JP2024516097A - ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）投与レジメンおよびこれを含む治療方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ボルシクリブマロン酸塩を含む製剤に関する。本開示はさらに、様々な投薬レジメンで投与される製剤および任意選択のＢＣＬ－２阻害剤を使用して血液がんを治療する方法を提供する。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１７３，３９８号、および２０２１年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１７３，３６１号の優先権を主張する国際出願であり、これら出願のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。

本開示は、ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）およびその塩を使用した新規の治療方法を提供する。

多数のがん関連治療薬が、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験中であり、随時評価されているが、そのほとんどが進展しないことが予想される。事実、９０％を超えるがん関連治療薬が、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験評価で不適格となることとなると推定される。第ＩＩＩ相試験における不適格率はほぼ５０％であり、創薬から第ＩＩＩ相試験までの新薬開発のコストは８億ドル～１７億ドルであり、８～１０年かかる可能性がある。さらに、多くの患者は、有効性がわかっている標準的な薬物にも応答しない。現在十分に理解されていない、または容易に評価できない理由から、個々の患者は標準的な薬物療法に反応しない可能性がある。場合によっては、薬物併用での投与は、個別に投与される薬物よりも、がんの治療により有効であり得る。これら薬物併用は、相乗的に作用して、薬物の抗がん活性を高め得る。場合によっては、特に効果のない薬物が、追加の薬物療法との併用で、新たな予想外の使用を見出されることがある。

本開示は、約１５％～約３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ ｍａｌｏｎａｔｅ）と一以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１８％～約３０％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、または約２８％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２０％～約２３％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約５％～約３７％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、錠剤に構成される。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングでコーティングされる。いくつかの実施形態では、ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む。いくつかの実施形態では、ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、結晶性無水物である。いくつかの実施形態では、結晶形は、結晶性水和物である。

本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、治療効果のある本明細書に記載される製剤を対象に投与することを含む。本開示はまた、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、約１５％～３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩、約５％～３７％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウム、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む治療効果のある製剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む。いくつかの実施形態では、ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、錠剤に構成され、また錠剤は、フィルムコーティングでコーティングされる。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、製剤は、対象が、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、対象が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、対象が約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、対象が３５０ｍｇを超えないボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ボルシクリブ用量は、ボルシクリブ遊離塩基用量である。いくつかの実施形態では、製剤は、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間、対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、製剤の投与は、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される。いくつかの実施形態では、製剤の投与は、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される。いくつかの実施形態では、製剤は、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで対象に投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、ＢＣＬ－２阻害剤と併用で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ナビトクラクス、ベネトクラクス、Ａ－１１５５４６３、Ａ－１３３１８５２、ＡＢＴ－７３７、オバトクラクス、Ｓ４４５６３、ＴＷ－３７、Ａ－１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４－１、ＢＡＭ７、サブトクラクス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、ＵＭＩ－７７、ガンボギン酸、マリトクラクス（ｍａｒｉｔｏｃｌａｘ）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、ＡＲＲＹ ５２０トリフルオロ酢酸塩、またはそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間、対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤の投与は、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤の投与は、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間、対象に投与される。

本開示の前述の発明の概要、ならびに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むと、より良く理解されるであろう。

図１Ａおよび図１Ｂは、以下のような固形腫瘍におけるｃ－ＭＹＣ発現の減少を示す：第Ｉ相の連日投与試験で１０種の遺伝子バイオマーカーが評価され、患者１７／２５名（６８％）でｃ－ＭＹＣ発現が減少した。 同上。

図２Ａ～図２Ｃは、肺転移のある患者でのＣＲを示す；図２ＡはベースラインのＣＴスキャンであり、図２Ｂは試験開始２か月後の、公式の放射線科レポートに基づく放射線ＣＲであり、図２Ｃは試験開始１４か月後であり、患者は１２か月間のみ試験を継続し、ＣＲは１４か月間持続した。 同上。 同上。

図３Ａ～図３Ｄは、前臨床モデルにおいて、ボルシクリブが優先的な腫瘍蓄積を示すことを図示している。 同上。 同上。 同上。

図４Ａおよび図４Ｂは、ボルシクリブが、ベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）感受性細胞株およびベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを図示している。 同上。

図５は、ボルシクリブマロン酸塩錠剤の製造工程フロー図である。

図６は、５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の溶出試験のクロマトグラムである。

図７は、ボルシクリブ塩酸塩カプセルおよびボルシクリブマロン酸塩錠剤の溶出を示すグラフである。

図８Ａは、ボルシクリブマロン酸塩の分子構造（立体化学での）である。 図８Ｂは、ボルシクリブマロン酸塩原薬のＸ線結晶構造である（バッチ２０－０７２１１）。

図９は、ＨＲ－ＸＲＰＤパターン（バルクおよび単結晶についてシミュレーション）のオーバーレイであり、シミュレーションされたＸＲＰＤパターンは、単結晶分析から得られた原子位置に基づいて、ケンブリッジ結晶データセンターよりのｍｅｒｃｕｒｙソフトウェアを使用して生成した。

図１０は、ボルシクリブマロン酸塩のＸＲＰＤ回折図である。

図１１は、ボルシクリブマロン酸塩の合成のための合成スキームである。

図１２は、ボルシクリブマロン酸塩の製造工程フロー図である。略語：ＲＳＭ＝出発物質、Ａｃ_２Ｏ＝無水酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭ＝ジメチルホルムアミド、Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、２－ｍｅｔｈｙｌ－ＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン、ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ＝三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール

図１３Ａ～図１３Ｆは、ボルシクリブマロン酸塩の製造に関する化学変換を示す。図１３Ａは、中間体１の合成を示す。図１３Ｂは、中間体２の合成を示す。図１３Ｃは、中間体３の合成を示す。図１３Ｄは、中間体４の合成を示す。図１３Ｅは、中間体５の合成を示す。図１３Ｆは、中間体５からのボルシクリブマロン酸塩の合成を図示する。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。

本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し説明しているが、このような実施形態は、単に例示として提供され、本開示の範囲を別途限定することを意図するものではない。本開示の記述された実施形態に対する様々な代替手段が、本開示を実施する際に用いられてもよい。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。

用語「固体形態」は、結晶性遊離塩基および結晶性塩を含む、結晶性固体形態または相を指し得る。

本明細書で使用される場合、用語「同時投与」、「同時投与すること」、「併用して投与された」、「併用して投与すること」は、対象に二以上の薬剤を投与することを含み、その結果、薬剤および／またはその代謝物の両方が対象に同時に存在する。同時投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点での投与、または二以上の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。

用語「有効量」または「治療有効量」は、疾患の治療を含むがこれに限定されない、意図される用途に影響を与えるのに十分な量の本明細書に記載の化合物または化合物の組み合わせを指す。治療有効量は、意図される用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患の状態（例えば、対象の体重、年齢、および性別）、疾患状態の重症度、当業者によって容易に決定できる投与方法などに応じて変動し得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答（例えば、ＣＤＫ阻害）を誘発することとなる用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物との併用で投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物を運搬する身体送達システムに応じて変動することとなる。

本明細書で使用される場合、用語「相乗的な」または「相乗効果」または「相乗作用」は、概して、組成物の組み合わせの一以上の効果が、各成分単独の一以上の効果よりも大きく、または各成分単独の一以上の効果の総和よりも大きくなり得る効果を指す。相乗効果は、組成物の一つが単独で対象に及ぼす効果、または別個に投与した場合の各組成物の相加効果よりも、約１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、２５０％、３５０％、または５００％、またはそれ以上を超え得る。効果は、本明細書に記載される測定可能な効果のいずれかであり得る。有利には、併用した場合の薬剤間のこのような相乗効果は、一方または両方の薬剤のより低用量の使用を可能にし、同じ用量でより高い効果を提供し、多剤耐性の蓄積を防止または遅延させ得る。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ法でのｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）を使用して、併用する薬剤の相乗効果、相加効果または拮抗作用効果を決定することができる。ＣＩ値が１未満の場合、併用する化合物間に相乗効果があり、ＣＩ値が１に等しい場合、併用する化合物間に相加効果があり、またＣＩ値が１より大きい場合、拮抗効果がある。相乗効果は、薬学的併用の薬剤を共製剤化することによって達成され得る。相乗効果は、同時または順次投与される別個の製剤として二以上の薬剤を投与することによって達成することもできる。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の特定の段階で活性化される酵素のファミリーである。ＣＤＫは、触媒サブユニット（実際のサイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫ）および調節サブユニット（サイクリン）からなる。少なくとも九種類のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９など）と、少なくとも１５種類の異なる種類のサイクリン（サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、Ｈなど）がある。細胞周期の各ステップは、以下のこうしたＣＤＫ複合体によって調節される：Ｇ１／Ｓ期（ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１～Ｄ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、Ｓ相（ＣＤＫ２／サイクリンＡ）、Ｇ２相３０（ＣＤＫ１／サイクリンＡ）、Ｇ２／Ｍ期相（ＣＤＫ１／サイクリンＢ）。

本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＫ阻害剤」は、一つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することができる薬剤を指す。がんなどの多くの疾患状態では、これらキナーゼの異常発現および過剰発現が実証されている。本発明の文脈において、本明細書に記載の医薬併用のＣＤＫ阻害剤は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。本開示の化合物は、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、およびＣＤＫ９／サイクリンＴ１のうちの一つまたは複数を特異的に阻害し得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１またはＣＤＫ９を特異的に阻害する。

がん、例えば、白血病、リンパ腫および乳がんの治療のための併用療法が本明細書に開示されている。本明細書に記載される方法および組成物は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含み得る。一部の例では、併用療法は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤を含み得る。他の例では、併用療法は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤を含み得る。

特定の実施形態では、本開示のＣＤＫ阻害剤は、米国特許第７，２７１，１９３号、第７，９１５，３０１号、第８，３０４，４４９号、第７，８８４，１２７号、第８，５６３，５９６号に開示されている化合物によって表され、それら各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

用語「ＱＤ」、「ｑｄ」、または「ｑ．ｄ．」は、毎日（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）、一日一回、または毎日一回を意味する。用語「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、または「ｂ．ｉ．ｄ．」は、一日につき二回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）、一日二回、または毎日二回を意味する。用語「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、または「ｔ．ｉ．ｄ．」は、一日につき三回（ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、一日三回、または毎日三回を意味する。用語「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、または「ｑ．ｉ．ｄ．」は、一日につき四回（ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、一日四回、または毎日四回を意味する。

本明細書で使用される用語としての「治療効果」は、上述の治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅延、停止、もしくは逆行させること、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

本明細書で使用される場合、用語「遊離塩基投与量」または「遊離塩基用量」は、塩換算係数を使用して薬物の塩の量で置換することができる、薬物のその遊離塩基形態での量を指す。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、ゲンチシン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩対イオンなどを含む、様々な有機および無機の対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。

「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散剤、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤を含むことが意図される。任意の従来的な溶媒または薬剤が、活性成分と互換性がない場合を除いて、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分も、記載される組成物に組み込まれ得る。

用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。

用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、またインタクトな細胞が用いられない無細胞アッセイも包含し得る。

用語「顆粒外」は、顆粒外の物質、例えば、顆粒（造粒プロセスによって形成される多粒子性成形体）に添加され、顆粒と物理的に混合されるが、顆粒内には含有されない物質を指す。

用語「顆粒内」は、顆粒（造粒プロセスによって形成される多粒子性成形体）内にある物質を指す。顆粒は、湿式造粒法（すなわち、水分または蒸気、熱、溶融、凍結、発泡、および他のプロセスを使用して調製される）または乾式造粒法などのプロセスによって形成され得る。

用語「酸性化剤（ａｃｉｄｕｌａｎｔ）」は、酸性度を増加させる物質を指す。

用語「透過」または「透過モード」は、粉末Ｘ線回折と併せて使用される場合、透過（デバイ－シェラー法としても知られる）サンプリングモードを指す。用語「反射」または「反射モード」は、粉末Ｘ線回折と併せて使用される場合、反射（ブラッグ－ブレンターノとしても知られる）サンプリングモードを指す。

別段の記載がない限り、本明細書に描写される化学構造は、一つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、一つもしくは複数の水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換された化合物、または一つもしくは複数の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素で置換された化合物は、本開示の範囲内である。

例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的な特性を記述するために範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」または「およそ」という用語の使用は、言及される数値または数値範囲が、実験変動範囲内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、記載された数値または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載される特徴から「なる」または記載される特徴から「本質的になる」任意の物質組成、方法またはプロセスの実施形態などであるそれら実施形態を含む。

本明細書で使用される場合、「エナンチオマー純度」とは、他のエナンチオマーと比較した特定のエナンチオマーの存在のパーセンテージとして表される相対量を指す。例えばある化合物は、（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体配置を有する可能性があり、それがラセミ混合物として存在する場合、そのエナンチオマー純度は（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体のいずれかに関して約５０％である。その化合物が、例えば、８０％の（Ｓ）－異性体および２０％の（Ｒ）－異性体など一方の異性体形態が他方よりも優勢である場合、（Ｓ）－異性体形態に関して化合物のエナンチオマー純度は、８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、多くの方法で決定することができ、キラル支持体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の偏光測定、キラル錯体を含有するランタニドもしくはピルクル試薬を含むがこれに限定されないキラルシフト試薬を使用した核磁気共鳴分光法、またはモッシャー酸などのキラル化合物を使用した化合物の誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴分光法を含むが、これに限定されない。

好ましい実施形態では、エナンチオマー濃縮組成物は、単位質量当たりの治療的有用性に関して、その組成物のラセミ混合物がもつよりも高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２、およびＥｌｉｅｌ ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「エナンチオマー濃縮」および「非ラセミ」という用語は、一方のエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の制御混合物においてその一つのエナンチオマーの量を超える（例えば、重量で１：１よりも大きい）組成物を指す。例えば、（Ｓ）－エナンチオマーのエナンチオマー濃縮調製物は、（Ｒ）－エナンチオマーに対して５０重量％超の（Ｓ）－エナンチオマー、例えば少なくとも７５重量％、または例えば少なくとも８０重量％を有する化合物の調製を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％を有意に超え得、これにより一方のエナンチオマーの重量％が、もう一方のエナンチオマーに対して少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９０重量％、または例えば少なくとも９５重量％を有する組成物の調製物を指す「実質的にエナンチオマー濃縮された」または「実質的に非ラセミ」の調製物が提供される。用語「エナンチオマー的に純粋」または「実質的にエナンチオマー的に純粋」は、単一のエナンチオマーを少なくとも９８％で、またもう一方のエナンチオマーを２％未満で含む組成物を指す。

「部分」は、ある分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子内に埋め込まれた、または分子に付加された化学実体として認識されることが多い。

「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換される構造的に別個の異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学のサブセットとみなされるプロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を含む。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合順序の変更を伴うプロトンの移動、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換を伴う。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例には、ケト－エノール互変異性化がある。ケト－エノール互変異性化の具体的な例には、ペンタン－２，４－ジオンおよび４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換がある。互変異性化の別の例には、フェノール－ケト互変異性化がある。異なる互変異性化状態での固体形態の形成は、「デスモトロピー（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐｙ）」として知られており、そのような形態は、「ｄｅｓｍｏｔｒｏｐｅ」として知られている。

本開示の組成物はまた、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、および立体構造多形体、ならびにそれらの混合物を含む、式（１）の結晶形態を含み得る。「結晶形態」、「形態」、および「多形体」は、特定の結晶形態が言及されない限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、および立体構造多形体、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶形態を含むことが意図される。

「溶媒和物」とは、溶媒の一以上の分子と物理的に結合する化合物の結晶相を指す。一以上の水分子と物理的に結合する化合物の結晶相は、「水和物」と呼ばれる。

「非晶質形態」とは、広範囲の結晶秩序を欠く、化合物または化合物の塩もしくは分子錯体の形態を指す。

ボルシクリブ（Ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）
ボルシクリブは、例えば、米国特許第７，２７１，１９３号、第７，９１５，３０１号、第８，３０４，４４９号、第７，８８４，１２７号、および第８，５６３，５９６号に記載されるＣＤＫ阻害剤であり、これら特許はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ボルシクリブは、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチルピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オンを指す。いくつかの実施形態では、ボルシクリブは、２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－ヒドロキシメチル－１－メチルピロリジン－３－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オンを指す。

ボルシクリブ塩および／またはその多形体、およびその作製方法および使用方法は、例えば、その全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願の公開公報である国際公開第２０２０／２１０７６０号に記載されている。

本開示は、例えばボルシクリブ、ＢＣＬ－２阻害剤、プロテアソーム阻害剤などの本明細書に記載される任意の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であってもよい。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。一部の例では、薬学的に許容可能な塩は金属塩である。一部の例では、薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩である。

酸付加塩は、本明細書に記載の化合物への酸の付加から生じ得る。一部の例では、酸は有機酸である。一部の例では、酸は無機酸である。好適な酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルカロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、マンデル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、２－ホスホグリセリン酸、３－ホスホグリセリン酸、グルコース－６－リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。

金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対の金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属とすることができる。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

アンモニウム塩は、本明細書に記載の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。好適な有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ－メチルグルカミンが挙げられる。

好適なアンモニウム塩の非限定的な例としては、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ－メチルグルカミン塩が挙げられる。

好適な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカラート（ｓａｃｃａｒａｔｅ）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、２－フェノキシ安息香酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ホスホグリセリン酸塩、３－ホスホグリセリン酸塩、グルコース－６－リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。

いくつかの態様では、本明細書に記載される組み合わせ、例えば、ＣＤＫ阻害剤とＢＣＬ－２阻害剤またはプロテアソーム阻害剤との組み合わせが、がんの治療に利用され得る。本明細書に記載の併用療法は、それを必要とする対象における転移の可能性を低減することができる。いくつかの実施形態では、転移は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、転移は液性腫瘍である。液性腫瘍のがんは、例えば、血液、骨髄、およびリンパ節で発生するものであり得、例えば、白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、黒色腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病には、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病が含まれる。固形腫瘍のがんは、例えば、前立腺がん、精巣がん、乳がん、脳腫瘍、膵がん、結腸がん、甲状腺がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、カポジ肉腫、皮膚がん、扁平上皮細胞性皮膚がん、腎がん、頭頸部がん、咽頭がん、鼻、口、喉の湿った粘膜層に形成される扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝がん、および腎がんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療される状態は、メラノーマ細胞、前立腺がん細胞、精巣がん細胞、乳がん細胞、脳腫瘍細胞、膵がん細胞、結腸がん細胞、甲状腺がん細胞、胃がん細胞、肺がん細胞、卵巣がん細胞、カポジ肉腫細胞、皮膚がん細胞、腎がん細胞、頭頸部がん細胞、咽頭がん細胞、扁平上皮がん細胞、膀胱がん細胞、骨肉腫細胞、子宮頸がん細胞、子宮内膜がん細胞、食道がん細胞、肝がん細胞、または腎がん細胞の転移である。

本明細書に記載される方法はまた、転移性がん腫瘍の進行を阻害するためにも使用され得る。がんの非限定的な例としては、副腎皮質がん、小児副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん、肛門がん、虫垂がん、基底細胞がん、小児基底細胞がん、膀胱がん、小児膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、小児星細胞腫、小児脳幹神経膠腫、小児中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、小児中枢神経系胚芽腫、小児中枢神経系胚細胞性腫瘍、小児頭蓋咽頭腫脳腫瘍、小児上衣腫脳腫瘍、乳がん、小児気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発不明がん、原発不明小児がん、小児心臓腫瘍、子宮頸がん、小児子宮頸がん、小児脊索腫、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、小児結腸直腸がん、肝外胆管がん、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、食道がん、小児食道がん、小児感覚神経芽腫、眼がん、骨悪性線維性組織球腫、胆嚢がん、胃部（胃）がん、小児胃部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小児消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小児頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部がん、小児頭頸部がん、肝細胞がん、下咽頭がん、腎がん、腎細胞腎がん、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、小児喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、有毛細胞白血病、***がん、肝がん（原発性）、小児肝がん（原発性）、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳ）、黒色腫、小児黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、小児悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子関与正中線がん、口腔がん、小児多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成新生物、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、上咽頭がん、小児上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、小児口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、低悪性度腫瘍卵巣がん、膵がん、小児膵がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、小児乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、小児胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎盂移行細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、小児横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、小児皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、小腸がん、扁平上皮細胞性皮膚がん、小児扁平上皮細胞性皮膚がん、精巣がん、小児精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、小児胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、小児甲状腺がん、尿管移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰がん、およびワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。

本明細書に記載の併用療法は、放射線療法などの他の療法と併用されてもよい。化学療法および放射線療法の治療レジメンは、投薬療法とそれに続く休薬療法による有限のサイクル数を含むか、または化学療法もしくは放射線療法が施与される有限の時間枠を含むことができる。プロトコルは、治療される対象と併せて、臨床試験、薬物ラベル、および臨床スタッフによって決定され得る。化学療法もしくは放射線療法のサイクル数、または化学療法もしくは放射線療法のレジメンの総時間長は、がん療法に対する対象の応答に応じて変動し得る。本明細書に記載の医薬品は、化学療法または放射線療法の治療レジメンが完了した後に投与することができる。

いくつかの態様では、本明細書に記載の組み合わせは、それを必要とする対象を治療するために利用することができる。一部の例では、本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、ヒト対象であり得る。本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、非ヒト動物であり得る。非ヒト動物の非限定的な例としては、非ヒト霊長類、家畜動物、家庭用ペット、および実験動物が挙げられ得る。

結晶形態
一実施形態では、本開示は、ボルシクリブの結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶固体形態を提供する。本開示は、例えば結晶形などであるボルシクリブの多形体を提供する。いくつかの実施形態では、多形体は、遊離塩基ボルシクリブを含む。いくつかの実施形態では、多形体は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸などから選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。

本明細書に記載される任意の結晶形態は、Ｘ線回折によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折は、Ｘ線粉末回折を指す。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折は、透過モードまたは反射モードを使用して測定され得る。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のＸ線回折パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のＸ線回折パターンは、反射モードで測定される。測定条件（使用される装置、試料調製または機器など）に応じて、一以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが取得され得ることが当技術分野で知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製に応じて変動し得ることが一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、供試される試料の配向に応じて、および使用される機器の種類および設定に基づいて変動し得ることを認識するであろう。当業者はまた、反射の位置は、回折計で試料が載っている位置の正確な高さ、試料の表面平面性、および回折計のゼロ較正によって影響され得ることを認識するであろう。したがって、当業者であれば、本明細書に提示される回折パターンデータは、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書に開示したものと実質的に同じ粉末回折パターンを提供するあらゆる結晶形態が、本開示の範囲内にあると理解するであろう。さらなる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい。

非結晶形態と比較して、様々な結晶形態が、熱力学的安定性の向上、溶出速度の向上、胃および胃部環境での性能の向上（より高いｐＨへの変化時の溶液からの沈殿の回避または低減を含む）、哺乳動物における曝露の向上、および患者に適した最終製品への薬物の製剤化のための優れた加工可能性などの驚くべき利点を提供し得る。

一実施形態では、本開示は、以下から選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブマロン酸塩の結晶形、および／またはボルシクリブマロン酸塩の多形結晶形（Ｍａｏ１）を提供する。
いくつかの実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。

一実施形態では、本開示は、以下から選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブシュウ酸塩の結晶形、および／またはボルシクリブシュウ酸塩の多形結晶形（Ｏｘａ１）を提供する。
いくつかの実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。

一実施形態では、本開示は、以下から選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブリン酸塩の結晶形、および／またはボルシクリブリン酸塩の多形結晶形（Ｐｈｏ１）を提供する。
いくつかの実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。

一実施形態では、本開示は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、ボルシクリブマロン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、水和ボルシクリブマロン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、無水ボルシクリブマロン酸塩を含む。

一実施形態では、本開示は、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、水和ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、無水ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩を含む。

一実施形態では、本開示は、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、ボルシクリブリン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、水和ボルシクリブリン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、無水ボルシクリブリン酸塩を含む。

一実施形態では、本開示は、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、および２５．９４°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、ボルシクリブシュウ酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、水和ボルシクリブシュウ酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、無水ボルシクリブシュウ酸塩を含む。

一実施形態では、本開示は、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、および２８．６６°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、ボルシクリブナパジシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、水和ボルシクリブナパジシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、結晶形は、無水ボルシクリブナパジシル酸塩を含む。

医薬組成物
一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は典型的には、活性成分として、治療有効量のボルシクリブの固体形態またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提供するように製剤化される。必要に応じて、医薬組成物は、その薬学的に許容可能な塩、および一以上の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、またはアジュバントを含有する。医薬組成物はまた、本明細書に記載されるように、酸性化剤を含有してもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、本開示の医薬組成物中に提供されるボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、医薬組成物の総質量または総体積に対して例えば１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、または０．００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖより少ない。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、本開示の医薬組成物中に提供されるボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、医薬組成物の総質量または総体積に対して９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、または０．００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の濃度は、独立して、医薬組成物の総質量または総体積に対しておよそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、またはおよそ１％～およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲にある。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの濃度は、独立して、医薬組成物の総質量または総体積に対して、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲にある。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの量は、独立して、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。一実施形態では、固体形態は、

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、または３ｇより多い。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の各々は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療では、投与量は、独立して、一日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、一日当たり２～４０ｍｇ、および一日当たり５～２５ｍｇの範囲であり、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象の性別および年齢、治療される対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に依存することとなる。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

選択された実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと経口投与に適した薬学的賦形剤とを含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

選択された実施形態では、本開示は、（ｉ）本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする有効量のボルシクリブ、および（ｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含む経口投与用の固体の医薬組成物を提供する。選択された実施形態では、組成物は、（ｉｉｉ）有効量の別の有効な医薬品成分をさらに含む。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

選択された実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液体の医薬組成物であってもよい。経口投与に適した本開示の医薬組成物は、カプセル、小袋、もしくは錠剤、または液体もしくはエアロゾルのスプレーなどの個別の剤形として提示することができ、この各々が粉末、または顆粒で、水性もしくは非水性の液体中、水中油型エマルションもしくは油中水型エマルション中の溶液または懸濁液として、所定量の活性成分を含有する。本開示の医薬組成物はまた、再構成用の粉末、経口消費用の粉末、ボトル（ボトル内の粉末または液体など）、経口溶解フィルム、トローチ、ペースト、チューブ、ガム、およびパックを含む。こうした剤形は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、すべての方法は、一以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。概して、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の提示に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に一以上の副成分を伴って調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができ、任意選択的に、以下に限定されない結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。

本開示は、水が一部の化合物の分解を促進する可能性があることを理由に、無水の医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、貯蔵寿命または製剤の経時的な安定性などの特性を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬技術で水を添加してもよい（例えば、５％）。本開示の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本開示の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿度と実質的に接触することが予想される場合に、無水にさせることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保管され得る。したがって、無水組成物は、適切な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止する公知の材料を使用して包装され得る。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、気密密封されるホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。

本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態の各々は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接な混合で配合することができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形のための組成物を調製する際に、通常の医薬媒体のいずれかを担体として採用することが可能であり、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシルなど）もしくはエアロゾルの場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤など、または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓ ｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、ステアリン酸マグネシウム、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、一部の実施形態ではラクトースを使用することなく、使用することができる。例えば、適切な担体は、固体経口調製物では、粉末、カプセル、および錠剤を含む。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングされ得る。

医薬組成物および剤形での使用に適した結合剤としては、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびその混合物が挙げられる。

本明細書に開示される医薬組成物および剤形で使用するための好適な充填剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。

崩壊剤は、水性環境に曝露したときに崩壊する錠剤を提供するために、本開示の組成物中で使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊する錠剤が製造され得る。少なすぎると崩壊が起こるには不十分となり得、それ故に剤形からの活性成分の放出の速度および程度が変化する。したがって、活性成分の放出を悪化させるような少なすぎる量でも多すぎる量でもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形が形成され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与様式に基づいて変動し得、これは当業者には容易に認識され得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１～約５重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物に使用され得る。本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー（ｃｌａｙ）、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が挙げられる。

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る潤滑剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルアウレエート（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはその混合物が挙げられる。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ）、ケイ化微結晶セルロース、またはそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で、随意に添加することができる。

水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の必須の活性成分は、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味料または香味料、着色料または色素、および所望される場合には乳化剤および／または懸濁剤と、配合され得る。

錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって、コーティングされていなくともよく、またはコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延性材料を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤としては、限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、または少なくとも一つの親水性界面活性剤と少なくとも一つの親油性界面活性剤との混合物を使用してもよい。

非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。適切な親水性界面活性剤は、概して、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり得る一方で、適切な親油性界面活性剤は、概して、ＨＬＢ値が約１０以下であり得る。ＨＬＢ値が低い界面活性剤は、親油性または疎水性がより高く、油への溶解性がより高い一方で、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、親水性がより高く、水溶液への溶解性がより高い。親水性界面活性剤は、概して、ＨＬＢ値が約１０より大きい化合物、ならびにＨＬＢスケールが概して適用可能ではない陰イオン性、陽イオン性、または両性イオン性の化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下である化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、単に、工業、医薬、および化粧品のエマルションの製剤化を可能にするために一般に使用される粗い指標である。

親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水素化レシチン、リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン、リン脂質およびその誘導体、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシル化乳酸塩（ａｃｙｌｌａｃｔｙｌａｔｅ）、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、コハク酸化モノグリセリドおよびジグリセリド、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

前述の群内では、イオン性界面活性剤としては、一例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシル化乳酸塩（ａｃｙｌｌａｃｔｙｌａｔｅ）、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、コハク酸化モノグリセリドおよびジグリセリド、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒ）、ステアロイル－２－乳酸塩、乳酸ステアロイル、コハク酸化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル硫酸塩（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であり得る。

親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも一つの構成要素をもつポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体、ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびそれらの混合物、トリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも一つの構成要素をもつポリオールのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび親水性エステル交換生成物が挙げられる。ポリオールは、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカライドであり得る。

他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５植物ステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０－オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５～１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロクサマーが挙げられる。

好適な親油性界面活性剤としては、ほんの一例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体、およびグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロール、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体からなる群の少なくとも一つの構成要素をもつポリオールの疎水性エステル交換生成物、およびそれらの混合物が挙げられる。この群内では、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられるか、または植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも一つの構成要素をもつポリオールの疎水性エステル交換生成物である。

一実施形態では、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および／または溶出を確実にし、本開示の化合物の沈殿を最小化するための可溶化剤を含み得る。これは、非経口用組成物、例えば注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤もまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の溶解性を増加させるため、または組成物を安定もしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために、添加されてもよい。

好適な可溶化剤の例としては、以下に限定されるものではないが、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、トランスカトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体などのアルコールおよびポリオール、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの平均分子量が約２００～約６０００であるポリエチレングリコールのエーテル、例えば２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどのアミドおよび他の窒素含有化合物、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル、ならびに例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当該技術分野で公知の他の可溶化剤が挙げられる。

可溶化剤の混合物も使用され得る。例としては、限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００～１００、グリコフロル、トランスカトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが挙げられる。

含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る、生体許容可能な量に制限され得る。一部の状況では、例えば蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して、患者に組成物を提供する前に過剰な可溶化剤を除去した状態で、薬剤の濃度を最大化するために、生体許容可能な量よりもはるかに多い量の可溶化剤を含むことが有利であり得る。したがって可溶化剤は、存在する場合には、薬剤と他の賦形剤との合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。必要に応じて、５％、２％、１％、またはさらに少ないなど、非常に少量の可溶化剤も使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的には約５重量％～約２５重量％の量で存在し得る。

組成物は、一以上の薬学的に許容可能な添加剤および賦形剤をさらに含み得る。こうした添加剤および賦形剤としては、限定されないるものではないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、風味剤、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が挙げられる。

さらに、処理を容易にするために、安定性を高めるために、または他の理由から、酸または塩基を医薬組成物中に組み込んでもよい。薬学的に許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。また、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容可能な酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、例えばアンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属などの任意の便利で薬学的に許容可能なカチオンであり得る。例としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが挙げられ得る。

適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸が挙げられる。

投与量および投与レジメン
本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、投与されるボルシクリブの固体形態の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の処分、および処方医師の裁量に依存することとなる。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇの範囲内であり、例えば約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５～７ｇ／日の量、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日となる。一部の例では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルでも十分すぎる場合がある一方で、他の例では、多めの用量のままで、例えばそうした多めの用量を数回の少量の用量に分割して一日を通して投与することによって、有害な副作用を何ら引き起こすことなく使用することができる。

選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、単回用量で投与される。典型的には、こうした投与は、活性医薬成分を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によって行われることとなる。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用してもよい。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の単回用量は、急性状態の治療にも使用され得る。

選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、複数回用量で投与される。投与は、約一日に一回、二回、三回、四回、五回、六回、または六回超であってもよい。投与は、約一ヶ月に一回、二週間に一回、週に一回、または隔日で一回であってもよい。他の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態が、一日に約一回～一日に約６回で投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の投与は、約７日未満の間にわたって継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、二か月、六か月、または一年より長い間継続する。一部の例では、継続的な投与は、必要な限り達成されて維持される。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

本開示の活性医薬成分の投与は、必要な限り継続することができる。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、または２８日より長い間、投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満の間、投与される。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、例えば慢性的な影響の治療のために、継続的に慢性的に投与される。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、先述の実施形態のいずれかにおいて、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの有効投与量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、または約１９８～約２０２ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の有効投与量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の有効投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の有効投与量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、例えば一日一回（ＱＤ）での５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの投与量を含めて、一日一回（ＱＤ）での１０～４００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、例えばＢＩＤ（一日二回）での５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの投与量を含めて、ＢＩＤでの１０～４００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態は、ＴＩＤ（一日三回）での５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの投与量を含めて、ＴＩＤでの１０～４００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする、ボルシクリブの固体形態の有効量は、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路で、動脈内、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所の注射によって、または吸入剤としてなど、同様の有用性を有する活性医薬品成分の許容される投与様式のいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。

制酸剤の影響を克服するための医薬組成物
本明細書に記載の組成物および方法は、制酸剤の影響を克服するために使用することができる。制酸剤は、哺乳動物における弱酸性薬物の曝露を大幅に制限する可能性がある。Ｓｍｅｌｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３，１０，４０５５－４０６２。制酸剤としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのＨ_２受容体拮抗薬、ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの炭酸水素塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸剤、ならびに制酸薬と胃液分泌機序を標的とする薬剤との混合物が挙げられる。制酸剤の影響を克服することは、がん、炎症性疾患、免疫疾患、および自己免疫性疾患を有する患者の治療において重要な課題である。これらの患者は、多くの場合、それらの症状にしばしば伴う胃部の不快感に対して制酸剤を併用するからであり、これは制酸剤が、北米および西ヨーロッパで最もよく処方される医薬の一部だからである。最近承認された経口がん治療薬は、ｐＨ依存性の溶解性を有し、したがって制酸剤に関する潜在的な薬物間相互作用を有する。がん患者において、全患者のうち２０～３３％が何らかの形態の制酸剤を使用していると推定される。膵がんまたは消化器がんなどの特定のがんでは、制酸剤の使用は、患者のうち６０～８０％と高い。Ｓｍｅｌｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３，１０，４０５５－４０６２。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９４１（ポリアクリル酸）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される酸性化剤とを含む。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。一実施形態では、酸性化剤は顆粒外である。一実施形態では、酸性化剤は顆粒内である。

アルギン酸は、β－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）およびα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）が、１～４個のグリコシド結合によって連結した多糖類コポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸性化剤とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．１～０．５、０．２～０．６、０．３～０．７、０．４～０．８、０．５～０．９、０．６～１．０、０．７～１．１、０．８～１．２、０．９～１．３、１．０～１．４、１．１～１．５、１．２～１．６、１．３～１．７、１．４～１．８、１．５～１．９、１．６～２．０、１．７～２．１、１．８～２．２、１．９～２．３、２．０～２．４、および２．１～２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸性化剤とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．５未満、１．０未満、１．５未満、２．０未満、および２．５未満からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸性化剤とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．５超、１．０超、１．５超、２．０超、および２．５超からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸性化剤とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、および２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

Ｍ／Ｇ比、ならびにＭ基およびＧ基の割合、ＭＭおよびＧＧの「ダイアド」の割合、「トライアド」（例えば、ＭＧＧ）の割合、およびＭ基およびＧ基のより大きな配列の割合は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（消化の有無に関わらず）および質量分析法を含む、当業者に公知の方法によって決定され得る。Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００３，３３８，２３２５－２３３６。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、および３０％～３５％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形体をはじめとするボルシクリブと、１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、および３５％未満からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、および３５％超からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体を含むボルシクリブと、１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、および約４０％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体を含むボルシクリブと、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、および約４０％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦとしても知られる）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約１５重量％～約３３重量％の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムなど）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約２５重量％～約３３重量％の濃度のＬ－酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約２０重量％～約５０重量％の濃度のアスコルビン酸、および約２．５重量％～約１０重量％の濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約５重量％～約１５重量％の濃度のフマル酸、および約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸またはその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、顆粒外酸性化剤とを含み、顆粒外酸性化剤は、約５重量％～１５重量％の濃度のＬ－酒石酸、および約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸である。

一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブと、酸性化剤とを含み、酸性化剤は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択され、酸性化剤は、本明細書に記載されるいずれかの結晶形態に含まれる塩の対イオンである。

一実施形態では、酸性化剤に加えて、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの酸性微小環境への曝露を延長する賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然起源、合成起源、または半合成起源のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン性、もしくは非イオン性のモノマー、オリゴマーもしくはポリマー、または酸性、アニオン性および非イオン性のモノマーもしくはコポリマーの混合物を含有してもよい。一バージョンでは、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸トコフェロールポリエチレンオキシド（Ｄ－α－コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、ＴＰＧＳ、またはビタミンＥ ＴＰＧＳ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルおよびエチルアクリレートのコポリマー、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウデンプン、変性トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、変性ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールおよび酸化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択される。前述のポリマーのコポリマーも、該当する場合、使用され得る。コポリマーは、ブロックコポリマー、分枝コポリマー、または末端コポリマーであり得る。一実施形態では、ポリマーは、溶出を延長するため、または総溶出を高めるために、医薬組成物の崩壊、溶出、および浸食を阻害する膨潤、結合、またはゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーの含有は、酸性化剤単独の使用よりも溶出速度および溶出の程度を増加させる。膨潤、結合、またはゲル化特性は、一実施形態ではｐＨ依存性であり、ポリマーは、一つのｐＨまたはｐＨ範囲において、別のｐＨとは異なる方法で膨潤、結合、またはゲル化する。一実施形態では、これにより、高いｐＨよりも低いｐＨで溶出が低下し得るものであり、またはその逆の場合もあり得る。別の実施形態では、このことが、酸性、中性、または塩基性ｐＨで、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの同様の溶出をもたらす。これは、胃のｐＨとは無関係に、同様に血漿での曝露をもたらす。

一つまたは複数の膨潤、ゲル化、または結合賦形剤を含有する製剤の溶出プロファイルは、一つまたは複数のｐＨ値でゼロ、一次、または二次の微分速度次数、または異なるｐＨ値で異なる速度次数の混合を呈し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶出によって哺乳動物の消化管内に一定レベルの薬物を提供することとなる。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブが吸収される場合、このことが、ある期間にわたる持続的な血漿濃度の薬物をもたらし、ｔ_ｍａｘを遅延させ、そして本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとする即時放出製剤ボルシクリブと同等の用量のｃ_ｍａｘを減少させる。別の実施形態では、このことが、胃のｐＨに関係なく、哺乳動物において同様の曝露をもたらす。

ボルシクリブ固体製剤
一実施形態では、本開示は、ボルシクリブマロン酸塩を含む固体製剤を提供する。一実施形態では、固体製剤は、約１０％～３５％ｗ／ｗ、約１２％～３２％ｗ／ｗ、約１４％～３０％ｗ／ｗ、約１６％～２８％ｗ／ｗ、約１８％～２６％ｗ／ｗ、または約２０％～２４％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、または約３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、約２０ｍｇ～１００ｍｇ、約２５ｍｇ～９５ｍｇ、約３０ｍｇ～９０ｍｇ、約３５ｍｇ～８５ｍｇ、約４０ｍｇ～８０ｍｇ、約４５ｍｇ～７５ｍｇ、約５０ｍｇ～７０ｍｇ、または約５５ｍｇ～６５ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、または約７０ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む。別の実施形態では、製剤は、約８０ｍｇ～１６０ｍｇ、約８５ｍｇ～１５５ｍｇ、約９０ｍｇ～１５０ｍｇ、約９５ｍｇ～１４５ｍｇ、約１００ｍｇ～１４０ｍｇ、約１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、約１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、約１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、または約１２０ｍｇ～１２４ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む。一実施形態では、製剤は、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、または約１３２ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む。

一実施形態では、固体製剤は、微結晶セルロースをさらに含む。一実施形態では、製剤は、約２％～４０％ｗ／ｗ、約４％～３５％ｗ／ｗ、約４％～３０％ｗ／ｗ、約４％～２５％ｗ／ｗ、約４％～２０％ｗ／ｗ、約１０％～２０％ｗ／ｗ、または約１２％～１６％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。一実施形態では、製剤は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、または約２４％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ～８０ｍｇ、約５ｍｇ～７５ｍｇ、約１０ｍｇ～７０ｍｇ、約１５ｍｇ～６５ｍｇ、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、約２５ｍｇ～５５ｍｇ、約３０ｍｇ～５０ｍｇ、約３５ｍｇ～４５ｍｇ、または約３８ｍｇ～４２ｍｇの微結晶セルロースを含む。一実施形態では、製剤は、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇの微結晶セルロースを含む。別の実施形態では、製剤は、約２０ｍｇ～１２０ｍｇ、約２５ｍｇ～１１５ｍｇ、約３０ｍｇ～１１０ｍｇ、約３５ｍｇ～１０５ｍｇ、約４０ｍｇ～１００ｍｇ、約４５ｍｇ～９５ｍｇ、約５０ｍｇ～９０ｍｇ、約５５ｍｇ～８５ｍｇ、約６０ｍｇ～８５ｍｇ、約６５ｍｇ～８５ｍｇ、約７０ｍｇ～８５ｍｇ、約７５ｍｇ～８５ｍｇ、または約７８ｍｇ～８２ｍｇの微結晶セルロースを含む。一実施形態では、製剤は、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、または約９０ｍｇの微結晶セルロースを含む。

一実施形態では、固体製剤は、ラクトース一水和物をさらに含む。一実施形態では、製剤は、約１％～５０％ｗ／ｗ、約１％～４５％ｗ／ｗ、約１％～４０％ｗ／ｗ、約１％～３５％ｗ／ｗ、約１％～３０％ｗ／ｗ、約１％～２５％ｗ／ｗ、約１％～２０％ｗ／ｗ、約１％～１５％ｗ／ｗ、約５％～１５％ｗ／ｗ、または約８％～１２％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ～５０ｍｇ、約１ｍｇ～４５ｍｇ、約１ｍｇ～４０ｍｇ、約５ｍｇ～４０ｍｇ、約１０ｍｇ～４０ｍｇ、約１０ｍｇ～３５ｍｇ、約１５ｍｇ～３５ｍｇ、約２０ｍｇ～３５ｍｇ、約２５ｍｇ～３５ｍｇ、または約２５ｍｇ～３０ｍｇのラクトース一水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、または約４０ｍｇのラクトース一水和物を含む。別の実施形態では、固体製剤は、約５ｍｇ～９０ｍｇ、約１０ｍｇ～８５ｍｇ、約１５ｍｇ～８０ｍｇ、約２０ｍｇ～７５ｍｇ、約２５ｍｇ～７０ｍｇ、約３０ｍｇ～６５ｍｇ、約３５ｍｇ～６０ｍｇ、約４０ｍｇ～５５ｍｇ、または約４５ｍｇ～５０ｍｇのラクトース一水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、または約５５ｍｇのラクトース一水和物を含む。

一実施形態では、固体製剤は、リン酸水素カルシウム二水和物をさらに含む。一実施形態では、製剤は、約５％～８０％ｗ／ｗ、約１０％～７５％ｗ／ｗ、約１５％～７０％ｗ／ｗ、約２０％～６５％ｗ／ｗ、約２５％～６０％ｗ／ｗ、約３０％～５５％ｗ／ｗ、約３５％～５０％ｗ／ｗ、または約４０％～４５％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、または約５２％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約８０ｍｇ～１６０ｍｇ、約８５ｍｇ～１５５ｍｇ、約９０ｍｇ～１５０ｍｇ、約９５ｍｇ～１４５ｍｇ、約１００ｍｇ～１４０ｍｇ、約１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、約１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、約１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、または約１２０ｍｇ～１２４ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、または約１３２ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。別の実施形態では、固体製剤は、約２００ｍｇ～３００ｍｇ、約２０５ｍｇ～２９５ｍｇ、約２１０ｍｇ～２９０ｍｇ、約２１５ｍｇ～２８５ｍｇ、約２２０ｍｇ～２８０ｍｇ、約２２５ｍｇ～２７５ｍｇ、約２３０ｍｇ～２７０ｍｇ、約２３５ｍｇ～２６５ｍｇ、約２３５ｍｇ～２６０ｍｇ、約２３５ｍｇ～２５５ｍｇ、約２３５ｍｇ～２５０ｍｇ、または約２４０ｍｇ～２４５ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。一実施形態では、製剤は、約２３０ｍｇ、約２３１ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３３ｍｇ、約２３４ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２３７ｍｇ、約２３８ｍｇ、約２３９ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４１ｍｇ、約２４２ｍｇ、約２４３ｍｇ、約２４４ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４６ｍｇ、約２４７ｍｇ、約２４８ｍｇ、約２４９ｍｇ、または約２５０ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物を含む。

一実施形態では、固体製剤は、炭酸水素ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、製剤は、約０．０１％～２０％ｗ／ｗ、約０．０１％～１８％ｗ／ｗ、約０．０１％～１６％ｗ／ｗ、約０．０１％～１４％ｗ／ｗ、約０．０１％～１２％ｗ／ｗ、約０．０１％～１０％ｗ／ｗ、約１％～１０％ｗ／ｗ、約１％～８％ｗ／ｗ、約１％～６％ｗ／ｗ、または約２％～６％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１３％、約１４、または約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ～４０ｍｇ、約１ｍｇ～３５ｍｇ、約１ｍｇ～３０ｍｇ、約１ｍｇ～２５ｍｇ、約１ｍｇ～２０ｍｇ、約５ｍｇ～１５ｍｇ、または約８ｍｇ～１４ｍｇの炭酸水素ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、または約３０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを含む。別の実施形態では、固体製剤は、約５ｍｇ～８０ｍｇ、約１０ｍｇ～７５ｍｇ、約１０ｍｇ～７０ｍｇ、約１０ｍｇ～６５ｍｇ、約１０ｍｇ～６０ｍｇ、約１０ｍｇ～５５ｍｇ、約１０ｍｇ～５０ｍｇ、約１０ｍｇ～４５ｍｇ、約１０ｍｇ～４０ｍｇ、約１０ｍｇ～３５ｍｇ、約１０ｍｇ～３０ｍｇ、約１５ｍｇ～２５ｍｇ、または約１８ｍｇ～２４ｍｇの炭酸水素ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、または約３２ｍｇの炭酸水素ナトリウムを含む。

一実施形態では、固体製剤は、約０．０１％～４０％ｗ／ｗ、約０．０１％～３５％ｗ／ｗ、約０．０１％～３０％ｗ／ｗ、約０．０１％～２５％、約０．０１％～２０％、約０．０１％～１５％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗ、約４％～約８％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ～４０ｍｇ、約１ｍｇ～３５ｍｇ、約１ｍｇ～３０ｍｇ、約１ｍｇ～２５ｍｇ、約５ｍｇ～２５ｍｇ、約１０ｍｇ～２５ｍｇ、約１０ｍｇ～２０ｍｇ、または約１５ｍｇ～２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、または約２６ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。別の実施形態では、製剤は、約５ｍｇ～７０ｍｇ、約１０ｍｇ～６５ｍｇ、約１５ｍｇ～６０ｍｇ、約２０ｍｇ～５５ｍｇ、約２５ｍｇ～５０ｍｇ、約２５ｍｇ～４５ｍｇ、約２５ｍｇ～４０ｍｇ、または約３０ｍｇ～３５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。一実施形態では、製剤は、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、または約４３ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。

一実施形態では、固体製剤は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。一実施形態では、製剤は、約０．００１％～２０％ｗ／ｗ、約０．００１％～１８％ｗ／ｗ、約０．００１％～１６％ｗ／ｗ、約０．００１％～１４％ｗ／ｗ、約０．００１％～１２％ｗ／ｗ、約０．００１％～１０％ｗ／ｗ、約０．０１％～１０％ｗ／ｗ、約０．０１％～８％ｗ／ｗ、約０．０１％～６％、約０．０１％～４％、または約１％～４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、製剤は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、製剤は、約０．００１ｍｇ～１５ｍｇ、約０．００１ｍｇ～１２ｍｇ、約０．００１ｍｇ～１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～８ｍｇ、約０．００１ｍｇ～６ｍｇ、約０．０１ｍｇ～６ｍｇ、約０．１ｍｇ～６ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ～２５ｍｇ、約０．１ｍｇ～２２ｍｇ、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～１８ｍｇ、約０．１ｍｇ～１６ｍｇ、約０．１ｍｇ～１４ｍｇ、約０．１ｍｇ～１２ｍｇ、約０．１ｍｇ～１０ｍｇ、約２ｍｇ～８ｍｇ、または約３ｍｇ～７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

一実施形態では、固体製剤は、コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。一実施形態では、固体製剤は、約０．００１％～２０％ｗ／ｗ、約０．００１％～１８％ｗ／ｗ、約０．００１％～１６％ｗ／ｗ、約０．００１％～１４％ｗ／ｗ、約０．００１％～１２％ｗ／ｗ、約０．００１％～１０％ｗ／ｗ、約０．０１％～１０％ｗ／ｗ、約０．０１％～８％ｗ／ｗ、約０．０１％～６％、約０．０１％～４％、または約１％～４％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。一実施形態では、製剤は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。一実施形態では、製剤は、約０．００１ｍｇ～１５ｍｇ、約０．００１ｍｇ～１２ｍｇ、約０．００１ｍｇ～１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～８ｍｇ、約０．００１ｍｇ～６ｍｇ、約０．０１ｍｇ～６ｍｇ、約０．１ｍｇ～６ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約４．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む。一実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の実施形態では、製剤は、約０．１ｍｇ～３０ｍｇ、約０．１ｍｇ～２５ｍｇ、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～１８ｍｇ、約０．１ｍｇ～１５ｍｇ、約１ｍｇ～１４ｍｇ、約１ｍｇ～１２ｍｇ、約１ｍｇ～１０ｍｇ、約１ｍｇ～８ｍｇ、または約３ｍｇ～８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む。一実施形態では、製剤は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む。

一実施形態では、固体製剤は錠剤である。一実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングでコーティングされる。一実施形態では、フィルムコーティングは、オパドライＩＩ ８５Ｆ１８４２２ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２ Ｗｈｉｔｅ）である。

一実施形態では、固体製剤は、約５０ｍｇの遊離塩基ボルシクリブである、約６１ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む錠剤である（すなわち、５０ｍｇ錠剤）。一実施形態では、５０ｍｇ錠剤は、約４０ｍｇの微結晶セルロース、約２４ｍｇのラクトース一水和物、約１２１ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物、約１１ｍｇの炭酸水素ナトリウム、約１７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、約３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。

別の実施形態では、固体製剤は、約１００ｍｇの遊離塩基ボルシクリブである、約１２２ｍｇのボルシクリブマロン酸塩を含む錠剤である（すなわち、１００ｍｇ錠剤）。一実施形態では、１００ｍｇ錠剤は、約８０ｍｇの微結晶セルロース、約４８ｍｇのラクトース一水和物、約２４３ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物、約２２ｍｇの炭酸水素ナトリウム、約３４ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、約６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。

固形腫瘍のがん、血液悪性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫障害、免疫障害、および他の疾患を治療する方法
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患を治療するための方法で使用することができる。好ましい実施形態では、それらは、過増殖性障害の治療に使用するためのものである。それらはまた、本明細書に記載される他の障害、および以下の段落に記載される他の障害の治療に使用され得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物の過増殖性障害を治療する方法であって、本明細書に記載されるように、哺乳動物に、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの結晶性固体形態の治療有効量を、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの結晶性固体形態を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、過増殖性障害はがんである。好ましい実施形態では、がんは、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。好ましい実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔と中咽頭、膀胱、胃部（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵、膀胱、***、子宮頸部、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、骨（例えば、転移性骨）、食道、精巣、婦人科系、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、子宮頸がん（ヒトパピローマウイルス）などウイルス性のがん、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患および上咽頭がん（エプスタイン－バーウイルス）、カポジ肉腫および原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス）、肝細胞がん（Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス）、およびＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス－１）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥満細胞白血病、および肥満細胞症からなる群から選択される。選択された実施形態では、方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺の状態（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非がん性の過増殖性障害の治療に関する。いくつかの実施形態では、過増殖性障害は、炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害である。いくつかの実施形態では、過増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎（ｈｉｄｒａｔｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

一実施形態では、前述の実施形態のいずれかに記載の方法は、哺乳動物に制酸剤を投与する工程をさらに含む。一実施形態では、制酸剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのＨ_２受容体拮抗薬、ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの炭酸水素塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸薬からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、胸腺がん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、肺がん、扁平上皮細胞性がん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、眼がん、網膜芽細胞腫がん、眼内黒色腫がん、口腔がん、中咽頭がん、膀胱がん、胃部がん、胃がん、膵がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、腎（ｒｅｎａｌ）がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がん、肝がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、結腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科系がん、卵巣がん、甲状腺がん、ＣＮＳがん、ＰＮＳがん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、ウイルス性がん、および類表皮がんなどのがんの治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非がん性過増殖性障害の治療のための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、または肥満細胞症などの障害の治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。本開示はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、ならびに血管腫として顕在化し得る哺乳動物の血管形成または血管新生に関連する疾患の治療に使用するための組成物も提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍のがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がんを含む扁平上皮細胞がん、または血液がんを治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポルアミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、またはＭＧ１３からなる群から選択される第二の薬剤とを併用して、膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、または血液がんを治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、ＣＤＫ阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブとを併用して、膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、または血液がんを治療する方法を提供する。本明細書に記載の特定の方法では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポルアミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、またはＭＧ１３から選択され、この場合ＣＤＫ阻害剤は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態である。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍のがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がんを含む扁平上皮細胞がんを治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を使用して、膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、および結腸直腸がんを治療するための方法を提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害を治療する方法に関する。選択された実施形態では、本開示はまた、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、疾患を治療する方法に関し、この場合において疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、この場合において過増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性白血病（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、または骨髄線維症からなる群から選択されるＢ細胞血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形体または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩の多形体をはじめとするボルシクリブの固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、この場合において過増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）および生殖中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の亜型を含む）、濾胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、および成熟Ｂ細胞ＡＬＬからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、ボルシクリブマロン酸塩、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩、ボルシクリブリン酸塩、ボルシクリブシュウ酸塩、およびボルシクリブナパジシル酸塩から選択され、それぞれ本明細書に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、過増殖性障害はＣＬＬの亜型である。ＣＬＬの多くの亜型が特徴付けられてきた。ＣＬＬは、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶ_Ｈ）変異状態に分類されることが多い。Ｒ．Ｎ．Ｄａｍｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９４，１８４０－４７、Ｔ．Ｊ．Ｈａｍｂｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９４，１８４８－５４。ＩｇＶ_Ｈ変異を有する患者は、ＩｇＶ_Ｈ変異のない患者よりも一般的に長く生存する。ＺＡＰ７０発現（陽性または陰性）も、ＣＬＬを特徴付けるために使用される。Ｌ．Ｚ．Ｒａｓｓｅｎｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１，８９３－９０１。ＣｐＧ３におけるＺＡＰ－７０のメチル化も、例えばパイロシーケンスによって、ＣＬＬを特徴付けるために使用される。Ｒ．Ｃｌａｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０，２４８３－９１、Ｊ．Ａ．Ｗｏｙａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２３，１８１０－１７。ＣＬＬは、ＢｉｎｅｔまたはＲａｉによる基準の下で、疾患の段階によっても分類される。Ｊ．Ｌ．Ｂｉｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９７７，４０，８５５－６４、Ｋ．Ｒ．Ｒａｉ，Ｔ．Ｈａｎ，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９９０，４，４４７－５６。１１ｑ欠失、１３ｑ欠失、および１７ｐ欠失などの他の一般的な変異は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの周知の技術を使用して評価することができる。一実施形態では、本開示は、ヒトにおいてＣＬＬを治療する方法に関し、ＣＬＬは、ＩｇＶ_Ｈ変異陰性ＣＬＬ、ＺＡＰ－７０陽性ＣＬＬ、ＣｐＧ３においてＺＡＰ－７０がメチル化されたＣＬＬ、ＣＤ３８陽性ＣＬＬ、１７ｐ１３．１（１７ｐ）欠失により特徴付けられる慢性リンパ性白血病、および１１ｑ２２．３（１１ｑ）欠失により特徴付けられるＣＬＬからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、過増殖性障害は、ＣＬＬであり、この場合においてＣＬＬはリヒター転化を受けているものである。リヒター症候群としても知られるリヒター転化を評価する方法は、Ｊａｉｎ ａｎｄ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，２６，１１４６－５２に記載されている。リヒター転化は、患者の５～１０％で見られるＣＬＬの亜型である。これはＣＬＬから悪性度の高いリンパ腫の発症を伴い、概して予後不良である。

いくつかの実施形態では、過増殖性障害は、患者におけるＣＬＬまたはＳＬＬであり、患者は、リンパ球増加症に感受性である。一実施形態では、本開示は、患者においてＣＬＬまたはＳＬＬを治療する方法に関し、患者は、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、または脾摘後の状態からなる群から選択される障害によって生じたリンパ球増加症を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるウイルス感染は、感染性単核球症、肝炎、およびサイトメガロウイルスからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおける細菌感染は、百日咳、結核、およびブルセラ症からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、過増殖性障害は血液がんである。特定の実施形態では、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。特定の実施形態では、血液がんは、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫が挙げられる。Ｔ細胞リンパ腫としては、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型慢性型、急性型およびリンパ腫型の亜型を伴う成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、亜型ＩおよびＩＩを伴う腸疾患関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。血液がんを治療するためにボルシクリブを使用する方法は、国際公開第２０１７／１７２８２６号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

以下の各項は、特定の実施形態を説明する。

第１項
対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、疾患または障害は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺がん、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺がん、扁平上皮細胞性皮膚がん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、眼がん、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および中咽頭がん、膀胱がん、胃部がん、胃がん、膵がん、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、腎（ｒｅｎａｌ）がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がん、肝がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、骨がん（例えば、転移性骨がん）、食道がん、精巣がん、婦人科系がん、甲状腺がん、類表皮がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫）、ウイルス性子宮頸がん（ヒトパピローマウイルス）、上咽頭がん（エプスタイン－バーウイルス）、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫（カポシ肉腫ヘルペスウイルス）、肝細胞がん（Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス）、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス－１）、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎（ｈｉｄｒａｔｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎から選択される、方法。

第２項
対象における過増殖性の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性の疾患または障害は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、方法。

第３項
対象において血液がんを治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含む、方法。

第４項
血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される、第３項に記載の方法。

第５項
対象において過増殖性の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性の疾患または障害はＫＲＡＳ変異がんである、方法。

第６項
ＫＲＡＳ変異がんが、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、およびＱ６１Ｈから選択される変異によって特徴付けられる、第５項に記載の方法。

第７項
がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第５項または第６項に記載の方法。

第８項
がんは、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、食道がん、および卵巣がんから選択される、第５項から第７項のいずれか一項に記載の方法。

第９項
がんは、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＣＲＣ、膵がん、ＴＮＢＣ、黒色腫、乳がん、および肝がんから選択される、第５項から第７項のいずれか一項に記載の方法。

第１０項
疾患または障害は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）の疾患または障害である、第１項から第９項のいずれか一項に記載の方法。

第１１項
ボルシクリブが、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１２項
ボルシクリブが、ボルシクリブ遊離塩基、または１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含むボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１３項
ボルシクリブは、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１４項
結晶形が、ボルシクリブマロン酸塩を含む、第１３項に記載の方法。

第１５項
ボルシクリブは、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１６項
結晶形が、ボルシクリブジベンゾイル酒石酸塩を含む、第１５項に記載の方法。

第１７項
ボルシクリブは、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第１８項
結晶形が、ボルシクリブリン酸塩を含む、第１７項に記載の方法。

第１９項
ボルシクリブは、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、および２５．９４°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第２０項
結晶形が、ボルシクリブシュウ酸塩を含む、第１９項に記載の方法。

第２１項
ボルシクリブは、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、および２８．６６°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブの結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第２２項
結晶形が、ボルシクリブナパジシル酸塩を含む、第２１項に記載の方法。

第２３項
結晶形が、結晶性無水物である、第１２項～第２２項のいずれか一項に記載の方法。

第２４項
結晶形が、結晶性水和物である、第１２項～第２２項のいずれか一項に記載の方法。

第２５項
ボルシクリブは、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第２６項
ボルシクリブは、６．８６°±０．２°の２θ、９．７０°±０．２°の２θ、１０．８４°±０．２°の２θ、１２．５０°±０．２°の２θ、１２．６６°±０．２°の２θ、１２．８１°±０．２°の２θ、１３．４１°±０．２°の２θ、１３．７１°±０．２°の２θ、１４．５４°±０．２°の２θ、１５．３５°±０．２°の２θ、１５．８３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１９．００°±０．２°の２θ、１９．４３°±０．２°の２θ、１９．６２°±０．２°の２θ、２１．７５°±０．２°の２θ、２２．７５°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２３．４７°±０．２°の２θ、２３．８１°±０．２°の２θ、２３．９８°±０．２°の２θ、２４．３６°±０．２°の２θ、２４．６０°±０．２°の２θ、２４．８６°±０．２°の２θ、２５．１１°±０．２°の２θ、２５．６０°±０．２°の２θ、２５．７５°±０．２°の２θ、および２６．２５°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブシュウ酸塩の結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第２７項
ボルシクリブは、４．９３°±０．２°の２θ、６．７９°±０．２°の２θ、９．３５°±０．２°の２θ、１０．５８°±０．２°の２θ、１０．９１°±０．２°の２θ、１２．６４°±０．２°の２θ、１３．３５°±０．２°の２θ、１３．５８°±０．２°の２θ、１４．８１°±０．２°の２θ、１５．６０°±０．２°の２θ、１７．１８°±０．２°の２θ、１７．５２°±０．２°の２θ、１８．３２°±０．２°の２θ、１８．７８°±０．２°の２θ、１９．３４°±０．２°の２θ、１９．６４°±０．２°の２θ、１９．７８°±０．２°の２θ、２２．０２°±０．２°の２θ、２３．２０°±０．２°の２θ、２３．６７°±０．２°の２θ、２４．００°±０．２°の２θ、２４．７１°±０．２°の２θ、２５．２１°±０．２°の２θ、２５．３９°±０．２°の２θ、２６．５５°±０．２°の２θ、２７．２２°±０．２°の２θ、２８．０７°±０．２°の２θ、および２９．９０°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブリン酸塩の結晶形を含む、第１項から第１０項のいずれか一項に記載の方法。

第２８項
ボルシクリブが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの一日量で投与される、第１項から第２７項のいずれか一項に記載の方法。

第２９項
ボルシクリブが、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの一日量で投与される、第１項から第２７項のいずれか一項に記載の方法。

第３０項
ボルシクリブが、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、毎日投与される、第１項から第２９項のいずれか一項に記載の方法。

第３１項
ボルシクリブが、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、毎日投与される、第１項から第２９項のいずれか一項に記載の方法。

第３２項
ボルシクリブの投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、第１項から第３１項のいずれか一項に記載の方法。

第３３項
ボルシクリブの投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、第１項から第３１項のいずれか一項に記載の方法。

第３４項
ボルシクリブが、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで投与される、第１項から第２９項のいずれか一項に記載の方法。

第３５項
ボルシクリブが、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、第１項から第３４項のいずれか一項に記載の方法。

第３６項
ボルシクリブが、追加の治療剤と併用で投与される、第１項から第３５項のいずれか一項に記載の方法。

第３７項
治療剤が、抗がん剤である、第３６項に記載の方法。

第３８項
抗がん剤が、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびＭＥ－３４４から選択される、第３７項に記載の方法。

第３９項
抗がん剤が、ＫＲＡＳ阻害剤、ＴＫＩ＋ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害剤から選択される、第３８項に記載の方法。

第４０項
抗がん剤が、ナビトクラクス、ベネトクラクス、Ａ－１１５５４６３、Ａ－１３３１８５２、ＡＢＴ－７３７、オバトクラクス、ＴＷ－３７、Ａ－１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４－１、ＢＡＭ７、Ｓ４４５６３、サブトクラクス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、ＵＭＩ－７７、ガンボギン酸、マリトクラクス（ｍａｒｉｔｏｃｌａｘ）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、およびＡＲＲＹ ５２０トリフルオロ酢酸塩から選択されるＢＣＬ－２阻害剤である、第３８項に記載の方法。

第４１項
抗がん剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、ＭＧ１３２、およびそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択されるプロテアソーム阻害剤である、第３８項に記載の方法。

第４２項
追加の治療剤が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、毎日投与される、第３６項から第４１項のいずれか一項に記載の方法。

第４３項
追加の治療剤が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、毎日投与される、第３６項から第４１項のいずれか一項に記載の方法。

第４４項
追加の治療剤投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、第３６項から第４３項のいずれか一項に記載の方法。

第４５項
追加の治療剤投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、第３６項から第４３項のいずれか一項に記載の方法。

第４６項
追加の治療剤が、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで投与される、第３６項から第４１項のいずれか一項に記載の方法。

第４７項
追加の治療剤が、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、第３６項から第４６項のいずれか一項に記載の方法。

第４８項
本明細書に記載の、ボルシクリブマロン酸塩の製剤。

第１０１項
約１５％～約３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩と一以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、製剤。

第１０２項
約１８％～約３０％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、第１０１項に記載の製剤。

第１０３項
約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、または約２８％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、第１０１項に記載の製剤。

第１０４項
約２０％～約２３％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、第１０１項に記載の製剤。

第１０５項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約５％～約３７％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、第１０１項から第１０４項のいずれか一項に記載の製剤。

第１０６項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、第１０１項から第１０４項のいずれか一項に記載の製剤。

第１０７項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む、第１０１項から第１０６項のいずれか一項に記載の製剤。

第１０８項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む、第１０１項から第１０６項のいずれか一項に記載の製剤。

第１０９項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む、第１０１項から第１０８項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１０項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む、第１０１項から第１０８項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１１項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む、第１０１項から第１１０項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１２項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む、第１０１項から第１１０項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１３項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。

第１１４項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、第１０１項から第１１２項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１５項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、第１０１項から第１１４項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１６項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、第１０１項から第１１４項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１７項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、第１０１項から第１１６項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１８項
一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、第１０１項から第１１６項のいずれか一項に記載の製剤。

第１１９項
製剤が、錠剤に構成される、第１０１項から第１１８項のいずれか一項に記載の製剤。

第１２０項
錠剤がフィルムコーティングでコーティングされる、第１１９項に記載の製剤。

第１２１項
ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、第１０１項から第１２０項のいずれか一項に記載の製剤。

第１２２項
ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択されるされる一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、第１０１項から第１２０項のいずれか一項に記載の製剤。

第１２３項
結晶形が、結晶性無水物である、第１２１項または第１２２項に記載の製剤。

第１２４項
結晶形が、結晶性水和物である、第１２１項または第１２２項に記載の製剤。

第１２５項
対象における疾患または障害を治療する方法であって、第１０１項から第１２４項のいずれか一項に記載の治療効果のある製剤を対象に投与することを含む、方法。

第１２６項
対象における疾患または障害を治療する方法であって、約１５％～３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩、約５％～３７％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウム、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む治療効果のある製剤を対象に投与することを含む、方法。

第１２７項
ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、第１２６項に記載の方法。

第１２８項
ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択されるされる一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、第１２６項に記載の方法。

第１２９項
製剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、第１２６項から第１２８項のいずれか一項に記載の方法。

第１３０項
製剤が錠剤に構成され、錠剤がフィルムコーティングでコーティングされる、第１２６項から第１２９項のいずれか一項に記載の方法。

第１３１項
疾患または障害が、血液がんである、第１２５項から第１３０項のいずれか一項に記載の方法。

第１３２ａ項
血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される、第１３１項に記載の方法。
第１３２ｂ項
血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される白血病である、第１３１項に記載の方法。
第１３２ｃ項
血液がんが、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫であり、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第１３１項に記載の方法。
第１３２ｄ項
血液がんが、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型、慢性型、急性型およびリンパ腫型の亜型を伴う成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、亜型ＩおよびＩＩを伴う腸疾患関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）から選択されるＴ細胞リンパ腫である、第１３１項に記載の方法。

第１３３項
製剤は、対象が約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される、第１２５項から第１３２項のいずれか一項に記載の方法。

第１３４項
製剤は、対象が約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される、第１２５項から第１３２項のいずれか一項に記載の方法。

第１３５項
製剤は、対象が約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される、第１２５項から第１３２項のいずれか一項に記載の方法。

第１３６項
製剤は、対象が３５０ｍｇを超えないボルシクリブの一日量を受けるように、対象に投与される、第１２５項から第１３２項のいずれか一項に記載の方法。

第１３７項
ボルシクリブの用量は、ボルシクリブ遊離塩基用量である、第１３３項から第１３６項のいずれか一項に記載の方法。

第１３８項
製剤が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、対象に毎日投与される、第１２５項から第１３７項のいずれか一項に記載の方法。

第１３９項
製剤が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、対象に毎日投与される、第１２５項から第１３７項のいずれか一項に記載の方法。

第１４０項
製剤の投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、第１２５項から第１３９項のいずれか一項に記載の方法。

第１４１項
製剤の投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、第１２５項から第１３９項のいずれか一項に記載の方法。

第１４２項
製剤が、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで対象に投与される、第１２５項から第１４１項のいずれか一項に記載の方法。

第１４３項
製剤が、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、第１２５項から第１４２項のいずれか一項に記載の方法。

第１４４項
製剤が、ＢＣＬ－２阻害剤との併用で投与される、第１２５項から第１４３項のいずれか一項に記載の方法。

第１４５項
ＢＣＬ－２阻害剤は、ナビトクラクス、ベネトクラクス、Ａ－１１５５４６３、Ａ－１３３１８５２、ＡＢＴ－７３７、オバトクラクス、Ｓ４４５６３、ＴＷ－３７、Ａ－１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４－１、ＢＡＭ７、サブトクラクス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、ＵＭＩ－７７、ガンボギン酸、マリトクラクス（ｍａｒｉｔｏｃｌａｘ）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、ＡＲＲＹ ５２０トリフルオロ酢酸塩、またはそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択される、第１４４項に記載の方法。

第１４６項
ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはその薬学的に許容可能な塩である、第１４４項に記載の方法。

第１４７項
ＢＣＬ－２阻害剤が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、対象に毎日投与される、第１４４項から第１４６項のいずれか一項に記載の方法。

第１４８項
ＢＣＬ－２阻害剤が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、対象に毎日投与される、第１４４項から第１４６項のいずれか一項に記載の方法。

第１４９項
ＢＣＬ－２阻害剤の投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、第１４４項から第１４８項のいずれか一項に記載の方法。

第１５０項
ＢＣＬ－２阻害剤の投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、第１４４項から第１４８項のいずれか一項に記載の方法。

第１５１項
ＢＣＬ－２阻害剤が、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで対象に投与される、第１４４項から第１５０項のいずれか一項に記載の方法。

第１５２項
ＢＣＬ－２阻害剤が、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間、対象に投与される、第１４４項から第１５１項のいずれか一項に記載の方法。

実施例１：固形腫瘍での単剤療法の第Ｉ相試験
以下のとおりの２週間投与／１週間休薬のスケジュール：７５～８５０ｍｇ、６００ｍｇコホートでの用量漸増／用量拡大で患者２９名；疾患制御率４１％；１名がＰＲおよび８名がＳＤで２～６か月間持続。

以下のとおりの連日投与スケジュール：７５～５００ｍｇ、３５０ｍｇコホートでの用量漸増／用量拡大で患者３９名、疾患制御率３１％、１２名がＳＤで中央値１５週間持続。

以下のとおりの安全性プロファイル：最もよく見られたＡＥは消化管に関係した；骨髄抑制のエビデンスはなし。

以下のような固形腫瘍におけるｃ－ＭＹＣ発現の減少があった：第Ｉ相の連日投与試験で１０種の遺伝子バイオマーカーが評価され、試験した患者１７／２５名（６８％）でｃ－ＭＹＣ発現が減少した（図１Ａおよび図１Ｂ）。

実施例２：ＢＲＡＦ変異の進行性／手術不能な悪性黒色腫でのボルシクリブ＋ベムラフェニブの試験
２８日サイクルで、ボルシクリブ１５０ｍｇを一日一回＋ベムラフェニブ７２０ｍｇまたは９６０ｍｇを一日二回；試験終了までに患者９名が治療を受けた；患者８名が有効性を評価可能；患者５名がＢＲＡＦｉ不応性、応答＝ＰＤ；患者３名がＢＲＡＦ／ＭＥＫナイーブ；１名がＣＲ、および２名がＰＲで３～１４か月間継続；最もよく見られたＡＥは、疲労、便秘、下痢、関節痛、および頭痛；１名がＤＬＴ＝グレード３の疲労。

実施例３：肺転移のある患者でのＣＲ
図２Ａ～図２Ｃは、肺転移のある患者でのＣＲを示す；図２ＡはベースラインのＣＴスキャンであり、図２Ｂは試験開始２か月後の、公式の放射線科レポートに基づく放射線ＣＲであり、図２Ｃは試験開始１４か月後、患者は１２か月間のみ試験を継続し、ＣＲは１４か月間持続した。

実施例４：ＭＣＬ１のＣＤＫ９抑制を活用：Ｒ／ＲのＢ細胞悪性腫瘍およびＡＭＬでの第Ｉ相試験
試験対象集団：再発性／難治性のＢ細胞悪性腫瘍；再発性／難治性のＡＭＬ；標準の３＋３デザインでの用量漸増。

評価項目：安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験（ＢＨ３プロファイリング、ＭＣＬ－１発現、分子変異解析）、奏効率。

ボルシクリブ単剤の用量漸増：５０ｍｇ＞１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ。

血液悪性腫瘍での第Ｉ相試験：３つの用量レベルで患者２４名を治療、１０名のＡＭＬおよび１４名のＢ細胞悪性腫瘍、試験された用量での消化管毒性または好中球減少はなし、すべてのボルシクリブ試験で好ましいＰＫプロファイル（半減期２４～２８時間が、一日一回の投与の用量比例的なＣｍａｘおよびＡＵＣを支持；高い分布量であることが組織への広範な侵入を示す）；１５０～２００ｍｇの用量が、分子標的を阻害するのに十分な血漿濃度を達成し得る。

実施例５：ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す（図３Ａ～図３Ｄ）。ＳＣＩＤマウスでのＨＣＴ－１１６ ＣＲＣ細胞異種移植。各時点で８匹のマウス（対照２匹、ボルシクリブ１００ｍｐｋの経口投与６匹）。腫瘍が直径１００ｍｍに達した時に、動物を２つの群に無作為化した。Ａ群は単回投与を割り当てた。Ｂ群は５日間の投与を割り当てた。各時点で８匹のマウス（対照２匹、ボルシクリブ１００ｍｐｋの経口投与６匹）。薬物濃度は、最終投与後０、４、８、２４、４８、７２時間の時点で、腫瘍および血漿中で測定された。５日間の反復投与後の腫瘍におけるボルシクリブ蓄積指数は１．４５であった。血漿中のボルシクリブ濃度はμｇ／ｍｌ単位、腫瘍に関してはμｇ／ｇ単位である。血漿と比較した腫瘍でのボルシクリブの増加倍率が示されている。

より高いレベル（＞５倍）のボルシクリブが、投与後２４時間と比較して、８時間での腫瘍中で見られた。２４時間時点での血漿中で無視できるレベルのボルシクリブが観察された。さらに、腫瘍／血漿比は、両方の時点で＞５倍であることが分かった。

実施例６：ＡＭＬでの生物活性のエビデンス
分化症候群が患者５名（５０％）に見られた（芽球の増加を伴わないＷＢＣの増加、骨痛、肺症状、コルチコステロイドに対する反応）。

分化症候群にＡＴＲＡ、ＩＤＨｉ、およびその他のＡＭＬ標的療法を施す。

実施例７：ベネトクラクス感受性およびベネトクラクス耐性細胞株におけるボルシクリブのベネトクラクスとの相乗効果
図４Ａおよび図４Ｂは、ボルシクリブが、ベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）感受性細胞株およびベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを図示している。図４ＡはＶｅｎ感受性、図４ＢはＶｅｎ耐性である。

ＡＭＬでのボルシクリブ＋ベネトクラクスの第Ｉ相試験；試験対象集団：再発性／難治性のＢ細胞悪性腫瘍；再発性／難治性のＡＭＬ；標準の３＋３デザインでの用量漸増。

評価項目：安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験（ＢＨ３プロファイリング、ＭＣＬ－１発現、分子変異解析）、奏効率。

ボルシクリブ単剤の用量漸増：５０ｍｇ＞１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ

ボルシクリブ＋ベネトクラクスの用量漸増：１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ。

実施例８：ボルシクリブ投与レジメン
２週間毎日投与した後、１週間投与しない２１日サイクルでのＰＫデータを表１に示し、毎日連続投与でのＰＫデータを表２に示す。

ボルシクリブ半減期は、表中ｔ１／２として示している（時間（ｈｏｕｒｓ）単位で表示）。定常状態（すなわち、１３～１５日目）での半減期は、１６時間～３５８時間の範囲であり、平均２４～４８時間である。患者間にばらつきがあり、外れ値の原因になっている。薬物を停止すると、血漿から薬物が除去されるまでに約５半減期、または５～１０日かかる。

ボルシクリブの分布量は、Ｖｚ／Ｆ（リットル単位で表示）として示している。定常状態（すなわち、１３～１５日目）での分布量は、１８５Ｌ～９８２Ｌの範囲であり、平均約３００Ｌ（および外れ値）である。血液量は約５Ｌであり、それゆえ、いくつかの実施形態では、ボルシクリブ分布量は、血液量よりも約６０倍大きく、組織への広範な分布を示す。薬物を停止すると、血漿から除去された後、組織から除去されるのにさらに３日かかる。

いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、１４日間投与の療法に続いて１４日間休薬の療法を行うと、薬物が血漿から除去されるのに十分な時間（１９日目～２４日目）と、組織から除去されるさらなる３日間（２２日目～２７日目）とがあるので、それによって、連続的な毎日の投与でも組織への蓄積および潜在的な毒性が防止されると考えられる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールでボルシクリブを投与すると、組織毒性を防止できると考えられる。いくつかの実施形態では、こうした投与レジメンは、併用する薬物の投与スケジュールと一致させることができる。

実施例９：ボルシクリブマロン酸塩の製剤開発の概要
ボルシクリブは、存在する他の化学物質に応じて、様々な媒体中に溶解したときにゲルを形成する可能性がある。ボルシクリブマロン酸塩は、ボルシクリブ塩酸塩とは対照的に、水または水性緩衝液中でそのｐＨ範囲にわたってゲルを形成しない。しかしながら、マロン酸塩の即放性錠剤製剤の開発中、当該錠剤が、製剤中に存在していた賦形剤に応じて、酸性ｐＨ（溶出試験に使用される媒体）でゲル化することが観察された。

以下に、溶出中にゲルを形成しない錠剤製剤の発見をもたらした取り組みを要約する。
１．低水溶性の賦形剤および様々な濃度で薬剤を製剤化しようと試みた－肯定的な効果はなかった。
２．低水溶性の複数の賦形剤および様々な濃度で薬剤を製剤化しようと試みた－肯定的な効果はなかった。
３．水溶性の賦形剤と低水溶性の賦形剤の組み合わせおよび様々な濃度で薬剤を製剤化しようと試みた－肯定的な効果はなかった。
４．高濃度の崩壊剤を含んで製剤化を試みた－肯定的な効果はなかった。
５．製剤に様々な濃度で炭酸水素ナトリウムを添加しようと試みた－炭酸水素ナトリウムを添加すると酸と相互作用して、錠剤の崩壊を助けるＣＯ２が生成されると考えられる。ゲル化は、より高濃度の炭酸水素ナトリウムで低減または除去された。残念なことに、炭酸水素ナトリウムが増加すると、錠剤製造の問題（不十分な流れ、重い錠剤重量）をもたらし、溶出試験中に錠剤を浮遊させ、溶出プロファイルの不良をもたらした。
６．炭酸水素ナトリウムの濃度を低減することによって流れを改善することができ、第二リン酸カルシウムを増加させることにより錠剤が浮遊しなくなり、ゲル化の問題を除去しながら溶出プロファイルの改善をもたらしたことが見出された。
７．また、特定の製剤では、錠剤のサイズ、形状、および重量を変更することによって、浮遊を排除できることも見出された。

賦形剤適合性試験は、表４に列挙された賦形剤とボルシクリブマロン酸塩の二成分混合物を作製することによって行われた。これら二成分（薬剤：賦形剤、１：１）混合物を４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％で保管し、０、２、および４週間でアッセイおよび関連物質について試験した。

賦形剤適合性試験結果に基づいて、表４に列挙された賦形剤を、最初の製剤スクリーニング試験のために選択した。ボルシクリブおよびその塩は、薬物の水和時にゲル化する可能性があり、このゲル化が、医薬調製物からのボルシクリブの崩壊および溶出に影響を与え得ることが以前に観察された。錠剤製剤の賦形剤は、ボルシクリブマロン酸塩とのそれらの適合性、ならびにボルシクリブマロン酸塩錠剤の製造を補助し、ボルシクリブマロン酸塩錠剤のゲル化を低減するそれらの能力に基づいて選択された。

炭酸水素ナトリウムを含有しない最初の試作製剤を開発したが、この最初の製剤ではゲル化が原因で、崩壊および溶出（０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中）が許容できないことがわかった。製剤を改変する試みにおいて、観察されたゲル化の問題を克服するために、微結晶セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムの濃度を変更する効果が評価された。これら変更は、ゲル化の問題にわずかな改善をもたらすのみであった。次いで、炭酸水素ナトリウムを製剤に添加して、ボルシクリブマロン酸塩錠剤の崩壊を補助し、それによって、溶出試験に対するゲル化現象の影響を低減した。

開発アプローチは、一般的な造粒アプローチを使用し、錠剤の総重量を調整することによって様々な錠剤強度を製造することであった（表５）。

製剤開発試験の結果に基づいて、表６に列挙された製剤を選択し、およそ０．３ｋｇのバッチサイズまでスケールアップした。

表６に示した製剤は、崩壊および溶出に関して予想通りの挙動であった（例えば、ゲル化はもはや問題ではなく、迅速な溶出が観察された）が、製剤の製造可能性を確実にするために混合物の流れを改善する必要があった。流れを改善するために、コロイド状二酸化ケイ素（１．０％）を製剤に添加し、臨床試験での使用を意図した、表７に列記した最終製剤を得た。

最終的なコア錠剤を、表７に示すように３％ｗ／ｗのオパドライＩＩ（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ）の非機能性コーティングでコーティングした。

製造工程は、ボルシクリブマロン酸塩とリン酸水素カルシウム二水和物、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムとの簡単な直接圧縮錠剤の混合物として開発された。コロイド状二酸化ケイ素を添加して、混合物の流れを改善した。混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。分子が開発プロセスを進むにつれて、追加のプロセス開発が行われることとなる。

いくつかの実施形態では、炭酸水素ナトリウムの使用で、ゲル化を低減または排除する。いくつかの実施形態では、リン酸水素カルシウムを炭酸水素ナトリウムと使用することで、ゲル化を低減または排除する。いくつかの実施形態では、リン酸水素カルシウムの使用で、錠剤の浮遊を防止する。いくつかの実施形態では、炭酸水素ナトリウムとリン酸水素カルシウムとの比が、ボルシクリブの製剤を、ゲルを含まない、浮遊しない、そして再現性のある溶出プロファイルをもつように調節する。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズ、形状、および製剤の組み合わせにより、錠剤の浮遊を防止する。

従来のＨＤＰＥボトル、誘導密封ライナー、ポリプロピレン製チャイルドプルーフキャップ、および乾燥剤キャニスターを、ボルシクリブマロン酸塩錠剤の容器施栓系として選択した。製剤が開発プロセスを進むにつれて、乾燥剤の必要性が評価されることとなる。５０ｍｇおよび１００ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の仕様を表８に提供する。

実験室スケールで製造された５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の開発ロットに関するバッチ分析データを表９に示す。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含有しないという点で、意図される臨床製剤とは異なる。このロットの製造工程は、コロイド状二酸化ケイ素が処理中に添加されなかったことを除いて、実施例１０に記載されたものと同様であった。

実験室スケールで製造された５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の開発ロットに関するバッチ分析データを表１０に示す。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含有する意図される臨床製剤である。このロットの製造工程を実施例１０に記載する。

実施例１０： ボルシクリブマロン酸塩錠剤の製造
５０ｍｇおよび１００ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の製造に使用されるバッチの処方を表１１に示す。工業的バッチサイズは１．２～１．３ｋｇの範囲であったが、臨床的バッチサイズはニーズに応じて変動することとなる。

ボルシクリブマロン酸塩およびすべての賦形剤（微結晶セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、炭酸水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム）は、使用前に篩過する（図５）。

微結晶セルロースおよびボルシクリブマロン酸塩を使用して、混合物を作製する。篩過したリン酸水素カルシウム二水和物、炭酸水素ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを最初の混合物に添加し、混合する。篩過したラクトース一水和物およびコロイド状二酸化ケイ素を篩過し、混合物に添加し、混合する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、混合物に添加し、混合する。最終的な混合物は、適切な錠剤成形プレスを使用して錠剤成形される。コア錠剤から粉塵を除き、金属検出器を通過させ、その後、好適なパンコーター内でオパドライＩＩ ８５Ｆ１８４２２ホワイトでコーティングする。コーティングされた錠剤を検査した後、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）ポリバッグにバルク包装し、密封する。このポリバッグは、二つの１００グラムの乾燥剤バッグと共に第二のポリバッグの内側に入れられて密封される。二重のポリバッグに入った錠剤は、硬質の出荷用容器に入れられるよりも多い。バルク包装された錠剤は、包装現場に出荷され、そこで高密度ポリエチレンボトルおよび乾燥剤を含むポリプロピレンクロージャに包装される。

ボルシクリブマロン酸塩錠剤製造の工程内管理および観察を表１２に示す。

実施例１１：ボルシクリブマロン酸塩錠剤の溶出
溶出試験は、５０ｒｐｍで装置２（シンカー付きパドル）を使用してＵＳＰ＜７１１＞に従って実施された。製剤中に炭酸水素ナトリウムが含まれているため、シンカーを用いるが、これが錠剤を浮遊させ得る。表１３に記載されるイソクラティックＨＰＬＣ法による検出で、溶出媒体は９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌとした。サンプル時点は３０分である。クロマトグラムの例を、図６に示す。

ボルシクリブマロン酸塩錠剤（５０ｍｇ、バッチ００００１１３８２）の溶出プロファイルも、ボルシクリブ塩酸塩カプセル（５０ｍｇ、バッチＸＺＧＣ）の溶出プロファイルと比較した（表１４および図７）。

実施例１２：ボルシクリブマロン酸塩錠剤の安定性
開発バッチ１０８７００Ｃ１の安定性データを生成した（表１５～１７）。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含有しないという点で、意図される臨床製剤とは異なる。このバッチの製造工程は、コロイド状二酸化ケイ素が処理中に添加されなかったことを除いて、実施例１０に記載されたものと同様であった。安定性試験試料を実施例９に記載の容器に包装した。

５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤、開発バッチ１０８７００Ｃ１の安定性データは、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）の保管条件または４０℃／７５％ＲＨの保管条件で三ヶ月にわたって、および５０℃／周囲ＲＨでの二ヶ月の保管にわたって、試験された属性のいずれにも有意な変化はなかったことを示す。

開発バッチ０２ＭＥＩ０６－０１－１０７の安定性データを生成した（表１８および１９）。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含有する。このバッチの製造工程は、実施例１０に記載のものと同様であった。安定性試験試料を実施例９に記載の容器に包装した。

ボルシクリブマロン酸塩、バッチ０２ＭＥＩ０６－０１－１０７について得られた安定性データを、表１８および１９に示す。長期条件（２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ））で６カ月間、または促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）で６カ月間の保管後に有意な変化は観察されなかった。

５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤、開発バッチ１０８７００Ｃ１の安定性プロトコルを表２０に示す。このバッチは実験室で製造され、コロイド状二酸化ケイ素を含まないという点で意図される臨床製剤とは異なる。このバッチの製造工程は、コロイド状二酸化ケイ素が処理中に添加されなかったことを除いて、実施例１０に記載されたものと同様であった。バッチを、本明細書に記載の分析手順によって試験した。安定性試験試料は、ボトル当たり１４錠ではなく７錠であったことを除いて、実施例９に記載の容器に包装した。

実験室スケールで製造された５０ｍｇおよび１００ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の開発バッチ００００１１３８２２および００００１１３８２３の安定性プロトコルを表２１に示す。これらバッチは、実施例１０に記載のプロセスに従って製造した。バッチを、本明細書に記載の分析手順によって試験した。安定性試験試料は、ボトル当たり１４錠ではなく７錠であったことを除いて、実施例９に記載の容器に包装した。

臨床試験での使用を意図した５０ｍｇおよび１００ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の最初のバッチを、実施例１０に記載のプロセスに従って製造したが、これは表２２に示すプロトコルに従って安定性に移すこととなる。安定性試験の試料は実施例９に記載のとおり容器（合計１４）に包装される。

表１５～１７に示す５０ｍｇボルシクリブマロン酸塩錠剤の開発バッチ１０８７００Ｃ１の安定性データは、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）の保管条件または４０℃／７５％ＲＨの保管条件で三ヶ月にわたって、および５０℃／周囲ＲＨでの二ヶ月の保管にわたって、試験された属性のいずれにも有意な変化はなかったことを示す。

実施例１３：ボルシクリブマロン酸塩の特性
ボルシクリブマロン酸塩の化学（ＩＵＰＡＣ）名は、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－１－イウム－２－カルボキシアセタートである。ボルシクリブマロン酸塩に使用される一般的な別名は、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，７－ジヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－１－イウムマロン酸塩および２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オンマロン酸塩である。表２３は、ボルシクリブマロン酸塩のいくつかの全般的特性を提供する。

ボルシクリブは、濃度（溶解度測定に使用される懸濁液の濃度）、ｐＨ、および緩衝系をはじめとする因子に依存して、溶解性およびゲル化現象を呈する。概して、ボルシクリブは、懸濁液濃度＞５ｍｇ／ｍＬおよび溶解度＞０．５ｍｇ／ｍＬでゲル化しやすい。ｐＨ１．６（ＦａＳＳＧＦ）およびｐＨ６．５（ＦａＳＳＩＦ）でゲル化が観察された（表２４）。

Ｘ線結晶分析
単結晶測定をＮｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ－ＣＣＤ機器で行った。データを２９６Ｋで収集した。全球分析データを最大θ＝２７．５°まで収集し、２０７５５反射（５６５０が独立）を得た。ＨＫＬ Ｓｃａｌｅｐａｋを使用してデータ処理を行い、細胞パラメータを、θ範囲１～２７．５°内での２６９４６反射から、ＤｅｎｚｏおよびＳｃａｌｅｐａｋを使用して得た。構造を、ＳＨＥＬＸＴ－２０１４／７による直接法を使用して求めた。構造を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４／７を使用した完全行列最小二乗法の精密化によって精密化した。精密化中、トリフルオロメチルならびにボルシクリブマロン酸塩カチオンのアルコール基が二箇所に無秩序状態となったことが明らかになった。無秩序状態に適用されたモデルは、無秩序状態の基のすべての原子に対して同じ熱パラメータで異方的に精密化された。Ｈ原子の全ては、分子の幾何学的形状（接続したＣおよびＮ）から、または水素結合の幾何学的形状に基づいて実行された。精密化中、すべてのＨ原子を、隣接する非Ｈ原子の１５０％または１２０％の熱パラメータで維持した。絶対構造は、ｘ＝０．０６±０．０５の値を有するＦｌａｃｋパラメータを使用して確立され、１３７７の商［（Ｉ＋）－（Ｉ－）］／［（Ｉ＋）＋（Ｉ－）］を使用して決定された。Ｘ線結晶構造で、ボルシクリブマロン酸塩の化学構造が確認される（図８Ｂ）。

ボルシクリブマロン酸塩（形態１）は、単斜晶系の対称心のある空間群Ｐ２１で結晶化し、非対称ユニット内に活性医薬成分（ＡＰＩ）の一分子およびマロン酸の一分子を有する（表２２）。Ｃ３およびＣ８の立体中心は、それぞれＲおよび_Ｓ配置である。データにより、図８Ａ～図８Ｂに示す予測された化学構造が確認される。最終的な精密化パラメータを示す結晶データを、表２５に報告する。

決定された単結晶構造がバルク材料であることを確認するために、単結晶データからのシミュレーションされた粉末パターンを、バルク材料から得られた高分解能Ｘ線粉末回折（ＨＲ－ＸＲＰＤ）パターンと比較した（図９）。ＸＲＰＤパターンの照合から、取得された単結晶と、ボルシクリブの受領したバッチ（バッチ２０－０７２１１）とが同じ形態（形態１）であることが確認される。

非晶質ボルシクリブマロン酸塩を、一等モル量のマロン酸を含有する遊離塩基溶液を凍結乾燥することによって調製した。多形体スクリーニング実験を、非晶質ボルシクリブマロン酸塩より開始し、偏りのない結晶化を支持した。形態１は、最も頻繁に観察された形態であった。形態１は、無水であり、非吸湿性である。三つの他の形態が観察されたが、特定の再結晶条件下でのみであって、三つすべての新規結晶形態が水和物であるように思われた。三つの形態はすべて物理的に不安定であり、真空下で乾燥するか、またはストレス条件（４０℃／相対湿度７５％）に曝露することで、形態１に変換された。

ボルシクリブマロン酸塩の単結晶構造（形態１）は、単斜晶系の対称心のある空間群Ｐ２１であり（図８Ｂ）、非対称ユニット内にＡＰＩの一分子およびマロン酸の一分子を有する。形態１のＸＲＰＤ回折図を図１０に示し、特徴的なピークを表２６に列挙する。

実施例１４：ボルシクリブマロン酸塩の合成
図１１は、ボルシクリブマロン酸塩の合成を示すスキームを示し、図１２は、ボルシクリブマロン酸塩の製造工程のフロー図を示す。

中間体１の合成
酢酸を反応器に充填し、続いて無水酢酸を添加した（図１３Ａ）。ＲＳＭ－１を反応器に充填し、添加が完了したら、ＲＳＭ－１の消費によって反応が完了したとみなされるまで撹拌を継続した。反応溶液を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理した。添加が完了したら、中間体１ａが消費されるまで、反応器内容物を撹拌しながら加熱した。

反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、続いて炭酸ナトリウム水溶液を添加した。添加が完了したら、反応混合物を、二相性混合物の適切な混合を確実にする速度で撹拌した。撹拌を停止して、相を分離させた。有機相（下層）を分離し、別個の容器に移した。残った水相をジクロロメタンで処理し、二相混合物の適切な混合を確実にする速度で撹拌した。撹拌を停止して、相を分離させた。有機相（下層）を分離し、第一の有機相と合わせた。水相を除去し、合わせた有機相を反応器に戻し入れ、塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄した。反応溶液を真空蒸留により濃縮した。ジクロロメタンを反応混合物に添加し、次のステップで使用した。

中間体２の合成
ジクロロメタン、ＲＳＭ－２、および珪藻土を反応器に充填し、ジメチルホルムアミドで処理した（図１３Ｂ）。塩化オキサリルを反応混合物に添加し、撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸留によって濃縮した。ジクロロメタンを、中間体２を含有する反応器に充填し、均質な溶液が得られるまで撹拌した。ジクロロメタン中に溶解した中間体２を次のステップで使用した。

中間体３の合成
ジクロロメタンおよび中間体１を反応器に充填し、内部温度を０℃に調整しながら撹拌した（図１３Ｃ）。トリエチルアミンを反応器に充填し、続いて中間体２を添加した。添加が完了したら、中間体１が消費されるまで反応物を撹拌した。撹拌しながら反応溶液に水を添加して、残っている酸塩化物をクエンチした。撹拌を停止して、相を分離させた。有機相（下層）を分離し、別個の容器に移した。

残った水相をジクロロメタンで処理し、二相混合物の適切な混合を確実にする速度で撹拌した。撹拌を停止して、相を分離させた。有機相（下層）を分離し、第一の有機相と合わせた。水相を除去し、合わせた有機相を反応器に戻し入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２－メチルテトラヒドロフランを中間体３に添加し、次のステップで使用した。

中間体４の合成
水素化ナトリウムおよび２－メチルテトラヒドロフランを反応器に充填し、反応混合物を０℃に冷却した（図１３Ｄ）。中間体３を、０℃の一貫した内部温度を維持しながら反応混合物に添加した。添加が完了したら、中間体３が消費されるまで反応器の内容物を撹拌しながら加熱した。

次いで、反応混合物を冷却し、２－プロパノール（ＩＰＡ）中のＨＣｌの溶液で処理した。反応混合物を真空蒸留により濃縮し、塩酸で処理した。反応が完了したとみなされるまで混合物を撹拌し、次いで２－メチルテトラヒドロフランで処理した。反応混合物を炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの水溶液で処理し、二相混合物の適切な混合を確実にする速度で撹拌した。

撹拌を停止して、相を分離させた。有機相（下層）を分離し、別個の容器に移した。残った水相をジクロロメタンで処理し、二相混合物の適切な混合を確実にするように撹拌した。水相を除去し、合わせた有機相を反応器に戻し入れ、塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。

濾液をＭａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）で処理し、濾過し、真空蒸留により濃縮した。濃縮した反応混合物を酢酸イソプロピルで処理して固体の沈殿を促進し、次いでこれを真空濾過により回収した。湿潤したケーキを酢酸イソプロピル／ヘプタン溶液で洗浄し、乾燥させて、中間体４を得た。

中間体５の合成
中間体４、ピリジン塩酸塩、およびピリジンを反応器に充填し、反応混合物が均質になるまで加熱還流させた（図１３Ｅ）。中間体４、中間体４ａ、および中間体４ｂが消費されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を、常圧蒸留を介して濃縮し、メタノールで処理した。次いで、粗反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、その時点で固体が反応混合物から沈殿した。固体を真空濾過により回収し、水およびヘプタンで洗浄し、乾燥させて、中間体５を得た。

ボルシクリブマロン酸塩の合成
中間体５およびアセトンを反応器に充填し、反応混合物が均質になるまで加熱還流させた（図１３Ｆ）。反応溶液をマロン酸で処理し、還流温度で撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、固体が沈殿し始めるまでこの温度に保持した。さらに撹拌した後、固体を真空濾過により回収し、アセトンで洗浄した。湿潤したケーキを真空下で乾燥させて、ボルシクリブマロン酸塩を得た。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の項のいずれかは、独立した項のいずれか一つまたは従属する項のいずれか一つに従属し得る。一態様では、項（例えば、従属した項または独立した項）のいずれかは、任意の他の一以上の項（例えば、従属した項または独立した項）と組み合わされ得る。一態様では、特許請求の範囲は、項、文、語句、または段落において記載される文言の一部またはすべて（例えば、ステップ、動作、手段、または構成要素）を含み得る。一態様では、特許請求の範囲は、一以上の項、文、語句、または段落において記載される文言の一部またはすべてを含み得る。一態様では、項、文、語句、または段落の各々における文言の一部は、除去され得る。一態様では、追加の文言または要素が、項、文、語句、または段落に追加され得る。一態様では、主題の技術は、本明細書に記載の構成要素、要素、機能、または動作のうちの一部を利用することなく実施され得る。一態様では、主題の技術は、さらなる構成要素、要素、機能、または動作を利用することで実施され得る。

前述の説明は、当業者が本明細書に記載される様々な構成を実施することを可能にするために提供される。主題の技術は、様々な図および構成を参照して特に説明してきたが、これらは例示のみを目的としており、主題の技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

主題の技術を実施するための多くの他の方法があり得る。本明細書に記載される様々な機能および要素は、主題の技術の範囲から逸脱することなく、示されているものとは異なるように分割されてもよい。これらの構成に対する様々な変形は、当業者には容易に明らかであり、本明細書に定義される全般的な原理が、他の構成に適用されてもよい。したがって、主題の技術の範囲から逸脱することなく、当業者によって主題の技術に多くの変更および変形がなされ得る。

開示されるプロセスにおけるステップの特定の順序または階層は、例示的なアプローチの説明であることが理解される。設計の選好に基づいて、プロセス内のステップの特定の順序または階層が再構成されてよいことが理解される。ステップの一部は、同時に実施されてもよい。添付の方法は、様々なステップの要素を見本となる順序で提示しているが、提示される特定の順序または階層に限定されることを意図するものではない。

本明細書で使用される場合、ある数量に先行する用語「約」は、その数量からの分散を示す。分散は、製造公差によって引き起こされ得、または測定技術の差異に基づき得る。分散は、一部の例では、列挙された値から最大１０％であり得る。当業者であれば、特定の量における分散は状況に依存し得ること、したがって、例えばマイクロスケールまたはナノスケールでの寸法における分散は、メートルスケールでの分散とは異なり得ることを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、一連の項目に付された語句「～のうちの少なくとも一つ」は、その項目のうちのいずれかを分離する語「および」または「または」を伴って、当該列挙の各構成要素（すなわち、各項目）ではなく、全体としての列挙を修飾する。語句「～のうちの少なくとも一つ」は、列挙された各項目のうちの少なくとも一つの選択を必要としない。むしろ、この語句は、項目のいずれか一つ、および／または項目の任意の組み合わせのうちの少なくとも一つ、および／または項目の各々のうちの少なくとも一つを含む意味を許容する。一例として、語句「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも一つ」または「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも一つ」は、それぞれ、Ａのみ、Ｂのみ、もしくはＣのみ、Ａ、Ｂ、およびＣの任意の組み合わせ、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣの各々のうちの少なくとも一つを指す。

本開示で使用される「上」、「下」、「前」、「後」などの用語は、通常の重力基準の枠組みではなく、任意の基準の枠組みを指すものとして理解されるべきである。すなわち、上面、底面、前面、および後面は、重力基準の枠組みで上向き、下向き、対角線状、または水平に延在し得る。

さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」などが本明細書または特許請求の範囲で使用される範囲では、こうした用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」が特許請求の範囲の移行句として用いられる場合に解釈されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と同様の様式で包括的であることが意図される。

用語「例示的な」は、本明細書では、「一例、例、または説明として機能する」ことを意味する。「例示的」として本明細書に記載されたあらゆる実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましいまたは有利であると解釈されるものではない。

単数形の要素への言及は、特に明記されない限り、「一つおよび一つのみ」を意味するものと意図するものではなく、むしろ「一つまたは複数」を意味することを意図する。男性の代名詞（例えば、彼の）には、女性および中性の性別（例えば、彼女の、およびその者の）が含まれ、その逆も同様である。「いくつかの」という用語は、一以上を指す。下線付きおよび／または斜体の見出しおよびサブ見出しは、単に便宜的に使用しているものであり、主題の技術を限定せず、主題の技術の説明の解釈に関連して言及されない。当業者にとって公知であるか、または後に公知となる、本開示全体を通して記載される様々な構成の要素に対する全ての構造的および機能的等価物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、主題の技術によって包含されることが意図される。

Claims (52)

1. 約１５％～約３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩と一以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、製剤。
2. 約１８％～約３０％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
3. 約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、または約２８％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
4. 約２０％～約２３％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩を含む、請求項１に記載の製剤。
5. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約５％～約３７％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
7. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
8. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
9. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
11. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
13. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
14. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の製剤。
15. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
16. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
17. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
18. 前記一以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
19. 前記製剤が、錠剤に構成される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の製剤。
20. 前記錠剤がフィルムコーティングでコーティングされる、請求項１９に記載の製剤。
21. ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
22. ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択されるされる一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
23. 前記結晶形が、結晶性無水物である、請求項２１または２２に記載の製剤。
24. 前記結晶形が、結晶性水和物である、請求項２１または２２に記載の製剤。
25. 対象における疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から２４のいずれか一項に記載の治療効果のある製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
26. 対象における疾患または障害を治療する方法であって、約１５％～３５％ｗ／ｗのボルシクリブマロン酸塩、約５％～３７％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約１％～約４８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、約２０％～約７０％ｗ／ｗのリン酸水素カルシウム二水和物、約０．１％～約１５％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウム、約１％～約２０％ｗ／ｗのデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む治療効果のある製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
27. 前記ボルシクリブマロン酸塩は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°の２θから選択される一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記ボルシクリブマロン酸塩は、６．３６°±０．２°の２θ、１３．８８°±０．２°の２θ、７．３１°±０．２°の２θ、９．３４°±０．２°の２θ、１０．０５°±０．２°の２θ、１３．５９°±０．２°の２θ、１４．０８°±０．２°の２θ、１５．２１°±０．２°の２θ、１５．６７°±０．２°の２θ、１７．５３°±０．２°の２θ、１８．７０°±０．２°の２θ、１８．９８°±０．２°の２θ、１９．３８°±０．２°の２θ、１９．６７°±０．２°の２θ、２０．１６°±０．２°の２θ、２０．３９°±０．２°の２θ、２１．０１°±０．２°の２θ、２２．２７°±０．２°の２θ、２３．３５°±０．２°の２θ、２４．１５°±０．２°の２θ、２４．６７°±０．２°の２θ、２５．００°±０．２°の２θ、２５．１８°±０．２°の２θ、２５．５７°±０．２°の２θ、２５．９３°±０．２°の２θ、２６．２１°±０．２°の２θ、２７．１９°±０．２°の２θ、および２７．３８°±０．２°の２θから選択されるされる一以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられるボルシクリブマロン酸塩の結晶形を含む、請求項２６または２７に記載の方法。
29. 前記製剤が、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記製剤が錠剤に構成され、前記錠剤がフィルムコーティングでコーティングされる、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記疾患または前記障害が、血液がんである、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型慢性成人Ｔ細胞リンパ腫、急性成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、鼻型節外ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、亜型ＩおよびＩＩを伴う腸疾患関連腸Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記製剤は、対象が約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、前記対象に投与される、請求項２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記製剤は、対象が約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、前記対象に投与される、請求項２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記製剤は、前記対象が約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇであるボルシクリブの一日量を受けるように、前記対象に投与される、請求項２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記製剤は、前記対象が３５０ｍｇを超えないボルシクリブの一日量を受けるように、前記対象に投与される、請求項２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ボルシクリブの用量は、ボルシクリブ遊離塩基用量である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記製剤が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、前記対象に毎日投与される、請求項２５から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記製剤が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、前記対象に毎日投与される、請求項２５から３７のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記製剤の投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、請求項２５から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記製剤の投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、請求項２５から３９のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記製剤が、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで前記対象に投与される、請求項２５から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記製剤が、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、請求項２５から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記製剤が、ＢＣＬ－２阻害剤との併用で投与される、請求項２５から４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ナビトクラクス、ベネトクラクス、Ａ－１１５５４６３、Ａ－１３３１８５２、ＡＢＴ－７３７、オバトクラクス、Ｓ４４５６３、ＴＷ－３７、Ａ－１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４－１、ＢＡＭ７、サブトクラクス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、ＵＭＩ－７７、ガンボギン酸、マリトクラクス（ｍａｒｉｔｏｃｌａｘ）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤ペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、ＡＲＲＹ ５２０トリフルオロ酢酸塩、またはそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項４４に記載の方法。
46. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４４に記載の方法。
47. 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、前記対象に毎日投与される、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、前記対象に毎日投与される、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記ＢＣＬ－２阻害剤の投与が、約一日、約二日、約三日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、一時中断される、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記ＢＣＬ－２阻害剤の投与が、約一週間、約二週間、約三週間、または約４週間の間、一時中断される、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、１４日間投与／１４日間休薬のスケジュールで前記対象に投与される、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、約一か月、約二か月、約三か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間、前記対象に投与される、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。