JP2501604B2 - コレスタ―１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法 - Google Patents
コレスタ―１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法Info
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- JP2501604B2 JP2501604B2 JP62271861A JP27186187A JP2501604B2 JP 2501604 B2 JP2501604 B2 JP 2501604B2 JP 62271861 A JP62271861 A JP 62271861A JP 27186187 A JP27186187 A JP 27186187A JP 2501604 B2 JP2501604 B2 JP 2501604B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
の製造法に関する。更に詳細には、医薬品として重要な
各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体
としてきわめて有用なコレスタ−1,4,6−トリエン−３
−オン類の製造法に関する。
の製造法に関する。更に詳細には、医薬品として重要な
各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体
としてきわめて有用なコレスタ−1,4,6−トリエン−３
−オン類の製造法に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点］ ビタミンＤ3代謝物質が生体内のカルシウムおよびリ
ン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働き
をしていることは、今までに特許や一般文献中の多くの
開示を通して十分認識されており、また、腫瘍性の骨髄
細胞の分化誘導能を有するものも見出されているなど、
様々な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期
待され、このようなビタミンＤ3代謝物質および合成ビ
タミンＤ3誘導体が広く開発研究されている。
ン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働き
をしていることは、今までに特許や一般文献中の多くの
開示を通して十分認識されており、また、腫瘍性の骨髄
細胞の分化誘導能を有するものも見出されているなど、
様々な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期
待され、このようなビタミンＤ3代謝物質および合成ビ
タミンＤ3誘導体が広く開発研究されている。
また、これらの活性型ビタミンＤ3化合物は、そのほ
とんどが１α−ヒドロキシ基を有しており、１α−ヒド
ロキシ基は高活性発現のための必須の要素と考えられて
いる。
とんどが１α−ヒドロキシ基を有しており、１α−ヒド
ロキシ基は高活性発現のための必須の要素と考えられて
いる。
そのため、１α−ヒドロキシ化されたビタミンＤ類の
様々な製造法が活発に研究され、総説等（例えば、金子
ら、有機合成化学協会誌33巻,75頁［1975］.,池川ら、
有機合成化学協会誌,37巻,755頁,809頁［1979］．）に
まとめられているが、それらの中でも最も実用的価値が
高く、多くの研究者に利用され、かつ実際の工業的製造
法にも応用されている方法として、ステロイド化合物を
出発原料として、1,4,6−トリエン−３−オン類を製造
し（特開昭50-140436号公報参照）、これをエポキシ化
して１α,2α−エポキシ−4,6−ジエン−３−オン類に
導き（特開昭50-160259号公報参照）、次いで液体アン
モニア中金属リチウムで還元して１α,3β−ジヒドロキ
シ−５−エン類とした後、ステロイド骨格を既存の方法
でビタミンＤ骨格へ変換して１α−ヒドロキシ−ビタミ
ンＤ3類を製造する方法が挙げられる。従って、現在最
も有用であると考えられるこの製造法に関して、どの工
程についてでもより効率的な改良法を提供することはビ
タミンＤの分野において重要な貢献を与えることにな
る。なかでも重要な中間体である1,4,6−トリエン−３
−オン類は、多くの報告では５−エン−３−オール類を
出発物質として３倍モル以上の2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノンを、例えば、約100℃で数十
時間という条件で加熱還流する方法（特開昭50-140436
号公報参照）等、高温で長時間作用せしめて製造されて
いる。しかしながら、どの報告においても、高温で長時
間加熱還流しなければならない、あるいは高い収率は実
現されない等の問題があった。
様々な製造法が活発に研究され、総説等（例えば、金子
ら、有機合成化学協会誌33巻,75頁［1975］.,池川ら、
有機合成化学協会誌,37巻,755頁,809頁［1979］．）に
まとめられているが、それらの中でも最も実用的価値が
高く、多くの研究者に利用され、かつ実際の工業的製造
法にも応用されている方法として、ステロイド化合物を
出発原料として、1,4,6−トリエン−３−オン類を製造
し（特開昭50-140436号公報参照）、これをエポキシ化
して１α,2α−エポキシ−4,6−ジエン−３−オン類に
導き（特開昭50-160259号公報参照）、次いで液体アン
モニア中金属リチウムで還元して１α,3β−ジヒドロキ
シ−５−エン類とした後、ステロイド骨格を既存の方法
でビタミンＤ骨格へ変換して１α−ヒドロキシ−ビタミ
ンＤ3類を製造する方法が挙げられる。従って、現在最
も有用であると考えられるこの製造法に関して、どの工
程についてでもより効率的な改良法を提供することはビ
タミンＤの分野において重要な貢献を与えることにな
る。なかでも重要な中間体である1,4,6−トリエン−３
−オン類は、多くの報告では５−エン−３−オール類を
出発物質として３倍モル以上の2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノンを、例えば、約100℃で数十
時間という条件で加熱還流する方法（特開昭50-140436
号公報参照）等、高温で長時間作用せしめて製造されて
いる。しかしながら、どの報告においても、高温で長時
間加熱還流しなければならない、あるいは高い収率は実
現されない等の問題があった。
このほかにも、1,4,6−トリエン−３−オン類製造法
は以下に示す如く様々な方法が報告されている。
は以下に示す如く様々な方法が報告されている。
エイチ・エフ・デルーカ（H.F.Deluca）ら，ステロ
イズ（Steroids）,30巻671頁（1977年） 越智（K.Ochi）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティーズ・パーキントランスＩ（J.C.S.Perkin
I）,859頁（1979年） 雑賀ら、特開昭55-98199号公報 エフ・ジェイ・ブラウン（F.J.Brown）ら，ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー，（J.Org.Ch
em.）46巻,954頁［1981年］ ダブリュー・メタヤー（W.Meier）ら，ヘルベティ
カ・ケミカ・アクタ（Helvetica Chemica Acta）64巻,1
870年［1981年］ しかしながら上記のうち−（ｉ）を除きほとんど
が、収率が９〜44％と未だ不十分である等の欠点を有し
ており、より効率的な製造法の提供が望まれている。
イズ（Steroids）,30巻671頁（1977年） 越智（K.Ochi）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティーズ・パーキントランスＩ（J.C.S.Perkin
I）,859頁（1979年） 雑賀ら、特開昭55-98199号公報 エフ・ジェイ・ブラウン（F.J.Brown）ら，ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー，（J.Org.Ch
em.）46巻,954頁［1981年］ ダブリュー・メタヤー（W.Meier）ら，ヘルベティ
カ・ケミカ・アクタ（Helvetica Chemica Acta）64巻,1
870年［1981年］ しかしながら上記のうち−（ｉ）を除きほとんど
が、収率が９〜44％と未だ不十分である等の欠点を有し
ており、より効率的な製造法の提供が望まれている。
−（ｉ）の方法は、唯一高収率を達成した例である
が、1,4−ジエン−３−オン類からの収率であり、通常
ステロイド原料として入手し易い５−オン−３−オール
類から1,4,6−トリエン−３−オン類を製造するルート
に応用するためには、更に数工程を要することになり、
総収率も低下するため、実用面からは問題点のある方法
と考えられる。
が、1,4−ジエン−３−オン類からの収率であり、通常
ステロイド原料として入手し易い５−オン−３−オール
類から1,4,6−トリエン−３−オン類を製造するルート
に応用するためには、更に数工程を要することになり、
総収率も低下するため、実用面からは問題点のある方法
と考えられる。
従って、現在最も望まれている1,4,6−トリエン−３
−オン類の製造法は、ステロイド原料として入手し易い
５−エン−３−オ−ル類を出発物質とした場合でも、短
工程・高収率で製造できる方法である。
−オン類の製造法は、ステロイド原料として入手し易い
５−エン−３−オ−ル類を出発物質とした場合でも、短
工程・高収率で製造できる方法である。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、コレスタ−５−エン−３−オール類か
ら、より効率的にコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オ
ン類を製造する方法について鋭意検討した結果、驚くべ
きことに、コレスタ−５−エン−３−オール類を３位の
水酸基のみを酸化してコレスタ−５−エン−３−オン類
とした後に脱水素酸化剤と反応せしめることにより、高
収率でコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類を製造
しうることを見い出し、本発明に到達したものである。
ら、より効率的にコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オ
ン類を製造する方法について鋭意検討した結果、驚くべ
きことに、コレスタ−５−エン−３−オール類を３位の
水酸基のみを酸化してコレスタ−５−エン−３−オン類
とした後に脱水素酸化剤と反応せしめることにより、高
収率でコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類を製造
しうることを見い出し、本発明に到達したものである。
即ち本発明は、下記式［III］ ［式中、ＸはＣ＝Ｏ又はCH2を表わす。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オール類を酸化
剤と反応せしめて、下記式［Ｉ］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式［II］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
の製造法である。
剤と反応せしめて、下記式［Ｉ］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式［II］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
の製造法である。
かかる水酸基の酸化反応に用いられる酸化剤として
は、通常、有機合成の技術分野で二級水酸基をケトンに
酸化するのに用いられるもの（例えば、「新実験化学講
座（15），酸化と還元［Ｉ−a,I−ｂ］，丸善」記載の
方法等）を好ましいものとして挙げることができる。な
かでも、本発明の目的生成物であるコレスタ−５−エン
−３−オン類が酸性および塩基性条件下で二重結合の異
性化等を生じやすい点を考慮した場合、ピリジニウムジ
クロメート，アルミナ吸着させたピリジニウムクロロク
ロメート等の中性クロム酸塩類；ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，無水酢酸，塩素，あるいは塩化オキザリル
等で活性化されたジメチルスルホキシド類等を特に好ま
しいものとして挙げることができる。
は、通常、有機合成の技術分野で二級水酸基をケトンに
酸化するのに用いられるもの（例えば、「新実験化学講
座（15），酸化と還元［Ｉ−a,I−ｂ］，丸善」記載の
方法等）を好ましいものとして挙げることができる。な
かでも、本発明の目的生成物であるコレスタ−５−エン
−３−オン類が酸性および塩基性条件下で二重結合の異
性化等を生じやすい点を考慮した場合、ピリジニウムジ
クロメート，アルミナ吸着させたピリジニウムクロロク
ロメート等の中性クロム酸塩類；ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，無水酢酸，塩素，あるいは塩化オキザリル
等で活性化されたジメチルスルホキシド類等を特に好ま
しいものとして挙げることができる。
酸化反応の反応溶媒、反応温度，反応時間，酸化剤の
使用量等は用いる酸化剤によって異なり、それぞれの酸
化剤を用いた文献例（例えばアルミナ吸着ピリジニウム
クロロクロメートを用いる場合は、［シンセシス（Synt
hesis）233頁,1980年］記載の方法、塩化オキザリルで
活性化されたジメチルスルホキシドを用いる場合は、
［テトラヘドロン（Tetrahedron）34巻,1651頁,1978
年］記載の方法等）に準じて行なうことが好ましい。
使用量等は用いる酸化剤によって異なり、それぞれの酸
化剤を用いた文献例（例えばアルミナ吸着ピリジニウム
クロロクロメートを用いる場合は、［シンセシス（Synt
hesis）233頁,1980年］記載の方法、塩化オキザリルで
活性化されたジメチルスルホキシドを用いる場合は、
［テトラヘドロン（Tetrahedron）34巻,1651頁,1978
年］記載の方法等）に準じて行なうことが好ましい。
かくして得られたコレスタ−５−エン−３−オン類を
引き続き脱水素酸化剤と反応せしめることにより、コレ
スタ−1,4,6−トリエン−３−オン類を製造することが
できる。かかる脱水素酸化剤としては2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン，テトラクロロ−1,
2−ベンゾキノン，テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン等
を好ましいものとして挙げることができる。なかでも、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを
特に好ましいものとして挙げることができる。
引き続き脱水素酸化剤と反応せしめることにより、コレ
スタ−1,4,6−トリエン−３−オン類を製造することが
できる。かかる脱水素酸化剤としては2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン，テトラクロロ−1,
2−ベンゾキノン，テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン等
を好ましいものとして挙げることができる。なかでも、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを
特に好ましいものとして挙げることができる。
脱水素酸化剤の使用量は、化学量論的には原料化合物
に対して２倍モルが反応するが、通常は1.5倍〜４倍モ
ル，好ましくは２倍〜2.5倍モルにあたる量を用いて反
応が行なわれる。
に対して２倍モルが反応するが、通常は1.5倍〜４倍モ
ル，好ましくは２倍〜2.5倍モルにあたる量を用いて反
応が行なわれる。
反応は有機媒体の存在下に行なわれ、用いられる媒体
は、反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機
媒体が用いられる。かかる媒体としては、ペンタン，ヘ
キサン，ヘプタン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル，
シブチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル系溶媒等が好ましいものとして挙げられる。
特に好ましいものとしては、ベンゼン，ジオキサンを挙
げることができる。
は、反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機
媒体が用いられる。かかる媒体としては、ペンタン，ヘ
キサン，ヘプタン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル，
シブチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル系溶媒等が好ましいものとして挙げられる。
特に好ましいものとしては、ベンゼン，ジオキサンを挙
げることができる。
反応温度は、50℃〜150℃，特に好ましくは80℃〜100
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度に
より異なるが、30分〜４時間程度である。
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度に
より異なるが、30分〜４時間程度である。
かくして、前記式［III］で表わされるコレスタ−５
−エン−３−オール類より、前記式［Ｉ］で表わされる
コレスタ−５−エン−３−オン類を経て、前記式［II］
で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
が製造される。
−エン−３−オール類より、前記式［Ｉ］で表わされる
コレスタ−５−エン−３−オン類を経て、前記式［II］
で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
が製造される。
従来、報告例の多い、５−エン−３−オール類を、2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反
応せしめて直接コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
類を製造する方法では、ほとんどの報告において３倍モ
ル以上の反応剤を用い、ジオキサン中加熱還流を少なく
とも10時間以上〜約30時間、通常20〜25時間という激し
い反応条件で実施されている（特開昭50-140436号公報
参照）のに対し、上記で明らかにしたごとく、コレスタ
−５−エン−３−オン類に変換した後、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反応せしめ本発
明の方法では、２倍モル程度の反応剤を用い、90℃程度
で30分〜４時間程度という反応条件で目的物を製造する
ことができる。
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反
応せしめて直接コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
類を製造する方法では、ほとんどの報告において３倍モ
ル以上の反応剤を用い、ジオキサン中加熱還流を少なく
とも10時間以上〜約30時間、通常20〜25時間という激し
い反応条件で実施されている（特開昭50-140436号公報
参照）のに対し、上記で明らかにしたごとく、コレスタ
−５−エン−３−オン類に変換した後、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反応せしめ本発
明の方法では、２倍モル程度の反応剤を用い、90℃程度
で30分〜４時間程度という反応条件で目的物を製造する
ことができる。
さらにコレスタ−５−エン−３−オール類からの収率
を較べた場合にも、従来報告されてきた製造法よりも、
本発明で示した製造法の方が二段階を経ているにもかか
わらず、反応時間の大巾な短縮、且つ高収率を達成して
おり、工業的に有利な製造法である。
を較べた場合にも、従来報告されてきた製造法よりも、
本発明で示した製造法の方が二段階を経ているにもかか
わらず、反応時間の大巾な短縮、且つ高収率を達成して
おり、工業的に有利な製造法である。
以上述べてきたように、本発明によって、医薬品とし
て重要な１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ3類の合成中間
体として極めて有用であるコレスタ−1,4,6−トリエン
−３−オン類の効率的な製造法が提供された。
て重要な１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ3類の合成中間
体として極めて有用であるコレスタ−1,4,6−トリエン
−３−オン類の効率的な製造法が提供された。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ コレスタ−５−エン−3,24−ジオンの合成 窒素気流下、塩化オキザリル（142mg）の無水塩化メ
チレン（3ml）溶液に−60℃でジメチルスルホキシド（1
90mg）の無水塩化メチレン（2ml）溶液を滴下し、−60
℃のまま10分間撹拌した。次いで24−オキソコレステロ
ール（401mg）の無水塩化メチレン（2ml）溶液をゆっく
り滴下し、−60℃のまま20分間撹拌し後、トリエチルア
ミン（0.5g）を加え、１時間かけて徐々に室温まで昇温
した。反応混合物に水（10ml）を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過，濃縮した。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝7:1）に付して、目的のコレスタ−５−エン−
3,24−ジオン（342mg,86％）を得た。生成物スペクトル
データは以下の通り。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.71 （3H,S） Ｃ−18 0.8 -1.2（9H,m） Ｃ−21,26,27 1.05 （3H,S） Ｃ−19 3.1 -3.4（2H,m） Ｃ−４ 5.3 -5.5（1H,m） Ｃ−６ IR（KBr disc,cm-1）： 2970,2870,1720,1460,1380,1240,1020,790. 実施例２ コレスタ−５−エン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール（400mg）のベンゼン（8m
l）溶液に、０℃でピリジニウムクロロクロメート（PC
C）を中性アルミナに吸着させたPCC-Al2Ｏ3complex（2
g,2m mol）を加え、室温で２時間撹拌した後、過し
た。液および不溶物のベンゼン洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝7:1）に付して、目的のコレスタ−
５−エン−3,24−ジオン（222mg,56％）を得た。
チレン（3ml）溶液に−60℃でジメチルスルホキシド（1
90mg）の無水塩化メチレン（2ml）溶液を滴下し、−60
℃のまま10分間撹拌した。次いで24−オキソコレステロ
ール（401mg）の無水塩化メチレン（2ml）溶液をゆっく
り滴下し、−60℃のまま20分間撹拌し後、トリエチルア
ミン（0.5g）を加え、１時間かけて徐々に室温まで昇温
した。反応混合物に水（10ml）を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過，濃縮した。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝7:1）に付して、目的のコレスタ−５−エン−
3,24−ジオン（342mg,86％）を得た。生成物スペクトル
データは以下の通り。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.71 （3H,S） Ｃ−18 0.8 -1.2（9H,m） Ｃ−21,26,27 1.05 （3H,S） Ｃ−19 3.1 -3.4（2H,m） Ｃ−４ 5.3 -5.5（1H,m） Ｃ−６ IR（KBr disc,cm-1）： 2970,2870,1720,1460,1380,1240,1020,790. 実施例２ コレスタ−５−エン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール（400mg）のベンゼン（8m
l）溶液に、０℃でピリジニウムクロロクロメート（PC
C）を中性アルミナに吸着させたPCC-Al2Ｏ3complex（2
g,2m mol）を加え、室温で２時間撹拌した後、過し
た。液および不溶物のベンゼン洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝7:1）に付して、目的のコレスタ−
５−エン−3,24−ジオン（222mg,56％）を得た。
このもののスペクトルデータは実施例１で得たものと
一致した。
一致した。
実施例３ コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 実施例１で得たコレスタ−５−エン−3,24−ジオン
（418mg）のジオキサン（15ml）溶液に、窒素気流下、9
0℃で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン（523mg）を粉のまま一度に加え、90℃のまま２時
間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物を別し、塩
化メチレンで洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
酢酸エチル＝4:1）に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3,24−ジオン（294mg,71％）を得た。生成物
のスペクトルデータは以下の通り。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.78 （3H,S） Ｃ−18 0.9-1.2（12H,m） Ｃ−19,21,26,27 5.98-6.30（4H,m） Ｃ−2,4,6,7 7.18（1H,d,J＝14Hz） Ｃ−１ IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1700,1650,1600,1460,1370,1280,890. 実施例４ コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール（12.04g）を原料として、
実施例１と同様の操作で反応を行なった。抽出、濃縮し
た反応粗生成物を精製することなくそのままジオキサン
（250ml）に溶かし、90℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン（15g）を加え、90℃で４時間
撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化メチレン
で洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテル（300ml）に溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過・濃縮して得られた残渣をアルミナカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝5:1）に
付して、目的のコレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジ
オン（8.35g,70％）を得た。生成物のスペクトルデータ
は実施例３で得たものと一致した。
（418mg）のジオキサン（15ml）溶液に、窒素気流下、9
0℃で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン（523mg）を粉のまま一度に加え、90℃のまま２時
間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物を別し、塩
化メチレンで洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
酢酸エチル＝4:1）に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3,24−ジオン（294mg,71％）を得た。生成物
のスペクトルデータは以下の通り。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.78 （3H,S） Ｃ−18 0.9-1.2（12H,m） Ｃ−19,21,26,27 5.98-6.30（4H,m） Ｃ−2,4,6,7 7.18（1H,d,J＝14Hz） Ｃ−１ IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1700,1650,1600,1460,1370,1280,890. 実施例４ コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール（12.04g）を原料として、
実施例１と同様の操作で反応を行なった。抽出、濃縮し
た反応粗生成物を精製することなくそのままジオキサン
（250ml）に溶かし、90℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン（15g）を加え、90℃で４時間
撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化メチレン
で洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテル（300ml）に溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過・濃縮して得られた残渣をアルミナカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝5:1）に
付して、目的のコレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジ
オン（8.35g,70％）を得た。生成物のスペクトルデータ
は実施例３で得たものと一致した。
実施例５ コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オンの合成 窒素気流下、塩化オキザリル（1.43g）の無水塩化メ
チレン（30ml）溶液に−60℃でジメチルスルホキシド
（1.92g）の無水塩化メチレン（20ml）溶液を滴下し、
−60℃のまま10分間撹拌した。次いでコレステロール
（3.86g）の無水塩化メチレン（30ml）溶液をゆっくり
滴下し、−60℃のまま20分間撹拌した後、トリエチルア
ミン（5g）を加え、１時間かけて除々に室温まで昇温し
た。反応混合物に水（200ml）を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過，濃縮した。
チレン（30ml）溶液に−60℃でジメチルスルホキシド
（1.92g）の無水塩化メチレン（20ml）溶液を滴下し、
−60℃のまま10分間撹拌した。次いでコレステロール
（3.86g）の無水塩化メチレン（30ml）溶液をゆっくり
滴下し、−60℃のまま20分間撹拌した後、トリエチルア
ミン（5g）を加え、１時間かけて除々に室温まで昇温し
た。反応混合物に水（200ml）を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過，濃縮した。
この粗生成物をジオキサン（100ml）を加えて、100℃
に加熱して溶解し、この溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノン（5.2g）を加え、100℃のま
ま２時間撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化
メチレンで洗浄後、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣
を中性アルミナのショートカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）に付して精製した後、
再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝5:1）に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−３−オン（2.67g,収率70％）の結晶を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.90 （3H,S） Ｃ−18 0.78-1.0（9H,m） Ｃ−21,26,27 1.19 （3H,S） Ｃ−19 5.98-6.30（4H,m） Ｃ−2,4,6,7 7.14（1H,d,J＝13Hz） Ｃ−１ IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1650,1605,1385,1375,1290,890,770,695.
に加熱して溶解し、この溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノン（5.2g）を加え、100℃のま
ま２時間撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化
メチレンで洗浄後、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣
を中性アルミナのショートカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝6:1）に付して精製した後、
再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝5:1）に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−３−オン（2.67g,収率70％）の結晶を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。1 Ｈ−NMR（CDCl3，δ（ppm））： 0.90 （3H,S） Ｃ−18 0.78-1.0（9H,m） Ｃ−21,26,27 1.19 （3H,S） Ｃ−19 5.98-6.30（4H,m） Ｃ−2,4,6,7 7.14（1H,d,J＝13Hz） Ｃ−１ IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1650,1605,1385,1375,1290,890,770,695.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭50−140436（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−98199（ＪＰ，Ａ) 米国特許4220588（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． 第10号 Ｐ．2933−2940（1978)
Claims (4)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ ［式中、ＸはＣ＝Ｏ又はCH2を表わす。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オン類に脱水素
酸化剤を反応せしめることを特徴とする、 下記式［II］ ［式中、Ｘは前記式［Ｉ］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
の製造法。 - 【請求項２】脱水素酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第１項
記載のコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類の製造
法。 - 【請求項３】下記式［III］ ［式中、ＸはＣ＝Ｏ又はCH2を表わす。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オール類を酸化
剤と反応せしめ、 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−５−エン−３−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式［II］ ［式中、Ｘは前記式［III］の定義に同じ。］ で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類
の製造法。 - 【請求項４】脱水素酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第３項
記載のコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62271861A JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62271861A JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117895A JPH01117895A (ja) | 1989-05-10 |
| JP2501604B2 true JP2501604B2 (ja) | 1996-05-29 |
Family
ID=17505913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62271861A Expired - Lifetime JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―１，４，６−トリエン−３−オン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2501604B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4220588A (en) | 1978-05-31 | 1980-09-02 | Barton Derek H R | Chemical processes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324072B2 (ja) * | 1974-04-30 | 1978-07-18 | ||
| JPS5598199A (en) * | 1979-01-17 | 1980-07-25 | Eisai Co Ltd | Preparation of 25-hydroxy cholesta-1,4,6-trien-3-one |
-
1987
- 1987-10-29 JP JP62271861A patent/JP2501604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4220588A (en) | 1978-05-31 | 1980-09-02 | Barton Derek H R | Chemical processes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１０号Ｐ．２９３３−２９４０（１９７８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117895A (ja) | 1989-05-10 |
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