JP2560360B2 - (+)−ビオチンの製造方法 - Google Patents
(+)−ビオチンの製造方法Info
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- JP2560360B2 JP2560360B2 JP62317297A JP31729787A JP2560360B2 JP 2560360 B2 JP2560360 B2 JP 2560360B2 JP 62317297 A JP62317297 A JP 62317297A JP 31729787 A JP31729787 A JP 31729787A JP 2560360 B2 JP2560360 B2 JP 2560360B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、(+)−ビオチンの新規な製造方法に関す
る。
る。
(+)−ビオチンは、ヒトビタミン、ビタミンHとし
て知られている。これは皮膚病治療薬の有効成分、およ
び有用動物用の発育促進作用をもつ飼料添加物として用
いられる。
て知られている。これは皮膚病治療薬の有効成分、およ
び有用動物用の発育促進作用をもつ飼料添加物として用
いられる。
アメリカ特許第2,489,232号により、ビオチンのラセ
ミ体を製造する方法は知られている。この場合には、周
知のように、製造したビオチンのラセミ体を光学分割し
て、光学活性な(+)−ビオチンを生物活性を有するも
のにしなければならない。この際、一方で、すべての反
応段階でラセミ体の物質を用いるから、二倍量の原料を
用いなければならない。他方で、ビオチンラセミ体を対
応するアンチポードに分割するにはきわめて複雑な工程
を要し、経済的に不利であり、分割された望まない方の
アンチポードは実際ラセミ化されず、工程で再使用する
ことはできない。
ミ体を製造する方法は知られている。この場合には、周
知のように、製造したビオチンのラセミ体を光学分割し
て、光学活性な(+)−ビオチンを生物活性を有するも
のにしなければならない。この際、一方で、すべての反
応段階でラセミ体の物質を用いるから、二倍量の原料を
用いなければならない。他方で、ビオチンラセミ体を対
応するアンチポードに分割するにはきわめて複雑な工程
を要し、経済的に不利であり、分割された望まない方の
アンチポードは実際ラセミ化されず、工程で再使用する
ことはできない。
アメリカ特許第2,489,232号にはこの方法を改良した
ものが開示されている。これはラセミ体分割以降の段階
を連続プロセスで行なうものであるが、分割により生じ
た望まないアンチポードは前記と同様にラセミ化はされ
ず、工程での再使用はできない、という欠点が依然とし
て存在している。
ものが開示されている。これはラセミ体分割以降の段階
を連続プロセスで行なうものであるが、分割により生じ
た望まないアンチポードは前記と同様にラセミ化はされ
ず、工程での再使用はできない、という欠点が依然とし
て存在している。
M.ムラカミとその共同研究者らは、dl−ビオチオンの
製造方法を改良した(特許出願公告第31,669/1970号、
第37,775/1970号、第37,776/1970号および第3,580/1971
号参照)。この改良方法は、dl−1,3−ジベンジルヘキ
サヒドロチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4−ジ
オンの4−位置にカルボキシブチル基を導入することで
ある。このジオンを、1,4−ジハロゲンマグネシウムブ
タンと反応させ、続いて二酸化炭素でカルボキシル化す
る。
製造方法を改良した(特許出願公告第31,669/1970号、
第37,775/1970号、第37,776/1970号および第3,580/1971
号参照)。この改良方法は、dl−1,3−ジベンジルヘキ
サヒドロチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4−ジ
オンの4−位置にカルボキシブチル基を導入することで
ある。このジオンを、1,4−ジハロゲンマグネシウムブ
タンと反応させ、続いて二酸化炭素でカルボキシル化す
る。
ゲレック(Gerecke)らは、改良された方法を開発し
た(ドイツ連邦特許出願公告第2,058,248号)。これ
は、次式〔式中、Rはコレステリル残基をあらわす。〕
で示されるトリエチルアミン塩、または次式〔式中、R
はジクロヘキシル残基をあらわす。〕で示されるエフェ
ドリン塩 の光学分割を連続工程で行ない、さらにハロゲン化アル
キルと反応させて、光学活性中間体として次式 で示される光学活性なラクトンを製造するものである。
この方法の工業上の大きな欠点は、高価な光学活性物質
であるコレステレンおよびエフェドリンを使用するだけ
でなく、高価なハロゲン化アルカリを使用する点にあ
る。ヨーロッパ特許出願第0161580号および第0173185号
に開示された方法も、同上の、すなわち高価な光学活性
物質を用いるという欠点を有する。
た(ドイツ連邦特許出願公告第2,058,248号)。これ
は、次式〔式中、Rはコレステリル残基をあらわす。〕
で示されるトリエチルアミン塩、または次式〔式中、R
はジクロヘキシル残基をあらわす。〕で示されるエフェ
ドリン塩 の光学分割を連続工程で行ない、さらにハロゲン化アル
キルと反応させて、光学活性中間体として次式 で示される光学活性なラクトンを製造するものである。
この方法の工業上の大きな欠点は、高価な光学活性物質
であるコレステレンおよびエフェドリンを使用するだけ
でなく、高価なハロゲン化アルカリを使用する点にあ
る。ヨーロッパ特許出願第0161580号および第0173185号
に開示された方法も、同上の、すなわち高価な光学活性
物質を用いるという欠点を有する。
そのほか、ヨーロッパ特許出願第0154225号により、
1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−チエノイミダゾー
ルジオンをトリオキサアダマンチルブチルマグネシウム
ブロミドと特殊なグリニヤール反応を行なわせることに
より脱水し、対応する保護基を脱離してビオチンを製造
する方法が知られている。この方法は、とくに高価なグ
リニヤール試薬を使用するから、工業的にはやはり不利
である。
1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−チエノイミダゾー
ルジオンをトリオキサアダマンチルブチルマグネシウム
ブロミドと特殊なグリニヤール反応を行なわせることに
より脱水し、対応する保護基を脱離してビオチンを製造
する方法が知られている。この方法は、とくに高価なグ
リニヤール試薬を使用するから、工業的にはやはり不利
である。
本発明の課題は、容易に合成できる中間体を原料とし
て、(+)−ビオチンを、最も少ない反応工程により工
業的に実施可能な方法で製造することができる方法を見
出すことにある。
て、(+)−ビオチンを、最も少ない反応工程により工
業的に実施可能な方法で製造することができる方法を見
出すことにある。
この課題は、特許請求の範囲の第1項に記載した方法
により解決される。すなわち、(+)−ビオチンは、式 〔式中、R1は(R)−もしくは(S)−1−フェニルア
ルキル基、(R)−もしくは(S)−1−アルコキシカ
ルボニル−1−フェニルメチル基、または(R)−もし
くは(S)−1−アリールオキシカルボニル−1−フェ
ニルメチル基を、R2は水素、置換もしくは未置換のアル
カノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、置換
もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換もし
くは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニル
基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフィ
ニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあら
わす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、R2がHである
場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド、
脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン化
ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、1−ア
ルコキシハロゲン化物、エノーエーテル、芳香族もしく
は脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリールホスフ
ィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエステルハロゲ
ン化物、ジアルキルシリルハロゲン化物、またはトリア
ルキルシリルアセトアミドと反応させることにより保護
基を導入し、さらに既知の方法でチオカルボン酸塩誘導
体と反応させて対応するチオラクトンに転化し、これに
さらにグリニヤール反応を行なわせて生成水を除去する
か、または塩基の存在下で、式 (C6H5)3P − (CH2)4COOR3・X III 〔式中、R3はHまたはC原子数1〜4のアルキル基を、
Xはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 〔式中、R3は前記と同意儀である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることに
より製造される。
により解決される。すなわち、(+)−ビオチンは、式 〔式中、R1は(R)−もしくは(S)−1−フェニルア
ルキル基、(R)−もしくは(S)−1−アルコキシカ
ルボニル−1−フェニルメチル基、または(R)−もし
くは(S)−1−アリールオキシカルボニル−1−フェ
ニルメチル基を、R2は水素、置換もしくは未置換のアル
カノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、置換
もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換もし
くは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニル
基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフィ
ニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあら
わす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、R2がHである
場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド、
脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン化
ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、1−ア
ルコキシハロゲン化物、エノーエーテル、芳香族もしく
は脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリールホスフ
ィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエステルハロゲ
ン化物、ジアルキルシリルハロゲン化物、またはトリア
ルキルシリルアセトアミドと反応させることにより保護
基を導入し、さらに既知の方法でチオカルボン酸塩誘導
体と反応させて対応するチオラクトンに転化し、これに
さらにグリニヤール反応を行なわせて生成水を除去する
か、または塩基の存在下で、式 (C6H5)3P − (CH2)4COOR3・X III 〔式中、R3はHまたはC原子数1〜4のアルキル基を、
Xはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 〔式中、R3は前記と同意儀である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることに
より製造される。
本発明の方法の重要なポイントは、式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義である。〕 で示される新規な1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−2,4(3H,3aH)−ジオン、とくに、式 で示される(3aR,6aR)−〔(R)−(1−フェニルエ
チル)〕−3−ベンジルジヒドロ−1H−フロ−〔3,4d〕
−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンを用いる点に
ある。
ル−2,4(3H,3aH)−ジオン、とくに、式 で示される(3aR,6aR)−〔(R)−(1−フェニルエ
チル)〕−3−ベンジルジヒドロ−1H−フロ−〔3,4d〕
−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンを用いる点に
ある。
式 で示される出発原料は、スイス連邦特許公報第4790/86
号に記載の方法に従って、次のスキームにより製造する
ことができる。
号に記載の方法に従って、次のスキームにより製造する
ことができる。
R3=置換または未置換のフェニル基 X=ハロゲン、BF4、HSO4 Y=Z=塩素、イミダゾリル基 Y=塩素 Z=アリールオキシ基またはアルコキシ基 R1,R2=前記と同意義 R2がHである場合には、本発明の方法により水素化す
る前に、まず前記スイス連邦特許第4790/86号に従っ
て、保護基を導入することができる。
る前に、まず前記スイス連邦特許第4790/86号に従っ
て、保護基を導入することができる。
化合物Iの水素化は、水素を用いる接触還元による。
それによって、式 で示される(3aS,6aR)の立体配座をもつジアステレオ
マーが優先的に生成する。
それによって、式 で示される(3aS,6aR)の立体配座をもつジアステレオ
マーが優先的に生成する。
このような触媒としては、白金、パラジウム、ルテニ
ウム、ロジウムまたはラネーニッケルなどが好適であ
り、必要に応じて炭素、二酸化ケイ素、酸化アルミニウ
ム、ケイ酸アルミニウムまたは炭酸カルシウムなどの担
体に担持させる。その中でもとくに好ましい触媒の代表
例は、酸化アルミニウム担体に担持させたロジウムであ
る。また、ロジウムまたはイリジウムとトリフェニルホ
スフィンまたはシクロオクタジエンなどの配位子とから
成る、均一系触媒も用いることができる。反応の立体選
択性は、水素化触媒およびそのときの置換基R1に強く左
右される。従って、たとえばパラジウム触媒ではR1=
(S)−1−フェニルエチルの、白金触媒ではR1=
(R)−1フェニルエチルの、ジアステレオマーIIが得
られる。
ウム、ロジウムまたはラネーニッケルなどが好適であ
り、必要に応じて炭素、二酸化ケイ素、酸化アルミニウ
ム、ケイ酸アルミニウムまたは炭酸カルシウムなどの担
体に担持させる。その中でもとくに好ましい触媒の代表
例は、酸化アルミニウム担体に担持させたロジウムであ
る。また、ロジウムまたはイリジウムとトリフェニルホ
スフィンまたはシクロオクタジエンなどの配位子とから
成る、均一系触媒も用いることができる。反応の立体選
択性は、水素化触媒およびそのときの置換基R1に強く左
右される。従って、たとえばパラジウム触媒ではR1=
(S)−1−フェニルエチルの、白金触媒ではR1=
(R)−1フェニルエチルの、ジアステレオマーIIが得
られる。
担体に対する触媒濃度は通常1〜100%であるが、1
〜10%の範囲が好ましい。反応に用いる触媒量は、1〜
50モル%、好ましいのは1〜10モル%である。
〜10%の範囲が好ましい。反応に用いる触媒量は、1〜
50モル%、好ましいのは1〜10モル%である。
反応は、通常は溶媒中で行なう。好ましい溶媒として
は、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール、
酢酸などの低級脂肪族カルボン酸、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのカ
ルボン酸アミド、たとえば酢酸エチルエステルのような
カルボン酸エステル、ジクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素などが挙げられる。
は、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール、
酢酸などの低級脂肪族カルボン酸、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのカ
ルボン酸アミド、たとえば酢酸エチルエステルのような
カルボン酸エステル、ジクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素などが挙げられる。
反応は常圧で行なうこともできるが、加圧下で行なう
のが有利である。圧力は1〜70バール、とくに5〜30バ
ールの範囲が好ましい。
のが有利である。圧力は1〜70バール、とくに5〜30バ
ールの範囲が好ましい。
溶媒から自明のように、反応温度は−25〜100℃の範
囲で変えることができる。
囲で変えることができる。
所望の光学活性ジアステレマーを得るためには、最初
に反応溶液を触媒と引き離し、次いで触媒を分離し、残
渣を適当な溶媒を用いて再結晶させ、不要のジアステレ
オマー(3aR−,6aS−異性体)と分離する。そのための
適当な溶媒としては、酢酸エチルエステルなどの酢酸ア
ルキルエステル、エタノールなどの低級アルコールまた
はトルエンが用いられる。
に反応溶液を触媒と引き離し、次いで触媒を分離し、残
渣を適当な溶媒を用いて再結晶させ、不要のジアステレ
オマー(3aR−,6aS−異性体)と分離する。そのための
適当な溶媒としては、酢酸エチルエステルなどの酢酸ア
ルキルエステル、エタノールなどの低級アルコールまた
はトルエンが用いられる。
ジアステレオマーIIのR2がHである場合には、チオラ
クトンに転化する前にHを保護基で保護する。
クトンに転化する前にHを保護基で保護する。
保護基R2′の導入は、化合物Vを、たとえばアセチル
クロリド、プロピオニルクロリドまたはベンゾイルクロ
リドなどの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族の
酸ハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物または1−メト
キシ−ベンジルクロリドなどの置換ベンジルクロリド、
クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸ベンジルエステ
ル、クロロギ酸−tert.ブチルエステルもしくはクロロ
ギ酸フェニルエステルなどのクロロギ酸エステル、ジフ
ェニルホスフィン酸クロリドもしくはリン酸ジエチルエ
ステルクロリドなどのリン化合物、メタンスルホン酸ク
ロリド、p−トルエンスルホン酸クロリドもしくはベン
ゼンスルホン酸クロリドなどの芳香族もしくは脂肪族ス
ルホン酸ハロゲン化物、ビス−(トリメチルシリル)−
アセトアミド、トリメチルシリルクロリドもしくはter
t.ブチル−ジメチルシリルクロリドなどのシリル化合
物、メトキシメチルクロリドのようなアルコキシアルキ
ルハロゲン化物またはジヒドロピランなどのエノールエ
ーテルと反応させることにより行なう。また、無水酢酸
などの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族のカル
ボン酸無水物も好適に用いられる。
クロリド、プロピオニルクロリドまたはベンゾイルクロ
リドなどの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族の
酸ハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物または1−メト
キシ−ベンジルクロリドなどの置換ベンジルクロリド、
クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸ベンジルエステ
ル、クロロギ酸−tert.ブチルエステルもしくはクロロ
ギ酸フェニルエステルなどのクロロギ酸エステル、ジフ
ェニルホスフィン酸クロリドもしくはリン酸ジエチルエ
ステルクロリドなどのリン化合物、メタンスルホン酸ク
ロリド、p−トルエンスルホン酸クロリドもしくはベン
ゼンスルホン酸クロリドなどの芳香族もしくは脂肪族ス
ルホン酸ハロゲン化物、ビス−(トリメチルシリル)−
アセトアミド、トリメチルシリルクロリドもしくはter
t.ブチル−ジメチルシリルクロリドなどのシリル化合
物、メトキシメチルクロリドのようなアルコキシアルキ
ルハロゲン化物またはジヒドロピランなどのエノールエ
ーテルと反応させることにより行なう。また、無水酢酸
などの置換もしくは未置換の脂肪族または芳香族のカル
ボン酸無水物も好適に用いられる。
保護基の導入は既知の方法に従って行なうことができ
るから、詳細な説明は省略する。
るから、詳細な説明は省略する。
保護基R2′で保護した化合物は、チオカルボン酸塩誘
導体との反応により、対応するチオールラクトンに転化
することができる。
導体との反応により、対応するチオールラクトンに転化
することができる。
R1とR2がベンジル基である場合の反応は、ドイツ連邦
特許第2,058,234号により知られている。
特許第2,058,234号により知られている。
チオカルボン酸塩誘導体としては、チオ酢酸カリウ
ム、チオ酢酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウムまたは
チオ安息香酸ナトリウムのような、脂肪族または芳香族
チオカルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ金属
の塩が好適である。優先して用いられるのは、チオ酢酸
カリウムである。
ム、チオ酢酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウムまたは
チオ安息香酸ナトリウムのような、脂肪族または芳香族
チオカルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ金属
の塩が好適である。優先して用いられるのは、チオ酢酸
カリウムである。
触媒として、たとえば18−クラウン−6のようなクロ
ーンエーテルを併用するのが有利である。
ーンエーテルを併用するのが有利である。
反応は、不活性有機溶媒中80〜200℃の間で行なうの
が有利である。
が有利である。
溶媒は反応温度によって異なるが、高沸点溶媒とし
て、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
などの高沸点アミド、ルチジンなどの置換アニリン、ま
たは高沸点炭化水素としてトルエンなどがある。低沸点
溶媒を用いることができることは、いうまでもない。反
応は加圧下で行なうのが好ましい。
て、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
などの高沸点アミド、ルチジンなどの置換アニリン、ま
たは高沸点炭化水素としてトルエンなどがある。低沸点
溶媒を用いることができることは、いうまでもない。反
応は加圧下で行なうのが好ましい。
常法に従って操作することにより、チオラクトが良好
な収率で得られる。
な収率で得られる。
チオラクトンのグリニヤール反応による再処理とこれ
に続く脱水処理は、R1およびR2がベンジル基の場合につ
き、ドイツ連邦特許第2,058,234号公報にすでに記載さ
れている。
に続く脱水処理は、R1およびR2がベンジル基の場合につ
き、ドイツ連邦特許第2,058,234号公報にすでに記載さ
れている。
本発明による方法を実施するために、グリニヤール試
薬として、式 XMg−(CH2)4−MgX 〔式中、Xは塩素または臭素をあらわす。〕 の化合物を用いるのが目的に適うことが判明した。
薬として、式 XMg−(CH2)4−MgX 〔式中、Xは塩素または臭素をあらわす。〕 の化合物を用いるのが目的に適うことが判明した。
第二段階において、酸化炭素との処理によりカルボキ
シ基を側鎖に導入することができる。続いて、好ましく
は酸性媒体中で脱水することにより、化合物IVへの転化
が起る。これには、1−トルエンスルホン酸を用いるの
が有利であることが判明している。
シ基を側鎖に導入することができる。続いて、好ましく
は酸性媒体中で脱水することにより、化合物IVへの転化
が起る。これには、1−トルエンスルホン酸を用いるの
が有利であることが判明している。
チオラクトンの再処理はまた、IIIをウィティッヒ(W
ittig)反応によりIVに転化することもできる。これはR
1およびR2がベンジル基の場合につき、ヨーロッパ特許
出願第0084377号に記載されている。
ittig)反応によりIVに転化することもできる。これはR
1およびR2がベンジル基の場合につき、ヨーロッパ特許
出願第0084377号に記載されている。
従ってチオラクトンは、塩基の存在下で、式 C6H5)3P (CH2)4COOR3・Y III 〔式中、R3は水素または炭素原子数1〜4のアルキル基
を、Xはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させることにより、式 の化合物に転化される。
を、Xはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させることにより、式 の化合物に転化される。
式IIIのうち優先的に用いられる化合物は、カルボキ
シルブチル−トリフェニルホスフィンブロミドである。
シルブチル−トリフェニルホスフィンブロミドである。
上記の化合物は、チオラクトン1モル当り1〜5モ
ル、とくに1.5〜2.5モルの量を用いるのが好ましい。
ル、とくに1.5〜2.5モルの量を用いるのが好ましい。
IIIからウィティッヒ試薬を調製するのに好ましい塩
基としては、たとえばブチルリチウムなどのアルキルア
ルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムジメチルスルフィニ
ルカルバニオンなどの、式 〔式中、Yはアルカリ金属原子をあらわす。〕 の化合物、ナトリウムメトキシドもしくはカリウム−te
rt,−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アルキル
アミド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸
ナトリウムなどの炭酸塩、またはアルカリ金属−ヘキサ
メチルジシリルアジドなどのケイ素化合物などが用いら
れる。
基としては、たとえばブチルリチウムなどのアルキルア
ルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムジメチルスルフィニ
ルカルバニオンなどの、式 〔式中、Yはアルカリ金属原子をあらわす。〕 の化合物、ナトリウムメトキシドもしくはカリウム−te
rt,−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アルキル
アミド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸
ナトリウムなどの炭酸塩、またはアルカリ金属−ヘキサ
メチルジシリルアジドなどのケイ素化合物などが用いら
れる。
溶媒の選択に際しては、溶媒が他の反応試剤と反応し
ないように注意しなければならない。それには、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジ
エチルエーテルなどのエーテル、トルエン、ベンゼンな
どの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどの塩素化炭化
水素、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒が好適で
ある。
ないように注意しなければならない。それには、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジ
エチルエーテルなどのエーテル、トルエン、ベンゼンな
どの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどの塩素化炭化
水素、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒が好適で
ある。
反応温度は−50〜100℃、とくに0〜80℃の間に設定
すべきである。
すべきである。
反応終結後、酸性にして通常の操作を行なう。その後
の化合物IVの還元は、対応するヨーロッパ特許出願第00
84377号の記載に従って、水素で接触還元することによ
って行なう。
の化合物IVの還元は、対応するヨーロッパ特許出願第00
84377号の記載に従って、水素で接触還元することによ
って行なう。
触媒としては、炭素、バン土などの通常の担体に担持
させたパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムなどが
好適である。ラネーニッケルも同様である。
させたパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムなどが
好適である。ラネーニッケルも同様である。
触媒量は、化合物IVの1モル当り1〜20モル%が適当
である。
である。
反応は、トルエンなどの芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール
などの脂肪族アルコール、酢酸エステルなどのカルボン
酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル、および水または酢酸中で行なうのが有利であ
る。
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール
などの脂肪族アルコール、酢酸エステルなどのカルボン
酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル、および水または酢酸中で行なうのが有利であ
る。
水素圧は5〜80バール、とくに10〜60バールの範囲内
で選ぶのが好ましいが、常圧で行なうことも可能であ
る。
で選ぶのが好ましいが、常圧で行なうことも可能であ
る。
水素化温度は20〜150℃、とくに40〜80℃が好まし
い。
い。
反応後の処理は、常法に従って触媒を分離し、溶媒を
除去することである。
除去することである。
得られた、式 の生成物は、ビオチンの光学活性前駆体に相当する。所
望の生成物を得るためには、特公昭45−31669号および
特公昭53−28279号公報とアメリカ特許明細書第4,537,9
73号の教示に従って、加温下にメタンスルホン酸と処理
して保護基を脱離すればよい。
望の生成物を得るためには、特公昭45−31669号および
特公昭53−28279号公報とアメリカ特許明細書第4,537,9
73号の教示に従って、加温下にメタンスルホン酸と処理
して保護基を脱離すればよい。
式VのR3がエステル官能基の場合には、保護基の脱離
後そのままにして、これを水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどの塩基と処理してビオチンを製出する。
後そのままにして、これを水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムなどの塩基と処理してビオチンを製出する。
他の方法は、化合物Vを鉱酸の水溶液とくにHBrと、3
0〜90℃の温度で処理することである。これにより、保
護基の脱離とエステルの加水分解が同時に達成される。
0〜90℃の温度で処理することである。これにより、保
護基の脱離とエステルの加水分解が同時に達成される。
保護基の脱離後、常法の操作に従えば、式 のd−(+)−ビオチンが得られる。
実施例 a1)(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾ
ール−2,4(3H,3aH)−ジオンの製造 250mlのオートクレーブに1−〔(R)−(1−フェ
ニルエチル)〕−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−2,4(3H,6H)−ジオン8.98g(36.8ミリモル)/ジ
メチルホルムアミド90mlの溶液を入れ、0.90gのRh/Al2O
3(5%)を加えた。次いで、オートクレーブを水素で
2回パージし、水素を40バールに充填加圧した。混合物
を10時間反応させた。次に触媒を濾別した。溶媒を13.3
ミリバールで留去し、残渣を酢酸エチルエステル10mlか
ら再結晶した。
ル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾ
ール−2,4(3H,3aH)−ジオンの製造 250mlのオートクレーブに1−〔(R)−(1−フェ
ニルエチル)〕−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−2,4(3H,6H)−ジオン8.98g(36.8ミリモル)/ジ
メチルホルムアミド90mlの溶液を入れ、0.90gのRh/Al2O
3(5%)を加えた。次いで、オートクレーブを水素で
2回パージし、水素を40バールに充填加圧した。混合物
を10時間反応させた。次に触媒を濾別した。溶媒を13.3
ミリバールで留去し、残渣を酢酸エチルエステル10mlか
ら再結晶した。
その結果、(3aS,6aR)−1〔(R)−(1−フェニ
ルエチル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イ
ミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンが、白色結晶生成
物として、4.89g(54%)得られた。
ルエチル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イ
ミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンが、白色結晶生成
物として、4.89g(54%)得られた。
融点:153−154℃1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.61,d, J=7Hz,3H 3.45,dd,J=10.5Hz,1.4Hz,1H 3.95,dd,J=10.5Hz,5Hz,1H 4.21,d, J=9.5Hz,1H 4.57,ddd,J=10.5Hz,9.5Hz,1.4Hz,1H 5.24,bs,1H 5.31, q, J=7Hz,1H 7.4,m,5H MS:(E.I.70ev)m/e 246(30%)M+,231(45%), 161(28%),105(100%), IR(KBr)cm-1 3388,1771(s),1669(s) 1422,1255,699. UV(MeOH)λmax. 372nm.ε=119 256nm,ε=764 元素分析C13H14N2O3(246.27) 理論値 C 63.1% H 5.7% N 11.3% 実験値 C 63.4% H 5.7% N 11.4% ▲〔α〕25 D▼〔c=1 CHCl3〕+211.7゜a2)(3aS,6
aR)−1−〔(S)−(1−フェニルエチル)〕−ジヒ
ドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3
H,3aH)−ジオン 250mlのオートクレーブに1−〔(S)−(1−フェ
ニルエチル)〕−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−2,4(3H,6H)−ジオン3.7g(15.16ミリモル)/酢
酸100mlの溶液を入れ、0.4gのパラジウム−活性炭(5
%)を加えた。オートクレーブを水素で2回パージし、
水素を50バールに充填加圧した。混合物を15時間室温で
反応させた。次いで触媒を濾別した。溶媒を20ミリバー
ルで留去し、残渣をシリカゲルと酢酸エチルエステルで
クロマトグラフィーにかけた。
aR)−1−〔(S)−(1−フェニルエチル)〕−ジヒ
ドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3
H,3aH)−ジオン 250mlのオートクレーブに1−〔(S)−(1−フェ
ニルエチル)〕−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−2,4(3H,6H)−ジオン3.7g(15.16ミリモル)/酢
酸100mlの溶液を入れ、0.4gのパラジウム−活性炭(5
%)を加えた。オートクレーブを水素で2回パージし、
水素を50バールに充填加圧した。混合物を15時間室温で
反応させた。次いで触媒を濾別した。溶媒を20ミリバー
ルで留去し、残渣をシリカゲルと酢酸エチルエステルで
クロマトグラフィーにかけた。
その結果、2.0g(収率54%)の表題生成物が溶離し
た。メタノールで再結晶し、白色針状結晶生が得られ
た。
た。メタノールで再結晶し、白色針状結晶生が得られ
た。
融点:123−125℃1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.65,d,J=7.4Hz,3H 4.08,d,J=8.6Hz,1H 4.12,m,1H 4.37,dd,J=10.3Hz,4.8Hz,1H 4.48,dd,J=10.2Hz,1.3Hz,1H 5.36,q,J=7.3Hz,1H 5.48,s,1H MS:(E.I.70ev)m/e 246(30%)M+,231(45%), 161(28%),105(100%), ▲〔α〕20 D▼〔c=1 CHCl3〕−6.7゜ 続く工程で、(3aR,6aS)−異性体が1.05g(28%)溶離
した。
した。
b1)(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンの製造 マグネットスターラーを備えた100mlの三ッ口フラス
コに、アルゴン雰囲気下、完全に湿気を除いてジメトキ
シエタン48mlと水素化ナトリウム0.39g(16.2ミリモ
ル)とを入れた。これに(3aS,6aR)−1−〔(R)−
(1−フェニルエチル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,
4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン3.24g
(13.2ミリモルを加えた。10分間撹拌したのち、臭化ベ
ンジル2.76g(16.2ミリモル)を加え、懸濁液を30分間
撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させた。残渣を、ジ
クロロメタン25mlおよび水25mlに溶解した。両相を分離
し、水層を各15mlの水で3回洗浄した。有機層を一つに
合わせて硫酸マグネシウム5gで乾燥し、蒸発濃縮した。
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオンの製造 マグネットスターラーを備えた100mlの三ッ口フラス
コに、アルゴン雰囲気下、完全に湿気を除いてジメトキ
シエタン48mlと水素化ナトリウム0.39g(16.2ミリモ
ル)とを入れた。これに(3aS,6aR)−1−〔(R)−
(1−フェニルエチル)〕−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,
4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン3.24g
(13.2ミリモルを加えた。10分間撹拌したのち、臭化ベ
ンジル2.76g(16.2ミリモル)を加え、懸濁液を30分間
撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させた。残渣を、ジ
クロロメタン25mlおよび水25mlに溶解した。両相を分離
し、水層を各15mlの水で3回洗浄した。有機層を一つに
合わせて硫酸マグネシウム5gで乾燥し、蒸発濃縮した。
その結果、(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェ
ニルエチル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−
〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン
が、黄灰色の生成物として、3.56g(80.5%)得られ
た。
ニルエチル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−
〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン
が、黄灰色の生成物として、3.56g(80.5%)得られ
た。
融点:163−164.5℃1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.58,d,J=7Hz,3H 3.38,dd,J=10Hz,3Hz,1H 3.82,dd,J=10Hz,5Hz,1H 3.89,d,J=9Hz,1H 4.32,d,J=15Hz,1H 4.44,ddd,J=9Hz,5Hz,3Hz,1H 5.05,d,J=15Hz,1H 5.36,q,J=7Hz,1H 7.30−7.41,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 336(26%)M+,321(9%), 231(22%),187(16%), 174(14%),105(56%), 91(100%) 元素分析 C20H20N2O3(336,36) 理論値 C 71.4% H 6.0% N 8.3% 実験値 C 71.3% H 6.2% N 8.3% ▲〔α〕25 D▼〔c=0.5CHCl3〕+122.3゜ b2)(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−(4−メトキシベンジル)−ベンジル−ジ
ヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4
(3H,3aH)−ジオンの製造 (3aS,6aR)−1〔(R)−(1−フェニルエチル)〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン50.0g(0.2モル)および4−メ
トキシベンジルクロリド39.8g(0.25モル)の、乾燥し
たN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、−10℃で9.75g(0.22モル)の水素化ナト
リウム(55%ホワイト油)を10回に分けて、2時間で添
加した。反応混合物を5℃で2時間、次いで室温で2時
間撹拌した。これに酢酸8mlを加えた。続いて混合物を
蒸発乾固した。残渣を水100mlおよびジクロロメタン200
mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlのジクロロメ
タンで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。
ル)〕−3−(4−メトキシベンジル)−ベンジル−ジ
ヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4
(3H,3aH)−ジオンの製造 (3aS,6aR)−1〔(R)−(1−フェニルエチル)〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン50.0g(0.2モル)および4−メ
トキシベンジルクロリド39.8g(0.25モル)の、乾燥し
たN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、−10℃で9.75g(0.22モル)の水素化ナト
リウム(55%ホワイト油)を10回に分けて、2時間で添
加した。反応混合物を5℃で2時間、次いで室温で2時
間撹拌した。これに酢酸8mlを加えた。続いて混合物を
蒸発乾固した。残渣を水100mlおよびジクロロメタン200
mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlのジクロロメ
タンで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流、冷却および濾
過し、表題生成物が白色針状結晶として53.5g(72%)
得られた。
過し、表題生成物が白色針状結晶として53.5g(72%)
得られた。
融点:146.1−146.4℃1 H−NMR:(CDCl3,300Hz)δ 1.58,d,J=7Hz,3H 3.37,dd,J=10Hz,3Hz,3H 3.82,s,3H 3.82,dd,J=10Hz,5.5Hz,1H 3.88,d,J=8.5Hz,1H 4.25,d,J=14.5Hz,1H 4.34,ddd,J=8.5Hz,5.5Hz,3H 4.97,d,J=14.5Hz,1H 5.34,q,J=7Hz,1H 6.88,d,J=8.5Hz,2H 7.32−7.38,m,7H ▲〔α〕20 D▼〔c=1 CHCl3〕+104.7゜ b3)(3aS,6aR)−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−tert.−ブトキシカルボニル−ジヒドロ−1
H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)
−ジオンの製造 (3aS,6aR)−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン20.0g(97ミリモル)およびジ−
tert.−ブチルジカルボネート21.3g(97ミリモル)の乾
燥したN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の溶液に、
アルゴン雰囲気下、−10℃で3.83g(88ミリモル)の水
素化ナトリウム(55%ホワイト油)を10回に分けて、2
時間で添加した。反応混合物を5℃で2時間、次いで室
温で2時間撹拌した。これに酢酸1mlを加えた。続い
て、混合物を蒸発乾固した。残渣を水50mlおよびジクロ
ロメタン100mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlの
ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。
ル)〕−3−tert.−ブトキシカルボニル−ジヒドロ−1
H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)
−ジオンの製造 (3aS,6aR)−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕
−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン20.0g(97ミリモル)およびジ−
tert.−ブチルジカルボネート21.3g(97ミリモル)の乾
燥したN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の溶液に、
アルゴン雰囲気下、−10℃で3.83g(88ミリモル)の水
素化ナトリウム(55%ホワイト油)を10回に分けて、2
時間で添加した。反応混合物を5℃で2時間、次いで室
温で2時間撹拌した。これに酢酸1mlを加えた。続い
て、混合物を蒸発乾固した。残渣を水50mlおよびジクロ
ロメタン100mlに入れ、両相を分離し、水層を各100mlの
ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。
この濃縮物をエタノールに入れて還流し、冷却および
濾過し、表題生成物が白色針状結晶として25.8g(92
%)得られた。
濾過し、表題生成物が白色針状結晶として25.8g(92
%)得られた。
融点:177.4−178.1℃1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.59,s,9H 1.63,d,J=7.5Hz,3H 3.51,d,J=11Hz,1H 3.97,dd,J=11Hz,5Hz,1H 4.50,dd,J=8Hz,5Hz,1H 4.90,d,J=8Hz,1H 5.39,q,J=7.5Hz,1H 7.3−7.4,m,5H ▲〔α〕20 D▼〔c=1 CHCl3〕+55.8゜ c)(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4
−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン マグネチックスターラーとアリーンコンデンサーを備
えた25mlのフラスコにジメチルアセトアミド2mlを入れ
て、(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン(6.03ミ
リモル)を溶解した。この溶液を150℃に加熱し、チオ
酢酸カリウム0.81g(7.14モル)を加えた。45分後に反
応混合物を冷却し、トルエン40mlおよび水40mlで処理し
た。両相を分離し、トルエン層を水20mlで3回洗浄し、
水層を合してトルエン各30mlで3回洗浄した。トルエン
層を合して乾燥し、蒸発濃縮した。得られた褐色の固体
をエーテル5mlで洗浄した。黄灰色の生成物(3aS,6aR)
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベン
ゼル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−d〕−イミダゾ
ール−2,4(3H,3aH)−ジオンを濾別し、これを乾燥し
た。
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4
−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン マグネチックスターラーとアリーンコンデンサーを備
えた25mlのフラスコにジメチルアセトアミド2mlを入れ
て、(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニルエチ
ル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−フロ−〔3,4−
d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−ジオン(6.03ミ
リモル)を溶解した。この溶液を150℃に加熱し、チオ
酢酸カリウム0.81g(7.14モル)を加えた。45分後に反
応混合物を冷却し、トルエン40mlおよび水40mlで処理し
た。両相を分離し、トルエン層を水20mlで3回洗浄し、
水層を合してトルエン各30mlで3回洗浄した。トルエン
層を合して乾燥し、蒸発濃縮した。得られた褐色の固体
をエーテル5mlで洗浄した。黄灰色の生成物(3aS,6aR)
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベン
ゼル−ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−d〕−イミダゾ
ール−2,4(3H,3aH)−ジオンを濾別し、これを乾燥し
た。
収量:1.82g(85%) 融点:144−145℃1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.67,d,J=7Hz,3H 2.71,dd,J=12.5Hz,2.5Hz,1H 3.03,dd,J=12.5Hz,5Hz,1H 3.81,d,J=8Hz,1H 4.34,d,J=15Hz,1H 4.40,ddd,J=8Hz,5Hz,2.5Hz,1H 5.04,d,J=15Hz,1H 5.41,q,J=7Hz,1H 7.30−7.50,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 352(1%)M+,324(30%), 278(35%),174(80%), 146(30%),105(70%), 91(100%) 元素分析 C20H20N2O2S(352.46) 理論値 C 68.2% H 5.7% N 7.9% S 9.1% 実験値 C 67.9% H 5.9% N 8.0% ▲〔α〕20 D▼〔c=0.5CHCl3〕+238.5゜ d1)(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−〔(R)−(1
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデン−ペ
ンタン酸の製造 25mlの丸底フラスコに、水素化ナトリウム159.8mgと
ジメチルスルホキシド1.7mlを入れた。この懸濁液を、
アルゴン雰囲気中で、撹拌しながら70℃に加熱した。さ
らに40分間、水素が発生しなくなるまで撹拌した。この
溶液を室温に冷却し、(4−カルボキシブチル)−トリ
フェニルホスホニウムブロミド801.5mg(1.8ミリモル)
/ジメチルスルホキシド1mlの溶液を加えた。暗赤色の
反応混合液を15分間撹拌し、これに(3aS,6aR)−1−
〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベンジル−
ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン271ml(0.77ミリモル)をジメチ
ルスルホキシド2mlとトルエン0.2mlに溶かした溶液を滴
下した。反応混合液を2時間、室温で撹拌した。これに
氷1g、濃HCl1mlを加え、さらに氷9gを加えた。
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデン−ペ
ンタン酸の製造 25mlの丸底フラスコに、水素化ナトリウム159.8mgと
ジメチルスルホキシド1.7mlを入れた。この懸濁液を、
アルゴン雰囲気中で、撹拌しながら70℃に加熱した。さ
らに40分間、水素が発生しなくなるまで撹拌した。この
溶液を室温に冷却し、(4−カルボキシブチル)−トリ
フェニルホスホニウムブロミド801.5mg(1.8ミリモル)
/ジメチルスルホキシド1mlの溶液を加えた。暗赤色の
反応混合液を15分間撹拌し、これに(3aS,6aR)−1−
〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベンジル−
ジヒドロ−1H−チエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−ジオン271ml(0.77ミリモル)をジメチ
ルスルホキシド2mlとトルエン0.2mlに溶かした溶液を滴
下した。反応混合液を2時間、室温で撹拌した。これに
氷1g、濃HCl1mlを加え、さらに氷9gを加えた。
5分間、水5ml、ベンゼン10mlと酢酸エチルエステル5
mlを加えた。それから混合物を1時間、60℃で撹拌し
た。両相を分離し、褐色の有機層を硫酸マグネシウム5g
で乾燥し、4枚のシリカゲル薄層板(1mm)で酢酸エチ
ルエステルを展開溶液として分離した。
mlを加えた。それから混合物を1時間、60℃で撹拌し
た。両相を分離し、褐色の有機層を硫酸マグネシウム5g
で乾燥し、4枚のシリカゲル薄層板(1mm)で酢酸エチ
ルエステルを展開溶液として分離した。
その結果、(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−
〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3
−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−
イリデンペンタン酸が、無色の油状生成物として38.2mg
(12%)得られた。1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.58,d,J=7Hz,3H 1.59,q,J=7Hz,2H 1.98,m,2H 2.22,t,J=7.5Hz,2H 2.29,dd,J=11.5Hz,4Hz,1H 2.41,dd,J=11.5Hz,5Hz,1H 3.97,d,J=15Hz,1H 4.18,m,2H 4.84,d,J=15Hz,1H 5.30,q,J=7Hz,1H 5.31,t,J=7Hz,1H 7.10−7.40,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 436(55%)M+,331(55%), 252(32%),237(60%), 120(40%),106(100%) d2)(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−〔(R)−(1
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデンペン
タン酸の製造 テトラヒドロフラン5mlにマグネシウム片0.802g(33
ミリモル)を投入した。これにジブロムブタン2.37g(1
1ミリモル)/テトラヒドロフラン30mlの溶液を、1時
間かけて添加した。この反応混合物を2時間還流し、次
いでテトラメチルエチレンジアミン2.55g(22ミリモ
ル)を加え、さらに1時間還流した。0℃に冷却した懸
濁液に、(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニル
エチル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−
〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−オンをテ
トラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を加えた。次い
で、反応混合物を2時間室温で撹拌した後、0℃に冷却
した。これに0℃で1時間、さらに室温で1時間、二酸
化炭素ガスを通した。
〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3
−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−
イリデンペンタン酸が、無色の油状生成物として38.2mg
(12%)得られた。1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.58,d,J=7Hz,3H 1.59,q,J=7Hz,2H 1.98,m,2H 2.22,t,J=7.5Hz,2H 2.29,dd,J=11.5Hz,4Hz,1H 2.41,dd,J=11.5Hz,5Hz,1H 3.97,d,J=15Hz,1H 4.18,m,2H 4.84,d,J=15Hz,1H 5.30,q,J=7Hz,1H 5.31,t,J=7Hz,1H 7.10−7.40,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 436(55%)M+,331(55%), 252(32%),237(60%), 120(40%),106(100%) d2)(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−〔(R)−(1
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジル−チ
エノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデンペン
タン酸の製造 テトラヒドロフラン5mlにマグネシウム片0.802g(33
ミリモル)を投入した。これにジブロムブタン2.37g(1
1ミリモル)/テトラヒドロフラン30mlの溶液を、1時
間かけて添加した。この反応混合物を2時間還流し、次
いでテトラメチルエチレンジアミン2.55g(22ミリモ
ル)を加え、さらに1時間還流した。0℃に冷却した懸
濁液に、(3aS,6aR)−1−〔(R)−(1−フェニル
エチル)〕−3−ベンジル−ジヒドロ−1H−チエノ−
〔3,4−d〕−イミダゾール−2,4(3H,3aH)−オンをテ
トラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を加えた。次い
で、反応混合物を2時間室温で撹拌した後、0℃に冷却
した。これに0℃で1時間、さらに室温で1時間、二酸
化炭素ガスを通した。
反応混合物を氷85gと濃塩酸11.5mlの混合物に注ぎ、
酢酸エチルエステルで抽出した。
酢酸エチルエステルで抽出した。
有機層を一つに合して水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。
グネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をトルエン170mlに注ぎ、これにp−トルエンス
ルホン酸50mgを加えた。加熱還流し、反応水を水分離器
により留去した。残ったトルエン溶液を濃縮し、得られ
た油状生成物をシリカゲル−酢酸エチルエステル/トル
エンでクロマトグラフィーを行なった。
ルホン酸50mgを加えた。加熱還流し、反応水を水分離器
により留去した。残ったトルエン溶液を濃縮し、得られ
た油状生成物をシリカゲル−酢酸エチルエステル/トル
エンでクロマトグラフィーを行なった。
その結果、表題生成物が淡黄色の油状で1.22g(28
%)が得られた。
%)が得られた。
d3)(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−〔(R)−(1
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデンペンタ
ン酸の製造 テトラヒドロフラン75mlにマグネシウム片8.6gを投入
した。これに1,2−ジブロモエタン3.2gと1,4−ジクロロ
ブタン2.5gとの混合物を15分間以内で加え、温度を30〜
35℃の間に保てるようにした。さらに、1,4−ジクロロ
ブタン20.5g/テトラヒドロフラン75mlを加えた。反応混
合物をこの温度で3時間撹拌し、テトラメチルエチレン
ジアミン9gとテトラヒドロフラン180mlを加えた。反応
液を−40〜−45℃に冷却し、これに、(3aS,6aR)−1
−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベンジル
−ジヒドロ−1H−チエノ〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−オン30gをテトラヒドロフラン180mlに
溶かした溶液を、20分間で加えた。この温度で1時間撹
拌し、続いて30分間CO2ガスを通した。
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イリデンペンタ
ン酸の製造 テトラヒドロフラン75mlにマグネシウム片8.6gを投入
した。これに1,2−ジブロモエタン3.2gと1,4−ジクロロ
ブタン2.5gとの混合物を15分間以内で加え、温度を30〜
35℃の間に保てるようにした。さらに、1,4−ジクロロ
ブタン20.5g/テトラヒドロフラン75mlを加えた。反応混
合物をこの温度で3時間撹拌し、テトラメチルエチレン
ジアミン9gとテトラヒドロフラン180mlを加えた。反応
液を−40〜−45℃に冷却し、これに、(3aS,6aR)−1
−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−3−ベンジル
−ジヒドロ−1H−チエノ〔3,4−d〕−イミダゾール−
2,4(3H,3aH)−オン30gをテトラヒドロフラン180mlに
溶かした溶液を、20分間で加えた。この温度で1時間撹
拌し、続いて30分間CO2ガスを通した。
反応混合物を400mlの10%硫酸に注ぎ、トルエンで数
回抽出した。トルエン層に0.8gの濃硫酸を加え、水で洗
浄し、ロータリー蒸発器で濃縮した。残渣に400mlの10
%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機層を新たに10%炭酸カリウム水溶液で洗浄
した。水層を一つに合し、硫酸を加えてpH7.3に調整
し、酢酸エチルエステルで数回抽出した。続いて有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。ヘキサン
を加えて生成物を沈でんさせ、濾過、乾燥した。
回抽出した。トルエン層に0.8gの濃硫酸を加え、水で洗
浄し、ロータリー蒸発器で濃縮した。残渣に400mlの10
%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機層を新たに10%炭酸カリウム水溶液で洗浄
した。水層を一つに合し、硫酸を加えてpH7.3に調整
し、酢酸エチルエステルで数回抽出した。続いて有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。ヘキサン
を加えて生成物を沈でんさせ、濾過、乾燥した。
その結果、亜鉛華状の表題生成物32.5g(89.3%)が
得られた。純度(HPLC)99%以上。
得られた。純度(HPLC)99%以上。
融点:101.0−102.0℃ ▲〔α〕20 D▼〔c=1.0,メタノール〕+253.8゜ c)(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ−1−〔(R)−(1
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イル−ペンタン
酸 100mlのオートクレーブに、(3aS,6aR)−ヘキサヒド
ロ−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オ
キソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−4−イリデンペンタン酸をイソプロパノール5mlに
溶かした溶液を入れ、これに39mgのPd−C(5%)を加
えた。オートクレーブを水素で2回パージし、混合物を
水素圧50バール、50℃で24時間撹拌した。次いで触媒を
濾別し、溶媒を留去した。
−フェニルエチル)〕−2−オキソ−3−ベンジルチエ
ノ−〔3,4−d〕−イミダゾール−4−イル−ペンタン
酸 100mlのオートクレーブに、(3aS,6aR)−ヘキサヒド
ロ−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オ
キソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾー
ル−4−イリデンペンタン酸をイソプロパノール5mlに
溶かした溶液を入れ、これに39mgのPd−C(5%)を加
えた。オートクレーブを水素で2回パージし、混合物を
水素圧50バール、50℃で24時間撹拌した。次いで触媒を
濾別し、溶媒を留去した。
その結果、生成物である(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキ
ソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール
−4−イル−ペンタン酸が、無色油状で56.1mg(72%)
得られた。1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.57,m,6H 1.61,d,J=7Hz,3H 2.13,m,1H 2.33,m,2H 3.03,m,1H 3.90,dd,J=10Hz,5Hz,1H 3.94,d,J=15Hz,1H 4.22,m,1H 5.06,d,J=15Hz,1H 5.28,q,J=7Hz,1H 7.20−7.40,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 438(13%),423(6%), 333(16%),187(30%), 174(15%),105(63%), 91(100%). f)d−ビオチンの製造 25ml丸底フラスコ中で、(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキ
ソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール
−4−イル−ペンタン酸100mg/臭化水素酸4ml(48%)
の溶液を3時間、400ミリバールの真空下、120℃に加熱
した。反応混合物を冷却後、トルエン5mlで抽出した。
そののち水層を蒸発させた。残渣を水10mlに溶解し、60
℃のクロロホルム10mlで抽出した。水層を1mlまで濃縮
し、冷却した。
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキ
ソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール
−4−イル−ペンタン酸が、無色油状で56.1mg(72%)
得られた。1 H−NMR:(CDCl3,300MHz)δ 1.57,m,6H 1.61,d,J=7Hz,3H 2.13,m,1H 2.33,m,2H 3.03,m,1H 3.90,dd,J=10Hz,5Hz,1H 3.94,d,J=15Hz,1H 4.22,m,1H 5.06,d,J=15Hz,1H 5.28,q,J=7Hz,1H 7.20−7.40,m,10H MS(E.I.70ev)m/e 438(13%),423(6%), 333(16%),187(30%), 174(15%),105(63%), 91(100%). f)d−ビオチンの製造 25ml丸底フラスコ中で、(3aS,6aR)−ヘキサヒドロ
−1−〔(R)−(1−フェニルエチル)〕−2−オキ
ソ−3−ベンジルチエノ−〔3,4−d〕−イミダゾール
−4−イル−ペンタン酸100mg/臭化水素酸4ml(48%)
の溶液を3時間、400ミリバールの真空下、120℃に加熱
した。反応混合物を冷却後、トルエン5mlで抽出した。
そののち水層を蒸発させた。残渣を水10mlに溶解し、60
℃のクロロホルム10mlで抽出した。水層を1mlまで濃縮
し、冷却した。
その結果、d−(+)−ビオチン40mg(72%)が得ら
れた。
れた。
融点:227−229℃ ▲〔α〕25 D▼〔c=0.1,1N NaOH〕+84.5゜
Claims (10)
- 【請求項1】式 〔式中、R1は(R)−もしくは(S)−1−フェニルア
ルキル基、(R)−もしくは(S)−1−アルコキシカ
ルボニル−1−フェニルメチル基、または(R)−もし
くは(S)−1−アリールオキシカルボニル−1−フェ
ニルメチル基を、R2は水素、置換もしくは未置換のアル
カノイル基、置換もしくは未置換のベンゾイル基、置換
もしくは未置換のベンジル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、ピラニル基、置換もし
くは未置換のベンゾスルホニル基、アルキルスルホニル
基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコキシホスフィ
ニル基、またはトリアルキルシリル基を、それぞれあら
わす。〕 の化合物を、水素で接触還元し、式 の目的とするジアステレオマーを分離し、R2がHである
場合には、これを脂肪族もしくは芳香族の酸クロリド、
脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物、ハロゲン化
ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲン化物、1−ア
ルコキシアルキルハロゲン化物、エノールエーテル、芳
香族もしくは脂肪族のスルホン酸ハロゲン化物、ジアリ
ールホスフィン酸ハロゲン化物、リン酸ジアルキルエス
テルハロゲン化物、トリアルキルシリルハロゲン化物、
またはトリアルキルシリルアセトアミドと反応させるこ
とにより保護基を導入し、さらに既知の方法でチオカル
ボン酸塩誘導体と反応させて対応するチオラクトンに転
化し、これにさらにグリニヤール反応を行なわせて生成
水を除去するか、または塩基の存在下で、式 (C6H5)3P (CH2)4COOR3・X III 〔式中、R3はHまたはC原子数1〜4のアルキル基を、
Xはハロゲン原子を、それぞれあらわす。〕 の化合物と反応させて、式 〔式中、R3は前記と同意義である。〕 の化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることを
特徴とする(+)−ビチオンの製造方法。 - 【請求項2】IからIIへの水素化触媒として、炭素、酸
化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、酸化ケイ素、炭
酸カルシウムなどの担体に担持された、白金、パラジウ
ムまたはルテニウムの触媒、またはロジウムもしくはイ
リジウムと配位子としてのトリフェニルホスフィンもし
くはシクロオクタジエンとからなる均一系触媒を用いる
ことを特徴とする特許請求の範囲第1項の製造方法。 - 【請求項3】IからIIへの水素化触媒として、酸化アル
ミニウムに担持されたロジウムを用いて実施する特許請
求の範囲第1項または第2項の製造方法。 - 【請求項4】化合物IIが3aS−および6aR−立体配座をも
つものを用いて実施することを特徴とする、特許請求の
範囲第1項ないし第3項のいずれかの製造方法。 - 【請求項5】チオカルボン酸塩誘導体として脂肪族また
は芳香族カルボン酸のアルカリ土類金属またはアルカリ
金属のチオカルボン酸塩を用いて実施することを特徴と
する、特許請求の範囲第1項ないし第4項のいずれかの
製造方法。 - 【請求項6】チオカルボン酸塩誘導体としてチオ酢酸ア
ルカリ塩を用いて実施することを特徴とする、特許請求
の範囲第1項ないし第5項のいずれかの製造方法。 - 【請求項7】グリニヤール反応を、式 XMg−(CH2)4−MgX 〔式中、Xは塩素または臭素をあらわす。〕 のグリニヤール試薬を用いて行ない、続いてCO2で処理
し、これによって生じる水を酸の存在下に除去すること
を特徴とする、特許請求の範囲第1項ないし第6項のい
ずれかの製造方法。 - 【請求項8】化合物IIIを、アルカリ金属アルキル、ア
ルカリ金属ハロゲン化物、式 〔式中、Yはアルカリ金属をあらわす。〕 の化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ア
ルキルアミド、アルカリ金属アミド、水酸化アルカリま
たはその炭酸塩の存在下で化合物IVに転化することを特
徴とする、特許請求の範囲第1項ないし第7項のいずれ
かの製造方法。 - 【請求項9】化合IVの水素化を、パラジウム、白金、ロ
ジウム、ルテニウムまたはニッケル触媒、必要に応じて
これらの触媒を炭素、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミ
ニウム、酸化ケイ素、炭酸カルシウムなどの担体に担持
させたものの存在下で行なうことを特徴とする、特許請
求の範囲第1項ないし第8項のいずれかの製造方法。 - 【請求項10】保護基の脱離を酸と処理することによっ
て行なうことを特徴とする、特許請求の範囲第1項ない
し第9項のいずれかの製造方法。
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---|---|---|---|
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CH5051/86-1 | 1986-12-18 |
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63165387A JPS63165387A (ja) | 1988-07-08 |
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---|---|---|---|
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JP8105162A Pending JPH08319290A (ja) | 1986-12-18 | 1996-04-25 | イミダゾール誘導体 |
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---|---|---|---|
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DK (1) | DK638287A (ja) |
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FI (1) | FI90423C (ja) |
GE (1) | GEP19960473B (ja) |
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SU (1) | SU1600631A3 (ja) |
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DE4107121C1 (ja) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
FI935609A (fi) * | 1992-12-18 | 1994-06-19 | Lonza Ag | Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus |
HUT71109A (en) * | 1993-04-20 | 1995-11-28 | Lonza Ag | Process for preparing optical active furoimidazole derivatives by asymmetric hydrogenation |
CA2122511A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-15 | John Mcgarrity | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
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