン誘導体は、腫瘍
療法に有用であることが知られている化学的細胞毒剤と
組み合わせて投与される。例示的な化学的細胞毒剤はシ
クロフォスファミド、メトトレキセイト、ブレドニソ
ン、６−メルカプトプリン、プロカルバジン、ダノルビ
シン、クロルアンブシル、シトシンアラビノシド、６−
チオグアニン、チオTEPA、５−フルオロウラシル、５−
フルオロ−２−デオキシウリヂン、５−アザシチジン、
ナイトロジェンマスタード、1,3−ビス（２−クロロエ
チル）−１−ニトロソウレア（BCNU）、１−（２−クロ
ロエチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア
（CCNU）、ビサルファン、アドリアミシン、ブレオマイ
シン、ビンデシン、シクロエウシン、またはメチルグリ
オキサールビス（グアニルヒドラゾン）（MGBG）であ
る。そのような組み合わせ療法が用いられる時には、細
胞毒剤の効果は増強される。細胞毒剤によって作り出さ
れる病気の小康に強められ、そして腫瘍の再発育は遅く
されまたは防止される。そのような組み合わせ療法を使
用することは、従って使用されるべき細胞毒剤のより小
さな投与量または回数の少ない個々の投与物を可能にす
る。組み合わせ療法という用語は、構造式１のカルコン
誘導体を細胞毒剤での治療の開始を直前、そのような療
法と平行して、またはそのような療法を中止した直後の
時間に投与することを含んでいる。そのような組み合わ
せ療法が腫瘍の治療に用いられる時は、細胞毒剤は腫瘍
の治療に効果的であることがこの技術で知られている投
与量で投与できる。しかしながら、構造式１のカルコン
誘導体は個々の腫瘍に対し、細胞毒剤と相加的また相乗
的な効果を作り出し得る。従って、そのような組み合わ
せ抗腫瘍療法が使用される時は、投与される細胞毒剤の
投与量は細胞毒剤が単独で使用される時投与されるより
も少ないものでよい。従って、単独で使用される細胞毒
剤と比較して、構造式１のカルコン誘導体と組み合わせ
た細胞毒剤はより少ない投与量またはより少ない頻度の
間隔で投与され得る。同様に組み合わせ療法が使用され
る時には、構造式１のカルコン誘導体の投与の量または
頻度は、カルコン誘導体なしで使用される時よりもより
少ないものであり得る。

腫瘍組織の増殖を抑制する構造式１のカルコン誘導体
の効果は、標準の動物腫瘍モデルにおいて検定できる。
例えば、以下の動物腫瘍モデル：（ａ）マウス中のL121
0白血病、（ｂ）Balb/Cマウス中のEMT6腫瘍、（ｃ）ラ
ット中の7,1−ジメチルベンズアントラセン誘発（DMBA
誘発）乳腺腫瘍及び（ｄ）バッファローラット中のモリ
ス7288Cまたは5123肝ガン。これらの研究の結果は以下
の通りである。

（Ａ）P388白血病を有するマウスの生存に対するα−メ
チル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキシカル
コンの効果 １×10⁵のP388白血病細胞／動物がゼロ日に接種され
た（腹腔内）。化合物を５％ポリビニルピロリドン（PV
P）中に懸濁し、１〜９日に於いて毎日一度投与した
（腹腔内）。動物の生存が、認められ平均生存数を測定
した。

（Ｂ）B16黒腫を有するマウスの生育及び生存に対する
α−メチル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキ
シカルコンの効果 １×10⁵B16黒腫細胞／動物がゼロ日において皮下また
は腹腔内に注射された。５％ポリビニルピロリドン（PV
P）中に懸濁された化合物を、１〜15日に毎日一度投与
した（腹腔内）。腫瘍増殖研究に対しては、動物を18日
目に殺し腫瘍を取り出し重量を計った。生存研究に対し
ては、各動物の生存日数を観察し平均生存数を測定し
た。

（Ｃ）マウス中のL1210白血病の生存数に対するα−メ
チル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキシカル
コン及び他の有糸***阻害剤の効果 １×10⁵白血病細胞／動物がゼロ日において接種され
た（腹腔内）。化合物を５％ポリビニルピロリドン（PV
P）中に懸濁又は溶解し、１〜９日に於いて毎日一回投
与した（腹腔内）。動物の生存数を観察し、平均生存数
を測定した。

（Ｄ）無胸腺症のマウス中の人コリオトロブラスト腫瘍
（JAr）の成育に対するα−メチル−４−ジメチルアミ
ノ−２′,5′−ジメトキシカルコンの効果 JAr細胞（1.5×10⁶細胞／動物）をゼロ日に注射した
（皮下）。４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキシ
カルコン化合物を５％ポリビニルピロリドン（PVP）中
に懸濁し、そして示されるように毎日一回投与した（腹
腔内）。12日の終りに於いて動物を殺し、腫瘍を切り出
して重量を計った。

構造式１の化合物は、チューブリンの重合を阻止す
る。従って微小管の形成を阻止する、その能力によって
抗腫瘍効果を生じると信じられている。微小管は、種々
の機能、とりわけ最も重要な機能として細胞の有糸***
の間に複数になった染色体の組を分離する機能を果す、
真核細胞のいたるところに存在する物質である。構造式
１の化合物が有糸***を阻止する能力は、有糸***によ
る蓄積を抑制する能力、即ち有糸***を受けている細胞
培養基中の細胞の数を減少する能力によって、及びヒー
ラ細胞の増殖を抑制するその能力によって示することが
できる。

有糸***の蓄積及びヒーラ細胞の増殖に対するα−メチ
ル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキシチャル
コン及びビンブラスチンの効果 対数期の増殖する人のガン（ヒーラ）細胞を24ウェル
（穴）の平板培養基中で１×10⁴細胞／ウェルの密度で
平板培養した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解
し、完全な培地で希釈した。細胞を６時間又は１時間試
験化合物を含有している培地で培養した。１時間の試験
については細胞を２回洗浄し、更に18時間薬物の無い培
地中で増殖させた。上済み中の有糸***細胞を集め、ト
リブシン処理した細胞と共にプールし、細胞質遠心分離
を用いてスライド上でサイドプレップを作った。スライ
ドをカーノイ溶液で固定し、アセトオルセインで染色
し、***指数を測定した。増殖阻害研究については培地
中に試験化合物の幾つかの希釈数を有する35mmディッシ
ュ当り１×10⁵細胞の密度に於いて対数増殖するヒーラ
細胞を培養した。平板培養基を37℃でCO₂とともに培養
した。72時間の終りに細胞をトリブシン処理によって集
め、計数しIC⁵⁰（μg/ml）を測定した。

構造式１の化合物は微小管の形成を阻害する能力があ
るので、化合物は細胞の有糸***を防止する抗有糸***
剤である。コルチシン、ビンブラスチン、及びビンクリ
スチン等の他の抗有糸***剤のように構造式１の化合物
は、痛風の処置並びに腫瘍組織の増殖を抑制するのに有
用である。

痛風は尿酸一ナトリウムの結晶が末梢の関節に蓄積す
る関節炎症状である。これらの結晶の存在は、関節の炎
症及び痛みを生じる。結晶の蓄積は、尿酸過多体液の存
在によって可能となるが、しかし全ての尿酸過多の人が
痛風を経験するのではない。治療は、抗炎症薬の使用及
びコルチシンの使用並びにこれに伴う血清尿酸塩濃度の
低下を含んでいる。コルチシンは痛風の毒性の攻撃を抑
制するのに非常に効果的であるが、この薬物は非常に毒
性があり長期療法においてこれを使用することは望まし
くない。コルチシンが痛風を処置する機構はあまり理解
されていないが、おそらくコルチシンの抗有糸***性又
はチューブリン重合阻害活性機能である。構造式１の化
合物は、それらの抗有糸***活性及びそれらのチューブ
リン重合防止の能力の為に、抗痛風剤でもある。

構造式１の化合物は、中枢神経系の軸索を取り囲んで
いるミエリン鞘の破壊を抑制する。このミエリン破壊
は、多発性硬化症にかかっている人に特徴的である。多
発性硬化症の患者に於けるミエリンの破壊を防止するこ
とによって、構造式１の化合物はこの病気が進行性とな
ることを防止するか又はその程度を減少し、この病気の
繰り返して起きる症状の発生と次の症状の発生の間の時
間の長さを増加し、そして瘢痕の形成、即ちこの病気に
特徴的な多発性硬化斑の形成を防止又は抑制する。本発
明の化合物が、ミエリン破壊を防止する能力及び多発性
硬化症にかかった患者を処置する能力は、実験的なアレ
ルギー性脳脊髄炎（EAE）、即ちミエリンでの人の免疫
化によってもたらされる症状に影響を与えるその能力に
よって実証できる。このミエリンは、ミエリン鞘が破壊
された人に於ける免疫応答をもたらす。EAEは多発性硬
化症の実験的なモデルである。

ラット中の実験的なアレルギー性脳脊髄炎（EAE）に対
するα−メチル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメ
トキシカルコンの効果 EAEはロセンタール及びナグラ、Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.125、149（1967）によって記載されるように、ラトに
誘発させた。重さが100〜200gのリュイス系統のラット
を、完全フロウンド佐薬中でホモジナイズした脊髄から
なる起脳炎性のエマルジョンで感作させた。ポリビニル
ピロリドン賦形薬中の試験化合物及びハイドロコーチゾ
ン（HC）を投与した。試験化合物は１日目から10日目ま
で毎日１回腹腔内投与した。HCは１日目から10日目まで
１日おきに１度皮下投与した。麻痺の出現を記録し、平
均の麻痺時間を計算した。^ａ 動物総数当りの麻痺動物数、^bp＜0.01で有為。

本明細書で使用する患者と言う用語は、哺乳類例えば
犬、ラット、マウス、猫、モルモット、馬、牛、羊、及
び人を含めた霊長類等の温血動物を意味する。

投与されるべき活性化合物の治療上有効量は、使用さ
れる特定の投与量、処置の期間、処置される患者の年齢
及び性及び処置される病気の性質と程度に依存して広く
変り得る。投与されるべき活性成分の合計量は、約1mg/
kgないし100mg/kgの範囲が一般的で、好ましくは3mg/kg
ないし25mg/kgである。単位投与系は活性成分25ないし5
00mgを含むことができ、そして１日当り１またはそれ以
上の回数投与できる。式１の活性化合物は、経口、非経
口又は局所のいずれかで、慣用の投与単位系を使用して
製薬担体と共に投与することができる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与の為に
は、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸
薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、
懸濁液又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与系
は、通常の硬質又は軟質からゼラチン型であり得、例え
ば表面活性剤、潤滑剤、不活性充填剤例えば乳糖、庶
糖、燐酸カルシウム及びコーンスターチを含み得る。別
の具体例において本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、
例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチをアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤と組み合わ
せたもの、投与の後に錠剤の破壊及び溶解を助ける目的
の崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、コーンスタ
ーチ及びグアガム、錠剤顆粒の流れを改良し、錠剤ダイ
及びパンチの表面に錠剤物質の付着を防止する為の潤滑
剤例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜
鉛、染料、着色剤、及び錠剤の美的な品質を良くし、患
者により受入れられ易くする為の香味剤と共に錠剤化で
きる。経口液体投与系の為の適した賦形薬には、希釈剤
例えば水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジル
アルコール及びポリエチレンアルコール類であって、製
薬上受入れられる表面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を加え
たもの又は加えないものが含まれる。

本発明の化合物は、また非経口的に投与でき、即ち皮
下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に製薬担体と共に生理学
的に受入れられる希釈剤中の化合物の注射可能な投与物
として投与でき、前記製薬担体は、滅菌液体又は液体の
混合物例えば水、食塩水、水性デキストロース及び関連
糖溶液、アルコール例えばエタノール、イソプロパノー
ル、ヘキサデシルアルコール、グリコール類例えばプロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセ
ロールケタール例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノール、エーテル類例えばポリ（エチレン
グリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグ
リセリド、又はアセチル化された脂肪酸グリセリドであ
って、製薬上受け入れられる表面活性剤、例えば石鹸又
は洗剤、懸濁剤例えばペクチン、カーボマー、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は
カルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬上
受け入れられる助剤を添加したもの又はしないもので有
り得る。本発明の非経口処方剤中に使用できる油の例
は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピー
ナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ
油、石油及び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルは、例えばエチルオレエート及び
イソプロピルミリステートである。適当な石鹸には、脂
肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノー
ルアミン塩が含まれ、そして適当な洗剤には陽イオン洗
剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、
アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセ
テート類が含まれ、陰イオン洗剤、例えばアルキルアリ
ール、及びオレフィンスルフォネート類、アルキル、オ
レフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェート
類、及びスルホコハク酸類、非イオン性洗剤、例えば脂
肪酸のアミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミン類、
及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体類、及
び両性洗剤、例えばアルカリ−ベーターアミノプロピオ
ネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモ
ニウム塩並びに混合物類が含まれる。本発明の非経口組
成物は、典型的には約0.5ないし約25重量％の活性成分
を溶液中に含有する。防腐剤及び緩衝液も使用すると有
利である。注射の場所に於いて、刺激を最小にするか又
は除去する為にそのような組成物は親水−親油バランス
（HLB）約12ないし約17を有する非イオン性表面活性剤
を含有し得る。そのような処方剤中の表面活性剤の量
は、約５ないし15重量％の範囲である。表面活性剤は、
上記のHLBを有する単一成分である得るか、又は所望のH
LBを有する２またはそれ以上の成分の混合物であり得
る。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例は、ポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスのもの、
例えばソルビタンモノオレエート及び、プロピレンオキ
シドとプロピレングリコールの縮合によって形成された
疎水性の基材とエチレンオキシドとの高分子量アダクト
である。

活性成分は又、式１の化合物が抑制された均一の速度
に於いて不活性又は生物によって分解され得る担体か
ら、拡散、浸透、又は担体の崩壊によって処置期間中に
徐々に放出される持続放出系によって投与することもで
きる。持続放出薬物分配系は、皮膚又はほぼ内、舌下又
は鼻内の膜に適用される貼付剤又は包帯の形態、目の盲
嚢中に置かれる目の挿入物又は経口的に投与される徐々
に腐食する錠剤又はカプセル又は胃腸内の貯蔵器の形態
である得る。そのような持続放出分配系による投与は、
体の組織が治療的又は予防的に効果的な投与量の式１の
化合物に常に長い期間さらされることを可能とする。持
続放出系によって投与される化合物の単位投与量は、宿
主の体内又は体上に担体が保持する期間の最大日数を有
効毎日投与量にかけた量にほぼ等しいであろう。持続放
出担体は、固体又は多孔質のマトリックス又は貯蔵器の
形態であり得、修飾された又は未修飾のセルロース、澱
粉、ゼラチン、コラーゲン、ゴム、ポリオレフィン類、
ポリアミド類、ポリアクリレート類、ポリアルコール
類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリウレタン
類、ポリスルフォン類、ポリシロキサン類、及びポリア
ミド類並びにこれらの重合体の混合物及び共重合体を含
めた１又はそれ以上の天然又は合成の重合体から形成す
ることができる。式１の化合物は、持続放出担体中に純
粋な形態で混入することができ、又は持続放出担体が形
成される重合体を含めた任意の適当な液体又は固体賦形
薬中に溶解され得る。

本発明の化合物は、遊離塩基系又は酸付加塩系の両方
で有用である。酸付加塩系は使用に際しより都合の良い
形態であり、そして実際に於いて塩の使用は遊離塩基の
使用に匹敵する。製薬上受け入れられる酸付加塩系とい
う表現は、式１の塩基化合物の任意の無毒性の有機又は
無機酸付加塩に適用されると意図される。適当な塩を形
成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐
酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸１水素ナトリウム及
び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有
機酸の例は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれ
る。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ
ドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、及び２−フェノキシ安息香酸が含まれる。適当
な塩を形成する他の有機酸は、スルホン酸例えばメタン
スルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸であ
る。モノ又はジ酸塩のいずれかが形成でき、そのような
塩は水和又は実質的に無水系のいずれかで存在すること
ができる。酸塩は標準の技術によって製造することがで
きる。例えば適当な酸を含有している水性又は水性−ア
ルコール溶液中に又は他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶
解し、そして溶液を蒸発させることにより又は遊離塩基
を有機溶媒中で反応させることによって単離することに
よる。後者の場合は、塩は直接分離されるか又は溶液の
濃縮によって得られる。一般的に本発明の化合物の酸付
加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒中に可溶である結
晶の物質であり、それらの遊離塩基系と比較するとより
高い融点及びより高い溶解度を示す。

出願人はR₁が水素である構造式１のカルコン類を、構
造式２のアセトフェノン誘導体の構造式３のベンゾアル
デヒド誘導体との塩基で触媒された場合によって反応式
Ｉに説明されるように製造した。

〔式中Ar及びR₂は、構造式１に定義した通りである〕。
アルドール縮合反応中で有用な任意の塩基が使用でき、
例えばアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩例えば水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、又は炭酸水素ナトリウムが使用できる。水酸化ナ
トリウムは、好ましい塩基触媒である。典型的には、約
0.01ないし約１モル光量の塩基触媒が使用され、構造式
２のアセトフェノン及び構造式３のベンズアルデヒドは
等モル量で存在するが、一方の反応体の他方に対するわ
ずかなモル過剰は、或る場合には有利である。溶媒の使
用は反応及び生成物の単離を促進する。アルドール縮合
に干渉することのない任意の溶媒を使用することができ
る。適当な溶媒にはエーテル溶媒、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（THF）、又はｐ−ジオキサ
ン；塩素化炭化水素、例えばクロロフォルム、塩化メチ
レン、又は四塩化炭素；アルコール溶媒、例えばメタノ
ール、又はエタノール；芳香族溶媒、例えばベンゼン及
びトルエン；又は炭化水素溶媒、例えばヘキサン又は石
油エーテルが含まれる。エタノールは好ましい溶媒であ
る。反応体は混合され、反応体、塩基の量及び温度にも
よるが約６時間ないし約５ないし６日間の間反応され
る。温度は約０ないし約60℃で有り得、そして室温25℃
が都合が良い。生成物が反応混合物から結晶化するなら
ば、単純なろ過により又は油の時には溶媒の除去及びメ
タノールからの結晶化により、又は液体の場合は蒸留に
より単離できる。

R₁がクロロ基である構造式１の化合物は、スルフリル
クロライド（SO₂Cl₂）の対応するR₁が水素基である構造
式１の化合物との反応によって製造される。この反応
は、塩化スルフリルを好ましく溶液中でR₁が水素基であ
る構造式１のカルコン誘導体の溶液に加えることによっ
て実施される。

好ましくは、塩化スルフリルの添加は非常に発熱性の
反応での温度の蓄積を最小限にする為に約10ないし30分
間かかるであろう。R₁が水素基である式１の化合物及び
塩化スルフリルのおよそ等しいモル量を使用できるが、
わずかな塩化スルフリルの過剰、例えば10％が好まし
い。溶媒反応体及び約−30℃ないし約25℃で有り得る温
度にもよるが、 反応は約30分ないし約５時間、典型的には約１時間かか
る。反応混合物の温度が、塩化スルフリルの添加の間及
びその後氷浴で約０℃に保持されるのが都合が良い。生
成物は、炭酸ナトリウム等の塩基での処理に続いて、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって反
応混合物から単離できる。生成物は、次に任意の既知の
手順、例えば酢酸エチルからの再結晶化によって精製で
きる。適当な溶媒には、エーテル溶媒、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はｐ−ジオキ
サン；塩素化炭化水素、例えばクロロフォルム、塩化メ
チレン、又は四塩化炭素；芳香族溶媒、例えばベンゼン
及びトルエン；又は炭化水素溶媒、例えばヘキサン又は
石油エーテルが含まれる。好ましくは、溶媒は塩化メチ
レンであるか、又はより好ましくは塩化メチレンとヘキ
サンの混合物である。

R₁がブロモ基である構造式１の化合物は、分子状臭素
とR₁と水素基である対応する構造式１の化合物との反応
によって製造される。この反応は１当量の分子状臭素
を、そして好ましくは滴下により、好ましくは溶液とし
てカルコン出発物質の１当量溶液に加えることによって
実施される。約30分ないし約２時間後、典型的には約30
ないし約45分間塩基、例えば水酸化ナトリウム（1N）又
は炭酸ナトリウム（飽和）の水溶液で反応混合物を洗浄
し、その後溶媒を蒸発により除去する。生成物は、任意
の適当な方法、例えばクロマトグラフィー及び／酢酸エ
チルとヘキサンの混合物を使用する再結晶化によって精
製することができる。

R₁がアルキル基である構造式１の化合物は、構造式４
のアセトフェノン誘導体の構造式５のベンズアルデヒド
誘導体との反応式IIに説明されるような、塩基触媒縮合
によって製造される。

任意の塩基触媒を使用できるが、ピペリジンアセテー
トが好ましい。ピペリジンアセテート触媒は、単にピペ
リジンと酢酸を混合することによって反応容器中で形成
される。触媒の任意の量が有用であるが、好ましくは１
又は２モル当量の触媒が使用される。脱水剤、例えば3A
分子ふるい等の脱水剤も反応を促進する。溶媒の使用も
有利であり、 任意の上記の適した溶媒を使用でき、エタノールが好
ましい。典型的には、構造式４のアセトフェノン及び構
造式５のベンズアルデヒドの等しいモル量が使用される
が、一方の試薬に対する他方の試薬の過剰量を使用する
ことが場合によっては有利である。反応は実質的に、例
えば薄層シリカゲルクロマトグラフィーによって示され
るような実質的な完了まで進行させる。反応時間は、反
応体、酸触媒及び約０℃ないし約120℃そして都合よく
は反応混合物の還流温度であり得る温度等の種々の要因
に依存する。

〔実施例〕

次の実施例は、本発明の化合物の製造及びこれらの化
合物の製剤組成物を説明することを意図する。

実施例1: α−メチル−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメトキ
シカルコンの製造 2,5−ジメトキシプロピオフェノン（1.8g、0.009モ
ル）、ピペリジン（1.8ml）、４−ジメチルアミノベン
ズアルデヒド（1.38g、0.009モル）、エタノール（15m
l）、及び酢酸（0.9ml）の混合物をその還流温度で加熱
した。縮合物を12gの3A分子ふるいの床を通過させ、そ
して還流を反応が薄層クロマトグラフィー（25％酢酸エ
チル／ヘキサン）によって示されるように完了するまで
続けた。溶媒を次に減圧下で除去し、生じる暗い色の固
体をシリカゲルカラム上で酢酸エチル及びヘキサンの混
合物で溶離することによって、クロマトグラフにかけ
た。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によって
表題化合物、融点79〜80℃を生成した。

C₂₀H₂₃NO₃に対する元素分析： 計算値:C、73.82;H、7.12;N、4.31％。

実測値:C、73.78;H、7.25;N、4.222％。

実施例１と実質的に同じ手順によって次のものが製造
された： α−メチル−４−ジエチルアミノ−２′,5′−ジメト
キシカルコン、融点60〜61℃； 元素分析、C₂₂H₂₇NO₃に対する：計算値:C、74.75;H、7.
70;N、3.96％； 実測値:C、74.78（74.76）;H、7.74（7.75）;N、3.94％
（3.68％）； α−メチル−４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−ト
リメトキシカルコン，融点96〜97℃； 元素分析、C₂₁H₂₅NO₄に対する： 計算値:C、70.96;H、7.09;N、3.94％； 実測値:C、70.73;H、7.09;N、3.74％； α−メチル−４−ジメチルアミノ−３′,4′,5′−ト
リメトキシカルコン、融点113〜114℃； α−エチル−４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−ト
リメトキシカルコン，融点260℃,0.8mmHg;C₂₂H₂₇NO₄に
対する元素分析： 計算値:C、72.03;H、7.62;N、3.65％； 実測値:C、72.08;H、7.70;N、3.43％； α−メチル−４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−ト
リメトキシカルコン，融点78〜79℃； C₂₃H₂₉NO₄に対する元素分析： 計算値:C、72.03;H、7.62;N、3.65％； 実測値:C、72.08;H、7.70;N、3.43％；及び α−メチル−４−ジメチルアミノ−３′,4′,5′−ト
リメトキシカルコン、融点220〜225℃、0.6mmHg;C₂₃H₂₉
NO₄に対する元素分析：計算値:C、72.03;H、7.62;N、3.
65％；実測値:C、71.74（71.66）;H、7.58（7.63）;N、
3.44％（3.53％）。

実例例2: ４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−トリメトキシカル
コンの製造 水酸化ナトリウム（0.5ml、2N）をトリメトキシアセ
トン（2.1g、0.01モル）、ジメチルアミノ−ベンズアル
デヒド（1.49g、0.01モル）及びエタノール（50ml）の
混合物に加えた。反応混合物を薄層クロマトグラフィー
（50％ヘキサン中の酢酸エチル）が、反応が完了したこ
とを示すまで室温で撹拌した。約０℃に冷却後、混合物
をろ過し固体残留物を水で洗浄し、次にメタノールで洗
浄した。メタノールからの再結晶によって表題化合物、
融点145〜146℃が得られた。

C₂₀H₂₃NO₄に対する元素分析： 計算値:C、70.36;H、6.79;N、4.10％； 実測値:C、70.21;H、6.98;N、3.83％； 実施例２と実質的に同じ手順により次のものが製造され
た： ４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−トリメトキシカル
コン、融点88〜89℃； C₂₀H₂₃NO₄に対する元素分析： 計算値:C、70.36;H、6.29;N、4.10％； 実測値:C、70.18;H、6.98;N、4.23％； ４−アセトアミド−２′,3′,4′−トリメトキシカルコ
ン、融点113〜114℃； C₂₀H₂₁NO₅に対する元素分析：計算値:C、67.59;H、5.9
6;N、3.94％； 実測値:C、67.26（67.17）;H、5.90（5.99）;N、3.78％
（3.82％）； ４−アセトアミド−３′,4′,5′−トリメトキシカルコ
ン、融点190〜191℃； C₂₀H₂₁NO₅に対する元素分析：計算値:C、67.59;H、5.9
6;N、3.94％；実測値:C、67.06（67.22、67.80）;H、6.
03（6.23、5.95）;N、3.91％（3.90％、3.95％）；及び ４−アセトアミド−２′,5′−ジメトキシカルコン、融
点154〜155℃;C₁₉H₁₉NO₄に対する元素分析：計算値:C、
70.14;H、5.89;N、4.31％；、実測値:C、69.54（69.4
6）;H、5.95（5.98）;N、4.10％（4.30％）。

実施例3: α−クロロ−４−ジメチルアミノ−３′,4′,5′−トリ
メトキシカルコンの製造 四塩化炭素（2ml）中の塩化スルフリル（0.44ml、0.0
055モル）の溶液を、約20分かけて四塩化炭素（20ml）
及び塩化メチレン（4ml）の氷浴中で冷却されたもの中
の４−ジメチルアミノ−３′,4′,5′−トリメトキシカ
ルコン（1.7g、0.0055モル）の撹拌された溶液に加え
た。約１時間後、四塩化炭素（100ml）を加え、混合物
を炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、次に硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。シリカゲルカラム上で25％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するグロマトグラフィーに続
き、エタノールからの再結晶によって表題化合物が得ら
れた、融点86〜87℃。

C₂₀H₂₂ClNO₄に対する元素分析：計算値:C、63.91;H、5.
90;N、3.73;Cl、9.43％；実測値:C、64.05;H、5.96;N、
3.63;Cl、9.32％。

また実施例３と実質的に同じ手順によって次のものが
製造された： α−クロロ−４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−トリ
メトキシカルコン、融点125〜126℃;C₂₀H₂₂ClNO₄に対す
る元素分析：計算値:C、63.91;H、5.90;N、3.73;Cl、9.
43％；、実測値:C、64.15;H、6.00;N、3.65;Cl、9.32
％；及び α−クロロ−４−ジメチルアミノ−２′,5′−ジメト
キシカルコン、融点205〜210℃、0.1mmHg。

実施例4: α−ブロモ−４−ジメチルアミノ−２′,3′,4′−トリ
メトキシカルコンの製造 四塩化炭素（20ml）中の臭素（2.44g、0.0152モル）
の溶液を、四塩化炭素（150ml）中の４−ジメチルアミ
ノ−３′,4′,5′−トリメトキシカルコン（5.2g、0.01
52モル）の溶液に滴下した。約20分撹拌後溶媒を減圧下
で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、生じる溶
液を炭酸ナトリウムの飽和溶液で約３分間洗浄した。有
機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、
残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルとヘキサンの
混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけ、次に酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶化して表題化合物を得た、
融点139〜140℃。

α−ブロモ−４−ジメチルアミノ−２′,5′−トリメト
キシカルコン、融点74〜75℃（C₁₉H₂₀BrNO₃に対する元
素分析：計算値:C、59.71;H、5.01;N、3.48;Br、19.87
％；実測値:C、59.58（58.62）;H、5.21（5.29）;N、3.
53（3.62）;Br、20.20％）が実施例４と実質的に同じ手
順によって製造された。

製剤例1: 錠剤処方の製造 それぞれ次の組成を有する錠剤が製造できる。

製造例2: カプセル処方の製造 次の組成を各々有するカプセルが製造できる。

製剤例3: 非経口処方製剤 各単位投与系が次の組成を有する非経口処方が作られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/33 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/33 (72)発明者 サイ ピー．サンカラ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ リンフィールド ドライブ 9629

Claims (51)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式の構造のカルコン誘導体 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
   キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
   あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
   モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
   り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕またはそ
   の製薬上受入れられる塩。
2. 【請求項２】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁がメチル基である請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項１、２又は
   ３に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがメチル基である請求項４に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
   求項１〜５項の何れか一に記載の化合物。
7. 【請求項７】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミノ
   基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】式 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
   キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
   あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
   モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCRであ
   り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である。〕の構造
   のカルコン誘導体の、またはその製薬上受入れられるそ
   の塩の治療上有効量を含む痛風の処置剤。
9. 【請求項９】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項８
   に記載の治療剤。
10. 【請求項１０】R₁がメチル基である請求項８に記載の治
    療剤。
11. 【請求項１１】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項８、９又
    は10に記載の治療剤。
12. 【請求項１２】Ｒがメチル基である請求項11に記載の治
    療剤。
13. 【請求項１３】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である
    請求項８〜12項の何れか一に記載の治療剤。
14. 【請求項１４】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミ
    ノ基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
    求項８に記載の治療剤。
15. 【請求項１５】（ａ）式 〔R₃は水素及び（C₁〜C₄）アルキルからなる群から選ば
    れ、Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメトキ
    シフェニル又は3,4,5−トリメトキシフェニル基であ
    る〕のアセトフェノン誘導体を （ｂ）式 のベンズアルデヒド誘導体〔ここで、R₂は上で定義の通
    りである〕と塩基触媒の存在下で反応させることからな
    る式 〔Arは上に定義の通りであり、R₁は水素、（C₁〜C₄）ア
    ルキルであり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORで
    あり、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕のカル
    コン誘導体、またはその製薬上受入れられる塩を製造す
    る方法。
16. 【請求項１６】（ａ）式 〔R₃は水素及び（C₁〜C₄）アルキルからなる群から選ば
    れ、Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメトキ
    シフェニル又は3,4,5−トリメトキシフェニル基であ
    る〕のアセトフェノン誘導体を （ｂ）式 のベンズアルデヒド誘導体〔ここで、R₂は上で定義の通
    りである〕と塩基触媒の存在下で反応させ、段階（ｂ）
    の生成物を適当なハロゲン化剤と反応させることからな
    る式 〔Arは上に定義の通りであり、R₁′はクロロ又はブロモ
    基であり、R₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであり、ここ
    でＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕のカルコン誘導
    体、またはその製薬上受入れられる塩を製造する方法。
17. 【請求項１７】R₃が水素であり、上記塩基触媒がアルカ
    リ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩である請求項
    15又は16に記載の方法。
18. 【請求項１８】R₃が（C₁〜C₄）アルキルで、上記塩基触
    媒がピペリジンアセテートである請求項15又は16に記載
    の方法。
19. 【請求項１９】上記反応が、約０〜60℃の範囲の温度
    で、約６時間〜約６日の範囲の期間実施される請求項15
    又は16に記載の方法。
20. 【請求項２０】式 〔R₂とArは上に定義の通り〕の化合物をSO₂Cl₂と反応さ
    せることからなる、R₁′がクロロ基である請求項16に記
    載の方法。
21. 【請求項２１】式 〔R₂及びArは上に定義の通り〕の化合物をBr₂と反応さ
    せることからなる、R₁′がブロモ基である請求項16に記
    載の方法。
22. 【請求項２２】式IIのアセトフェノン誘導体および式II
    Iのベンズアルデヒド誘導体が、およそ等モル量で存在
    する請求項15又は16に記載の方法。
23. 【請求項２３】上記塩基触媒が、約0.01〜１モル当量で
    反応中に存在する請求項15又は16に記載の方法。
24. 【請求項２４】式の構造のカルコン誘導体 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
    キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
    あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
    モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
    り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕またはそ
    の製薬上受入れられる塩の有効量を含む、微小管を形成
    するチューブリンの重合阻止組成物。
25. 【請求項２５】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項
    24に記載の組成物。
26. 【請求項２６】R₁がメチル基である請求項24に記載の組
    成物。
27. 【請求項２７】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項24、25又
    は26に記載の組成物。
28. 【請求項２８】Ｒがメチル基である請求項27に記載の組
    成物。
29. 【請求項２９】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である
    請求項24〜28項の何れか一に記載の組成物。
30. 【請求項３０】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミ
    ノ基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
    求項24に記載の組成物。
31. 【請求項３１】式の構造のカルコン誘導体 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
    キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
    あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
    モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
    り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕またはそ
    の製薬上受入れられる塩の有効量を含む、腫瘍組織の増
    殖抑制組成物。
32. 【請求項３２】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項
    31に記載の組成物。
33. 【請求項３３】R₁がメチル基である請求項31に記載の組
    成物。
34. 【請求項３４】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項31、32又
    は33に記載の組成物。
35. 【請求項３５】Ｒがメチル基である請求項34に記載の組
    成物。
36. 【請求項３６】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である
    請求項31〜35項の何れか一に記載の組成物。
37. 【請求項３７】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミ
    ノ基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
    求項31に記載の組成物。
38. 【請求項３８】式の構造のカルコン誘導体 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
    キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
    あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
    モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
    り、ここではＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕または
    その製薬上受入れられる塩の有効量を含む、多発性硬化
    症の患者の中枢神経系の軸索を覆うミエリン鞘の破壊を
    抑制する組成物。
39. 【請求項３９】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項
    38に記載の組成物。
40. 【請求項４０】R₁がメチル基である請求項38に記載の組
    成物。
41. 【請求項４１】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項38、39又
    は40に記載の組成物。
42. 【請求項４２】Ｒがメチル基である請求項41に記載の組
    成物。
43. 【請求項４３】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である
    請求項38〜42項の何れか一に記載の組成物。
44. 【請求項４４】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミ
    ノ基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
    求項38に記載の組成物。
45. 【請求項４５】式の構造のカルコン誘導体 〔式中Arは2,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメト
    キシフェニル、又は3,4,5−トリメトキシフェニル基で
    あり、R₁は水素、（C₁〜C₄）アルキル、クロロ又はブロ
    モ基であり、そしてR₂は−Ｎ（Ｒ）_２又は−NHCORであ
    り、ここでＲは（C₁〜C₄）アルキル基である〕またはそ
    の製薬上受入れられる塩の有効量を含む、多発性硬化症
    治療用組成物。
46. 【請求項４６】R₁が（C₁〜C₄）アルキル基である請求項
    45に記載の組成物。
47. 【請求項４７】R₁がメチル基である請求項45に記載の組
    成物。
48. 【請求項４８】R₂が−Ｎ（Ｒ）_２である請求項45、46又
    は47に記載の組成物。
49. 【請求項４９】Ｒがメチル基である請求項48に記載の組
    成物。
50. 【請求項５０】Arが2,5−ジメトキシフェニル基である
    請求項45〜49項のいずれか一に記載の組成物。
51. 【請求項５１】R₁がメチル基であり、R₂がジメチルアミ
    ノ基であり、Arが2,5−ジメトキシフェニル基である請
    求項45に記載の組成物。