JPH10506615A

JPH10506615A - 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物

Info

Publication number: JPH10506615A
Application number: JP8505840A
Authority: JP
Inventors: ウィアードシェルツ，マイケル; ストライカーマシューズ，ランドル
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 1998-06-30
Also published as: ATE385496T1; EP0773939B1; NZ290080A; AU704085B2; AU3071195A; BR9508436A; EP0773939A1; IL114698A0; CN1156993A; CA2196054A1; ES2301161T3; CN1191243C; IL114698A; WO1996003396A1; CA2196054C

Abstract

(57)【要約】下記構造（１）を有する化合物：

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物技術分野本発明は非ステロイド系抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾフラン及び関連化合物に関する。発明の背景あるジヒドロベンゾフラン化合物及びそれと構造的に関連した他の化合物は、有意な疾患改変活性を有することがわかった。このような化合物、それらの製造方法及びそれらの用途は下記参考文献で開示されている：１９８７年６月２日付でDoria,Romeo & Corno に発行された米国特許第４，６７０，４５７号；１９８９年７月１８日付でDobson,Loomans,Mathews & Miller に発行された米国特許第４，８４９，４２８号；１９７８年１月１日付で公開された吉富製薬（株）の日本特許公開第５３‐００５１７８号明細書；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambi as,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell & D.E.Maclntyre,"2,3-Dihy dro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosy nthesis",J.Med.Chem.,Vol.32(1989),pp.1006-1020;Ortiz de Montellano,P.R & M.A.Correia,"Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Cha krabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen & C.W.Smith,"5-Acyl-3-substituted benzofuran-2(3H)-ones as Potential Ant iinflammatory Agents",J.Med.Chem.,Vol.30(1987),pp.1663-1668。本発明の目的は、有効な抗炎症及び／又は鎮痛活性を有する化合物を提供することである。本発明の別な目的は、有害な副作用をほとんど生じないこのような化合物を提供することである。本発明のもう１つの目的は、本化合物を用いて炎症及び／又は痛みを治療するための方法を提供することである。発明の要旨本発明は下記構造を有する化合物に関する：上記式中（ａ）Ｘは酸素又はイオウである；（ｂ）各Ｙは独立して水素、又は１〜約３の炭素原子を有する非置換直鎖、分岐又は環式アルカニルであるか、あるいは２つのＹは３〜約７の炭素原子を有するアルカニル環を形成するように結合されている：（ｃ）Ｚは水素、非置換分岐又は環式アルキル、あるいは非置換又はアルカニル置換フェニルである（水素以外に３〜約１０の原子を有する）；（ｄ）Ｗは非置換又は置換、飽和又は二重結合で一もしくは二不飽和の直鎖、分岐又は環式アルキル又はアリールであるが、但しＷの末端炭素原子は二重結合の一部ではなく、Ｗは水素以外に１〜約１５の原子を有する。発明の具体的な説明他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられる“アルキル”とは、飽和又は不飽和、非置換又は置換の直鎖、分岐又は環式炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキルは直鎖である。好ましい分岐アルキルは１又は２つの分岐、好ましくは１つの分岐を有する。好ましい環式アルキルは単環式であるか、あるいは直鎖及び単環式の組合せ、特に単環式末端を有する直鎖である。好ましいアルキルは飽和されている。不飽和アルキルは１以上の二重結合及び／又は１以上の三重結合を有している。好ましい不飽和アルキルは１又は２つの二重結合あるいは１つの三重結合、更に好ましくは１つの二重結合を有している。好ましいアルキルは非置換である。好ましい置換アルキルは一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。好ましいアルキル置換基にはハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノ及びジ‐Ｃ₁‐ Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ₁‐Ｃ₃ アルカニルアミド、カルバマミド、ウレイド、グアニジノ）がある。好ましいアルキルには鎖内にヘテロ原子を有するアルキルがあり、そのヘテロ原子は酸素、イオウ、窒素及びそれらの組合せからなる群より選択される。本明細書で用いられる“アルカニル”とは飽和アルキルを意味する。本明細書で用いられる“アルコキシ”とは‐Ｏ‐アルキルを意味する。本明細書で用いられる“末端炭素原子”とは１つの非水素原子だけに結合されたアルキル鎖中の炭素原子を意味する；“非末端炭素原子”とは２以上の非水素原子に結合されたアルキル鎖中の炭素原子を意味する。本明細書で用いられる“アリール”とは、６〜約１０の炭素原子を有する非置換又は置換芳香族環を有した部分を意味する。好ましいアリールはフェニル及びナフチルであり、最も好ましいアリールはフェニルである。好ましいアリールは非置換である。好ましい置換アリールは一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。好ましいアリール置換基にはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロがある。好ましいアルキル置換基はメチル、エチル及びプロピルである。本明細書で用いられる“ヘテロサイクリル”とは、２〜約６の炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜約４のヘテロ原子とを含めて３〜約８の環原子を有する飽和又は不飽和非芳香族環を有した部分を意味する。好ましいヘテロ環は飽和されている。好ましいヘテロ環は、環内に１又は２つのヘテロ原子、好ましくは環内に１つのヘテロ原子を含んだ環に５又は６つの原子を有している。具体的な好ましいヘテロ環には、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、オキセピニル、トリアゾリジニルがある。ヘテロ環は非置換又は置換、好ましくは非置換である。好ましい置換ヘテロ環は一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。好ましいヘテロ環置換基にはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバマミド、チオウレイドがある。本明細書で用いられる“ヘテロアリール”とは、２〜５の炭素原子とＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子とを含めて５又は６つの環原子を有する芳香族環を有した部分を意味する。好ましいヘテロアリールは環中に１又は２つのヘテロ原子、更に好ましくは環中に１つのヘテロ原子を有している。具体的な好ましいヘテロアリールには、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサチアゾリルがある。ヘテロアリールは非置換又は置換、好ましくは非置換である。好ましい置換ヘテロ環は一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。好ましいヘテロアリール置換基にはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバマミド、チオウレイドがある。本明細書で用いられる“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロはフルオロ、クロロ及びブロモであり、更に好ましくはクロロ及びブロモ、特にクロロである。本発明は下記構造を有する化合物に関する：上記構造中、ＸはＯ又はＳである。好ましいＸはＯである。上記構造中、各Ｙは独立して水素、又は１〜約３の炭素原子を有する非置換直鎖、分岐又は環式アルカニルから選択されるか、あるいはＹは一緒に結合されて、環中に３〜約７の炭素原子を有する環式アルカニル環を形成している。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチル又はシクロプロピル、更に好ましくは水素又はメチル、最も好ましくはメチルである。Ｙが一緒に結合されて環式環を形成している場合、その環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、更に好ましくはシクロプロピルである。上記構造中、Ｚは水素、非置換分岐又は環式アルキルと、水素以外に３〜約１０の原子を有する非置換又はアルカニル置換フェニルからなる群より選択される。Ｚは好ましくは約４〜約８の炭素原子、更に好ましくは約４〜約６の炭素原子を有する分岐アルカニルである。Ｚは好ましくは２以上の分岐、更に好ましくは２つの分岐を有する分岐アルカニルである。好ましい分岐アルカニルＺにはｔ‐ ブチル、イソプロピル、ネオペンチルがあり、最も好ましいのはｔ‐ブチルである。好ましい環式アルカニルＺにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがあり、最も好ましいのはシクロペンチルである。更に好ましいＺは非置換フェニル又はメチルで置換されたフェニルである。上記構造中、Ｗは非置換又は置換、飽和又は二重結合で一もしくは二不飽和の直鎖、分岐又は環式アルキル又はアリールであるが、但しＷの末端炭素原子は二重結合の一部ではなく、Ｗは水素以外に１〜約１５の原子を有する。好ましいＷは水素以外に約２〜約９の原子を有し、更に好ましいＷは水素以外に約３〜約７の原子を有する。アルキルＷで好ましい置換基にはヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロ、フェニル、ヘテロ環及びヘテロアリールがあり、更に好ましくはヒドロキシ、チオール、ハロ及び置換ヘテロ環があり、更に一層好ましいのはヒドロキシ及びクロロである。好ましい直鎖アルキルＷは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル及びｎ‐ブチルを含めたアルカニルである。好ましい直鎖アルカニルＷは非置換又は置換であり、置換されているとすれば、それらは好ましくはヒドロキシ又はハロ、特にクロロで一置換されている。好ましい分岐鎖アルキルＷは、好ましくは単一アルカニル分岐、更に好ましくは単一メチル分岐を有するアルカニルである。好ましい分岐鎖アルカニルＷは非置換又は置換であり、置換されているとすれば、それらは好ましくはヒドロキシ又はハロ、特にクロロで一置換されている。好ましい環式アルキルＷはアルカニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、あるいは末端シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、好ましくはシクロプロピルを有するＣ₁‐約Ｃ₄直鎖アルカニルである。好ましい環式アルカニルＷは非置換である。好ましい不飽和アルキルＷは非末端炭素原子の間に１つの二重結合を有しており、二重結合はカルボニル炭素原子に結合された炭素原子と隣接非末端炭素原子との間にあることが好ましい。好ましい不飽和アルキルＷは非置換である。好ましい不飽和アルキルＷは、単一分岐、好ましくは単一メチル分岐を有する直鎖又は分岐鎖である。好ましい環式アリールＷはフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。好ましい環式アリールＷは非置換である。本発明の好ましい化合物には、下記表で示されているようなＸ、Ｗ、２つのＹ及びＺをもった、上記構造を有するものがある：薬理活性を決定及び評価するために、動物での本化合物の試験は当業者に知られる様々なアッセイを用いて行われる。本化合物の抗炎症活性は、便宜上、炎症反応に特徴的な局所浮腫と拮抗しうる本化合物の能力を試験するように考えられたアッセイを用いて証明することができる。このような公知試験の例には、ラットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘導炎症マウス耳試験及びマウスアラカドン酸誘導炎症耳試験がある。鎮痛活性は、マウスでのフェニルベンゾキノン誘導身悶え試験及びラットでのRandall & Selitto 試験のような、業界公知モデルで試験される。もう１つの有用な業界公知試験はラットアジュバント関節炎試験であり、これは急性よりもむしろ慢性のモデルで抗炎症活性、抗関節炎及び抗吸収活性を評価するために有用なモデルである。薬理活性に関するこれら及び他の適切な試験は、１９７８年１２月１９日付で Moore に発行された米国特許第４，１３０，６６６号；１９８４年２月１４日付でKatsumi らに発行された米国特許第４，４３１，６５６号；１９８４年４月３日付でKatsumi らに発行された米国特許第４，４４０，７８４号；１９８５年３月２８日付で公開されたKatsumi らの日本特許公開第８５／５４３１５号；１９８２年９月１日付で公開された山内製薬（株）の欧州特許出願第０．０５９，０９０号；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes,”Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid",The Journal of In vestigative Dermatology,Vol.84,No..4(1985),pp.253-256；Swingle,K.F.,R.L. Bell & G.G.I.Moore,"Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inf lammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.III,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CR C Press,Inc.,(1985),pp.105-126 ;Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl," Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats" ,Canadian Journal of Biochemistry & Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339； Sellye,H.,"Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal C ortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal,Vol.2(19 49),pp.1129-1135；Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss,"Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs",P roceedings of Society of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962) ,pp.544-547；Otterness,I.& M.L.Bliven,"Lavoratory Methods for Testing No nsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,C hapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252；Hit chens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.Beiler,"Analgesic 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）、トリフェニルホスフィン又は類似物質のような三価アルキル又はアリールリン化合物の存在下においてＰｄ²⁺又はＮｉ²⁺塩と共に熱ジメチルホルムアミド溶媒中で行う方法がある。Ｚがそのα‐炭素原子（フェニル環に結合された炭素）に水素を結合させていない場合の代替法では、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）とアゾ‐ビス‐イソブチリルニトリルのようなラジカル鎖開始剤の存在下で熱ジオキサン中において、トリ ‐ｎ‐ブチルスズヒドリド、テトラ‐キス‐トリメチルシリルシラン又は次亜リン酸のような還元剤でアリル化化合物を処理する。本発明の化合物は、いくつかの方法の１つにより、スキーム１のステップ（Ｖ）及び（VI）で得られた縮合環化合物から製造される。スキーム１のステップ(V II)で示されたような適切なカルボン酸によるこのような縮合環化合物のアシル化は、当業者にとり容易に明らかな反応条件下で行える。例えば、この反応は適切な温度で無水トリフルオロ酢酸のような活性化剤を用いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性ハロゲン化溶媒中で行える。一方、同様の変換は周知の方法により適切な有機カルボン酸から誘導された酸クロリドと四塩化スズのようなルイス酸触媒を用いて、スキーム１のステップ(VIII)で示されたように行える。一般的に、この反応に要求される適切な有機カルボン酸は公知で市販されているか、あるいは当業者により容易に製造される。本発明の化合物の製造に関して本明細書で記載されたプロセスにおいて、反応性部分における保護基の必要性は有機化学業者によりよく認識されており、したがって適切な保護基の使用はすべてのスキーム及び例で表示されていないとしても本明細書で開示されたプロセスに含まれる。例えばＮ、Ｓ及びＯに関してこのような適切な保護基の導入及び除去は、例えば下記参考文献に開示されている： McOmie,J.F.W.,"Protective Groups in Organic Chemistry”,Advances in Orga nic Chemistry,Vol.3(1963),pp.159-190；Greene,T.W.,P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley(New York),1991 下記非制限例では、本化合物の合成に関する情報を更に提供している。例１１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェノールＡｒ導入口、還流コンデンサー、滴下漏斗及び効率的磁気撹拌棒を備えた２l ３首フラスコに２‐tert‐ブチルフェノール（１５０．２ｇ、１．００ mol）及びＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を入れる。撹拌溶液を氷浴で冷却しながら、ニートＢｒ₂（３２１．６ｇ、２．０１ mol、２．０１ｅｑ）を０．５時間かけて滴下する（注意：この反応は発熱性である。添加速度でコントロール）。反応はＴＬＣ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニターしたところ、２時間後に完了する。反応混合液を反応フラスコの２０ｍｌ洗液と一緒に１l ビーカーに移す。赤色溶液は明橙色結晶物に急速に固化する。結晶物をスチーム浴で加熱することにより再溶解させ、その後Ｈ₂Ｏ４０ｍｌ中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅（１．４５ｇ、５．４mmol）の溶液と、その直後に新鮮なＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加える。得られた懸濁液をスチーム浴上で１０分間再加熱し（混合液は再溶解しない）、その後激しく撹拌しながら室温まで冷却させる。０．５時間後、実際上すべての黄色は消失し、淡橙白色結晶が沈殿する。これらをロ過し、風乾して、淡橙白色小板として２，４‐ジブロモ‐６-tert‐ ブチルフェノールを得る。２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテルＡｒ導入口及び磁気スターラーを備えた３０００ｍｌ３首フラスコに２，４‐ジブロモ ‐６‐tert‐ブチルフェノール（７０．０ｇ）２２６mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃ （３７．６ｇ、２７６mmol、１．２ｅｑ）、ＮａＩ（３．３８ｇ、２２．６mmol 、０．１ｅｑ）、β‐メタリルクロリド（３３．９ｍｌ、３３９mmol、１．５ｅｑ）及びアセトン（１５００ｍｌ）を入れる。反応混合液を２３℃で５６時間激しく撹拌し、ＴＬＣ分析によりモニターする（石油エーテル）。固体物を濾去し、アセトンで洗浄し、ロ液を回転蒸発させて（浴温は３５℃以下に保つ）、油状物を得る。油状物をヘキサン（１００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（８０ｇ）と共に撹拌する。スラリーをセライトのパッドでロ過し、追加ヘキサン（６×１００ｍｌ）で溶出させる。ロ液を蒸発させて、黄色油状物として２，４‐ジブロモ ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテルを得る。その物質をフリーザーで貯蔵し、できるだけ早く用いる。７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン無水次亜リン酸（２７５ｇ、４．１６ mol）は、トルエン（５×５００ｍｌ）を用いて市販５０％水溶液（５５０ｇ）から水を共沸除去することにより製造する。注意：突発的な圧力上昇が時々生じるために、破損防止シールドの後で行う。Ａｒバブラー及び液浸Ａｒ導入口、還流コンデンサー、滴下漏斗及び磁気スターラーを備えた５０００ｍｌ３首フラスコにジオキサン（３０００ｍｌ）、２，４ ‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテル（５０．３ｇ、０．１４ mol）、上記のように製造された無水次亜リン酸（２７５ｇ、４．１６ m ol）及びトリエチルアミン（５８５ｍｌ、４．１６ mol）を入れる。５０℃まで発熱が明らかにみえる。混合液をＡｒの３０分間吹込みにより脱気し、その後Ａｒ雰囲気下で維持する。アゾ‐ビス‐イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）の溶液（脱気ジオキサン中０．７Ｍ溶液２０ｍｌ）を滴下漏斗で加える。撹拌溶液を還流させる。０．５時間毎に、ＡＩＢＮ溶液２０ｍｌを追加する。反応は出発物質の消失についてＴＬＣによりモニターする。３時間後にＡＩＢＮの追加を止め、反応液を更に１４時間還流させ、その後２４℃に冷却する。反応液を塩水（２５０ｍｌ）及び１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）の混合液で２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロ過し、蒸発させて、白色固体物と混合された黄色油状物を得る。これをヘキサン（３００ｍｌ）で摩砕し、不溶性物質を濾去し、新鮮なヘキサン（５０ｍｌ）ですすいで、廃棄する。ヘキサンを蒸発させて、透明黄色油状物を得る。蒸留と、その後ＥｔＯＨ溶液（０．６ｇ／ｍｌ）中で１４時間にわたり１０％Ｐｄ／Ｃ２０重量％及び５０ＰｓｉＨ₂雰囲気を用いる水素付加により、完全に脱ハロゲン化させて、７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランを得る。４‐シクロプロパンブタン‐１‐オールＡｒ導入口、磁気スターラー、還流コンデンサー及びセプタムを備えた５００ｍｌ３首フラスコに５‐ヘキセン‐１ ‐オール（２５ｇ、０．２５ mol）、ジヨードメタン（２５．２ｍｌ、８３．８ｇ、０．３１ mol、１．２５ｅｑ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）を入れる。溶液を氷浴で冷却し、ニートＡｌＭｅ₃（注意：極端な自然発火性）（５２ｍｌ、３９．６ｇ、０．５５ mol、２．２ｅｑ）をカニューレで２０分間かけて加える（注意：強い発熱及びガス発生）。０℃で１時間後、反応混合液を３５℃で１４時間加温する。溶液を氷浴で冷却し、１．５ＮＮａＯＨ（１０００ｍｌ）（注意：激しい発熱）とその後にＨ₂Ｏ（１０００ｍｌ）を徐々に加える。混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機層を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、黄色油状物になるまで蒸発させる。この４‐シクロプロパンブタン‐１‐ オールは更に精製せずに次の反応に用いられる。４‐シクロプロピル酪酸ジョーンズ試薬はＨ₂Ｏ（６００ｍｌ）中ＣｒＯ₃（３６６ｇ）の***液にＨ₂ＳＯ₄（３２１ｍl）を０．５時間かけて慎重に加えることにより製造する。機械スターラー、内部温度計及び１l 滴下漏斗を備えた５ l ３首フラスコにアセトン（３００ｍｌ）中４‐シクロプロピルブタン‐１‐オール（１２７．０ｇ）の溶液を入れる。撹拌を始め、溶液を氷／ＭｅＯＨ浴で−１０℃以下に冷却する。ジョーンズ試薬は、反応混合液の温度が＋１０℃を超えないような速度で加える。反応混合液は暗緑色で不均一になる。ジョーンズ試薬３００ｍｌを３．５時間かけて加えたところ、反応はＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ、３：１：０．０５）によると完了しているようである。更に５０ｍｌのジョーンズ試薬を加えると、試薬の赤色が持続する。反応をイソプロパノール（８０ｍｌ）の添加で停止させ、混合液を２３℃に加温する。少量の緑色沈殿物を濾去し、アセトン（３×２００ｍｌ）ですすぎ、廃棄する。ロ液を二相混合液になるまで蒸発させ、１．８ｋｇ氷／水に注ぎ、５０ｗｔ％ＮａＯＨ（１３３ｇ）を少しずつ加えて指示紙に対してアルカリ性にする。得られた緑色溶液をロ過して、少量の固体物を除去し、廃棄する。ロ液をＥｔ₂Ｏ（２×４０ｍｌ）で抽出し、Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥及び蒸発させて、４‐シクロプロピルブチル４‐シクロプロピルブタノエートを得る。水層を氷中で冷却しながら、それを１２ＮＨＣｌ（１３９ｇ）で酸性化する。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１ l）で抽出する。水層を廃棄する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、紙でロ過し、蒸発させて、淡緑色油状物として４‐シクロプロピル酪酸を得る。これはセライトによるロ過と減圧下（０．２〜０．４mbar、６０〜９０℃）の蒸留で更に精製できる。１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン磁気撹拌棒、Ａｒ導入口及びセプタム導入口を備えた５０ｍｌ３首フラスコに３，３‐ジメチル ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（５．３９ｇ、２６．４mmol）、４‐シクロプロピル酪酸（３．３３ｇ、２６．４mmol）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）を入れる。溶液を−２０℃に冷却し、その後無水トリフルオロ酢酸（４．１０ｍｌ、２９．０mmol）（蒸留したばかり）を加える。この温度で７時間後に反応液を２５℃に加温し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）で反応停止させる。水層を新鮮ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍl）で抽出し、廃棄する。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、ロ過し、暗色油状物（９．０５ｇ）に蒸発させて、溶出液としてヘキサンとその後にヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ₂（２００ｇ）でカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物として１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ４‐シクロプロピルブタン‐１‐オンを得る。実質上例１の方法を利用して（及び適切なカルボン酸に適切な置換を行い）、例２〜１２の下記本化合物を得る。例２１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐エタン‐１‐オン例３１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐シクロプロピルメタノン例４１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチルプロパン‐１‐オン例５１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐プロパン‐１‐オン例６１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ブタン‐１‐オン例７１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ペンタン‐１‐オン例８１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ヘキサン‐１‐オン例９１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐シクロヘキシルメタノン例１０１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐シクロペンチルメタノン例１１１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチルシクロプロピルメタノン例１２１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐メチル‐２‐ブテン‐１‐オン例１３１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐クロロ‐３‐メチルブタン‐１‐オンＨＣｌ飽和Ｅｔ₂Ｏ（３０ｍｌ）中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐メチル‐２‐ブテン‐１‐オン（例１２）（２．０ｇ、６．２mmol）の溶液を２５℃で一夜撹拌する。溶液をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）に対して分配する。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、クリーム色固体物になるまで蒸発させ、ヘキサンから結晶化させて、１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐クロロ‐３‐メチルブタン‐１‐オンを得る。例１４１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタン‐１‐オンＣＨ₂Ｃｌ₂（６５ｍｌ）中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐エタン‐１‐オン（例２）（１．０７ｇ、４．３mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．６mmol）及びトリメチルシリルトリフレート（１．０８ｍｌ、５．６mmol）をシリンジで連続的に加える。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、その後２４℃に加温し、その温度で４５分間撹拌する。溶液をもう一度−７８℃に冷却し、アセトン（０．５４ｍｌ、４．３mmol）とその後にＴｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ溶液、４．３ｍｌ、４．３mmol）を加える。−７８℃ で１時間後、反応混合液を２４℃に加温して、蒸発させる。残渣をＭｅＯＨ／１ＮＨＣｌとＣＨ₂Ｃｌ₂に分配する。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）を用いてＳｉＯ₂でクロマトグラフィーに付して、１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタン‐ １‐オンを得る。実質上例１４の方法を利用して（及び適切なケトンに適切な置換を行い）、例１５の本化合物を得る。例１５１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐（１‐ヒドロキシシクロペンチル）‐エタン‐１‐オン例１６１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）プロペン‐１‐オンジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍｌ）中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ エタン‐１‐オン（例２）（１．５４ｇ、６．２５mmol）の溶液を還流下で１７時間加熱する。反応混合液を蒸発させ、黄色残渣をヘキサンから結晶化させて、１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）プロペン‐１‐オンを得る。例１７１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐メルカプト‐３‐メチルブタン‐１‐オン１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐〔チオメチル（４′‐メトキシフェニル）〕‐３‐メチルブタン‐１‐オンベンゼン（７０ｍｌ）中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐メチル ‐２‐ブテン‐１‐オン（例１２）（２．１９ｇ、７．６mmol）の溶液にピペリジン（０．０８ｍl、０．７６mmol）及び４‐メトキシベンジルチオールを加える。得られた黄色溶液を５６時間撹拌し、その後ピペリジン（０．０８ｍｌ、０．７６mmol）を追加し、撹拌を更に１７時間続ける。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をヘキサンを用いてＳｉＯ₂でクロマトグラフィーに付して、白色固体物として１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐〔チオメチル（４′‐メトキシフェニル）〕‐３ ‐メチルブタン‐１‐オンを得る。１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐メルカプト‐３‐メチルブタン‐１‐オン撹拌棒及び外部冷却浴を備えたテフロンフッ化水素ハンドリング装置で、ｐ‐クレゾール（２．５ｍｌ）及びｐ‐チオクレゾール（２．５ｍｌ）中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３ ‐〔チオメチル（４′‐メトキシフェニル）〕‐３‐メチルブタン‐１‐オン（１．１２ｇ、２．５mmol）の溶液を０℃に冷却し、ニートフッ化水素（約５０ｍｌ）で１時間処理する。フッ化水素を真空下で除去する。得られた暗色油状物をＳｉＯ₂のカラムに適用し、ヘキサンで溶出させて、暗色不純物を除去する。得られた油状物（９７２ｍｇ）を中性アルミナで何回もクロマトグラフィーに付し、最後にＥｔＯＨから結晶化させて、白色固体物として１‐（７‐tert‐ブチル ‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐ メルカプト‐３‐メチルブタン‐１‐オンを得る。例１８１‐（７‐シクロペンチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン２，４‐ジブロモ‐６‐シクロペンチルフェノールＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中２‐シクロペンチルフェノール（２４ｇ、１４９mmol）の溶液を０℃に冷却し、Ｂｒ₂（２２．９ｍｌ、４４６mmol）を１時間かけて滴下する。反応液を２４℃ に加温し、７２時間撹拌する。次いでＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）を加え、ＭｅＯＨを回転蒸発させる。得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍl）で抽出する。有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて暗赤色油状物を得、ＳｉＯ₂（５ｇ）及びヘキサン（３０ｍｌ）と混合し、ロ過し、もう一度蒸発させて、次のステップに適した純粋な２，４‐ジブロモ‐６‐シクロペンチルフェノールを得る。２，４‐ジブロモ‐６‐シクロペンチルイソブテニルエーテル実質上例１で記載された方法を２，４‐ジブロモ‐６‐シクロペンチルフェノールと３‐クロロ‐２‐メチルプロペンとの反応に用いて、無色油状物として２，４‐ジブロモ ‐６‐シクロペンチルイソブテニルエーテルを得る。７‐シクロペンチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランジメチルホルムアミド（１２００ｍｌ）中２，４‐ジブロモ‐６‐シクロペンチルイソブテニルエーテル（３７．９ｇ、１０２mmol）の溶液に酢酸パラジウム（１．１４ｇ、５．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１mmol）を加える。混合液を１５分間にわたるＮ₂の吹込みにより脱酸素化させ、７０℃に加熱する。ジメチルホルムアミド中ピペリジン（０．３４Ｍ）及びギ酸（０．２６Ｍ）の脱酸素溶液を０．９ml/minの速度でシリンジポンプにより注入する。２５０ｍｌが注入された後、反応はＧＣ分析によると完了していた。反応液をＮ₂下７０℃で１４時間撹拌する。２４℃に冷却後、反応液をＨ₂Ｏ（１５００ｍｌ）に注ぎ、ヘキサン（６×２０００ｍｌ）で十分抽出する。水性ジメチルホルムアミド層を廃棄し、ヘキサンを濃縮し、１ＮＮａＯＨ（３×１５０ｍｌ）に対して分配する。ヘキサン層をＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、蒸発させて、油状物として７‐シクロペンチル‐３，３ ‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランを得る。１‐（７‐シクロペンチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン実質上例１で記載された方法を７‐シクロペンチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランと４‐シクロプロピル酪酸との反応に用いて、無色油状物として１ ‐（７‐シクロペンチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オンを得る。例１９１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ペンタン‐１‐オン１，５‐ジブロモ‐（２‐ブロモエトキシ）‐３‐tert‐ブチルベンゼンアセトン（７０ｍｌ）中２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェノール（５．００ｇ、１６．２mmol）の溶液に１，２‐ジブロモエタン（２．８０ｍｌ、３２．５mmol）及びＫ₂ＣＯ₃（６．７０ｇ、４８．７mmol）を加える。混合液を還流下で１４時間加熱し、その後ロ過し、蒸発させる。残渣をＳｉＯ₂でクロマトグラフィーによりヘキサンで溶出させて精製する。得られた油状物を蒸留して、淡黄色油状物として１，５‐ジブロモ‐（２‐ブロモエトキシ）‐３‐tert‐ブチルベンゼンを得る。７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランテトラヒドロフラン／ヘキサン（１００ｍｌ／２０ｍｌ）中１，５‐ジブロモ‐（２‐ブロモエトキシ）‐３‐tert‐ブチルベンゼン（５．００ｇ、１２．０５mmol）の冷却溶液を−９５℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ、液体Ｎ₂）に冷却する。ヘキサン中ｎ‐ブチルリチウム（１２ｍｌ、３０．１mmol）の溶液を滴下し、反応液を−９５〜−８０ ℃で０．５時間撹拌する。４時間後、反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＨ₂Ｏで２回及び塩水で１回洗浄する。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、蒸発させる。得られた油状物をＳｉＯ₂ でクロマトグラフィーによりヘキサンを用いて精製する。得られた油状物を減圧下で蒸留して、低融点白色固体物として７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランを得る。１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル） ‐ブタン‐１‐オン実質上例１で記載された方法を７‐tert‐ブチル‐２，３ ‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランと吉草酸との反応に用いて、無色油状物として１ ‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ブタン‐１‐オンを得る。実質上例１９の方法を用いて、例２０〜２３の化合物を７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランと適切なカルボン酸との反応により製造する。例２０１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ３‐メチル‐２‐ブテン‐１‐オン例２１１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン例２２１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ２‐メチルプロパン‐１‐オン例２３１‐（７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ プロパン‐１‐オン例２４１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン‐５‐イル）‐ブタン‐１‐オン２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルチオフェノール乾燥シクロヘキサン（３５ｍｌ）中新鮮な蒸留テトラメチルエチレンジアミン（７．５ｍｌ、５０mmol）の溶液に２４℃でヘキサン中ｎ‐ブチルリチウム（３１ｍｌ、５０mmol）の溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合液を０℃に冷却する。乾燥シクロヘキサン（１０ｍｌ）中２‐tert‐ブチルチオフェノール（３．７７ｇ、２２．７mmol）の溶液を反応温度が１０℃以下に留まるような速度で加える。反応液を２４℃で１４時間撹拌する。ヘキサン中sec-ブチルリチウム（１７．５ｍｌ、２２．７mm ol）の溶液をこの温度で滴下したところ、反応液の色は黄色から橙色に変化する。１時間後、反応混合液を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中１，２‐ジブロモテトラフルオロエタン（５．４ｍｌ、４５．４mmol）の溶液に−７８℃で加える。混合液を２４℃に加温し、０．１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）に対して分配する。有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、蒸発させて、黄色油状物として２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルチオフェノールを得る。２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルチオエーテルアセトン（１２５ｍｌ）中２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルチオフェノール（６．０４ｇ、２２．７mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．７６ｇ、２７．２mmol）、ＮａＩ（０．３４ｇ、２．２７mmol）及び３‐クロロ‐２‐メチルプロペン（２．３ｍｌ、２２．７ mmol）の混合液を還流下で３時間加熱する。反応液を２４℃に冷却する。固体物をロ過及び廃棄し、ロ液を二相油状物になるまで蒸発させる。上方の明色層を分離し、ヘキサン（５０ｍｌ）に溶解し、ＳｉＯ₂（５ｇ）で処理する。ロ過及び蒸発により黄色油状物として２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルチオエーテルを得る。３，３‐ジメチル‐７‐tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンジオキサン（３０ｍｌ）中２‐ブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルチオエーテル（６００ｍｇ、２．０７mmol）、９０％次亜リン酸（４．４ｇ、６０mmol）及びトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６０mmol）の溶液を２０分間にわたるＮ₂の吹込みにより脱酸素化させる。次いで溶液をＮ₂下で加熱還流し、脱酸素化ジオキサン（２ｍｌ）中アゾ‐ビス‐イソブチリルニトリル（２０５ｍｇ、１．０４mmol）の溶液を０．２ｍｌずつ３時間かけて加える。反応液を２４℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）を加える。混合液をＥｔ₂Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、エーテル層を１ＮＮａＯＨ（４０ｍｌ）で抽出する。有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、黄色油状物に蒸発させる。Kugelrohr 蒸留により無色油状物として３，３‐ジメチル‐７‐ tert‐ブチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得る。１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン‐５‐イル）‐ブタン‐１‐オン実質上例１で記載された方法を７ ‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンと酪酸との反応に用いて、無色油状物として１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン‐５‐イル）‐ブタン‐１ ‐オンを得る。実質上例２４の方法を用いて、例２５及び２６の化合物を７‐tert‐ブチル‐ ３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンと適切なカルボン酸との反応により製造する。例２５１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン‐５‐イル）‐ペンタン‐１‐オン例２６１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン‐５‐イル）‐４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン例２７１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐フェニルメタノン実質上例１の方法を利用する。例２８１‐（３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ４‐シクロプロピルブタン‐１‐オン実質上例１の方法を利用する。例２９１‐（３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ ３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタン‐１‐オン実質上例１４の方法を利用する。例３０１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐アセチルチオエタン‐１‐オン無水アセトン１０ｍｌ中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３ ‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐ブロモエタン‐１‐オン（０．６３ｇ、１．９mmol）及びチオ酢酸カリウム（０．２２ｇ、１．９mmol）の混合液を還流下で２時間加熱する。アセトンを減圧下で除去し、残渣をエーテルと水に分配し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル‐ヘキサン）による精製から、最初に黄色状油状物として標題化合物０．３１ｇを得たが、これは冷蔵庫で貯蔵時に明黄色固体物になった（ｍｐ６１‐６３℃）。例３１１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐エチルチオエタン‐１‐オン１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐クロロエタン‐１‐オンジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１８．１８ｇ、５２．２mmol）、１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐ エタン‐１‐オン（６．６５ｇ、２７．０mmol）、１，２‐ジクロロエタン３２５ｍｌ及びメタノール１３０ｍｌの混合液を還流下で１．５時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１２６ｍｌ）を得られた残渣に加える。この混合液をエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、赤色状固体物として標題化合物８．３８ｇを得る。１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐エチルチオエタン‐１‐オンナトリウムチオエトキシド（０．５４ｇ、６．４mmol）を室温でメタノール３０ｍｌ中１‐（７‐tert ‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐クロロエタン‐１‐オン（１．１２ｇ、４．０mmol）の溶液に少しずつ加える。反応液を２．５時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製生成物１．１２ｇを得る。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル‐ヘキサン）による精製から、淡黄色油状物として標題化合物０．７２ｇを得た。例３２１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐チアブタン‐１‐オン実質上例１の方法を利用する。例３３１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐スルフィニルブタン‐１‐オンＣＨ₂Ｃｌ₂７．５ｍｌ中１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３ ‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐チアブタン‐１‐オン（例３２、１．０８ｇ、３．７０mmol）を０℃に冷却し、ｍ‐クロロ過安息香酸（８２６ｍｇ、４．０７mmol）を加える。４５分間撹拌後、反応液を水１５ｍｌで希釈された飽和ビカーボネート１５ｍｌ中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた抽出液をモレキュラーシーブで乾燥し、蒸発させる。粗製生成物をシリカでカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、その後１００％アセトンで精製する。得られた白色固体物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐３‐スルフィニルブタン‐１‐オンを得る。本発明の組成物は、安全有効量の本化合物と製薬上許容されるキャリアを含んでいる。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断内において（妥当な利益／危険比で）治療される症状で有意に改善を誘導する上で十分だが、重度の副作用を避ける上で十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全有効量は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、利用される具体的な製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。本発明の組成物は、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、更に好ましくは約２０〜約８０％、最も好ましくは約４０〜約７０％の化合物を含んでいる。化合物に加えて、本発明の組成物は製薬上許容されるキャリアを含有している。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈物又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の薬効を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が本化合物と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させる上で十分に高い純度と十分に低い毒性でなければならない。製薬上許容されるキャリア又はその成分として使える物質の一部の例は、ラクトース、グルコール及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムのような固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギ剤；香味剤；賦形剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；無発熱物質水；等張液；リン酸緩衝液である。本化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、化合物が投与される方法で基本的に決められる。本化合物が注射されるならば、それは非静脈内注射されることが好ましく、好ましい製薬上許容されるキャリアは血液適合性懸濁剤を含有した無菌生理塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整されている。このような注射用組成物は、好ましくは約１〜約５０％の本化合物、更に好ましくは約５〜約２５％、しかも好ましくは約１０〜約６００ｍｇ／回の本化合物を含んでいる。局所適用に向いた製薬上許容されるキャリアには、ローション、クリーム、ゲル等で使用に適したものがある。局所組成物は、好ましくは約１〜約５０％の皮膚軟化剤、更に好ましくは約５〜約２５％の皮膚軟化剤を含有している。このような局所組成物は、好ましくは約０．１〜約５０％、更に好ましくは約０．５〜約１０％、しかも好ましくは約５〜約１０００ｍｇ／回の本化合物を含んでいる。本化合物を投与する好ましい様式は経口である。したがって、好ましい単位剤形は錠剤、カプセル等であり、好ましくは約５〜約３５００ｍｇ、更に好ましくは約１０〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５〜約６００ｍｇで安全有効量の化合物を含んでいる。本化合物の多くは疎水性である。水性ベース組成物あるいは水性媒体に可溶性又は混和性の組成物を提供することが望まれるならば、溶解剤も組成物に含有させてよい。このような溶解剤の非制限例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール及びポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油がある。本発明の組成物に適した特に好ましい経口組成物キャリアは、“テブフェロンの医薬組成物”と題された１９９３年２月２３日付で発行されたKelm & Brunsの米国特許第５，１８９，０６６号と、“テブフェロンの固体分散組成物”と題された１９９４年１月２５日付で発行されたKelm & Dobrozsiの第５，２８１，４２０号明細書で開示されており、参考のため本明細書に組み込まれる。本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することによる、炎症で特徴付けられる疾患の治療又は予防方法である。本明細書で用いられる“炎症で特徴付けられる疾患”という用語は炎症を伴うことが知られた症状を意味し、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター症候群、感染性関節炎、強直性脊椎炎、全身性狼瘡、紅斑及び通風）と、同一視しうる疾患を伴うか又は伴わない炎症の存在のような症状を含む。炎症で特徴付けられる疾患には、口腔の炎症（例えば、歯肉炎又は歯周疾患に伴う炎症）、胃腸管の炎症（例えば、潰瘍及び過敏性腸疾患に伴う炎症）、皮膚疾患に伴う炎症（例えば、乾癬、アクネ及び他の皮膚炎症）、呼吸管に伴う炎症（例えば、喘息、気管支炎及びアレルギー）と、中枢神経系の炎症（例えば、アルツハイマー病）がある。本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することによる、痛みの治療又は予防方法である。本化合物を投与することで治療又は予防できる痛みには、末梢痛、月経痛、歯痛及び下部背中痛がある。本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することによる、炎症部位での酸化障害の予防方法である。特定のメカニズムに制限されず、本化合物はロイコトリエン合成を阻害して、それにより炎症部位で好中球蓄積を減少させると考えられる。本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有効量の本化合物を投与することによる、胃又は十二指腸潰瘍又はびらんの治療又は予防方法である。特に、エタノール又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に起因するこのような潰瘍又はびらんは、好ましい本化合物の投与により治療及び／又は予防できる。本化合物の胃腸安全性又は胃保護性を調べる上で適切な試験が知られている。急性胃腸安全性を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又は言及されている： Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer,& D.J.Schrier,"Novel 1,2,4-Ox adiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygena se Inhibitor",J.Med.Chem.,Vol.35(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y,O.Ohya,T.A be,T.Omata,et al.,"Anti-inflammatory,Analgesic and Antipyretic Effects a nd Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-[3-[3-( piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobe nzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim-Forsch/Drug Res.,Vol. 42(1992),pp.954-992。本明細書で開示された方法において、動物の胃は化合物を投与してから２時間後に典型的に試験される。長期に近い胃腸安定性を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又は言及されている：Melarange,R.,C.Gentry, et al.,"Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or its Active Metabolite,6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid(6MNA)",Dig.Dis.Sci .,Vol.37(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee,et al.,"Antiarthritic Profi le of BF-389-A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liabil ity",Agents Actions,Vol.37(1992),pp.90-91 急性胃保護を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又は言及されている： Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison & J.Calan,"Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage”,Digestion,V ol.49(1991),pp.198-203。そこで開示された方法において、雌性 Lewisラット（１３０〜１７５ｇ）にインドメタシンの胃障害用量の投与から２時間目とその投与の直前に本化合物（４０mg/kg ｂ．ｉ．ｄ．）又はビヒクルを経口投与する。ラットをＣＯ₂窒息の４時間後に屠殺する。胃体障害（出血病変のミリメートル）は画像をデジタル化することで測定する。本化合物の好ましい様式は経口であるが、他の公知の投与方法、例えば皮膚粘膜（例えば、皮膚、直腸等）及び非経口（例えば、皮下注射、、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射等）も考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。このため、具体的な投与様式には経口、経皮、粘膜、舌下、鼻内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下及び局所投与があるが、それらに限定されない。本化合物の好ましい用量は約０．２〜約７０mg/kg 、更に好ましくは約０．５〜約１２mg/kg である。好ましい注射用量は約０．１〜約１０mg/kg の本化合物を含む。好ましい局所用量は、皮膚表面に適用される本化合物約１〜約２００mg /cm²を含む。好ましい経口用量は約０．５〜約５０mg/kg、更に好ましくは約１〜約２０mg/kg 、更に一層好ましくは約２〜約１０mg/kg の本化合物を含む。このような用量は、好ましくは１日約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回投与される。このような１日用量は、好ましくは少くとも１週間、しかも好ましくは少くとも２週間、しかも好ましくは少くとも１月間、しかも好ましくは少くとも２月間、しかも好ましくは少くとも６月間、１年間、２年間以上にわたり投与される。下記非制限例は本発明について説明している。例Ａ錠剤形態の医薬組成物は、下記のように処方して、混和及び直接圧縮のような常法により製造する：成分量（mg／錠剤）１‐（７‐tert‐ブチル‐3，３‐ジメチル‐ ２００２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐ イル）‐ペンタン‐１‐オン微結晶セルロース１００デンプングリコール酸ナトリウム３０ステアリン酸マグネシウム３１日２回経口投与したとき、上記組成物はリウマチ様関節炎にかかった患者で炎症を有意に減少させる。有意の効果は骨関節炎にかかった患者にこの組成物の１日２回投与によっても得られる。例Ｂカプセル形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する：成分量（mg／カプセル）１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐ ２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐ イル）‐３‐クロロ‐３‐メチル-２‐ブタン ‐１‐オン２００ラクトースカプセルの容量を満たすまで１日１回経口投与された上記カプセルは、リウマチ様関節炎又は骨関節炎にかかった患者の症状を実質上減少させる。例Ｃ液体形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する：成分量１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐ ２００ｍｇ２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐ イル）‐シクロプロピルブタン‐１‐オンＥｔＯＨ４ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ蒸留水７６ｍｌ Tween ８０１．６ｍｌ１日１回経口投与された上記組成物５０ｍｌは、リウマチ様関節炎又は骨関節炎にかかった患者の症状を実質上減少させる。例Ｄ液体形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する：成分量微結晶（微粉化）１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ ２００ｍｇジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐ ５‐イル）‐エタン‐１‐オン Avicel（微結晶セルロース）５０ｍｇ Tween ８０１．６ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ蒸留水８０ｍｌ１日２回経口投与された上記組成物１００ｍｌは、リウマチ様関節炎又は骨関節炎にかかった患者の症状を実質上減少させる。例Ｅ経口固体医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する：成分量（重量％）１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３２０ ‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐４‐ シクロプロピルブタン‐１‐オン Pluronic Ｆ１０８４０ Tween ８０４０例Ｆ経口固体医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する：成分量（重量％）１‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐ ５０２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐ イル）‐４‐ シクロプロピルブタン‐１‐オントリグリセリド及び誘導体４５ Cremaphor ＥＬ５本発明の具体的態様が記載されてきたが、本明細書で開示された組成物に対する様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者に明らかであろう。添付された請求の範囲では、本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正を包含していると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/34 ＡＢＧＡ６１Ｋ 31/34 ＡＢＧＡＤＢＡＤＢＡＥＤＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．抗炎症及び／又は鎮痛活性を示すことで特徴付けられる、下記構造を有する化合物：〔上記式中（ａ）Ｘは酸素である；（ｂ）各Ｙは独立して水素、又は１〜３の炭素原子を有する非置換直鎖、分岐又は環式アルカニルであるか、あるいは２つのＹは３〜７の炭素原子を有するアルカニル環を形成するように結合されている；（ｃ）Ｚは水素、非置換分岐又は環式アルキル、あるいは非置換又はアルカニル置換フェニルである（Ｚは水素以外に３〜１０の原子を有する）；（ｄ）Ｗは非置換又は置換、飽和又は二重結合で一もしくは二不飽和の直鎖、分岐又は環式アルキル又はアリールであるが、但しＷの末端炭素原子は二重結合の一部ではなく、Ｗは水素以外に１〜１５の原子を有する〕。２．各Ｙは独立して水素、メチル及びエチルからなる群より選択され、Ｚは水素、２つの分岐を有する非置換Ｃ₄‐Ｃ₆分岐アルカニル、非置換Ｃ₄‐Ｃ₆シクロアルカニル及び非置換フェニルからなる群より選択されて、好ましくは各Ｙはメチルであり、Ｚは水素又はｔ‐ブチルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｘが酸素である、請求項１又は２に記載の化合物。４．Ｗは、飽和されたか又は非末端炭素原子の間に１つの二重結合で不飽和にされたＣ₁‐Ｃ₆直鎖又は単分岐アルキル、あるいは非置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、チオールフェニル、ヘテロアリール及びヘテロ環からなる群より選択される置換基で一置換されたＣ₃‐Ｃ₆シクロアルカニルであり、Ｗは水素以外に１〜７の原子を有している、請求項1〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｗは、飽和されたか又はカルボニル炭素原子に結合された炭素原子と隣接非末端炭素原子との間に１つの二重結合で不飽和にされて、非置換であるか又はクロロ、ブロモ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されたＣ₁‐Ｃ₄直鎖又は単分岐アルキルであるか、あるいは非置換Ｃ₃‐Ｃ₆シクロアルカニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｗは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ‐プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３‐シクロプロピルプロピル、２‐クロロ‐２ ‐メチルプロピル、２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル及び２‐メチル‐２‐ プロペニルからなる群より選択され、好ましくは各Ｗは３‐シクロプロピルプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．各Ｙが水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．請求項１〜７のいずれかに記載された化合物と製薬上許容されるキャリアを含んでなる組成物。９．治療の必要なヒト又はそれより下等の動物への請求項１〜７のいずれかに記載された化合物の安全有効量の投与からなる、炎症又は痛みの治療方法。１０．治療の必要なヒトへの請求項１〜７のいずれかに記載された化合物１〜２０mg/kg の日常的経口投与からなる、関節炎の治療方法。