JP2024518708A - 骨再生のための実質的に球状の顆粒の組成物 - Google Patents
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Abstract
骨再生のための組成物は、実質的に球状の顆粒を含む。前記球状の顆粒の各々は、リン酸マグネシウム及びナノサイズのシリカを含む外側シェル、並びに前記外側シェルによって封入化を受けた生物学的活性のあるコア、を含む。前記顆粒は、マクロ-ポア(macro-pore)及びミクロ-ポア(micro-pore)、を含む。前記マクロ-ポアは、隣接する顆粒との間の、顆粒間空間である、及び前記ミクロ-ポアは、前記顆粒の各々の前記外側シェル上に形成された顆粒内ナノポア(intragranular nanopore)である。前記実質的に球状の顆粒を製造する方法は、生物学的活性のある粉末、リン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカ溶液を使った開始剤、の混合物を提供するステップ；前記混合物を、二重非対称遠心分離を使って、所定の時間、回転させるステップ；及び得られた材料を乾燥させるステップ、を含む。【選択図】図１
Description
［関連出願の相互参照］
本出願は、2021年6月21日に出願された米国仮出願第63/212,917号の利益を主張する。上記の出願の開示全体は、参照により本出願に取り込まれる。
本出願は、2021年6月21日に出願された米国仮出願第63/212,917号の利益を主張する。上記の出願の開示全体は、参照により本出願に取り込まれる。
［分野］
本技術は、骨再生のための組成物に関する、及び特に、骨再生のための球状の顆粒を含む組成物に関する。
本技術は、骨再生のための組成物に関する、及び特に、骨再生のための球状の顆粒を含む組成物に関する。
［緒言］
本節は、本開示に関連する必ずしも先行技術ではない背景情報を提供する。
本節は、本開示に関連する必ずしも先行技術ではない背景情報を提供する。
合成骨移植片代替物とは、化学反応を介して合成される材料のみからなる骨移植片材料をいう；即ち、これらの移植片には、細胞、組織、タンパク質、又はヒト若しくは動物から得られる他の物質、は含まれない。リン酸カルシウムは、合成骨移植片製品に用いられる材料の主なタイプである。
骨誘導性合成骨移植片材料は、その表面に線維芽細胞又は間葉系幹細胞が付着し、続いて増殖、分化及び他の細胞活性、が起こることを可能にするものでなければならない。前記細胞が留まる場所で、骨形成は起こる。従って、合成骨移植片の物理学的特徴は、細胞が所望の部位に留まることができるように、適切に設計される必要がある。
一般的に、合成骨移植片の表面としては、2つの異なる設計があり、2つの異なる骨形成パターンが導かれる。第1の設計は、ポア(pore)無しに限定された、強度がある骨移植片塊を有するものである。前記塊は通常、その周囲の骨組織を増強するために、一定の力学的強度を有することがあるが、新しい骨の形成は、前記塊の外部でのみ起こる、及び前記骨移植片の吸収／収縮時に、前記塊の表面でゆっくりと成長する。第2の設計は、多数の小さな骨移植片の塊がランダムにパッキングされて一緒になったものであり、それらは顆粒と呼ばれる。前記顆粒は、骨組織に対する力学的なサポートとなることはないが、顆粒状の形態によって、骨移植片の表面積は、はるかに多くなる。そのランダムなパッキングによって、必然的に、間に、顆粒間チャネル及びポア(pore)が形成され、これにより、細胞が、前記顆粒の表面に接近し、続いて付着(attachment)し、増殖する、ことが可能となる。このような構造の周囲に新たな骨が形成されると、前記顆粒の表面近くの部位から、パッキングした顆粒の中心部に至るまでの範囲にわたって、新たな骨組織が形成されることになる。前記第2の設計では、骨の治癒は、はるかに早い。
球状の顆粒を製造することは、特に生物学的活性のあるセラミック材料について、困難なことがある。通常、セラミックでできた球状の顆粒を形成するには、成形するステップ、加熱するステップ、粉砕するステップ(grinding)、及び／又は挽くステップ(milling)、が含まれる。高温-加熱するステップ(1000℃)は、そのプロセスにおいて、ほとんど不可避である、なぜならば、骨移植片製品に適用するために十分な、より大きな顆粒を形成することは、化学反応から前駆体として通常得られる多くの小さなセラミック粒子を、融合すること、又は溶融すること、を必要とするからである。高温加熱するプロセスの欠点は、そのエネルギーが、しばしばセラミックの結晶構造を変化させ、相転移を生じさせること、である。また、高温は、原子やイオンに対して、多くの速度論的な運動性をもたらし、それが粒子の融合につながり、やがて粒子表面は滑らかになり、顆粒内のポア(pore)がほとんど存在しなくなる。これらの物理学的特徴は、粗い及びポアが多い(porous)表面と比較して、細胞が、付着し、増殖するためには不利である。そのような材料の生物学的活性を高めるためには、更なる対策を講じる必要がある。
従って、球状の粒子を生成するより効率的な方法が、依然として必要とされている。
［概要］
本発明の開示と一致して、球状の粒子を製造するより効率的な方法が、驚くべきことに発見された。
本発明の開示と一致して、球状の粒子を製造するより効率的な方法が、驚くべきことに発見された。
本開示の球状の顆粒を、有利なことに、セラミック粉末を用いて低い温度(<150℃)下で作製することができる。そのような組成物は、均等に分布する顆粒間のポア(pore)、粗い顆粒表面、及び各顆粒内のナノメートルのマイクロポア(micropore)、を有する。
1つの実施形態では、骨再生のための組成物は、実質的に球状の顆粒を含む。前記球状の顆粒の各々は、リン酸マグネシウム及びナノ-サイズのシリカ、を含む外側シェル、並びに前記外側シェルによって封入化を受けた生物学的活性のあるコア、を含む。前記顆粒は、マクロ-ポア(macro-pore)及びミクロ-ポア(micro-pore)、を含む。前記マクロ-ポア(macro-pore)は、隣接する顆粒との間の、顆粒間空間である、及び前記ミクロ-ポア（micro-pore）は、前記顆粒の各々の前記外側シェル上に形成された顆粒内ナノポア（intragranular nanopore）である。
別の実施形態では、実質的に球状の顆粒を製造する方法は、生物学的活性のある粉末、リン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカ溶液を使った開始剤、の混合物を提供するステップ；前記混合物を、二重非対称遠心分離を使って、所定の時間、回転させるステップ；並びに、得られた材料を乾燥させるステップ、を含む。
適用可能な更なる分野は、本出願で提供する本明細書から、明らかになるであろう。この概要における説明及び具体的な例は、説明のためだけに意図されており、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。
本出願に記載される図面は、選択した実施形態を説明する目的だけのものであり、全ての可能な実施を説明する目的ではなく、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。
［詳細な説明］
技術に関する以下の記載は、本主題の性質、1つ以上の発明の製造及び使用、に関する単なる例示である、並びに、この出願、若しくはこの出願に対する優先権を主張しながら提出され得る他の出願、又はそれらから生じる特許、おいて、特許請求がなされる特定の発明の何れかの、範囲、用途又は使用、を限定することを意図していない。開示された方法に関して、提示されたステップの順番は、事実上、例示的である、従って、他に明示的に示さない限り、ある特定のステップを同時に実施することができる場合を含め、前記ステップの順番は、様々な実施形態において異なっていてもよい。本出願で使用される（英語の不定冠詞の）「A」及び「a」は、その項目のうちの「少なくとも1つ(at least one)」が存在することを示す；可能であれば、そのような項目のうちの複数が存在することがある。他に明示的に示している場合を除いて、本明細書における全ての数値は、「約(about)」という単語によって修飾されているものとして理解される、並びに全ての形状及び空間的な記述子は、本技術の最も広い範囲を記述するものである「実質的に(substantially)」という単語によって修飾されているものとして理解されるものとする。数値に適用した場合の「約」は、計算又は測定によって、その値が僅かに不正確になることがあることを示している（その値の正確さにいくらか近い；ほぼ(approximately)又は合理的に(reasonably)その値に近い；大体(nearly))。何らかの理由で、「約」及び／又は「実質的に」によって提供される不正確さは、この通常の意味によって当該技術分野において他に理解されない場合、本出願で使用される「約」及び／又は「実質的に」は、そのようなパラメータを、測定することに関する又は使用することに関する、通常の方法から生じ得る変動を、少なくとも示す。
技術に関する以下の記載は、本主題の性質、1つ以上の発明の製造及び使用、に関する単なる例示である、並びに、この出願、若しくはこの出願に対する優先権を主張しながら提出され得る他の出願、又はそれらから生じる特許、おいて、特許請求がなされる特定の発明の何れかの、範囲、用途又は使用、を限定することを意図していない。開示された方法に関して、提示されたステップの順番は、事実上、例示的である、従って、他に明示的に示さない限り、ある特定のステップを同時に実施することができる場合を含め、前記ステップの順番は、様々な実施形態において異なっていてもよい。本出願で使用される（英語の不定冠詞の）「A」及び「a」は、その項目のうちの「少なくとも1つ(at least one)」が存在することを示す；可能であれば、そのような項目のうちの複数が存在することがある。他に明示的に示している場合を除いて、本明細書における全ての数値は、「約(about)」という単語によって修飾されているものとして理解される、並びに全ての形状及び空間的な記述子は、本技術の最も広い範囲を記述するものである「実質的に(substantially)」という単語によって修飾されているものとして理解されるものとする。数値に適用した場合の「約」は、計算又は測定によって、その値が僅かに不正確になることがあることを示している（その値の正確さにいくらか近い；ほぼ(approximately)又は合理的に(reasonably)その値に近い；大体(nearly))。何らかの理由で、「約」及び／又は「実質的に」によって提供される不正確さは、この通常の意味によって当該技術分野において他に理解されない場合、本出願で使用される「約」及び／又は「実質的に」は、そのようなパラメータを、測定することに関する又は使用することに関する、通常の方法から生じ得る変動を、少なくとも示す。
この詳細な説明の中で引用される全ての文書（例えば、特許、特許出願、及び科学文献等）は、他に明示的に示さない限り、参照により本出願に取り込まれる。参照により取り込まれた文書とこの詳細な説明との間に、何らかの矛盾や曖昧さが存在する可能性がある場合には、本詳細な説明が優先される。
含む(including)、含む(containing)、又は有する(having)、のような非-限定的な用語の同義語としての、オープン-エンドな用語「含む(comprising)」は、本技術の実施形態を、説明するために、及び特許請求をするために、本出願中で使用されるが、実施形態を、「から構成される(consisting of)」又は「から本質的に構成される(consisting essentially of)」のようなより限定的な用語を使用して、代替的に記述することがある。従って、材料、構成要素、又はプロセスのステップを列挙する任意の所与の実施形態について、本技術はまた、そのような材料、構成要素、又はプロセスのステップ、から構成される(consisting of) 実施形態を、又は、から本質的に構成される(consisting essentially of)実施形態を、更なる材料、構成要素、又はプロセスのステップを除外しながら（から構成される(consisting of)）、及び前記実施形態の重要な特性に影響を与える、更なる材料、構成要素、又はプロセスのステップを除外しながら（から本質的に構成される(consisting essentially of)）、この出願の中で、そのような更なる材料、構成要素、又はプロセスのステップが明示的に列挙されていないとしても、具体的に含む。例えば、要素A、B及びCを列挙する、組成物又はプロセス、に関する列挙は、要素Dが本出願では除外されるとして明示的に記載されていないとしても、当該技術分野で列挙され得る要素Dを除外しながら、A、B及びC、から構成される(consisting of) 実施形態を、及び、から本質的に構成される(consisting essentially of)実施形態を、具体的に想定する。
本出願で言及する場合、他に特定しない限り、全ての組成割合は、総組成物の重量による。範囲に関する開示は、他に特定しない限り、端点を含む、及び全ての明確な値を含む、並びに更にその全体範囲内で分割された範囲を含む。従って、例えば、「AからBまで」又は「約Aから約Bまで」という範囲は、A及びBを含む。具体的なパラメータ（例えば、量、重量パーセンテージ等）についての値及び値の範囲の開示は、本出願で有用な、他の値及び値の範囲、を排除しない。所与のパラメータに対して2つ以上の具体的な例示された値は、前記パラメータに対して主張することができる値の範囲に対する端点を定義することができると想定される。例えば、本出願で、パラメータXが、値Aを有するように例示され、且つ値Zを有するようにも例示されている場合、パラメータXは、約Aから約Zまでの範囲の値を有することがあると想定される。同様に、あるパラメータに対する値の2つ以上の範囲を開示することは(そのような範囲が入れ子になっている、重複している、又は明確に区別されている、であろうとなかろうと)、開示された範囲の端点を用いて主張することがある値についての全ての可能な範囲の組み合わせを包含することが想定される。例えば、パラメータXが、1-10、若しくは2-9、又は3-8の範囲内の値を有することが本出願で例示されている場合、パラメータXは、例えば、1-9、1-8、1-3、1-2、2-10、2-8、2-3、3-10、3-9等の、値の他の範囲を有することがあるとも考えられる。
要素又は層が、別の要素又は層「の上にある(on)」、「に関与する(engaged to)」、「に連結する(connected to)」、又は「と対になる(coupled to)」として参照される場合、それは、直接的に、他の要素又は層、の上にある、に関与する、に連結する、若しくは、と対になる、ことがある、又は介在する要素又は層が存在することがある。対照的に、要素が、別の要素又は層、「の上に直接的にある(directly on)」、「に直接的に関与する(directly engaged to)」、「に直接的に連結する(directly connected to)」、又は「と直接的に対になる(directly coupled to)」として参照される場合、介在する要素又は層は存在することができない。要素間の関係を記述するために用いられる他の言葉は、同様に解釈されるべきである（例えば、「間(between)」と「直接的な間(directly between)」、「隣(adjacent)」と「直接的な隣(directly adjacent)」等)。本出願で使用される場合、用語「及び／又は」は、関連する列挙された項目の1つ以上の任意の及び全ての組み合わせを含む。
様々な要素、構成要素、領域、層及び／又はセクションを記載するために、用語第1、第2、第3等を、本出願で使用することがあるが、これらの要素、構成要素、領域、層及び／又はセクションは、これらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語を、ある要素、構成要素、領域、層又はセクションを、別の領域、層又はセクションから区別するために、使用するだけであることがある。「第1」、「第2」、の様な用語及び他の数値的な用語は、本出願で使用する場合、文脈によって明確に示されない限り、配列又は順序を意味しない。従って、以下で検討する、第1の、要素、構成要素、領域、層又はセクションを、実施例の実施形態の教示から逸脱することなく、第2の、要素、構成要素、領域、層又はセクションと、命名することがある。
本図面中に示すように、ある要素又は特徴の、別の要素又は特徴に対する関係、を説明するための記載を容易にするために、「内側(inner)」、「外側(outer)」、「下(beneath)」、「下(below)」、「下(lower)」、「上(above)」、「上(upper)」等の空間的に関連した用語を、本出願で使用することがある。空間的に関連した用語は、本図面中に描かれた方向性に加えて、使用中の又は動作中のデバイスの様々な方向性を包含すること、が意図されることがある。例えば、本図面中のデバイスが反転した場合、要素（この要素は、他の要素又は特徴の「下(below)」又は「下(beneath)」として記述される要素である）は、前記他の要素又は特徴の「上(above)」の方向性をとるであろう。従って、例示的な用語「下(below)」は、上(above)及び下(below)の両方の方向性を包含することがある。前記デバイスは、それ以外の方向（90度又は他の方向に回転した方向）に配置することがある、そして本出願で使用される、空間的に関連した記述子は、それに応じて解釈される。
骨組織再生のための、製造方法及び組成物、を開示する。前記組成物は、実質的に球状の顆粒を含むことがある。用語「実質的に球状(substantially spherical)」は、本出願でで使用する場合、粒子（その粒子の形状は、ほぼ又はほとんど球状であるが、それにもかかわらず全ての点で同一の半径を有し得ない）を記載することを意図する。言い換えれば、実質的に球状の粒子は、完全な球状ではないことがある。骨組織再生のための球状の顆粒の実施形態もまた開示される。
本開示は、骨再生のための組成物を意図する。前記組成物は、本出願でより詳細に記載されるように、骨治癒プロセスを促進するための整形外科的な移植に好適であることがある。更に、前記組成物は、当業者に既知の、任意の更なる使用（そこでは、骨増殖の促進は望ましい）に適している。前記組成物は、実質的に球状の顆粒、を含むことがある。前記実質的に球状の顆粒の各々は、外側シェル及び生物学的活性のあるコア、を含むことがある。前記生物学的活性のあるコアは、前記外側シェルによって、実質的に又は完全に、封入化を受けることがある。
前記外側シェルは、リン酸マグネシウム及びシリカを含むことがある。前記シリカは、コロイド状SiO2水溶液として提供されるナノ-シリコン、又は本組成物中で機能することが当業者に知られている任意の代替的なシリカ化合物若しくは溶液、であることがある。SiO2ナノ粒子は、前記ナノ粒子の表面積対体積の比率が高いため、本顆粒の表面積を増大させる為に用いることがある。前記ナノ粒子の高い表面積対体積の比率は、その追加的な表面積が細胞の更なる増殖を促すことがあるため、細胞を収容することに対して有益となる。
Mg2+の存在は、細胞の収容と分化を増強することにより、新しい骨の形成にとって有益である。リン酸マグネシウム-ベースのセメント（magnesium phosphate-based cements (MPC)）は、in vivoで試験した場合、良好な生体適合性を示す、並びに炎症反応、線維組織の形成及び毒性を示さない。いくつかのリン酸マグネシウム化合物の溶出速度は、ある特定のカルシウム-ベースのセメントのそれよりも高い。従って、有益な生体適合性、生物学的特性、及び生分解性、を有するリン酸マグネシウムを、本発明の組成物において、好適に使用する。
ある特定の実施形態では、前記リン酸マグネシウムは、粉末として存在することがある。前記リン酸マグネシウムの組成物は、限定されるものではないが、MgHPO4、MgHPO4・xH2O、Mg3(PO4)2、Mg3(PO4)2・xH2O、の粉末、又はこれらの組み合わせ、を含むことがある。当業者は、所望により、他の好適なリン酸マグネシウム化合物を選択することができる。
前記外側シェルはまた、本発明の精神から逸脱することなく、当業者に知られているような、充填剤又は他の互換的な組成物を、更に含むこともある。
前記生物学的活性のあるコアは、リン酸カルシウム、生物学的活性のあるガラス、及びそれらの組み合わせ、を含むことがある。リン酸カルシウム(CaP)は、カルシウム・カチオン及びオルトリン酸、メタリン酸、又はピロリン酸アニオン、を含む無機塩のファミリーに対する総称である。前記組成物に使用されるリン酸カルシウム化合物は、限定されるものではないが、ヒドロキシアパタイト(HA)、β-リン酸三カルシウム(β-TCP)、例えば、無水リン酸二カルシウム(DCPA)、α-リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、非晶質リン酸カルシウム、当業者に既知の他のリン酸カルシウム化合物、等、及びそれらの組み合わせ、を含む。これらのリン酸カルシウム化合物を使用して、他のHA-ベースの材料よりも、改善された治癒反応、及びより高い吸収率、が提供される。
ヒドロキシアパタイトは、ヒトの骨、及びエナメル質、並びにヒトの硬組織、の主要な構成成分である。HAには、生体適合性、オッセオ-インテグレーション性（osseo-integrative）、骨誘導活性、がある、このことにより、HAは、骨移植片材料として優れた候補となる。リン酸三カルシウムは、HAよりもはるかに溶解度が高く（理論的な溶解度は、HAよりも約100倍高い）、生理的条件下で、速やかにHAに変換する。
HA及びβ-TCPの両方を含む組成物は、相乗的であることがある。その組み合わせは、β‐TCPが存在するために、より高い生物学的活性であることがある、及びその移植片の安定性は、HAが存在するために、制御される。HA:β-TCPの比率は、前記組成物次第で、60:40から10:90までの範囲、であることがある。その比率を、前記組成物の具体的な使用に基づいて、当業者のある者は、調整することがある。
更に、予期しないことに、リン酸カルシウム組成物中にリン酸マグネシウムを取り込ませると、in vivoでの前記組成物の分解速度は、リン酸カルシウム組成物単独の分解速度と比較して、改善されることがある、ということが見出された。従って、リン酸マグネシウムの外側シェルを取り込むことは、リン酸カルシウムのコアについての分解速度を、改善するのに役立つことがある。
大体球状の顆粒の外側シェルは、ざらつきのある表面を有することがある。前記顆粒の表面のざらつきは、複数の顆粒の組み合わせによって、形成されることがある。マクロ-ポア(macro-pore)が存在することがあり、これは、隣接する顆粒との間の、顆粒間空間であることがある。また、ミクロ-ポア(micro-pore) が存在することもあり、これは、前記顆粒の各々の前記外側シェル上に形成された顆粒内ナノポア（intragranular nanopore）であることがある。前記ミクロ-ポア(micro-pore)は、均一な形、又は不規則な形、の何れかであることがある。前記ミクロ-ポア(micro-pore)によって、細胞、流体、又は組織が、パッキングされた顆粒の中心部の中へ浸潤することができるようになることがある、それにより、骨増殖が更に促進される。
前記コアで使用するための、生物学的活性のあるガラスは、生物学的活性のある任意のシリカ・ベースの組成物を含むことがある。これらの組成物は、化合物を「生物学的活性のある」ようにする複数の金属／非-金属酸化物を有するシリカ・ベースの化合物を含むことがある。このタイプの材料は、体液中に存在する場合に、それらの表面上にアパタイト層を形成することがある。この特性により、前記組成物は天然の骨に直接的に結合することが可能となり、それによって、前記組成物を「生物学的活性のある」ようにする。
生物学的活性のあるガラスが、リン酸マグネシウム及びコロイド状シリカ溶液の存在下にある場合、前記生物学的活性のあるガラスは封入化を受けることがある。有利なことに、その得られた組成物は、種々の組成物の多数の粒子を含むことがある（その得られた組成物の中で、生物学的活性のあるガラスは分解性が低い、及び中に含まれる他の構成要素／組成物はより高い分解性を有することがある）。体内に移植した後、分解性の高い部分は短期的な治癒をもたらすのに役立つが、ゆっくりとだけ分解される生物学的活性のあるガラスは、分解性の高い部分が完全に分解された後に、骨形成のための安定した足場を提供するのに役立つ。更に、リン酸マグネシウム及びナノ-サイズのシリカを使って生物学的活性のあるガラスを封入すると、各々個々の構成要素の化学構造、並びにそれに関連するあらゆる生物学的特性、を保存することができる。
生物学的活性のあるガラスの例としては、限定されるものではないが、45S5 (46.1 mol% SiO2, 24.4 mol% Na2O, 26.9 mol% CaO 及び 2.6 mol% P2O5), S53P4 (53.8 mol% SiO2, 21.8 mol% CaO, 22.7 mol% Na2O 及び 1.7 mol% P2O5), 13-93 (54.6% SiO2, 22.1% CaO, 7.9% K2O, 7.7% MgO, 6.0% Na2O, 及び 1.7% P2O5), 58S (60 mol% SiO2, 36 mol% CaO, 4 mol% P2O5), 68S (70 mol% SiO2, 26 mol% CaO, 4 mol% P2O5), 63S (63 mol% SiO2, 28 mol% CaO, 9 mol% P2O5), 77S (80 mol.% SiO2, 16 mol.% CaO, 4 mol.% P2O5), 80S (80 mol% SiO2, 15 mol% CaO, 5 mol% P2O5), 35SM (35 mol% SiO2, 50 mol% CaO, 7 mol% P2O5, 7 mol% MgO, 1 mol% CaF2), 85S (85 mol% SiO2, 10 mol% CaO, 5mol% P2O5), 70S30C (70 mol% SiO2, 30 mol% CaO), 並びにそれらの組み合わせ、が挙げられる。
実質的に球状の顆粒の外側シェルを使用して、更なる物質を封入することもある。言い換えれば、前記外側シェルを、マイクロ-封入化をする物質として、使用することがある。封入化を受けることがある又はマイクロ-封入化を受けることがある物質に関するいくつかの非-限定的な例としては、限定されるものではないが、抗生物質、幹細胞、及びペプチド、が挙げられる。これらの物質を、前記組成物の骨治癒能力をサポートするために、使用することがある。従って、これらの物質は、骨移植片組成物の実質的に球状の顆粒の一部となることがある。ある特定の実施形態では、更なる物質（例えば、ペプチド、増殖因子、抗生物質等）を、前記実質的に球状の顆粒内に、マイクロ-封入化することもある。有利なことに、このマイクロ-封入化によって、封入化を受けた材料が早々に分解してしまうことが阻止されることがある。
特定の実施形態では、前記組成物は、前記組成物を移植するために使用することがある担体と一緒に、混合することがある。そのような担体の非-限定的な例としては、水溶性バイオポリマーが挙げられる。そのようなバイオポリマーの例としては、限定されるものでは無いが、セルロース、キトサン、アルギン酸塩、及び当業者に既知の他の類似のバイオポリマー、が挙げられる。これらのバイオポリマーを水和し、それによってハイドロゲルを形成する。前記ハイドロゲルは、非-限定的な例として、バイオポリマー、タンパク質、粘性物質(gum)、糖質(carbohydrate)、及びセルロース、のうちの1種を含むことがある。より詳細には、前記ハイドロゲルは、前記ハイドロゲル又はパテを形成するために、バイオポリマー、タンパク質（例えば、ゼラチン、ペクチン）、粘性物質(gum)(例えば、寒天、アルギン酸ナトリウム)、糖質（例えば、澱粉、キトサン）、及びセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース）を含むことがあり、これらを使用して、前記組成物の実質的に球状の顆粒を包み、パテ-様の骨移植片を形成することがある。前記パテはまた、骨組織に接着性であり、従って、あるべき位置に留まり、骨組織の表面（この骨組織の表面上に前記パテは置かれている）に適合することができる。前記実質的に球状の顆粒のこれらのナノ・シリカ粒子は、前記バイオポリマー分子と相互作用して、バイオポリマー・ゲルが分解されず維持されることを更に助けることもできる。更に、より水溶性の溶液を用いた場合、そのポリマー・ゲルは、前記組成物の実質的に球状の顆粒による洗浄(lavage)のために、容易に分離しないであろう。
合成骨移植片材料のような生体材料が絡む手術は、前記生体材料にバクテリアが付着しているため、及びそのバクテリア株からバイオフィルムが生成されるため、感染症を発症するリスクが高い。これは、感染症を防ぐことができ、創傷治癒を助けることができる。従って、抗生物質を搭載した組成物を手術部位の中へ適用することは、この問題に対して取り組むうえで有用である。
特定の実施形態では、前記ハイドロゲルは、少なくとも1種の治療的な構成要素を更に含むことがある。そのような治療的な構成要素の例としては、限定されるものではないが、抗生物質薬物、非-限定的な例として、バンコマイシン、トブラマイシン、又はゲンタマイシン、が挙げられる。前記抗生物質薬物を、親水性の形態で、生産できるので、それらを、親水性の形態であるバイオポリマーと、簡単に混ぜることができる。その治療的な薬物をそのポリマー・ゲルと混合すると、それらは、例えば埋め込んだ後に等、分子レベルで相互作用を起こす、そして、前記ポリマー・ゲルが分解すると、前記薬物は、ゆっくりと体内に放出される。また、これらの抗生物質をマイクロ-封入化すると、安定性を高めることが促進される、及び取扱い易さが改善される、並びに前記薬物の放出が制御されるようになる。更に、前記ハイドロゲルが分解した後、前記球状の顆粒は、骨誘導性治癒のための足場として機能することができる。
前記組成物は、上記に開示した組成物に関するハイドロゲルの実施形態に限定されない、代替的な形態に含まれ得る、と認識されるべきである。当業者は、所望により、任意の好適な形態で本組成物を提供することができる。1つの実施例は、限定されるものではないが、骨髄炎を治療する際に使用するために、実質的に球状の顆粒を骨セメントと混合するステップを含む。次いで、その薬物は、前記骨セメントの、分解次第で、及び／又は、分解に依存して、放出されることがある。
本開示の組成物はまた、骨治癒をサポートすることができるマイクロ-封入化を受けた物質を含むこともある。マイクロ-封入化とは、直径が1から1000 μmまでの範囲である小さな球状の粒子を製造することができる技術を指す。これらを、天然の又は合成の、ポリマー状材料を又は無機材料を用いて、製造することがある。固体の又はポアが多い(porous)マイクロカプセルを、特定の意図した用途のために、取得することがある。前記マイクロカプセルは、前記意図した用途に基づいて、様々な物質を含有することがある。マイクロ-封入化をするための材料は、例えば、限定されるものではないが、ゼラチン、ポリビニル・アルコール、エチル・セルロース、酢酸フタル酸セルロース及びスチレン無水マレイン酸等の、ポリマー状材料、又は本出願で特許請求をした組成物と直接的に一体、であることがある。様々なマイクロ-封入化のプロセスを、化学的な、生理化学的な、並びに静電的な及び力学的な、プロセスに分けることがある。化学的なプロセスとしては、界面の及びその場ポリマー化の(in situ polymerization)方法が挙げられる。生理化学的なプロセスとしては、コアセルベーション相分離(coacervation phase separation)、複合乳化(complex emulsion)、溶融分散(meltable dispersion)及び粉末床法(powder bed method)、が挙げられる。力学的なプロセスとしては、エアー-サスペンション法(air suspension method)、パン・コーティング(pan coating)、及び噴霧乾燥(spray drying)、噴霧凝固(spray congealing)法、が挙げられる。マイクロ-封入化を受けた物質（例えば、抗生物質、ペプチド、又は幹細胞）を、移植のための混合物を製造するために、本出願で開示する骨移植片組成物顆粒と、混合することがある。その封入化した物質は、血液等の生物学的な流体と接触すると、溶解し、その中の物質を放出することがある、及び分散させることがある。これらの溶解速度は、具体的な封入化、体内での前記組成物を移植するために使用するバイオポリマー又は他の担体の性質、及び具体的な物質の性質、に依存する。幹細胞を前記組成物中に混合した場合、ナノ-ペプチドを加えて前記幹細胞の生存性をサポートすることもあることを、認識すべきである。
本開示の組成物はまた、ペプチド、幹細胞、増殖因子、抗生物質等の骨治癒をサポートすることができるマクロ-封入化を受けた物質を含むこともある。マクロ-封入化とは、数ミリメートルからセンチメートルまでの大きさのカプセルを形成する安定したシェルの中に医薬品を封入し、それらを、例えば、経口的に服用することを可能にするために、又は好適な空隙の中に、外科的に、移植する若しくはパッキングすることを可能にするために、用いられる一連の技術のことを指す。この技術を使用して、本出願で特許請求する骨移植片組成物を封入化することがある。硬い-シェルのカプセル、これは、乾燥した、粉末状の成分、若しくは小型のペレット又は液体、を含む。これらは、2つの部分からできている：直径のより小さい、充填を受ける「本体(body)」、そして本体(body)をシールするのに使用する直径のより大きい「キャップ(cap)」。カプセルを、動物タンパク質(ゼラチン)、又は植物多糖類、若しくはその誘導体(カラギーナン、変性デンプン、セルロース)等のゲル化剤の水溶液からつくることがある。前記カプセルの硬さを減少させるためのグリセリン又はソルビトールのような可塑剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、及び潤滑剤、を含むゲル化剤液に、他の成分を添加することがある。
前記組成物はまた、前記実質的に球状の顆粒と混合した、硬い-シェルのカプセルを更に含むこともある。所望の形状及び直径の金属プレート上のピン又はペグを溶融したゼラチン混合物の貯留槽の中に浸すことによって、硬いゼラチン・カプセルのシェルを製造することがある。前記ペグはマンガン青銅製である。前記プレートをゼラチン浴まで下げると、前記ペグは所望の深さまで沈む。コーティングの時間を制御することによって、コーティングを所望の厚さにすることができる。前記プレート及びペグを、前記ゼラチン浴から引き上げた後、温度と湿度を制御した空気を流すことによって、前記ペグ表面上のゼラチンを、乾燥させる。乾燥したら、各カプセル部分を適切な長さにトリミングし、前記ペグから抜き取る。そのゼラチン壁の厚さを制御することは、カプセル本体とキャップとの間の密着度に影響を与えるので、重要である。カプセル・シェルを、様々なサイズ、長さ、直径、及び容量で、製造することができる。
従って、前記組成物は、前記実質的に球状の顆粒との混合物中で、以下の物質のうちの、何れかを又は全てを、含むことがある：マイクロ-封入化を受けた物質、マクロ-封入化を受けた物質、及び治療的な構成要素。これらは、担体中に、実質的に球状の顆粒と一緒に、含まれることがある。当業者は、具体的な使用に基づいて、どの構成要素を用いることができるかを、具体的に選択することができる。
前記組成物は、リン酸ストロンチウム及びリン酸鉄(II)を、更に含むことがある。前記組成物はまた、二塩基性リン酸ナトリウム (Na2HPO4) 及び一塩基性リン酸ナトリウム (NaH2PO4) 、より選択される少なくとも1種を更に含むこともある。
本開示はまた、実質的に球状の顆粒を含む組成物の製造方法も意図する。前記方法は、一般に、上記でより詳しく説明したように、生物活性のある粉末、リン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカ溶液を使った開始剤、の混合物を提供するステップ、を含む。前記開始剤は、MgO、CaO、及びK2O、のうちの1種を含むことがある。
リン酸マグネシウム粉末をコロイド状SiO2水溶液中で混合し、その後二重遠心分離に供する場合、3種の構成要素が球状の顆粒に形成されることがあるのみならず、それらの周囲の任意の粉末も封入化を受け、前記球状の顆粒の一部にもなることは、認識されるべきである。この方法によって、種々の相乗的な組成物を有する生物学的活性のある球状の顆粒の創製が可能になる。非対称遠心分離をかけると、リン酸マグネシウム及びシリカは相互作用を起こし、その結果、約0.25 mmから約4 mmまでの範囲の大きさである球状の顆粒が形成される。リン酸マグネシウムの粒子は、数十ミクロン・メートルの範囲であることがある。これらの小さな粒子をシリカ・ナノ粒子と組み合わせた後、前記球状の顆粒の表面は、非常に粗くなる、及び数ナノメートルから数百ナノメートルまでの大きさである多くのマイクロポアで満たされる（このことの利点は、本出願に記載されている）。
前記方法は、混合物を、二重非対称遠心分離（dual asymmetric centrifugation (DAC)）を使って、所定の時間、回転させるステップ、を含むことがある。そのDACプロセスは、動力学的な圧密化をする、挽く(milling)、及び研磨するプロセスである、ここで、DACの速度を、その混合容器の内容物が酸／塩基の中和反応を受けながら、個別の期間、変化させることがある。独立した入力変数（例えば、反応物の相組成、%結晶水、ステップ毎の混合rpm、混合ステップの数、ステップ毎の時間、総経過時間等）間の相互作用は、粒子サイズ及び力学的強度等の出力変数に影響を与えることがある、従って、所望の特性を有する粒子を制御可能に製造するために使用することがある。当業者のある者は、これらの変数を調整して、意図した使用のために、必要に応じて、特定の顆粒のサイズ及び構成を作成することがある。
高いrpm (>1000)を使用することは、反応物を混合する、及び粒子を形成する／圧密化するためのDAC製造の初期段階の中で、重要であることがある。高いrpmによって、反応物の瞬時混合、及びその混合から生じる酸／塩基反応の中での粒子の同時圧密化、の両方が促進される。製造の初期段階における高いrpmは、（混合及び圧密化ステップの中で、低いrpmを使用して製造した粒子と比較して）かなりの力学的特性を有する（25 μm-3 mmの上限に向かって重み付けされた)実質的に球状の粒子の集団、をもたらす。
低いrpm (<1000)を使用することは、前記粒子が形成された後のDAC製造プロセスにおいて形成された粒子を、挽く(milling)ために及び研磨するために、重要であることがある。低いrpmで前記粒子をDAC処理することにより、粒子サイズの分布が減少する、及び前記粒子の表面が研磨されて欠損部が無くなる。従って、いくつかの実施形態では、1つ以上の高いrpmのDACステップに続いて、1つ以上の低いrpmのDACステップを実施する。1つの特定の実施形態では、回転させるステップの遠心分離を、1分当たり800-1900回転で、行うことがある、及び所定の時間量は、約20秒から約2分まで、であることがある。
好適な市販のDACシステムとしては、限定されるものではないが、Flacktek SpeedMixersTM、が挙げられ、これは、DAC 150シリーズ・ミキサー、DAC 250ミキサー、DAC 400ミキサー、DAC 600ミキサー、DAC 800ミキサー、DAC 1100ミキサー、DAC 3000 HPミキサー、及びDAC 5000 HPミキサー、を含む。市販のDACシステムは、一般に100 g - 10 kgのサンプルをプロセシングできる大きさ範囲のものが販売されている。様々な容器（例えば、ある特定のポリプロピレン・ジャー(polypropylene jar)等）は、DACと一緒に使用するように特に設計されている、及び二重非対称遠心分離をする前に、任意の添加剤を前記反応混合物と混合するために使用することがある。そのDACジャー内の内容物の総量は、効率的なミキシングに重要な変数であり、最適な結果を得るために、ジャーの大きさと回転軸とに合わせて、適切に較正する必要がある。そのジャー内容物の質量の中心がフロー図の中心又はその上にある場合、前記内容物はフロー・パターンから外れて（典型的には前記ジャーの蓋に対して）加速度を受け、そのペースト内に分散しないであろう。当業者のある者は、適切な顆粒を作るために、適切な大きさのジャーを選ぶことができる。
ある特定の実施形態では、リン酸二カルシウム(CaHPO4)、MgHPO4・3H2O、及びSiO2の球状の粒子を、DACプロセスを用いて製造することがある。特定の理論に束縛されるものではないが、MgHPO4・3H2O、MgO及びコロイド状SiO2液間の相互作用は、DACプロセスの中での実質的に球状の粒子の形成に、重要な役割をしていると考えられている。
ある特定の実施形態では、生物学的活性のあるガラス／リン酸カルシウム、MgHPO4・3H2O及びMgOの粉末を、閉じたプラスチック・ジャー中でコロイド状SiO2液と混合する。或いは、前記コロイド状SiO2液を、閉じたプラスチック・ジャー中で脱イオンH2Oを使って希釈することがある。いずれの場合も、前記混合物を、次いで一連のDACステップに供することがある。前記ステップは、高いrpm(>1000rpm)で開始し、後のステップで低いrpm (<800rpm)にまで下げることがある。球状の顆粒が得られる。
ある特定の実施形態では、生物学的活性のあるガラス／リン酸カルシウム、MgHPO4・3H2O及びMgOの粉末を、閉じたプラスチック・ジャー中でコロイド状SiO2液と混合する。或いは、前記コロイド状SiO2液を、閉じたプラスチック・ジャー中で脱イオンH2Oを使って希釈することがある。いずれの場合も、前記混合物を、次いで一連のDACステップに供する。前記ステップは、低いrpm (<800rpm)で開始することがある。硬くなった塊を取得し、次いで顆粒化プロセスによって顆粒にする。その顆粒化を、その硬くなった塊を、望ましい大きさに達するまで細かく破砕することにより、行うことがある。その顆粒化を、造粒器のような適切な機械を使って、自動化することもある。
ある特定の実施形態では、生物学的活性のあるガラス／リン酸カルシウム、MgHPO4・3H2O及びMgOの粉末を、特殊な形状の型枠の中でコロイド状SiO2液と混合することがある。或いは、前記コロイド状SiO2液を、閉じたプラスチック・ジャー中で脱イオンH2Oを使って希釈することがある。いずれの場合も、前記混合物を、環境下の又は加熱プロセス下の何れかの設定に置いて、硬いブロックを形成することがある。
ある特定の実施形態では、生物学的活性のあるガラス／リン酸カルシウム、Na2B2O4・10H2O、MgHPO4・3H2O及びMgOの粉末を、コロイド状SiO2液と混合して、ペーストを形成する。そうして、前記ペーストは、針やカニューレなどの細い開口を通した注射投与が可能なものになる。このペーストは、ゆっくりと硬いブロックになることがある。ある特定の実施形態では、MgHPO4・3H2O、及びナノ・シリカで作製した球状の顆粒を、直径に基づいて選択し、0.1 mmと0.5 mmとの間の小球を得ることがある。これらの小さな顆粒を、注射可能なペーストと混合することがある。前記ペーストが、力学的負荷下で、容易に骨欠損内部の微細な亀裂を通して漏れ出ないように、前記ペーストを前記小さな顆粒の表面上にしっかりと保持させることがある。
前記方法は、前記回転させるステップから得られた材料を、乾燥させるステップ、を含むことがある。前記乾燥させるステップは、環境の空気、加圧流の空気、環境の不活性ガス、及び加圧流の不活性ガス、より選択される環境下でのエヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含むことがある（例えば、窒素、アルゴン）。前記乾燥させるステップは、真空条件下でのエヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含むことがある。前記乾燥させるステップは、溶媒を使って、低蒸気圧で、繰り返し洗浄することを介した、エヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含むことがある（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、プロパノール、ヘキサン）。前記乾燥させるステップは、従来のオーブン、培養インキュベータ又はマイクロ波オーブンなどの加熱装置を用いた、加熱プロセスを介した、エヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含むことがある。
本出願の様々な実施例は、主な構成要素として、Ca及びMgリン酸塩の相を有する製剤を記載しているが、ストロンチウム(Sr)のような他のアルカリ土類金属及び鉄(Fe)を、本発明の趣旨から逸脱することなく、添加することがある。例えば、前記組成物は、リン酸ストロンチウム及びリン酸鉄(II)のうちの1種を含むことがある。
実質的に球状の粒子を含む組成物は、1種以上の鍵となる構成要素を含むキットを介して、施術者（例えば、外科医、獣医、又は歯科医等）に対して利用可能となることがあるとも考えられる。そのようなキットの非-限定的な例は、乾燥の（例えば、実質的に球状の粒子を含む粉末）及び液体の構成要素を別々の容器中に含み、ここで、前記容器は、組み合わせた構成で、存在することがある、又は存在することがない。多くの他のキットが可能であり、例えば、粉末及び設定の液の代わりに予め混合したパテを含むキット、並びにキットの構成要素から形成した骨セメント組成物を注射投与するためのシリンジ又は複数のシリンジを含むキット、が挙げられる。前記キットは、典型として、本発明の方法を実施するために、前記キットの構成要素を使用するための指示書を、更に含む。本発明の方法を実施するための指示書は、一般に、好適な記録媒体上に記録される。例えば、前記指示書は、添付文書として前記キットの中に、又は前記キットの若しくはその構成要素の容器のラベルの中に、存在することがある。他の実施形態では、前記指示書は、好適なコンピュータ可読保存媒体（例えば、フラッシュ・ドライブ等）上に存在する電子保存データ・ファイルとして、存在する。他の実施形態では、前記指示書は、前記キットの中には実際には存在しないが、インターネットを介してなど遠隔ソースから前記指示書を得るための手段が提供される。この実施形態の一例は、前記指示書を見ることができる、及び／又は前記指示書をダウンロードすることができる、ウェブ・アドレスを含むキットである。前記指示書と同様に、前記指示書を取得するためのこの手段を、適切な基材に記録する。
本技術の例示的な実施形態を、本出願に添付したいくつかの図面を参照しながら提供する。
［実施例1］
乾燥粉末構成要素110.4 gのCa(OH)2及び27.6 gのMg(OH)2を、ミキサーを用いて、反応槽の中で、204 mlのH2Oで希釈した液体構成要素H3PO4 (156 ml)及び24 gの重炭酸ナトリウムと混合した。得られたスラリーを、オーブンを用いて脱水し、乾燥ケーキを形成させた。次いで、前記ケーキを挽いて(mill)て細かい粉末を作製し、これをステンレス・スチール製メッシュ篩を用いて集めた。乾燥した細かいCaP + MgP粉末(モネタイト(Monetite)とニューベリーアイト(newberyite)の混合物を含む)を、空のプラスチック・ジャーに加えた。8.75 gの酸化マグネシウム(MgO)粉末を、ビーカーに加え、得られた乾燥粉末混合物（CaP、MgP、及びMgOを含む）をホモジナイズした。コロイド状シリカ及び超純粋脱イオン水を含む溶液を、別のプラスチック・ジャー中で調製した。そのシリカ溶液を含むジャーに、前記乾燥粉末混合物を加えた。それに、図１に見られるような顆粒又は実質的に球状のビーズの形成に至る遠心分離プロセスを行った。顆粒化した直後に、その粒子をオーブンを用いて脱水した。ポリマー状担体（ナトリウムCMC）を使用して、ビーズの取扱い特性を向上させた。水和すると、この担体は、膨潤し、図２に見られるようなパテを形成する。
乾燥粉末構成要素110.4 gのCa(OH)2及び27.6 gのMg(OH)2を、ミキサーを用いて、反応槽の中で、204 mlのH2Oで希釈した液体構成要素H3PO4 (156 ml)及び24 gの重炭酸ナトリウムと混合した。得られたスラリーを、オーブンを用いて脱水し、乾燥ケーキを形成させた。次いで、前記ケーキを挽いて(mill)て細かい粉末を作製し、これをステンレス・スチール製メッシュ篩を用いて集めた。乾燥した細かいCaP + MgP粉末(モネタイト(Monetite)とニューベリーアイト(newberyite)の混合物を含む)を、空のプラスチック・ジャーに加えた。8.75 gの酸化マグネシウム(MgO)粉末を、ビーカーに加え、得られた乾燥粉末混合物（CaP、MgP、及びMgOを含む）をホモジナイズした。コロイド状シリカ及び超純粋脱イオン水を含む溶液を、別のプラスチック・ジャー中で調製した。そのシリカ溶液を含むジャーに、前記乾燥粉末混合物を加えた。それに、図１に見られるような顆粒又は実質的に球状のビーズの形成に至る遠心分離プロセスを行った。顆粒化した直後に、その粒子をオーブンを用いて脱水した。ポリマー状担体（ナトリウムCMC）を使用して、ビーズの取扱い特性を向上させた。水和すると、この担体は、膨潤し、図２に見られるようなパテを形成する。
図３は、これらのSiMN顆粒から得られるPXRDパターンであり、2つの異なる結晶相を示す：*で示すモネタイト(Monetite)及び+で示すニューベリーアイト(newberyite)。形成された顆粒は、図４-５のSEM画像に見られるように、ポアが多い(porous)表面を有していた。図４ａは、SiMN顆粒の典型的な形態を示した。これらの顆粒の直径は、1 mmと2 mmとの間である。より高倍率では、顆粒の表面が高度に粗いことが明らかになった。顆粒の表面全体に多数のミクロ-ポア(micro-pore)が観察できる(4bの矢印)。モネタイト、ニューベリーアイト及びシリカの粒子の結合によって、粗い表面が形成される。
前記顆粒は、図５から見られるように、生物学的活性がある。図５ａに示すように、Tas-疑似体液（Tas-simulated body fluid (t-SBF)）の中に2日間浸漬した後、顆粒の表面に更なる層が観察された。この層には、約5 μmの平均的な大きさである、カリフラワー-様の球状体が多数あった。より高い倍率では、球状体を形成する結晶の形状は、プレートレット(platelet)として明らかになった(図５ｂ)。ネガティブ・コントロールのポリエチレンでは更なる粒子は観察されず、これは、所与の基質の表面上で、その溶液はいかなる結晶成長も促進しないこと、を示唆する。図６に示すように、ポジティブ・コントロールは、培地中の播種細胞の総量を表し、約25%の細胞が、24時間後にはHAコントロールに付着した、そして72時間後には50%にまで増加した。一方、75%の播種細胞が、24時間後、開示した本組成物に付着した。培養72時間後には、開示した本組成物に付着した細胞の量は、4-倍の増加を示し、総量の75%のままであった。
6週目又は12週目での欠損部において、隣接した宿主の骨に関するX線像を見たところ、感染又は移植した材料に対する有害作用に関する証拠は無く、全てのμCT画像で、欠損部が良好な状態になったことが明らかになった。代表的なμCT画像を、冠状面で500 μmの厚さで、図７に示す。
6週目で撮影したμCT画像では、前記球状の顆粒の間に、新しい骨の形成が観察された。前記新しい骨は、パッキングした顆粒に完全に浸透しており、欠損部の中心部と周縁部の両方に存在していた(図７、矢印1)。6週目に観察された顆粒の球状の形状は、12週目までに、移植片リモデリングによって、端部の詳細の消失と供に、無くなった(図７ａ及び７ｂ、矢印2)。前記欠損部での新しい骨の形成は、6週から12週にかけて、リモデリングされた。6週目に観察された濃くて細い小柱の構造(図８ａ、矢印3)は、よく組織化されたより太い小柱へと成熟していた(図８ｂ、矢印3)。
炎症性細胞反応に関する有害反応は、6週目には、認められなかった。新たに形成された骨は、6週目に、欠損部の周縁部から中心部まで、両方の移植片材料上に認められた（図８ａで矢印3で示した骨）。12週目に、骨髄腔の発生及び骨リモデリングが、図８（ｂ）の矢印5を使って示したように、両群について、観察された。球状の顆粒の吸収は、特徴的な円形の形状の浸食及び前記顆粒内での腔の形成として、観察された（矢印4、図８ｂ）。更に、前記欠損部に形成された新しい骨は、図８ａ及び８ｂの中で矢印3で示すように、より長く且つより細い小柱で、アスペクト比がより高かった。新しい骨の浸潤は、前記顆粒が実質的に等方性形状であるために、球状の顆粒の間で高度に規則的であったことが、本出願で観察できる。
より高い倍率では、図９に示すように、新しい骨の中の繊維の方位を可視化することができる。6週目に球状の顆粒の表面周囲に成長した骨は、前記骨表面に近い領域で統制のとれた方向性を示し、顆粒の表面及びラメラ構造を示す垂直軸の層によって積み上がる層が続く（図９ａ、矢印6)。同じ構造が、12週目でも、観察された(図９ｂ、矢印6)。
SiMN移植片と新しい骨との間の界面に、興味深いことも観察された。球状の移植片は、吸収により前記移植片の体積は縮小しながら、前記新しい骨とダイナミックに統合していった。12週目では、移植片の吸収プロファイルに一致する、連続的な骨の成長をより明確に観察することができる。図９ｃに示すように、前記顆粒の半分以上が12週目に吸収されており、その残存物は、骨髄腔及び円形に成長した（おそらく、これは、吸収が起こる前の、この顆粒の元の形状に一致していた）骨片によって、封入化を受けていた。複数の部位で、移植片上に架橋しながら、限局性の骨形成が観察され(矢印7)、これにより、残存物は、別の層の骨で封入化される。新しい骨が、前記顆粒を完全に吸収すること無く、前記顆粒の中心部に直接浸潤した、という事実は、前記顆粒内に存在するマイクロ-ポアが分解時に拡大し、外部から次第に侵食を受ける代わりに、前記顆粒がその内部から更に分解することを大いに可能にする。
［実施例2］
バイオガラスを使った製剤化
118 gのバイオガラス、79 gのリン酸マグネシウム粉末及び8.75 gの酸化マグネシウム(MgO)からなる固形構成要素を、42 mlのコロイド状シリカ溶液(HS-40シリカ)及び63 mlの水からなる液状構成要素と混合することによって、球状の顆粒を作製した。この混合物を次に、実施例1に記載の遠心分離方法に供した。前記遠心分離は、より高い数字で開始し、より低い数字に移る、一連の異なるrpm条件であった。顆粒化した直後に、その粒子をオーブンを用いて脱水した。
118 gのバイオガラス、79 gのリン酸マグネシウム粉末及び8.75 gの酸化マグネシウム(MgO)からなる固形構成要素を、42 mlのコロイド状シリカ溶液(HS-40シリカ)及び63 mlの水からなる液状構成要素と混合することによって、球状の顆粒を作製した。この混合物を次に、実施例1に記載の遠心分離方法に供した。前記遠心分離は、より高い数字で開始し、より低い数字に移る、一連の異なるrpm条件であった。顆粒化した直後に、その粒子をオーブンを用いて脱水した。
［実施例3］
抗生物質の添加
抗生物質の添加
球状の顆粒の固相(粉末)を、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)に効果的な抗生物質である10% w/wのバンコマイシン(VCM) と混合した、そして、ペーストを形成させるために二重蒸留水と混合した10% w/wのナトリウムCMCを0.1-gのペレットの中へ成形し、風乾した。これらのペレットを、37℃で、リン酸緩衝生理食塩水1 mLに、個別に浸漬した。放出されたバンコマイシンの量は、様々な時点で、280 nmの紫外／可視分光法により測定し、その濃度を、吸光度対濃度の標準曲線を用いて、算出した。
分子量(90,000、250,000、又は700,000Da)で表わした種々の鎖長のCMCを含むCPCを検討した。本結果は、高分子量(700,000Da)のCMCを添加すると、CPCからの薬物放出が遅延することを示し(図１０)、この薬剤デリバリーシステムに影響を及ぼす重要な要因を示唆した。
［実施例4］
顆粒有り又は無しのMgP配合
顆粒有り又は無しのMgP配合
リン酸マグネシウム、酸化マグネシウム(MgO)、コロイド状SiO2液及び四ほう酸ナトリウム(ボラックス)を混合して作製した流動性セメントを、実施例1に記載の方法により作製した、小さな実質的に球状のSiMN顆粒(250-750マイクロメートルの間の直径を有する)と混合することがある。この製剤化によって、全体にわたって均一に懸濁化したマイクロビーズを有する流動性セメントが得られる。この流動性セメントは、単独で注射投与可能なセメントとして使用することもでき、徐々に硬化して塊となる。
この開示が徹底したものになり、当業者にその範囲を完全に伝えるように、例示的な実施形態を提供する。本開示の実施形態を完全に理解できるように、具体的な構成要素、デバイス、及び方法の例など、多数の具体的な詳細が記載されている。具体的な詳細を必ずしも採用する必要はなく、例示的な実施形態を多くの異なる形態で具体化することができ、いかなることも、本開示の範囲を限定するようには解釈されるべきではないことは、当業者に明らかである。いくつかの例示的な実施形態では、周知のプロセス、周知のデバイス構造、及び周知の技術を、詳しく記載していない。いくつかの実施形態、材料、組成物及び方法に関して、均等な変更、改変及びバリエーションを、本技術の範囲内で行うことができ、実質的に同様の成果が得られる。
Claims (20)
- 骨再生のための組成物、ここで、前記組成物は以下を含む：
実質的に球状の顆粒、ここで、前記球状の顆粒の各々は、以下を含む：
リン酸マグネシウム及びナノ-サイズのシリカ、を含む外側シェル；
前記外側シェルによって封入化を受けた生物学的活性のあるコア、
ここで、前記顆粒は、マクロ-ポア（macro-pore）及びミクロ-ポア（micro-pore）、を含む、ここで、前記マクロ-ポア（macro-pore）は、隣接する顆粒との間の、顆粒間空間である、及び前記ミクロ-ポア（micro-pore）は、前記顆粒の各々の前記外側シェル上に形成された顆粒内ナノポア（intragranular nanopore）である。 - 請求項１に記載の組成物、ここで、前記生物学的活性のあるコアは、リン酸カルシウム及び生物学的活性のあるガラス、のうちの少なくとも1種を含む。
- 請求項２に記載の組成物、ここで、前記リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイト、β-リン酸三カルシウム、α-リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、及び非晶質リン酸カルシウム、のうちの少なくとも1種を含む。
- 請求項２に記載の組成物、ここで、前記生物学的活性のあるガラスは、45S5, S53P4, 13-93, 58S, 68S, 63S, 77S, 80S, 35SM, 85S, 及び 70S30C、のうちの少なくとも1種を含む。
- 請求項２に記載の組成物、ここで、前記組成物は、二塩基性リン酸ナトリウム (Na2HPO4) 及び一塩基性リン酸ナトリウム (NaH2PO4)、より選択される少なくとも1種を更に含む。
- 請求項１に記載の組成物、ここで、前記リン酸マグネシウムは、MgHPO4、MgHPO4・xH2O、Mg3(PO4)2、及び Mg3(PO4)2・xH2O 、のうちの少なくとも1種を含む。
- 請求項１に記載の組成物、ここで、前記組成物は、リン酸ストロンチウム及びリン酸鉄（II）、より選択される少なくとも1種を更に含む。
- 請求項１に記載の組成物を含むハイドロゲル。
- 請求項８に記載のハイドロゲル、ここで、前記ハイドロゲルは、バイオポリマー、タンパク質、粘性物質(gum)、糖質、及びセルロース、のうちの少なくとも1種を更に含む。
- 請求項８に記載のハイドロゲル、ここで、前記ハイドロゲルは、少なくとも1種の治療的な構成要素を更に含む。
- 請求項１０に記載のハイドロゲル、ここで、前記治療的な構成要素は、バンコマイシン、トブラマイシン、又はゲンタマイシン、のうちの少なくとも1種を含む。
- 請求項８に記載のハイドロゲル、ここで、前記ハイドロゲルは、ペプチド、幹細胞、増殖因子、及び骨形成タンパク質、のうちの少なくとも1種を更に含む。
- 実質的に球状の顆粒を製造する方法、ここで、前記方法は、以下のステップを含む：
生物学的活性のある粉末、リン酸マグネシウム、及びコロイド状シリカ溶液を使った開始剤、の混合物を提供するステップ；
前記混合物を、二重非対称遠心分離を使って、所定の時間、回転させるステップ；
得られた材料を乾燥させるステップ。 - 請求項１３に記載の方法、ここで、前記開始剤は、MgO、CaO、及びK2O、のうちの1種を含む。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記混合物は、リン酸ストロンチウム及びリン酸鉄（II）、のうちの1種を含む。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記回転させるステップの前記遠心分離を、1分間当たり800から1900回転、で行う、及び前記所定の時間は、約20秒から約2分まで、である。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記乾燥させるステップは、環境の空気、加圧流の空気、環境の不活性ガス、及び加圧流の不活性ガス、より選択される環境下でのエヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含む。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記乾燥させるステップは、真空条件下でのエヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含む。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記乾燥させるステップは、溶媒を使って、低蒸気圧で、繰り返し洗浄することを介した、エヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含む。
- 請求項１３に記載の方法、ここで、前記乾燥させるステップは、加熱プロセスを介した、エヴァポレーション・プロセス（evaporation process）、を含む。
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