JP2591640B2 - 新規な２−オキサプレグナン化合物 - Google Patents
新規な２−オキサプレグナン化合物Info
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- JP2591640B2 JP2591640B2 JP2275588A JP2275588A JP2591640B2 JP 2591640 B2 JP2591640 B2 JP 2591640B2 JP 2275588 A JP2275588 A JP 2275588A JP 2275588 A JP2275588 A JP 2275588A JP 2591640 B2 JP2591640 B2 JP 2591640B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−オキサプレグナン化合物に関し、
さらに詳しくは一般式 式中、Ｘはステロイド骨格の11位、15位又は16位に結
合されている水酸基又はオキソ基を表わす、 で示される化合物に関する。
さらに詳しくは一般式 式中、Ｘはステロイド骨格の11位、15位又は16位に結
合されている水酸基又はオキソ基を表わす、 で示される化合物に関する。
本発明者らは、或る種の新規な17α−アルカノイルオ
キシ−６−ハロゲノ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン化合物が優れた抗男性ホルモン活性を
有することを見出し、先に提案した（特開昭61−204198
号公報参照）。
キシ−６−ハロゲノ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン化合物が優れた抗男性ホルモン活性を
有することを見出し、先に提案した（特開昭61−204198
号公報参照）。
今回、本発明において、前記式（Ｉ）で表わされる新
規な２−オキサプレグナン化合物が、さらに優れた抗男
性ホルモン活性を有することが見出された。
規な２−オキサプレグナン化合物が、さらに優れた抗男
性ホルモン活性を有することが見出された。
従って、本発明の前記式（Ｉ）の化合物はアンドロゲ
ン依存性疾病、例えば前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛
症、瘡、脂漏等の予防、治療、処置における薬剤とし
ての用途が期待される。
ン依存性疾病、例えば前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛
症、瘡、脂漏等の予防、治療、処置における薬剤とし
ての用途が期待される。
前記式（Ｉ）においてＸで表わされる水酸基又はオキ
ソ基は、ステロイド骨格の11位、15位又は16位のいずれ
かの位置に１個だけ結合しており、Ｘが水酸基を表わす
場合、該水酸基はα位 の立体配置をとることができるが、中でも、Ｘがステロ
イド骨格の15位に結合しているのが好ましく、とりわけ
Ｘが15位に結合したβ位の水酸基である式（Ｉ）の化合
物が好適である。
ソ基は、ステロイド骨格の11位、15位又は16位のいずれ
かの位置に１個だけ結合しており、Ｘが水酸基を表わす
場合、該水酸基はα位 の立体配置をとることができるが、中でも、Ｘがステロ
イド骨格の15位に結合しているのが好ましく、とりわけ
Ｘが15位に結合したβ位の水酸基である式（Ｉ）の化合
物が好適である。
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物においてＸが
水酸基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式 式中、水酸基はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されている、 の化合物は、式 式中、−OR1はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されており、R1は低級アルカノイル基を表わす、 の化合物を加水分解することにより製造することができ
る。
水酸基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式 式中、水酸基はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されている、 の化合物は、式 式中、−OR1はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されており、R1は低級アルカノイル基を表わす、 の化合物を加水分解することにより製造することができ
る。
式（II）の化合物の加水分解は、通常、メタノール、
エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド又はこ
れらの混合物等の溶媒中で、酸又はアルカリ例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩
酸等を用いて行なうことができる。反応温度は一般に０
〜50℃好ましくは室温付近が適しており、酸又はアルカ
リの使用量は式（II）の化合物１モル当り少なくとも１
モル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で使用するのが有
利である。
エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド又はこ
れらの混合物等の溶媒中で、酸又はアルカリ例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩
酸等を用いて行なうことができる。反応温度は一般に０
〜50℃好ましくは室温付近が適しており、酸又はアルカ
リの使用量は式（II）の化合物１モル当り少なくとも１
モル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で使用するのが有
利である。
かくして、前記式（Ｉ）においてＸが水酸基を表わす
場合の本発明の化合物、すなわち前記式（Ｉ−ａ）の化
合物が得られ、この化合物はさらに酸化反応に付すこと
により、前記式（Ｉ）においてＸがオキソ基を表わす場
合の本発明の化合物に変えることができる。
場合の本発明の化合物、すなわち前記式（Ｉ−ａ）の化
合物が得られ、この化合物はさらに酸化反応に付すこと
により、前記式（Ｉ）においてＸがオキソ基を表わす場
合の本発明の化合物に変えることができる。
式（Ｉ−ａ）の化合物の酸化は、例えばアセトン中
で、クロム酸、硫酸及び水の混合物よりなるジョーンズ
（Jones）試薬で処理することにより行なうことができ
る。反応は一般に０℃乃至室温、好ましくは氷冷下に行
なうことができ、ジョーンズ試薬の使用量は式（Ｉ−
ａ）の化合物１モル当り通常1.5〜２モル程度が好適で
ある。
で、クロム酸、硫酸及び水の混合物よりなるジョーンズ
（Jones）試薬で処理することにより行なうことができ
る。反応は一般に０℃乃至室温、好ましくは氷冷下に行
なうことができ、ジョーンズ試薬の使用量は式（Ｉ−
ａ）の化合物１モル当り通常1.5〜２モル程度が好適で
ある。
かくして、前記式（Ｉ）においてＸがオキソ基を表わ
す場合の本発明の化合物を得ることができる。
す場合の本発明の化合物を得ることができる。
なお、前記式（II）の化合物においてR1で表わされる
低級アルカノイル基としては炭素原子数２〜４個のアル
カノイル基を挙げることができ、とりわけアセチル基が
好適である。
低級アルカノイル基としては炭素原子数２〜４個のアル
カノイル基を挙げることができ、とりわけアセチル基が
好適である。
また、前記式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｘがオキソ基を
表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元することによって
も製造することができる。
表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元することによって
も製造することができる。
還元は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合
物を錯金属水素化物で処理する、例えば、テトラヒドロ
フラン中で水素化トリ−tert−ブトキシアルミノリチウ
ムを反応させるか、或いはメタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムを反応させることにより行なうことができ
る。反応温度は一般に０℃乃至室温程度が適している。
物を錯金属水素化物で処理する、例えば、テトラヒドロ
フラン中で水素化トリ−tert−ブトキシアルミノリチウ
ムを反応させるか、或いはメタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムを反応させることにより行なうことができ
る。反応温度は一般に０℃乃至室温程度が適している。
かくして生成する式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知
の方法、例えば過、抽出、クロマトグラフィー、再結
晶等により単離、精製することができる。
の方法、例えば過、抽出、クロマトグラフィー、再結
晶等により単離、精製することができる。
前記反応において出発原料として使用される式（II）
の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、Ｘ
の結合位置により下記の反応式Ａ（Ｘがステロイド骨格
の11位に結合している場合）、反応式Ｂ（Ｘがステロイ
ド骨格の15位に結合している場合）又は反応式Ｃ（Ｘが
ステロイド骨格の16位に結合している場合）のいずれか
に記載された方法に従い製造することができる。
の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、Ｘ
の結合位置により下記の反応式Ａ（Ｘがステロイド骨格
の11位に結合している場合）、反応式Ｂ（Ｘがステロイ
ド骨格の15位に結合している場合）又は反応式Ｃ（Ｘが
ステロイド骨格の16位に結合している場合）のいずれか
に記載された方法に従い製造することができる。
上記各式中、R2は有機酸残基、例えばメタンスルホニ
ル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基等を表わ
し、Acはアセチル基を表わし、R1は前記の意味を有す
る。
ル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基等を表わ
し、Acはアセチル基を表わし、R1は前記の意味を有す
る。
上記各式中、R1及びAcは前記の意味を有する。
上記各式中、R1及びAcは前記の意味を有する。
なお、上記の反応式Ａ、反応式Ｂ及び反応式Ｃにおけ
る反応条件の詳細は、後記実施例を参照されたい。
る反応条件の詳細は、後記実施例を参照されたい。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の２−オキサプ
レグナン化合物は、前述した通り、優れた抗男性ホルモ
ン活性を有し、前立腺肥大症治療剤；前立腺癌治療剤；
若年性、壮年性、老人性、円形、脂漏性及び粃糖性脱毛
症の治療剤；養毛料；尋常性瘡治療剤等として有用で
ある。
レグナン化合物は、前述した通り、優れた抗男性ホルモ
ン活性を有し、前立腺肥大症治療剤；前立腺癌治療剤；
若年性、壮年性、老人性、円形、脂漏性及び粃糖性脱毛
症の治療剤；養毛料；尋常性瘡治療剤等として有用で
ある。
本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた抗男性ホルモン活
性は、下記に示す実験によって立証される。
性は、下記に示す実験によって立証される。
抗男性ホルモン作用の測定 ウイスター系雄性幼若ラットを去勢し、一群５匹とし
て各群に分ける。このうちの一群は未処理、他の一群に
はプロピオン酸テストステロン（男性ホルモン）0.05mg
/1日を皮下投与し、さらに他の一群には試験化合物を経
口投与すると共に、プロピオン酸テストステロン0.05mg
/1日を皮下投与する。１週間後に解剖し、前立腺を取出
して、それぞれの重量を測定し、下記式より抑制率を算
出する。
て各群に分ける。このうちの一群は未処理、他の一群に
はプロピオン酸テストステロン（男性ホルモン）0.05mg
/1日を皮下投与し、さらに他の一群には試験化合物を経
口投与すると共に、プロピオン酸テストステロン0.05mg
/1日を皮下投与する。１週間後に解剖し、前立腺を取出
して、それぞれの重量を測定し、下記式より抑制率を算
出する。
ここで、 a:プロピオン酸テストステロン単独投与群の前立腺重量
（mg）、 b:プロピオン酸テストステロン＋試験化合物投与群の前
立腺重量（mg）、 c:未処理群の前立腺重量（mg）。
（mg）、 b:プロピオン酸テストステロン＋試験化合物投与群の前
立腺重量（mg）、 c:未処理群の前立腺重量（mg）。
結果を下記表に示す。なお抗男性ホルモン作用は、抗
男性ホルモン剤として広く使われている酢酸クロルマジ
ノン（CMA）を１とした場合の比活性で表わした。
男性ホルモン剤として広く使われている酢酸クロルマジ
ノン（CMA）を１とした場合の比活性で表わした。
かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、
抗男性ホルモン剤として、人間その他の温血動物に対す
る治療、処置のために、経口投与、非経口投与（例えば
筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）又は局所投与す
ることができる。
抗男性ホルモン剤として、人間その他の温血動物に対す
る治療、処置のために、経口投与、非経口投与（例えば
筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）又は局所投与す
ることができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口投
与、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物は、この種
薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用し
て製剤することができる。
与、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物は、この種
薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用し
て製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば座
剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、
ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調
製することができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げれる。該薬剤はまた、治療学的に有用な
他の薬剤を含有することもできる。
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば座
剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、
ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調
製することができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げれる。該薬剤はまた、治療学的に有用な
他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は１〜100重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1〜10重量％の濃度で該活性化合物を含有しているこ
とが望ましい。
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は１〜100重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1〜10重量％の濃度で該活性化合物を含有しているこ
とが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により広範に変えることができるが、一般に１日
当り、0.02〜2mg/kg程度とすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上
記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投
与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１
回又は数回に分けて投与することができる。
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により広範に変えることができるが、一般に１日
当り、0.02〜2mg/kg程度とすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上
記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投
与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１
回又は数回に分けて投与することができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ （ａ）11β,17α−ジアセトキシ−1,4,6−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン−0.68g及びｍ−クロロ過安息香酸
1.08gをクロロホルム3.4mlに溶解し、室温で９時間撹拌
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を10％亜硫
酸水素ナトリウム水溶液、次いで４％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して、11β,17α−ジアセトキシ−６α,7α−エポキ
シ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン0.58gを得た。
エン−3,20−ジオン−0.68g及びｍ−クロロ過安息香酸
1.08gをクロロホルム3.4mlに溶解し、室温で９時間撹拌
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を10％亜硫
酸水素ナトリウム水溶液、次いで４％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して、11β,17α−ジアセトキシ−６α,7α−エポキ
シ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン0.58gを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.33（3H,s）、
2.02（3H,s）、2.08（3H,s）、2.10（3H,s）、3.51（1
H,m）、3.73（1H,d,J＝3.5Hz）、5.44（1H,dd,J＝3Hz,6
Hz）、6.28（1H,dd,J＝2Hz,10Hz）、6.46（1H,d,J＝1.5
Hz）、6.77（1H,d,J＝10Hz） （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物6.3gをピ
リジン32mlに溶解し、−20℃でオゾンを150分間通じ
た。反応混合物を室温で10分間撹拌し、10％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で１時間撹拌した。
生成物を酢酸エチルで抽出し、10％硫酸水溶液、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、11β,17α−ジアセ
トキシ−６α,7α−エポキシ−１ξ−ヒドロキシ−２−
オキサ−４−プレグネン−3,20−ジオン 5.0gを得た。
2.02（3H,s）、2.08（3H,s）、2.10（3H,s）、3.51（1
H,m）、3.73（1H,d,J＝3.5Hz）、5.44（1H,dd,J＝3Hz,6
Hz）、6.28（1H,dd,J＝2Hz,10Hz）、6.46（1H,d,J＝1.5
Hz）、6.77（1H,d,J＝10Hz） （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物6.3gをピ
リジン32mlに溶解し、−20℃でオゾンを150分間通じ
た。反応混合物を室温で10分間撹拌し、10％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で１時間撹拌した。
生成物を酢酸エチルで抽出し、10％硫酸水溶液、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、11β,17α−ジアセ
トキシ−６α,7α−エポキシ−１ξ−ヒドロキシ−２−
オキサ−４−プレグネン−3,20−ジオン 5.0gを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、1.26（3H,s）、
2.02（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、3.49（1
H,d,J＝4Hz）、3.59（1H,d,J＝4Hz）、5.34（1H,s）、
5.51（1H,m）、6.16（1H,s） （ｃ）上記（ｂ）工程で得たラクトール化合物5.0g、水
酸化ナトリウム0.45g、酢酸ナトリウム2.5g、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.36g、フェノール0.84g、テトラヒドロ
フラン25ml、メタノール20ml及び水10.6mlの混合物を室
温で30分間撹拌した。反応混合物に氷15g及び濃塩酸18m
lを加え、室温で25分間撹拌した。反応混合物に水500ml
を加え、生成する結晶を過して、６β−クロロ−11
β,17α−ジアセトキシ−７α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−４−プレグネン−3,20−ジオン 3.8gを得た。
2.02（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、3.49（1
H,d,J＝4Hz）、3.59（1H,d,J＝4Hz）、5.34（1H,s）、
5.51（1H,m）、6.16（1H,s） （ｃ）上記（ｂ）工程で得たラクトール化合物5.0g、水
酸化ナトリウム0.45g、酢酸ナトリウム2.5g、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.36g、フェノール0.84g、テトラヒドロ
フラン25ml、メタノール20ml及び水10.6mlの混合物を室
温で30分間撹拌した。反応混合物に氷15g及び濃塩酸18m
lを加え、室温で25分間撹拌した。反応混合物に水500ml
を加え、生成する結晶を過して、６β−クロロ−11
β,17α−ジアセトキシ−７α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−４−プレグネン−3,20−ジオン 3.8gを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.49（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、2.11（3H,s）、4.08（1
H,broad s）、4.14及び4.26（2H,ABq,J＝10.5Hz）、4.4
8（1H,d,J＝3Hz）、5.33（1H,m）、5.96（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たクロルヒドリン化合物3.8g
をピリジン11mlに溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル
2.5mlを滴加し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に
３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して,6β−クロロ−11β,17α−ジアセ
トキシ−７α−メタンスルホニルオキシ−２−オキサ−
４−プレグネン−3,20−ジオン 3.5gを得た。
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、2.11（3H,s）、4.08（1
H,broad s）、4.14及び4.26（2H,ABq,J＝10.5Hz）、4.4
8（1H,d,J＝3Hz）、5.33（1H,m）、5.96（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たクロルヒドリン化合物3.8g
をピリジン11mlに溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル
2.5mlを滴加し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に
３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して,6β−クロロ−11β,17α−ジアセ
トキシ−７α−メタンスルホニルオキシ−２−オキサ−
４−プレグネン−3,20−ジオン 3.5gを得た。
（ｅ）上記（ｄ）工程で得たメシレート化合物162mg、
酢酸カリウム120mg及びジメチルスルホキシド1.2mlの混
合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホル
ム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−11β,
17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン80mgを得た。
酢酸カリウム120mg及びジメチルスルホキシド1.2mlの混
合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホル
ム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−11β,
17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン80mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.31（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.20（2
H,s）、5.26（1H,m）、6.17（1H,s）、6.40（1H,broad
d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、421、404、379 （ｆ）６−クロロ−11β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 1.0g、約2
8％ナトリウムメチラートメタノール溶液0.24ml、テト
ラヒドロフラン120ml及びメタノール50mlの混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物に３％塩酸を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：
アセトン（7:1）〕で精製して、17α−アセトキシ−６
−クロロ−11β−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,20−ジオン 157mgを得た。
2.03（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.20（2
H,s）、5.26（1H,m）、6.17（1H,s）、6.40（1H,broad
d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、421、404、379 （ｆ）６−クロロ−11β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 1.0g、約2
8％ナトリウムメチラートメタノール溶液0.24ml、テト
ラヒドロフラン120ml及びメタノール50mlの混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物に３％塩酸を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：
アセトン（7:1）〕で精製して、17α−アセトキシ−６
−クロロ−11β−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,20−ジオン 157mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.97（3H,s）、1.45（3H,s）、
2.07（3H,s）、2.08（3H,s）、4.21及び4.49（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.23（1H,m）、6.13（1H,s）、6.41（1H,bro
ad d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、379、362、337、319、30
1、271 実施例２ 17α−アセトキシ−６−クロロ−11β−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100
mg、ジョーンズ試薬0.5ml及びアセトン40mlの混合物を
０℃で７分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6
−プレグナジエン−3,11,20−トリオン98mgを得た。
2.07（3H,s）、2.08（3H,s）、4.21及び4.49（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.23（1H,m）、6.13（1H,s）、6.41（1H,bro
ad d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、379、362、337、319、30
1、271 実施例２ 17α−アセトキシ−６−クロロ−11β−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100
mg、ジョーンズ試薬0.5ml及びアセトン40mlの混合物を
０℃で７分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6
−プレグナジエン−3,11,20−トリオン98mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.69（3H,s）、1.36（3H,s）、
2.06（3H,s）、2.13（3H,s）、3.97（1H,d,J＝11Hz）、
5.02（1H,d,J＝11Hz）、6.25（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:420（M+）、402、378、335 実施例３ （ａ）６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,
6−プレグナジエン−3,20−ジオン104.8g、オキシ塩化
リン500g及びピリジン1.5lの混合物を室温で14日間撹拌
した。氷水中に反応混合物を加え、析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶して、６−クロロ−２−オキ
サ−4,6,16−プレグナトリエン−3,20−ジオン83.6gを
得た。
2.06（3H,s）、2.13（3H,s）、3.97（1H,d,J＝11Hz）、
5.02（1H,d,J＝11Hz）、6.25（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:420（M+）、402、378、335 実施例３ （ａ）６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,
6−プレグナジエン−3,20−ジオン104.8g、オキシ塩化
リン500g及びピリジン1.5lの混合物を室温で14日間撹拌
した。氷水中に反応混合物を加え、析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶して、６−クロロ−２−オキ
サ−4,6,16−プレグナトリエン−3,20−ジオン83.6gを
得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.97（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.28（3H,s）、4.06及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.19
（1H,s）、6.36（1H,d,J＝2Hz）、6.72（1H,dd,J＝2Hz,
3Hz） MS（m/z）:346（M+）、331、303、175 （ｂ）上記（ａ）工程で得たデヒドロ化合物500mg及び
ジメチルホルムアミド13mlの混合物を水素化ナトリウム
90mg、tert−ブタノール7.5ml及びジメチルホルムアミ
ド13mlの混合物に加え、酸素加圧下（40kg/cm2）におい
て−28℃で４時間撹拌した。反応混合物を５％酢酸水溶
液100mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製して、
６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6,15−
プレグナトリエン−3,20−ジオン85mgを得た。
2.28（3H,s）、4.06及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.19
（1H,s）、6.36（1H,d,J＝2Hz）、6.72（1H,dd,J＝2Hz,
3Hz） MS（m/z）:346（M+）、331、303、175 （ｂ）上記（ａ）工程で得たデヒドロ化合物500mg及び
ジメチルホルムアミド13mlの混合物を水素化ナトリウム
90mg、tert−ブタノール7.5ml及びジメチルホルムアミ
ド13mlの混合物に加え、酸素加圧下（40kg/cm2）におい
て−28℃で４時間撹拌した。反応混合物を５％酢酸水溶
液100mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製して、
６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6,15−
プレグナトリエン−3,20−ジオン85mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.86（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.27（3H,s）、4.08及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.11
（1H,dd,J＝3Hz,6Hz）、6.21（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝6Hz）、6.48（1H,d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:362（M+）、319、301 なお、上で得た17α−ヒドロキシ化合物を無水酢酸−
ピリジンを用いる常法でアセチル化することにより、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6,15−プ
レグナトリエン−3,20−ジオンが得られた。
2.27（3H,s）、4.08及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.11
（1H,dd,J＝3Hz,6Hz）、6.21（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝6Hz）、6.48（1H,d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:362（M+）、319、301 なお、上で得た17α−ヒドロキシ化合物を無水酢酸−
ピリジンを用いる常法でアセチル化することにより、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6,15−プ
レグナトリエン−3,20−ジオンが得られた。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.87（3H,s）、1.24（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.18（3H,s）、4.09及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、6.32（1H,broad d,J＝6H
z）、6.43（1H,dd,J＝2.5Hz,6Hz）、6.47（1H,broad
s） MS（m/z）:404（M+）、361、319、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得た17α−ヒドロキシ化合物83
1mg、酢酸リチウム5.4g、Ｎ−ブロモアセトアミド380m
g、酢酸54ml及び酢酸エチル18mlの混合物を室温で35分
間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼン：酢
酸エチル（4:1）〕で精製して、15β−アセトキシ−16
α−ブロモ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 270mgを得
た。
2.04（3H,s）、2.18（3H,s）、4.09及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、6.32（1H,broad d,J＝6H
z）、6.43（1H,dd,J＝2.5Hz,6Hz）、6.47（1H,broad
s） MS（m/z）:404（M+）、361、319、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得た17α−ヒドロキシ化合物83
1mg、酢酸リチウム5.4g、Ｎ−ブロモアセトアミド380m
g、酢酸54ml及び酢酸エチル18mlの混合物を室温で35分
間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼン：酢
酸エチル（4:1）〕で精製して、15β−アセトキシ−16
α−ブロモ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 270mgを得
た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.96（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.14（3H,s）、2.24（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.10（1H,d,J＝2.5Hz）、5.45（1H,m）、6.1
4（1H,broad s）、6.21（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たブロモ化合物270mg、水素
化トリブチルスズ2ml、2,2′−アゾビスイソブチロニト
リル25mg及びテトラヒドロフラン15mlの混合物を２時間
加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得られた油状
物質をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:
1）〕で精製して、15β−アセトキシ−６−クロロ−17
α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−
3,20−ジオン 169mgを得た。
2.14（3H,s）、2.24（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.10（1H,d,J＝2.5Hz）、5.45（1H,m）、6.1
4（1H,broad s）、6.21（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たブロモ化合物270mg、水素
化トリブチルスズ2ml、2,2′−アゾビスイソブチロニト
リル25mg及びテトラヒドロフラン15mlの混合物を２時間
加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得られた油状
物質をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:
1）〕で精製して、15β−アセトキシ−６−クロロ−17
α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−
3,20−ジオン 169mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.92（3H,s）、1.25（3H,s）、
2.10（3H,s）、2.30（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.39（1H,m）、6.21（1H,s）、6.28（2H,d,J
＝2Hz） （ｅ）上記（ｄ）工程で得た15β−アセトキシ化合物15
mg、無水酢酸0.25ml、ジオキサン1ml及び60％過塩素酸
１μｌの混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTL
C〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:1）〕で精
製して、６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン14mgを得
た。
2.10（3H,s）、2.30（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.39（1H,m）、6.21（1H,s）、6.28（2H,d,J
＝2Hz） （ｅ）上記（ｄ）工程で得た15β−アセトキシ化合物15
mg、無水酢酸0.25ml、ジオキサン1ml及び60％過塩素酸
１μｌの混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTL
C〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:1）〕で精
製して、６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン14mgを得
た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.91（3H,s）、1.26（3H,s）、
2.06（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.10及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、5.34（1H,m）、6.22（1H,
s）、6.27（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、404、379、362、344、319、30
1 （ｆ）６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 110mg、炭
酸カリウム40mg、メタノール10ml及び水5mlの混合物を
室温で100分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル（5:1）〕で精製し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒドロキシ
−２−オキサ−4,6−プレクナジエン−3,20−ジオン15m
gを得た。
2.06（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.10及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、5.34（1H,m）、6.22（1H,
s）、6.27（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、404、379、362、344、319、30
1 （ｆ）６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 110mg、炭
酸カリウム40mg、メタノール10ml及び水5mlの混合物を
室温で100分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル（5:1）〕で精製し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒドロキシ
−２−オキサ−4,6−プレクナジエン−3,20−ジオン15m
gを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.99（3H,s）、1.24（3H,s）、
2.08（6H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、4.49
（1H,m）、6.20（1H,s）、6.56（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、319、30
1 さらに、６−クロロ−15β,17α−ジヒドロキシ−２
−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン10mg及
び15β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン35mg
を得た。
2.08（6H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、4.49
（1H,m）、6.20（1H,s）、6.56（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、319、30
1 さらに、６−クロロ−15β,17α−ジヒドロキシ−２
−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン10mg及
び15β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン35mg
を得た。
実施例４ 17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン1mg、
ジョーンズ試薬５μｌ及びアセトン0.5mlの混合物を０
℃で５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,15,20−トリオン1mgを得た。
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン1mg、
ジョーンズ試薬５μｌ及びアセトン0.5mlの混合物を０
℃で５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,15,20−トリオン1mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.13（3H,s）、2.17（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、7.16（1H,broad s） MS（m/z）:420（M+）、360、335、317、299 実施例５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−
プレグナジエン−3,15,20−トリオン1mg、水素化トリ−
tert−ブトキシアルミノリチウム4mg及びテトラヒドロ
フラン0.4mlの混合物を室温で35分間撹拌した。反応混
合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−15α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
0.1mgを得た。
2.13（3H,s）、2.17（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、7.16（1H,broad s） MS（m/z）:420（M+）、360、335、317、299 実施例５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−
プレグナジエン−3,15,20−トリオン1mg、水素化トリ−
tert−ブトキシアルミノリチウム4mg及びテトラヒドロ
フラン0.4mlの混合物を室温で35分間撹拌した。反応混
合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−15α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
0.1mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.74（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,m）、6.21（1H,s）、6.97（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、301 さらに、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒド
ロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジ
オン 0.8mgを得た。
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,m）、6.21（1H,s）、6.97（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、301 さらに、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒド
ロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジ
オン 0.8mgを得た。
実施例６ （ａ）６−クロロ−２−オキサ−4,6,16−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン 3.6g、ｍ−クロロ過安息香酸4.6g
及びジクロロメタン40mlの混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、６−クロロ−16
α,17α−エポキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン
−3,20−ジオン 3.4gを得た。
エン−3,20−ジオン 3.6g、ｍ−クロロ過安息香酸4.6g
及びジクロロメタン40mlの混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、６−クロロ−16
α,17α−エポキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン
−3,20−ジオン 3.4gを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.11（3H,s）、1.20（3H,s）、
2.03（3H,s）、3.76（1H,s）、4.05及び4.22（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.17（1H,s）、6.24（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:362（M+）、346、302、267 （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物174mg、
濃硫酸0.35ml及び氷酢酸7mlの混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物に氷水を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕
で精製して、16β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−
ジオン56mgを得た。
2.03（3H,s）、3.76（1H,s）、4.05及び4.22（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.17（1H,s）、6.24（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:362（M+）、346、302、267 （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物174mg、
濃硫酸0.35ml及び氷酢酸7mlの混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物に氷水を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕
で精製して、16β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−
ジオン56mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.03（3H,s）、1.22（3H,S）、
2.08（3H,s）、2.24（3H,s）、4.06及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.85（1H,dd,J＝6Hz,8Hz）、6.19（1H,s）、
6.30（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、334、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得たアセテート化合物764mg、
無水酢酸12ml、ジオキサン24ml及び60％過塩素酸0.09ml
の混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル（7:3）〕で精製して、６−クロロ−16
β,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン518mgを得た。
2.08（3H,s）、2.24（3H,s）、4.06及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.85（1H,dd,J＝6Hz,8Hz）、6.19（1H,s）、
6.30（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、334、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得たアセテート化合物764mg、
無水酢酸12ml、ジオキサン24ml及び60％過塩素酸0.09ml
の混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル（7:3）〕で精製して、６−クロロ−16
β,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン518mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.10（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.09（3H,s）、2.12（3H,s）、2.19（3H,s）、4.07及び
4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、5.25（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、
6.19（1H,s）、6.28（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｄ）６−クロロ−16β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン273mg、炭酸
カリウム44mg、テトラヒドロフラン20ml、メタノール10
ml及び水3.7mlの混合物を室温で25分間撹拌した。反応
混合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−16β−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
75mgを得た。
2.09（3H,s）、2.12（3H,s）、2.19（3H,s）、4.07及び
4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、5.25（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、
6.19（1H,s）、6.28（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｄ）６−クロロ−16β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン273mg、炭酸
カリウム44mg、テトラヒドロフラン20ml、メタノール10
ml及び水3.7mlの混合物を室温で25分間撹拌した。反応
混合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−16β−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
75mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.00（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.07（3H,s）、2.14（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、6.21（1H,s）、
6.31（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301 実施例７ （ａ）６−クロロ−２−オキサ−4,6,16−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン300mg、アセトン10ml及び氷酢酸0.1
mlの混合物に過マンガン酸カリウム144mg、アセトン6ml
及び水1mlの混合物を加え、０℃で３分間撹拌した。反
応混合物に10％亜硫酸ナトリウム水溶液1.2mlを加え沈
殿物を過した。液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を
TLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（4:1）〕で精
製して、６−クロロ−16α,17α−ジヒドロキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 82mgを
得た。
2.07（3H,s）、2.14（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、6.21（1H,s）、
6.31（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301 実施例７ （ａ）６−クロロ−２−オキサ−4,6,16−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン300mg、アセトン10ml及び氷酢酸0.1
mlの混合物に過マンガン酸カリウム144mg、アセトン6ml
及び水1mlの混合物を加え、０℃で３分間撹拌した。反
応混合物に10％亜硫酸ナトリウム水溶液1.2mlを加え沈
殿物を過した。液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を
TLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（4:1）〕で精
製して、６−クロロ−16α,17α−ジヒドロキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 82mgを
得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.74（3H,s）、1.20（3H,s）、
2.24（3H,s）、4.07及び4.23（2H,ABq,J＝11Hz）、5.08
（1H,dd,J＝3Hz,8Hz）、6.18（1H,s）、6.26（1H,broad
s） （ｂ）上記（ａ）工程で得たジオール化合物75mg、無水
酢酸1.2ml、ジオキサン2.4ml及び60％過塩素酸９μｌの
混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホ
ルム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−16
α,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン 30mgを得た。
2.24（3H,s）、4.07及び4.23（2H,ABq,J＝11Hz）、5.08
（1H,dd,J＝3Hz,8Hz）、6.18（1H,s）、6.26（1H,broad
s） （ｂ）上記（ａ）工程で得たジオール化合物75mg、無水
酢酸1.2ml、ジオキサン2.4ml及び60％過塩素酸９μｌの
混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホ
ルム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−16
α,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン 30mgを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.77（3H,s）、1.21（3H,s）、
1.95（3H,s）、2.09（3H,s）、2.16（3H,s）、4.09及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、6.21（1H,s）、6.25（1H,bro
ad s）、6.30（1H,m） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｃ）６−クロロ−16α,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100mgを0.
1N塩酸のメタノール溶液に溶解し、10日間放置した。水
に反応混合物を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロ
ロホルム、アセトン（9:1）〕で精製して、17α−アセ
トキシ−６−クロロ−16α−ヒドロキシ−２−オキサ−
4,6−プレグナジエン−3,20−ジオンを得た。
1.95（3H,s）、2.09（3H,s）、2.16（3H,s）、4.09及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、6.21（1H,s）、6.25（1H,bro
ad s）、6.30（1H,m） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｃ）６−クロロ−16α,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100mgを0.
1N塩酸のメタノール溶液に溶解し、10日間放置した。水
に反応混合物を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロ
ロホルム、アセトン（9:1）〕で精製して、17α−アセ
トキシ−６−クロロ−16α−ヒドロキシ−２−オキサ−
4,6−プレグナジエン−3,20−ジオンを得た。
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、1.21（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.35（1H,m）、6.21（1H,s）、6.31（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.35（1H,m）、6.21（1H,s）、6.31（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 式中、Ｘはステロイド骨格の11位、15位又は16位に結合
されている水酸基又はオキソ基を表わす、 で示される化合物。 - 【請求項２】Ｘがステロイド骨格の15位に結合されてい
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−
ジオンである請求項１記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| JP2275588A JP2591640B2 (ja) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | 新規な２−オキサプレグナン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2275588A JP2591640B2 (ja) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | 新規な２−オキサプレグナン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01199993A JPH01199993A (ja) | 1989-08-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017195804A1 (ja) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | あすか製薬株式会社 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
| WO2018147345A1 (ja) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | あすか製薬株式会社 | １５－オキソステロイド化合物及びその製造方法 |
| WO2021065027A1 (ja) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | あすか製薬株式会社 | 排尿障害改善剤 |
| WO2022131354A1 (ja) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | あすか製薬株式会社 | 固形製剤 |
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| GB2464739B (en) * | 2008-10-27 | 2013-02-13 | Ge Aviat Systems Ltd | Corrugated skins for aircraft and methods of their manufacture |
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-
1988
- 1988-02-04 JP JP2275588A patent/JP2591640B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
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| JPWO2017195804A1 (ja) * | 2016-05-11 | 2019-03-07 | あすか製薬株式会社 | １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形 |
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| EA034965B1 (ru) * | 2016-05-11 | 2020-04-13 | Аска Фармасьютикал Ко., Лтд. | Кристаллический полиморф 15бета-гидроксиосатерона ацетата |
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| JPH01199993A (ja) | 1989-08-11 |
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