JP2543457B2 - 経皮デバイス - Google Patents

経皮デバイス

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JP2543457B2 JP3515975A JP51597591A JP2543457B2 JP 2543457 B2 JP2543457 B2 JP 2543457B2 JP 3515975 A JP3515975 A JP 3515975A JP 51597591 A JP51597591 A JP 51597591A JP 2543457 B2 JP2543457 B2 JP 2543457B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有効成分経皮送達用デバイスの製造方法お
よびその方法により製造された経皮デバイスに関する。
皮膚を通しての薬物投与は現在十分確立されている考
えであり、またこの経路は注射や経口摂取などのよう
な、より慣用されている薬物送達形態に比べいくつかの
長所を有している。一つの特別の長所は、経皮薬物送達
デバイスは長期にわたって有効成分放出を持続かつ調節
できその結果血中レベルが一定に保たれる点にある。こ
のことは、他の投与形態では投与直後に作用剤が血流中
で急増し、その後、次回用量が投与されるまで急速に減
衰するということと対照的である。経口投与の場合は、
血中レベルは、さらに腸の内容物によっても左右され、
したがって調節しにくい。経皮投与によれば、胃腸管初
回通過を伴うことなく、さらには感染リスクや滅菌投与
装置など、注射につきものの固有の問題を伴うことな
く、血流に直接アクセスすることが可能である。
近年、この経皮投与の長所の故に、さまざまな医薬の
経皮投与について、極めて多くのデバイスが開発され報
告されている。それらデバイスは、通常、皮膚に付着さ
れるパッチまたはプラスターの形をしている。初期のデ
バイス、例えば米国特許第3,598,122号に記載されたも
のは、固体状または液体状の有効成分を含む保持材より
成るものであった。その保持材の壁はその成分を透過で
きる材料で構成され、そして同じように有効成分を透過
できる接着剤薄層により皮膚に接着される。保持材の外
側面は有効成分を透過し得ない裏当て材料（backingmat
erial）で被覆されている。このようなデバイスは嵩高
であり、また、有効成分を溶解している溶媒は接着剤の
皮膚接着能に影響する傾向があった。
接着剤の改良が進むにつれて、ほどなく、接着層それ
自体が薬物保持材となる経皮デバイスを製造することが
可能であり、また事実好ましいことがわかった。すなわ
ち、より新しい経皮デバイスは、通常、少なくとも非透
過性裏当て材料とその裏当て材料に付着した薬物含有接
着剤層と皮膚にデバイスを適用する際に除去される他方
の接着面上の剥離ライナーとより成っている。場合によ
り、接着剤から皮膚への有効成分の通過速度を調節する
ために付加的な膜がデバイス内に含められている。
接着剤の皮膚接着能に影響することなく有効成分が接
着剤に分散されている適切な薬物／接着剤混合物を得る
ための様々な方法が用いられてきた。経皮デバイスで投
与されるべき最先の薬物の一つに、狭心症およびうっ血
性心不全の治療に用いられるニトログリセリンがある。
ニトログリセリンは皮膚によく吸収され、したがって特
に経皮投与になじむ。都合よいことにそれは室温で液体
であり、そのため、とられたアプローチはそれを固体例
えばラクトースに吸収させたものを次いでポリマー接着
剤に分散させるというものである。かかるデバイスは、
例えば米国特許第4,776,850号、英国特許第2,081,582
号、その他に記載されている。このニトログリセリン接
着剤混合物中には、場合により、１種又はそれ以上の他
の「溶媒」が透過増強剤として、あるいは裏当て層上に
その混合物を「溶媒キャスティング」するために存在す
る。
経皮デバイス中に取り込むべき有効成分が固体である
場合には、その剤に対する溶媒は、いずれも接着剤と適
合するよう注意深く選ばれねばならない。例えば、WO86
/00814では、この問題は、薬物の溶媒でもあり接着剤の
溶媒でもある単一溶媒を選択することにより克服されて
いる。しかしながら、このような方法によるときは、特
定の接着剤と適合する様々な薬物の数、そしてさらに使
用可能な接着剤のタイプが著しく制限される。
したがって、薬物の溶媒と接着剤の溶媒とを含む薬物
／接着剤混合物が調製される代替法が用いられてきてい
る。その混合物を適宜の裏当て材料上に流延した後乾燥
して溶媒を蒸発させると微粒状に接着剤中に分散された
薬物が残る。この方法の一変形がWO 89/07951に記載さ
れているが、この場合は、接着剤の溶媒を乾燥工程で蒸
発させると、乾燥では有意には蒸発しないが薬物に対す
る容量が低い極めて高沸点の溶媒中に微粒状に分散され
た薬物（この場合はエストロゲン）が残る。
有効成分は皮膚により固体化合物の分散液から吸収さ
れ得るものの、特に溶媒の対有効成分容量が充分な場合
には、その剤が過飽和の溶液中に存在する方が吸収速度
調節をはるかに向上させることができる。有効成分が皮
膚により吸収されるにつれて、より多くの成分が溶液に
溶解するようになるので、皮膚を通じた吸収の原動力と
なる濃度勾配が長期にわたり維持される。飽和薬物溶液
を含有する経皮デバイスは知られている。それらは例え
ば英国特許第2,156,215号および米国特許第4,201,211号
に記載されている。しかしながら、これらの文献はどの
ようにすれば飽和レベルを過飽和溶液が生成されるよう
に精密に調節できるかについては記述していない。
本発明は、注意深く選択された溶媒混合物を用い、そ
してその沸点よりも高い温度での乾燥により一または二
以上の特定の溶媒を選択的に蒸発させてデバイス中の有
効成分の溶液の最終濃度に影響させることにより、接着
剤層中に有効成分の過飽和の溶液を含んでいる経皮デバ
イスの改良製造方法を提供するものである。
本発明によれば、室温で固体である有効成分を経皮送
達するためのものであってその有効成分の一部または全
部が過飽和の溶液として中に存在するデバイスの製造方
法は、次の諸工程を含んでなっており、 （ａ）少なくとも下記（ｉ）〜（iv）を含有している混
合物を調製する （ｉ）ポリマー接着剤、 （ii）前記ポリマー接着剤のビヒクル、 （iii）前記有効成分、 （iv）少なくとも二種類の溶媒より成る有効成分の溶媒
混合物 （ｂ）工程（ａ）で調製された混合物をフィルムに成形
する、そして （ｃ）工程（ｂ）で製造されたフィルムを乾燥する そして前記ポリマー接着剤のビヒクルおよび前記有効成
分の溶媒混合物中の溶媒のうち少なくとも一種類は乾燥
温度よりも低い沸点を有し、前記有効成分の溶媒混合物
中の溶媒の少なくとも一種類は乾燥温度よりも高い沸点
を有し、そして前記の乾燥温度よりも高い沸点を有する
溶媒または複数溶媒への有効成分の溶解度は10％以上で
ある。
上記の方法は、乾燥後に有効成分の過飽和の溶液を含
む接着剤／有効成分混合物の極めて精緻な方法を提供す
るものである。
本明細書中、「有効成分」という用語は単一の活性作
用剤または二以上の活性作用剤の組合せを意味している
ことを理解すべきである。
溶媒混合物に有効成分を溶解し、そして次に接着剤の
ビヒクルおよび有効成分の溶媒のうちの一つの蒸発を
（それらの沸点より高いが故に）容易にする温度で乾燥
するとその有効成分は残った溶媒または複数溶媒中の過
飽和溶液として残る。過飽和の溶液は前述の如く皮膚か
ら通じた有効成分の移行速度の調節を助けるので経皮投
与の観点から特に有利である。
特定の溶媒、接着剤および乾燥温度の選択は、乾燥後
にデバイス中に残る溶媒または複数溶媒への特定有効成
分の溶解度に支配される。すなわち、全成分を注意深く
選択すれば、本発明方法により極めて広い範囲にわたる
薬物を投与できる経皮デバイスを得ることができる。
乾燥温度より高い沸点を有する溶媒または複数溶媒へ
の有効成分の溶解度は10％以上である必要がある。
前記のポリマー接着剤はポリイソブチレンまたはシリ
コーン接着剤であってもよいがアクリレートポリマー接
着剤が特に好ましい。アクリレート接着剤に適したビヒ
クルは例えばメタノール、エタノール、工業用メタノー
ル変性アルコール（industrial methylated spirits;IM
S）、イソプロパノールおよび水などである。ポリイソ
ブチレンと共に使用できる適切なビヒクルはトルエン、
キシレンおよび塩化メチレンである。シリコーン接着剤
に適したビヒクルはクロロフルオロカーボン類例えばト
リクロロトリフルオロエタンなどである。アクリレート
接着剤には水性分散液が好ましい。この後者の場合、フ
ィルム乾燥に用いられる乾燥温度は標準大気圧で常に10
0℃を超えていなければならない。接着剤のビヒクルが
低沸点溶媒例えばメタノール（bp 65℃）、エタノール
（bp 78.5℃）またはイソプロパノール（bp 82.4℃）な
どである場合には、有効成分の溶媒混合物中に含まれる
低沸点溶媒の沸点より高い限り、より低い乾燥温度を用
いてもよい。
本発明の一態様においては、接着剤のビヒクル、およ
び乾燥中に有効成分の溶媒混合物から蒸発される溶媒は
いずれもエタノールのそれよりも低い沸点を有するよう
に選択される。このように、エタノールをデバイス中に
保持できる乾燥温度を選択することができる。エタノー
ルは一部の薬物に対する有用な皮膚透過増強剤であるこ
とからこのことは有利である。アクリレート系の場合、
エタノールを保持しつつ蒸発させることのできる適切な
溶媒の一例はメタノールである。非水性系にはエーテル
またはクロロフルオロカーボンを用いてもよい。
本発明の別の態様においては、乾燥時に蒸発される有
効成分の溶媒混合物中の溶媒はエタノール、イソプロパ
ノール、工業用メタノール変性アルコール（IMS）また
は水であってよい。
経皮デバイス中の有効成分の飽和または過飽和の溶液
の形成に適した高沸点溶媒は110℃を超える沸点を有す
るものである。好ましい溶媒混合物は、ジエチレングリ
コール、プロピレングリコール、プロピレンカーボネー
ト、グリセロール、低分子量ポリエチレングリコール、
プロピレングリコールエステル、ポリオール脂肪酸エス
テル、脂肪アルコール誘導体、オレイン酸、イソ−オク
チルステアレート、イソ−プロピルミリステート、イソ
プロピルパルミテート、エチルオレエート、ジイソプロ
ピルアジペート、ジエチルスクシネート、ヘキシルラウ
レート、カプリル酸のまたはカプリン酸のトリグリセラ
イド、ジエチルトルアミド、ラウロカプラム、ｎ−メチ
ルピロリドンおよびジエチレングリコールモノエーテル
のうちの一以上を含む。同じく、乾燥時にデバイスから
蒸発されない溶媒として適しているのは精油例えばユー
カリ油、ティートリー（tea-tree）油およびラベンダー
油などである。好ましくは、デバイス中に残る溶媒のう
ちの少なくとも一つは透過増強剤としても働いて有効成
分の皮膚吸収を助長する。好ましい溶媒系はプロピレン
グリコール−ジエチルトルアミド、ｎ−メチルピロリド
ン−ジエチルトルアミド、プロピレングリコール−ジエ
チレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチルト
ルアミド−ジエチレングリコールモノエチルエーテル−
ティートリー油である。
本発明により製造された経皮デバイスに含めてもよい
有効成分としては、抗ヒスタミン剤例えばクレナスチン
フマレート、ステロイドホルモン例えばエストラジオー
ル、黄体ホルモン剤（プロゲスチン類）例えばノルエチ
ステロンアセテート、ノルゲストレル、エチノジオール
ジアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート、
ゲストデン（gestodene）およびデソゲストレル（desog
estrel）、血管拡張剤例えばニフェジピンおよびジルチ
アゼム、抗高血圧剤例えばクロニジンおよびプロプラノ
ロール、気管支拡張剤例えばサルブタモールおよびクレ
ンブテロール、抗腫瘍剤例えばメトトレキセートおよび
５−フルオウラシル、アルカロイド例えばフィゾスチグ
ミンおよび鎮痛剤例えばフェンタニル、スフェンタニル
（sufentanil）、ブプレノルフィンおよびヒドロモルホ
ンなどが挙げられる。本デバイスは前記有効成分のうち
の二以上の組合わせ、例えばエストロゲンとプロゲスチ
ンを含んでいてもよい。
本発明方法に使用すべき溶媒は、乾燥により過飽和の
溶液が生成されるように選択されねばならないが、接着
剤が所要期間（この期間は数日間ということもあり得
る）皮膚に接着するのに必要な接着・粘着度を有するが
同時に必要に応じ容易に除去できるように接着剤の性質
を変える溶媒を選択することもできる。本発明により、
通常では過激すぎて経皮デバイスには用いられないポリ
マー接着剤を適切な溶媒混合物の選択および配合によっ
て適切なものにすることができる。
本発明方法により製造された経皮デバイスのアセンブ
リーを以下添付図面の図１および２および実施例１〜４
を参照しつつ例説する。
図１は、速度調節膜を含まない本発明の第一態様の垂
直断面図である。
図２は、速度調節膜を含む本発明の第二態様の垂直断
面図である。
図３は、本発明方法により製造された経皮デバイスを
用いて４名の閉経後女性にノルエチステロンアセテート
を経皮投与した後の血漿濃度経時変化曲線を示す。
---：リバプール大学（Liverpool University）でRIAに
より測定された検体について得られた結果。
×--×：ハマースミス病院（Hammersmith Hospital）
でRIAにより測定された同じ検体について得られた結
果。
↓：経皮パッチ適用または置換。
↑：経皮パッチ除去。
図４は、実施例４のデバイス（▲‐▲）および既知の
製品、Estraderm50（商標名：チバ・ガイギー社）（×
‐×）を用いてエストラジオールを経皮投与した後の血
漿濃度経時変化曲線を示したものである。矢印は前述の
如く、パッチの適用、置換または除去を示す。
なお、ここで用いた「Estraderm50」は、チバ・ガイ
ギー社によって市販されているエストラジオールの経皮
送達のための経皮貯蔵型パッチであって、当該技術分野
で周知のものであり、その構造は、下図のとおりであ
る。
前述の如く、適当なビヒクル中のポリマー接着剤、投
与すべき有効成分、およびそのうちの一つが乾燥温度よ
り高い沸点を有しそして一つが乾燥温度より低い沸点を
有しなければならない少なくとも二つの溶媒より成る有
効成分の溶媒混合物より成る混合物を形成する。好まし
くは、有効成分をまずその溶液混合物にに溶解し、そし
てその溶液を予め適当なビヒクル中に分散させた接着性
ポリマーに添加した。使用した被覆方法および接着剤に
よっては、接着剤増粘剤が必要なことがある。接着性ポ
リマーおよび有効成分の混合物を、好ましくは可撓性シ
ート材料にコーティングすることにより、フィルムに成
形する。本発明方法により形成されるデバイスの典型的
態様を図１に示す。接着剤混合物をシリコーン化された
剥離紙２上で層４に成形する。その層は好ましくは約10
〜500μｍの厚さである。コートされた剥離紙を適切な
温度で乾燥して必要な溶媒を駆逐した後、有効成分に対
し不透過性の裏当て材料６に積層する。適切なシリコー
ン化剥離ライナーは3M Health Care Type 660または136
0（商標名）、Daubert HDPE 164Z（商標名）またはL.St
ace types 635/6（商標名）である。好ましい裏当て材
料には透明ポリエステルフィルムラミネート（例えば3M
Health Care Type 1012または1220:商標名）、メタラ
イズドポリエステルラミネート（例えば3M Health Care
Type 1109:商標名）および同時押出（co-extruded）高
バリヤーの透明フィルム（例えばBXL Plastics Hybar:
登録商標）またはスキン−トーン（skin tone）のフィ
ルム（例えばGrace-Cryovac MF 200:商標名）などが包
含される。24時間以上の治療に用いようとするデバイス
には、より高い酸素透過率および水蒸気透過率を有する
バッキングが好ましい。これらの場合に適切な裏当て材
料はSemex（商標名）ポリエステル−ウレタンフィルム
タイプMF 4387-00（商標名）である。
順序を逆にした製造方法、すなわち、接着剤／溶媒混
合物を裏当て材料上に流延した後それを剥離ライナーに
積層することも可能であり、そして場合によっては有利
である。
図２は、接着剤／有効成分層が速度調節膜８で分割さ
れている本発明の第二態様を示す。使用時に皮膚と直接
接触する層4aは初期充填用量（initial loading dose）
の有効成分を提供する。これが皮膚内に移行するに伴
い、その結果、層4aと4bの間に濃度差が生じるため、層
4aは速度調節膜で支配される速度で層4bから有効成分の
補給を受けるようになる。すなわち、かかる膜を含める
ことは、第一には適切な膜の選択により、また第二には
その膜のいずれかの側の層4aおよび4bの厚さを変えるこ
とにより、予め決めた期間にわたり吸収速度を調節する
ためのさらなる手段となる。速度調節膜の形成に適した
材料にはポリプロピレンフィルム（例えばCelgard（商
標名）細孔フィルム）、ポリビニルアセテートフィルム
（例えばMowiol（商標名：ヘキスト社）フィルム）およ
びエチルビニルアセテートフィルム（例えば3M Health
Care Speciality Divisionから取得した調節されたcali
per MSP（商標名）シリーズのフィルム）が包含され
る。層4aの厚さは５〜50μｍの範囲であってよく、そし
て層4bの厚さは50〜500μｍの範囲であってよい。
図２のデバイスは、慣用のコーティング／乾燥装置を
用いる場合にはプロセスが２段階となることを除けば前
述の如く形成される。接着剤層4bでコーティングされた
裏当て材料６は速度調節膜８に積層される。第２段階
は、剥離紙２にコーティングされた接着剤層4aへのこの
積層体の積層である。製造方法としては他の選択肢も可
能であり、また多層デバイスのいずれかの場所に二以上
の速度調節膜を含めることができる。好ましくは前記層
はすべて適切なサイズの経皮デバイスにダイカット（di
e cut）され、単一の大型シート上にアッセンブルされ
る。
実施例１ 速度調節膜を有しないノルエチステロンアセテート含有
経皮デバイス 下記の成分を含み、アクリレートポリマー接着剤と有
効成分ノルエチステロンアセテートの混合物を調製す
る。 成 分 量（ｇ） ノルエチステロンアセテート（微細化物） 395 プロピレングリコール 2125 ジエチルトルアミド 1000 エタノール（95％）またはIMS 1500 Primal N560（商標名）（アクリレート接着剤の水中分
散液） 44500 Acrysol ASE 60（商標名）（50:50希釈された接着剤用
増粘剤） 480 合 計 50kg ノルエチステロンアセテートを超音波または加温によ
りプロピレングリコール、ジエチルトルアミドおよびエ
タノールに溶解する。この溶液を水性アクリレート接着
剤分散液（Primal N560:商標名）,Rohm ＆ Hass社）に
混合しながら徐々に添加する。次にその混合物に接着剤
増粘剤（Acrysol ASE 60:商標名）を、リバースロール
コーティングには約800cP（Brookfield）またナイフオ
ーバーロールコーティングに適合させるには60,000cPの
増粘剤流延溶液を生成させるのに充分な50％溶液／水混
合物として添加した。
その混合物を裏当てポリエステル（3M Health Care T
ype 1109）に約100μｍの湿潤コーティング厚さにコー
ティングし、そして約105℃で乾燥させて水そしてエタ
ノールまたはIMSをアクリレート接着剤から駆逐する。
得られる乾燥接着剤層は約55μｍの厚さである。剥離ラ
イナー（Stace タイプ 636）をその接着剤層に積層す
る。最終シートを型抜きして各々それぞれ1.5または2.2
5mgのノルエチステロンアセテートを含有する約19また
は28.5cm2の経皮デバイスを形成し、そしてそれらを個
別に包装する。
実施例２ 速度調節膜を有するエストラジオール含有経皮デバイス 下記の成分を含み、混合物を調製する： 成 分 量（ｇ） 17βエストラジオール 87.5 プロピレングリコール 400 ジエチルトルアミド 100 95％エタノールまたはIMS 100 Polysorbate 20 12.5 Primal N560（アクリレート接着剤分散液） 4262.5 Acrysol ASE 60（接着剤用増粘剤） 50：50 水 37.5 合 計 5000g エストラジオールを溶媒混合物に溶解しそして水性接
着剤に添加し、そしてそれにAcrysol ASE 60増粘剤を実
施例１と同様に添加する。その混合物をシリコーン化剥
離ライナー（3M Health Care Type 660）にコーティン
グして得られる50μｍの湿潤コーティングを前述の如く
105℃で乾燥する。乾燥したらその接着剤層とライナー
を速度調節膜シート材料（3M エチルビニルアセテート
膜、MSP 987192）に積層し、それを次に同じ接着剤混合
物の250μｍ湿潤コーティングで被覆しそして前述の如
く乾燥する。それら接着剤層を次に前述の如く透明ポリ
エステルフィルム積層体裏当て材料に積層する。それら
シートを各々10.5mgのエストラジオールを含む20cm2経
皮デバイスに切断し、そして個別に包装して使用に供す
る。
実施例３ 速度調節膜を有しないエストラジオール含有経皮デバイ
ス 下記の成分を含有させて、混合物を調製する： 成 分 量（ｇ） 17βエストラジオール 440 ジエチルトルアミド 2250 イソプロパノール 60 Primal N560 47000 Acrysol ASE 60：水（50：50） 250 合 計 50kg デバイスは実施例１に記載の如く調製されそして構築
される。剥離ライナーを100μｍの湿潤コート厚さとな
るようにコーティングし、そして乾燥および積層後、積
層体を各々2.5mgのエストラジオールを含有する28.5cm2
デバイスに型抜きする。
実施例４ 速度調節膜を有しないエストラジオール含有経皮デバイ
ス 下記の成分を含有させて、混合物を調製する： 成 分 量（ｇ） 17−βエストラジオール（微細化物） 30 ジエチルトルアミド 100 ジオクチルナトリウムスルホスクシネート 3 イソプロパノール／水50：50 2 Primal N560 655 Primal N582 200 Acrysol ASE 60：水50：50 q.s 10 合 計 1000ｇ デバイスは20cm2に切断する以外は実施例１に記載の
如く調製されそして構築される。従来品（Estraderm 5
0）と対比して行った４名の被験者による薬物動態試験
結果を図４に示す。
実施例５ 速度調節膜を有しないブプレノルフィン含有経皮デバイ
ス 下記の成分を含有、混合物を調製する： 成 分 量（ｇ） ブプレノルフィン 42 エタノールまたはIMS 100 ジエチルトルアミド 150 ジエチレングリコールモノエチルエーテル 150 ティートリー油 100 Primal N560（商標名） 3908 Primal N582（商標名） 500 Acrysol ASE 60（商標名）：水 50：50 50 合 計 5000ｇ 剥離ライナーを150μｍの湿潤コート厚さとなるよう
コーティングし、そして乾燥後に積層体をそれぞれ2.5m
g/20cm2または6.3mg/50cm2のブプレノルフィンを含有す
る20および50cm2デバイスに切断するほかは実施例１に
記載の如くデバイスを調製しそして構築する。
本明細書に用いられる用語であるHybar、Cryovac、Ce
lgard、Mowiol、Contran、Primal、Acrysol、Brookfiel
d、TritonおよびEstradermは登録商標であることに留意
すべきである。

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効成分が室温で固体であって、その有効
    成分の一部または全部が過飽和の溶液として中に存在す
    る有効成分経皮送達用デバイスの製造方法であって、次
    の諸工程、すなわち、 （ａ）少なくとも下記（ｉ）〜（iv）を含有する混合物
    を調製する （ｉ）ポリマー接着剤、 （ii）前記ポリマー接着剤のビヒクル、 （iii）前記有効成分、 （iv）少なくとも二種類の溶媒より成る有効成分の溶媒
    混合物 （ｂ）工程（ａ）で調製された混合物をフィルムに成形
    する、 （ｃ）工程（ｂ）で製造されたフィルムを乾燥する を含んで成り、そして前記ポリマー接着剤のビヒクルお
    よび前記有効成分の溶媒混合物中の溶媒のうち少なくと
    も一種類は乾燥温度よりも低い沸点を有しまた前記有効
    成分の溶媒混合物中の溶媒のうち少なくとも一種類は乾
    燥温度よりも高い沸点を有し、そして前記の乾燥温度よ
    りも高い沸点を有する溶媒または複数溶媒への有効成分
    の溶解度が10％以上であることを特徴とする前記デバイ
    スの製造方法。
  2. 【請求項２】前記のポリマー接着剤がアクリレートポリ
    マー接着剤である請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記のポリマー接着剤がポリイソブチレン
    接着剤である請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】前記のポリマー接着剤がシリコーン接着剤
    である請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】前記のポリマー接着剤のビヒクルがエタノ
    ール、工業用メタノール変性アルコールまたはイソプロ
    パノールである請求の範囲第２または３項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記のポリマー接着剤のビヒクルがトルエ
    ン、キシレンまたは塩化メチレンである請求の範囲第３
    項記載の方法。
  7. 【請求項７】前記のポリマー接着剤のビヒクルがクロロ
    フルオロカーボンである請求の範囲第４項記載の方法。
  8. 【請求項８】前記のポリマー接着剤のビヒクルがエタノ
    ールのそれよりも低い沸点を有する溶媒である請求の範
    囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】前記のポリマー接着剤のビヒクルがメタノ
    ールである請求の範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記のポリマー接着剤のビヒクルが水で
    ある請求の範囲第２項記載の方法。
  11. 【請求項１１】有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度より
    も低い沸点を有する前記の溶媒がエタノールまたは工業
    用メタノル変性アルコールまたはイソプロパノールまた
    は水である請求の範囲第１、２、３、５項または10項の
    いずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度より
    も低い沸点を有する前記の溶媒がエタノールのそれより
    も低い沸点を有する溶媒である請求の範囲第８項記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】有効成分の溶媒混合物中の乾燥温度より
    も低い沸点を有する前記の溶媒がメタノールである請求
    の範囲第12項記載の方法。
  14. 【請求項１４】有効成分の前記溶媒混合物が、ジエチレ
    ングリコール、プロピレングリコール、プロピレンカー
    ボネート、グリセロール、低分子量ポリエチレングリコ
    ール、プロピレングリコールエステル、ポリオール脂肪
    酸エステル、脂肪アルコール誘導体、オレイン酸、イソ
    −オクチルステアレート、イソプロピルミリステート、
    イソプロピルパルミテート、エチルオレエート、ジイソ
    プロピルアジペート、ジエチルスクシネート、ヘキシル
    ラウレート、カプリル酸のまたはカプリン酸のトリグリ
    セライド、ジエチルトルアミド、ラウロカプラム、ｎ−
    メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエ
    ーテルまたはユーカリ、ティートリーまたはラベンダー
    などの精油より選択される少なくとも一つの乾燥温度よ
    り高い沸点を有する溶媒より成る請求の範囲第１〜13項
    のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記の乾燥工程（ｃ）が100℃またはそ
    れより高温で行われる請求の範囲第５、10、11項または
    14項のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記の乾燥工程（ｃ）がエタノールの沸
    点より低い温度で行われる請求の範囲第４、８、９、1
    2、13項または14項のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記の有効成分が抗ヒスタミン剤、ステ
    ロイドホルモン、黄体ホルモン剤（プロゲスチン類）、
    血管拡張剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、抗腫瘍剤、ア
    ルカロイドまたは鎮痛剤のカテゴリーよりの少なくとも
    一つの活性作用剤より成る請求の範囲第１〜16項記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】前記の工程（ｂ）で製造されたフィルム
    が工程（ａ）で調製された混合物を薄い可撓性シート材
    料にコーティングすることにより形成される請求の範囲
    第１〜17項のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】薄い可撓性シート材料がシリコーン化剥
    離ライナーである請求の範囲第18項記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記の可撓性シート材料が有効成分に対
    し不透過性の裏当て材料である請求の範囲第18項記載の
    方法。
  21. 【請求項２１】前記の工程（ｂ）で形成されたフィルム
    が５μｍ〜500μｍの厚さである請求の範囲第18〜20項
    のいずれかに記載の方法。
  22. 【請求項２２】前記の剥離ライナーのコーティングされ
    た表面が有効成分に対し不透過性の裏当て材料に積層さ
    れる請求の範囲第19または21項記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記の不透過性裏当て材料のコーティン
    グされた表面がシリコーン化剥離ライナーに積層される
    請求の範囲第20項記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記の剥離ライナーまたは裏当て材料の
    コーティングされた表面が、その自由表面が工程（ａ）
    で調製された混合物でさらにコーティングされた速度調
    節膜に積層される請求の範囲第18〜21項のいずれかに記
    載の方法。
  25. 【請求項２５】前記のコーティングされた速度調節膜が
    さらなる速度調節膜に積層されるか、または有効成分に
    対して不透過性のシリコーン化剥離ライナーまたは裏当
    て材料に積層される請求の範囲第24項記載の方法。
  26. 【請求項２６】前記の速度調節膜のいずれかの側の接着
    剤／有効成分層の厚さを変えて膜を通しての移行速度を
    調節する請求の範囲第24または25項記載の方法。
  27. 【請求項２７】前記の速度調節膜のいずれかの側の接着
    剤／有効成分層の厚さを変えて皮膚に隣接して吸収に直
    ちに利用できる有効成分の割合または量を調節する請求
    の範囲第24または25項記載の方法。
  28. 【請求項２８】有効成分に対して不透過性の前記裏当て
    材料がポリエステルフィルムラミネート、メタライズド
    ポリエステルラミネート同時押出高バリヤーフィルムま
    たは空気透過性および水透過性ポリウレタンである請求
    の範囲第20〜27項のいずれかに記載の方法。
  29. 【請求項２９】前記の速度調節膜がポリプロピレンフィ
    ルム、ポリビニルアセテートフィルムまたはエチルビニ
    ルアセテトフィルムである請求の範囲第24〜28項のいず
    れかに記載の方法。
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