JP2022533697A - Ｇａｐｄｈを阻害する方法及び組成物 - Google Patents

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Abstract

或る特定のオキサチアジン様化合物及び／又は関連化合物を用いてＧＡＰＤＨを阻害する方法。

Description

本開示は、本開示の１つ以上の抗ＧＡＰＤＨ剤を投与することによって被験体において障害及び疾患を治療、抑制、予防又は軽減する組成物及び方法に関する。
グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）は、複雑な細胞経路に関与している。ＧＡＰＤＨの大部分が基本条件下に置かれる細胞質に加えて、ＧＡＰＤＨは核、ミトコンドリア及び小胞画分等の粒子画分にも見られる。細胞が様々なストレス因子に曝露されると、ＧＡＰＤＨの動的細胞内再分布が起こる。特に、ＧＡＰＤＨはエネルギー代謝、並びに細胞質における好気的解糖によるＡＴＰ及びピルビン酸塩の産生にとって重要な酵素である。ＧＡＰＤＨの遺伝子発現及び酵素機能の増大は細胞増殖及び腫瘍形成と関連しているが、酸化ストレス等の条件がＧＡＰＤＨの触媒活性を障害し、細胞老化及びアポトーシスを引き起こす。タンパク質、様々なＲＮＡ種及びテロメアＤＮＡを含む、ＧＡＰＤＨの様々な相互作用パートナーが特定されているが、細胞増殖に対するＧＡＰＤＨの影響の基礎にある機序は不明なままである。
幾つかの研究から、ＧＡＰＤＨが解糖におけるその標準的な役割とは独立して多面的な機能を有することが示されている。ＧＡＰＤＨの機能的多様性は主に、種々のアミノ酸残基における翻訳後修飾、又はその局在をサイトゾルから核、ミトコンドリア若しくは細胞外微小環境へと変化させるタンパク質間相互作用に起因する。ＧＡＰＤＨの非解糖機能は細胞死、オートファジー、ＤＮＡ修復及びＲＮＡ核外輸送の調節を含み、癌及び神経変性障害のような生理的及び病的状態において観察される。
ＧＡＰＤＨのオリゴマー状態及びその凝集傾向は主に、様々なシグナル分子に依存する。活性部位にＣｙｓ－１５２を含む、この酵素のレドックス感受性のシステイン残基は、活性酸素種（ＲＯＳ）又は活性窒素種（ＲＮＳ）の標的でもあり、その結果として、ＧＡＰＤＨ凝集は、細胞酸化／ニトロソ化ストレスを誘導する幾つかの他の刺激の影響を受ける。癌以外にも、この酵素の機能的多様性により、ＧＡＰＤＨの変化が幾つかの他の疾患、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及びハンチントン病（ＨＤ）等の神経変性障害に関与していることが分かる。
ＧＡＰＤＨの非解糖的役割としては、遺伝子発現の調節、ＤＮＡ修復及び複製、神経変性、発症機序、細菌の病原性、管束化（tubular bundling）、タンパク質間相互作用、ＲＮＡ核外輸送、並びにアポトーシス及びオートファジー等の生理病理学的機能が挙げられる。例えば、ＧＡＰＤＨが細胞周期のＳ期にヒストンＨ２Ｂ遺伝子の転写誘導におけるＯｃｔ－１のコアクチベーター複合体の重要な要素として作用することが発見されている。興味深いことに、ＧＡＰＤＨは、Ｏｃｔ－１と直接相互作用し、基本転写機構と関連し得る固有の活性化ドメインを有する。
ＧＡＰＤＨは、細胞内でグルコースセンサーとして作用し、オートファジー分解を刺激することもできる。実際、グルコース飢餓時には、ＡＭＰＫ依存性ＧＡＰＤＨリン酸化がＳＩＲＴ１の活性化及びオートファジーの刺激に不可欠である。これらの条件においては、細胞質ＧＡＰＤＨが活性化ＡＭＰＫによってリン酸化され、核内へのＧＡＰＤＨの再分布が促される。核内においては、ＧＡＰＤＨは、ＳＩＲＴ１と直接相互作用し、ＳＩＲＴ１のリプレッサーを動かし、ＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を増大させる。概して、ＧＡＰＤＨの複数の活性が、解糖における主な役割がよく特徴付けられているサイトゾル局在化に加えて、核又は異なる細胞内コンパートメントへのその移行に関連している。
核ＧＡＰＤＨは、オートファジー及び細胞死、ＤＮＡ修復、急速な分解からのテロメアの保護等の様々な機能に関与する。ＧＡＰＤＨの核内への蓄積は、その解糖活性の低下を促進する。酸化ストレス時にＤＮＡが損傷すると、ＧＡＰＤＨの同時のニトロシル化及び核への移行が起こり、ＧＡＰＤＨは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）に結合するか又は損傷ＤＮＡに直接結合することができる。これらのストレス条件下では、ＰＡＲＰ１は損傷ＤＮＡによって活性化され、ＮＡＤ＋を用いてポリ（ＡＤＰ－リボース）を合成する。さらに、核に移行したＧＡＰＤＨがＰＡＲＰ１に結合し、ＰＡＲＰ１を活性化する。ＰＡＲＰ１の過剰活性化は、細胞内ＮＡＤ＋を枯渇させるため、ＧＡＰＤＨのＮＡＤ＋結合部位が解放され、酵素がＤＮＡに結合する能力を獲得する。一本鎖ＤＮＡ断片に切断された部位がある場合、ＧＡＰＤＨは、この損傷と安定した共有結合付加体を形成する。このため、ＧＡＰＤＨとＤＮＡとの不可逆的な複合体の形成は、幾つかの損傷の蓄積の場合にＤＮＡ修復を妨げ、細胞死につながる要因となり得る自殺事象であるようである。
さらに、核内のＧＡＰＤＨの存在が１つ以上のアポトーシスカスケードの開始に関与することから、ＧＡＰＤＨの神経細胞アポトーシスにおける固有の役割が示されている。ＨＤ及びＰＤのような幾つかの神経疾患におけるＧＡＰＤＨの役割を実証する様々な事例研究があり、興味深い仮定は、ＧＡＰＤＨがこれらの疾患と関連する突然変異タンパク質に結合し、核への移行が生じ、そこでＧＡＰＤＨの存在がアポトーシスの開始に関与するということである。したがって、変性感受性の黒質ドーパミン作動性ニューロンと関連する死後ＰＤ脳における核ＧＡＰＤＨの増加が報告されている。さらに、ＧＡＰＤＨは、アルツハイマー病の脳におけるアミロイド斑の主成分として認識され、アミロイド－βタンパク質前駆体（ＡβＰＰ）を含む神経変性疾患関連タンパク質と相互作用することも報告されている。非天然ＧＡＰＤＨアイソフォームは、可溶性Ａβ種に結合することができ、アミロイド凝集におけるＧＡＰＤＨの直接の関与が示された。
サイトゾルＧＡＰＤＨは、主に翻訳後修飾及びタンパク質間相互作用によって調節される形でアポトーシスにも関与している。実際に、ＧＡＰＤＨは、Ｓｉａｈ１の結合部位に近接したＴｈｒ２３７でＡｋｔ２によってリン酸化され、Ｓｉａｈ１との結合及びアポトーシスが妨げられる。ＧＡＰＤＨ／Ａｋｔ２複合体の形成は、腫瘍細胞の生存に有利に働き、アポトーシスを回避することが卵巣癌細胞において特定された機構である。サイトゾルＧＡＰＤＨが腫瘍生存に関与する別の方法は、カスパーゼ非依存性細胞死（ＣＩＣＤ）からの逃避である。Ａｋｔを活性化及びリン酸化された形態に安定化させることによって、過剰発現されたＧＡＰＤＨは、抗アポトーシス機能を有するＢｃｌ－ｘＬ阻害剤であるＢｃｌ－６を調節するＦｏｘＯの核内在化を防ぐ。
さらに、サイトゾルＧＡＰＤＨと微小管の動態、小胞輸送、並びに膜の動員及び融合との間の機能的関連性が多くの研究から実証されている。ＧＡＰＤＨは、正常条件でチューブリン及びアクチンと相互作用し、ストレス時にはストレスファイバーと相互作用することができ、その不活性化を促進する解糖機能が調節される。細胞輸送におけるこれらの役割は、酵素の翻訳後リン酸化によって調節され、初期の分泌経路の輸送に関与することができる。Ｒａｂ２によって促進されるセリン／トレオニンキナーゼは、ＧＡＰＤＨ媒介性分泌活性の調節因子として作用し、膜輸送の方向を決める。ＧＡＰＤＨは、細胞の不安定なヘムを含むシャペロンとしての役割も有する。ＧＡＰＤＨは、多くのサイトゾルヘムの輸送及び送達に役立つ。ＧＡＰＤＨは、外因性及び内因性のヘムに結合し、サイトゾル内（例えばｉＮＯＳ）又は核内であり得る下流のタンパク質標的に利用可能とする。このようにして、ＧＡＰＤＨは、細胞をヘム毒性から保護するだけでなく、動員にも関与する。
基本条件では、ミトコンドリア中のＧＡＰＤＨのレベルは非常に低く、血清枯渇及びＤＮＡ損傷等のストレス条件時に強く上昇する。ＧＡＰＤＨが内因性発現すると、ミトコンドリアＧＡＰＤＨが電位依存性アニオンチャネル１（ＶＤＡＣ１）との結合によりアポトーシス促進性のミトコンドリア膜透過化（ＭＭＰ）を誘導する。ミトコンドリアの外因性発現は、内部膜電位の喪失、基質の腫脹、内部ミトコンドリア膜の透過化、並びにシトクロムｃ及びアポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）等の２つのアポトーシス促進タンパク質の放出も引き起こす。さらに、心虚血及び再灌流（Ｉ／Ｒ）時に、ＧＡＰＤＨはミトコンドリアと顕著に関連し、マクロオートファジー経路とは独立して、排除のための多オルガネラリソソーム様（ＬＬ）構造への損傷ミトコンドリアの直接の取込みを促進することが見出される。
この酵素の複雑な機能は、異なる細胞内コンパートメントへのその移行に関係している。ＧＡＰＤＨ媒介性オートファジー及びＧＡＰＤＨ凝集は、癌細胞の増殖及び神経変性障害に影響を与える可能性がある。癌関連因子は、オートファジー及び細胞死機構の調節に不可欠なＧＡＰＤＨ核内移行を変調し得る。核ＧＡＰＤＨによるオートファジー刺激は、癌細胞の運命に影響を与え、癌細胞において生存促進性因子として作用し、ストレス条件であっても急速な細胞増殖によってもたらされるエネルギー消費を支持する可能性がある。さらに、ＧＡＰＤＨの凝集体の形成又はＧＡＰＤＨと特定の疾患関連タンパク質との相互作用が、神経細胞死及びミトコンドリア機能障害に関与し得る。その多様かつ複雑な機能性を考えると、ＧＡＰＤＨの活性を安全かつ効果的に変調、阻害及び調節する効果的な治療剤は、広範な医療分野において強力なツールをもたらす。
したがって、１つ以上の抗ＧＡＰＤＨ剤を投与することによって被験体における障害及び疾患を治療、抑制、予防又は軽減するだけでなく、既存の治療剤の性能、結果及び忍容性を改善する新たな組成物及び方法の長年にわたる、満たされていない必要性がある。
一態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨ阻害を必要とする被験体に、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解又は代謝されてイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを形成する化合物を投与することを含む、ＧＡＰＤＨを阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、それを必要とする被験体においてＧＡＰＤＨを阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、被験体の細胞におけるＧＡＰＤＨ活性を約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、それを必要とする被験体においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の産生を低減又は阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、それを必要とする被験体においてＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態の少なくとも１つの兆候又は症状を予防、抑制又は軽減する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することを含む、それを必要とする被験体の腫瘍における反応種の産生又は局在化を増大させる方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、ＧＡＰＤＨ媒介性疾患、障害又は病態を患う被験体に投与される薬物の少なくとも１つの副作用を予防、抑制又は軽減する方法を含む。
一態様においては、本開示は、試験化合物と溶媒とを組み合わせて溶液を形成することと、該溶液と緩衝剤中の組換えＧＡＰＤＨとを接触させて反応混合物を形成することと、該反応混合物のアリコートを酵素活性アッセイに供することと、該酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較して酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度を低下させる試験化合物を特定することによってＧＡＰＤＨを阻害する試験化合物を特定することとを含む、ＧＡＰＤＨの阻害剤を特定する方法を含む。
一態様においては、本開示は、細胞を含む生体サンプルを被験体から得ることと、該細胞を溶解させることと、溶解させた該細胞におけるＧＡＰＤＨ活性をＧＡＰＤＨ媒介性疾患のバイオマーカーとしてモニタリングすることと、ＧＡＰＤＨ阻害剤を含む組成物を被験体に投与することとを含む、ＧＡＰＤＨ媒介性疾患、障害又は病態を患う被験体を治療する方法を含む。
一態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物を被験体に投与することと、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を被験体から得ることと、該ＰＢＭＣを溶解させることと、溶解させた該ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨ活性をモニタリングすることと、溶解させた該ＰＢＭＣを酵素活性アッセイに供することと、該酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較した酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の低下に基づいて、投与されたＧＡＰＤＨ阻害剤によるＧＡＰＤＨの阻害をモニタリングすることと、ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨの阻害の程度を決定することと、ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物によるＧＡＰＤＨの阻害の程度が所定の閾値を超える場合に、該ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物での治療に適した候補として被験体を特定することとを含む、ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物での治療に適した候補を特定する方法を含む。
一態様においては、本開示は、請求項２０又は２１に記載の方法に従ってＧＡＰＤＨ阻害剤での治療に適した候補を特定することと、候補を本開示の化合物で治療することとを含む、治療方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体に本開示の化合物を含む組成物を投与することによって、それを必要とする被験体において黄斑変性を治療する方法を含む。
幾つかの態様においては、本開示は、イセチオン酸ヒドロキシメチルアミド又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル若しくは溶媒和物、及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミド又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル若しくは溶媒和物と賦形剤、緩衝剤又は担体とを含む組成物を含み得る。
一態様においては、本開示は、グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）と本開示の化合物との複合体又はコンジュゲートを含む。
本開示の主題の他の特徴及び特性、並びに操作方法、構造の関連要素の機能及び部品の組合せ、及び製造の経済性が以下の説明、図面及び添付の特許請求の範囲を考慮することでより明らかとなり、これらは全て本明細書の一部をなす。
ＧＡＰＤＨ酵素活性の阻害を示す図である。組換えＧＡＰＤＨ（ｒＧＡＰＤＨ）の活性に対するＧＰ－２２５０（１００μＭ及び２５０μＭ）による処理の影響を、３７℃で最長６０分間のインキュベーション後にＧｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Abcamのａｂ２０４７３２）を用いて試験した。ｒＧＡＰＤＨ活性は、１００μＭ及び２５０μＭのＧＰ－２２５０によって用量及び時間依存的に、非処理対照と比較して最大４０％まで阻害される。６０分の時点での対照値は、酵素の熱的不安定性のために３０分の時点と比較して僅かに減少した。ＧＰ－２２５０の曲線は、対照に対して正規化していない測定データである。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示する。 ＲＯＳの形成を示す図である。ＲＯＳの形成に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響を、２つの膵臓癌細胞株ａ）ＰａｎｃＴｕＩ及びｂ）ＢｘＰＣ３において、３７℃で９０分間のＧＰ－２２５０とのインキュベーション後に蛍光ＲＯＳ検出アッセイ（ＲＯＳ／Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Abcam（ａｂ１３９４７６））を用いて試験した。陰性対照（ＮＣ＋ＮＡＣ）は、Ａｓｓａｙ Ｋｉｔの一部であるＲＯＳ阻害剤に加えてＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ；５ｍＭ）を含んでいた。非処理対照（Ｕ）。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示する。非処理対照（Ｕ）と比較して算出した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。 ＰａｎｃＴｕＩ細胞株におけるＡＴＰの減少を示す図である。３７℃でａ）３時間、ｂ）６時間及びｃ）２４時間のインキュベーション後の細胞生存性（薄い棒）と比較したＡＴＰの量（濃い棒）に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響。ＡＴＰの強い減少は、ＧＰ－２２５０によるエネルギー代謝の障害を反映する。ＡＴＰの減少は、細胞生存性の減少に先行するため、細胞生存性の障害に起因するものではない。ＡＴＰは発光検出キット（Abcamのａｂ１１３８４９）によって測定し、細胞生存性はＭＴＴ試験（SigmaのＭ５６５５）によって測定した。データは、非処理対照（ＮＣ）に対する変化（％）として示し、平均±Ｓ．Ｄとして提示する。ＮＣと比較した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。 ＢｘＰＣ３細胞株におけるＡＴＰの減少を示す図である。３７℃でａ）３時間、ｂ）６時間及びｃ）２４時間のインキュベーション後の細胞生存性（薄い棒）と比較したＡＴＰの量（濃い棒）に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響。ＡＴＰの強い減少は、ＧＰ－２２５０によるエネルギー代謝の障害を反映する。ＡＴＰの減少は、細胞生存性の減少に先行するため、細胞生存性の障害に起因するものではない。ＡＴＰは発光検出キット（Abcamのａｂ１１３８４９）によって測定し、細胞生存性はＭＴＴ試験（SigmaのＭ５６５５）によって測定した。データは、非処理対照（ＮＣ）に対する変化（％）として示し、平均±Ｓ．Ｄとして提示する。ＮＣと比較した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。 癌タンパク質Ｂａｘ及びＢｃｌ－２の発現の調節を示す図である。癌タンパク質ａ）Ｂａｘ及びｂ）Ｂｃｌ－２の発現に対する０時間、６時間、１２時間及び２４時間にわたる２００μＭ ＧＰ－２２５０による処理の影響を、ＰａｎｃＴｕＩ細胞においてα－チューブリンを対照としたウエスタンブロットによって試験した。アポトーシス促進タンパク質Ｂａｘの発現が増加した一方で、抗アポトーシスＢｃｌ－２の発現は、ＧＰ－２２５０とのインキュベーションの時間とともに減少した。 ＧＰ－２２５０とゲムシタビンとの相乗効果を示す図である。細胞生存性をヒト膵臓癌に由来する初代細胞株（Ｂｏ８０）において試験した。細胞をＧＰ－２２５０（２００μＭ、５００μＭ、１０００μＭ）若しくはゲムシタビン（Ｇ；１００μＭ、１０００μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートした。ＧＰ－２２５０（２００μＭ）及びゲムシタビン（１００μＭ又は１０００μＭ）の濃度は、それ自体が不活性であった。組み合わせた場合に顕著な相乗効果が観察された。生存細胞の数は、７０％～７５％減少した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを用いて比色分析によって試験した。生存細胞によって黄色のＭＴＴ色素が紫色のホルマザンに変換される（SigmaのＭ５６５５）。 中皮腫細胞株ＪＬ－１におけるＧＰ－２２５０とマイトマイシンＣとの相乗効果を示す図である。ＪＬ－１細胞をＧＰ－２２５０（２００μＭ、７５０μＭ）若しくはマイトマイシンＣ（ＭＭＣ；０．５μＭ、１．０μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートしたところ、それ自体が不活性な濃度での組合せ（２５０μＭ ＧＰ－２２５０及び１．０μＭ ＭＭＣ）によって細胞傷害性の相乗効果が観察された。 ＭＳＴＯ－２１１ＨにおけるＧＰ－２２５０とシスプラチンとの相乗効果を示す図である。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞をＧＰ－２２５０（２５０μＭ、１０００μＭ）若しくはシスプラチン（ＣｉｓＰ；０．５μＭ、２．５μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートしたところ、それ自体が不活性な濃度での組合せ（２５０μＭ ＧＰ－２２５０及び２．５μＭ ＣｉｓＰ）によって細胞傷害性の相乗効果が観察された。生存細胞の数は、併用処理によって約２５％減少した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを用いて比色分析によって試験した。生存細胞によって黄色のＭＴＴ色素が紫色のホルマザンに変換される（SigmaのＭ５６５５）。 二次抵抗性の試験を示す図である。細胞傷害性処理及び再増殖の４回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０（図８Ａ）及びゲムシタビン（図８Ｂ）の細胞傷害性を、ＡｓＰＣ－１膵臓癌細胞株においてそれぞれＢｒｄＵアッセイ及びＭＴＴアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに４週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。４回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。対照的に、４回の週１回の処理サイクル後の細胞傷害性の低下によって示されるように、ゲムシタビンについて二次抵抗性が生じた。 二次抵抗性の試験を示す図である。細胞傷害性処理及び再増殖の６回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０の細胞傷害性を、ＰａｎｃＴｕＩ膵臓癌細胞株においてＢｒｄＵアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに４週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。６回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。 二次抵抗性の試験を示す図である。細胞傷害性処理及び再増殖の８回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０（図１０Ａ）及びゲムシタビン（図１０Ｂ）の細胞傷害性を、Ｂｏ８０原発性膵臓癌細胞株においてＢｒｄＵアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに８週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。８回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。対照的に、８回の週１回の処理サイクル後の細胞傷害性の低下によって示されるように、ゲムシタビンについて部分的な二次抵抗性が生じた。 ＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はＮａｂ－パクリタキセル単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の膵臓腫瘍組織（Ｂｏ１２２）の相対腫瘍成長速度を示す図である。併用処理は、腫瘍体積の部分的な退縮をもたらした。 ＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の腫瘍組織Ｂｏ８０の相対腫瘍成長速度を示す図である。併用処理は、腫瘍体積の退縮をもたらした。 膵臓癌組織の相対腫瘍体積を示す図である。２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ）との併用群において、ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ１０３について示されるように、組合せ（薄い三角）を使用した場合に有意な相対膵臓腫瘍体積の退縮が観察された。対照を丸によって表し、ゲムシタビン単独療法を濃い三角によって表す。腫瘍成長は、１０日間の処理中断後に再開したが、７０日目頃の処理の再開後に再び減少した（データ±ＳＥＭ）。 ２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）との併用群において、ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ６９について示されるように、腫瘍成長が部分的な寛解を特徴としていたことを示す図である。対照を丸によって表し、２２５０を四角によって表し、ゲムシタビン単独療法を濃い三角によって表す。組合せを使用した場合に有意な相対腫瘍体積の減少が観察された（データ±ＳＥＭ）。 ＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（菱形）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の膵臓腫瘍（Ｂｏ７０）の相対成長速度を示す図である。併用処理は、病勢安定をもたらした。 対照に対するＧＰ－２２５０単独療法（薄い灰色）又はゲムシタビン単独療法（濃い灰色）による処理についてのｉｎ ｖｉｔｒｏでのＱＧＰ－１神経内分泌腫瘍の相対細胞生存性を示す図である。 併用処理の相乗効果を示す図である。 対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についてのマウスモデルにおけるＱＧＰ－１細胞異種移植片の相対腫瘍成長速度を示す図である。併用処理は、部分的なＱＧＰ－１腫瘍退縮をもたらした。 マウスＰＤＸモデルにおける対照処理（丸）と比較したゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の神経内分泌腫瘍（Ｂｏ９９）の相対腫瘍成長速度を示す図である。併用処理は、腫瘍体積の退縮をもたらした。 対照、ゲムシタビン単独、ＧＰ－２２５０単独、及びゲムシタビンとＧＰ－２２５０との組合せによる処理後に形成された進行膵臓癌患者に由来する化学療法抵抗性幹細胞の数を示す図である。
本開示の主題の態様は様々な形態で具現化され得るが、以下の記載は単に、これらの形態の幾つかを本開示に包含される主題の具体例として開示することを意図している。したがって、本開示の主題は、そのように記載及び説明される形態又は態様に限定されることを意図したものではない。
本発明の理解を容易にするために、多数の用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。数量を特定しない用語（Terms such as "a", "an" and "the"）は、単数の実体のみを指すことを意図したものではなく、具体例を説明に用いることができる一般的な分類を含む。本明細書の専門用語は、本発明の具体的な態様を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲において概説される場合を除き、本発明を画定するものではない。
「阻害する」、「低減する」若しくは「防止」という用語、又はこれらの用語の任意の変形は、特許請求の範囲及び／又は本明細書において使用される場合、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。
本開示の抗ＧＡＰＤＨ剤は、ＧＡＰＤＨ活性の阻害を必要とする任意の被験体に投与することができる。かかる被験体は様々な疾患、障害及び病態を患うリスクがあるか又は患っている可能性がある。例えば、かかる疾患、障害及び病態は解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害を特徴とし得る。本明細書で使用される場合、「ＧＡＰＤＨ媒介性障害、疾患又は病態」という表現は、ＧＡＰＤＨ活性の阻害を必要とする被験体における任意の１つ以上の障害、疾患又は病態を包含し、解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害を特徴とし得る疾患、障害及び病態を含むが、これらに限定されず、本明細書で論考される任意の１つ以上の障害、疾患又は病態を含むが、これらに限定されない。
本開示は、好気的解糖が見られるＧＡＰＤＨ標的細胞を阻害する方法及び組成物を提供する。このタイプの代謝においては、グルコースフラックスのごく一部がエネルギー産生に使用され、ＧＡＰＤＨ阻害によって減少し得る。好気的解糖は、ほぼ全てのタイプの腫瘍細胞に見られるが、正常細胞には見られない。したがって、本開示は、正常細胞に対する一般毒性を伴わない、広範囲の抗ＧＡＰＤＨ活性を有する方法及び組成物を提供する。さらに、本開示は、好気的解糖エネルギー代謝によって動作する細胞、例えば活性化内皮細胞及び活性化免疫細胞を調節する方法及び組成物を提供する。
幾つかの態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨを不可逆的に阻害する方法及び組成物を提供する。このように、本開示は、継続投与を必要とし、効果が少ない既存の療法、例えば抗体に優る驚くべき予期せぬ利点を提供する。本開示は、ＧＡＰＤＨの活性部位に不可逆的に結合することによってＧＡＰＤＨを恒久的に不活性化する方法を提供する。
幾つかの態様においては、本開示は、ミトコンドリア機能及びタンパク質産生を調節して、癌幹細胞（ＣＳＣ）を低減、阻害、防止及び／又は排除する方法及び組成物を提供する。幾つかの態様においては、本開示は、腫瘍及び癌性細胞における反応種、例えば活性酸素種を増加させ、それにより正常細胞に影響を与えることなく癌細胞の生存性を低下させる方法及び組成物を提供する。幾つかの態様においては、本開示は、癌細胞／腫瘍の周囲の線維形成性組織の正常な細胞外基質への回復を誘導する方法及び組成物を提供する。幾つかの態様においては、本開示は、サイトカインを低減、阻害、防止及び／又は除去する方法及び組成物を提供する。幾つかの態様においては、本開示は、サイトカイン放出又はサイトカインレベルの上昇を生じる療法／条件を有する被験体に投与するための方法及び組成物を提供する。幾つかの態様においては、本開示は、Ｔ細胞誘導療法、例えばＣＡＲ－Ｔ及び二重特異性療法を含むが、これらに限定されない免疫療法において標的癌細胞への細胞傷害性を妨げることなくサイトカインを低減、阻害、防止及び／又は除去する方法及び組成物を提供する。
幾つかの態様においては、本開示は、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索型神経細胞ニューロパチー（Axonal & neuronal neuropathy：ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群（ＣＳＳ）、好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群（限局性強皮症）、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン－バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性疱疹、妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型座瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ－ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）又はＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼型瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー－ロンバーグ症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネイジ－ターナー症候群、天痘瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、***精巣自己免疫（Sperm & testicular autoimmunity）、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ－ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト－小柳－原田病、癌腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、肉腫、転移性固形腫瘍及び混合型癌を含むが、これらに限定されない腫瘍、癌、皮膚疾患（乾癬、毛細血管拡張症、創傷肉芽化（wound granularization）、強皮症、感染症の結果としての新血管形成（例えば猫ひっかき病、細菌性潰瘍等）を含むが、これらに限定されない）、黄斑変性又は加齢性失明、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍及び創傷、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜の新血管形成、角膜の新血管形成（トラコーマ、感染症、炎症、移植又は外傷に起因するもの等）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、虚血性網膜症、高血圧性網膜症、閉塞性網膜症、未熟児網膜症、外傷後の新血管形成、感染症後の新血管形成、移植後の新血管形成、網膜剥離又は網膜変性後の新血管形成、新血管形成緑内障、前房及び／又は前房隅角新血管形成、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、網膜下新血管形成、水晶体後線維増殖症、眼ヒストプラスマ症候群、近視性変性、網膜色素線条症、ブドウ膜炎、ルベオーシス、水晶体後線維増殖症、眼ヒストプラスマ症及び特発性中心性漿液性網脈絡膜症、筋萎縮性側索硬化症、サルコイドーシス、強皮症、ループス、パーキンソン病、硬化症、スティーブンス－ジョンソン症候群、新生物、フォンヴィレブランド病、血管炎、並びに川崎病を治療、軽減、抑制又は予防する方法及び組成物も提供する。
本開示は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、アテローム及び血管腫を含むが、これらに限定されない心血管疾患を患っている被験体を治療する方法及び組成物も提供する。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の正常な血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の一部の性質が変化し、アテローム性動脈硬化プラークにおいて密な毛細血管網を発生する慢性血管損傷の一形態である。これらの脆弱な微小血管は、出血を起こし、血液凝固につながり、その後の心筋への血流の減少及び心臓発作を伴う恐れがある。再狭窄は通例、冠状動脈バイパス手術、動脈内膜切除術及び心臓移植の後、特に心臓バルーン血管形成術、アテローム切除術、レーザーアブレーション又は血管内ステント留置術の後に起こる。
本明細書で使用される場合、「実質的に」及び「実質的な」という用語は、相当な程度又は範囲を指す。例えば事象、状況、特性又は性質とともに使用される場合、この用語は事象、状況、特性又は性質が正確に発生する場合だけでなく、本明細書に記載される例の典型的な許容レベル又は変動性を説明するような事象、状況、特性又は性質が極めて近似して起こる場合を指すこともある。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、与えられた値が端点の「少し上」又は「少し下」であってもよいと規定することによって数値範囲の端点に自由度を与えるために使用される。この用語の自由度は、特定の変数によって決まる場合があり、経験及び本明細書の関連する記載に基づく決定は当業者の知識の範囲内である。例えば、一態様においては、自由度は数値の約±１０％以内であり得る。別の態様においては、自由度は数値の約±５％以内であり得る。更なる態様においては、自由度は数値の約±２％、±１％又は±０．０５％以内であり得る。
概して、本明細書において、「又は」という用語は、「及び」及び「及び／又は」を含む。
本明細書で使用される場合、複数の化合物又は工程が便宜上、共通のリストに提示されることがある。しかしながら、これらのリストは、リストの各メンバーが別々の固有のメンバーとして個別に特定されるかのように解釈する必要がある。このため、反対の指示がない限り、かかるリストの個々のメンバーは、共通のグループに提示されていることのみに基づいて、同じリストの任意の他のメンバーと事実上同等であると解釈すべきではない。
本発明の化合物は遊離酸形態、遊離塩基形態、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能なエステル、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な代謝産物の形態、及び薬学的に許容可能な立体異性体の形態で有用であり得る。これらの形態は全て本発明の範囲内である。実際には、これらの形態の使用は、中性化合物の使用に相当する。
「薬学的に許容可能な塩」、「水和物」、「エステル」又は「溶媒和物」は、所望の薬理活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、本発明の化合物の塩、水和物、エステル又は溶媒和物を指す。有機酸を用いて、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、ナフチル酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩等の塩、水和物、エステル又は溶媒和物を生成することができる。無機酸を用いて、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及びチオシアン酸塩等の塩、水和物、エステル又は溶媒和物を生成することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩及びトシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
塩、水和物、エステル又は溶媒和物は、有機塩基と形成することもできる。酸性化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、従来の方法によって有機及び無機塩基と形成することができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン等が挙げられる。また、本化合物のアルミニウム塩は、対応するナトリウム塩を適切なアルミニウム錯体、例えば塩化アルミニウム六水和物等で処理することによって得ることができる。非毒性の有機塩基としては、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン及びトリ（ヒドロキシメチル）－メチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基の塩、水和物、エステル又は溶媒和物の例としては、アンモニアの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、並びに亜鉛塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩、水和物、エステル又は溶媒和物の形成に適した有機塩基には、非毒性であり、かかる塩、水和物、エステル又は溶媒和物を形成するのに十分に強力な有機塩基が含まれる。説明のために、かかる有機塩基類として、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン及びジシクロヘキシルアミン等のモノアルキルアミン、ジアルキルアミン及びトリアルキルアミン；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン等のモノヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン又はトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニン及びリジン等のアミノ酸；グアニジン；Ｎ－メチル－グルコサミン；Ｎ－メチル－グルカミン；Ｌ－グルタミン；Ｎ－メチル－ピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン；（トリヒドロキシ－メチル）アミノエタン等を挙げることができる。例えば、"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1-19 (1977)を参照されたい。したがって、塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；並びにベンジル及びフェネチルの臭化物等のアラルキルハロゲン化物を含む作用物質で四級化することができる。
塩基性化合物の塩、水和物、エステル又は溶媒和物は、オキサチアジン様化合物の遊離塩基を、適切な酸又は塩基を含有する水溶液又は水性アルコール溶液又は他の好適な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させることで塩を単離することによって調製することができる。代替的には、オキサチアジン様化合物の遊離塩基を酸と反応させ、酸性基を有するオキサチアジン様化合物を塩基と反応させてもよく、反応は有機溶媒中で行われ、この場合、塩は直接分離するか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、生体内変化を受けた後にその薬理効果（複数の場合もある）を示す本発明の化合物の誘導体を指す。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の改善（例えば水溶性（hydrosolubility）の増大）、及び／又は副作用（例えば毒性）の減少を目的として製剤化される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)に記載されているような当該技術分野で既知の方法を用いて本発明の化合物から容易に調製することができる。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシ基又はカルボキシ基の１つ以上をエステルに変換することによってプロドラッグへと変化させることができる。さらに、Ｎ－保護型の本発明の化合物も本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグの非限定的な例として含まれる。
「薬学的に許容可能な代謝産物」は、代謝的変換を受けた薬物を指す。殆どの薬物は、体内に入った後、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常は化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分布し、体内から排出される方法を変化させる。また、場合によっては、薬物の代謝が治療効果に必要とされる。例えば、代謝拮抗物質群の抗癌薬は、癌細胞に輸送された後に活性型へと変換される必要がある。殆どの薬物は何らかの代謝的変換を受けるため、薬物代謝に関与する生化学反応は多種多様であり得る。薬物代謝の主な部位は肝臓であるが、他の組織が関与する場合もある。
さらに、或る特定の組成物、濃度、投与レジメン、投与量、症候群又は病態、工程等が特定の一態様との関連で論考され得る。これは単に便宜上のことであり、かかる開示が本明細書に見られる他の態様にも同様に当てはまることが理解される。例えば、本開示の抗ＧＡＰＤＨ剤を投与する方法に関して記載された方法工程、活性剤、キット又は組成物のリストは、例えばＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態の少なくとも１つの兆候又は症状を治療、予防、抑制又は軽減する；ＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態を患う被験体に投与される薬物の少なくとも１つの副作用を治療、予防、抑制又は軽減する；ＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態の兆候又は症状の発生を治療、予防、抑制又は軽減する；血管形成を変調する；血管形成を調節する；血管新生を変調する；また、ＧＡＰＤＨ活性を調節する方法工程、活性剤、キット又は組成物に関連する態様を、これらの方法工程、活性剤、キット又は組成物が本明細書においてその態様との関連で再び記載されなくても直接支持する。
本明細書で使用され、当該技術分野で十分に理解されている「治療する」又は「治療」という用語は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能又は検出不能を問わず、１つ以上の症状又は病態の緩和又は改善、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）、疾患の進行の遅延又は減速、疾患の状態の改善又は緩和、疾患の再発の減少、及び寛解（部分又は完全を問わない）を挙げることができるが、これらに限定されない。「治療する」及び「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味する場合もある。本明細書に記載される方法は、治療方法として有用であることに加えて、疾患の予防又は予防法に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、本発明の化合物の任意の投与を指すことがあり、（ｉ）疾患の病状若しくは総体的症状を経験若しくは発現している哺乳動物、例えばヒトにおける疾患を予防若しくは抑制すること（すなわち、病状及び／又は総体的症状の更なる進行を止めること）、又は（ｉｉ）疾患の病状若しくは総体的症状を経験若しくは発現している哺乳動物、例えばヒトにおける疾患を改善すること（すなわち、病状及び／又は総体的症状を逆転させること）を含む。「制御する」という用語は、制御される病態を予防、治療、根絶、改善するか、又は別の形でその重症度を低下させることを含む。
濃度、量及び他の数値データは、本明細書において範囲形式で表現又は提示され得る。かかる範囲形式は、単に便宜上、簡潔にするために使用され、範囲の限界として明示的に列挙されている数値だけでなく、その範囲内に包含される個々の数値又は部分範囲の全てを、各々の数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように含むと柔軟に解釈する必要があることを理解されたい。例として、「約０．０１～２．０」の数値範囲は、約０．０１～約２．０の明示的に列挙される値だけでなく、指定の範囲内の個々の値及び部分範囲を含むと解釈する必要がある。このため、０．５、０．７及び１．５等の個々の値、並びに０．５～１．７、０．７～１．５及び１．０～１．５等の部分範囲がこの数値範囲に含まれる。さらに、かかる解釈は、範囲の広さ又は記載されている特性に関わらず適用されるべきである。加えて、他に指定のない限り、全てのパーセンテージが重量パーセンテージであることに留意されたい。
本開示の範囲を理解する上で、「含む（"including" or "comprising"）」という用語及びその派生語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の存在を除外するものではないオープンエンドな用語であることが意図される。上記の内容は、「含む」、「有する」という用語及びそれらの派生語等の同様の意味を有する語にも当てはまる。「なる（consisting）」という用語及びその派生語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の存在を除外するクローズドな（closed）用語であることが意図される。「から本質的になる」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程、並びに特徴、要素、成分、群、整数及び／又は工程の基本的な新規の特性（複数の場合もある）に実質的に影響を与えないものの存在を特定することが意図される。これらの移行語（すなわち「含む」、「なる」又は「本質的になる」）のいずれか１つへの言及が、具体的に使用されない他の移行語のいずれかへの置換えを直接支持することが理解される。例えば、「含む」から「から本質的になる」への用語の修正は、この定義により直接の支持が得られる。
幾つかのオキサチアジン様化合物が、２０１５年１２月１７日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５９７４１号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。或る特定の態様においては、式Ｉによるオキサチアジン様化合物を本発明に従って用いるが、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである。幾つかの態様においては、置換アルキル、置換フェニル又は置換アリールは、例えば１つ以上のハロゲン又はハロゲン含有分子、１つ以上のヒドロキシル基、１つ以上のアシル基、１つ以上のアシルオキシ基、１つ以上のアルコキシ基、１つ以上のアリール基、１つ以上のカルボキシ基、１つ以上のカルボニル基、１つ以上のアルキルカルボキシ基、１つ以上のアルキルスルホノキシ基、１つ以上のアルキルカルボニル基、１つ以上のニトロ基、１つ以上のシアノ基、１つ以上のアシルアミド基、１つ以上のフェニル基、１つ以上のトリル基、１つ以上のクロロフェニル基、１つ以上のアルコキシフェニル基、１つ以上のハロフェニル基、１つ以上のベンゾオキサゾール基、１つ以上のチアゾリン基、１つ以上のベンズイミダゾール基、１つ以上のオキサゾール基、１つ以上のチアゾール基、１つ以上のインドール基等、又はそれらの組合せを含む任意の適切な分子で置換されていてもよい。幾つかの態様においては、アルキル又は置換アルキルは、Ｃ１～Ｃ３０アルキルであり得る。幾つかの態様においては、アルキルは分岐又は非分岐であり得る。幾つかの態様においては、アリールは複素環式、多環式又は単環式であり得る。
Figure 2022533697000001
例示的なオキサチアジン様化合物としては、以下のもの：
Figure 2022533697000002
 及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドが挙げられる。
或る特定の態様においては、２２５０（テトラヒドロ１，４，５－オキサチアジン－４－ジオキシド又は１，４，５－オキサチアザン－４－ジオキシド）が、ＧＡＰＤＨを阻害し、例えば解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害に起因又は関連する疾患、障害、病態又は症状を含むが、これらに限定されない、本明細書の開示に従うＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害、病態、症状の少なくとも１つの兆候又は症状を治療、予防、抑制又は軽減するために使用される。
或る特定の態様においては、本開示は、化学化合物としての、組成物中の、また本開示の方法に従う投与のためのイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを提供する。
或る特定の態様においては、本開示は、本開示の化合物の１つ以上に結合したＧＡＰＤＨも含む。例えば、本開示は、ＧＡＰＤＨと上述の本開示の化合物の１つ以上との複合体又はコンジュゲートを含む。
本明細書で使用される場合、「複合体」は、ＧＡＰＤＨと複合した本開示の化合物の１つ以上を指し、本開示の少なくとも１つの化合物は、ＧＡＰＤＨに結合するか又はＧＡＰＤＨによって封鎖されている。本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」は、ＧＡＰＤＨに共有結合した本開示の化合物の１つ以上を指す。
幾つかの態様においては、上述の化合物の１つ以上がＧＡＰＤＨのシステインの１つ以上に共有結合していてもよい。幾つかの態様においては、上述の化合物の１つ以上がＧＡＰＤＨの触媒（活性部位）システイン－ＳＨ、すなわちＧＡＰＤＨのＣｙｓ－１５２に共有結合していてもよい。
或る特定の態様においては、本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで加水分解してイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを形成する化合物を含む。幾つかの態様においては、かかる化合物は２２５０、及びＲが水溶液中で脱離する基である式Ｉの化合物を含み得る。或る特定の態様においては、本開示は、化合物を被験体に投与することを含み、化合物がｉｎ ｖｉｖｏで加水分解又は代謝されて、イセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを形成する。かかる化合物の例としては、２２５０、及びＲが水溶液中で脱離する基である式Ｉの化合物が挙げられる。或る特定の態様においては、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解又は代謝されてイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを形成する化合物を被験体に投与することによってＧＡＰＤＨを阻害する方法を含む。或る特定の態様においては、本開示は、本開示の化合物を投与することによってＮＦｋＢ（ＮＦκＢ）を阻害する方法を含む。或る特定の態様においては、本開示は、本開示の化合物を投与することによってＢｃｌ－２の発現を減少させる方法を含む。或る特定の態様においては、本開示は、本開示の化合物を投与することによってＢａｘの発現を増加させる方法を含む。
或る特定の態様においては、本発明は、本明細書に記載される化合物、複合体又はコンジュゲート（その薬学的に許容可能な溶液を含む）を含有する組成物、例えば医薬組成物、並びに本開示の組成物を含有する投与可能な組成物、キット、医療デバイス及び医薬品容器にも関する。
本明細書に記載される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。一例においては、治療有効量は約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２０ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は被験体の体重のいずれかの開示範囲内の投与量若しくは範囲を含む。
化合物「の投与」又は「を投与する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を必要とする個体に、本発明の化合物を、例えば静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、腹腔内に、経眼的に（ophthalmically）、硝子体内注射によって、髄腔内に、鼻腔内に、肺内に、経皮的に、眼内に、吸入によって、経気管的に、硝子体内に、又はそれらの組合せで個体の身体に導入することができる形態で与えることを意味すると理解すべきである。幾つかの態様においては、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液等の経口剤形；静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）又は腹腔内（ＩＰ）、鼻腔内等の注射剤形；クリーム、ゼリー、粉末又はパッチを含む経腸又は非経口、経皮剤形；口腔内剤形；吸入粉末、スプレー、懸濁液等；及び肛門坐剤を含むが、これらに限定されない治療上有用な形態及び治療上有用な量で投与することができる。
所望される特定の投与経路に応じて、当該技術分野で既知の様々な薬学的に許容可能な担体を使用することができる。これらには固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤及び封入物質が含まれる。１つ以上のオキサチアジン様化合物の活性を実質的に妨げない任意の薬学的に活性な材料が含まれていてもよい。
本明細書で使用される場合、「静脈内投与」という用語は注射、注入及び他の静脈内投与方法を含む。
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でない必要があることを表す。
一態様においては、本開示は、本開示の１つ以上の化合物を単独で又は少なくとも１つの第２の活性剤と組み合わせて投与することを含む。例えば、幾つかの態様においては、本開示は、本開示の１つ以上の化合物を抗血管新生剤、抗自己免疫剤及び／又は抗新生物剤とともに、それを必要とする被験体に投与することを含む。
一態様においては、本開示は、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体においてＧＡＰＤＨ活性を阻害するために投与することを含む。一態様においては、本開示は、被験体の細胞におけるＧＡＰＤＨ活性を約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、被験体におけるＧＡＰＤＨ活性を阻害するために本開示の１つ以上の化合物を投与することによって、それを必要とする被験体においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の産生を低減又は阻害することを含む。
一態様においては、本開示は、例えば解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害に起因又は関連する疾患、障害又は病態を含むが、これらに限定されない、ＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態の少なくとも１つの兆候又は症状を治療、予防、抑制又は軽減するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。
幾つかの態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨを不可逆的に阻害するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、ミトコンドリア機能及びタンパク質産生を調節して、癌幹細胞（ＣＳＣ）を低減、阻害、防止及び／又は排除するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、ＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、腫瘍及び癌性細胞における反応種、例えば活性酸素種の産生又は局在化を増大させ、それにより正常細胞に影響を与えることなく癌細胞の生存性を低下させるために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、癌細胞／腫瘍の周囲の線維形成性組織の正常な細胞外基質への回復を誘導するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、サイトカインを低減、阻害、防止及び／又は除去するために、本開示の１つ以上の化合物を投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、被験体におけるサイトカイン放出又はサイトカインレベルの上昇を防止、阻害又は低減するために、本開示の１つ以上の化合物を被験体に同時投与することによって、サイトカイン放出又はサイトカインレベルの上昇を生じる療法／条件を有する被験体を治療することを含む。幾つかの態様においては、本開示は、Ｔ細胞誘導療法、例えばＣＡＲ－Ｔ及び二重特異性療法を含むが、これらに限定されない免疫療法において標的癌細胞への細胞傷害性を妨げることなくサイトカインを低減、阻害、防止及び／又は除去するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。
幾つかの態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨと関連する癌、自己免疫疾患、血管新生、又は本明細書に開示される他の疾患、障害、病態若しくは症状を有する被験体を選択することと、選択された被験体に本開示のオキサチアジン様化合物を含む１つ以上のＧＡＰＤＨ阻害剤を投与することとを含む、癌、自己免疫疾患、血管新生、又は本明細書に開示される他の疾患、障害、病態若しくは症状を有する被験体を治療する方法及び組成物を含む。
幾つかの態様においては、本開示は、被験体に本開示のオキサチアジン様化合物を含む１つ以上のＧＡＰＤＨ阻害剤を投与することを含む、被験体におけるＧＡＰＤＨと関連する癌、自己免疫疾患、新血管形成及び／又は過剰血管新生を治療する方法及び組成物を含む。
幾つかの態様においては、本開示は、被験体の生体サンプル中のＧＡＰＤＨを検出することと、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物による治療のために被験体を選択することとを含む、１つ以上のオキサチアジン様化合物による治療のためにＧＡＰＤＨと関連する癌、自己免疫疾患、新血管形成及び／又は過剰血管新生を有する被験体を選択する方法を含む。幾つかの態様においては、被験体におけるＧＡＰＤＨと関連する癌、自己免疫疾患、新血管形成及び／又は過剰血管新生は、被験体から細胞のサンプル又は生体サンプルを単離し、細胞又は生体サンプルにおけるＧＡＰＤＨ活性を評定することによって決定される。
幾つかの態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨを含有する細胞又は生体サンプルと１つ以上のオキサチアジン様化合物とを接触させ、細胞又は生体サンプルにおいてＧＡＰＤＨが阻害されるかを確認し、１つ以上のオキサチアジン様化合物からＧＡＰＤＨを阻害する少なくとも１つの化合物を選択することによって、１つ以上のオキサチアジン様化合物によるＧＡＰＤＨ阻害をスクリーニングする方法を含む。幾つかの態様においては、閾値を超える（例えば、対照を少なくとも３０％上回る）ＧＡＰＤＨ阻害は、化合物が抗癌、抗自己免疫、抗新血管形成及び／又は抗過剰血管新生活性を有することを示す。
幾つかの態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨを含有する細胞又は生体サンプルと１つ以上のオキサチアジン様化合物とを接触させ、細胞又は生体サンプルにおいてＧＡＰＤＨが阻害されるかを確認することによって、ＧＡＰＤＨが１つ以上のオキサチアジン様化合物によって阻害されるかを確認する方法を含む。
幾つかの態様においては、本開示は、癌、自己免疫疾患、新血管形成及び／又は過剰血管新生の治療のためにオキサチアジン様化合物の抗癌、自己免疫、新血管形成及び／又は過剰血管新生特性を評価する方法であって、細胞又は生体サンプルとオキサチアジン様化合物とを接触させることと、細胞又は生体サンプルにおいてＧＡＰＤＨが阻害されるかを確認することとを含み、オキサチアジン様化合物によるＧＡＰＤＨ阻害が、オキサチアジン様化合物が癌、自己免疫疾患、新血管形成及び／又は過剰血管新生の治療に有用であることを示す、方法を含む。
本開示の抗ＧＡＰＤＨ剤は、様々な疾患、障害及び病態を患うリスクがあるか又は患っている被験体に投与することができる。かかる疾患、障害及び病態は、新血管形成及び／又は過剰血管新生を特徴とし得る。本開示は、血管形成を変調及び調節し、血管新生を変調及び調節し、血管新生関連又は新血管形成関連の疾患、障害及び病態とも称される新血管形成及び／又は過剰血管新生を予防、治療、抑制又は軽減する方法及び組成物も提供する。かかる疾患、障害及び病態の非限定的な例としては、癌腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、肉腫、転移性固形腫瘍及び混合型癌を含むが、これらに限定されない腫瘍、癌、皮膚疾患（乾癬、毛細血管拡張症、創傷肉芽化、強皮症、感染症の結果としての新血管形成（例えば猫ひっかき病、細菌性潰瘍等）を含むが、これらに限定されない）、黄斑変性又は加齢性失明、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍及び創傷、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜の新血管形成、角膜の新血管形成（トラコーマ、感染症、炎症、移植又は外傷に起因するもの等）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、虚血性網膜症、高血圧性網膜症、閉塞性網膜症、未熟児網膜症、外傷後の新血管形成、感染症後の新血管形成、移植後の新血管形成、網膜剥離又は網膜変性後の新血管形成、新血管形成緑内障、前房及び／又は前房隅角新血管形成、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、網膜下新血管形成、水晶体後線維増殖症、眼ヒストプラスマ症候群、近視性変性、網膜色素線条症、ブドウ膜炎、ルベオーシス、水晶体後線維増殖症、眼ヒストプラスマ症及び特発性中心性漿液性網脈絡膜症、筋萎縮性側索硬化症、サルコイドーシス、強皮症、ループス、パーキンソン病、硬化症、スティーブンス－ジョンソン症候群、新生物、フォンヴィレブランド病、血管炎、並びに川崎病の１つ以上が挙げられる。
本開示は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、アテローム及び血管腫を含むが、これらに限定されない心血管疾患を患っている被験体を治療する方法及び組成物も提供する。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の正常な血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の一部の性質が変化し、アテローム性動脈硬化プラークにおいて密な毛細血管網を発生する慢性血管損傷の一形態である。これらの脆弱な微小血管は、出血を起こし、血液凝固につながり、その後の心筋への血流の減少及び心臓発作を伴う恐れがある。再狭窄は通例、冠状動脈バイパス手術、動脈内膜切除術及び心臓移植の後、特に心臓バルーン血管形成術、アテローム切除術、レーザーアブレーション又は血管内ステント留置術の後に起こる。これは微小血管の広範な成長を伴う。本明細書で提供される方法は、心血管組織における血管新生を阻害することによって、これらの心血管疾患の治療に有用である。
一態様においては、本開示は、黄斑変性の治療に関する。特に、本開示の化合物を含有する眼科用製剤を、それを必要とする被験体に投与する。本開示による眼科適応症は、糖尿病性黄斑浮腫を有する又は有しない人々におけるあらゆる形態の糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫を含む。糖尿病性網膜症は、何百万もの人々に影響を及ぼす深刻な病態である。一態様においては、本開示の組成物を硝子体内注射によって投与する。
幾つかの態様においては、本開示は、被験体における新血管形成及び／又は過剰血管新生を軽減、抑制及び／又は予防する必要がある被験体に本開示の１つ以上の化合物を投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することを含む。幾つかの態様においては、少なくとも１つの兆候又は症状は、発疹、筋肉痛、関節痛、倦怠感、貧血、炎症、腹痛、腹部膨満、下痢、嘔気、呑酸、体重増加、発熱、持続的な頭痛、出血性合併症（例えば出血）、高血圧、低血圧、血球数減少、腫瘍成長、悪液質、光線過敏症、眼の充血、目への刺激又はそれらの組合せを含み得る。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に同時投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することで、新血管形成及び／又は過剰血管新生に起因又は関連する疾患、障害又は病態を患う被験体に投与される薬物の少なくとも１つの副作用を予防、抑制又は軽減することを含む。幾つかの態様においては、少なくとも１つの副作用は、出血性合併症（例えば出血）、高血圧、下痢、倦怠感、血球数減少、創傷治癒の低下、皮膚の痒み、乾燥若しくは剥離、ドライアイ若しくは涙目、痛み、頭痛、発疹、眩暈、体重減少、脱毛、腫脹、異常な打撲傷、発作、筋力低下、痺れ、感染症、発熱、悪寒、疼痛、痛み、食欲不振、体重の変化、関節痛／腫脹、又はそれらの組合せの１つ以上を含み得る。
一態様においては、本開示は、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物と化学療法薬とを同時投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害することで、化学療法薬の治療指数を増加させる（例えば毒性を低下させる、薬物の腫瘍取込みを増加させる、有効性を増大させる）ための方法及び組成物を含む。幾つかの態様においては、化学療法薬は、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、インフリキシマブ、エクリズマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブを含み得る。幾つかの態様においては、この組合せは、共同療法の毒性を低くすることによって治療指数を増加させる。毒性が低いほど、許容可能な副作用を維持しながら送達する化学療法薬（複数の場合もある）を多くすることができる。共同療法がより効果的であるため、より少ない化学療法薬が以前の組成物によってもたらされたのと同じ結果を得るために使用され得ることも企図される。
「同時投与する」又は「組み合わせて投与する」という表現は、本明細書で使用される場合、２つ（以上）の作用物質が時間的に並んで投与されることを意味する。同時投与又は組合せは、２つの作用物質を単一の製剤に混合するか、又は２つの作用物質を別々ではあるが同時に若しくは短い時間間隔で別々に投与することによって達成することができる。例えば、概して、２つの作用物質は、６時間～１６８時間の時間範囲内に同時投与される。この場合、作用物質をいずれの順序で投与してもよく、すなわち化学療法薬を初めに投与しても、又は本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を初めに投与してもよい。幾つかの態様においては、２つの作用物質を単一の製剤中で同時投与するか、又は順次、別々に同時投与する。
一態様においては、本開示は、化学療法薬に関連する毒性を、化学療法薬で治療され、かかる毒性のリスクがある患者において低減する方法に関し、この方法は、上記患者の化学療法薬に関連する毒性のリスクが低下するように、上記患者を１つ以上のオキサチアジン様化合物及び化学療法薬で治療することを含む。一実施形態においては、化学療法薬に関連する毒性は心毒性、腎毒性、肝毒性、肺毒性、皮膚毒性又は胃腸毒性である。例えば、アントラサイクリンを含む幾つかの化学療法薬は、心臓に直接的な損傷（急性又は慢性のいずれか）を引き起こす恐れがある。シスプラチン、シクロフォスファミド及びイホスファミドを含む化学療法薬は、尿路／腎臓毒性を生じる。ブレオマイシンを含む肺毒性を有する薬物は、肺に深刻な影響を与える恐れがある。皮膚毒性も化学療法薬によく見られ、一過性の発疹（カルムスチン、シタラビン、ゲムシタビン、アスパラギナーゼ及びプロカルバジン）、光過敏性（マイトマイシン、５－ＦＵ、メトトレキサート、ビンブラスチン及びダカルバジン）、皮膚炎、色素沈着過剰、蕁麻疹、爪の変化、脱毛症及び放射線リコールが含まれる。口内炎又は下痢を含む胃腸毒性もよく見られる。
幾つかの態様においては、患者は、胆道癌；膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌；乳癌；トリプルネガティブ乳癌；子宮癌；卵管癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸癌；膀胱癌；子宮内膜癌；網膜芽細胞腫；膣癌；外陰癌；食道癌；口腔癌（mouth cancer）；胃癌；腎癌；急性リンパ性及び骨髄性白血病を含む血液学的腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病及びページェット病を含む上皮内新生物；肝癌（肝臓癌腫）；肺癌；頭頸部癌又は口部癌（oral cancer）（口腔、咽喉、食道、鼻咽頭、顎、扁桃、鼻、唇、唾液腺、舌等）；ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；扁平上皮癌を含む口部癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫；虫垂癌；胆管癌；骨癌；カルチノイド腫瘍；軟部組織肉腫；横紋筋肉腫；眼癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞及び間葉細胞から生じるもの並びにファローピウス管癌を含む卵巣癌；胆嚢癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び骨肉腫を含む肉腫；黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌を含む皮膚癌；生殖細胞腫瘍（精上皮腫、非精上皮腫（奇形腫、絨毛癌））、間質腫瘍及び胚細胞腫瘍を含む精巣癌；陰茎癌；血管内皮腫；消化管癌；尿管癌；尿道癌；脊髄癌；脳下垂体癌；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；甲状腺腫及び髄様癌を含む甲状腺癌；並びに腺癌及びウィルムス腫瘍を含む腎癌を含むが、これらに限定されない癌又は腫瘍を患っている。幾つかの態様においては、癌又は腫瘍は乳癌、前立腺癌、大腸癌、リンパ腫、多発性骨髄腫及び黒色腫を含む。
かかる分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療効果のある用量）を決定することによって決定することができる。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表すことができる。
本明細書で使用される場合、化学療法薬に関する「治療指数」という用語は、化学療法薬の安全性を示す。幾つかの態様においては、治療指数は、治療効果（例えば癌細胞の死滅）をもたらす治療剤の量と毒性（例えば肝臓毒性）を引き起こす治療剤の量との比較を含み得る。或る特定の実施形態によると、限定されるものではないが、（１）化学療法薬の投与量を現在の治療投与量よりも増加させる場合、（２）化学療法薬の投与量を現在の治療投与量と同じままにする場合、又は（３）化学療法薬の投与量を現在の治療投与量よりも減少させる場合を含む、本明細書に記載される組成物及び／又は方法を用いて治療指数の改善が生じ得ることが企図される。幾つかの実施形態においては、本段落のシナリオを含む組成物及び方法は、毒性が悪化しない、より少ない又はない状態で改善された又は現在の治療投与量で見られるのと同様の治療効果を引き出すことができる。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における新血管形成を予防することで血管形成を下方調節するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで血管新生を下方調節するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで解糖障害を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することでタンパク質分解経路の障害を予防、抑制、軽減又は逆転させるために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで無制御のタンパク質凝集を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで好気的解糖を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、ミトコンドリア機能障害を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することでグルコース取込み又は代謝の増大を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで自己免疫反応を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで免疫反応を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することで正常細胞のアポトーシスの機能障害を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与し、それにより被験体における望ましくない過剰血管新生を予防することでオートファジーの障害を抑制するために、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害する方法を含む。
一態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を被験体に投与することによってＧＡＰＤＨ活性を阻害、低減又は防止することを含み、１つ以上のオキサチアジン様化合物が被験体のＧＡＰＤＨの活性中心の反応性（触媒）システイン－ＳＨと相互作用し、それにより被験体のＧＡＰＤＨを不活性化する。
幾つかの態様においては、本開示は、被験体におけるＧＡＰＤＨの触媒活性を用量及び時間依存的に低下させることを含む。例えば、本開示の化合物によるＧＡＰＤＨの阻害は、例えばＧＡＰＤＨの触媒システインとの共有結合性相互作用による酵素の不活性化に起因し得る。この相互作用は、患者における本開示の化合物の薬物動態及び投与スケジュールに大きな影響を与える。幾つかの態様においては、共有結合的に不活性化されると、ＧＡＰＤＨ活性は、新たな酵素タンパク質の合成によってしか回復させることができない。したがって、標的阻害の期間は、ＧＡＰＤＨ酵素の半減期によって決まる。代謝及び排出される本開示の遊離化合物の血中レベルの測定は、標的の阻害の指標としては時代遅れとなる。幾つかの態様においては、患者に投与される本開示の化合物の血中レベルは、この現象のために酵素の活性状態を反映しない。酵素の阻害の期間は、血中の本開示の遊離化合物の存在をはるかに超える。このため、本開示の化合物の投与間隔は、ＧＡＰＤＨ酵素タンパク質の半減期に基づく。
一態様においては、静脈内に、経口的に又はそれらの組合せで投与される１つ以上のオキサチアジン様化合物又はその組合せで患者を治療する。一態様においては、静脈内に、経口的に又はそれらの組合せで投与される２２５０（「化合物２２５０」、「Ｃ－２２５０」又は「ＧＰ－２２５０」とも称される）で患者を治療する。
一態様においては、解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害に起因又は関連する疾患、障害又は病態を有する被験体の治療のための１つ以上の治療薬、例えば抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ブロルシズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ベバシラニブ、アフリベルセプト、チアゾリジンジオン、コンベルセプト及びランパリズマブ、コルチコステロイド、免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、抗炎症薬、例えばフマル酸ジメチル、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体モジュレーター、例えばシポニモド、フィンゴリモド、セラリフィモド、オザニモド、ポネシモド、自己免疫モジュレーターペプチド、例えばグラチラマー酢酸塩及び同様のランダムサイズペプチド、生物学的薬物、例えば抗体、融合タンパク質及びインターフェロンベースの薬物の投与と併せて１つ以上のオキサチアジン様化合物又はその組合せを患者に投与する。
幾つかの態様においては、本開示は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を、トシリズマブ、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗炎症性化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＴＮＦ阻害剤（例えばエタネルセプト）、シルツキシマブ、Ｔ細胞枯渇抗体療法、例えばアレムツズマブ及び抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、ＩＬ－１Ｒ系阻害剤（アナキンラ）、イブルチニブ、並びにシクロフォスファミドの１つ以上と組み合わせて投与することを含む。
本発明による化合物は、任意の好適な方法によって投与することができる。経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、口腔内崩壊錠及び顆粒が挙げられる。かかる固体剤形においては、与える組成物を少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は充填剤若しくは増量剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム）、保湿剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレイ）及び滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、並びにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖等の賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟及び／又は硬ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、与えられた組成物（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又はそれを標的として、任意に遅延して放出するような組成であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖等の賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することができる。
或る特定の態様においては、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ゼラチン、メグルミン及びフィッシュゼラチンの１つ以上を含有する賦形剤配合物を含有し得る。或る特定の態様においては、カプセルは、化合物２２５０をタウロリジン及び／又はタウルルタムと組み合わせて含有し得る。カプセルは任意に、リコペン、エラグ酸（ポリフェノール）、クルクミン、ピペリン、デルフィニジン、レスベラトロール、スルフォラファン等のイソチオシアネート、カプサイシン及びピペルロングミンの１つ以上を更に含有していてもよい。
請求項に係る発明の化合物は、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態で使用する場合、より高い血中レベルを達成することができる。本発明は、錠剤形態の又はカプセルに封入された本開示の化合物のマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を含む。
或る特定の態様においては、本開示は、オキサチアジン様化合物を患者に経口投与することに関する。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、カプセル又は錠剤に製剤化される。或る特定の態様においては、経口剤形は、約５０ｍｇ～１０００ｍｇのオキサチアジン様化合物を含有する。或る特定の態様においては、経口剤形は、約１００ｍｇ～５００ｍｇのオキサチアジン様化合物を含有する。或る特定の態様においては、経口剤形は、約２００ｍｇ～４００ｍｇのオキサチアジン様化合物を含有する。或る特定の態様においては、経口剤形は、約２５０ｍｇ～３５０ｍｇのオキサチアジン様化合物を含有する。或る特定の態様においては、オキサチアジン様化合物はＣ－２２５０である。
幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約０．０１μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度にて組成物中で与えられる。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約０．１μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌの濃度にて組成物中で与えられる。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約１０μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの濃度にて組成物中で与えられる。
幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約０．００１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約３．５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約２．５ｗｔ％又は約１ｗｔ％～約２ｗｔ％の濃度にて組成物中で与えられる。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約０．０１％～約１．５％の濃度にて組成物中で与えられる。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約０．１％～約１％の濃度にて組成物中で与えられる。幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、約１００μＭ～約５０００μＭ、約２５０μＭ～約２５００μＭ、約５００μＭ～約２０００μＭ、約７５０μＭ～約１５００μＭ、約１０００μＭ～約１２５０μＭの濃度、又は列挙される範囲内の任意の他の濃度にて組成物中で与えられる。
幾つかの態様においては、オキサチアジン様化合物は、単位剤形の組成物中で与えられる。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、適正な医療行為に従う単回投与での哺乳動物等の動物、例えばヒト被験体への投与に好適な量のオキサチアジン様化合物を含有する組成物である。これらの組成物は、約０．１ｍｇ（ミリグラム）～約５００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約３５０ｍｇのオキサチアジン様化合物を含有し得る。本発明の組成物による治療の頻度は、所望の標的血漿レベルが達成及び維持されるように変更することができる。このため、治療スケジュールの非限定的な例としては、毎日、１日２回、１日３回、毎週、隔週、毎月及びそれらの組合せが挙げられる。代替的には、本発明の組成物は、持続注入又はボーラスに続く、例えば投与される薬物の速度及び投与量が異なる１回、２回、３回以上の異なる持続注入として投与することもでき、かかるレジメンは、１回以上の付加的なボーラス注射によって任意に中断される。
或る特定の態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害につながることが予想される治療剤の投与の前に被験体に投与する。例えば、一態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害につながる（例えば、直接的又は間接的に引き起こす又は促進する）ことが予想される治療剤の投与の約１２時間～９６時間、例えば２４時間、４８時間又は７２時間前に投与する。一態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害につながることが予想される治療剤の投与の前に１回又は複数回投与する。或る特定の態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害につながることが予想される治療剤と同時に被験体に投与する。或る特定の態様においては、オキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害を促進することが予想される治療剤の被験体への投与後約１時間～約２４時間、約４時間～約１８時間、約６時間～約１５時間又は約８時間～約１２時間以内に被験体に投与する。
或る特定の態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジー血管新生（autophagy angiogenesis）の障害が生じることが予想される期間にレジメンに従って投与する。例えば、一態様においては、本開示の１つ以上のオキサチアジン様化合物を、被験体における解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、及び／又はオートファジーの障害につながることが予想される治療剤の投与の前、最中及び／又は後に、患者の生涯にわたって、寛解するまで、数年、数ヶ月、２週間～１２週間の期間、３週間～１０週間の期間、又は４週間～８週間の期間にわたって毎日、隔日、隔週又は毎週投与する。
一態様においては、１つ以上のオキサチアジン様化合物は、組成物中で与えられ、それを必要とする被験体に約０．００１ｇ～約１０００ｇ、例えば約０．０１ｇ～約５００ｇ、０．１ｇ～３００ｇ、０．５ｇ～２００ｇ、１ｇ～１００ｇ、又は列挙される範囲内の任意の量であり得る総１日投与量で投与される。１日投与量は、経口投与可能な組成物の形態で投与され得る。１日投与量はカプセル、錠剤又は薬学的に許容可能な溶液の形態で投与してもよい。１日投与量は、化合物２２５０を約０．０１％～約５％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約３％（ｗ／ｖ）、約０．５％～約２．５％（ｗ／ｖ）又は約１％～約２％（ｗ／ｖ）の濃度で含有する形態で投与してもよい。
１日投与量は、１つ以上のオキサチアジン様化合物を約０．００１μｇ／ｍｌ～約１０００μｇ／ｍｌ、約０．０１μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ～約３００μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ～約２００μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ又は約１５μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌの濃度で含有する形態で投与してもよい。１日投与量は、１つ以上の可溶化剤、例えばポリオールを含有する形態で投与してもよい。
オキサチアジン様化合物の有効投与量は、組成物中で与えられ、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇのオキサチアジン様化合物を含有する投与単位を含み得る。幾つかの態様においては、投与単位は隔日、隔週又は毎週投与される。
任意の特定の患者の具体的な有効用量は、新血管形成及び／又は過剰血管新生、障害又は疾患の重症度又は可能性；用いられる特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食生活；特定の化合物の調製；投与の時間及び経路；投与期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される治療剤；並びに医学分野で既知の同様の要因を含む様々な要因によって決まる。有効用量は、ＧＡＰＤＨ媒介性障害、疾患又は病態の悪化又は改善に応じて時間とともに変更してもよい。慢性病態については、被験体に有効用量を数日、数週間、数ヶ月、数年又は被験体の生涯にわたって与えることができる。投与又は同時投与の回数及び頻度は、ＧＡＰＤＨ媒介性障害、疾患又は病態の可能性又は重症度、並びに投与される特定の化合物及び／又は被験体に投与される第２の治療活性剤に対する患者に特異的な応答によって異なり得る。
別の態様においては、本開示は、ＧＡＰＤＨの付加的な阻害剤を特定するスクリーニングアッセイのための方法、キット、装置又はデバイスを提供する。１つ以上の試験化合物をＧＡＰＤＨへの結合及びＧＡＰＤＨの阻害についてアッセイすることができる。一態様においては、本開示は、試験化合物と好適な緩衝剤又は溶媒、例えば試験化合物を溶解する緩衝剤又は溶媒とを組み合わせることと、試験化合物と緩衝剤中の組換えＧＡＰＤＨとを接触させて反応混合物を形成することと、反応混合物のアリコートを酵素活性アッセイに供して、ＧＡＰＤＨを阻害する化合物を特定することとを含む。
幾つかの態様においては、酵素活性アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、対照溶媒と比較したＮＡＤ＋濃度の変化を検出する組換えＧＡＰＤＨプローブを用いて行うことができる。幾つかの態様においては、酵素活性アッセイは、ピロリン酸ナトリウム緩衝剤を含み得る。幾つかの態様においては、組換えＧＡＰＤＨプローブをヒ酸ナトリウム、ＮＡＤ＋及びグリセルアルデヒド－３－リン酸（Ｇ３Ｐ）とともにインキュベートしてもよい。酵素活性は、ＮＡＤ＋の還元による３４０ｎｍでの吸光度の上昇としてマイクロプレートリーダー分光光度計を用いて、例えば室温で測定することができる。幾つかの態様においては、組換えＧＡＰＤＨを初めにピロリン酸ナトリウム緩衝剤で、例えば１００μｌの容量まで希釈してもよい。続いて、ヒ酸ナトリウム、ＮＡＤ＋及びＧ３Ｐを含有する付加的な１００μｌの反応ミックスを、リピートピペッター（repeat pipettor）を用いて各ウェルに迅速に添加し、プレートをプレートリーダーにおいて、例えば５秒間混合してもよく、次いで吸光度測定を行う。幾つかの態様においては、吸光度を２０分間にわたって１０秒～２０秒に１回測定してもよく、線形位相における吸光度の変化から速度を算出する。ＧＡＰＤＨの阻害は、対照溶媒と比較したＮＡＤ＋還元の速度の減少によって示される。
一態様においては、本開示は、試験化合物と溶媒とを組み合わせて溶液を形成することと、溶液と緩衝剤中の組換えＧＡＰＤＨとを接触させて反応混合物を形成することと、反応混合物のアリコートを酵素活性アッセイに供することと、酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較して酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度を低下させる試験化合物を特定することによってＧＡＰＤＨを阻害する試験化合物を特定することとを含む、ＧＡＰＤＨの阻害剤を特定する方法を提供する。
別の態様においては、本開示は、臨床用途のためのバイオマーカーを提供する方法、キット、装置又はデバイスを提供する。幾つかの態様においては、本開示は、癌を患っている又は患うリスクがある患者に使用されるバイオマーカーを提供する。幾つかの態様においては、本開示は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を被験体から得て、ＰＢＭＣを溶解させ、溶解させたＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨ活性をモニタリングすることによってバイオマーカーとしてＧＡＰＤＨを使用する方法を提供する。幾つかの態様においては、方法は、ＰＢＭＣ溶解物を酵素活性アッセイに供することと、酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較した酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の低下に基づいて、投与されたＧＡＰＤＨ阻害剤によるＧＡＰＤＨの阻害をモニタリングすることとを含む。
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＧＡＰＤＨの阻害は、癌性組織におけるＧＡＰＤＨ阻害の状態のバイオマーカーとして機能し得る。癌組織と同様に、本開示の化合物はＰＢＭＣにおいてＧＡＰＤＨを共有結合的に阻害し得る。しかしながら、癌細胞とは対照的に、ＧＡＰＤＨはＰＢＭＣにおいて律速ではなく、これらの細胞に有害でない。ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨタンパク質の半減期は、患者の癌組織における半減期と同じ又は同様であると推定される。ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨの阻害の程度は、標的組織におけるＧＡＰＤＨの活性状態を直接反映し得る。
幾つかの態様においては、本開示は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を被験体から得て、ＰＢＭＣを溶解させ、溶解させたＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨ活性をモニタリングし、溶解させたＰＢＭＣを酵素活性アッセイに供し、酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の変化を検出し、対照溶媒と比較した酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の低下に基づいて、投与されたＧＡＰＤＨ阻害剤によるＧＡＰＤＨの阻害をモニタリングし、ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨの阻害の程度を決定し、特定の化合物によるＧＡＰＤＨの阻害の程度が所定の閾値、例えば約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約９５％を超える場合に、本開示の特定のＧＡＰＤＨ阻害剤化合物での治療に適した候補として被験体を特定することによって、本開示の１つ以上の化合物で治療された患者におけるＧＡＰＤＨ阻害の程度を追跡する方法を提供する。
以下の実施例を参照して本開示の態様を更に説明するが、これらは例示のみを目的として提示され、本発明の範囲の限定又は本発明の解釈に用いられるべきではない。
実施例１
本開示の様々なオキサチアジン様化合物を合成し、ＧＡＰＤＨとの相互作用についてアッセイする。イセチオン酸アミド及びメチレングリコールが加水分解産物として特定された。反応性の一過性の反応中間体は、イセチオン酸ヒドロキシメチルアミドである。この中間体は、ＧＡＰＤＨの活性中心の反応性システイン－ＳＨと共有結合的に相互作用し、酵素を不活性化する。共有結合的に標識された酵素を精製し、標識ペプチドの質量分析を含む様々な分析法を用いて反応中間体を特定し、解明する。
実施例２
本開示の化合物によるＬＰＳ刺激性サイトカイン放出の阻害をアッセイし、低グルコース（０．５ｍＭ）と比べて高グルコース（１０ｍＭ）下でより高いことが見出される。ヘプテリジン酸が陽性対照である。
実施例３
乳酸塩産生を代理尺度として用いると、ＬＰＳ刺激に対する本開示の化合物の影響は、乳酸塩の減少を伴う。ＬＰＳ刺激は、ワールブルク様の解糖の増加を生じる。ＧＡＰＤＨが、かかる高解糖条件下でのみ律速となる。
実施例４
組換えＧＡＰＤＨは、２２５０によって直接阻害される。無細胞アッセイであることからインキュベーション時間が重要となる可能性がある。ＧＡＰＤＨの最大半量又は完全な阻害に必要とされる特定の用量をｉｎ ｖｉｔｒｏ及び齧歯類においてｉｎ ｖｉｖｏで試験する。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのデータは、ＧＡＰＤＨを組織、例えば癌組織において様々な程度まで阻害するのに必要とされる用量の標的に関連する尺度を与え、これは、アポトーシス又はＲＯＳ産生の誘導等の細胞アッセイとは対照的に、本開示の化合物の影響のより直接的な尺度である。
患者における本開示の化合物によるＧＡＰＤＨの占有の程度は、本開示の化合物のＰＥＴ適合性誘導体を用いて、例えばＦｌｕｏｒ １８を組み込むことによって直接検出される。
実施例５
ＧＡＰＤＨは、腫瘍細胞等の好気的解糖の条件下で動作する細胞における律速解糖酵素である。したがって、部分的な阻害が腫瘍細胞のエネルギー代謝を障害することが予想される。これは正常細胞とは対照的である。それらのエネルギー代謝は、主に酸化的リン酸化に基づく。ＧＡＰＤＨは、正常細胞においては解糖の律速酵素ではなく、ＧＡＰＤＨの部分的な阻害は許容される。ＧＡＰＤＨ酵素活性の程度を、１００μＭ及び２５０μＭの濃度の２２５０を用いて対照に対して試験した。結果を図１に示し、これにはＧＡＰＤＨ酵素活性の阻害が示される。組換えＧＡＰＤＨ（ｒＧＡＰＤＨ）の活性に対するＧＰ－２２５０（１００μＭ及び２５０μＭ）による処理の影響を、３７℃で最長６０分間のインキュベーション後にＧｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Abcamのａｂ２０４７３２）を用いて試験した。ｒＧＡＰＤＨ活性は、１００μＭ及び２５０μＭのＧＰ－２２５０によって用量及び時間依存的に、非処理対照と比較して最大４０％まで阻害される。６０分の時点での対照値は、酵素の熱的不安定性のために３０分の時点と比較して僅かに減少した。ＧＰ－２２５０の曲線は、対照に対して正規化していない測定データである。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示する。
組換えタンパク質を用いたＧＡＰＤＨ活性アッセイにより、時間及び濃度依存的な活性の顕著な阻害が示される。ＧＰ－２２５０による部分的な阻害が腫瘍細胞のエネルギー代謝を障害するのに十分であることが注目に値する。このことは、部分的なＧＡＰＤＨ阻害に必要とされる濃度に相当するＧＰ－２２５０の濃度によって達成されるＡＴＰの減少によって実証される（図４を参照されたい）。
実施例６
ＲＯＳの形成に対する様々な濃度のＧＰ－２２５０による処理の効果を、図２に示すように２つの膵臓癌細胞株であるａ）ＰａｎｃＴｕＩ及びｂ）ＢｘＰＣ３において試験した。どちらの細胞株においても、ＲＯＳの増加は濃度依存的であった。ＢｘＰＣ３細胞株は、ＰａｎｃＴｕＩよりもＲＯＳの形成に対する感受性が高かった。ＲＯＳの形成に必要とされるＧＰ－２２５０のやや高い濃度（５００μＭ以上）は、この細胞アッセイにおける９０分間と短いインキュベーション時間による可能性が最も高い。より高いＧＰ－２２５０の効力が、より長いインキュベーション時間で予想される。
図２に、ＲＯＳの形成を示す。ＲＯＳの形成に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響を、２つの膵臓癌細胞株ａ）ＰａｎｃＴｕＩ及びｂ）ＢｘＰＣ３において、３７℃で９０分間のＧＰ－２２５０とのインキュベーション後に蛍光ＲＯＳ検出アッセイ（ＲＯＳ／Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Abcam（ａｂ１３９４７６））を用いて試験した。陰性対照（ＮＣ＋ＮＡＣ）は、Ａｓｓａｙ Ｋｉｔの一部であるＲＯＳ阻害剤に加えてＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ；５ｍＭ）を含んでいた。非処理対照（Ｕ）。データは平均±Ｓ．Ｄとして提示する。非処理対照（Ｕ）と比較して算出した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
実施例７
腫瘍細胞におけるＡＴＰのレベルを、そのエネルギー代謝に対するＧＰ－２２５０の影響の尺度とみなす。ＡＴＰを図３に示すようにＰａｎｃＴｕＩ細胞株において３時間、６時間及び２４時間の時点で試験した。ＡＴＰを図４に示すようにＢｘＰＣ３細胞株においても３時間、６時間及び２４時間の時点で試験した。分析したどちらの細胞株においても、ＡＴＰ量がＧＰ－２２５０の濃度及びインキュベーション時間に応じて減少する。ＡＴＰの減少は、ＰａｎｃＴｕＩでは３時間後、より感受性が低いＢｘＰＣ３では６時間の時点で２５０μＭにて既に明らかである。この濃度でＧＡＰＤの部分的な阻害が引き起こされるため（図１）、ＧＡＰＤ阻害がＡＴＰの減少に関連付けられ、それ自体がアポトーシスの誘導に十分なシグナルとなる。ＡＴＰの減少は、細胞傷害性によるものではない。ＧＰ－２２５０による細胞生存性の任意の障害は、ＡＴＰを減少させるのに必要とされる濃度よりも高い濃度を必要とした。
図３に、ＰａｎｃＴｕＩ細胞株におけるＡＴＰの減少を示す。３７℃でａ）３時間、ｂ）６時間及びｃ）２４時間のインキュベーション後の細胞生存性（薄い棒）と比較したＡＴＰの量（濃い棒）に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響。ＡＴＰの強い減少は、ＧＰ－２２５０によるエネルギー代謝の障害を反映する。ＡＴＰの減少は、細胞生存性の減少に先行するため、細胞生存性の障害に起因するものではない。ＡＴＰは発光検出キット（Abcamのａｂ１１３８４９）によって測定し、細胞生存性はＭＴＴ試験（SigmaのＭ５６５５）によって測定した。データは、非処理対照（ＮＣ）に対する変化（％）として示し、平均±Ｓ．Ｄとして提示する。ＮＣと比較した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
図４に、ＢｘＰＣ３細胞株におけるＡＴＰの減少を示す。３７℃でａ）３時間、ｂ）６時間及びｃ）２４時間のインキュベーション後の細胞生存性（薄い棒）と比較したＡＴＰの量（濃い棒）に対する指定濃度のＧＰ－２２５０による処理の影響。ＡＴＰの強い減少は、ＧＰ－２２５０によるエネルギー代謝の障害を反映する。ＡＴＰの減少は、細胞生存性の減少に先行するため、細胞生存性の障害に起因するものではない。ＡＴＰは発光検出キット（Abcamのａｂ１１３８４９）によって測定し、細胞生存性はＭＴＴ試験（SigmaのＭ５６５５）によって測定した。データは、非処理対照（ＮＣ）に対する変化（％）として示し、平均±Ｓ．Ｄとして提示する。ＮＣと比較した有意水準。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
実施例８
アポトーシス経路は、ＡＴＰの減少又はＲＯＳの増加によって誘発される。これらは、アポトーシス促進（死）タンパク質Ｂａｘと抗アポトーシス（生存）タンパク質Ｂｃｌ－２との間の平衡の移動を引き起こす。ミトコンドリアが不安定化になり、アポトーシスカスパーゼカスケードがアポトーシス細胞自殺を確定する。ＧＰ－２２５０（２００μＭ）は、ウエスタンブロット（図５）に示されるように、インキュベーション時間の増加とともにＢａｘの発現を増加させ、ＢＣｌ－２の発現を減少させた。Ｂａｘの増加及びＢｃｌ－２の減少により、ＧＰ－２２５０が内因性のミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘発することが示される。加えて、Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２比を変化させるのに十分なＧＰ－２２５０の濃度（２００μＭ）は、部分的なＧＡＰＤＨ阻害のための濃度（２５０μＭ）に相当する（図１）。この発見により、ＧＡＰＤＨ阻害がアポトーシスの誘導に関連付けられる。
ＢａｘとＢｃｌ－２との発現の比率は、転写因子ＮＦｋＢ（ＮＦκＢ）の制御下にある。ＮＦｋＢは腫瘍細胞の生存を支持する。これは、Ｂｃｌ－２の発現を増加させることによって抗アポトーシス作用を発揮し、抗酸化酵素の発現を増加させることによってＲＯＳを防ぐ。２２５０がＢｃｌ－２の発現の減少を誘導し、ＲＯＳを増加させるという発見は、２２５０がＮＦｋＢを直接的又は間接的に阻害するという見解を支持する。
図５に、癌タンパク質Ｂａｘ及びＢｃｌ－２の発現の調節を示す。癌タンパク質ａ）Ｂａｘ及びｂ）Ｂｃｌ－２の発現に対する０時間、６時間、１２時間及び２４時間にわたる２００μＭ ＧＰ－２２５０による処理の影響を、ＰａｎｃＴｕＩ細胞においてα－チューブリンを対照としたウエスタンブロットによって試験した。アポトーシス促進タンパク質Ｂａｘの発現が増加した一方で、抗アポトーシスＢｃｌ－２の発現は、ＧＰ－２２５０とのインキュベーションの時間とともに減少した。
実施例９
化学療法薬に関連する毒性を低下させ、細胞傷害性を相乗的に増加させる例においては、以下のＧＰ－２２５０と化学療法薬ゲムシタビン、マイトマイシンＣ及びシスプラチンとの組合せを患者由来の膵臓癌細胞株（Ｂｏ８０）及び２つの中皮腫細胞株（ＪＬ－１、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ）において試験した。
（１）ＧＰ－２２５０とゲムシタビンとの相乗効果：原発性膵臓癌細胞（Ｂｏ８０）において試験したところ、それ自体が不活性な濃度でのＧＰ－２２５０とゲムシタビンとの組合せが、薬物をそれぞれの不活性用量（２００μＭのＧＰ－２２５０＋１００μＭ又は１０００μＭのゲムシタビン）で組み合わせた場合に強い細胞傷害性を生じた（図６）。化学療法薬に関連する毒性の低下は、ＧＰ－２２５０との組合せを用いることで高い有効性を維持しながらｉｎ ｖｉｔｒｏで達成することができる。したがって、ＧＰ－２２５０とゲムシタビンとの組合せを、患者由来の異種移植片のマウスモデルにおいて試験し、この薬物の組合せの治療可能性をｉｎ ｖｉｖｏで評定した（図１２～図１５、図１８を参照されたい）。
図６に、ＧＰ－２２５０とゲムシタビンとの相乗効果を示す。細胞生存性をヒト膵臓癌に由来する初代細胞株（Ｂｏ８０）において試験した。細胞をＧＰ－２２５０（２００μＭ、５００μＭ、１０００μＭ）若しくはゲムシタビン（Ｇ；１００μＭ、１０００μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートした。ＧＰ－２２５０（２００μＭ）及びゲムシタビン（１００μＭ又は１０００μＭ）の濃度は、それ自体が不活性であった。組み合わせた場合に顕著な相乗効果が観察された。生存細胞の数は、７０％～７５％減少した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを用いて比色分析によって試験した。生存細胞によって黄色のＭＴＴ色素が紫色のホルマザンに変換される（SigmaのＭ５６５５）。
（２）中皮腫細胞ＪＬ－１及びＭＳＴＯ－２１１Ｈについて示されるマイトマイシンＣ及びシスプラチンとの相乗効果：ＧＰ－２２５０は、マイトマイシンＣ又はシスプラチンのそれぞれと組み合わせた場合に有意な相乗効果を有する（図７Ａ及び図７Ｂ）。重要なことには、この相乗効果は、それ自体が不活性な薬物用量で明らかであった。ＣｉｓＰ及びマイトマイシンＣのそれぞれの細胞傷害性効果は、ＧＰ－２２５０によって最大３０％まで明らかに増強することができる。化学療法薬に関連する毒性の低下は、この組合せを用いて、高い有効性を達成した上で化学療法薬の用量を減少させることによって達成することができる。
図７Ａ及び図７Ｂに、中皮腫細胞株ＪＬ－１及びＭＳＴＯ－２１１ＨにおけるＧＰ－２２５０とマイトマイシンＣ又はシスプラチンとの相乗効果を示す。図７Ａ：ＪＬ－１細胞をＧＰ－２２５０（２００μＭ、７５０μＭ）若しくはマイトマイシンＣ（ＭＭＣ；０．５μＭ、１．０μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートしたところ、それ自体が不活性な濃度での組合せ（２５０μＭ ＧＰ－２２５０及び１．０μＭ ＭＭＣ）によって細胞傷害性の相乗効果が観察された。図７Ｂ：ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞をＧＰ－２２５０（２５０μＭ、１０００μＭ）若しくはシスプラチン（ＣｉｓＰ；０．５μＭ、２．５μＭ）単独又は両方の薬物の組合せとともに３７℃で２４時間インキュベートしたところ、それ自体が不活性な濃度での組合せ（２５０μＭ ＧＰ－２２５０及び２．５μＭ ＣｉｓＰ）によって細胞傷害性の相乗効果が観察された。生存細胞の数は、併用処理によって約２５％減少した。細胞生存性は、ＭＴＴアッセイを用いて比色分析によって試験した。生存細胞によって黄色のＭＴＴ色素が紫色のホルマザンに変換される（SigmaのＭ５６５５）。
実施例１０
２２５０に対する二次抵抗性を試験し、最大８週間にわたる薬物の反復ボーラス投与を模倣した。ゲムシタビンを比較薬物として使用した。潜在的な二次抵抗性は、細胞生存性を障害するいずれかの薬物の能力の低下として現れることが予想された。３つの膵臓腫瘍細胞株ＡｓＰＣ－１、ＰａｎｃＴｕＩ及びＢｏ８０を用いて研究を行い、後者は膵臓癌患者に由来する初代細胞株であった。細胞を週１回、細胞の８０％～９０％を破壊する用量の２２５０又はゲムシタビンで２４時間処理した。続いて、培地を交換し、細胞を薬物の非存在下で６日間再増殖させた。
この細胞死滅及び再増殖の週１回の処理サイクルを、両方の薬物について４週間、６週間及び８週間にわたって繰り返した。４週間、６週間及び８週間の非処理培養物を対照として使用した。４週間、６週間及び８週間にわたる各処理サイクルにおいて、２時間、２４時間及び６日の時点で細胞生存性をＢｒｄＵアッセイ又はＭＴＴアッセイによって試験した。非処理対照と比較して、ＧＰ－２２５０は、３つ全ての細胞株において４週間後（図８Ａ）、６週間後（図９）及び８週間後（図１０Ａ）に細胞傷害性の低下を示さなかった。細胞傷害性が非処理対照の細胞傷害性と一致したため、ＧＰ－２２５０による二次抵抗性の誘導は観察されなかった。したがって、ＧＰ－２２５０は、癌患者の長期間の治療において持続的な利益をもたらすことが予想される。対照的に、試験した全ての濃度での細胞傷害性の低下によって示されるように、ゲムシタビンについて４週間後に既に部分的な二次抵抗性が明らかであった（図８Ｂ）。ゲムシタビンの細胞傷害性の低下は、８週目に確認された（図１０Ｂ）。
図８Ａ及び図８Ｂは、二次抵抗性の試験である。細胞傷害性処理及び再増殖の４回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０（図８Ａ）及びゲムシタビン（図８Ｂ）の細胞傷害性を、ＡｓＰＣ－１膵臓癌細胞株においてそれぞれＢｒｄＵアッセイ及びＭＴＴアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに４週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。４回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。対照的に、４回の週１回の処理サイクル後の細胞傷害性の低下によって示されるように、ゲムシタビンについて二次抵抗性が生じた。
図９に、二次抵抗性の試験の結果を示す。細胞傷害性処理及び再増殖の６回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０の細胞傷害性を、ＰａｎｃＴｕＩ膵臓癌細胞株においてＢｒｄＵアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに４週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。６回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。
図１０Ａ及び図１０Ｂは、二次抵抗性の試験である。細胞傷害性処理及び再増殖の８回の週１回のサイクル（本文参照）後に、ＧＰ－２２５０（図１０Ａ）及びゲムシタビン（図１０Ｂ）の細胞傷害性を、Ｂｏ８０原発性膵臓癌細胞株においてＢｒｄＵアッセイを用いて試験した（薄い棒）。対照は、薬物処理を行わずに８週間培養した細胞に相当するものであった（濃い棒）。８回の週１回の処理サイクル後に細胞傷害性が変化していなかったため、ＧＰ－２２５０について二次抵抗性の証拠はない。対照的に、８回の週１回の処理サイクル後の細胞傷害性の低下によって示されるように、ゲムシタビンについて部分的な二次抵抗性が生じた。
実施例１１
併用療法の患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）のマウスモデルを作製し、図１１～図１５及び図１８に示されるように試験した。ＰＤＸモデル実験における全ての療法及び対照については、腹腔内投与した。膵臓癌性組織をマウスに移植し、２００ｍｍ３の規定の体積まで成長させた。
図１１に、対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はＮａｂ－パクリタキセル単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の膵臓腫瘍組織（Ｂｏ１２２）の相対腫瘍成長速度を示す。併用処理は、腫瘍体積の部分的な退縮をもたらした。ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ１２２について示されるように、２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）と標準薬剤ｎａｂ－パクリタキセル（１５ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）との併用群において、腫瘍体積は、部分的な退縮を特徴としていた。＊ｐ＜０．０５。
図１２に、ＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の膵臓腫瘍組織Ｂｏ８０の相対腫瘍成長速度を示す。併用処理は、有意な腫瘍退縮をもたらした。
図１２：２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ）との併用群において、ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ８０について示されるように、組合せを使用した場合に有意な相対腫瘍体積の退縮が観察された。データ±ＳＥＭ。＊＊＊ｐ＜０．００１。
図１３：２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ）との併用群において、患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ１０３のＰＤＸマウスモデルにおいて示されるように、組合せ（薄い三角）を使用した場合に有意な相対膵臓腫瘍体積の退縮が観察された。対照を丸によって表し、ゲムシタビン単独療法を濃い三角によって表す。腫瘍成長は、１０日間の処理中断後に再開したが、７０日目頃の処理の再開後に再び減少した。データ±ＳＥＭ。＊＊＊ｐ＜０．００１。
図１４：２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）との併用群において、膵臓腫瘍成長は、部分的な寛解を特徴としていた。対照を丸によって表し、２２５０を四角によって表し、ゲムシタビン単独療法を濃い三角によって表す。ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ６９について示されるように、組合せを使用した場合に有意な部分的な相対腫瘍体積の減少が観察された。データ±ＳＥＭ。＊＊＊ｐ＜０．００１。
図１５に、患者由来の膵臓癌組織のＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（菱形）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての相対Ｂｏ７０膵臓腫瘍成長速度を示す。
図１５：２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）との併用群において、ＰＤＸマウスモデルにおける患者由来の膵臓癌組織Ｂｏ７０について示されるように、腫瘍成長は病勢安定を特徴としていた。データ±ＳＥＭ。＊＊＊ｐ＜０．００１。
実施例１２
神経内分泌腫瘍を、神経内分泌細胞株ＱＧＰ－１を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで、またＱＧＰ－１細胞異種移植片及び患者由来の膵臓癌組織移植片Ｂｏ９９によるマウスモデルを用いてｉｎ ｖｉｖｏで試験した。図１６Ａに、対照に対するＧＰ－２２５０単独療法（薄い灰色）又はゲムシタビン単独療法（濃い灰色）による処理についてのｉｎ ｖｉｔｒｏでの相対ＱＧＰ－１腫瘍細胞生存性を示す。図１６Ｂに併用療法の相乗効果を示す。
ＧＰ－２２５０及びゲムシタビンは、それぞれＱＧＰ－１細胞において濃度依存的な細胞傷害性効果を示す（図１６Ａ）。両方の物質の組合せは、１７５μＭ ＧＰ－２２５０とゲムシタビン（０．０１μＭ）との濃度及び２００μＭ ＧＰ－２２５０とゲムシタビン（０．００１μＭ及び０．０１μＭ）との濃度で相乗効果を有していた（図１６Ｂ）。
図１７に、マウス異種移植片モデルにおける対照処理（丸）と比較したＧＰ－２２５０単独療法（四角）又はゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理、及び併用療法（薄い三角）としての処理についての相対ＱＧＰ－１細胞腫瘍成長速度を示す。
図１７から、ＧＰ－２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）とゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ＊ＢＷ）との併用群の腫瘍成長が部分的な寛解を特徴としており、異種移植片マウスモデルにおけるＱＧＰ－１細胞について示されるように、組合せを使用した場合に有意な部分的な相対腫瘍体積の退縮が観察されたことが示される。データ±ＳＤ。＊＊＊ｐ＜０．００１。
図１８に、ＰＤＸマウスモデルにおける対照処理（丸）と比較したゲムシタビン単独療法（濃い三角）による処理及び併用療法（薄い三角）としての処理についての患者由来の神経内分泌腫瘍（Ｂｏ９９）の相対Ｂｏ９９腫瘍成長速度を示す。併用処理は、腫瘍体積の退縮をもたらした。２２５０（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）と標準薬剤ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ）との併用群において、相対神経内分泌腫瘍体積の有意な退縮が、組合せを使用した場合にマウスＰＤＸモデルにおいて観察された。腫瘍成長は、１０日間の処理中断後に再開したが、７４日目頃の処理の再開後に再び減少した。２２５０は組合せでのみ試験した。データ±ＳＥＭ。
実施例１３
進行期であるステージ３及び４の膵臓癌のヒト患者に由来する化学療法抵抗性幹細胞を採取し、成長させて、幹細胞のより大きな集団を得た。次いで、化学療法抵抗性幹細胞を幾つかの濃度のゲムシタビン単独、ＧＰ－２２５０単独及びゲムシタビン＋ＧＰ－２２５０の組合せに曝露した。図１９に示されるように、ゲムシタビン単独は、試験した全ての濃度で最小の効果を示し、ＧＰ－２２５０単独は、より高濃度で幾らかの効果を有していた。しかしながら、ゲムシタビンとＧＰ－２２５０との組合せは、幹細胞に対して非常に顕著な細胞傷害性をもたらした。
本開示の主題について、特徴の様々な組合せ及び部分的組合せを含む幾つかの例示的な実施形態を参照してかなり詳細に記載し示したが、当業者は、他の態様並びにその変形形態及び変更形態を、本開示の範囲内に包含されるものとして容易に理解するであろう。さらに、こうした態様、組合せ及び部分的組合せの記載は、請求項に係る主題が、請求項に明示的に列挙されているもの以外の特徴又は特徴の組合せを必要とするということを意味するようには意図されていない。したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に包含される全ての変更形態及び変形形態を含むように意図されている。

Claims (29)

  1. ＧＡＰＤＨ阻害を必要とする被験体に、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解又は代謝されてイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドを形成する化合物を投与することを含む、ＧＡＰＤＨを阻害する方法。
  2. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000003
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000004
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＧＡＰＤＨを阻害する方法。
  3. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000005
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せであり、幾つかの態様においては、置換アルキル、置換フェニル又は置換アリールは、例えば１つ以上のハロゲン又はハロゲン含有分子、１つ以上のヒドロキシル基、１つ以上のアシル基、１つ以上のアシルオキシ基、１つ以上のアルコキシ基、１つ以上のアリール基、１つ以上のカルボキシ基、１つ以上のカルボニル基、１つ以上のアルキルカルボキシ基、１つ以上のアルキルスルホノキシ基、１つ以上のアルキルカルボニル基、１つ以上のニトロ基、１つ以上のシアノ基、１つ以上のアシルアミド基、１つ以上のフェニル基、１つ以上のトリル基、１つ以上のクロロフェニル基、１つ以上のアルコキシフェニル基、１つ以上のハロフェニル基、１つ以上のベンゾオキサゾール基、１つ以上のチアゾリン基、１つ以上のベンズイミダゾール基、１つ以上のオキサゾール基、１つ以上のチアゾール基、１つ以上のインドール基又はそれらの組合せを含む任意の適切な分子で置換されていてもよい）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000006
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体の細胞におけるＧＡＰＤＨ活性を約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する方法。
  4. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000007
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000008
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の産生を低減又は阻害する方法。
  5. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000009
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000010
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてＧＡＰＤＨ活性に起因又は関連する疾患、障害又は病態の少なくとも１つの兆候又は症状を予防、抑制又は軽減する方法。
  6. 前記疾患、障害又は病態が解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、オートファジーの障害、又はそれらの組合せに起因又は関連する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記少なくとも１つの兆候又は症状が発疹、座瘡、湿疹、筋肉痛、関節痛、倦怠感、貧血、炎症、腹痛、腹部膨満、下痢、嘔気、呑酸、体重増加、発熱、持続的な頭痛、出血性合併症（例えば出血）、高血圧、低血圧、血球数減少、腫瘍成長、悪液質、光線過敏症、眼の充血、目への刺激、脱毛症、毛髪色素形成の喪失、爪甲陥凹、爪甲白斑、爪郭の肥厚又は荒れ、斑点又は色素沈着過剰のある甘皮、匙状爪、爪甲菲薄化、爪甲剥離症、***爪、息切れ、話し方の変化、持続的な頭痛、掻痒、霧視、平衡感覚の低下、又はそれらの組合せである、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000011
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000012
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の腫瘍における反応種の産生又は局在化を増大させる方法。
  9. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000013
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000014
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、ＧＡＰＤＨ媒介性疾患、障害又は病態を患う被験体に投与される薬物の少なくとも１つの副作用を予防、抑制又は軽減する方法。
  10. 前記少なくとも１つの副作用が出血、高血圧、下痢、倦怠感、血球数減少、創傷治癒の低下、皮膚の痒み、乾燥若しくは剥離、ドライアイ若しくは涙目、痛み、頭痛、発疹、眩暈、体重減少、脱毛、腫脹、異常な打撲傷、発作、筋力低下、痺れ、感染症、鼻、咽喉若しくは副鼻腔の炎症若しくは刺激、発熱、悪寒、疼痛、痛み、食欲不振、体重の変化、関節痛／腫脹、又はそれらの組合せである、請求項９に記載の方法。
  11. ２２５０を前記被験体に投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記被験体が腫瘍、癌、皮膚疾患、糖尿病性潰瘍、慢性創傷、心血管疾患、脳卒中、外傷性脳損傷、黄斑変性、解糖障害、タンパク質分解経路の障害、無制御のタンパク質凝集、好気的解糖、ミトコンドリア機能障害、グルコース取込み若しくは代謝の増大、新血管形成、自己免疫反応、免疫反応、過剰血管新生、正常細胞のアポトーシスの機能障害、オートファジーの障害、又はそれらの組合せを患っていた又は患っている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記組成物を静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、腹腔内に、髄腔内に、鼻腔内に、経眼的に、肺内の、経皮的に、眼内に、吸入によって、経気管的に、硝子体内注射によって、又はそれらの組合せで投与する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 試験化合物と溶媒とを組み合わせて溶液を形成することと、該溶液と緩衝剤中の組換えＧＡＰＤＨとを接触させて反応混合物を形成することと、該反応混合物のアリコートを酵素活性アッセイに供することと、該酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較して前記酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度を低下させる試験化合物を特定することによってＧＡＰＤＨを阻害する試験化合物を特定することとを含む、ＧＡＰＤＨの阻害剤を特定する方法。
  15. 細胞を含む生体サンプルを被験体から得ることと、該細胞を溶解させることと、溶解させた該細胞におけるＧＡＰＤＨ活性をＧＡＰＤＨ媒介性疾患のバイオマーカーとしてモニタリングすることと、ＧＡＰＤＨ阻害剤を含む組成物を前記被験体に投与することとを含む、ＧＡＰＤＨ媒介性疾患、障害又は病態を患う被験体を治療する方法。
  16. 細胞溶解物を酵素活性アッセイに供し、該酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出し、投与されたＧＡＰＤＨ阻害剤によるＧＡＰＤＨの阻害を、対照溶媒と比較した前記酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の低下に基づいてモニタリングする、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＧＡＰＤＨ阻害剤が、式Ｉ：
    Figure 2022533697000015
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000016
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せである、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 前記細胞が末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記細胞を分析して経時的なＧＡＰＤＨ阻害のレベルを決定することを含む、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物を被験体に投与することと、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を被験体から得ることと、該ＰＢＭＣを溶解させることと、溶解させた該ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨ活性をモニタリングすることと、溶解させた該ＰＢＭＣを酵素活性アッセイに供することと、該酵素活性アッセイにおいてＮＡＤ＋濃度の変化を検出することと、対照溶媒と比較した前記酵素活性アッセイにおけるＮＡＤ＋濃度の低下に基づいて、投与されたＧＡＰＤＨ阻害剤によるＧＡＰＤＨの阻害をモニタリングすることと、前記ＰＢＭＣにおけるＧＡＰＤＨの阻害の程度を決定することと、前記ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物によるＧＡＰＤＨの阻害の程度が所定の閾値を超える場合に、該ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物での治療に適した候補として前記被験体を特定することとを含む、ＧＡＰＤＨ阻害剤化合物での治療に適した候補を特定する方法。
  21. 前記閾値がＧＡＰＤＨの約３０％、約４０％又は約５０％の阻害である、請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項２０又は２１に記載の方法に従ってＧＡＰＤＨ阻害剤での治療に適した候補を特定することと、前記候補を式Ｉ：
    Figure 2022533697000017
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000018
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せで治療することとを含む、治療方法。
  23. 式Ｉ：
    Figure 2022533697000019
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000020
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せを含む組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体において黄斑変性を治療する方法。
  24. 前記組成物が眼科用組成物である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記組成物を硝子体内注射によって投与する、請求項２２又は２３に記載の方法。
  26. イセチオン酸ヒドロキシメチルアミド、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル若しくは溶媒和物。
  27. 請求項１に記載のイセチオン酸ヒドロキシメチルアミド又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル若しくは溶媒和物と賦形剤、緩衝剤又は担体とを含む組成物。
  28. グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）と式Ｉ：
    Figure 2022533697000021
     （式中、ＲはＨ、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なリンカー若しくは基、又は水溶液中で脱離する基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、置換フェニル、置換アリール又はそれらの組合せである）から選択される化合物、又は以下：
    Figure 2022533697000022
     及びイセチオン酸ヒドロキシメチルアミドからなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそれらの組合せとの複合体又はコンジュゲート。
  29. 請求項２８に記載の複合体又はコンジュゲートと賦形剤、緩衝剤又は担体とを含む組成物。
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