JP2528118B2 - リンホカインを含む感染治療剤 - Google Patents

リンホカインを含む感染治療剤

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JP2528118B2 JP62093486A JP9348687A JP2528118B2 JP 2528118 B2 JP2528118 B2 JP 2528118B2 JP 62093486 A JP62093486 A JP 62093486A JP 9348687 A JP9348687 A JP 9348687A JP 2528118 B2 JP2528118 B2 JP 2528118B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、感染性疾患の予防的又は治療的処置にお
ける一種類のリンホカイン単独での、又は他のリンホカ
インと組合わせての使用に関する。
〔従来の技術〕
微生物感染が種々の免疫調節剤により阻害され得るこ
とが以前から知られている。これらの薬剤は１）微生物
性の粗製免疫刺激剤（例えばミコバクテリウム・ボリス
BCG株及びコリネバクテリウム・パルブムの死菌ワクチ
ン、並びに２）細菌由来の化学的に定義された免疫助剤
（例えば、リポポリサッカライド）に分類することがで
きる。さらに最近になって、種々の合成免疫調節剤が抗
ウイルス効果を有することが示されている。これらの内
最も有望なイノシプレックス（Inosiplex）がヒトにお
いて試験され、そしてウイルス感染（肝炎Ａ、再発性ヘ
ルペス・シンプレックス、ヘルペス・ゾスター、インフ
ルエンザ、ライノウイルス性カゼ）に対して効果的であ
ることが記載されている。しかしながら、応答は常に予
想通りではなく、そして個々の患者により異るようであ
る。
リンホカイン、例えばインターロイキン−２、インタ
ーフェロン−α、インターフェロン−γ、コロニー刺激
因子、及び腫瘍壊死因子は抗原又はレクチンによる活性
化の後にＴ細胞により分泌される蛋白質である。正常末
梢血リンパ球により生産されそして植物レクチン、抗原
又は他の刺激剤への暴露の後抗原又はマイトジエンによ
り刺激されたＴ細胞の増殖を誘導するリンホカインであ
るインターロイキン−２は、Morgan,D.A.等、Science
（1976），193:1007−1008により最初に記載された。刺
激されたＴリンパ球の増殖を誘導するその能力のために
Ｔ細胞増殖因子と呼ばれたが、現在ではこの増殖因子と
しての性質に加えてインビトロ及びインビボで免疫系細
胞の種々の機能を調節することが認識され、インターロ
イキン−２（IL−２）と再命名されている。インターロ
イキン−２は、幾つかある、リンパ球により生産される
メッセンジャー制御分子であって、免疫細胞の相互作用
及び機能を調節するものの１つである。
IL−２は最初、ヒト末梢血リンパ球（PBL）又は他のI
L−２生産性セルラインを培養することにより製造され
た。例えば、米国特許No.4,401,756を参照のこと。組換
DNA技法はIL−２の生産のためのPBL及びセルラインの代
替物を提供した。Taniguchi,T.等、Nature（1983），30
2:305−310;及びDevs,R.,Nucleic Acids Research（198
3），11:4307−4323はヒトIL−２遺伝子のクローニング
及び微生物中でのその発現を報告している。
米国特許No.4,518,584は、野性型又は天然の分子の12
5位に存在するシステインがセリン又はアラニンのごと
き中性アミノ酸で置き換えられているIL−２のミューテ
インを記載しそしてクレームしている。PCT US85/00501
は、蛋白質のクロラミンＴ酸化又は過酸化物酸化に対し
て感受性のメチオニン残基が保存的アミノ酸、例えばア
ラニンにより置き換えられている酸化耐性ミューテイ
ン、例えばIL−２を開示しそしてクレームしている。こ
れらのIL−２は細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、寄
生体感染及び原生動物感染に対して有用であるとして開
示されている。米国特許No.4,530,787及びNo.4,569,790
は、組換天然型IL−２及びそのミューテインの精製方
法、並びに精製された形態のIL−２を開示しそしてクレ
ームしている。
PCT WO85/04328は、微生物的に生産された酸化された
組換IL−２を含んで成る、医薬として許容される水性ビ
ヒクル中に再溶解するために適当なIL−２組成物を開示
している。IL−２はウイルス性疾患、寄生性疾患、細菌
性疾患、悪性疾患、真菌性疾患、原生動物性疾患、マイ
コバクテリウム性疾患又は他の感染性疾患の治療におけ
る細胞性免疫応答の増強において有用であるとして注目
される。さらに、IL−２は感染性疾患の治療における生
体外での増強された免疫応答を誘導するため、感染性疾
患に対する予防のため、及び感染性疾患の治療のために
他のリンホカインとの組合せにおいて有用であるとして
開示されている。
特異的な免疫応答の開始前における宿主の抵抗機構に
対するIL−２の効果はまだ研究されていない。
IL−２はまた、1985年９月12日に公開されたWO85/039
48（セルテック）、1985年７月10日に公開されたEP147,
819（ホフマン−ラロシュ）、1984年９月19日に公開さ
れたEP118,617（味の素）、1984年９月19日に公開され
たEP118,977（バイオジエン）、Siegel等、Infection,1
3,:219−223（1985）、Siegel等、Infection,12:298−3
02（1984）、Lane等、Cancer Res.,45:4674−4676（198
5）、Rouse等、J.Immunol.,134:926−930（1985）、198
5年２月13日に公開されたEP132,754（ロックフェラー大
学）、1983年11月16日に公開されたEP94,317（シオノ
ギ）、米国特許No.4,407,945及びNo.4,473,642（イムネ
ックス）、1985年５月22日に公開されたEP142,268（味
の素）、WO85/05124及び1983年９月12日に公開されたEP
89,062（味の素）に抗感染剤として有用であるとして開
示されている。これらは、IL−２の特異的インビボ活性
については開示していない。
腫瘍壊死因子（TNF）は最初Crarswell等、PNAS（US
A）（1975）72:3666−3670により、エンドトキシンによ
り誘導される血清因子であってマウスで増殖する場合に
化学的に形質転換された腫瘍細胞の壊死を惹起するもの
として記載された。ヒトTNFは新生物細胞に対して細胞
毒性であることが知られ、そして組換形で生産されてい
る。Pennica等、Nature（ロンドン）（1984）312:724−
729、Shirai等、Nature（ロンドン）（1985）313:803−
806、及びWang等、Science（1985）228:149−154を参照
のこと。
ラビットTNFのクローニングが1985年６月26日に公開
されたEP146,026（大日本製薬）、及び1985年７月17日
に公開されたEP148,311（旭化成工業）に開示されてい
る。151個及び155個のアミノ酸（天然型に比べて２個及
び６個少ない）を有するヒトTNFのクローニングが1985
年９月25日に公開されたEP155,549（大日本製薬）に開
示されており、そして155個のアミノ酸を有するヒトTNF
が1985年10月16日に公開されたEP158,286及び1985年11
月20日に公告されたGB2,158,829Aに開示されている。成
熟TNF（アミノ酸157個）及びその種々の変形体（ミュー
テイン）のクローニングが1986年１月15日に公開された
EP168,214、及び1985年10月３日に出願され1986年４月
に公開されたPCT US85/01921（シタス・コーポレイショ
ン）に開示されている。
インターフェロン（IFN）は、抗−ウイルス、抗−癌
及び免疫調節挙動を示すことが知られている天然蛋白質
の一群を構成する。IFNの２つのタイプ、すなわちＩ型
及びII型が、それらの観察された生物学的性質及び分子
構造の差異に基いて同定されている。β−インターフェ
ロン（IFN−β）は、ウイルスのチャレンジにより繊維
芽細胞中で誘導され、そして約165個のアミノ酸を含有
するＩ型インターフェロンである。IFN−βは白血球中
で誘導されるＩ型IFNであり、そしてIFN−γは特異的マ
イトジエン刺激に反応してリンパ球中で誘導されそして
146個のアミノ酸を含有するII型IFNである。
相乗的な生物学的効果を得るためにＩ型インターフェ
ロン及びII型インターフェロンを組合わせることが知ら
れている。例えば、Fleishman,W.R.,Cancer Res.（198
2），42:869−875（マウスIFN）、及び1984年５月２日
に公開されたヨーロッパ特許出願公開107,498（ヒトIFN
−γ及びIFN−α又は−β）を参照のこと。Mark等（シ
タス・コーポレイション）の米国特許No.4,518,584は、
IL−２ミューテインとγ−インターフェロン、Ｂ細胞増
殖因子、及びIL−１との組合せを開示している。さら
に、IL−２がIFN−γと共に、腫瘍担持宿主を治療する
ために、相乗的結果をもって〔1985年７月24日に公開さ
れたヨーロッパ特許出願No.149,551（ゼネンテック）及
び1985年10月31日に公開された独国特許出願公開No.341
1184（デント・ロテン・クロイッェス）〕、又はナチュ
ラルキラー活性の増強をもって〔Svedersky等、J.Immun
ol.（1984）、133:714−718〕使用されることが開示さ
れている。さらに、Preclinical Screening Lab.,BRMP
のTalmage博士は1986年に、マウスにおける転移疾患を
治療するためにTNF及びIFN−γを使用する効果の増強を
報告した。
1985年１月23日に公開されたEP131,789（スローンケ
ッタリング・インスティテュート・フォア・キャンサー
リサーチ）、及び1986年１月15日に公開されたEP168,21
4（ゼネンテック）はマウスにおける種々の腫瘍を治療
するためのTNF及びIFN−γの相乗効果を開示している。
感染性疾患に対する種々のリンホカインの単独での又
は組合せにおけるインビボでの効果は広範には研究され
ていない。
〔発明の概要〕
従ってこの発明は、哺乳類宿主における感染の予防的
又は治療的処置のための方法であって、哺乳類種からの
少なくとも１種類のリンホカインの有効量を宿主の50％
以上の保護を達成するために十分な量において、宿主の
感染の前又は後に宿主に投与することを含んで成る方法
に関する。
好ましくは、リンホカインはヒトIL−２であるか、あ
るいはヒト腫瘍壊死因子（TNF）とヒトIL−２又はヒト
インターフェロン−γ（IFN−γ）との組合せである。
他の観点においてこの発明は哺乳類宿主における感染
の予防止又は治療的処理の方法を提供し、この方法は10
0,000ユニット以上のIL−２を宿主の感染の前又は後に
宿主に投与することを含んで成る。
他の観点において、この発明は感染の予防止又は治療
的処置のために哺乳類宿主に非経口的に投与するのに適
当な組成物を提供し、この組成物はTNFとIL−２、又はT
NFとインターフェロン−γとの混合物の相乗的有効量を
含んで成る。
特にIL−２とTNFとの組合せが感染の処置において驚
くべき相乗性を提供し、この場合、IL−２の使用量は同
じレベルの生存率を達成するためにIL−２を単独で使用
する場合の使用量に比べて非常に少ない。
この明細書において使用する場合、“組換（体）”な
る語は組換DNA技法により生産されたリンホカインに関
し、この技法においては一般に、既知の組換DNA技法に
よりリンホカインをコードする遺伝子がクローン化され
る。例えば、ヒトリンホカインcDNAを鋳型として使用し
てヒトリンホカインcDNAに対する相補性を示す遺伝子を
適当なDNAベクター、例えば細菌プラスミド、好ましく
はE.コリ（E.coli）プラスミドに挿入して組換プラスミ
ドを得、そしてこのプラスミドを使用して適当な宿主を
形質転換する。遺伝子を宿主中で発現せしめることによ
り組換蛋白質を得る。この目的のために組換プラスミド
の例にはpBR322、pCR1、pMB9及びpSC1が含まれる。形質
転換される宿主は真核性宿主又は原核性宿主であり、好
ましくは原核性宿主である。
この明細書において使用する場合、“リンホカイン”
なる語は、抗原又はレクチンがＴ細胞の増殖を刺激する
場合にＴ細胞により分泌される低分子蛋白質である。リ
ンホカインの例にはインターフェロン−α、インターフ
ェロン−γ、インターロイキン−１（IL−１）、インタ
ーロイキン−２（IL−２）、インターロイキン−３（IL
−３）、腫瘍壊死因子（TNF）、コロニー刺激因子（例
えばCSF−１、CSF−Ｇ又はCSF−GM）、ケモタキシン、
移動阻害活性因子（migration inhibitory ctivity fac
tor;MIF）、マクロファージ活性化因子（MAF）、NK細胞
活性化因子、Ｔ細胞置換因子、白血球阻害因子（LI
F）、リンホトキシン、溶骨細胞活性化因子（OAF）、可
溶性免疫応答抑制因子（SIRS）、増殖促進因子、単球増
殖因子等が含まれるがこれらに限らない。
この明細書において使用する場合、“医薬として許容
される”なる語は、活性成分の生物学的活性の有効性を
妨害せず、且つ投与される宿主に対して毒性でないキヤ
リヤー媒体に関する。
この明細書において使用する場合、“予防的又は治療
的”処置なる語は、感染の前又は後における宿主へのリ
ンホカインの投与に関する。感染体への暴露に先立って
リンホカインが投与される場合、この処置は予防的（す
なわち、この処置は感染に対して宿主を保護する）であ
り、他方感染の後に投与される場合、この処置は治療的
（すなわち、この処置はすでに存在する感染に対向す
る）である。好ましくは、予防的処理のためには感染前
18時間から投与され、そして治療的処置のためには感染
の初期において、治療的処置のためには感染の後期にお
いて感染の後18時間までに投与する。
この明細書において、“感染”なる語は、細菌、真
菌、ウイルス、原生動物又は寄生体により惹起されるあ
らゆる種類の感染性疾患に関する。細菌感染の例にはP.
アエルギノーサ（P.aeruginosa）、E.コリ（E.coli）、
破傷風菌、ミコバクテリウム（Mycobacterium）の種、
ストレプトコッカス（Streptococus）の菌株、ジフテリ
ア菌、及びサルモネラ（Salmonella）の感染が含まれ
る。真菌感染の例には、酵母菌症、ヒストプラズマ症、
及びキャンディダ（Candida）の種による感染が含まれ
る。ウイルスの感染の例には肝炎Ａ、再生性ヘルペス・
シンプレックス、AIDS、ヘルペス・ゾスター、インフル
エンザ、及びライノウイルスが含まれる。好ましくは、
感染は細菌感染であり、さらに好ましくはグラム陰性感
染であり、そして最も好ましくはP.アエルギノーサ（P.
aeruginosa）及びE.コリ感染である。
この明細書において使用する場合、２種類以上のリン
ホカインが使用される場合に各リンホカインについて適
用される“相乗的有効量”なる語は、感染の治療におい
て各成分の相加的効果に比べて効果的である混合物の各
成分の量を意味する。相加性と相乗性の間の差異はしば
しば確認することが困難である。A.Goodman等編、The P
harmacological Basis of Therapeltics,p1080−1105、
マクミラン出版、ニューヨーク（1980）にSanda等によ
り記載されている様に、相乗性は各組合せにおいて使用
される個々のリンホカインについての分別阻害濃度（fr
actional inhibitory concentration）の合計であるFIC
指数により定義される。この試験において、リンホカイ
ンの種々の組合せについての投与量応答曲線からイソボ
ログラムが調製される。１つの成分が減少しそして他方
が増加する場合相加効果は直線をもたらすが、相乗効果
は凸状曲線により示され、この場合、１つの成分の少し
の増加が他方の成分の多くの減少を補償する。
この発明の方法は、１又は複数種類のリンホカインの
有効量を哺乳類宿主、好ましくはヒト宿主に投与するこ
とを含む。１種類より多くのリンホカインを使用する場
合、これらは投与前にインビトロで混合されるか、ある
いは別々にいずれかの順序で又は同時に投与され、一般
に第二の投与は第一の投与の後10分間以内に行われる。
投与は任意の適当な技法により行うことができ、これ
らには皮下投与及び非経口投与が含まれ、非経口投与が
好ましい。非経口投与の例には静脈内投与、動脈内投
与、筋肉内投与、及び腹腔内投与が含まれ、静脈内投与
が好ましい。
投与量及び投与方法は主としてリンホカインが予防目
的で投与されるか治療目的で投与されるか、別々に投与
されるか混合物として投与されるか、感染のタイプ、患
者、患者の病歴、リンホカインのタイプ、１種類より多
くのリンホカインが使用されるか否かにより依存するで
あろう。量は、50％以上、好ましくは70％以上の保護レ
ベルが達成されるものでなければならず、この最低レベ
ルの有効性を達成しない投与量は採用されない。投与は
１回投与又は数日間にわたる多数投与であるが、１回投
与が好ましい。この発明のため、50％以上の保護レベル
は処置された宿主の50％以上が感染に対する改善を示す
ことを意味し、これには生存率の改善、より急速な回
復、又は症状の改善もしくは除去が含まれる。
IL−２を単独で使用する場合、投与レベルは一般に10
0,000ユニット以上、さらに好ましくは100,000〜250,00
0ユニット、最も好ましくは200,000ユニット以上であっ
て最高許容量まで、すなわち不都合な副作用又は死に関
して宿主に対して毒性でない量である。IL−２をTNFと
共に使用する場合、最適相乗性のための好ましい範囲は
投与当り15,000〜30,000ユニットのIL−２及び0.01〜0.
02μｇのTNFである。TNFをIFN−γと共に使用する場
合、最適相乗性のための好ましい範囲は100ユニットのI
FN−γ及び0.1μｇのTNFである。
非経口投与のため、リンホカインは一般に、好ましく
は本質的に非毒性でありそして非予防的又は非療法的で
ある医薬として許容されるキヤリヤー媒体中の単位投与
注射形（溶液、懸濁液、エマルジョン）に製剤化される
であろう。この様なビヒクルの例には、塩溶液、リンゲ
ル溶液、デキストロース溶液、マンニトール、及び正常
血清アルブミンが含まれる。硬化油及びオレイン酸エチ
ルのごとき非水性ビヒクルを使用することもできる。キ
ヤリヤー媒体は少量の添加剤、後えば等張性及び化学的
安定性等を増強する物質、例えば緩衝剤、、並びに防腐
剤を含有することができる。リンホカインは典型的には
この様なキヤリヤー中にそれぞれ約0.1mg/ml〜100mg/ml
の濃度、好ましくは各0.2〜1mg/mlの濃度で配合され
る。
この方法に代り、リンホカインがIL−２である場合、
これを無菌の安定な凍結乾燥形に製剤化することがで
き、この製剤中では精製されたIL−２が嵩を与えるマン
ニトールのごとき水溶性キヤリヤー、並びに組換IL−２
の水中への溶解性を保証するのに十分な量のドデシル硫
酸ナトリウムと混合されている。この製剤は非経口投与
のための水性注射液に再溶解するために適当であり、そ
して安定でありそしてヒトの疾患においてよく許容され
る。製剤化方法はPCT WO85/04328にさらに完全に記載さ
れている。
上記のように、この発明のリンホカインは、組織培養
から又は組換技法により、そして任意の哺乳類源、例え
ばマウス、ラット、ラビット、霊長類、ブタ、及びヒト
から調製される任意のリンホカインであることができ
る。好ましくはリンホカインはヒトに由来し、さらに好
ましくはヒト組換リンホカインである。最も好ましく
は、組換ヒトインターロイキン−２単独、又は組換ヒト
TNFもしくはヒトIFN−γとの組合せである。組換IL−２
は、Taniguchi等、Nature,302:305−310（1983）及びDe
vos,Nucleir Acids Research,11:4307−4323（1983）に
記載されているように、天然ヒトIL−２遺伝子をクロー
ン化し、そしてこれを形質転換された微生物中で発現せ
しめることにより得られる。これは、野性型又は天然の
分子の125位に通常存在するシステインが除去されてい
るか又はセリンもしくはアラニンのごとき中性アミノ酸
により置き換えられている、米国特許No.4,518,584に記
載のIL−２ミューテイン、あるいは野性型又は天然の分
子の104位に通常存在するメチオニンがアラニンのごと
き中性アミノ酸により置き換えられているIL−２ミュー
テインであることができる。
好ましくは、IL−２は、ヒトcDNA配列により、又は58
位及び105位のシステインのジスルフィド結合を含む天
然ヒトIL−２のアミノ酸配列と少なくとも実質的に同じ
アミノ酸配列を有しそして天然ヒトIL−２と共通の生物
学的活性を有する蛋白質をコードするIL−２の変形され
たヒトcDNA配列により形質転換された微生物により生産
される未グリコシル化蛋白質である。アミノ酸配列の実
質的同一とは、配列が同一であるか、又は合成蛋白質と
天然ヒトIL−２との間の不都合な機能的非類似性を惹起
しない１又はそれより多くのアミノ酸の変化（欠失、付
加、置換）により異なることを意味する。このような性
質を有するIL−２蛋白質の例には、Taniguchi等、Natur
e（1983），302:305−310;Devos,Nucleic Acids Resear
ch（1983），11:4307−4323;ヨーロッパ特許出願公開N
o.91,539及び88,195;米国特許No.4,518,584、前掲；並
びにPCT US85/00501により記載されているものが、含ま
れる。最も好ましくは、IL−２は、最初の末端アラニン
が除去されておりそして125位のシステインがセリン残
基に置き換えられているdes−ala1−IL−2ser125ミュー
テインである。
IL−２は1986年２月11日に発行された米国特許No.4,5
69,790中に記載されている方法により臨床的純度に精製
することができる。
組換ヒトTNFはPennica等、Nature,312:724−729（198
4）;Yamada等、J.Biotechnology（1985）３:141−153;W
ang等、Sciense（1985）、228:149−154;1985年９月29
日に公開されたEP155,549;1985年10月16日に公開された
EP158,286;1986年１月15日に公開されたEP168,214;及び
1986年４月に公開されたPCT US85/01921に記載されてい
る様にして得ることができる。組換ラビットTNFは1985
年６月26日に公開されたEP146,026及び1985年７月17日
に公開されたEP148,311に記載されている様にして得る
ことができる。好ましくは、TNFは最初の８個のアミノ
酸が除去されているヒトTNFミューテインであってPCT85
/01921中に記載されている方法により得られるものであ
り、あるいはTNFはPCT86/00236及び米国特許No.4,518,5
84、前掲に記載されているシステインが除去されたミュ
ーテインである。
組換ヒトIFN−γはGray等、Nature,295:503（1982）
により記載されている様にして得ることができる。
この発明の種々の観点を次の例によってさらに記載す
るが、これによりこの発明の範囲を限定するものではな
い。例えば、例における保護（％）は生存率（％）であ
り、宿主の保護の程度を決定するために使用することが
できる多くの試験の１つに過ぎない。これらの例におい
ては、特にことわらない限り、固体についてのすべての
重量により、そして液体及び気体のすべての％は容量に
より、そしてすべての温度は℃で示す。
例1.グラム陰性感染を処置するためのIL−２の使用 A.一般的処置 マウス すべて６〜８週令の、雌性CD1マウス、雄性CBA/NJマ
ウス及びC57BL/6J−bg（ベージュ）マウスをインビボ試
験において使用した。
IL−２ この例において使用する組換IL−２はdes−ala1−IL
−2ser125であった。このIL−２のアミノ酸配列は、天
然分子の最初のアラニンを欠き、そして125位のシステ
インがセリンに変えられている点において天然ヒトIL−
２のアミノ酸配列と異る。このIL−２を生産するE.コリ
のサンプルはシタス・コーポレイションにより、アメリ
カン・タイプ・カルチュア・コレクション、12301パー
クラウン・ドライブ・ロックビル、Md、米国に、1983年
９月26日に受託番号39,452として寄託され、そして1984
年３月６日にブタペスト条約のもとにNo.39,626として
寄託された。
IL−２は、米国特許No.4,604,377の明細書及び第１図
に記載されている様にして処理しそして精製した。但
し、酸化はｏ−ヨウドソベンゾエートによってではなく
米国特許No.4,572,798に記載されている様にして塩化銅
を用いて行った。IL−２をクロマトグラフィー段階から
回収した後、これを凍結乾燥し、そしてIL−２を還元状
態に保つために還元剤（DTT）を含有しそしてそれを溶
液状に保つために可溶化剤を含有する中性水性緩衝液に
再懸濁した。クロマトグラフ段階後の組換IL−２の純度
は少なくとも約95％であり、そしてリムルスアッセイに
より決定した場合このIL−２は約0.02ng/ml未満のエン
ドトキシンを含有していた。
精製されたIL−２を50mg/mlのマンニトールにより0.3
mg/mlの濃度に配合した。
細 菌 サントマリー病院（カリホルニア、サンフランシス
コ）の菌血症患者からのタイプ02臨床単離体であるE.コ
リSM18をブレインハート・インフュージョン培地（ディ
フコ・ラボラトリーズ、デトロイト、MI）中で一夜37℃
にて培養し、6000rpmにて15分間遠心分離することによ
り集め、標準リン酸緩衝化塩溶液（PBS）中で洗浄し、2
0％のグリセリンを含有するブレインハート・インフュ
ージョン培地中に再懸濁し、サンプルを採り、そして−
70℃にて貯蔵した。10倍稀釈した一連の稀釈物を澱粉寒
天プレート上にプレートし、そして37℃にて24時間のイ
ンキュベーションの後にコロニー形成ユニット（cfu）
をカウントすることにより細菌の生存を測定した。力価
をストック細菌の平均数cfu/mlとして表現した。新たに
解凍したバイアルを室温にてPBS中に稀釈することによ
り細菌を注射用に調製した。
他の臨床単離体シュードモナス・アエルギノーサ（Ps
eudomonas aeruginosa）（Lowell Young,UCLA、ロサン
ゼルス、CA）を上記の様にして培養し、集め、洗浄し、
評価しそして注射用に調製した。
注 射 試験動物を10又は12匹から成る群に無作為に分けた。
IL−２又は塩溶液、あるいは50μg/mlのドデシル硫酸ナ
トリウム（SDS）、５容量％のマンニトール並びに10mM
リン酸−ナトリウム及びリン酸二ナトリウム（pH7.5）
を含む助剤緩衝液を一回投与により腹腔内に投与し、18
時間後に無菌塩溶液中生存細菌の一連の10倍稀釈物0.5m
lを腹腔内投与した。細菌は１×最少LD100で投与した。
LD100は群内のマウスすべてを殺すのに必要な細菌の最
少数である。
マウスを毎日観察し、そして生存率を４〜７日間記録
した。
下記の表中にカッコ内に示す生存数（％）の統計的有
意性はすべての実験について標準的片側フィッシャー検
定を用いて計算した。この検定は、W.J.Conover,Practi
cal Nonparametric Statistics（J.Wiley and Sons:New
York,1980）により記載されている。
B.特定の実験 1. 10匹又は12匹のCD1マウスから成る群を200,000ユニ
ット／マウスのIL−２又は助剤緩衝液により腹腔内処置
し、18時間後にLD100（６×107cfu）／マウスのE.コリS
M18により腹腔内感染を行った。IL−２及び助剤の両者
の試験投与量は0.002ng/マウス未満のエンドトキシンを
含有していた。７日後の結果を第１表に示す。
2. 10匹のCD1マウスから成る群を200,000ユニット／マ
ウスのIL−２又は塩溶液により腹腔内処置し、18時間後
に２種類の細菌の内の１つをLD100量（細菌により異
る）で腹腔内感染せしめた。７日後の結果を第２表に示
す。
3. 10匹のCD1マウスから成る群を200,000ユニット／マ
ウス、100,000ユニット／マウス、50,000ユニット／マ
ウス、又は10,000ユニット／マウスのIL−２により腹腔
内処置し、18時間後にLD100（６×107cfu/マウス）のE.
コリSM18を感染せしめた。塩溶液対照動物はIL−２によ
り腹腔内処置し、18時間後に塩溶液を腹腔内注射した。
第３表は生存マウスの％を感染後168時間（７日間）ま
での時間の関数として示す。
4. 10匹のCD1マウスから成る群を、LD100（６×107cfu
/マウス）のE.コリSM18による腹腔内感染の前又は後
に、200,000ユニット／マウスのIL−２により腹腔内処
置した。第４表に感染後７日目に生存するマウスの％を
示す。
5. 10匹のCD1マウスから成る群を200,000ユニット／マ
ウスのIL−２、又は塩溶液により処置し、18時間後にLD
100〔腹腔内投与（ip）については６×107cfu/マウス、
及び静脈内投与（iv）については２×108cfu/マウス〕
の細胞を感染せしめた。第５表に、投与経路を変えた結
果を示す。
6. 10匹の免疫不全ベージュマウス又はCBA/NJマウスか
ら成る群に200,000ユニット／マウスのIL−２、又は助
剤を腹腔内処置し、18時間後にLD100（６×107cfu/マウ
ス）の細菌を感染せしめた。第６表に感染７日後の生存
マウスの％を示す。
7. 10匹のCD1マウスから成る群を200,000ユニット／マ
ウスのIL−２で処理し、２時間後にLD100（６×107cfu/
マウス、又はカラギーナン（シグマ、タイプIV）を注射
する場合には６×107cfu/マウス〕のE.コリSM18を感染
せしめた。群２及び３において、マウスにはカラギーナ
ンをIL−２投与の前（−30分）又は後（＋30分）に1mg/
マウスで腹腔内注射した。７日後に生存結果を第７表に
示す。表中＋は存在を示し、−は不存在を示す。
C.結 果 この例の結果によれば、IL−２の治療的投与によりマ
ウスが致死的グラム陰性細菌の感染から保護される。観
察された保護は免疫学的に非特異的であった（E.コリの
２つの臨床分離体及びシュードモナス・アエルギノーサ
の単離体について観察された）。効果は投与量依存的で
あり、100,000ユニットが50％の生存率をもたらした。
保護効果はIL−２投与の１時間という早期から18時間ま
で十分に誘導的であった。
さらに、保護効果は経路依存的であった。また、IL−
２はNK−不全マウス及び異系交配されたCD1マウスにお
いて効果的であったが、Ｂ−細胞不全マウスにおいては
無効であった。マクロファージ機能を有する高分子量ポ
リサッカライドであるカラギーナルはIL−２の効果を廃
止し、効果が食細胞活性に介在されるであろうことが示
された。
例2.グラム陰性感染を処置するためのIL−２及びTNFの
使用 TNF Ｎ−末端から最初の８個のアミノ酸が除去されている
ヒトTNFのミューテインをPCT85/01921に記載されている
様にして製造した。要約すれば、HL−60細胞からTNFを
誘導し、そして精製し、そして配列決定した。次に、富
化されたcDNAを調製し、cDNAを構成し、プローブを選択
し、そして前記ライブラリーをプローブして配列を回収
することによりヒトTNFをコードするイントロン不含有
配列を調製した。次に、成熟蛋白質のＮ−末端バリンを
コードするGTC配列にすぐ先行して部位特異的変異誘発
によりATG開始コドンを導入した。クローンを選択し、
そして鎖を発現ベクターに連結することによりミューテ
インの原核性発現を得た。次に、ミューテインを製剤緩
衝液に懸濁した。
実 験 15匹ずつの群に無作為に分配した雌性CD1マウスに塩
溶液、0.01μg/投与の上記組換TNF、10,000ユニット／
投与の例１に記載した組換IL−２、又は0.01μg/投与の
TNFと10,000ユニット／投与のIL−２のインビトロで調
製された混合物を、一回投与で腹腔内投与した。この注
射から４時間後、マウスにLD100（６×107cfu）／マウ
スのE.コリSM18を腹腔内注射した。第８表の結果は７日
後の生存率を示す。
この結果は、IL−２とTNFとの組合わせが細菌感染に
対して相加的ではなく相乗的効果を有することを示して
いる。
例3.グラム陰性感染の処置のためのTNF及びIFN−γの使
用 雌性CD1マウスに塩溶液、0.1μg/投与の組換TNF（例
２に記載）、100ユニット／投与のIFN−γ、又は0.1μg
/投与のTNFと100ユニット／投与のIFN−γとのインビト
ロで調製された混合物を一回投与で腹腔内注射した。こ
の注射から４時間後、マウスにLD100（６×107cfu）／
マウスのE.コリSM18を腹腔内注射した。第９表の結果は
７日後の生存率を示す。
この結果は微生物感染に対して相加的／相乗的効果を
与えるためにTNF及びIL−２を組合わせることができる
ことを示している。
要約すれば、１又は複数のリンホカイン、好ましくは
IL−２を含有する、感染に対する効果的な治療的又は予
防止組成物が提供される。IL−２とTNFの組合せは相乗
効果をもたらす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−157723（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130258（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−51117（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−22725（ＪＰ，Ａ) 実開 昭62−215535（ＪＰ，Ｕ) 米国特許4518584（ＵＳ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】腫瘍壊死因子とインターロイキン−２との
    混合物の相乗的有効量を含んで成る、哺乳類に非経口的
    に投与するために適当な感染の予防的又は治療的処置の
    ための組成物。
  2. 【請求項２】前記腫瘍壊死因子及びインターロイキン−
    ２が組換え蛋白質であり、そして組成物がさらに腫瘍壊
    死因子及びインターロイキン−２のための医薬として許
    容されるキャリヤー媒体を含んで成る、請求項１に記載
    の組成物。
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