JP2024509193A - 銅障害の処置 - Google Patents

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Abstract

本開示は、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む組成物、ならびに、銅関連疾患、障害および状態の防護および処置におけるそれらの使用のための方法に関する。本発明の１つの目的は、ヒトへの曝露／バイオアベイラビリティにおいて、例えばウィルソン病の処置のための以前に承認された形態のトリエチレンテトラミンと同等の、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の用量および剤形を提供することである。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエンチンの代替的な優れた塩の形である。これは、より安定であり、より良好な分布および良好な活性を持つ。

Description

分野
本発明は、固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩製剤、ならびに、銅キレート剤で処置可能な疾患、状態および障害の処置、予防または回復におけるそれらの使用に関係する。
参照による組み込み
すべての米国特許、米国特許出願公開、外国特許、外国およびＰＣＴ公開出願、論文ならびに本明細書において注記される他の文書、参考文献および刊行物、ならびにそれらから発行する任意の特許（単数または複数）において引用文献として収載されているものすべては、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれている情報は、すべての文章および他の内容が本出願内で繰り返され、出願された通りの本出願の文章および内容の一部として扱われるかのように、本出願の一部と同等である。
背景
以下は、本発明を理解する際に有用となり得る情報を含む。これは、情報のいずれかが、現在記述されているまたは特許請求されている発明の先行技術であるまたはそれらに関係があること、あるいは具体的にまたは暗黙的に参照されているいずれかの刊行物または文書が、記述されているまたは特許請求されている発明の特許性を評価する際に使用され得る先行技術または参考文献であることの許可ではない。
銅は、生細胞における多数の生物学的プロセスに関与する必須微量元素である。ヒトプロテオームの解析は、５４種の銅結合タンパク質を同定しており、そのうちの１２種が銅輸送体であり、およそ半分が酵素であり、１種（抗酸化剤１銅シャペロン、ＡＴＯＸ１）が転写因子である。銅結合タンパク質は、シトクロムオキシダーゼ、銅・亜鉛－スーパーオキシドディスムターゼ、リシルオキシダーゼ、チロシナーゼおよびドーパミン－ベータ－モノオキシゲナーゼを含み、これらは、ミトコンドリア呼吸、抗酸化防御、細胞外マトリックス架橋、色素沈着および神経伝達物質の生合成のような極めて重要な生物学的プロセスにそれぞれ関与する。銅恒常性の遺伝性障害に関与する酵素に特に重点を置いた、銅要求酵素の一覧は、Horn N., et al. Chelating principles in Menkes and Wilson diseases: Choosing the right compounds in the right combinations at the right time. J. Inorg. Biochem. 2019;190:98-112において見ることができる。体内の銅の大部分は、肝臓、腎臓、心臓および脳等の高い代謝活性を持つ臓器に位置しており、血清中の総銅はおよそ５％であり、そのうち最大９５％がセルロプラスミンと結合している。
未結合の銅は、強力な抗酸化剤として挙動して、高反応性ヒドロキシルラジカルの形成を触媒し、ＤＮＡ、タンパク質および脂質損傷につながる。したがって、細胞の銅濃度は、吸収、***およびバイオアベイラビリティの複雑な恒常性維持機構によって微細に調節されることが必要である。
胃腸管で吸収されると、銅は血液に到達し、そこでほとんどがセルロプラスミンと結合する。細胞膜に位置する銅輸送体１（ＣＴＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１）は、主な銅輸入タンパク質である。細胞内で、種々の金属シャペロンが銅を受け取り、特異的な位置へ送達する。ＡＴＰアーゼ銅輸送アルファ（ＡＴＰ７Ａ）およびＡＴＰアーゼ銅輸送ベータ（ＡＴＰ７Ｂ）は、銅恒常性において中心的な役割を果たすものであり、分泌経路への銅送達および細胞からの過剰な銅の排出のために必要とされる。銅恒常性の異常調節は、いくつかの疾患の病因と関連するとされてきた。Brewer G.J., Copper in medicine. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003;7:207-212；Bandmann O., et al. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015;14:103-113を参照されたい。
キレート剤は、その構造、特に原子／イオンにより、選択的に結合することができ、概して安定で複雑な環状構造の形成を伴う、化学的化合物である。銅過負荷毒性および臨床的に有意な銅欠乏はほとんど、ウィルソン病（銅過負荷）およびメンケス病（銅欠乏）等の銅輸送体の遺伝的欠陥と関連している。しかしながら、銅は酸化還元生化学において必須の触媒補因子であり、その不対分布につながる銅恒常性異常は、糖尿病、神経障害およびがんを含むいくつかの障害と関連しているとされてきた。
ウィルソン病は、体内の過剰な銅につながるＡＴＰ７Ｂ遺伝子［１８，２４］の両方の複製における突然変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患であり、肝不全、振戦および他の神経症状を含む一連の臨床的兆候によって特徴付けられる。したがって、銅レベルの増大を管理するために、ウィルソン病患者は、Ｄ－ペニシラミン（ＤＰＡ）、トリエンチン塩酸塩およびテトラチオモリブデン酸塩を含む、銅を減退させる異なる作用物質で処置されてきた。ウィルソン病のための銅キレート化療法の目標は、組織内に蓄積される銅を除去すること（脱銅段階）および再蓄積を防止すること（維持段階）である。ＤＰＡは１９５６年に導入された。これは、組織の銅貯蔵を動員し、過剰な銅の尿中への***を促進する、ジメチル化システインである。ＤＰＡ（Ｃｕｒｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標）およびＤｅｐｅｎ（登録商標）として販売されている）は、ウィルソン病（銅を体内で凝結させ、重篤な症状をもたらし得る遺伝性状態）およびシスチン尿症（腎臓結石につながり得る遺伝性状態）を処置するために使用される第一選択療法である。しかしながら、これは、胃／腹痛、悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、味覚の減少、そう痒または発疹、耳鳴（耳鳴り）、口内炎、創傷治癒の不良および皮膚のシワの増大を含む若干数の重篤な副作用を有する。加えて、銅平衡のこの回復に、神経症状の改善が続くことはない。代わりに、ＤＰＡ処置は、脳の銅レベルの想定される増大によると考えられている患者の神経症状を悪化させる原因になり得る。Brewer G.J., et al. Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson's disease with initial penicillamine therapy. Arch. Neurol. 1987;44:490-493.さらに、ＤＰＡの使用は、血液学的および腎毒性によって限定されてきており（Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Med. (Baltim.) 1992;71:139-164）、１９８０年にはトリエンチン等の代替的な抗銅剤が使用されるようになった。Walshe J.M. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet. 1982;1:643-647.トリエンチンとしても公知であるトリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）は、ＤＰＡ不耐性を示すウィルソン病患者の処置のための塩酸塩の塩として具体的に導入された。同上。トリエンチン二塩酸塩は、ＤＰＡと比較して改善された安全性プロファイルを有するが、より低い銅尿毒性効果を有する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老人斑および神経原線維変化を含む認識可能な病理学的マーカーとともに進行性の記憶喪失、言語障害、失見当識によって特徴付けられる、認知症の最も一般的な形態である。分子的な観点から、ＡＤは、最終的に神経細胞脱落につながる、脳内に蓄積されるβ－アミロイドタンパク質の細胞外沈着物によって特徴付けられる。斑におけるβ－アミロイドの凝縮は、新皮質組織における高濃度のＣｕ（ＩＩ）およびＺｎ（ＩＩ）と関連しており、したがって、ＡＤの発症および／または進行における金属の不均衡の役割を示唆している。その上、β－アミロイドは、Ｃｕ（ＩＩ）と結合してＣｕ（Ｉ）に還元し、Ｈ２Ｏ２の形成を伴う分子酸素への電子移動を誘発して、アポトーシス細胞死および潜在的に酸化ストレスに関連する他の負の転帰につながる。ＡＤ患者の脳脊髄液中の銅レベルは、対照よりも２．２倍高く、脳内および脳脊髄液中でセルロプラスミンのレベル増大が観測されている。Basun H., et al. Metals and trace elements in plasma and cerebrospinal fluid in normal aging and Alzheimer's disease. J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Sect. 1991;3:231-258.ＡＤのトランスジェニックマウスモデルに対して実施された死後分析は、金属キレート化剤がβ－アミロイドタンパク質過剰を減衰させ得ることを実証した。Cherny R.A., et al. Treatment with a copper-zinc chelator markedly and rapidly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer's disease transgenic mice. Neuron. 2001;30:665-676；Dedeoglu A., et al. Preliminary studies of a novel bifunctional metal chelator targeting Alzheimer's amyloidogenesis. Exp. Gerontol. 2004;39:1641-1649.Ｄ－ペニシラミンを使用してＡＤ患者における臨床試験が実施された。Squitti R., et al. D-penicillamine reduces serum oxidative stress in Alzheimer's disease patients. Eur. J. Clin. Investig. 2002;32:51-59。
銅恒常性変更は、パーキンソン病（ＰＤ）においても役割を果たす。ＰＤは、６５年間で人口のおよそ２～３％に影響を及ぼす、最も一般的な神経変性障害の１つである。ＰＤの主要な特質は、通常はレビー小体と称されるα－シヌクレイン凝集体が付随する、黒質における典型的なドーパミン生成神経細胞脱落によって代表され、動作緩慢、筋硬直、振戦および他の非運動症状の特徴的な症状につながる。α－シヌクレインタンパク質との銅結合は、ＰＤの発病における重要な事象であり、タンパク質フィブリル化および酸化ストレスの増大を誘引する。その上、銅のセルロプラスミンとの結合は、ＰＤ患者においては低減し、酸化ストレスおよび神経変性に関連する遊離銅のレベルの増大につながる。Ajsuvakova O.P., et al. Assessment of copper, iron, zinc and manganese status and speciation in patients with Parkinson's disease: A pilot study. J. Trace Elem. Med. Biol. 2019:126423.したがって、銅恒常性変更は、ＰＤにおいて役割を果たす。Bjorklund G., et al. Metals and Parkinson's disease: Mechanisms and biochemical processes. Curr. Med. Chem. 2018;25:2198-2214.ＰＤにおける銅減衰療法は、Tosato, M and Di Marco, V, in Metal chelation therapy and Parkinson's disease: A critical review on the thermodynamics of complex formation between relevant metal ions and promising or established drugs. Biomolecules. 2019;9:269によって最近総括された。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、通常は５０～８０歳の間の人々に影響を及ぼす慢性肺疾患の形態であり、線維化が肺において次第に凝結し、肺機能の機能障害につながる。臨床的兆候および症状の広い不均一性は、療法過程および応答における高い変動性につながる。ＩＰＦ病因の正確な機序は未だに解明されていないが、Ｉ型コラーゲンの共有結合架橋に関与する銅依存性酵素の群であるリシルオキシダーゼを含む、異なる生物学的および分子要因が関与し得る。特に、ＬＯＸＬ２は、線維化促進性であり、ＩＰＦ肺生検において高度に発現される潜在的な治療標的を代表し得る。例えば、Chen L., et al. LOX/LOXL in pulmonary fibrosis: Potential therapeutic targets. J. Drug Target. 2019;27:790-796を参照されたい。２００３年に実施された研究は、銅キレート剤テトラチオモリブデン酸塩の投与が、ブレオマイシン誘発性ＩＰＦのマウスモデルにおいて、肺の線維化の対応する低減につながる血清セルロプラスミンにおける低減を誘発することを実証し、他の療法に不応答なＩＰＦ患者に対する臨床試験への道を開いた。Brewer G.J., et al. Tetrathiomolybdate therapy protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. J. Lab. Clin. Med. 2003;141:210-216.テトラチオモリブデン酸塩による銅キレーションは、コラーゲンＩ発現および蓄積を低減させて銅依存性リシルオキシダーゼの発現に作用することにより、ＩＰＦに対してその有益な効果を発揮することが証明されている。Ovet H., Oztay F. The copper chelator tetrathiomolybdate regressed bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice, by reducing lysyl oxidase expressions. Biol. Trace Elem. Res. 2014;162:189-199。
真性糖尿病（ＤＭ）は、インスリン分泌または作用における欠陥を伴う高血糖状態によって主に特徴付けられる、不均一な代謝性疾患の群である。３つの主な型の糖尿病：Ｉ型、ＩＩ型および妊娠糖尿病がある。ＤＭ患者は、血漿または血清中に、健康な個体と比較して高いレベルの銅を有する。Qiu Q., et al. Copper in diabetes mellitus: A meta-analysis and systematic review of plasma and serum studies. Biol. Trace Elem. Res. 2017;177:53-63；Li P., et al. Association between plasma concentration of copper and gestational diabetes mellitus. Clin. Nutr. 2019;38:2922-2927.ＤＭの発病および進行は、酸化ストレスの増大におよび銅を含むいくつかの金属の不均衡に関連するとされてきた。Zheng Y., et al. The role of zinc, copper and iron in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications: Therapeutic effects by chelators. Hemoglobin. 2008;32:135-145.Ｃｕ（Ｉ）とＣｕ（ＩＩ）との間の遷移は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成に、および結果として起こる脂質の過酸化、細胞死につながるＤＮＡ損傷につながる。銅キレート剤を使用する銅恒常性維持は、糖尿病処置のための戦略を代表し得る。Lowe J., et al. Dissecting copper homeostasis in diabetes mellitus. Iubmb Life. 2017;69:255-262を参照されたい。
重要なことに、トリエチレンテトラミンの塩酸塩の塩を用いる一連の前臨床および臨床研究は、心不全等の糖尿病の臨床および病理学的結果のいくつかを低減させる銅キレート剤トリエンチンの可能性を実証した。Cooper G.J., Phillips A.R., Choong S.Y., Leonard B.L., Crossman D.J., Brunton D.H., Saafi L., Dissanayake A.M., Cowan B.R., Young A.A., et al. Regeneration of the heart in diabetes by selective copper chelation. Diabetes. 2004;53:2501-2508.加えて、銅キレート剤テトラチオモリブデン酸塩による処置は、２型糖尿病のマウスモデルにおいてインスリン抵抗性の有意な低減を促進することが記述された。Tanaka A., et al. Role of copper ion in the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr. J. 2009;56:699-706。
銅はがんにも関連し、喉頭扁平上皮癌（de Jorge F.B., et al. Biochemical studies on copper, copper oxidase, magnesium, sulfur, calcium and phosphorus in cancer of the larynx. Acta Otolaryngol. 1966;61:454-458）、非ホジキンリンパ腫（Shah-Reddy I., et al. Serum copper levels in non-Hodgkin's lymphoma. Cancer. 1980;45:2156-2159）、多発性骨髄腫（Khadem-Ansari M.H., et al. Copper and zinc in stage I multiple myeloma: Relation with ceruloplasmin, lipid peroxidation, and superoxide dismutase activity. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2018:37）、慢性リンパ性白血病（Kaiafa G.D., et al. Copper levels in patients with hematological malignancies. Eur. J. Intern. Med. 2012;23:738-741）、肝細胞癌（Fang A.P., et al. Serum copper and zinc levels at diagnosis and hepatocellular carcinoma survival in the Guangdong Liver Cancer Cohort. Int. J. Cancer. 2019;144:2823-2832）、婦人科癌（Zowczak M., et al. Analysis of serum copper and zinc concentrations in cancer patients. Biol. Trace Elem. Res. 2001;82:1-8）、結腸直腸（Gupta S.K., et al. Serum and tissue trace elements in colorectal cancer. J. Surg. Oncol. 1993;52:172-175）、肺（Zhang X., Yang Q. Association between serum copper levels and lung cancer risk: A meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2018;46:4863-4873）、原発性脳（Turecky L., et al. Serum ceruloplasmin and copper levels in patients with primary brain tumors. Klin. Wochenschr. 1984;62:187-189）および乳（Dabek J.T., et al. Evidence for increased non-ceruloplasmin copper in early-stage human breast cancer serum. Nutr. Cancer. 1992;17:195-201）がんを含む異なる種類のがんを持つ患者由来の血清（Coates R.J., et al. Cancer risk in relation to serum copper levels. Cancer Res. 1989;49:4353-4356）および組織試料（Margalioth E.J., et al. Copper and zinc levels in normal and malignant tissues. Cancer. 1983;52:868-872）において、銅含有量の増大が決定されている。血清銅レベルは、腫瘍の外科的除去成功時または緩解時に正常に戻る。加えて、遺伝子発現解析は、結腸直腸（Barresi V., et al. Transcriptome analysis of copper homeostasis genes reveals coordinated upregulation of SLC31A1,SCO1, and COX11 in colorectal cancer. FEBS Open Bio. 2016;6:794-806）および乳がん（Nagaraja G.M., et al. Gene expression signatures and biomarkers of noninvasive and invasive breast cancer cells: Comprehensive profiles by representational difference analysis, microarrays and proteomics. Oncogene. 2006;25:2328-2338）における様々な銅結合または銅感受性タンパク質の複数の変更を明らかにし、銅恒常性の脱調節が、がんの病因、発病および転移に寄与するかもしれないことを示唆していた。
集合的に、これらの適応は、がん療法のための戦略としての銅キレーションへの支持を提供する。Goodman V.L., et al. Copper deficiency as an anti-cancer strategy. Endocr. Relat. Cancer. 2004;11:255-263；Lopez J., et al. Copper depletion as a therapeutic strategy in cancer. Met. Ions Life Sci. 2019:19；Garber K. Cancer's copper connections. Science. 2015;349:129を参照されたい。血管新生は、がん細胞成長および腫瘍転移を支持するために必須である。銅キレート化剤によるがん阻害の機序は、一般的に腫瘍血管新生に対するそれらの阻害効果に起因する。Goodman V.L., et al., supra.実際に、トリエンチン等のウィルソン病を処置するために使用される銅キレート化剤は、実験的前臨床がんモデルにおいて化学療法特性を明らかにし、いくつかの臨床試験につながった。これらの試験は、銅キレーション剤ががん細胞に対して選択的に作用し、銅含有量を増大させ、正常細胞に対して毒性をほとんど発揮しないという理由で、銅キレーション療法が概して耐性良好であることを証明した。Denoyer D., et al. Targeting copper in cancer therapy: 'Copper That Cancer' Metallomics. 2015;7:1459-1476；Gupte A., Mumper R.J. Elevated copper and oxidative stress in cancer cells as a target for cancer treatment. Cancer Treat. Rev. 2009;35:32-46。
副作用が低減された原発性腫瘍に対する放射線療法の有効性増大は、抗血管新生剤と組み合わせた場合に実現することができ、放射線療法および銅キレーション療法の相加効果が高転移性ルイス肺癌マウス腫瘍モデルにおいて観測されたことにも留意されたい。Khan M.K., et al. Combination tetrathiomolybdate and radiation therapy in a mouse model of head and neck squamous cell carcinoma. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006;132:333-338。
銅キレーションおよび免疫療法組合せ戦略も提案され、モノクローナル抗体、免疫細胞活性化因子、免疫チェックポイント阻害剤および腫瘍溶解性ウイルスベクターを含むいくつかの免疫療法戦略を伴う使用について評価されてきた。例えば、ナノ粒子ベースの銅キレーションおよび免疫刺激の戦略は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で実験モデルにおいて***腫瘍成長および転移を有効に阻害することが示されている。Zhou P., et al. Multifunctional nanoparticles based on a polymeric copper chelator for combination treatment of metastatic breast cancer. Biomaterials. 2019;195:86-99.免疫チェックポイント阻害剤に関して、銅輸送タンパク質ＣＴＲ１とプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現との間の正の相関が、神経芽細胞腫および神経膠芽腫腫瘍細胞において観測された。銅キレーションは、ＰＤ－Ｌ１発現を低減させて、神経芽細胞腫の同系マウスモデルにおいて腫瘍浸潤リンパ球の有意な増大を促進する。Voli F., et al. Copper homeostasis: A new player in anti-tumor immune response. Cancer Res. 2019:79.したがって、銅キレーション療法は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ベースの免疫療法の有効性を促進することもできる。腫瘍溶解性ベクターは、選択的に複製し、がん細胞の溶解を促進して、腫瘍抗原に対する患者の免疫系を誘引する。誘発された腫瘍溶解に応答した腫瘍微小環境における変化は、腫瘍溶解性ウイルス療法の有効性を限定する場合がある。したがって、腫瘍微小環境および血管新生の両方に影響を及ぼす銅キレーション療法の組合せは、腫瘍溶解性ウイルス療法の有効性を促進し得るという仮説が立てられている。加えて、血清銅レベルは、ヘルペスウイルス感染に対して有害効果を有する。これらの前提に基づき、付随的な銅キレーション療法は、単純ヘルペスウイルス由来の腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍効果を増大させることが記述されてきた。Yoo J.Y., et al. Copper chelation enhances antitumor efficacy and systemic delivery of oncolytic HSV. Clin. Cancer Res. 2012;18:4931-4941；Yoo J.Y., et al. ATN-224 [Bis-Choline Tetrathiomolybdate] enhances antitumor efficacy of oncolytic herpes virus against both local and metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Mol. Oncolytics. 2015;2:15008。
自食作用は、がんの発病、進行および療法への応答において複雑な役割を有する。自食作用阻害は、腫瘍療法のための、特に基本的な自食作用のレベルが増大したがんにおける有効なアプローチとして浮上してきている。Amaravadi R.K., et al. Targeting autophagy in cancer: Recent advances and future directions. Cancer Discov. 2019;9:1167-1181.異なる系統のエビデンスが、銅含有量の増大は一連の自食作用関連遺伝子を活性化することを示唆している。Polishchuk E.V., et al Activation of autophagy, observed in liver tissues from patients with Wilson disease and from ATP7B-deficient animals, protects hepatocytes from copper-induced apoptosis. Gastroenterology. 2019;156:1173-1189.e1175.したがって、銅キレーションは、肺腺癌細胞においてキナーゼ１および２（Ｕｌｋ１／２）を活性化するＵｎｃ－５１様自食作用を阻害することが示された。Tsang T., et al. Copper is an essential regulator of the autophagic kinases ULK1/2 to drive lung adenocarcinoma. bioRxiv. 2019:816587.最近、銅キレーションおよびクロロキンによる自食作用阻害の組合せが、膵臓がん細胞死を促進すると評価された。Yu Z., et al. Blockage of SLC31A1-dependent copper absorption increases pancreatic cancer cell autophagy to resist cell death. Cell Prolif. 2019;52:e12568。
ウィルソン病を持つ個体を処置するための療法としてのトリエチレンテトラミン二塩酸塩の使用に加えて、原発性胆汁性肝硬変を持つ個体を処置するためにも使用されると報じられている。例えば、Epstein, O. et al., Gastroenterology 78(6):1442-45 (1980)を参照されたい。加えて、トリエンチンは、ラットにおいて肝炎および肝臓腫瘍の自発的な発達の阻害についても試験された。例えば、Sone, H., et al., Hepatology 23:764-70 (1996)を参照されたい。発行済みの米国特許は、真性糖尿病および例えば糖尿病性心筋症を含むその合併症の処置を含む、種々の障害の処置における銅結合化合物の使用について記述している。米国特許第６，８９７，２４３号、同第６，６１０，６９３号および同第６，３４８，４６５号を参照されたい。ある特定の銅キレート剤は、心血管、グルコースおよび血管障害を含むある特定の障害を処置する際の使用についても記述されてきた。銅キレート剤に関する先行技術の教示は、例えば、米国特許第１０，５４３，１７８号（糖尿病性ニューロパチーを処置するためのトリエチレンテトラミンのコハク酸付加塩の使用）、米国特許第９，９９３，４４３号（特異的な心臓、グルコース関連および血管障害に関連する組織損傷を処置するためのトリエチレンテトラミンのコハク酸付加塩の使用）、米国特許第８，９８７，２４４号（心筋組織、腎臓組織、眼組織、神経組織および血管組織において組織損傷を持つ患者における銅（ＩＩ）価を低下させるための、トリエンチン、２，２，２テトラミン四塩酸塩および２，３，２テトラミン四塩酸塩を含む種々のキレート剤の使用）、米国特許第８，５６３，５３８号（非糖尿病のヒト対象において心不全を処置する方法における、２，３，２テトラミン塩酸塩の塩、例えば、２，３，２テトラミン四塩酸塩を含む、２，３，２テトラミン組成物の使用）、米国特許第８，０３４，７９９号（非糖尿病のヒト対象における心不全を、トリエンチン、ならびに２，３，２テトラミン、ＤＰＡ、Ｎ－アセチルペニシラミン、トリチオモリブデン酸塩（trithimolybdate）およびテトラチオモリブデン酸塩（tetrathimolybdate）等の銅キレート剤を含む、銅レベル、例えば銅（ＩＩ）を低減させることができる作用物質で処置する方法）、および米国特許第７，９２８，０９４号（糖尿病の長期合併症に関連する１つまたは複数の状態を処置するためのトリエチレンテトラミン二塩酸塩の使用）において記述されている。
要約すると、ますます多くのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究が、銅が関与する機序は若干数の異なる病理のための潜在的な治療標的を代表することを示唆している。全身または組織特異的な銅増大の状態は、ウィルソン病において観測された銅代謝の遺伝的欠陥に加えて、複数の機序を介して起こり得る。銅恒常性の異常調節は、広範囲の神経、線維化肺および血管疾患において、ならびに異なる種類のがんにおいて観測されている。
ウィルソン病における銅の不均衡は十分に調査されてきており、罹患率を有意に低減させた主な治療ツールとしての銅キレーション療法の導入につながり、ウィルソン病を処置可能な障害にしている。注記した通り、第一選択のＤＰＡ療法による処置は、胃／腹痛、悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、味覚の減少、そう痒または発疹、耳鳴（耳鳴り）、口内炎、創傷治癒の不良および皮膚のシワの増大を含む若干数の副作用を有する。トリエンチン塩酸塩（商品名Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）およびＣｌｏｖｉｑｕｅ（登録商標）で二塩酸塩の塩として販売されている）は、銅をキレートし、ペニシラミンを服用することができない人々においてウィルソン病を処置するために使用される。Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）は、ウィルソン病の第二選択処置として１９８５年にＦＤＡによって承認された。トリエンチン二塩酸塩の一般的な副作用は、皮膚の発疹、筋肉のけいれんまたは収縮、胸焼け、胃痛、食欲不振、および皮膚の剥がれ、ひび割れまたは肥厚を含む。
米国特許第６，８９７，２４３号明細書 米国特許第６，６１０，６９３号明細書 米国特許第６，３４８，４６５号明細書 米国特許第１０，５４３，１７８号明細書 米国特許第９，９９３，４４３号明細書 米国特許第８，９８７，２４４号明細書 米国特許第８，５６３，５３８号明細書 米国特許第８，０３４，７９９号明細書 米国特許第７，９２８，０９４号明細書
Horn N., et al. Chelating principles in Menkes and Wilson diseases: Choosing the right compounds in the right combinations at the right time. J. Inorg. Biochem. 2019;190:98-112 Brewer G.J., Copper in medicine. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003;7:207-212 Bandmann O., et al. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015;14:103-113 Brewer G.J., et al. Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson's disease with initial penicillamine therapy. Arch. Neurol. 1987;44:490-493 Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Med. (Baltim.) 1992;71:139-164 Walshe J.M. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet. 1982;1:643-647 Basun H., et al. Metals and trace elements in plasma and cerebrospinal fluid in normal aging and Alzheimer's disease. J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Sect. 1991;3:231-258 Cherny R.A., et al. 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毒性副作用を低減させ、血液脳関門を通過する能力を強化し、患者のコンプライアンスを改善するために、新たなキレート化化合物および製剤を同定および評価する取り組みが重点的に行われてきており、銅障害を持つ対象を処置する改善された方法を開発する必要性が存在する。本開示は、これらの必要性を満たすものであり、銅およびキレート剤の副作用を低減させ、薬物安定性を改善し、冷蔵およびコールドチェーン流通の要件を回避するための方法および組成物を提供する。
簡単な要旨
本明細書において記述および特許請求されている発明は、この簡単な概要において明記または記述または参照されているものを含むがこれらに限定されない多くの属性および実施形態を有する。これは、包括的なものであることを意図したものではなく、本明細書において記述および特許請求されている発明は、制限ではなく例証のみを目的として含まれる、この序論において同定される特色もしくは実施形態にもそれによっても限定されない。
本発明は、改善された、固定用量の量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩、その製剤、ならびに、銅キレート剤で処置可能な疾患、状態および障害の処置、予防または回復のためのそれらの使用に関する。
一態様では、本発明は、単一の固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含有する単回用量のカプセル剤または錠剤を含み、固定用量が、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇおよび約７００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩からなる群から選択される、製造物品を含む。
別の態様では、製造物品は、銅キレート剤で処置可能な疾患、状態または障害を持つ患者に固定用量を投与するよう使用者に指示する添付文書をさらに含む。さらなる態様では、銅キレート剤で処置可能な疾患は、過剰な銅によって特徴付けられる。
別の態様では、本明細書において記述されている通りに処置される疾患、状態または障害は、ウィルソン病、心不全、糖尿病性心筋症、左心室肥大、真性糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、特発性肺線維症およびがんからなる群から選択される。他の実施形態では、本明細書において記述されている通りに処置される疾患、状態または障害は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック疾患／運動ニューロン疾患またはＡＬＳ）からなる群から選択される。
別の態様では、疾患、状態または障害は、銅毒性である。
別の態様では、がんは、喉頭扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、婦人科癌、結腸直腸癌、肺がん、原発性脳がんおよび乳がんからなる群から選択される。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、腫瘍血管新生を阻害するために使用される。
また別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、高転移性ルイス肺癌を含む腫瘍およびがんに対する放射線療法とともに使用される。
さらに別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、***腫瘍成長および転移を阻害することを含む免疫刺激とともに使用される。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、例えば、神経芽細胞腫および神経膠芽腫腫瘍細胞において観測されたプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現を低減させるために使用される。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、腫瘍溶解性ＨＳＶ療法を含む腫瘍溶解性ウイルス療法と組み合わせて使用される。また別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、例えば、局所性および転移性頭頸部扁平上皮癌に対する腫瘍溶解性ウイルス療法と組み合わせて使用される。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、Ｎ－アセチルアミノトランスフェラーゼの阻害剤と組み合わせて使用される。別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、スペルミジン－スペルミン－Ｎ（１）－アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１および／またはＳＳＡＴ２）の阻害剤と組み合わせて使用される。１つの好ましい実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、スペルミジン－スペルミン－Ｎ（１）－アセチルトランスフェラーゼ－２（ＳＳＡＴ２）の阻害剤と組み合わせて使用される。
また別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、自食作用を予防する、処置するまたは管理するために使用される。
別の態様では、製造物品は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の１日用量と等しい数のカプセル剤を含み、１日用量は、１日当たり約２４００ｍｇ～１日当たり約３０００ｍｇまでのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩からなる群から選択される。別の態様では、用量および投薬は、トリエチレンテトラミン二塩酸塩またはトリエチレンテトラミン四塩酸塩１ミリグラムごとに約２．３３６～２．３３７ｍｇの間のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩である。
別の態様では、製造物品中のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約９５％の純度を有する。さらなる態様では、純度は少なくとも約９９％である。
別の態様では、製造物品中のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である。
別の態様では、製造物品中のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。
別の態様では、製造物品中のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、非吸湿性であり、通常の室温貯蔵条件下で良好な安定性を保有する。重要なことに、本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩製造物品の無水物結晶形は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩ＡＰＩの有意な分解なしに室温で少なくとも約１２か月間（および最大５年間）の保存可能期間を有し、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩薬物物質についての不純物仕様内に留まる。一実施形態では、用語「有意な分解なしに」は、少なくとも約１２か月間にわたって、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の純度が少なくとも約９８．５％であり、約０．５％を上回る分解生成物がなく、約０．１％を上回る新たな未同定の不純物がないことを意味する。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を加えた製造物品は、カプセル剤の形である。別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を加えた製造物品は、錠剤の形である。さらなる態様では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩のカプセル剤または錠剤は、遅延または持続放出を提供するような方式で製剤化され、それにより、関連する即時放出形態から修正された薬物動態プロファイルをもたらす。
またさらなる態様では、本発明は、銅キレート剤で処置可能な疾患を持つ対象を管理するまたは処置する方法であって、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩を、前記対象に、１日当たり約２４００ｍｇ～１日当たり約３０００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の範囲に及ぶ量で投与するステップを含む方法も含む。方法の一態様では、銅キレート剤で処置可能な疾患は、過剰な銅によって特徴付けられる。別の態様では、方法において使用されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９９％純粋、または１００％純粋である。別の態様では、方法において使用されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である。この方法のさらに別の態様では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。方法のまた別の態様では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、固定用量錠剤またはカプセル剤の形である。１つの好ましい実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の固定用量は、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約７００ｍｇである。方法の別の好ましい実施形態では、対象はヒトである。
別の実施形態では、４００ｍｇ固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の３個の固定用量錠剤またはカプセル剤が１日当たり２回（１日当たり２４００ｍｇ）与えられる。
別の実施形態では、５００ｍｇ固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の３個の固定用量錠剤またはカプセル剤が１日当たり２回（１日当たり３０００ｍｇ）与えられる。
別の実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量錠剤またはカプセル剤は、３５０ｍｇである。
別の実施形態では、１日当たり与えられる総量は、４個の３５０ｍｇ錠剤またはカプセル剤ＢＩＤとして２８００ｍｇである。
別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象における銅（ＩＩ）含有量を低下させるまたは正常化するために使用される。一実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象における総銅を低減させる。別の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象を、銅（ＩＩ）キレート剤から利益を得るであろう疾患、障害または状態について処置するために使用される。
本発明の方法の１つの好ましい実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、経口的に送達される。
別の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象における総銅を、約０．８～１．２ミリグラム／Ｌまたは約１０～２５マイクロモル／Ｌの正常なヒト血清または血漿範囲内に維持する。別の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象における総銅を、約０．８～１．２ミリグラム／Ｌまたは約１０～２５マイクロモル／Ｌの正常範囲の少なくとも約７０％以内、例えば少なくとも約７５％以内に維持する。別の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象における総銅を、ヒト血漿または血清における銅の正常範囲の約７５％～約８５％、または約８５％～約９５％以内に維持する。本発明の方法の一態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が与えられた対象の銅の状況は、対象の尿中の銅を評価することによって決定される。
本発明の一態様では、方法は、固定用量の実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む医薬組成物を用いる。別の態様では、方法は、実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を用いる。
本発明の一態様では、方法は、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形を用いる。
本発明の別の態様では、方法は、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物を用いる。
ある特定の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミンコハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形である。
本発明の方法において使用するための好ましい医薬組成物は、固定用量の実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む、またはそれから本質的になる、またはそれからなる。別の好ましい組成物は、固定用量の実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。別の好ましい組成物は、トリエチレンテトラミン分子およびコハク酸塩分子の交互層を有する固定用量の実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩結晶を含む、またはそれから本質的になる、またはそれからなる組成物である。
本発明の別の態様では、方法は、対象における銅レベルを正常の約７０％～約１００％に維持し、それにより、哺乳類の患者における銅価の低下を誘導し、かつ／または銅のレベルを低減させる。
トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の総投薬量は、単回または分割投薬量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ）で与えられてよく、好ましくは、対象における正常な尿および／または血漿銅レベル、または正常の約７０％～７５％を下回らないレベルを維持する。固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、典型的にはＢＩＤ投与される。
一部の実施形態では、方法は、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む錠剤またはカプセル剤を対象に投与するステップを含む、またはそれから本質的になる、またはそれからなる。好ましくは、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、カプセル剤の形で経口的に投与される。
本明細書において記述および／または特許請求されている手順のいずれかにおいて、対象に与えられる固定されたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩投薬量レジメンは、対象における銅の生理的レベルを、枯渇状態までまたはそうでなければ危険なほど低レベルまで低減させないものとなる。
本発明は、本明細書において記述されている固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の１種または複数、例えば、経口固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩、ならびに、療法における、例えば心不全、糖尿病性心筋症、左心室肥大、ウィルソン病、がん等の処置におけるそれらの使用について記述している使用説明書の印字セット（例えば、添付文書）を含むまたはそれらから本質的になる製造物品、例えば部品のキットも含む。一実施形態では、キットは、使用説明書の物理的セットを含まないが、オンラインで、クラウド内で、フラッシュドライブ内でまたは別のストレージ機構でそれらの利用可能性について言及するまたは記述する。一実施形態では、使用説明書は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二塩酸塩またはＤＰＡをこれまでに受けているウィルソン病を持つ患者に投与されることを記載している。
前述の概要および以下の詳細な記述はいずれも例示的かつ説明的なものである。それらは、本発明のさらなる詳細を提供することが意図され、限定と解釈されることを意図したものではない。他の目的、利点および新規特色は、以下の本発明の詳細な記述から、当業者に明らかとなるであろう。
図１は、実施例３において、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ血漿濃度ならびに時間に対する尿中銅***を記述するために使用される最終ＰＫ／ＰＤモデルの概略図である。記号は、略語の一覧および表８において定義される。
詳細な説明
薬物について、吸収、分布、代謝および消失の薬物動態プロファイルを最大化する所望の転帰を実現するために、種々の製剤化方法が実践される。それぞれが孤立電子対を保有する４個の窒素原子を理由として、分子トリエチレンテトラミンは塩基性である。これは無色の油状液体であるが、多くのアミンと同様に、空気酸化から生じる不純物により帯黄色をまとっている。これは、極性溶媒に可溶性である。
トリエチレンテトラミンの二塩酸塩の塩は、ＢＣＳクラスＩＩＩ薬物（高い溶解度、低い透過性）として分類される。これは、商標名Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）（２５０ｍｇ）、Ｃｌｏｖｉｑｕｅ（登録商標）（２５０ｍｇ）およびＣｕｆｅｎｃｅ（３００ｍｇ）で販売されている。トリエチレンテトラミンは、Ｃｕｐｒｉｏｒ（登録商標）（１５０ｍｇ）として市販されている四塩酸塩の塩形態でも入手可能である。トリエチレンテトラミン二塩酸塩の塩形態の経口バイオアベイラビリティにおける高い変動性の他には、これらの異なる塩形態の相対的バイオアベイラビリティについてこれまでほとんど何も公知になっていなかったのであり（例えば、Lu, Jun, Triethylenetetramine Pharmacology and its Clinical Applications, Molecular Cancer Therapeutics Volume 9, Issue 9, pp. 2458-2467 (September 2007)を参照されたい）、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の塩のバイオアベイラビリティについて何も公知ではなく、本発明者らが決定したのは、ＢＣＳクラスＩＩＩ薬物ではなくＢＣＳクラスＩ薬物（高い溶解度、高い透過性）である。
Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）およびＣｌｏｖｉｑｕｅ（登録商標）として販売されているトリエチレンテトラミン二塩酸塩の塩は、１日に２から４回の間の分割用量にて成人に与えられる７５０～１２５０ｍｇ／日の用量で、空腹時に服用することが推奨され、２０００ｍｇ／日の最大用量である。この製品は、２５０ｍｇ／カプセル（２００ｍｇのトリエチレンテトラミンの当量を含有する）の用量のカプセル剤形態で提供される。Ｃｕｆｅｎｃｅ（登録商標）トリエチレンテトラミン二塩酸塩の塩製品は、２００ｍｇのカプセル剤として販売され、推奨される用量は、２～４回の分割用量で１日に８００～１６００ｍｇ（４～８個のカプセル剤）である。
Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）は、１９８５年１１月に米国において、ウィルソン病の処置のための医学的使用を承認された。Ｃｌｏｖｉｑｕｉｅ（登録商標）は、２０１９年１０月に米国において、ウィルソン病を処置するために承認された。Ｃｕｆｅｎｃｅ（登録商標）は、２０１９年７月に欧州連合によって、ウィルソン病患者における医学的使用を承認された。Ｃｌｏｖｉｑｕｉｅ（登録商標）は、最大３０日間にわたる室温安定性を供与し、潜在的に患者にさらなる利便性を提供する、携帯用ブリスターパック内の最初のＦＤＡ承認トリエンチン製品である。Ｃｕｐｒｉｏｒ（商標）は、トリエチレンテトラミンの四塩酸塩の塩である。この製品は、１５０ｍｇの強度錠剤で提供され、各錠剤は、７５ｍｇのトリエチレンテトラミンの当量を含有する。これは、２０１７年９月に欧州連合によって、ウィルソン病の処置のために承認された。これらの製品はいずれも、即時放出用に製剤化される。
本発明の１つの目的は、ヒトへの曝露／バイオアベイラビリティにおいて、例えばウィルソン病の処置のための以前に承認された形態のトリエチレンテトラミンと同等の、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の用量および剤形を提供することである。
トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエンチンの代替的な優れた塩形態である。これは、より安定であり、より良好な分布および良好な活性を持つ。これは、光、温度および水分に対するその抵抗性の観点から、ウィルソン病を処置するために現在使用されているトリエチレンテトラミン二塩酸塩化合物を好ましくは顕著に超えている。これは、二塩酸塩の塩のようなコールドチェーン貯蔵も特殊なパッケージングも必要としない。しかしながら、適切な投薬は不明である。
投薬の評価は、薬物分子量、薬物安定性および半減期、薬物溶解度、粘膜関門を越える薬物透過性、バイオアベイラビリティ（全身循環または薬理作用部位への薬物の利用可能性）、組織分布およびクリアランス、薬物の組織：血液比、血漿タンパク質との結合、用量別の活性、活性代謝物への破壊、平均血漿濃度、および***ルート、ならびに、ボーラスもしくは負荷用量および／または持続もしくは基礎薬物レベルの必要性を含む若干数の要因に基づき、複雑である。分子量の他には、銅キレート剤トリエチレンテトラミン二コハク酸塩についてこれらの変数のほとんどが不明である。
疾患の処置のためのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の最適固定投薬が発見されており、以下の実施例で記述する研究に準拠して本明細書において提供され、これには、実施例１の腸管吸収研究および実施例２のｉｎ ｖｉｖｏ分布研究、ならびに、実施例３および４において記述、解釈および評価されたヒト臨床研究結果を含み、これらは数ある中でも、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の銅キレーション活性および主要な代謝物への破壊、平均血漿濃度、全身組織分布、経口投与後の組織：血液比、ならびにトリエチレンテトラミン二コハク酸塩バイオアベイラビリティについてのものを含む、予想外の所見を明らかにした。
実施例１は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩がヒトにおいて良好な吸収（およそ７０％と推定される）を有するであろうことを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ腸管吸収研究について記述する。
実施例２は、雄アルビノおよび雄有色素ラットへの経口投与後の標識された銅剥奪化合物トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の組織分布についての定量的ｉｎ ｖｉｖｏ研究である。両方の種において、脳、心臓、肺および肝臓を含む４２の異なる体組織全体にわたって、有意な組織浸透が見られた。雄有色素ラットにおいて、放射能の最大組織濃度は、１時間～８時間時点の間で均等に分布していた。最高レベルの放射能は投薬後１時間での肺を含む種々の組織において見られ、肺への浸透は全８時間にわたって続いた。投薬後２４時間で、雄有色素ラットにおいて消失が進行中であり、測定された組織のおよそ半分が、定量限界未満の放射能のレベルを有していた。投薬後７２時間で、雄有色素ラットにおける放射能の消失はほぼ完了しており、組織のおよそ６５％が定量限界未満であった。
実施例３は、トリエチレンテトラミン、その２つの主要な代謝物のヒト母集団薬物動態および薬力学モデリング、ならびに、数ある中でも、ヒトにおけるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩のバイオアベイラビリティを明らかにする、健康な成人志願者に対する臨床研究におけるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩の経口双方向クロスオーバー投与後の銅***について記述する。母集団ＰＫ解析は、二重盲検、用量漸増、双方向クロスオーバーデザインで各対象がトリエチレンテトラミン二コハク酸塩およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））を受けたこの研究からの試料を包含していた。
実施例４は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））を比較する実施例２の研究において取得したデータのさらなる解析について記述する。実施例２の研究は、二コハク酸塩の塩としてのトリエチレンテトラミンの投与がトリエチレンテトラミンおよびその代謝物のより低い曝露指標（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）をもたらすという発見をもたらした。実施例３におけるモデリングは、吸収動力学を比較し、実施例３の研究デザインの文脈において２つの塩形態の相対的バイオアベイラビリティのより全体的な評定を提供した。実施例４の解析は、トリエチレンテトラミンおよびその２つの主要な代謝物（モノアセチル化（ＭＡＴ）およびジアセチル化（ＤＡＴ形態）の薬物動態の総合評定を取得するため、ならびに、銅の尿中***の薬力学をさらに評定するため、性別、年齢および用量等のＰＫ／ＰＤパラメーターに伴う潜在的な共変量を検討するため、および、実施例２の生物学的同等性研究からの、特にバイオアベイラビリティに関してＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）とトリエチレンテトラミン二コハク酸塩とのＰＫ／ＰＤを比較する際に、モデルベースの母集団解析をデータに適用した。
トリエチレンテトラミン二塩酸塩は、ウィルソン病の第二選択処置のためにＦＤＡによって承認された銅キレート剤である。これは、欧州では３００ｍｇのカプセル剤で入手可能であり、ウィルソン病を処置するために概して２個のカプセル剤がＢＩＤ投与される（１日当たり合計１２００ｍｇ）。トリエチレンテトラミン二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））は、米国では２５０ｍｇのカプセル剤で入手可能であり、ウィルソン病を処置するために概して２個のカプセル剤がＢＩＤ投与される（１日当たり合計１０００ｍｇ）。Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）用量および／または用量間の間隔の系統的評価は為されていない。しかしながら、限定された臨床経験から、米国におけるＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の推奨初回用量は、小児患者については５００～７５０ｍｇ／日および成人については７５０～１２５０ｍｇ／日（最大２０００ｍｇ／日）であり、分割用量で１日に２、３または４回与えられる。
トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミンの代替的な優れた塩形態であるが、その標的投薬は不明であり、先行技術からは知ることができない。本発明者らは、３００ｍｇのトリエチレンテトラミン二塩酸塩でトリエチレンテトラミンのバイオアベイラビリティを再現するために、約７０１ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が必要とされることを発見した。２５０ｍｇのトリエチレンテトラミン二塩酸塩でトリエチレンテトラミンのバイオアベイラビリティを再現するために、本発明者らは、約５８４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が必要とされることを発見した。２５０ｍｇのトリエチレンテトラミン四塩酸塩（二塩酸塩の塩と生物学的に同等である）でトリエチレンテトラミンのバイオアベイラビリティを再現するために、本発明者らは、約３５０ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が必要とされることを発見した。
故に、本発明者らは、約７０１ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩および約５８４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩および約３５０ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含むまたはそれらから本質的になる固定用量が、この塩形態を投薬するために最適であることだけではなく、約２３３６ｍｇおよび２８０４ｍｇの１日当たり用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、それぞれ１０００ｍｇ／日および１２００ｍｇ／日投薬ベースで、ウィルソン病および他の銅障害の処置に最適であることも発見した。
子どもについては５００～７５０ｍｇおよび成人については７５０～１２５０ｍｇ（および最大２０００ｍｇ／日）の上記の１日当たりのトリエチレンテトラミン二塩酸塩の小児および成人投薬範囲を使用すると、１日当たりのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の用量範囲は、子どもについては約１１６８ｍｇ～約１７５２ｍｇまでおよび成人については約１７５２ｍｇ～約２９２０ｍｇまで（および最大４６７２ｍｇ／日）である。用量は、臨床応答が適正でないまたは遊離血清銅が持続的に２０ｍｃｇ／ｄＬよりも大きい場合には増大され、長期維持用量は６～１２か月ごとに再評定される。
トリエンチン二塩酸塩の別の承認された１日用量は、成人については２～４回の分割用量で１２００～２４００ｍｇ／日、および子供については、より低い用量、年齢および体重に応じて典型的には６００～１５００ｍｇ／日であり、同じく典型的には分割用量で与えられる。本明細書における発見に基づき、優れたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の塩は、成人については約２８０３ｍｇ／日から約５６０６ｍｇ／日で、および子供については年齢および体重に応じて約１４０２ｍｇ／日から約３５０４ｍｇ／日で投薬され、いずれも典型的には分割用量で与えられるであろう。
Ｃｕｐｒｉｏｒ（登録商標）（トリエチレンテトラミン四塩酸塩）も、Ｄ－ペニシラミン療法に不寛容な成人、青年および５歳以上の子どもにおけるウィルソン病の処置に適応され、１５０ｍｇの錠剤として販売されている。成人に承認および推奨されるＣｕｐｒｉｏｒ（登録商標）投薬レジメンは、２～４回の分割用量で１日当たり４５０ｍｇ～９７５ｍｇ（３～６と１／２個の錠剤）の間である。成人のためのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩投薬レジメンは、１日当たり約１０５１ｍｇ～約２２７８ｍｇの間となるであろう（典型的には３５０～３５０．４ｍｇの固定用量を使用し、これは１５０ｍｇのトリエチレンテトラミン四塩酸塩錠剤に対応する）。小児における開始用量は、成人用よりも低く、年齢および体重によって決まる。概して、子どものためのＣｕｐｒｉｏｒ（登録商標）用量は、通常、２～４回の分割用量で、１日当たり２２５ｍｇ～６００ｍｇ（１と１／２～４個の錠剤）の間である。子どものためのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩投薬レジメンは、１日当たり約５２５ｍｇ～約１４００ｍｇの間となるであろう。
本発明者らはさらに、最適投薬およびバイオアベイラビリティのためのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の他の固定用量が、約３５０．４ｍｇ、５８４ｍｇおよび約７０１ｍｇの固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇおよび約７００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩であることを発見した。例示的な有効量は本明細書において記述されており、例えば約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇおよび／または約７００ｍｇを含むまたはそれらから本質的になる複数の固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩として与えられる、１日当たり約２３００ｍｇ～１日当たり約２８００ｍｇまでの範囲内の用量を含む。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の他の固定用量は、約１０５０ｍｇ／日から約２３００ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日、約２４００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、および約２８００ｍｇ／日から約５６００ｍｇ／日と等しく与えられる。
例として、ＢＩＤで与えられる４個の３５０ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩カプセル剤は、１日当たり２８００ｍｇと等しいであろう（１日当たり２８０４ｍｇと大まかに同等であり、これは、ウィルソン病を処置するために欧州において投与される１日当たり１２００ｍｇのトリエチレンテトラミン二塩酸塩と生物学的に同等であると本発明者らが発見したトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量である）。例えばＢＩＤで与えられる３個の４００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩カプセル剤は、１日当たり２４００ｍｇと等しいであろう（１日当たり２３３７ｍｇと大まかに同等であり、これは、ウィルソン病を処置するために米国において投与される１日当たり１０００ｍｇのトリエチレンテトラミン二塩酸塩と生物学的に同等であると本発明者らが発見したトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量である）。
例えばＢＩＤで与えられる３個の５００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量錠剤／カプセル剤等は、１日当たり３０００ｍｇと等しく、本発明者らが発見した１日当たり２８０４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の生物学的に同等の用量と大まかに同等であろう。例えばＢＩＤで与えられる４個の６００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量錠剤／カプセル剤等は、１日当たり２４００ｍｇと等しく、これは、本発明者らが発見した１日当たり２３３７ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の生物学的に同等の用量と大まかに同等である。例えばＢＩＤで与えられる２個の７００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量錠剤／カプセル剤等は、１日当たり２８０４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の生物学的に同等の用量と大まかに同等である、１日当たり２８００ｍｇと等しいであろう。
トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の他の好都合な固定用量の量を計算および製造して、１日当たり約２８０４ｍｇおよび１日当たり約２３３７ｍｇ等の１日の生物学的に同等の用量を提供することができる。例えば、ＢＩＤで与えられる５回の２８０ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量を使用して、１日当たり２８００ｍｇを提供することができる。また、例として、ＢＩＤで与えられる４回の２９０ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量を使用して、１日当たり２３２０ｍｇを提供することができる。
約３５０ｍｇ、約５８４ｍｇおよび約７０１ｍｇの固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、それぞれ約１４００ｍｇ、約２３３６ｍｇおよび約２８０４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の１日当たり用量と等しい２回用量ＢＩＤとして与えられてもよい。これらおよび他の固定用量ならびに本明細書において記述されている１日当たりの総用量の量を使用して、ウィルソン病および本明細書において記述または参照されているものを含む他の銅障害を処置してよい。
概して、投薬は、トリエチレンテトラミン二塩酸塩またはトリエチレンテトラミン四塩酸塩１ミリグラムごとに約２．３３６～２．３３７ｍｇの間のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩である。
例として、本発明者らは、例えば１日に２回投与される２個の７００ｍｇのカプセル剤として与えられる１日当たり２８０４ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、例えば心筋症（例えば、左心室質量の上昇）をこれらの用量の量で処置してもよい２型糖尿病患者における心臓疾患を含む心臓疾患の処置のための血清銅レベルまたは他の検査室試験パラメーターに対して、投薬間隔全体を通して最小限の副作用および無視できる程度の有害効果で有意な銅尿効果を生成することが期待されるであろうことも発見した。１日当たり約２８００ｍｇを提供するために記述されている通りに投薬されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩による左心室質量の上昇の６か月間の処置は、上昇した左心室質量を正常に向かって有意に降下させるであろう。
本発明者らはさらに、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５８４、約６００ｍｇおよび／または約７００もしくは７０１ｍｇを含むまたはそれらから本質的になる複数の固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩として与えられる最適投薬およびバイオアベイラビリティのための固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、本明細書において記述されている通りの銅関連疾患、障害または状態を処置するために有用となることを発見した。
一態様では、本発明は、新たに発見された固定用量の量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩、その製剤、ならびに銅キレート剤で処置可能な疾患、状態および障害の処置、予防または回復のためのそれらの使用に関する。
ある特定の実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、初回用量（または負荷用量）、続いて維持用量で投与され、負荷用量は、維持用量よりも約もしくは少なくとも１．５倍多い、約もしくは少なくとも２倍多い、約もしくは少なくとも２．５倍多い、または約もしくは少なくとも３倍多い。維持用量は、例えば、１日当たり１～４回まで、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５８４ｍｇ、約６００ｍｇおよび／または約７００もしくは７０１ｍｇであってよい。一実施形態では、負荷用量は、最初の維持用量の前に１回、２回、３、４または５回投与され、１日に１回、２回、３回または４回与えられてよい。
故に、例として、一実施形態では、１日当たり２３３７ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩負荷用量レジメンでは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約３５０５ｍｇ（１．５×）、少なくとも約４６７４ｍｇ（２×）、少なくとも約５８４２ｍｇ（２．５×）、または少なくとも約７００１ｍｇ（３×）の１日負荷用量（１日を通して１回または数回の投薬量で提供され得る）で投与される。一実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩負荷用量は、１日に２回用量で、必要に応じて１、２、３、４もしくは５日またはそれよりも多い日数をかけて投与される。他のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩負荷用量は、１日にまたは他の頻度で与えられるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩維持用量、例えば２８０４もしくは１日に与えられる他の維持用量等に基づいて適宜計算される。
一実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の本明細書において記述されている固定用量は、所望の１日当たりの投薬を提供するために１日当たり２回（ＢＩＤ）投与される。別の実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量は、所望の１日当たりの投薬を提供するために１日当たり３回（ＴＩＤ）投与される。またさらなる実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量は、所望の１日当たりの投薬を提供するために１日当たり４回（ＱＩＤ）投与される。
重要なことに、本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩製造物品の無水物結晶形は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩ＡＰＩの有意な分解なしに室温で少なくとも約１２か月間（および最大５年間）の保存可能期間を有し、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩薬物物質についての不純物仕様内に留まる。一実施形態では、用語「有意な分解なしに」は、少なくとも約１２か月間にわたって、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の純度が少なくとも約９８．５％であり、約０．５％を上回る分解生成物がなく、約０．１％を上回る新たな未同定の不純物がないことを意味する。
定義
本明細書において言及される銅（ＩＩ）は、Ｃｕ＋２もしくは銅＋２として、または「第二銅」（銅＋２カチオン）としても公知である。
用語「を含む（comprising）」は、「を含む（including）」、「を含有する」または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的またはオープンエンド型であり、追加の列挙されていない要素または原料を医薬（または方法の事例ではステップ）から除外しない。語句「からなる」は、医薬（または方法の事例ではステップ）において指定されていないあらゆる要素、ステップまたは原料を除外する。語句「から本質的になる」は、指定された材料ならびに医薬（または方法の事例ではステップ）の基本的および新規特徴に物質的に影響しないものを指す。本発明の基本的および新規特徴は、明細書全体を通して記述され、銅レベルを低減させる、総銅を低減させる、銅価を低減させる、銅（ＩＩ）を還元する、および／または銅（ＩＩ）をキレートする、本発明の化合物、組成物および方法の能力を含む。本発明の基本的および新規特徴は、銅関連疾患、障害もしくは状態またはその症状における臨床的に重要な変化を提供する、本発明の化合物、組成物および方法の能力も含む。本発明の方法の１つの別の態様では、本発明の他の組成物および方法の基本的および新規特徴は、炎症を低減させるおよび／または血管漏出に対抗する能力を含む。この概念は、例えば、血管系の壁を通るまたは細胞外マトリックスへの過剰な流体の移動の悪影響ならびにそのようなプロセスによって開始されるまたは増悪される疾患を、低減させるまたは消失させる能力を組み込む。添付の請求項における用語「を含む」および「から本質的になる」の使用の他には、用語「を含む」は、明細書で使用される場合、「から本質的になる」の代用となってよく、逆も然りである。故に、例として、語句「Ｘを含む組成物」は、明細書で使用される場合、請求項において、「Ｘを含む組成物」または「Ｘから本質的になる組成物」のいずれかとして書かれ得る。
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「個体」および「患者」を含む同様のものは、それらのすべてが本明細書において交換可能に使用されてよく、ヒトを含む任意の哺乳動物を指す。本明細書における好ましい哺乳動物は、例として、成人、子どもを含み、ウィルソン病、心不全、心筋症、左心室肥大、糖尿病またはがんを持つ人々を含むヒトである。ある特定の実施形態では、対象、個体または患者は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、その通常の意味を有し、霊長類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類）、実験動物（例えば、マウスおよびラット等のげっ歯類）、家畜（雌ウシ、ブタ、ミンク、ヒツジおよびウマ等）、および家庭内動物（イヌおよびネコ等）を含む。本発明の一態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、動物の飼料または水に添加される。本発明は、動物の飼料または水に固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む製造物品を含む。
本明細書で使用される場合、用語「患者に受けさせること」または「に投与すること」は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩のｉｎ ｖｉｖｏ存在を確実にする任意の能動的または受動的モードを含む。好ましくは、投与モードは経口である。しかしながら、すべての他の投与モード（特に非経口、例えば、静脈内、筋肉内等）が企図されている。
用語「銅関連疾患、障害または状態を処置すること」または同様のものは、病理学的な、過剰なもしくは不要な銅によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、または、例えば、ウィルソン病、心不全、糖尿病性心筋症、左心室肥大、真性糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、特発性肺線維症およびがんを含む、銅（ＩＩ）キレート剤で処置可能な疾患、障害もしくは状態、またはその１つまたは複数の症状を、予防すること、減速させること、低減させること、減少させること、停止させることおよび／または反転させることを指す。本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量および処置方法を使用して、銅関連疾患、障害または状態を処置してよい。
「銅過剰を処置すること」は、対象における病理学的な、過剰なもしくは不要な銅を、全体的にもしくは部分的に予防すること、減速させること、低減させること、減少させること、停止させることおよび／もしくは反転させること、ならびに／または過剰なもしくは不要な銅の１つもしくは複数の症状を処置することを指す。本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量および処置方法を使用して、銅過剰を処置してよい。
用語「予防すること」は、全体的にもしくは部分的に予防すること、または回復させることまたは制御することを意味する。故に、疾患、障害または状態を予防することは、疾患、障害または状態を、全体的にもしくは部分的に予防すること、または回復させることまたは制御することを意味する。本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量および処置方法を使用して、銅過剰、および銅関連疾患、障害または状態を予防してよい。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の量を指す。例示的な有効量は、本明細書において記述されており、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含むまたはそれから本質的になる、１日当たり約２４００ｍｇ～１日当たり約３０００ｍｇまでの範囲内の用量を含む。一態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９９％純粋、または１００％純粋である。別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である。この方法のさらに別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。方法のまた別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、固定用量錠剤またはカプセル剤の形である。１つの好ましい実施形態では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の有効固定用量は、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約７００ｍｇである。３５０ｍｇの固定用量も記述されている。
故に、一態様では、「有効量」は、所望の治療または防護結果を実現するための、必要な投薬量で必要な期間にわたって有効な量を指す。例えば、限定としてではないが、「有効量」は、銅関連疾患、障害もしくは状態の徴候および／もしくは症状を処置する、またはそうでなければ銅過剰を処置することができる、本明細書で開示されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の量を指し得る。一実施形態では、量の効用は、本明細書で開示される通りのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の投薬後に、対象の応答および／または対象の尿もしくは血漿中の銅量を決定することによって評価される。好ましくは、有効量は、正常な銅レベルを維持するか、または対象の銅レベルを正常の少なくとも約７０％以内もしくは本明細書において記述されている他のレベル内に維持する。
本明細書で使用される場合、「防護有効量」は、所望の防護結果を実現するための、必要な投薬量で必要な期間にわたって有効な量を指す。典型的には、防護固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、対象において、銅関連疾患、障害または状態の前にまたは初期段階で使用されるため、防護有効量は、治療有効量未満であってよいが、必ずしもそうとは限らない。防護用量は、銅関連疾患、障害または状態が、例えばいずれも本明細書において記述されている通りの初回、ボーラスまたは負荷用量（単回または複数回）の制御下に置かれたならば、維持用量としても役立ち得る。
「薬学的に許容される」が意味するのは、例えば、製剤の他の原料に適合し、そのレシピエントへの投与に概して安全であるか、または投与時に望ましくない有害な身体反応を引き起こさない、担体、希釈剤または賦形剤である。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、医薬製剤中の、対象に安全に投与され得る、活性原料以外の原料を指す。薬学的に許容される担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤または保存剤を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される希釈剤、担体および／または賦形剤は、医薬組成物を調製する際に有用であり、その意図された機能を実施することを可能にしながら、本明細書において記述されている化合物と共投与されてよく、概して安全で非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、物質を含む。薬学的に許容される希釈剤、担体および／または賦形剤は、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に好適なものを含む。
用語「医薬製剤」は、その中に含有されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の生物活性を有効にさせるような形態であり、製剤が投与されるであろう対象にとって許容できないほど毒性である追加の成分を含有しない、調製物を指す。本発明の医薬製剤は、固定用量の本明細書で開示される通りのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
「銅キレート化剤」は、銅と結合またはそれを修飾し、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）価と選択的に結合するかまたはそれを変性させ、血中および／または組織銅レベルを正常化するためならびに不要な銅蓄積を防止するために使用されるものを含む。銅キレート化剤は、そのプロドラッグを含む。銅価を正常化する他の作用物質および銅（ＩＩ）と選択的に結合するかもしくはそれを変性させる他の作用物質は、現在公知であるか後に開発されるのかにかかわらず、この定義内に含まれる。
「銅金属イオン封鎖剤」または「銅剥奪剤」は、その種々の形態のいずれかまたはすべてで銅と結合するおよび／またはその能力を抑制することができる作用物質である。銅剥奪剤は、本明細書において記述されているものを含む、キレート剤、総銅を低減させる作用物質、銅価を低減させる作用物質、利用可能な細胞内銅の量を低減させる作用物質を含む。銅剥奪剤は、銅変性剤、すなわち、細胞内含有量を含む体内の銅含有量を変性させることによって、または銅の利用可能性を変性させることによって銅を低減させるために使用される作用物質も含む。銅は必須細胞内栄養素であり、故に、本発明は、安全な患者の銅レベルを維持しながら細胞内銅含有量を低減させるための方法を含むことが理解される。銅剥奪剤は、銅除去剤、すなわち、体内からおよび／または細胞内から銅を除去する作用物質を含む。
本明細書で使用される場合、哺乳動物において、銅関連疾患、障害または状態の徴候および／または症状の「処置」またはそれらを「処置すること」という用語は、文脈が許す限り、（ｉ）状態または疾患を予防すること、すなわち、疾患の１つまたは複数の臨床症状を回避すること、（ｉｉ）状態または疾患を阻害すること、すなわち、１つまたは複数の臨床症状の発病または進行を阻止すること、および／または（ｉｉｉ）状態または疾患を軽減すること、すなわち、１つまたは複数の臨床症状の退行を引き起こすことを意味する。故に、「処置」（および「処置する」または「処置すること」等のその文法的変形体）は、通例、処置されている個体、組織または細胞の自然経過を変更するための試みにおける臨床介入を指し、防護のためまたは臨床病理学の過程でのいずれかで実施され得る。該用語は、対象が完全復調まで処置されることを必ずしも暗示するとは限らない。したがって、「処置」は、銅関連疾患、障害または状態の症状または重症度を低減させる、緩和するまたは回復させること、あるいは銅関連疾患、障害または状態を発病するリスクを予防するまたは別様に低減させることを含む。これは、銅関連疾患、障害または状態の完全なまたは部分的な緩解状態を維持することまたは促進することも含み得る。本明細書において記述されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量は、処置に使用される。
本明細書で使用される場合、「に関連する」は、単に両方の状況が存在することを意味し、一方が必ずしも他方と因果関係があることを意味するとして解釈されるべきではない。
用語「キレート可能な銅」は、銅（ＩＩ）等のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩によって結合され得るそのキレート可能な形態のいずれかの銅を含む。したがって、用語「銅価」（例えば、元素、塩等）は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩によるそのようなキレーションに利用可能な体内での任意の適切な形態の銅を意味する（例えば、細胞内組織とは対照的に細胞外組織中にあるならびに細胞外部および／またはコラーゲンとおそらく結合している）。本発明のある特定の方法および組成物を使用して、正常または正常に近い銅価（例えば、正常の例えば約７０～７５％以内、または対象にとって有害ではない他の銅価量）を維持しながら、キレート可能な銅、例えば、キレート可能な銅（ＩＩ）と結合することができる。
記述および特許請求されているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量は、銅（ＩＩ）値と選択的に結合するかまたはそれを変性させ、血中および／または組織銅レベルを正常化するためならびに不要な銅蓄積を防止するために使用され、銅キレート剤によって処置可能な疾患、障害または状態を持つ対象に投与される。
トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、そのプロドラッグを含み、用量は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩プロドラッグの「プロ」部分の分子量を占めるように修正される。
本明細書で開示されるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の用量は、単独でまたは１種もしくは複数の追加の原料と組み合わせて投与されてよく、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物に製剤化され得る。ある特定の実施形態では、本発明は、（ａ）ある用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、（ｂ）１種または複数の抗炎症剤および／または抗血管漏出剤とを含む組合せ製品を提供し、成分（ａ）および（ｂ）は、同時にまたは順次に投与するのに適している。本発明の特定の実施形態では、本発明に従う組合せ製品は、成分の少なくとも１つが投与され、その間に他の成分が処置されている対象に対して依然として効果を有するような方式で使用される。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩および／または抗炎症剤および／または抗血管漏出剤の用量は、同じまたは１つもしくは複数の異なる容器に含有され、別個に投与されてもよいし、あるいは任意の組合せで一緒に混合され、同時発生的に投与されてもよい。好ましくは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩および／または抗炎症剤および／または抗血管漏出剤の両方または３つすべてが、経口投与用のカプセル剤にて組み合わされる。
別の実施形態では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミンの代謝の阻害剤と組み合わせて使用される。これは、酵素Ｎ－アセチルアミノトランスフェラーゼおよび／またはスペルミン／スペルミジンＮ－アセチルアミノトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１および／またはＳＳＡＴ２）の阻害剤を含むように企図されている（が、この記述によって決して限定されるものではない）。
トリエチレンテトラミンは、銅（ＩＩ）イオンの強いキレート剤として動作することが理解される。故に、ウィルソン病の処置は、例として、体内からの銅（ＩＩ）イオンの消失を強化することによって少なくとも部分的に動作すると考えられている。しかしながら、胃腸管からの銅の吸収を減少させることにより、トリエチレンテトラミンは処置において二重の正の効果を発揮することもできる。例えば、銅依存性酵素の作用を阻害することは、これらの酵素の作用を競合的に阻害するように、細胞外でまたは細胞内でのいずれかでトリエチレンテトラミンの有効濃度を実現することによって、最適化することができる。これらの条件下で、銅の消失の強化は、追加の治療的有用性を供与するであろう。
Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）は、非常に乏しい腸管吸収（実質的に１０％未満の経口バイオアベイラビリティ）によって特徴付けられることが公知である。これは、その複数のイオン化可能な（塩基性）アミン基によって部分的に説明される。トリエチレンテトラミンの吸収の強化は、用量の実質的な低減を可能にし、副作用プロファイルの改善およびことによるとさらに良好な有効性を伴う可能性が高いであろう。
Ｎ－アセチルアミノトランスフェラーゼによるまたはスペルミン／スペルミジンＮ－アセチルアミノトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１および／またはＳＳＡＴ２）酵素による、肝臓における－またはそのような酵素が十分な濃度で発現される場合はどこであっても－トリエチレンテトラミンの急速な代謝は、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）およびその他の塩形態に必要とされる高用量に寄与する制限要因である。故に、トリエンチンまたはトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含むその種々の塩形態の、これらの酵素の阻害剤との共投与は、バイオアベイラビリティの強化および用量の低下に有益となり得る。故に、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（またはトリエチレンテトラミン二塩酸塩もしくはトリエチレンテトラミン四塩酸塩）を、Ｎ－アセチルアミノトランスフェラーゼおよび／またはスペルミン／スペルミジンＮ－アセチルアミノトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１および／またはＳＳＡＴ２）の阻害剤とともに製剤化または共投与してよい。そのような作用物質は、アセトアミノフェン、ジアリルスルフィドおよびカスポファンギン等の分子を含む。別の態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、スペルミジン－スペルミン－Ｎ（１）－アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１および／またはＳＳＡＴ２）の阻害剤と組み合わせて使用される。
そのような組合せ製品は、本明細書において提供される方法および原理ならびに当技術分野において公知のものに従って製造され得る。本明細書において記述されている通りの方法において使用される組合せ製品も提供される。
別個または共通の投与では、固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩製剤は、急速もしくは緩徐放出；即時、遅延、時限もしくは持続放出；またはそれらの組合せを提供するように調製され得る。製剤は、液体剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、液滴剤（点眼剤を含むがこれに限定されない）、錠剤、顆粒剤、散剤、キャンディー剤、トローチ剤、カプセル剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤またはエアゾール剤の形態であってよい。例えば、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の胃滞留性または粘膜付着性製剤は、ＧＩ管におけるこの治療用物品の吸収を強化するまたは拡張することができる。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の遅延放出形態は、薬物が胃を通過した後にそれを放出することにより、代謝を回避し、吸収を持続および増大させ、バイオアベイラビリティを増大させるために役立つことになる。これらの調節放出製剤を仕上げるために種々の異なる手段が利用可能である。そのようなテクノロジーは、当業者に周知であり、具体的な技術および賦形剤は、問題の物品のＡＤＭＥプロファイルによって提起される課題または難題に対処するように選択される。
粘膜付着性製剤は、それらが水和される部位の上皮内層に付着する特異的なポリマーを含有する。故に、例えば、胃を通る移行後に十二指腸において放出される薬物は、ＧＩ管の壁に付着し、拡張されたおよび優先的な薬物放出ならびにこの部位からの吸収を引き起こす。口腔内、角膜、呼吸器系および膣組織も粘膜組織で覆われており、故に、そのような製剤の標的である。ほとんどのポリマーの粘膜付着特性は、分子量とともに増大し、故に、例えば２００，０００～７００，０００の範囲内のＭＷは、ポリオキシエチレンポリマーおよびコポリマーの粘膜付着性の強化と相関することが分かる。粘度、細孔径および架橋度は、粘膜付着性ポリマーの選択時に考慮される他の要因である。水素結合、柔軟性、水和度および膨潤も、粘膜付着性ポリマーからの薬物送達における重要な要因である。ポリオキシエチレン／ポリビニルアルコールに加えて、ポリマー性アクリルおよびメタクリル酸エステル、ならびに水酸化メタクリル酸ポリマーで構成される材料が、この目的のために有用である。キトサン、シアノアクリレート、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ジェラン、ポリカーボポールおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが、粘膜付着性製剤において使用されてきた他の関連ポリマーである。鼻粘膜付着性製剤は、そのような組織の特異的な特性に注意して開発される。経鼻送達システムは、メチルビニルエーテル、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カーボポール－９３４ＰおよびオイドラギットＲＬ－１０のコポリマーを含む。ムチン、ゼラチン、ポリカルボフィルおよびポロキサマーは、膣または直腸粘膜付着性製剤に使用されるポリマーの例である。ＧＩ粘膜付着性システム用の経口送達システムは、キトサン、ポリアクリル酸、アルギネート、ポリメタクリル酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムによって代表される。粘膜付着性固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩製剤は、そのような化合物を使用して調製され得る。
胃滞留性製剤は、概して、胃および近位腸において最適な吸収窓を有する薬物にデザインされる。流体力学的に平衡なシステム、浮遊ミクロスフェア、ガス発生錠剤、胃からの通過を防止するように膨潤する製剤、および胃壁に付着する製剤は、そのような製剤の例である。幽門括約筋を容易に通過することができないサイズに拡大する「プラグ」システムは、胃滞留性製剤の一例である。低密度（浮遊）またはガス発生（二酸化炭素）製剤は、長期間にわたって保持され、そのような技術は、そのような性能を最適化するために組み合わせて使用され得る。粘膜付着性ポリマーは、多くの場合、そのような効果をデザインして製剤にするためにも使用される。炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと組み合わせたアルギン酸ナトリウムは、製剤が胃液中での浮力に基づいて胃内に保持されるような、「ラフティング」効果をもたらし得る。胃滞留性固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩製剤は、これらの方法および化合物を使用して調製され得る。
本発明の方法において使用される好ましい銅キレート化剤は、本明細書において記述されている固定用量、およびそれらの固定用量を使用するトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の総投与量である。
一態様では、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９５％純粋および１００％純粋を含む実質的に純粋である。一態様では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。一態様では、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形またはトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。
本発明の別の態様では、薬学的に許容される塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形である。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形は、例えば、米国特許第８，０６７，６４１号において記述されている。一態様では、固定用量は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形を含み、多形は、米国特許第８，０６７，６４１号において見られる表３Ｂの座標によって定義される構造を有する結晶である。本発明の別の態様では、固定用量は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形を含み、多形は、米国特許第８，０６７，６４１号において見られる表３Ｃの座標によって定義される構造を有する結晶である。本発明の他の態様では、固定されたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量は、米国特許第８，０６７，６４１号における表３Ｂの座標によって定義される構造を有する結晶を有するトリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形から本質的になるか、または米国特許第８，０６７，６４１号における表３Ｃの座標によって定義される構造を有する結晶性トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形から本質的になる。
固定用量の量および１日または他の定期的投薬
有効な固定されたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量の量は、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約７００ｍｇである。３５０ｍｇの固定用量も提供される。固定用量の量は、例えば、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量を、１日当たり約２４００ｍｇ～１日当たり約３０００ｍｇまで、または他の期間の範囲内で投与するために使用される。一態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９９％純粋または１００％純粋である。別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である。この方法のさらに別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である。方法のまた別の態様では、有効量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、固定用量錠剤またはカプセル剤の形である。総投薬量は、単回または分割投薬量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ）で与えられてよく、好ましくは、対象における正常な尿および／または血漿銅レベル、または正常の約７０％～７５％を下回らないレベルを維持し得る。１つの好ましい実施形態では、固定用量はＢＩＤ投与される。
他の適応
一部の実施形態では、本発明は、美容上有効な分量の銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤、例えば、銅（ＩＩ）キレート剤等の銅キレート剤、例えば、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む、化粧用組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤を含むまたはそれらから本質的になる組成物の投与により、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤を含むまたはそれらから本質的になる組成物の投与により、肝斑を予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤を含むまたはそれらから本質的になる組成物の投与により、セルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための方法を提供する。一部の実施形態では、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤は、銅キレート剤である。一部の実施形態では、銅キレート剤は、銅（ＩＩ）キレート剤、例えば、トリエチレンテトラミンである。一部の実施形態では、トリエチレンテトラミンは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩である。一部の実施形態では、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するため、肝斑もしくはセルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤は、局所医薬製剤として投与される。一部の実施形態では、局所製剤は、ペースト剤、軟膏剤、油剤、クリーム剤、ローション剤、フォーム剤、ゲル剤、チンキ剤、散剤、スプレー剤またはパッチ剤の形態で提供される。一部の実施形態では、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するため、肝斑もしくはセルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤は、極微針によって、または粘着パッチ、非粘着パッチ、閉塞パッチもしくはマイクロ電気パッチによって投与される。一部の実施形態では、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するため、肝斑もしくはセルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤は、経腸的に（例えば、経口的に、舌下に、口腔内に、経直腸的に等）、非経口的に（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に等）、鼻腔内に、経皮投与、眼科投与によって、吸入等によって、投与される。一部の実施形態では、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するため、肝斑もしくはセルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたは正常な皮膚の発達を促進するための銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤は、遅延または持続放出システムを使用して投与される。持続放出システムに含有される化合物の量は、例えば、組成物がどこに投与されるか、本発明の化合物の放出の動力学および持続時間、ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質によって決まることになる。当業者ならば、本発明の化合物を含有する化粧用または医薬組成物を投与し得る異なる手段を知っている。
一部の実施形態では、脱毛を予防するもしくは減速させるまたは発毛を促進するため、肝斑もしくはセルライトを予防する、低減させるもしくは消失させるまたはそうでなければ正常な皮膚の発達を促進するために処置を受けているエリアは、皮膚および／または皮膚関連（例えば、表皮、真皮、基底層および／または毛包）エリアの所望の領域への銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤の輸送を容易にするために前処置される。例えば、処置される皮膚領域は、皮膚切除技術（砂糖結晶、セルロース系植物物質、凍結ＣＯ２、ポリマー性ビーズおよび／またはシリカ顆粒の適用等）によって、手動塗布によって等で処置され得る。同様に、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤で処置される皮膚領域は、界面活性剤および／または化学還元剤等の、角質層の厚さを低減させるまたは透過性を増大させる化学剤の適用によって調製され得る。一部の実施形態では、皮膚および／または皮膚関連エリアは、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤の適用の前または同時のパルスレーザー光および／または音響エネルギー（例えば、超音波を介する）の適用によって調製され得る。同様に、皮膚は、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤の適用前に、剥離技術（粘着フィルム、テープまたはワックスの塗布およびその後の除去等）で調製され得る。皮膚は、そのような皮膚の調製処置の前、最中および／または後に、銅金属イオン封鎖剤または銅剥奪剤含有組成物で処置され得る。例えば、上述した通りの皮膚の調製処置は、ディフェンシン含有組成物の塗布の前に適用され得る。代替として、上述した通りの皮膚の調製処置は、ディフェンシン含有組成物の皮膚への塗布後に適用され得る。銅金属イオン封鎖剤および銅剥奪剤は、連続または不連続方式で適用され得る。
製造
本発明における使用に好適なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、公知の製造元から入手され得るか、または当技術分野において公知の方法を使用して合成され得る。製造方法は、例えば米国特許第９，５５６，１２３号において記述されており、これは、トリエチレンテトラミンの合成およびそれらの生成における有用な中間体について記述している。米国特許第８，０６７，６４１号は、実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩、実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物、およびトリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形の合成のための方法について記述している。
他の銅キレート剤を含む他の銅金属イオン封鎖剤および銅剥奪剤、ならびに組成物および調製物は、種々の製造業者または製造元から獲得され得るか、または当技術分野における方法に従って作製され得る。
医薬調製物
薬学的に許容されるビヒクル中に存在する固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含む、医薬調製物も提供される。用語「薬学的に許容される」は、上記で明記されている意味を有し、ヒト等の哺乳動物における使用のために、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されたまたは米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に収載されている、それらのビヒクルを含む。用語「ビヒクル」は、哺乳動物への投与のために本発明の化合物が用いて製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
一態様では、本開示は、固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が（単独でまたは別の活性原料と一緒に）、それ（またはそれら）を、１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、アジュバント等と、医薬製剤の分野の当業者に公知である方式で組み合わせることによって調製される、医薬調製物を提供する。固定剤形は、それを、１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、アジュバント等と、医薬製剤の分野の当業者に公知である方式で組み合わせることによって調製され得る。
賦形剤の選択は、一つには活性原料によって、および組成物を投与するために使用される特定の方法によって、決定されることになる。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な好適な製剤がある。
本明細書において有用な剤形は、哺乳動物、特にヒトへの投与に好適な化合物の医薬製剤に好適であることが当技術分野において公知である任意の適切な剤形、特に（それだけではないが）ヒトへの投与用の治療化合物を含む溶液剤、錠剤またはカプセル剤中での安定化に好適なものを含む。
組成物は、上記で言及したものを含み、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、注射用液体剤、経皮送達デバイス（例えば、経皮パッチ）、または任意の他の適切な組成物を含む、任意の標準的な公知の剤形の形態をとり得る。本発明が関連する分野の当業者ならば、処置される状態の性質および必要以上の実験をすることなく使用される活性剤を考慮して、最も適切な剤形が分かるであろう。固定されたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量および用量範囲は、本明細書において記述されている。他の活性剤（例えば、抗炎症剤）の１種または複数を、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩固定用量を持つ単一の組成物に製剤化し得ることが分かるはずである。ある特定の実施形態では、好ましい剤形は、注射用溶液剤、経皮パッチ中の局所製剤、および経口製剤を含む。本発明の剤形は、ヒトへの投与に好適な化合物の医薬製剤に好適であることが現在公知であるまたは後に発見される任意の適切な剤形を含む。
一例は、経口剤形の場合、例えば消化管において効果を誘導する前に、化合物を分解から保護することができる、錠剤、カプセル剤、キャンディー剤等の経口送達形態、または任意の液体形態である。
本発明の特定の製剤は、固体形態、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤である。
錠剤またはカプセル剤中のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の緩徐または調節放出調製物が好ましい。
標準的な希釈剤、担体および／または賦形剤に加えて、本発明に従う組成物は、１種または複数の追加の構成要素とともに、あるいは、例えば、活性もしくはバイオアベイラビリティを強化する、完全性を保護するまたはその半減期もしくは保存可能期間を増大させるのを助ける、対象への投与時の緩徐放出を可能にする、または他の望ましい利益を提供するような方式で、製剤化され得る。例えば、緩徐放出ビヒクルは、マトリックスからの生成物の持続放出を経時的に可能にするように、マクロマー、ポリ（エチレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリ（ビニルピロリドン）またはヒドロゲルを含む。さらなる例として、組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、緩衝剤等も含み得る。本発明が関連する分野の当業者ならば、特定の目的に望ましいものとなり得るさらなる添加物を容易に同定するであろう。
本発明の固定されたトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量は、持続放出システムによって投与され得る。持続放出組成物の好適な例は、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスを含む。持続放出マトリックスは、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号；ＥＰ５８，４８１）、Ｌ－グルタミン酸およびガンマ－エチル－Ｌ－グルタミン酸塩のコポリマー、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、エチレン酢酸ビニル、またはポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）を含む。持続放出組成物は、リポソーム封入された（例えば、カプセル化された）化合物も含む。銅キレート化剤を（単独でまたは抗ウイルスおよび／もしくは抗炎症剤と一緒に）含有するリポソームは、例えば、ＤＥ３，２１８，１２１；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出願第８３－１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号；ならびにＥＰ１０２，３２４において記述されているものを含む公知の方法によって調製され得る。通常は、リポソームは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩をカプセル化するために使用されてよく、小さい（約２００～８００オングストロームまで）単一ラメラ型であり、脂質含有量が約３０モルパーセントのコレステロールよりも大きく、選択された割合が最も効果的な療法のために調整される。例えば、ＰＧＬＡナノもしくは微粒子またはｉｎ ｓｉｔｕイオン活性化ゲル化システムを使用する緩徐放出送達を使用してもよい。
本発明の別の目的は、それらの薬物動態プロファイルが以前の製剤よりも優れているトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の製剤を提供することである。優れているとは、トリエチレンテトラミンの吸収、分布の増大、代謝または消失の減速が、より低い用量で治療有効性の強化または同等の有効性をもたらし得ることであると理解される。これらの同じ製剤のいずれかまたはすべては、それらの薬物動態プロファイルも変更するまたは改善するように、および意図される使用のための改善されたまたはより好適な製品を提供するように、トリエチレンテトラミンの異なる塩の形または遊離アミン塩基を用いて実践され得ることがさらに理解される。そのような目的は、所望の転帰を実現するために、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩またはトリエチレンテトラミンの他の塩の製剤を変性させることによって、様々に実現され得る。
１つのそのような例において、所望の塩形態は、胃部滞留性用量形態（ＧＲＤＦ）を使用して製剤化され得る。そのような送達形態は、胃部滞留時間を持続させるという意図で製剤化され、故に、吸収を強化する。そのような戦略では、例えば、１）通過遅延剤、２）大型の単一の単位剤形、３）生体接着性薬物送達システム、４）重いペレット、および５）浮揚性形態を用いてよい。カーボポール、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール等のポリマーおよびこれらのポリマーの変性形態は、数ある中でのいくつかの例として、胃部滞留を実現するために様々に使用される。
非即時放出のための調節剤形の第２の例において、生成物は、剤形が胃を出た後まで薬物の放出を遅延させるように製剤化される。遅延放出形態では、放出プロファイルは即時放出形態のものと同様または等しいが、薬物の実際の放出は、胃を通る移行が完了した後まで活性原料が剤形造粒から放出されないように、例えば腸溶コーティングによって遅延する。この戦略の一例としての腸溶コーティングは、例えば、ｐＨが５．５を上回るまで水性媒質に溶解しない（メタ）アクリル酸ポリマーを使用することによって遂行され、故に、活性原料を放出することなく胃を通って移行する剤形を実現する。
拡張放出剤形は、薬物の放出プロファイルが即時放出製品のものを超えて拡張されているという点で遅延放出とは異なっている。拡張放出のための機序は、遅延した溶解、拡散、インタクトな剤形からの浸透圧による送達、水文学的または流体力学的平衡を維持すること、およびイオン交換を含む。拡張放出送達を取得する伝統的な手段は、カルボキシメチルデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の選択された量の非架橋膨潤剤の存在下、非イオン性セルロースエーテル（ＨＰＭＣ等；ＵＳ８８６５７７８Ｂ２を参照）のマトリックス中で製剤化することである。同じ結果を実現するための他のアプローチが公知である。例えば、浸透圧剤および水膨潤性ポリマーを含有する薬物送達製剤コアは、薬物を制御された拡張方式で送達するための駆動力として容易に使用される。
本発明の方法および組成物の調製において使用するための治療用製剤は、調剤分野において周知である任意の方法によって調製され得る。例えば、Gilman et al. (eds.) GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPEUTICS (8th ed.) Pergamon Press (1990)；およびRemington, THE SCIENCE OF PRACTICE AND PHARMACY, 20th Edition. (2001) Mack Publishing Co., Easton, Pa.； Avis et al. (eds.) (1993) PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: PARENTERAL MEDICATIONS Dekker, N.Y.；Lieberman et al. (eds.) (1990) PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: TABLETS Dekker, N.Y.；およびLieberman et al. (eds.) (1990) PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: DISPERSE SYSTEMS Dekker, N.Y.を参照されたい。組成物は、例えば、Gennaro A R: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 2000のような標準的な参考文献において見られるような標準的な技術に従って製剤化されてもよい。
本発明の特定の製剤は、経鼻投与のための形態、例えば、ナノエマルションである。本発明の他の製剤は、経皮パッチの形態である。
本発明の他の製剤は、本明細書において記述されている量の固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩から本質的になる。好ましいのは、固定用量の実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物から本質的になる製剤であり、すなわち、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９５％純粋、または１００％純粋である。
製造物品／キット
本発明は製造物品も含む、または銅関連疾患、障害または状態について対象を処置するのに有用な材料を含有する「キット」が提供される。キットは、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩、好ましくは実質的に純粋なトリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物を含むまたはそれから本質的になる容器を含む。キットは、容器に接触したまたは関連付けられた（またはオンラインでもしくはクラウド内で、またはフラッシュドライブ内でもしくは別のストレージ機構で利用可能であることが注記された）ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。用語「添付文書」は、治療用製品の商用パッケージに慣例的に含まれる（またはオンラインで利用可能な）使用説明書を指すために使用され、これは、そのような治療用製品の使用に関する適応、用法、投薬、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有する。好適な容器は、例えば、ボトル、ブリスターパック等を含む。容器は、例えば、プラスチックを含む様々な好適な材料から形成され得る。容器は、錠剤またはカプセル剤の形で組成物を含有するパッケージであってもよく、後者が好ましく、固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩は、例として、ブリスターパック内で提供される。ラベルまたは添付文書は、組成物が、銅過剰もしくは不要な銅に関連するまたはそうでなければ銅キレート剤で処置可能である疾患、障害または状態を有する（または有する疑いのある）対象を処置するために使用されることを指し示す。一実施形態では、使用説明書は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二塩酸塩またはＤＰＡをこれまでに受けているウィルソン病を持つ患者に投与されるべきであることを記載している。他の実施形態では、使用説明書は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、心不全、糖尿病性心筋症、左心室肥大、がん、または本明細書において記述されている別の疾患、障害もしくは状態を持つ患者に投与されるべきであることを記載している。使用説明書は、本明細書において記述されている用量または投薬レジメンの１つまたは複数を指すことになる。
本発明の別の実施形態では、製造物品は、本明細書において記述されている障害の処置に有用な、ある用量（単回または複数回）のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含有する。製造物品は、容器、ラベルおよび添付文書を含む。好適な容器は、例えば、ボトル、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、状態を処置するために有効なある用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩組成物を保持する。容器に接触したまたは関連付けられたラベルは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量組成物が、選択された状態を処置するために使用されることを指し示す。ある特定の実施形態では、患者はウィルソン病を有する。一部の実施形態では、患者は、ウィルソン病を以前に処置したことがあり、その患者の以前の療法に耐性がない。ある特定の実施形態では、患者は心不全を有する。ある特定の実施形態では、患者は糖尿病性心筋症を有する。ある特定の実施形態では、患者は左心室肥大を有する。ある特定の実施形態では、患者はがんを有する。添付文書は、例えばclinicaltrials.govにおいて見られる臨床試験結果の一部もしくはすべて、または後に公開されるものを必要に応じて含有し得る。
固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩による療法の評価は、哺乳動物（人間を含む）において利用可能な銅価を参照することによって遂行され得る。銅価の存在に関係する「上昇」への本明細書における言及は、測定した際に少なくとも約１０ｍｃｇの遊離銅／血清ｄＬを有するヒトを含むことになる。総血漿銅マイナスセルロプラスミン結合銅と等しい遊離銅の測定は、種々の手順を使用して為され得る。好ましい手順は、Merck & Co datasheet (www.Merck.com)で、ウィルソン病の処置に使用される化合物であるＳＹＰＲＩＮＥ（トリエンチン塩酸塩）カプセル剤について開示されており、定量的に決定された総銅とセルロプラスミン銅との間の差異を計算することにより、血清中の遊離銅（cooper）を決定するために２４時間の尿中銅分析が行われる。
本発明は、本明細書において記述および特許請求されている固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の発明を取り巻く発見に関連する方法に関し、それらについて記述する。
以下の実施例は、本発明をいかにして作製および使用するかについての完全な開示および記述を当業者に提供するように提示されるものであり、本発明者らが自分たちの発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図しておらず、以下の実験がすべてまたは唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。
実施例１は記述する。
実施例１は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩がヒトにおいて良好な吸収（およそ７０％と推定される）を有するであろうと予測した、標準的なアッセイを使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究について記述するものである。
実施例２は、雄アルビノおよび雄有色素ラットへの経口投与後のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩の組織分布についての定量的ｉｎ ｖｉｖｏ研究である。両方の種において、脳、心臓、肺および肝臓等を含む４２の異なる体組織全体にわたって、有意な組織浸透が見られた。雄有色素ラットにおいて、放射能の最大組織濃度は、１時間～８時間時点の間で均等に分布していた。最高レベルの放射能は投薬後１時間での肺を含む種々の組織において見られ、肺への浸透は全８時間にわたって続いた。投薬後２４時間で、雄有色素ラットにおいて消失が進行中であり、測定された組織のおよそ半分が、定量限界未満の放射能のレベルを有していた。投薬後７２時間で、雄有色素ラットにおける放射能の消失はほぼ完了しており、組織のおよそ６５％が定量限界未満であった。
銅剥奪化合物トリエチレンテトラミン二コハク酸塩についての新規投薬レジメンが実施例３および４において記述されており、これは、トリエチレンテトラミン、その２つの主要な代謝物のヒト母集団薬物動態および薬力学モデリング、ならびに、健康な成人志願者に対するトリエチレンテトラミン二コハク酸塩およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩の経口双方向クロスオーバー投与後の銅***について記述し、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩のバイオアベイラビリティを明らかにする。
（実施例１）
経口バイオアベイラビリティについてのＣａｃｏ－２ ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルの使用を介する化合物透過性におけるＰｇｐ関与の評価
哺乳類の腸組織におけるｐ－糖タンパク質（Ｐｇｐ）排出ポンプの存在はこれまでに実証されており、薬物の能動輸送機構において中心的な役割を果たす。
この研究の狙いは、ヒト腸障壁についてのＣａｃｏ－２ ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを使用して、試験化合物であるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の透過性および代謝におけるＰｇｐの関わりを評価することであった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで高度に可溶性かつ低毒性の化合物であることから、ならびに後述するｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐａｐｐ値に基づき、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩はヒトにおいて良好な吸収（およそ７０％と推定される）を有するであろうと予測される。
腸管輸送研究において最も一般的に使用されるモデルは、ヒト腸細胞系、具体的には、結腸癌に由来するＨＴ２９およびＣａｃｏ－２細胞系（Wils P., et al. Differentiated intestinal epithelial cell lines as in vitro models for predicting the intestinal absorption of drugs. Cell Biol. Toxicol. 10:393, 1994；Boulenc X. Intestinal Cell Models: Their use in evaluating the metabolism and absorption of xenobiotics. STP.Pharma. Sciences 7:259, 1997）であり、医薬品研究において腸管吸収を評価するために最も広く使用されるのは、Ｃａｃｏ－２細胞である。Meunier V, et al. The human intestinal epithelial cell line Caco-2; Pharmacological and pharmacokinetic applications. Cell Biol. Toxicol. 11:187, 1995.それらの分極を強化する条件下、固体透過膜上で２１日間にわたって培養した、この結腸癌由来の細胞系は、十分に分化した細胞の融合性単層を実現し、頂端微絨毛が腸管腔および完全に分化した側底面を模倣しており、通例血液系と接触している細胞表面と同等である。さらに、それらは、ヒト小腸上皮由来の腸細胞に酷似する表現型および生理学的特徴を提示する。Zweibaum A., et al. Use of cultured cell lines in studies of intestinal cell differentiation and function. In: M. Field and R.A. Frizzel (eds), Handbook of physiology. The gastrointestinal system. Vol IV: Intestinal absorption and secretion. American Physiological Society, Washington DC. 223, 1991. Artursson P., and Karlsson J. Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophy. Res. Com. 175:880, 1991を参照されたい。
このプロジェクトの主目的は、［１４Ｃ］放射性標識試験物質であるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９）の代謝および透過性におけるＰｇｐ関与に対処すること、ならびに、非標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩試験物質（ＰＸ８１１０１９）がＰｇｐ阻害剤または基質を表すか否かをさらに決定することであった。この狙いのために、単層の完全性および機能性について評定されているＣａｃｏ－２細胞の極性化培養物を、ＧＩ障壁についてのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルとして使用した。
Ｃａｃｏ－２培養物に対する非標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）細胞毒性の評価：この狙いのために、ＷＳＴ－１アッセイを実施した。哺乳類細胞において細胞増殖、細胞生存度および細胞毒性を測定するためのこの標準的なアッセイでは、ミトコンドリア損傷の指標としてミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ活性の測定を利用し、初期の細胞毒性事象を検出するのに最も感度が高いうちの１つとして許容される。Ｃａｃｏ－２細胞を、透過性アッセイ等において、５×１０５細胞／ｃｍ２の密度で９６ウェルプレートに播種した。４８時間の培養後、非標識ＰＸ８１１０１９をＨＢＳＳ（×１）－Ｃａ２＋Ｍｇ２＋－ｐＨ＝７．４緩衝剤中８つの異なる濃度（１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２、０．０１５６、０．００７８ｍＭ）で適用し、３７℃で２時間にわたってインキュベートした。次いで、細胞を、ＷＳＴ－１適用およびＥＬＩＳＡプレートリーダーにおける４５０ｎｍでの吸光度の測定により、生存度について確認した。各濃度を三連で試験した。
Ｃａｃｏ－２障壁モデルにおける［２－１４Ｃ］トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）透過性の評価：Ｃａｃｏ－２培養物に対する細胞毒性が評定されたら、［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９を、トランスウェルフィルター（直径６．５ｍｍ；０．４μｍ細孔）中の２１日目のＣａｃｏ－２極性化培養物上でインキュベートした。ＴＥＥＲ測定ならびにルシファーイエロー（低透過性マーカー）およびアンチピリン（高透過性マーカー）の透過性を最初に実施して、障壁の完全性および品質について確認した。ジゴキシンを、培養物におけるＰｇｐ活性を確認するためのマーカーとして使用した。並行して、透過性アッセイにおいて使用した濃度で、非標識ＰＸ８１１０１９を、対照トランスウェルフィルターの頂端コンパートメント内にルシファーイエローと一緒に適用することにより、障壁の完全性に対する試験化合物の効果を決定した。次いで、透過性評定のために、［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９を供与体コンパートメント内に、ＨＢＳＳ（×１）－Ｃａ２＋Ｍｇ２＋－ｐＨ＝７．４緩衝剤中１つの非毒性濃度（１μＣｉ／ｍｌ；０．０２ｍＭ）で適用し、単独でまたはベラパミルもしくはアジ化ナトリウムの存在下、３７℃で１時間にわたってインキュベートした。０、１５、３０、４５、６０および１２０分後に受容体コンパートメントから試料を回収し、液体シンチレーション計数によってさらに分析した。試料を、物質収支評価のために時間０および１２０分に供与体コンパートメントからも回収した。各条件を、Ｃａｃｏ－２障壁の存在下、３つの複製されたトランスウェルフィルターで実施した。シンチレーション計数による試料分析から取得されたｄｐｍ一次データに基づき、透過性係数（Ｐａｐｐ、単位ｃｍ／ｓ）をＡ－Ｂ（頂端－基底）およびＢ－Ａ（基底－頂端）方向の両方において計算し、［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９透過性を各実験条件下で評価した。
Ｃａｃｏ－２障壁モデルにおけるＰｇｐ活性に対する非標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）効果の評価：Ｃａｃｏ－２培養物に対するその透過性が評価されたら、［３Ｈ］－ジゴキシンを、単独でまたは非標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）と一緒に、トランスウェルフィルター（直径６．５ｍｍ；０．４μｍ細孔）中の２１日目のＣａｃｏ－２極性化培養物上でインキュベートした。ＴＥＥＲ測定ならびにルシファーイエロー（低透過性マーカー）およびアンチピリン（高透過性マーカー）の透過性を最初に実施して、障壁の完全性および品質を確認した。並行して、透過性アッセイにおいて使用した濃度で、非標識ＰＸ８１１０１９を、対照トランスウェルフィルターの頂端コンパートメント内にルシファーイエローと一緒に適用することにより、障壁の完全性に対する試験化合物の効果を決定した。次いで、Ｐｇｐ活性に対する試験化合物の効果を評定するために、［３Ｈ］ジゴキシン（４μＣｉ／ｍｌ；０．２ｍＭ）を、単独でまたは同様のおよび非毒性濃度のＰＸ８１１０１９試験化合物（０．２ｍＭ）の存在下、ＨＢＳＳ（×１）－Ｃａ２＋Ｍｇ２＋－ｐＨ＝７．４緩衝剤中、供与体コンパートメント内に適用し、３７℃で１時間にわたってインキュベートした。０、１５、３０、４５、６０および１２０分後に受容体コンパートメントから試料を回収し、液体シンチレーション計数によってさらに分析した。試料を、物質収支評価のために時間０および１２０分に供与体コンパートメントからも回収した。各条件を、Ｃａｃｏ－２障壁の存在下、３つの複製されたトランスウェルフィルターで実施した。シンチレーション計数による試料分析から取得されたｄｐｍ一次データに基づき、［３Ｈ］ジゴキシンの透過性係数（Ｐａｐｐ、単位ｃｍ／ｓ）をＡ－Ｂ（頂端－基底）およびＢ－Ａ（基底－頂端）方向の両方において計算し、Ｐｇｐ依存性ジゴキシン透過性に対するＰＸ８１１０１９の効果を各実験条件下で評価した。
主な結果
非標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、試験した濃度のいずれにおいても、Ｃａｃｏ－２細胞に対していかなる細胞毒性も提示しなかった。
・ この研究において使用したＣａｃｏ－２極性化単層は、予測ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性アッセイに必要とされる障壁の状況のための品質基準を満たしていた：両方の実験において、ＴＥＥＲ値は１０００ｏｈｍ．ｃｍ２よりも高く；ルシファーイエロー（低透過性マーカー）についてのＰａｐｐ値は１×１０－６ｃｍ／ｓよりも低く、アンチピリン（高透過性マーカー）についてのＰａｐｐ値は１×１０－６ｃｍ／ｓよりも高いものであった。
・ ジゴキシンは、Ａ－Ｂ方向には低いＰａｐｐ値（０．７５±×１０－６ｃｍ／ｓ）およびＢ－Ａ方向には中程度のＰａｐｐ値（６．０８×１０－６ｃｍ／ｓ）を提示し、システムにおけるＰｇｐ活性を指し示す非対称性指標は８．０６であった。対照的に、これらのＣａｃｏ－２単層に適用された［２－１４Ｃ］トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、試験した非毒性濃度において中程度～高いＡ－Ｂ透過性値を提示し、平均値は９．８７×１０－６ｃｍ／ｓであり、Ｂ－Ａ方向またはベラパミルもしくはアジ化ナトリウムの存在下のいずれにおいても、透過性は観測されなかった。物質収支は、試験したすべての条件について、７０～１２０％の間であった。
・ 試験化合物であるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の存在下、Ａ－ＢまたはＢ－Ａ方向のいずれかにおけるジゴキシンのＰａｐｐ値は、試験化合物が頂端側に適用された場合にはジゴキシン単独で取得したものと同様であり（それぞれ０．６６±０．８９×１０－６ｃｍ／ｓおよび１２．７±６．７６×１０－６ｃｍ／ｓ）、側底側に適用された場合にはいずれもわずかに低減していた（それぞれ０．２±０．３５×１０－６ｃｍ／ｓおよび５．６８±３．０３×１０－６ｃｍ／ｓ）。しかしながら、いずれの事態でも、非対称性指標は維持され、さらには増大した。これは、ジゴキシン輸送経路および故にＰｇｐ活性が、それが適用されるコンパートメントとは無関係に、非標識試験物質であるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の適用によって影響されなかったことを指し示す。
結論として、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、試験した濃度（１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２、０．０１５６、０．００７８ｍＭ）のいずれにおいても、Ｃａｃｏ－２細胞に対していかなる細胞毒性も呈さなかった。この研究において使用したＣａｃｏ－２極性化単層は、予測ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性アッセイに必要とされる障壁の状況の品質基準を満たしていた：ＴＥＥＲ値は１０００ｏｈｍ．ｃｍ２よりも高く；Ｐａｐｐルシファーイエローは１×１０－６ｃｍ／ｓよりも低く、Ｐａｐｐアンチピリンは１０×１０６ｃｍ／ｓよりも高いものであった。さらに、ジゴキシンについて取得されたＰａｐｐ値および非対称性指標は、Ｐｇｐ活性のレベルがこの細胞モデルの許容される範囲内であることを指し示していた。
加えて、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、両方のアッセイにおいて使用した濃度で、単層の完全性に影響を及ぼさなかった。これらのＣａｃｏ－２単層に適用されたトリエンチン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、試験した濃度において中程度～高い透過性値を提示し、吸収性の（Ａ－Ｂ）方向において、平均値は９．８７×１０－６ｃｍ／ｓであった。ｉｎ ｖｉｔｒｏで高度に可溶性かつ低毒性の化合物であることから、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐａｐｐ値に基づき、この化合物はヒトにおいて良好な吸収（およそ７０％と推定される）を有するであろうと予測することができる。分泌（Ｂ－Ａ）方向において透過性は観測されなかった。
ジゴキシンＰｇｐ基質からの透過性データと比較して、Ａ－ＢおよびＢ－Ａ方向の両方で取得されたＰａｐｐデータは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）がＰｇｐ非依存性極性化輸送経路を使用してＣａｃｏ－２障壁を吸収性の方向に横断することを示唆していた。Ｃａｃｏ－２単層を通るトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）Ａ－Ｂ輸送は、アジ化ナトリウムおよびベラパミルの存在下で十分に阻害された。アジ化ナトリウムはＡＴＰ合成阻害剤であるため、これは、試験物質（ＰＸ８１１０１９）の輸送がＡＴＰ依存性であることを示唆していた。ベラパミルは通常は、透過性アッセイにおいて、ＡＴＰ結合カセットの阻害を介するＰｇｐ阻害剤として使用される。しかしながら、これは、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、より具体的にはＬ型チャネルとして広範に記述されてきている。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩輸送のＡ－Ｂ分極および非対称性指標が、Ｐｇｐは関わっていなかったことを指し示したので、ベラパミルの存在下でのデータは、この作用物質が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩のための特異的な輸送体の遮断薬として作用することを示唆するであろう。これらのデータに基づいて、試験物質の腸障壁を通る輸送の考えられる機構は、能動ＡＴＰ依存性および／またはＣａ２＋依存性輸送体経路を介するものとなり得る。
単独および試験物質の存在下でジゴキシンを用いる透過性アッセイから取得されたデータは、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩がＰｇｐ活性に影響を及ぼさなかったことを示した。さらに、これはジゴキシンと競合しなかったため、Ｐｇｐ基質ではないであろうとされ、研究において使用した細胞モデルおよび実験条件においてその透過性がＰｇｐ依存性ではないことを示すデータをさらに裏付けている。
（実施例２）
［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の単回経口投与後のラットにおける総放射能の定量的組織分布
研究目的：このｉｎ ｖｉｖｏ研究の目的は、雄アルビノおよび雄有色素ラットへの経口投与後の銅剥奪化合物トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の組織分布についての定量的情報を提供することであった。投薬後１、３、８および２４時間で犠牲にした３匹のアルビノ雄ラットからならびに投薬後１、８、２４、７２、１６８および３３６時間の１匹の有色素ラットから採取した全身切片に対して、全身蛍光体イメージング（ＷＢＰＩ）を行った。個々の切片内の組織放射能濃度を、蛍光体イメージャーシステムを使用して定量化した。各時点において選択された切片の注釈付きイメージを、この目的のためにデザインされた補助的なソフトウェアパッケージを使用して生成した。犠牲にする直前にすべての動物から終末期血液試料を採取し、放射能について分析した。研究は、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）を順守して行った。
試験物質：Ｓｅｌｃｉａによって９９．６％の放射化学的純度の固体として供給される［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９（放射性標識トリエチレンテトラミン二コハク酸塩）。真正性および放射化学的純度は、この研究において使用する前に、Ａｐｔｕｉｔで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。
分析試薬：液体シンチラント、Ｇｏｌｄ Ｓｔａｒ（商標）はＭｅｒｉｄｉａｎ（Ｅｐｓｏｍ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）から入手し、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）およびＰｅｒｍａｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｅ＋はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＡＳ（ＵＫ）Ｌｔｄから入手した。ＣＯ２吸収液Ｃａｒｂｏ Ｓｏｒｂ（登録商標）ＥもＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＡＳ（ＵＫ）Ｌｔｄから入手した。別段の記載がない限り、すべての他の分析試薬は少なくとも標準的な分析検査室用試薬グレードのものであり、主としてＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ（Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）およびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ（Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）から入手した。脱イオン水は自社で調製した。
Figure 2024509193000002
尾部に消えないインクで印を付けることによって動物を一意に識別し、動物の数を恣意的に配分した。すべての研究は、１９８６年の動物（科学的処置）法、法の施行に関する英国内務省のガイダンスならびに実験動物のケアおよび収容についてのすべての適用可能な実務規範に従って行った。使用した施設は、実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）によって完全に認定された。動物の健康を研究の前に評定し、すべての動物は健康であり、実験的使用に好適であると考えられた。
研究デザイン：各ラットに、１０ｍｇ／ｋｇ遊離塩基の標的用量レベルで［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の単回経口投与を受けさせた。投薬後１、３、８および２４時間で犠牲にした３匹のアルビノ雄ラットからならびに投薬後１、８、２４、７２、１６８および３３６時間の１匹の有色素ラットから採取した全身切片に対して、定量的全身蛍光体イメージング（ＱＷＢＰＩ）を行った。個々の切片内の組織放射能濃度を定量化し注釈を付け、各時点において選択された切片の代表的なイメージを生成した。犠牲にする直前にすべての動物から終末期血液試料を採取し、放射能について分析した。
結果
放射化学的純度：使用前に、［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の放射化学的純度が９７．７％であり、単一の不純物が０．９％であることが決定された。製剤の平均放射性濃度は、投薬時に２２．２μＣｉ／ｇ（０．８２ＭＢｑ／ｇ）であることが決定され、製剤化された［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の平均比放射能は２２．２μＣｉ／ｍｇ（０．８２ＭＢｑ／ｍｇ）であることが決定された。
投与した用量：投与した用量は、ＰＸ８１１０１９について９．９６～１０．２ｍｇ／ｋｇの間の範囲であった。放射線量は、８．１４～８．３２ＭＢｑ／ｋｇまでの範囲であった。
動物観察および環境制御：生存期の間に、［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の投与に起因し得る動物観察は為されなかった。生存期の間、動物を収容している部屋内の温度および相対湿度は、それぞれ２０℃～２２℃および６７％～９０％の間の範囲であった。
経口投与後の放射能の組織分布：１０ｍｇ／ｋｇ遊離塩基の標的用量レベルでの［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の経口投与後の雄アルビノラットにおける放射能の平均組織濃度を、表１に提示する。
Figure 2024509193000003
Figure 2024509193000004
１０ｍｇ／ｋｇ遊離塩基の標的用量レベルでの［２－１４Ｃ］ＰＸ８１１０１９の経口投与後の雄有色素ラットにおける放射能の組織濃度を、表２に提示する。
Figure 2024509193000005
Figure 2024509193000006
雄アルビノおよび有色素ラットにおける組織：血液比を、それぞれ表３および表４に提示する。
Figure 2024509193000007
Figure 2024509193000008
おそらく、経口投与後には、高濃度の放射能が胃腸管において見られたであろう（投薬後８時間で大腸内容物４７３２６７ｎｇ当量／ｇ、投薬後３時間で盲腸内容物４３７３２９ｎｇ当量／ｇ、投薬後１時間で胃内容物３１７６２９ｎｇ当量／ｇ、および投薬後１時間で小腸内容物２６８５３６ｎｇ当量／ｇ）。尿中濃度も高く、最高レベルは投薬後３時間で観測された１０４３４１ｎｇ当量／ｇであった。上記に記したすべての値は雄アルビノラットについてのものであり、概して有色素動物を代表するものでもある。
雄アルビノラットにおいて、最大組織濃度の放射能が実現され、細胞取り込みを測定すると、投薬後１時間で測定された組織のおよそ４４％を含んでおり、投薬後３時間ではさらに３０％であった。投薬後１時間では、組織のおよそ半分で吸収が進行中であるように思われた。６９４ｎｇ当量／ｇの心血液濃度と比較して、最高レベルの放射能が腎臓髄質、前立腺、肝臓、脳下垂体および肺（それぞれ６７６０、５３６１、３０３４、８６６および８０１ｎｇ当量／ｇ）において見られた。肝臓および腎臓髄質は、この時点でそれらの最大濃度を有していた。投薬後３時間で、２９０ｎｇ当量／ｇの心血液濃度と比較して、最高レベルの放射能が前立腺、腎臓皮質、腎臓髄質、肝臓および顎下唾液腺（それぞれ６６３２、６６１７、４４４４、２２３１および１０１８ｎｇ当量／ｇ）と関連していた。前立腺における放射能のレベルはこの時点で高いと思われたが、これは尿の汚染の結果であるとみなされた。投薬後８時間では、この時点でそれらの最大組織濃度を有していたハーダー腺（５３５ｎｇ当量／ｇ）、胸腺（８４５ｎｇ当量／ｇ）および甲状腺（６８３ｎｇ当量／ｇ）を例外として、組織中の放射能濃度はそれらの最大値よりも低かった。２１５ｎｇ当量／ｇの心血液濃度と比較して、最高レベルの放射能が腎臓皮質、腎臓髄質、肝臓、前立腺、胸腺および甲状腺（それぞれ３７８３、３７３３、１４１６、９２０、８４５および６８３ｎｇ当量／ｇ）と関連していた。投薬後２４時間では、放射能の消失が進行中であり、組織のおよそ８０％が定量限界またはそれ未満であった。最高レベルの放射能が、腎臓髄質、腎臓皮質および胸腺（それぞれ１０５４、１０３６および４３８ｎｇ当量／ｇ）において観測された。
雄アルビノラットにおける組織：血液比は、計算可能な場合、投薬後１および３時間でそれぞれ０．２８（精巣）～２２．９（前立腺）の間の範囲であった。組織の大部分は、１よりも大きい組織：血液比を有しており、前立腺（２２．９）、腎臓皮質（２２．８）、腎臓髄質（１７．４）および肝臓（７．６９）において、それぞれ投薬後３、３、８および３時間で最高の比が計算された。上記で詳述した通り、前立腺レベルは尿の汚染に関係して高いように思われると考えられた。しかしながら、投薬後１時間での組織：血液比の大部分は１未満であり、比は時間の経過とともに増大する傾向にあった。これは、血液と比較して遅い、組織による取り込みおよび放出を指し示し得る。
雄有色素ラットにおける放射能の分布は、雄アルビノラットにおいて観測されたものと同様であった。雄有色素ラットにおいて、放射能の最大組織濃度は、１時間～８時間時点の間で均等に分布していた。最大レベルは投与後１時間で測定された組織のおよそ４０％において実現され、投薬後８時間ではさらに４５％であった。投薬後１時間では、組織のおよそ半分で吸収が進行中であるように思われた。４１０ｎｇ当量／ｇの心血液濃度と比較して、最高レベルの放射能が腎臓皮質、腎臓髄質および肝臓（それぞれ４７９７、２６４８および１２９９ｎｇ当量／ｇ）において見られた。肝臓および腎臓は、この時点でそれらの最大濃度を有していた。投薬後８時間で、１５１ｎｇ当量／ｇの心血液濃度と比較して、最高レベルの放射能が腎臓皮質、腎臓髄質、脾臓、顎下唾液腺、肝臓、ハーダー腺および胸腺（それぞれ１２９３、１２３６、９０５、６５１、６１５、５９０および５７２ｎｇ当量／ｇ）と関連していた。投薬後２４時間では、消失が進行中であり、測定された組織のおよそ半分が定量限界未満の放射能のレベルを有していた。最高レベルは腎臓髄質および腎臓皮質（それぞれ７２７および５６５ｎｇ当量／ｇ）と関連していた。投薬後７２時間では、放射能の消失はほぼ完了しており、組織のおよそ６５％が定量限界未満であった。最高レベルの放射能が、腎臓皮質、腎臓髄質および膵臓（それぞれ２７７、２３３および２００ｎｇ当量／ｇ）において観測された。
投薬後１６８時間では、消失が完了したように思われ、組織中の放射能のすべてのレベルが定量限界未満であった。
雄有色素ラットにおける組織：血液比は、計算可能な場合、投薬後１および２４時間でそれぞれ０．３３（白色脂肪）～１１．９（腎臓髄質）の間の範囲であった。組織の大部分は、１よりも大きい組織：血液比を有しており、腎臓髄質（１１．９）、腎臓皮質（１１．７）、脾臓（５．９９）および肝臓（４．０７）において、それぞれ投薬後２４、１、８および８時間で最高の比が計算された。しかしながら、投薬後１時間での組織：血液比の大部分は１未満であり、比は時間の経過とともに増大する傾向にあった。これは、血液と比較して遅い、組織による取り込みおよび放出を指し示し得る。
ＱＷＢＰＩによって測定された血液中の放射能レベルを、犠牲にする直前に採取した血液試料の試料燃焼によって取得された値と比較した。ＱＷＢＰＩ測定によって取得された値と試料燃焼によって取得された値との間で、同様の傾向および規模が明白であった。投与後１時間での血中レベルは、雄アルビノラットについてはＱＷＢＰＩ定量化によっておよび試料燃焼によってそれぞれ６９４および５２７ｎｇ当量／ｇであり、雄有色素動物についてはＱＷＢＰＩ定量化によっておよび試料燃焼によってそれぞれ４１０および３３２ｎｇ当量／ｇであった。
この研究のいくつかの態様をまとめると、経口投与後、高濃度の放射能が胃腸管の内容物中で観測されたことに留意されたい。雄アルビノラットにおいて、放射能の吸収は急速であり、投薬後１時間で組織の大部分において測定可能なレベルの放射能が存在していた。投薬後１時間で組織のおよそ４４％において最大レベルの放射能に到達し、投薬後３時間では組織の３０％がさらに最大レベルに到達した。腎臓髄質、前立腺、腎臓皮質および肝臓（それぞれ６７６０、６６３２、６６１７および３０３４ｎｇ当量／ｇ）において、それぞれ投薬後１、３、３および１時間で、最高組織濃度の放射能に達した。前立腺における放射能のレベルは高いと思われたが、これは尿の汚染の結果であるとみなされた。
雄有色素ラットにおける放射能の濃度および分布は、雄アルビノラットにおいて見られたものと同様であった。投薬後１時間で組織のおよそ４０％において最大レベルの放射能に到達し、投薬後８時間では組織の４５％がさらに最大レベルに到達した。いずれも投薬後１時間で、最高レベルが腎臓皮質、腎臓髄質および肝臓（それぞれ４７９７、２６４８および１２９９ｎｇ当量／ｇ）と関連していた。
結論：雄アルビノラットおよび雄有色素ラットにおける総放射能の分布および濃度は同様であった。有色素組織のメラニンとの結合は明白ではなかった。
ＰＸ８１１０１９は急速に吸収および分布され、投薬後１時間で組織の半分近くが最大濃度の放射能を有するが、組織のおよそ半分において吸収が進行中である。組織の大部分における組織：血液比は、１時間時点の後で１よりも大きい値に到達したが、これは、血液と比較して遅い、組織による取り込みおよび放出を指し示し得る。
生体内変換および消失に関連する組織（例えば、肝臓および腎臓）ならびに分泌腺（例えば、膵臓、顎下唾液腺、胸腺および甲状腺）は、より高濃度の放射能を有する傾向にあった。
組織からの放射能の消失は概して急速であり、投薬後２４時間で組織レベルの減少が観測され、７２時間までには組織の大部分において完了したように思われた。
（実施例３）
正常な健康な志願者におけるトリエチレンテトラミン二塩酸塩と比較した、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の薬物動態および薬力学の単一施設、無作為化、二重盲検、単回用量、双方向クロスオーバー、用量漸増研究
このヒト臨床研究は、トリエチレンテトラミン、その２つの主要な代謝物の母集団薬物動態および薬力学モデリング、ならびに健康な成人志願者へのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩の経口双方向クロスオーバー投与後の銅***を提供する。
母集団ＰＫ解析は、研究からの試料（ＴＥＴＡ用量、３つのコホートのそれぞれにおいて１６６、４９９、８３２ｍｇの遊離塩基）を包含しており、各対象は、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）およびトリエチレンテトラミン二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））を双方向クロスオーバーデザインで受けた。トリエチレンテトラミン二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））は強力な銅キレート剤であり、ウィルソン病の第二選択処置のために１９８５年にＦＤＡによって承認された。トリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は、トリエチレンテトラミンの代替的な優れた塩形態であるが、その標的投薬は不明であり、先行技術からは知ることができない。
母集団薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデルを使用して、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、その２つの主要な代謝物（モノアセチル化（ＭＡＴ）およびジアセチル化（ＤＡＴ）形態）の濃度、ならびに尿中への銅***について記述した。ＴＥＴＡについての一次の吸収および２コンパートメント動力学、ＭＡＴおよびＤＡＴの懸垂曲線形成、ならびに血漿中でＴＥＴＡによって直接制御される銅***を伴うモデルをさらに使用して、ＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）について別個に吸収関連パラメーターを推定することにより、研究したＴＥＴＡ製剤間の差異を同定した。ＰＫ／ＰＤパラメーターに対する対象特異的な共変量および用量の影響を、標準的なカイ二乗統計に基づいて検査した。母集団ＰＫ／ＰＤモデリングは、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアを使用して実施した。
目的：この研究の目的は、薬物動態（ＰＫ）プロファイルを比較すること、およびトリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の投薬関係をＴＥＴＡ二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））と比べて決定すること、および研究薬に応答した尿中銅***の薬力学（ＰＤ）プロファイルを特徴付けることであった。
簡略化したＰＫ／ＰＤ、半減期、吸収動力学およびバイオアベイラビリティ概要：この研究を行うことで、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）と比較したＰＸ８１１０１９の相対的バイオアベイラビリティが７４．５％に等しいことを発見した。ラグ時間（０．０８３および０．２３９時間）および吸収速度定数（１．７４および１．１９時間－１）において、ＳｙｐｒｉｎｅとＰＸ８１１０１９との間の差異が観測された。共分散分析は、用量、性別、体重または腎機能に関連する主要なＰＫ／ＰＤ差異を同定しなかった。化合物は、高度に安定かつ一貫性のあるＰＫ／ＰＤプロファイルを呈した。ＴＥＴＡ分布体積の若干の用量依存性は、より高用量で幾分長い半減期を生成することが分かった。形態間の吸収動力学における差異は適度であり、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）と比較して低いＰＸ８１１０１９のバイオアベイラビリティ（７４．５％）が明白であった。約１３４％の用量のＰＸ８１１０１９の投与は、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）と本質的に同一のＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの血漿濃度ならびに銅***率を生成するであろうことが発見された。実施例３も参照されたい。
方法論：この研究は、第１相、前向き、無作為化、二重盲検、用量漸増、双方向クロスオーバーデザインであった。コホート当たり６人の対象の最大４つのコホートが登録されることが計画された。ＰＸ８１１０１９またはＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）用量は、およそモル当量用量のＴＥＴＡ遊離塩基（カプセル当たりおよそ１６６～１６７ｍｇの遊離塩基）で、各コホート内の対象に投与されることになった。コホート投薬を表５に示す。
Figure 2024509193000009
各コホートの完了後、出資者および治験責任医師が、次のコホートへの漸増を承認する前に、ＴＥＴＡおよびそのアセチル代謝物［モノアセチルＴＥＴＡ（ＭＡＴ）およびジアセチルＴＥＴＡ（ＤＡＴ）］の血漿濃度－時間プロファイルならびに安全性および忍容性データを総括した。暫定的なＰＫデータの分析に基づき、３つのコホートの完了後に、登録を停止する決断が為された。
診療所への３回の訪問：初回用量前２８日以内に起こるスクリーニング訪問、および２回の処置訪問があった。病歴、臨床検査室結果、身体検査所見、バイタルサイン評定および安静時１２誘導心電図評価に基づき、対象をスクリーニングおよび登録した。適格な対象は、各処置訪問の投薬前の晩２０：００までに研究施設に入れられた。終夜絶食後、対象を無作為化して、１日目に単回経口用量のＰＸ８１１０１９または単回経口用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）および８日目に代替処置を受けさせた。対象は、各用量後４８時間にわたって（３日目または１０日目の朝まで）研究施設に拘束されたままであった。
安全性評価は、有害事象（ＡＥ）評定、身体検査、臨床検査室試験およびバイタルサイン（血圧および脈拍数）評定を含んでいた。血漿ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴレベルの決定のための血液試料は、１日目および８日目の時間０（投薬前３０分以内）、投薬後５、１５、３０、６０、９０、１２０分ならびにその後３、４、５、６、８、１０および１２時間で、次いで、２～３日目および９～１０日目の投薬後１６、２０、２４、３０、３６、４２および４８時間で収集された。１日目および８日目に収集された尿における尿中銅***を、以下の間隔で測定した：投薬前－２～０時間までならびに投薬後０～２、２～４、４～６、６～８、８～１０、１０～１２および１２～１６時間まで、次いで、２～３日目および９～１０日目の投薬後１６～２０、２０～２４、２４～３０、３０～３６、３６～４２および４２～４８時間で。
プロトコール修正：研究期間中に１つのプロトコール修正があった。プロトコール修正１は、次のコホートへの漸増前に安全性およびＰＫデータの総括のための十分な時間を可能にするために、１４～２８日までのスクリーニング窓を、スクリーニング訪問から１日目における投薬に拡張した。
対象の数：合計１８人の対象（９人の男性、９人の女性）を登録および無作為化して、単回経口用量のＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）を受けさせた。
包含基準：適格となるために、対象は、任意の研究関連の手順の実行の前に適切に施されるＩＲＢ承認インフォームドコンセントを完了しなくてはならず、境界も含めて１８～３０ｋｇ／ｍ２の間のボディマス指数（ＢＭＩ）を持つ、境界も含めて１８～６０歳の間の健康な成人男性または女性でなくてはならず、９０ｍＬ／分より大きいクレアチニンクリアランスによって計算された正常な腎機能を有さなくてはならなかった。妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング訪問時および研究施設への各入所時に妊娠検査陰性を有していなくてはならず、研究薬剤投与前４週間にわたって避妊の有効な手段を使用する意思がなくてはならず、非授乳中でなくてはならなかった。男性は、研究薬剤投与後４週間にわたって、有効なバリア避妊法を使用する意思がなくてはならなかった。対象は、喫煙者であった、薬物もしくはアルコール乱用歴を有していた、研究薬剤の初回用量前３０日以内に臨床調査研究に参加したことがある、または、研究薬剤の初回用量前５６日以内に血液もしくは１４日以内に血漿を１パイントまたはそれよりも多く寄付したことがある場合；研究薬剤の初回用量前２週間以内にまたは研究中に鉄、銅または他の健康補助食品を使用した場合；研究薬剤の初回用量前１週間以内にまたは研究中に処方箋が必要なもしくは店頭で買える薬剤または薬草もしくは栄養補助食品を必要とした場合；全身性エリテマトーデス、鉄芽球性貧血、ジストニア、筋肉けいれんもしくは重症筋無力症の既往歴、または治療的抗凝固の歴を有していた場合；ＴＥＴＡまたは製剤賦形剤に対して公知のアレルギーを有していた場合；臨床検査から明白な肺の異常を有していた場合；あるいは、以下のいずれかを指し示すスクリーニング訪問における臨床検査室結果：血漿鉄、鉄結合能およびフェリチンのレベルに基づく鉄欠乏、低レベルの血漿銅もしくはセルロプラスミンに基づく銅欠乏、異常な肝臓機能試験結果、または１００×１０６／Ｌよりも小さい血小板数という臨床診断の場合には、除外された。
試験製品、用量、および投与モード：ＴＥＴＡ二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）は４３５ｍｇのカプセル剤で供給され、ＴＥＴＡ二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））は２５０ｍｇのカプセル剤で供給され、各カプセル剤は、およそ等モル用量のＴＥＴＡ遊離塩基に相当するものであった。２種の製剤のカプセル剤は、サイズおよび形状においては同様であったが、外観は同一ではなかった。盲検の完全性を保つために、研究の行為にそれ以外は関与していない指定薬剤師または治験分担医師が目隠しをしながら対象に研究薬剤を投与し、対象はカプセル剤に直接手で触れることを許されなかった。カプセル剤は、終夜絶食後、１日目および８日目のおよそ０８：００に、２４０ｍＬの水とともに投与された。
処置の持続時間：この研究は、研究薬剤投与の初回用量前２８日以内のスクリーニング訪問、および７日ずつで区切られた２回の処置訪問を含み、そのそれぞれは、３連泊を必要とした。
評価基準：ＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）のＰＫプロファイルは、単回経口用量の両方の製剤の後、ＴＥＴＡならびにその代謝物、ＭＡＴおよびＤＡＴの血漿濃度の分析によって評価した。薬力学パラメーターは、単回経口用量の両方の製剤の後、尿中の銅***の決定によって評価した。安全性は、処置により発現した有害事象（ＡＥ）の頻度、ＡＥによる中止、身体検査所見、バイタルサインにおける変化および臨床検査室試験結果を評定することによって評価した。
統計的方法：血漿ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度データについてのＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、消失期ｔ１／２および有効なｔ１／２を含む）を、ノンコンパートメント法によって分析した。ＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投薬関係は、両方の製剤のＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについての血漿濃度時間曲線およびＣｍａｘの検査によって、ならびに当モル用量のＴＥＴＡ遊離塩基に基づき血漿ＴＥＴＡについてのＡＵＣ０－ｔ値の比を計算することによって評価した。薬物動態パラメーターおよび平均尿中Ｃｕ***についての要約統計量を各製剤について算出した。ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－ｉｎｆおよびＣｍａｘについて幾何平均も算出した。血漿濃度および尿中Ｃｕ***についての要約統計量（平均、中央値、標準誤差、最小および最大）を、各製剤について適切な試料採取時間で算出した。
有害事象、バイタルサイン評定、臨床検査室評価および身体検査を含む安全性データを、製剤および用量コホートごとにまとめた。ＭｅｄＤＲＡ辞書を使用して有害事象をコード化した。逐語的用語、基本語および器官別大分類、ならびに、重症度、処置との関係および取られた行動を含む、対象別有害事象データ一覧が提供される。付随的な薬剤は対象によって一覧にされ、ＷＨＯ薬物辞書を使用してコード化される。記述統計（算術平均、標準誤差、中央値、最小および最大）は、ＳＡＳを使用して計算した。
結果：２０～４８歳の間の合計１８人の適格な対象（９人の男性および９人の女性）を登録および無作為化して、研究薬剤を受けさせた。１７人（９４．４％）の対象が研究を完了し、コホート３において１人（５．６％）の対象が、最初の処置訪問中のＰＸ８１１０１９の投与後の有害事象により、中止した。
人口動態：登録された対象は、２０～４８歳の範囲に及ぶ健康な成人母集団の代表であった。登録された対象の全体平均（ＳＤ）年齢は３４．３（８．１４）歳であり、人種分布は、４人（２２．２％）の白人、６人（３３．３％）の黒人、７人（３８．９％）のラテン系／ヒスパニック系および１人（５．６％）のアメリカインディアン／アラスカ先住民であった。平均（ＳＤ）身長および体重は、それぞれ１６９．５（８．４６）ｃｍおよび７３．９（１１．４１）ｋｇであり、平均（ＳＤ）ＢＭＩは２５．７（３．２７）ｋｇ／ｍであった。
安全性結果：
処置により発現したＡＥ：５人の対象が処置により発現した有害事象を報告し、１７人のうち３人（１７．６％）の対象がＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）を受けた後のＡＥを報告し、１８人のうち２人（１１．１％）の対象がＰＸ８１１０１９を受けた後のＡＥを報告した。Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後に報告されたＡＥは、頭痛、下痢および悪心を含んでいた。ＰＸ８１１０１９の投与後に報告されたＡＥは、頭痛、下痢および肝臓酵素の上昇を含んでいた。ＡＥはいずれも強度的に軽度または中等度であり、研究からの退出前に解消され、重篤なＡＥは報告されなかった。コホート３において１人の対象が、最初の処置訪問中のＰＸ８１１０１９（２１７５ｍｇ）の投与後の軽度の可逆的な肝臓酵素の上昇により、研究を中止した。
他の安全性評定：座位血圧および脈拍数に基づき、研究薬剤に起因し得る臨床的に有意な血行動態的効果は観測されなかった。
肝臓酵素における軽度の可逆的な上昇を有すると報告したＰＸ８１１０１９（２１７５ｍｇ）を受けている１人の対象が研究薬剤におそらく関連するとみなされたことを除き、検査室試験パラメーターにおける臨床的に有意な変化は観測されなかった。
薬物動態結果：
コホート１、２および３における単回等モル経口用量後のＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについての平均薬物動態パラメーターを、以下の表６に収載し、実施例３においてさらに記述する。
Figure 2024509193000010
ＴＥＴＡのＰＫ：
コホート１、２および３における対象への、ＰＸ８１１０１９の投与後のＴＥＴＡの、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＣｍａｘ比は、それぞれ０．５８、０．５９および０．５５であり、コホート１、２および３における対象について、ＰＸ８１１０１９の投与後の、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＡＵＣ０－ｔおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比は、それぞれ０．６６～０．６８、０．６４～０．６５および０．５５であった。３つすべての用量コホートにおける対象について、ＰＸ８１１０１９後のＴＥＴＡのＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＡＵＣ０－２４比も低かった。
コホート１における対象へのＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後のＴＥＴＡの平均消失ｔ１／２は、それぞれ８．４および１８．８時間であり、コホート２および３における対象へのＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後は、２１．８～２６．９時間までの範囲であった。有効なｔ１／２値は、３つの用量コホートにおける消失ｔ１／２値のおよそ３分の１～４分の１であり、製剤に依存していなかったが、例外として、コホート１におけるＰＸ８１１０１９は、およそ半分ほどであった（８．４時間に対して４．５時間）。中央値Ｔｍａｘ値は、３つすべての用量コホートについて１．２５時間～２．０時間の間の範囲であった。
ＭＡＴのＰＫ：
コホート１、２および３における対象への、ＰＸ８１１０１９の投与後のＭＡＴの、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＣｍａｘ比は、それぞれ０．８７、０．７５および０．９１であった。ＰＸ８１１０１９の投与後の、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＡＵＣ０－ｔおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ比は、それぞれ０．７４～０．７６、０．７４～０．７５および０．８４であった。コホート１における対象へのＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後のＭＡＴについての平均ｔ１／２値は、それぞれ１６および２２時間であり、コホート２および３における対象へのＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後は１７～１８時間であった。ＡＵＣによって測定されたＭＡＴへの曝露は、３つすべての用量レベルでＴＥＴＡと比較しておよそ２～３倍高かった。ＭＡＴのＣｍａｘは、コホート１における対象へのＰＸ８１１０１９およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後のＴＥＴＡのＣｍａｘよりも高かったが、対象コホート３では両方の製剤について低かった。ＭＡＴの中央値Ｔｍａｘは、３つすべての用量コホートにおける対象で、両方の製剤について５．０～５．５時間であり、親化合物のＴｍａｘよりも後で起こった。
ＤＡＴのＰＫ：
ＤＡＴのＣｍａｘは、概してＴＥＴＡの２～３分の１であり、ＭＡＴと比較して３～４分の１であった。ＤＡＴのＡＵＣも、両方の親薬物および両方の製剤についてのＭＡＴよりも低かった。ＰＸ８１１０１９製剤についてのＤＡＴの、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＣｍａｘ比は、０．７１（コホート１）から０．８８（コホート３）の間であり、一方、ＡＵＣ比は、０．７２（コホート１）から０．８４（コホート３）の間の範囲であった。ＤＡＴについての中央値Ｔｍａｘ値は、ＭＡＴについてのＴｍａｘ（５．０～６．０時間）と同様であった。
薬力学結果
銅尿症の大部分は、すべての用量群について、投薬後最初の６時間の間に起こった。Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の用量が２５０～１２５０ｍｇまで増大するのに伴い、銅尿症のレベルは増大した。これは４３５および１３０５ｍｇのＰＸ８１１０１９とほぼ同じであり、２１７５ｍｇの最高用量で増大した。
結論
単回経口用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）（２５０、７５０、１２５０ｍｇ）およびＰＸ８１１０１９（４３５、１３０５、２１７５ｍｇ）はいずれも安全であり、これらの健康な成人男性および女性対象の忍容性が良好であった。
有害事象は、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与後に３人（１７．６％）の対象においておよびＰＸ８１１０１９の投与後に２人（１１．１％）の対象において報告され、頭痛、悪心、下痢および肝臓酵素の上昇を含んでいた。有害事象は強度的に軽度または中等度のいずれかであり、重篤な有害事象は報告されなかった。
１人の対象は、２１７５ｍｇのＰＸ８１１０１９による処置後の肝臓酵素における軽度の可逆的な増大により、研究への参加を中止した。
座位血圧および脈拍数に基づき、研究薬剤に起因し得る臨床的に有意な血行動態的効果は観測されなかった。
肝臓酵素における軽度の可逆的な上昇を有すると報告した２１７５ｍｇのＰＸ８１１０１９を受けている１人の対象が研究薬剤におそらく関連するとみなされたことを除き、検査室試験パラメーターにおける臨床的に有意な変化は観測されなかった。
銅尿症の大部分は、すべての用量群について、投薬後最初の６時間の間に起こり、用量レベルが増大するのに伴い、銅尿症は増大した。製剤による銅の尿中***における明確な差異は明らかではなかった。
ＴＥＴＡのＣｍａｘは、試験された３つすべての用量レベルのＰＸ８１１０１９製剤の単回経口用量後、等モル用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与と比較して、４１～４５％低かった。
ＡＵＣ０－ｔおよびＡＵＣ０－ｉｎｆは、３つすべての用量レベルのＰＸ８１１０１９製剤の単回経口用量後、等モル用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与と比較して、３４～４５％低かった。
代謝物ＭＡＴおよびＤＡＴについてのＣｍａｘおよびＡＵＣの値は、３つすべての用量レベルのＰＸ８１１０１９製剤の単回経口用量後、等モル用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与と比較して、低かった。
全体的な結論
単回経口用量のＰＸ８１１０１９（４３５、１３０５、２１７５ｍｇ）およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）（２５０、７５０、１２５０ｍｇ）は安全であり、これらの健康な成人男性および女性対象の忍容性が良好であった。有害事象は強度的に軽度または中等度のいずれかであり、重篤な有害事象は報告されなかった。１人の対象は、２１７５ｍｇのＰＸ８１１０１９による処置後の肝臓酵素における軽度の可逆的な増大により、研究への参加を中止した。試験された３つの用量レベルのＰＸ８１１０１９製剤の単回経口用量後、等モル用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）の投与と比較して、ＴＥＴＡのＣｍａｘは４１～４５％低く、ＴＥＴＡのＡＵＣ０－ｔおよびＡＵＣ０－ｉｎｆは３４～４５％低かった。製剤による銅の尿中***における明確な差異はなかった。
６００ｍｇを１日に２回として与えられるトリエチレンテトラミン二コハク酸塩１２００ｍｇ／日は、血清銅レベルまたは他の検査室試験パラメーターに対して、投薬間隔全体を通して最小限の副作用および無視できる程度の有害効果で有意な銅尿効果を生成することが期待されるであろう。
（実施例４）
トリエチレンテトラミンの母集団薬物動態および薬力学モデリング
この報告において解析されたデータは、ＴＥＴＡ二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）とＴＥＴＡ二塩酸塩（Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標））とを比較する二重盲検、用量漸増、双方向クロスオーバーデザイン研究である実施例３の研究において取得したものである。実施例３の研究は、二コハク酸塩の塩としてのＴＥＴＡの投与が、ＴＥＴＡおよびその代謝物のより低い曝露指標（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）をもたらすことを実証した。母集団ベースのモデリングは、吸収動力学を比較するため、および制定された実施例３の研究デザインの文脈においてＴＥＴＡの２つの塩形態の相対的バイオアベイラビリティのより全体的な評定を提供するために使用される。
実施例３の解析では、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの薬物動態の総合評定を取得するため、銅の尿中***の薬力学をさらに評定するため、性別、年齢および用量等のＰＫ／ＰＤパラメーターに伴う潜在的な共変量を検討するため、ならびに、実施例２からの、特にバイオアベイラビリティに関してＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）およびＰＸ８１１０１９のＰＫ／ＰＤを比較する際に、モデルベースの母集団解析をデータに適用する。
研究分析：ＴＥＴＡおよびその代謝物についての母集団ＰＫ／ＰＤモデルは、実施例３の研究（正常な健康な志願者におけるトリエチレンテトラミン二塩酸塩と比較したトリエチレンテトラミン二コハク酸塩（ＰＸ８１１０１９）の薬物動態および薬力学の単一施設、無作為化、二重盲検、単回用量、双方向クロスオーバー、用量漸増研究）から取得したデータに基づいて開発され、この研究では、対象を無作為化して、１日目に単回経口用量のＰＸ８１１０１９または単回経口用量のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）のいずれかおよび８日目に代替処置を受けさせた。コホート当たり６人の対象の３つのコホートからのデータが利用可能であった。コホート３における１人の対象については、１日目のＰＤデータのみが利用可能であった。ＰＸ８１１０１９またはＳｙｐｒｉｎｅ用量は、実施例２の表５に明記されている用量の、およそモル当量用量のＴＥＴＡ遊離塩基（カプセル当たりおよそ１６６～１６７ｍｇの遊離塩基）で、各コホート内の対象に投与された。
血漿ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度の決定のための血液試料は、１日目および８日目の時間０（投薬前３０分以内）、投薬後５、１５、３０、６０、９０、１２０分ならびにその後３、４、５、６、８、１０、１２、１６および２０時間で、次いで、２～３日目および９～１０日目の投薬後２４、３０、３６、４２および４８時間で収集された。尿中銅***は、１および８日目に採尿を介して以下の間隔で測定した：－２～０時間まで（投薬前）ならびに投薬後０～２、２～４、４～６、６～８、８～１０、１０～１２、１２～１６、１６～２０および２０～２４時間まで、次いで、２～３日目および９～１０日目の投薬後２４～３０、３０～３６、３６～４２および４２～４８時間で。
母集団薬物動態／薬力学解析
ＰＫ／ＰＤ解析のためのデータ取り扱い：ヒト血清におけるトリエチレンテトラミンおよびその２つの主な代謝物の同時決定のための検証済みの生物学的分析ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、ＰＫ試料を解析した。トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）および２つの主要なＴＥＴＡ由来代謝物：Ｎ１－アセチルトリエチレンテトラミン（ＭＡＴ）およびＮ１，Ｎ１０－ジアセチルトリエチレンテトラミン（ＤＡＴ）を測定した。アッセイＬＬＯＱは、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについて０．００５ｍｇ／Ｌであった。銅分析のために尿試料を収集し、これは薬力学的エンドポイントとして役立った。定量限界（ＢＬＱ）を下回る濃度は、Ｆ－フラグオプションを用いるビールＭ３方法を使用して取り扱った。Beal, SL, Ways to fit a PK model with some data below the quantification limit. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001, 28:481-504。
母集団ＰＫ／ＰＤ方法：母集団非線形混合効果モデリングはＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３．０、Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ、ＭＤ、ＵＳＡ）を使用して行い、ジーフォートランコンパイラー９．０．ＮＯＮＭＥＭ動作はＷｉｎｇｓ ｆｏｒ ＮＯＮＭＥＭ（ＷＦＮ７３０、http://wfn.sourceforge.net）を使用して実行した。ラプラシアン推定法を使用した。モデルの微分方程式は、ＡＤＶＡＮ６ ＰＲＥＤＰＰサブルーチンを使用して解いた。ＮＯＮＭＥＭデータ処理およびプロットは、Ｍａｔｌａｂ（登録商標）ソフトウェアバージョン７．０（Ｔｈｅ ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、ＵＳＡ）で実施した。
ＮＯＮＭＥＭ目的関数の最小値、典型的な適合度診断プロット、ならびに薬物動態パラメーターの精度および変動性推定値の評価を使用して、モデル構築プロセス中に種々のモデルを区別した。
母集団ＰＫ／ＰＤモデル：ＰＫ／ＰＤモデル（図１）を使用して、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度ならびに尿中に***された銅量を記述した。これは、ＴＥＴＡについての一次の吸収、２コンパートメント体内動態モデルならびにＭＡＴおよびＤＡＴについての懸垂曲線１コンパートメント体内動態モデルである。一連の移行コンパートメントを使用して、ＴＥＴＡおよびＭＡＴ濃度間の遅延を記述した。以下の方程式をＰＫに使用した：
Figure 2024509193000011
Figure 2024509193000012
方程式１～８の初期条件は：ＡＴ（０）＝Ｄ；ＣＰ，Ｔ（０）＝０；ＣＴ，Ｔ（０）＝０；ＣＰ，Ｍ（０）＝０；Ａ１，Ｍ（０）＝０；Ａ２，Ｍ（０）＝０；Ａ３，Ｍ（０）＝０；およびＣＰ，Ｄ（０）＝０である。Ｆは、ＴＥＴＡ（Ｓｙｐｒｉｎｅ）の推測されるバイオアベイラビリティを表示し；ＦＰ／Ｓは、Ｓｙｐｒｉｎｅに対するＰＸ８１１０１９の相対的バイオアベイラビリティを表示し；ＣＰ，Ｔ、ＣＰ，Ｍ、ＣＰ，Ｄは、血漿中におけるＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの濃度であり；ＣＴ，Ｔは、末梢コンパートメント中におけるＴＥＴＡの濃度であり；ＣＬＴ、ＣＬＭ、ＣＬＤは、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの全身クリアランスであり；ＱＴは、ＴＥＴＡの分布クリアランスであり；ＶＰ，Ｔ、ＶＰ，Ｍ、ＶＰ，Ｄは、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについての分布容積であり；ＶＴ，Ｔは、ＴＥＴＡについての末梢分布容積であり；ＭＴＴは、ＴＥＴＡおよびＭＡＴ濃度の間の遅延を説明する平均通過時間である。モデルを０～３つの移行ステップで試験した。ｆｒＭおよびｆｒＴは、ＭＡＴに代謝されるＴＥＴＡおよびＤＡＴに代謝されるＭＡＴの割合である。ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについての分子質量（１４６、１８８および２３３ｇ／ｍｏｌ）を使用して、親化合物と代謝物との間の質量変化（つまり、ＴＥＴＡ当量）を変換した。ＣＯＮＶは、ＰＸ８１１０１９については０．５７２１（２５０／４３５）およびＳｙｐｒｉｎｅについては１と等しく、ＰＸ８１１０１９の質量をＳｙｐｒｉｎｅ当量に変換するために使用した。
生成されたモデルの実際のパラメーターは：ＴＥＴＡについてはＣＬＴ／Ｆ、ＱＴ／Ｆ、ＶＰ，Ｔ／Ｆ、ＶＴ，Ｔ／Ｆ；ＭＡＴについてはＣＬＭ／Ｆ／ｆｒＭおよびＶＰ，Ｍ／Ｆ／ｆｒＭ；ならびに、ＤＡＴについてはＣＬＤ／Ｆ／ｆｒＭ／ｆｒＤおよびＶＰ，Ｄ／Ｆ／ｆｒＭ／ｆｒＤであり、これは、バイオアベイラビリティ（Ｆ）が不確かな経口用量の投与ならびにＴＥＴＡからＭＡＴへのおよびＭＡＴからＴＥＴＡへの変換を反映する割合（ｆｒ）の同定不可能性によるものであった。追加のラグ時間（ｔｌａｇ）を使用して、経口投薬後に観測されるＴＥＴＡ濃度－時間プロファイルの上昇期における遅延を説明した。半減期の値（ｔ０．５）は、これらのパラメーターから計算した。
ＴＥＴＡ血漿濃度と銅の尿中***との間の線形関係を仮定して、薬力学をモデル化した（Cho H-Y, Blum RA, Sunderland T, Cooper GJS, and Jusko WJ, Pharmacokinetic and pharmacodynamics modeling of a copper-selective chelator (TETA) in healthy adults, J Clin Pharmacol 2009, 49:916-928）：
Figure 2024509193000013
 式中、ｔは、各銅測定に対応する採尿時間を表示し、ｔ－１は、前回の膀胱排尿であり（ｔ－１からｔの間の時間範囲は、採尿間隔に対応する）、ｄτは、積分の変数が時間であることを指し示し、ＥＲ０は、ベースライン銅***率であり、ＳＬは、血漿ＴＥＴＡ濃度に対する銅***率に関する線形勾配値である。
方程式（９）から、***された銅の質量（Ｃｕ（ｔ））を、各採尿間隔について、銅***率上で積分した。グラフ表示では、ＥＲ（ｔ）は、採尿間隔にわたって***された銅の量（実験または予測されたモデル）として近似された：
Figure 2024509193000014
対数正規分布を仮定して、ＰＫパラメーターについての個体間変動性（ＩＩＶ）および時期間（ＩＯＶ）変動性をモデル化した：
Figure 2024509193000015
 式中、Ｐｉｋは、ｉｔｈ個体およびｋｔｈ時期についてのＰＫ／ＰＤパラメーターのセットであり、θＰは、ＰＫ／ＰＤパラメーターの母集団推定であり、ηｉ（ＥＴＡ）は、平均０および分散ω２を持つ変量効果であり、κｋ（ＫＡＰＰＡ）は、平均０および分散π２を持つ変量効果である。Ｆおよびｋａについての母集団変動性の分離モデルは、それらのパラメーターについての時期間変動性を推定することによって仮定した。時期間変動性の２つのレベルは、ＴＥＴＡの各投与に対応すると仮定された。他のパラメーターについては、個体間変動性のみがモデル化された。
解析において、ｋｔｈ時期におけるｉｔｈ個体について、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度ならびに尿中の銅量の任意のｊｔｈ観測、時間ｔｊにおいて測定されたＣｉｊｋは：
Figure 2024509193000016
 によって定義された［式中、ＣＰ，Ｔ、ＣＰ，Ｍ、ＣＰ，ＤおよびＣｕは、基本的な構造母集団モデルを反映し（方程式２、７、８、９）、Ｐｉｋは、ｉｔｈ個体およびｋｔｈ時期についての薬物動態パラメーターであり（すなわち、ＣＬＴ／Ｆ、Ｑ／Ｆ、ＶＰ，Ｔ／Ｆ、ＶＴ，Ｔ／Ｆ等）、εｉｋｊ，ａｄｄは、加算残差個体内偶発誤差を表す］。εｉｊｋが平均０の周囲に対称的に分布しており、すべてのＰＫおよびＰＤ測定についての分散がσ２ａｄｄおよびσ２ｐｒｏｐによって表示されると仮定された。ＮＯＮＭＥＭ制御ストリームは以下の通りである：
Figure 2024509193000017
Figure 2024509193000018
Figure 2024509193000019
Figure 2024509193000020
Figure 2024509193000021
Figure 2024509193000022
Figure 2024509193000023
視覚的な予測確認：モデル性能は、視覚的な予測確認（ＶＰＣ）を利用して評定した。ＶＰＣは、最終パラメーター推定値［７－９］でシミュレートした１０００個のデータセットに基づき、計算した。ＶＰＣは、長期にわたる観測データに対する予測データの比較を可能にする。この研究において、第１０、第５０および第９０パーセンタイルを使用して、データおよびＶＰＣ予測をまとめた。ＶＰＣは、長期にわたる観測データを用いた予測から取得される信頼区間の比較を可能にする。観測データからの対応するパーセンタイルが、予測から導出された９０％信頼区間外となる場合、これはモデルの誤設定を指し示す。
共分散分析：この作業の１つの目的は、Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＰＸ８１１０１９として与えられたＴＥＴＡについて、考えられるＰＫ／ＰＤ差異を特徴付けることであった。故に、すべての吸収関連パラメーター（ラグ時間およびｋａ）が、各製剤について別個に推定された。モデル構築プロセス中に何らかの反証が見つからない限り、他のパラメーターは薬物製剤間で同一であると仮定された。
他の考えられる関係は、それらの潜在的な効果を同定するためにＰＫ／ＰＤパラメーター（エータ（η）またはカッパ（κ））の個体（事後）推定値が利用可能な共変量（体重、年齢、ｅＧＦＲ、性別、用量、シーケンス、期間、製剤）に対してプロットされる、標準的な共分散分析を使用して求めた。関係が見つかった場合、すべての記録値は以下の回帰モデル：
Ｐｉｋ＝θＰ１（１＋θＰ２（ＣＯＶｉｋ－ＣＯＶｍｅｄｉａｎ））ｅｘｐ（ηＰ，ｉ＋κＰ，ｋ） （方程式１７）
を利用して記述され、式中、θＰ１およびθＰ２は回帰係数である。連続変数は、それらの中央値であるＣＯＶｍｅｄｉａｎを中心に展開され、故に、θＰ１が、中央値共変量を持つ典型的な患者についてのパラメーター推定値を表すことを可能にする。インジケーター変数に基づくモデルにはカテゴリー共変量（性別等）が含まれていた：
Figure 2024509193000024
 式中、ＩＮＤは、共変量が存在する場合には１、そうでなければ０の値を有する、インジケーター変数である。２つの階層モデルから取得されたＮＯＮＭＥＭ目的関数（ＯＦＶ）の最小における差異（尤度比）は、およそχ２乗分布である（Mould DR, Upton RN. Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug development-Part 2: Introduction to pharmacokinetic modeling methods, CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 2013, 2, e38）。共変量検索中に、適切な方程式をベースモデルに追加することにより、各共変量の効果を検査した。モデル間のＯＦＶにおける差異が１自由度について合計３．８４に達した場合、その共変量がベースモデルに含まれることが統計的に有意（ｐ＜０．０５で）であるとみなされた。すべての有意な共変量が追加されるまで、このプロセスを繰り返した。次いで、１つの共変量を一度に除去することによって、後ろ向き消失を実施した。最も重要性の低い共変量は、ＯＦＶにおける差異が６．６３よりも大きい（ｐ＜０．０１に対応する）のでない限り、ＯＦＶに従うモデルから脱落した。最終モデルは、共変量がそれ以上モデルから除外され得ない場合に確立された。
結果および考察
１８人の対象から解析されたデータは、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴのそれぞれについて７１４の血漿濃度測定、ならびに尿中における４５５の銅測定を含有していた。定量限界（ＢＱＬ）を下回る１２４（１７．４％）のＴＥＴＡ、１１３（１５．８％）のＭＡＴおよび１８７（２６．２％）のＤＡＴ測定があった。
表７は、対象の特徴および利用可能な共変量の概要を提示する。
Figure 2024509193000025
９人の男性および９人の女性の群の年齢の中央値は３４歳であり、２０～４８歳の範囲であった。体重は、５７．３～９３．６ｋｇまでの範囲であった。すべての対象は正常な腎臓機能を有し、推定される糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）は９１．３～１５８．８ｍｌ／分の範囲内であった。
実施例２の表６は、伝統的なノンコンパートメント（ＮＣＡ）解析を使用して、ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの主要な曝露指標の概要を提供する。ＣｍａｘおよびＡＵＣ値から、これらの等モル用量のＴＥＴＡは、ＰＸ８１１０１９として投与された場合に、より低い濃度のこれら３つの化合物を生成することが明白である。しかしながら、ＮＣＡは後の時間のＢＬＱ値を適切には説明しないことから、そのようなものに依存する任意のパラメーター（例えば、ｔ０．５）は歪曲されている場合がある。この研究は、用量範囲、ならびに親薬物、２つの代謝物、および銅***の合同測定を含んでいたため、この母集団ベースの解析は、２つの塩形態をこの全体的でより一般化された方式で比較するように制定された。
最初に、ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、健康な志願者における複数回投薬研究からのデータを記述した。これは、ＴＥＴＡのＰＫに一次の吸収を用いる２コンパートメント体内動態モデルである。ＴＥＴＡの代謝物を、懸垂曲線代謝（ＴＥＴＡ→ＭＡＴ→ＤＡＴ）を仮定してモデル化した。加えて、３つの移行ステップを使用して、ＴＥＴＡおよびＭＡＴ濃度の間の遅延をモデル化した。ＭＡＴおよびＤＡＴ血漿濃度の両方について、１コンパートメント体内動態モデルを仮定した。尿中の銅を、以前に見つかったようなＴＥＴＡ血漿濃度との直接線形接続としてモデル化した。Cho, H-Y, et al., Pharmacokinetic and pharmacodynamics modeling of a copper-selective chelator (TETA) in healthy adults, J Clin Pharmacol 2009, 49:916-928。
Cho, H-Y, et al.モデルに以下の修正が適用された：（ｉ）残差誤差モデルの追加部分は必要なかった；（ｉｉ）この研究におけるより大きい変動性により、ＥＲ０（ベースライン銅***率）についての個体間変動性の推定が含まれた；（ｉｉｉ）方程式（９）の、独立パラメーターとしてのＥＲ０およびＳＬ・ＥＲ０への再パラメーター化；（ｉｖ）ＭＡＴおよびＤＡＴについての見かけの分布容積およびクリアランスの間の相関の包含；（ｖ）この研究の中心的な目的の一部として吸収速度定数についてのＩＯＶをモデル化すること；ならびに（ｖｉ）ＴＥＴＡ末梢分布容積の用量依存性が見られた。ＮＯＮＭＥＭ目的関数および視覚的な予測確認によって判断したところ、それらのステップのそれぞれはモデル当てはめを大幅に改善した。
研究全体にわたるＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴの血漿濃度ならびに銅***の実験データおよびモデル当てはめを、対象のそれぞれについてグラフ化した（対象グラフ）。
推測される全身バイオアベイラビリティ（Ｆ）および吸収速度定数におけるモデリング時期間変動性を、ＴＥＴＡ薬物動態における全体的な対象内変動を説明するための代用物として使用した。時期間変動性のそのような包含は、母集団パラメーター推定値におけるバイアスを回避する。Bergstrand, M, et al., Prediction-corrected visual predictive checks for diagnosing nonlinear mixed-effects models AAPS J. 2001, 13: 143-151。
対象グラフにおけるモデル当てはめは、最終ＰＫモデルが測定濃度およびＰＤ応答を正確に記述したことを示した。最終モデルについて典型的な適合度診断プロットを用意した。観測された濃度に対する個体および母集団の予測は同一性の線の付近に比較的対称的に分布しており、個体の予測される濃度に対するおよび時間に対する個体の重み付き残差は、いかなる傾向も示さず、ゼロ付近に比較的均一に分布して、ＰＫデータを定量化する際に良好なモデル性能を指し示している。
ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度ならびに尿中に***された銅量についてのＶＰＣプロットを使用して、モデルおよび当てはめられたパラメーターの特性を評定した。ＶＰＣプロットは、データの中心的な傾向および特定の試料採取時間における変動性の両方が再捕捉されただけでなく、データ点のほとんどが９０％信頼区間内にあることを指し示した。ＬＬＯＱを下回る濃度の測定および割合に関して、モデル当てはめにおける主要な誤設定はなかった。
ＴＥＴＡおよび代謝物についてのモデル当てはめ母集団ＰＫ／ＰＤパラメーターを以下の表８Ａ～８Ｄに収載する。
Figure 2024509193000026
Figure 2024509193000027
ＰＫ／ＰＤパラメーター、対象間、時期間および残差誤差分散はいずれも、５７．６％よりも小さいＣＶ値で十分に推定された。見かけの平均中心分布容積は、ＴＥＴＡについては３２６Ｌ、ＭＡＴについては４２６Ｌ、およびＤＡＴについては１９７Ｌであった。対応する見かけのクリアランスは、１４１、７６．２および３０６Ｌ／時であった。ＴＥＴＡについて、見かけの末梢容積は、７５０ｍｇ用量では１２１０Ｌであり、見かけの分布クリアランスは３９．２Ｌ／時であった。Ｓｙｐｒｉｎｅ（登録商標）に対するＰＸ８１１０１９の相対的バイオアベイラビリティは、７４．５％であった。吸収速度定数は、ＰＸ８１１０１９については１．１９時間－１およびＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）については１．７４時間－１であり、時間ラグは、０．２３９および０．０８３時間であった。ＭＡＴへのＴＥＴＡ変換に関連する平均通過時間（ＭＴＴ）は、ＭＡＴの外観における短い遅延を反映して、０．３８１時間であった。ベースライン銅***率は、０．５８１μｇ／時であった。銅***は、４１．８（ｍｇ／Ｌ）－１の勾配（ＳＬ）でＴＥＴＡ濃度に対して線形に増大した。
個体間変動性（ＩＩＶ）は概して適度から中程度であり、中心分布容積のすべて（ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについて１６．３％、５５．１％および８６．８％）、すべての見かけの全身クリアランス（ＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴについて１０．３％、４１．５％および５５．９％）について、ＴＥＴＡ（１３．５％）のため、ＥＲ０（１１２％）のためおよびＳＬ・ＥＲ０（５８．１％）のための末梢コンパートメントの容積について、同定することができた。他のパラメーターについては、ＩＩＶは、モデル構築プロセス中にゼロになる傾向があるかまたは大きい（＞５０％）縮小が推定されるかのいずれかであったことから、ゼロに固定された。
薬物の繰り返し投与は、ＩＯＶの発生につながる。このプロセスがモデル構築プロセスに含まれていた場合、モデル当てはめを実質的に改善した。推測されるＦおよび吸収速度定数についてのＩＯＶは中等度であり、４４％および７０％と等しかった。
ＶＴ，Ｔ／ＦとＳｙｐｒｉｎｅ当量で表現されるＴＥＴＡ用量との間に有意な関係（ｐ＝９．０２２４ｅ－０５、ΔＯＦＶ＝１５．３３１）が見つかった。モデル予測ＶＴ，Ｔ／Ｆは、７５０ｍｇ用量のＴＥＴＡから１００ｍｇ差異ごとに６．３７％大した。この要因は、用量に伴う半減期の適度な増大の原因になる場合がある（実施例１３の表６）。最終モデルにおいて、ＩＩＶを伴うパラメーターの個々の値は、２０％未満の非常に低い縮小によって指し示される通り、厳密に推定された（その縮小が３１％と等しかったＶＴ，Ｔ／Ｆを除く）。Savic, RM and Karlsson, MO. The importance of shrinkage in empirical Bayes estimates for diagnostics: problems and solutions. AAPS J. 2009; 11: 558-69.これは、データが、他の共変量関係の検索を可能にする個体の予測されるパラメーターについて情報を与えるものであることを示唆している。体重、年齢、ｅＧＦＲ、性別およびシーケンスの要因の間の関係は、ＥＴＡプロット（母平均からの個体推定値の偏差）に基づき、対象の性別に関係するＴＥＴＡのＰＫ／ＰＤパラメーターのＥＴＡについての個体推定値を使用して求めた。同様に、製剤および時期の要因の間の関係は、製剤および時期に関係するＴＥＴＡのＰＫ／ＰＤパラメーターのＫＡＰＰＡプロット（個体平均ＰＫパラメーターからの特定の時期（訪問）における推定値の偏差）に基づいて求めた。これらのデータにおいていかなる傾向も欠如していることは、これらの個体共変量がＰＫ／ＰＤパラメーターにおける残りの原因不明の対象間変動性を説明しないことを指し示す。
時間に対する個体のＴＥＴＡ、ＭＡＴおよびＤＡＴ濃度ならびに銅***率も、６人の典型的な対象について合同でグラフ化した。全研究期間にわたる薬物および代謝物濃度ならびに銅***率は、すべての対象について同様であり一貫性があるように思われる。
ＮＣＡ値との比較のために、モデル当てはめ半減期値を実施例２の表６に追加した。ＴＥＴＡについてのベータｔ０．５は、用量に伴うＶＴの増大により、用量に伴って１８～２８～３７時間まで増大した。アッセイのＬＬＯＱが増大して、この研究で洗い出し期間中により拡張されたかつ信頼性の高い測定を可能にした。このようなＶＴの増大は、通常は、非線形血漿タンパク質結合または薬物濃度に伴う組織結合の増大のいずれかによって説明される。表６（実施例２）にＤＡＴおよびＭＡＴについて収載されているｔ０．５値は、これらの化合物が直接投与された場合に期待されるであろう理論上の体内動態速度を反映している。それらの実際の終端勾配は、ＴＥＴＡからの「形成速度により限定された体内動態」によって左右され、そのようなものからデータの全体の合同当てはめのプロセスにおいて決定される。
銅***に適用されたＰＫ／ＰＤモデルは、すべての用量にわたって各対象のＳｙｐｒｉｎｅ（登録商標）およびＰＸ８１１０１９について重ね合わせる、ＴＥＴＡ濃度および銅***の間の高度に一貫性のある関係を示した。１人の対象が、異常に高いベースラインおよびＴＥＴＡの影響を受けた銅***率を有していた。
全体的に見て、コハク酸塩の塩としてのＴＥＴＡの投与は、７４．５％の相対的バイオアベイラビリティとして反映されるより低い全身曝露を除き、二塩酸塩として与えられたＴＥＴＡと区別できない概して線形の特性およびＰＫ／ＰＤプロファイルを生成する。２つの形態の吸収動力学は異なっているが、わずかにだけである。ＰＸ８１１０１９を用いるこれらのデータの予備的分析（実施例２、表６）において観測されたより低いＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、本発明のコハク酸塩製剤の１３４％（１／０．７４５）の量の投与によって補償され得る。そのようなトリエチレンテトラミン二コハク酸塩用量調整後に期待され得るＴＥＴＡの時間８７９８に対する濃度は、トリエチレンテトラミン二塩酸塩プロファイルと同じになるはずである。
＊＊＊
本明細書において記述および特許請求されている発明は、この詳細な開示において明記または記述または参照されているものを含むがこれらに限定されない多くの属性および実施形態を有する。これは、包括的なものであることを意図したものではなく、本明細書において記述および特許請求されている発明は、制限ではなく例証のみを目的として含まれる、この詳細な開示において同定される特色もしくは実施形態にもそれによっても限定されない。
本明細書において参照または言及されるすべての特許、刊行物、科学論文、ウェブサイト、ならびに他の文書および資料は、本発明が属する当業者の技能レベルを指し示し、それぞれのそのような参照文書および資料は、参照によりその全体が個々に組み込まれているまたはその全体が本明細書において明記されているかのような程度まで、これにより参照により本明細書に組み込まれる。出願人らは、任意のそのような特許、刊行物、科学論文、ウェブサイト、電子的に利用可能な情報、ならびに他の参照資料または文書からのありとあらゆる材料および情報を本明細書に物理的に組み込む権利を留保する。本明細書における任意の出願、特許および刊行物への参照は、妥当な先行技術を構成するまたは世界のあらゆる国における一般常識の一部を形成することの同意でもいかなる形態の提言でもなく、そのように受け取ってはならない。
本明細書において記述されている具体的な方法および組成物は、好ましい実施形態の代表であり、例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として意図されていない。他の目的、態様および実施形態は、本明細書を考慮して当業者に想起されるであろうし、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の趣旨内に包含される。故に、例えば、本明細書における各例において、および本発明の実施形態または実施例において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれも、本明細書において他の２つの用語のいずれかで置きかえてよい。本明細書において例証的に記述されている方法およびプロセスは、異なる順序のステップで好適に実践されてよく、それらは本明細書においてまたは請求項において指示されているステップの順序に必ずしも制限されるとは限らない。また、本明細書でおよび添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、複数の参照物を含む。いかなる状況下でも、本明細書において具体的に開示されている具体的な実施例または実施形態または方法に特許が限定されると解釈される可能性はない。いかなる状況下でも、いかなる審査官または特許商標庁のいかなる他の職員もしくは従業員によって為されたいかなる陳述によっても、そのような陳述が出願人らによる回答書面において具体的にかつ但し書きも留保もなしに明示的に採用されているのでない限り、特許が限定されると解釈される可能性はない。
用いられてきた用語および表現は、限定ではなく記述の用語として使用され、そのような用語および表現の使用において、示されているおよび記述されている特色のいかなる均等物またはそれらの部分も除外する意図はないが、特許請求される通りの本発明の範囲内で種々の修正が可能であることが認識される。故に、好ましい実施形態および必要に応じた特色によって本発明を具体的に開示してきたが、本明細書において開示されている概念の修正形態および変形形態が当業者によって行使され得ること、ならびに、そのような修正形態および変形形態は添付の請求項によって定義される通りの本明細書の範囲内であるとみなされることが、理解されるであろう。
他の実施形態は以下の請求項内である。加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の観点から記述される場合、当業者ならば、それによって、本発明がマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも記述されていることを認識するであろう。

Claims (52)

  1. 単一の固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を含有する単回用量のカプセル剤または錠剤を含む製造物品であって、前記固定用量が、約３５０ｍｇ、約５８４ｍｇおよび約７０１ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩からなる群から選択される、製造物品。
  2. 銅キレート剤で処置可能な疾患を持つ患者に前記固定用量を投与するよう使用者に指示する添付文書をさらに含む、請求項１に記載の製造物品。
  3. 銅キレート剤で処置可能な前記疾患が、過剰な銅によって特徴付けられる、請求項１に記載の製造物品。
  4. 前記疾患が、ウィルソン病、心不全、糖尿病性心筋症、真性糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、特発性肺線維症、がんおよび銅毒性からなる群から選択される、請求項２に記載の製造物品。
  5. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の１回または複数回の１日用量と等しい数の固定用量カプセル剤を含み、前記１日用量が、１日当たり約１０５０ｍｇ～１日当たり約２３００ｍｇ、１日当たり約１４００ｍｇ～１日当たり約３５００ｍｇ、１日当たり約２３００ｍｇか～ら１日当たり約２８００ｍｇ、および１日当たり約２８００ｍｇ～１日当たり約５６００ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩からなる群から選択され、必要に応じて、前記固定用量が、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５８４ｍｇ、約６００ｍｇおよび約７０１ｍｇのトリエチレンテトラミン二コハク酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の製造物品。
  6. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、少なくとも約９５％の純度を有する、請求項１に記載の製造物品。
  7. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項１に記載の製造物品。
  8. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である、請求項１に記載の製造物品。
  9. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である、請求項１に記載の製造物品。
  10. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の前記固定用量が、約３５０ｍｇである、請求項１に記載の製造物品。
  11. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の前記固定用量が、約５８４ｍｇである、請求項１に記載の製造物品。
  12. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の前記固定用量が、約６００ｍｇである、請求項１に記載の製造物品。
  13. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の前記固定用量が、約７００ｍｇである、請求項１に記載の製造物品。
  14. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、カプセル剤の形カプセル剤の形である、請求項１に記載の製造物品。
  15. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、錠剤の形である、請求項１に記載の製造物品。
  16. 前記カプセル剤または錠剤が、ブリスターパックにパッケージングされている、請求項１に記載の製造物品。
  17. 前記カプセル剤または錠剤が、ボトルにパッケージングされている、請求項１に記載の製造物品。
  18. 前記カプセル剤または錠剤が、遅延放出を提供するために製剤化される、請求項１に記載の製造物品。
  19. 前記カプセル剤または錠剤が、持続放出を提供するために製剤化される、請求項１に記載の製造物品。
  20. 前記カプセル剤または錠剤が、前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の吸収改善を提供する薬物動態エンハンサー（ＰＫＥ）と組み合わせて製剤化される、請求項１に記載の製造物品。
  21. 銅キレート剤で処置可能な疾患を持つ対象を管理する方法であって、前記対象に、固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩を投与するステップを含み、前記固定用量が、約３５０～約７００ミリグラムの範囲に及ぶ、方法。
  22. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の前記固定用量が、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約７００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
  23. 固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、前記対象に、１日当たり約１０５０ｍｇ～１日当たり約２３００ｍｇ、１日当たり約１４００ｍｇ～１日当たり約３５００ｍｇ、１日当たり約２３００ｍｇ～１日当たり約２８００ｍｇ、１日当たり約２４００ｍｇ～１日当たり約３０００ｍｇ、および１日当たり約２８００ｍｇ～１日当たり約５６００ｍｇの範囲に及ぶ量で投与される、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、少なくとも約９５％純粋である、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、少なくとも約９９％純粋である、請求項２１に記載の方法。
  26. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の結晶形である、請求項２１に記載の方法。
  27. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩無水物である、請求項２１に記載の方法。
  28. 前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、トリエチレンテトラミン二コハク酸塩多形である、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、経口投与用のカプセル剤の形である、請求項２１に記載の方法。
  30. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、経口投与用の錠剤の形である、請求項２１に記載の方法。
  31. 前記対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。
  32. 前記疾患の１つまたは複数の症状または診断マーカーが低減する、請求項２１に記載の方法。
  33. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、前記対象において銅価含有量を低下させるおよび／または細胞内銅を低減させる、請求項２１に記載の方法。
  34. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、総銅を低減させる、請求項２１に記載の方法。
  35. 前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩が、細胞内銅を低減させる、請求項２１に記載の方法。
  36. 銅キレート剤で処置可能な前記疾患が糖尿病を含み、糖尿病の１つまたは複数の症状が、前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩によって緩和される、請求項２１に記載の方法。
  37. 前記糖尿病が２型糖尿病であり、前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩によって緩和される前記症状が左心室肥大である、請求項３６に記載の方法。
  38. 銅キレート剤で処置可能な前記疾患が、糖尿病性心筋症を含む、請求項２１に記載の方法。
  39. 銅キレート剤で処置可能な前記疾患が心臓疾患を含み、心臓疾患の１つまたは複数の症状が、前記固定用量のトリエチレンテトラミン二コハク酸塩によって緩和される、請求項２１に記載の方法。
  40. 前記心臓疾患が心不全を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 銅キレート剤で処置可能な前記疾患が、ウィルソン病を含む、請求項２１に記載の方法。
  42. 前記投与するステップが、炎症または血管漏出を軽減するまたは予防する１種または複数の薬物の投与をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  43. 前記血管が、毛細管である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記固定用量投与が１日当たり２回である、請求項２１に記載の方法。
  45. 前記固定用量が、１日当たり１～４回投与される、請求項２１に記載の方法。
  46. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、Ｎ－アセチルアミノトランスフェラーゼの阻害剤とを含む、製造物品。
  47. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、スペルミン／スペルミジンＮ－アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ１）の阻害剤とを含む、製造物品。
  48. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、スペルミン／スペルミジンＮ－アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ２）の阻害剤とを含む、製造物品。
  49. トリエチレンテトラミン二コハク酸塩と、吸収増大のための膜透過性のエンハンサーとして作用する、ベルガモチン、マリンゲニン（maringenin）、ケルセチン、他のソラレン、ピペリンまたはテトラヒドロ－ピペリンを含むポリアミン膜輸送のプロモーターとを含む、製造物品。
  50. 前記固定用量トリエチレンテトラミン二コハク酸塩カプセル剤または錠剤が、室温で少なくとも約１２か月の保存可能期間を有する、請求項１または５に記載の製造物品。
  51. 前記保存可能期間にわたる前記トリエチレンテトラミン二コハク酸塩の最低純度が少なくとも約９８．５％であり、約０．５％を上回る分解生成物がなく、約０．１％を上回る新たな未同定の不純物がない、請求項５０に記載の製造物品。
  52. 前記保存可能期間が約１２か月である、請求項５０に記載の製造物品。
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