JP2024506267A - 塩結晶 - Google Patents

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Abstract

本開示は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基および塩結晶、それを含む組成物、ならびに該遊離塩基および塩結晶を製造する方法および使用する方法に関する。

Description

本開示の分野
本開示は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの酸付加塩および塩結晶、それを含む組成物、ならびに該塩および塩結晶を製造し使用する方法に関する。
本開示の背景
化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンは、国際公開第２０１４／１５１４０９号に開示されている。この化合物は、ＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰを特徴とする障害、神経変性障害、精神障害、循環器系および心血管系の障害、呼吸器系および炎症性の障害、女性性機能不全のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患、外傷性脳損傷、またはドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患もしくは状態の治療または予防に有用な強力かつ選択的なホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤であることが判明している。この障害リストは、例示的なものであり、網羅的であることを意図したものでない。
国際公開第２０１４／１５１４０９号には、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンが開示されているが、具体的な塩が特別な安定性または望ましい特性を持つことは示されなかった。多くの医薬化合物は、薬物の安定性、溶解性、生物学的利用能または薬物動態（吸収、分布、代謝、***または同様のもの）および／または生物学的同等性を変化させ得るさまざまな物理的形態（例えば、さまざまな結晶性（crystalline）形態、非晶質形態、多形形態、水和物形態または溶媒和物形態の液体または固体）で存在し得るため、医薬品開発において、最適な物理的形態（例えば、固体形態、液体形態、結晶性形態、水和物形態、溶媒和物形態、非晶質形態または多形形態の遊離塩基または塩）の医薬化合物を同定することは極めて重要である。
本開示の概要
第１の態様において、本開示は、結晶性形態の化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン遊離塩基（「化合物Ａ」）［遊離塩基結晶１］を対象とする。これらの遊離塩基結晶は、安定であり、該化合物Ａの塩結晶、例えば、コハク酸塩結晶、アジピン酸塩結晶および／またはクエン酸塩結晶の調製において特に有利である。したがって、第１の態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 遊離塩基結晶が非溶媒和物形態である、遊離塩基結晶１。
１.２ 遊離塩基結晶が溶媒和物形態である、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.３ 遊離塩基結晶がアルコールとの溶媒和物形態である、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.４ 遊離塩基結晶がメタノール、エタノール、プロパノール（例えば、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール）またはブタノール（例えば、ｎ－ブタノール）との溶媒和物形態である、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.５ 遊離塩基結晶が非水和物形態または水和物形態である、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.６ 遊離塩基結晶が、９.３°、１４.０°、１４.７°、１７.３°、１７.９°、１８.７°、２１.２°、２３.２°、２３.３°および２３.７°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.７ 遊離塩基結晶が、９.３°、１４.０°、２３.２°、２３.３°および２３.７°からなる群から選択される２θ角度値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.８ 遊離塩基結晶が、下記の表１：
に記載されているものから選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを用いた回折計で測定される、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.９ 遊離塩基結晶が、９.５３Å、６.３３Å、６.０２Å、５.１１Å、４.９５Å、４.７４Å、４.１９Å、３.８３Å、３.８２Å、３.７９Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１０ 遊離塩基結晶が、９.５３Å、６.３３Å、３.８３Å、３.８２Å、３.７９Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１１ 遊離塩基結晶が、図１に対応するかまたは図１に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１２ 遊離塩基結晶が、約１９５℃～１９６℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１３ 結晶が、図２に対応するかまたは図２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１４ 結晶が、図３に対応するかまたは図３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す、前記遊離塩基結晶のいずれか。
１.１５ 結晶が、プレートレット形状（platelet shape）を有する、前記遊離塩基結晶のいずれか。
さらなる態様において、本開示は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（「化合物Ａ」）の安定な酸付加塩の結晶、例えば、特定の酸との結晶性酸付加塩を対象とする。これらの塩結晶は、さまざまな種類のガレノス製剤の調製に特に有利である。したがって、第１の態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 例えばクエン酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩（例えば、Ｌ－酒石酸塩）、リンゴ酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩（例えば、Ｄ－グルコン酸塩）、マレイン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩（例えば、Ｌ－アスパラギン酸塩）、馬尿酸塩、セバシン酸塩、グリコール酸塩、ガラクタル酸塩、安息香酸塩、パモ酸塩、シュウ酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される、酸付加塩形態の化合物Ａ。
１.２ 塩がコハク酸塩である、式１.１による塩。
１.３ 塩が、遊離塩基対コハク酸モル比が１：１（すなわち、一コハク酸塩）または２：１であるコハク酸塩である、式１.１または１.２による塩。
１.４ 塩がクエン酸塩である、式１.１による塩。
１.５ 塩がアジピン酸塩である、式１.１による塩。
１.６ 塩が酒石酸塩（例えば、Ｌ－酒石酸塩）である、式１.１による塩。
１.７ 塩がリンゴ酸塩（例えば、Ｌ－リンゴ酸塩）である、式１.１による塩。
１.８ 塩がグルコン酸塩（例えば、Ｄ－グルコン酸塩）である、式１.１による塩。
式１.１～１.８のいずれかによる塩を、本明細書では本開示の塩と称する。
また、驚くべきことに、特定の本開示の塩は結晶性形態であり、したがって、ガレノス的および／または治療的使用に好ましいことが見出された。したがって、さらなる実施態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.９ 結晶性形態の、式１.１～１.８のいずれかによる塩（以下、「塩結晶」）。
１.１０ 塩がコハク酸塩である、式１.９による塩結晶。
１.１１ 塩が、遊離塩基対コハク酸モル比が１：１（すなわち、一コハク酸塩）または２：１であるコハク酸塩である、式１.９～１.１０による塩結晶。
１.１２ 塩が一コハク酸塩である、式１.９～１.１１による塩結晶。
１.１３ 塩結晶が板状形態（plate-like morphology）を有する、式１.９～１.１２による塩結晶。
１.１４ 塩結晶が、７.８°、８.２°、１１.６°、１４.５°、１６.５°、１８.６°、１９.７°、２０.４°、２０.６°、２２.１°、２３.３°、２４.８°、２６.０°および２８.５°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.９～１.１３のいずれかによる塩結晶。
１.１５ 塩結晶が、７.８°、８.２°、１１.６°、１６.５°および２０.４°からなる群から選択される２θ角度値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.９～１.１４のいずれかによる塩結晶。
１.１６ 塩結晶が、下記の表２：
に記載されているものから選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.９～１.１５のいずれかによる塩結晶。
１.１７ 塩結晶が、１１.３７Å、１０.７７Å、７.６２Å、６.０９Å、５.３８Å、４.７７Å、４.５０Å、４.３６Å、４.３１Å、４.０２Å、３.８１Å、３.５９Å、３.４３Åおよび３.１３Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.９～１.１６のいずれかによる塩結晶。
１.１８ 塩結晶が、１１.３７Å、１０.７７Å、７.６２Å、５.３８Åおよび４.３６Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.９～１.１７のいずれかによる塩結晶。
１.１９ 塩結晶が、式１.１６の表２に記載のものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.９～１.１８のいずれかによる塩結晶。
１.２０ 塩結晶が、式１.１６の表２に対応するかまたは式１.１６の表２に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.９～１.１９のいずれかによる塩結晶。
１.２１ 塩結晶が、図４に対応するかまたは図４に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.９～１.２０のいずれかによる塩結晶。
１.２２ 塩結晶が、約１７７℃～１７８℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.９～１.２１のいずれかによる塩結晶。
１.２３ 塩結晶が、図５に対応するかまたは図５に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.９～１.２２のいずれかによる塩結晶。
１.２４ 塩結晶が、図６に対応するかまたは図６に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す、式１.９～１.２３のいずれかによる塩結晶。
１.２５ 塩結晶が、エタノール中の２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン遊離塩基結晶をコハク酸と反応させることによって製造される、式１.９～１.２４のいずれかによる塩結晶。
１.２６ 塩がクエン酸塩である、式１.９による塩結晶。
１.２７ 塩が一クエン酸塩である、式１.２６による塩結晶。
１.２８ 塩結晶が、５.９°、７.０°、７.８°、８.８°、１１.７°、１１.９°、１３.２°、１３.８°、１４.４°、１５.７°、１６.１°、１６.３°、１６.８°、１８.１°、１９.０°、１９.９°、２０.２°、２０.７°、２１.０°、２１.３°、２２.４°、２３.６°、２４.９°、２５.３°および２７.２°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.２６～１.２７のいずれかによる塩結晶。
１.２９ 塩結晶が、５.９°、７.０°、７.８°、８.８°、１１.７°、１１.９°、１４.４°、１５.６°、１６.１°、１６.８°、１８.１°、１９.０°、２１.０°および２４.９°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.２６～１.２８のいずれかによる塩結晶。
１.３０ 塩結晶が、５.９°、７.０°、８.８°、１６.１°および１６.８°からなる群から選択される２θ角度値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.２６～１.２９のいずれかによる塩結晶。
１.３１ 塩結晶が、下記の表３：
に記載されているものから選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.２６～１.３０のいずれかによる塩結晶。
１.３２ 塩結晶が、１４.９７Å、１２.６７Å、１１.３３Å、１０.０８Å、７.５９Å、７.４１Å、６.７２Å、６.４１Å、６.１４Å、５.６７Å、５.４８Å、５.４２Å、５.２７Å、４.９０Å、４.６７Å、４.４７Å、４.３９Å、４.２９Å、４.２２Å、４.１８Å、３.９７Å、３.７６Å、３.５７Å、３.５１Åおよび３.２７Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３１のいずれかによる塩結晶。
１.３３ 塩結晶が、１４.９７Å、１２.６７Å、１１.３３Å、１０.０８Å、７.５９Å、７.４１Å、６.１４Å、５.６７Å、５.４８Å、５.２７Å、４.９０Å、４.６７Å、４.２２Åおよび３.５７Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３１のいずれかによる塩結晶。
１.３４ 塩結晶が、１４.９７Å、１２.６７Å、１０.０８Å、５.４８Åおよび５.２７Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３１のいずれかによる塩結晶。
１.３５ 塩結晶が、式１.３１の表３に記載のものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３４のいずれかによる塩結晶。
１.３６ 塩結晶が、式１.３１の表３に対応するかまたは式１.３１の表３に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３５のいずれかによる塩結晶。
１.３７ 塩結晶が、図７に対応するかまたは図７に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.２６～１.３６のいずれかによる塩結晶。
１.３８ 塩結晶が、約１４２℃～１４４℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.２６～１.３７のいずれかによる塩結晶。
１.３９ 塩結晶が、図８に対応するかまたは図８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.２６～１.３７のいずれかによる塩結晶。
１.４０ 塩結晶が、図９に対応するかまたは図９に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す、式１.２６～１.３９のいずれかによる塩結晶。
１.４１ 塩結晶が、アセトン中の２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン遊離塩基結晶をクエン酸と反応させることによって製造される、式１.２６～１.４０のいずれかによる塩結晶。
１.４２ 塩がアジピン酸塩である、式１.９による塩結晶。
１.４３ 塩結晶が、５.４°、６.４°、７.１°、９.６°、１０.９°、１４.２°、１５.５°、１５.７°、１６.１°、１６.５°、１７.９°、２０.８°、２１.８°、２２.４°、２３.９°、２４.７°、２６.３°および２７.８°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.４２のいずれかによる塩結晶。
１.４４ 塩結晶が、５.４°、６.４°、７.１°、９.６°、１０.９°、１６.１°、１６.４５°、１７.９°、２３.９°および２４.７°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.４２～１.４３のいずれかによる塩結晶。
１.４５ 塩結晶が、５.４°、６.４°、９.６°、１６.５°および２４.７°からなる群から選択される２θ角度値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.４２～１.４４のいずれかによる塩結晶。
１.４６ 塩結晶が、下記の表４：
に記載されているものから選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で銅アノードを用いた回折計で測定される、式１.４２～１.４５のいずれかによる塩結晶。
１.４７ 塩結晶が、１６.２３Å、１３.７２Å、１２.４９Å、９.１８Å、８.１０Å、６.２３Å、５.７０Å、５.６５Å、５.５０Å、５.３８Å、４.９４Å、４.２６Å、４.０８Å、３.９６Å、３.７２Å、３.６０Å、３.３８Åおよび３.２１Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.４６のいずれかによる塩結晶。
１.４８ 塩結晶が、１６.２３Å、１３.７２Å、１２.４９Å、９.１８Å、８.１０Å、５.５０Å、５.３８Å、４.９４Å、３.７２Åおよび３.６０Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.４６のいずれかによる塩結晶。
１.４９ 塩結晶が、１６.２３Å、１３.７２Å、９.１８Å、５.３８Åおよび３.６０Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.４６のいずれかによる塩結晶。
１.５０ 塩結晶が、式１.４６の表４に記載のものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.４９のいずれかによる塩結晶。
１.５１ 塩結晶が、式１.４６の表４に対応するかまたは式１.４６の表４に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.５０のいずれかによる塩結晶。
１.５２ 塩結晶が、図１０に対応するかまたは図１０に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.４２～１.５１のいずれかによる塩結晶。
１.５３ 塩結晶が、約１７０℃～１７２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.４２～１.５２のいずれかによる塩結晶。
１.５４ 塩結晶が、図１１に対応するかまたは図１１に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.４２～１.５３のいずれかによる塩結晶。
１.５５ 塩結晶が、溶媒（例えば、エタノール、アセトンまたは酢酸エチル）中の２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン遊離塩基結晶をアジピン酸と反応させることによって製造される、式１.４２～１.５４のいずれかによる塩結晶。
１.５６ 塩がリンゴ酸塩である、式１.９による塩結晶。
１.５７ 塩がＬ－リンゴ酸塩である、式１.５６による塩結晶。
１.５８ 塩結晶が、図１２に対応するかまたは図１２に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.５６～１.５７のいずれかによる塩結晶。
１.５９ 塩結晶が、約２１４℃～２１５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.５６～１.５８のいずれかによる塩結晶。
１.６０ 塩結晶が、図１３に対応するかまたは図１３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.５６～１.５９のいずれかによる塩結晶。
１.６１ 塩が酒石酸塩である、式１.９による塩結晶。
１.６２ 塩がＬ－酒石酸塩である，式１.６１による塩結晶。
１.６３ 塩結晶が、図１４に対応するかまたは図１４に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.６１～１.６２のいずれかによる塩結晶。
１.６４ 塩結晶が、約２４０℃～２４２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.６１～１.６３のいずれかによる塩結晶。
１.６５ 塩結晶が、図１５に対応するかまたは図１５に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.６１～１.６４のいずれかによる塩結晶。
１.６６ 塩がグルコン酸塩である，式１.９による塩結晶。
１.６７ 塩がＤ－グルコン酸塩である，式１.６６による塩結晶。
１.６８ 塩結晶が、図１６に対応するかまたは図１６に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、式１.６６～１.６７のいずれかによる塩結晶。
１.６９ 塩結晶が、約１９５℃～１９６℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.６６～１.６８のいずれかによる塩結晶。
１.７０ 塩結晶が、図１７に対応するかまたは図１７に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、式１.６６～１.６９のいずれかによる塩結晶。
１.７１ 塩結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まない、例えば非晶質形態が１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満である、上記の式のいずれかによる塩結晶。
１.７２ 塩結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まない、例えば他の結晶形態が１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満である、上記の式のいずれかによる塩結晶。
１.７３ 塩結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まない、例えば非晶質および他の結晶形態が１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満である、上記の式のいずれかによる塩結晶。
１.７４ 方法１以降のいずれかまたは実施例１～６のいずれかに記載されているかまたは同様に記載されているプロセスのいずれかによって製造された場合の、上記の式のいずれかによる塩結晶。
さらなる態様において、本開示はまた、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（「化合物Ａ」）の安定な酸付加塩、例えば、特定の酸との結晶性酸付加塩の製造方法であって、遊離塩基形態の化合物Ａを溶媒中で酸と反応させる工程、および得られた塩を単離する工程を含む、方法［方法１］を提供する。特定の実施態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 酸が、クエン酸、アジピン酸、酒石酸（例えば、Ｌ－酒石酸）、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸）、馬尿酸、セバシン酸、グリコール酸、ガラクタル酸、安息香酸、パモ酸、シュウ酸およびマロン酸から選択される、方法１。
１.２ 溶媒が、アルコール（例えば、メタノールおよび／またはエタノール）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、および／またはトルエンである、前記方法のいずれか。
１.３ ２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（化合物Ａ）が結晶性形態である、前記方法のいずれか。
１.４ 化合物Ａが非溶媒和物形態である、方法１.３。
１.５ 化合物Ａが溶媒和物形態である、方法１.１～１.３のいずれか。
１.６ 化合物Ａがアルコールとの溶媒和物形態（メタノール、エタノール、プロパノール（例えば、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール）またはブタノール（例えば、ｎ－ブタノール）との溶媒和物形態）である、方法１.５。
１.７ 化合物Ａがメタノール、エタノール、プロパノール（例えば、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール）またはブタノール（例えば、ｎ－ブタノール）との溶媒和物形態である、方法１.３～１.６のいずれか。
１.８ 化合物Ａが非水和物形態または水和物形態である、方法１.３～１.７のいずれか。
１.９ 化合物Ａが、図１に対応するかまたは図１に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、方法１.３～１.８のいずれか。
１.１０ 化合物Ａが、約１９５℃～１９６℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、方法１.３～１.９のいずれか。
１.１１ 化合物Ａが、図２に対応するかまたは図２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、方法１.３～１.１０のいずれか。
１.１２ 化合物Ａが、プレートレット形状（platelet shape）を有する、方法１.３～１.１１のいずれか。
１.１３ 酸が化合物Ａに対して約２モル当量である、前記方法のいずれか。
１.１４ 酸が、化合物Ａに対して約１モル当量である、方法１.１～１.１２のいずれか。
１.１５ 酸が化合物Ａに対して約０.５モル当量である、方法１.１～１.１２のいずれか。
１.１６ 酸が水性形態、水和物形態または結晶性形態である、前記方法のいずれか。
１.１７ 酸がコハク酸である、前記方法のいずれか。
１.１８ 溶媒がアルコールである、方法１.１７。
１.１９ 溶媒がエタノールである、方法１.１７～１.１８のいずれか。
１.２０ 化合物Ａがエタノールに溶解される、方法１.１７～１.１９のいずれか、。
１.２１ 化合物Ａのエタノール中溶液がさらに高温に（例えば、約６５℃～約７０℃の温度に、例えば約６７℃の温度に、例えば全ての固体が溶解するまで）加熱される、方法１.１７～１.２０のいずれか。
１.２２ コハク酸がエタノールに溶解される、方法１.１７～１.２１のいずれか。
１.２３ さらに、化合物Ａと酸の溶媒中混合物を約７５℃～約８０℃（例えば、約７８℃）に加熱する工程を含む、方法１.１７～１.１８のいずれか。
１.２４ 酸がクエン酸である、方法１.１～１.１６のいずれか。
１.２５ 溶媒がアセトンである、方法１.２４。
１.２６ さらに、反応混合物を播種する任意の工程を含む、前記方法のいずれか。
１.２７ 反応混合物／溶液が超音波処理されてもよい、前記方法のいずれか。
１.２８ さらに、こうして得られた結晶を単離する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.２９ さらに、こうして得られた結晶を（例えば、約４５℃のオーブン中にて、真空によって、またはその組み合わせで）乾燥させる工程を含む、前記方法のいずれか。
１.３０ 酸がアジピン酸である、方法１.１～１.１６のいずれか。
１.３１ 溶媒がエタノール、アセトンまたは酢酸エチルである、方法１.３０。
１.３２ 得られた溶液が約５０℃に加熱される、方法１.３０または１.３１。
患者、例えば以下の障害から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって本開示の遊離塩基結晶１以降または塩結晶１以降のいずれかによる酸付加塩形態の化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの治療有効量を該予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、方法［方法２］：
Ａ． パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害を含む、神経変性疾患;
Ｂ． うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知機能障害、例えば統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬離脱、および薬物依存症を含む、精神障害；
Ｃ． 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１６７４１号に記載されている心血管疾患および関連障害（記載内容は出典明示により本明細書の一部とする）を含む、脳血管疾患、脳卒中（stroke）、うっ血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、例えば肺動脈性肺高血圧症、および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
Ｄ． 喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎を含む呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患；
Ｅ． 女性性機能不全などのプロゲステロンシグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患；
Ｆ． 精神病、緑内障、または眼圧亢進などの疾患または障害；
Ｇ． 外傷性脳損傷；
Ｈ． がんまたは腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経膠腫（例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、または混合膠腫、例えば、乏突起性細胞腫）、星細胞腫（例えば、多形神経膠芽腫）、骨肉腫、黒色腫、白血病、神経芽腫または白血病；
Ｉ． 腎障害、例えば、腎線維症、慢性腎臓病、腎不全、糸球体硬化症および腎炎；
Ｊ． ＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）を特徴とする疾患または状態；および／または
Ｋ． ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態。
２.１ 遊離塩基結晶１以降または塩結晶１以降のいずれかを含む、医薬として用いるための、例えば方法２に記載されている疾患の治療または予防のための医薬の製造において用いるための、医薬組成物。
図１は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図２は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。
図３は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを示す。
図４は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのコハク酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図５は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのコハク酸塩結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。
図６は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのコハク酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフパターンを示す。
図７は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのクエン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図８は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのクエン酸塩結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。
図９は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのクエン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフを示す。
図１０は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのアジピン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図１１は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのアジピン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。
図１２は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのリンゴ酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図１３は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのリンゴ酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。
図１４は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの酒石酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図１５は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの酒石酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。
図１６は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのグルコン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図１７は、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのグルコン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。
詳細な説明
本明細書で用いる場合、「結晶（crystal）」または「結晶（crystals）」または「結晶性（crystalline）」または「結晶性（crystallinic）」という用語は、固定された格子配置で分子、原子またはイオンの短距離秩序または長距離秩序を有する固体を指す。本開示の塩結晶は、単結晶形態であり得る。したがって、本開示の塩結晶は、三斜晶系結晶形態、単斜晶系結晶形態、斜方晶系結晶形態、正方晶系結晶形態、菱面体晶系結晶形態、六方晶系結晶形態もしくは立方晶系結晶形態、またはそれらの混合物であり得る。特に、本開示の塩結晶は乾燥結晶性形態である。別の実施態様において、本開示の塩結晶は、針状形態である。さらに別の実施態様において、本開示の塩結晶は、板状形態（plate-like form）である。特定の実施態様において、本開示の塩結晶は、他の形態を実質的に含まず、例えば非晶質形態または他の結晶形態を実質的に含まない。
他の結晶形態を「実質的に含まない」という用語は、他の形態または他の結晶形態、例えば非晶質形態もしくは他の結晶形態が約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満であることを指す。
「優勢に」または「実質的に全体に単一の形態で」という用語は、他の結晶形態、例えば非晶質形態または他の結晶形態が約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約２重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１重量％未満であることを指す。
特定の実施態様において、本開示の結晶は、微量の溶媒を含み得る、例えば溶媒和物形態であり得るか、または微量の水を含み得る、例えば水和物形態であり得る。好ましくは、本開示の塩結晶は、非溶媒和物形態である。さらに好ましくは、本開示の結晶は、非溶媒和物形態および非水和物形態である。
本開示の塩結晶は、遊離塩基対酸比が１対１、１対０.５または１対＞１、例えば１対１.３もしくは１対２などであり得る。例えば、本開示のコハク酸塩結晶は、コハク酸１モル当量に対して遊離塩基１モル当量を含み得る。好ましくは、本開示のコハク酸塩結晶は、コハク酸１モル当量に対して遊離塩基１モル当量を含み、酸がフマル酸または酒石酸などの二酸である場合には、遊離塩基対酸の比率は、二酸０.５当量に対して遊離塩基１モル当量であり得、例えばヘミフマル酸塩またはヘミ酒石酸塩を形成し得る。
「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含む結晶性固体付加物を指す。したがって、本明細書において「非溶媒和物」形態という用語は、本開示の結晶構造内に溶媒分子を含まないかまたは実質的に含まない塩結晶を指す。同様に、本明細書において「非水和物」形態という用語は、本開示の結晶構造内に水分子を含まないかまたは実質的に含まない塩結晶を指す。
「非晶質」形態という用語は、分子が無秩序に配置された固体をいい、識別可能な結晶格子を持たない。
本開示の結晶の結晶化度または形態は、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、偏光光学顕微鏡、熱顕微鏡、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外吸着分光法（infrared adsorption spectroscopy）およびラマン分光法を含むがこれらに限定されない多くの方法によって決定することができる。溶媒和物または水和物またはその欠如の特性は、ＤＳＣおよび／またはＴＧＡによって決定することもできる。
ある試料の粉末Ｘ線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンは、使用した装置、測定時の試料の時間および温度、ならびに標準的な実験誤差に応じて少し変わる場合がある（標準偏差）ことを理解されたい。したがって、本明細書の表または図に記載されている温度または２θ値、ｄ間隔値、ピークの高さおよび相対強度は、許容可能なレベルの偏差を有する。例えば、値は、例えば、約２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％の許容可能な偏差を有し得る。特定の実施態様において、本開示の結晶のＸＲＰＤパターンの２θ値またはｄ間隔値は、±０.２°および／または±０.２Åの許容可能な偏差を有し得る。また、本開示の結晶のＸＲＰＤパターンは、当業者が認識するような特徴的ピークによって同定され得る。例えば、本開示の結晶は、本明細書に記載のＸＲＰＤパターンに記載されている、例えば、少なくとも５つの特徴的ピーク、例えば、少なくとも３つまたは少なくとも５つのピーク、例えば、少なくとも３つまたは少なくとも５つの２θ値および／または少なくとも３つまたは少なくとも５つのｄ間隔値によって同定され得る。したがって、表のいずれかに記載されるかまたは図のいずれかに描かれる「～に対応するかまたは実質的に対応する」という用語は、表／図に記載された主要ピークまたは特徴的ピークを有するＸＲＰＤを有する結晶を指す。
数値の前にある「約」という用語は、該数値自体±２０％、±１５％、±１０％、好ましくは±５％、好ましくは±３％、好ましくは±２％、好ましくは±１％を指す。温度に言及する場合、約という用語は、該温度値自体±１０℃、好ましくは±５℃、好ましくは±３℃を指す。別の例において、２θ角度値に言及する場合、「約」という用語は、該数値的２θ角度値自体±０.２°を指す。さらに別の例において、ｄ間隔値に言及する場合、「約」という用語は、該数値的２θ角度値自体±０.２Åを指す。
本開示の結晶は、選択的ＰＤＥ１阻害剤である。したがって、本開示の結晶は、例えば、国際公開第２０１４／１５１４０９号、国際公開第２０１８／０４９４１７号、国際公開第２０１９／２２７００４号、国際公開第２０１９／１５２６９７号、国際公開第２００９／０７５７８４号、国際公開第２０１０／１３２１２７号、国際公開第２００６／１３３２６１号および国際公開第２０１１／１５３１２９（各々の記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されているようなＰＤＥ１関連障害の治療に有用である。
「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒトを含む。一の実施態様において、患者はヒトである。別の実施態様において、患者は非ヒトである。
実施例１ － コハク酸塩結晶の調製。
本開示のコハク酸塩結晶は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に調製され得る。還流冷却器、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた２０Ｌ丸底フラスコにおいて、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（７７６.００ｇ、１当量、１.６８５１ｍｏｌ）を無水エタノール７.５Ｌに懸濁した。混合物を６７℃（内部）に加熱し、該懸濁液にコハク酸（２００.００ｇ、１.００５１当量、１.６９３６ｍｏｌ）を添加した。添加すると、懸濁液は溶解し始めた。反応混合物を７８℃に加熱し、１５分後にオレンジ色／赤色の透明な溶液を得た。反応物をＰ３濾過器で熱濾過して、未溶解の粒子を除去した。次いで、混合物を播種し、室温まで冷却し、結晶化のために４８時間放置した。反応混合物をＰ２濾過器で濾過し、ＥｔＯＨ ５００ｍＬで２回洗浄した。固体を回収し、循環式オーブンにて４５℃で一定重量まで乾燥させた。収量： ２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンコハク酸塩（８０４.８ｇ、８２.５４％）。再結晶により、さらに１１０ｇの物質を得た。
３Ｌ丸底フラスコに最初の結晶化で得られた２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンコハク酸塩（７４５.０ｇ、１当量、１.２８８ｍｏｌ）および再結晶で得られた２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンコハク酸塩（１１０.０ｇ、０.１４７７当量、１９０.１ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコにエタノール（１.０Ｌ）を添加し、該スラリーをロータリーエバポレーターにて６５℃で１時間撹拌して、均一な懸濁液を得た。水浴温度を５０℃に調整し、エタノールを減圧下で除去して（蒸留は２２０ｍｂａｒから２５ｍｂａｒまでで始まる）乾固させた。残った固体（湿重量： ９０９.５ｇ）をトレイに移し、循環式オーブンにて４５℃で５日間乾燥させた。２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンコハク酸塩（８４５.５ｇ、１.４６１ｍｏｌ、９８.８９％）をオフホワイト色の固体として得た。
該コハク酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図４に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該コハク酸塩結晶のＸＲＰＤパターンは、図４に示され、下記のピークを有する：
該コハク酸塩結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、該ＤＳＣは図５に示される。ＤＳＣ実験は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料１～８ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱し、３５０℃で１分間保持する。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。サーモグラムに補正は加えない。
該コハク酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図６に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
該コハク酸塩結晶は、特に安定であり、良好な溶解性、低い吸湿性、単一の融解事象、明確な化学量論（definable stoichiometry）を有しており、板状形態（plate-like morphology）を有しており、非溶媒和物、非水和物であり、これらはすべてガレノス製剤にとって望ましい性質である。
化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンを製造する方法は、一般的に、国際公開第２０１４／１５１４０９号に記載されている（その記載内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。この化合物は、以下の反応スキームに要約されるようにまたは以下の反応スキームに要約されると同様に調製することができる。
特に、２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンは、以下に記載されるようにまたは以下に記載されると同様に調製することができる。
２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの調製
２－(４－ブロモベンジル)－７－(４－メトキシベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン（３)。
清浄な７０Ｌ反応にＤＭＡｃ（１０Ｌ）を添加し、撹拌（１３７ｒｐｍ）下、７－(４－メトキシベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン（１４７７ｇ、１当量、５.１５９ｍｏｌ）、１－ブロモ－４－(ブロモメチル)ベンゼン（１２９２ｇ、１.００２当量、５.１６９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１３.０ｇ、１当量、５.１５９ｍｏｌ）を窒素下にて添加した。ＤＭＡｃ（２.５Ｌ）を反応容器内部の洗浄のために添加した。該混合物（懸濁液）を５０℃に加温し、この温度で４５分間撹拌した。混合物を８０℃に加温し、３０分間撹拌した。ＩＰＣ（ＬＣ－ＭＳによる）は、完全な変換を示した。混合物を３０℃に冷却し、濃厚な白色懸濁液を得た。該懸濁液を反応容器から後処理容器へ吸引した。反応混合物に水（３５Ｌ）を高撹拌（３２０ｒｐｍ）で加えた。該懸濁液を２つの大型ブフナー漏斗で濾過し、水（各２Ｌ×２）で洗浄し、オーブン中にて４５℃で２０時間乾燥させた。該物質を計量した：３２２２ｇ（収率＞１００％）。バッチを分けた：１２０ｇを小型のロータリーエバポレーターで乾燥させ、オーブン中にて４５℃で一夜乾燥させた。大きなバッチは、大型のロータリーエバポレーターおよびオーブンで一夜乾燥させた。小さいバッチの収量：８１.６ｇ（３％）。大きいバッチの収量：２２７６ｇ（９６％）。
２－(４－ブロモベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン
２０Ｌ反応容器に２－(４－ブロモベンジル)－７－(４－メトキシベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン（２２７６ｇ、１当量、４.９９９ｍｏｌ）を入れた。機械撹拌下、２,２,２－トリフルオロ酢酸（１０ｋｇ、６.７Ｌ、１８当量、８８ｍｏｌ）を添加し、該混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。Ｔend＝２５℃。トリフルオロメタンスルホン酸（２２５１ｇ、３.００１当量、１５.００ｍｏｌ）を滴下した。発熱効果が見られた。Ｔmax＝４３.４℃。赤紫色の溶液を得た。反応混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を７０Ｌ反応容器に移し、１５℃に冷却した。滴下漏斗を用いてアセトニトリル（２０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌し、赤色の懸濁液を１０Ｌタンクに回収した。反応容器に水中２８％アンモニア（２１Ｌ）とアセトニトリル（１０Ｌ）の混合物を入れ、０℃に冷却した。該１０Ｌタンクからの反応混合物を少しずつ加えた。該混合物（黄色の懸濁液）を３０分間撹拌し、８ＬのＰ２ガラス濾過器で濾過し、アセトニトリル／水（１：１；１０Ｌ）で洗浄した。黄色固体を酢酸エチル（１０Ｌ）中にて１時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（３.５Ｌ）で洗浄した。固体を４５℃で乾燥させた。収量：２－(４－ブロモベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン（１４３７ｇ、４.２８８ｍｏｌ、８５.７９％）白色／褐色（tan）の固体。
２－(４－ブロモベンジル)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
撹拌器と温度プローブを備えた２０Ｌのフラスコを窒素雰囲気下にセットし、ヒートガンで加温して水分を除去した。ＤＭＦ（４Ｌ）を添加し、撹拌下、２－(４－ブロモベンジル)－５－メチル－２,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４,６(５Ｈ)－ジオン（７３６.０ｇ、１当量、２.１９６ｍｏｌ）を添加した。懸濁液が形成された。漏斗をＤＭＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。((１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール－１－イル)オキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)（１１６６ｇ、１.２０１当量、２.６３６ｍｏｌ）を添加し、漏斗をＤＭＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。２,３,４,６,７,８,９,１０－オクタヒドロピリミド[１,２－ａ]アゼピン（４０１.２ｇ、１.２当量、２.６３５ｍｏｌ）（１００ｍｌビーカーで秤量、ＤＭＦ（６００ｍＬ）で洗浄）を添加した。懸濁液は透明な茶色の溶液となり、発熱効果が見られた：Ｔ0＝１９.６℃；Ｔmax＝２９.７℃。混合物を１６時間撹拌した。温水中、密閉ビンの中で溶融された２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（８２２.１ｇ、４.２当量、９.２２３ｍｏｌ）を添加し、混合物はわずかな吸熱効果を与えた。該容器を６０℃に加温し、４日間撹拌した。反応混合物を氷塩で０℃に冷却した。Add drop wise 塩化チオニル（１８１０ｇ、６.９２９当量、１５.２２ｍｏｌ）を滴下した。温度を２０℃以下に維持した。薄茶色（light brown）の懸濁液が形成された。添加後１時間撹拌した。
この工程は、別法として以下のように行うこともできる。機械的撹拌器を備えた５０Ｌ抽出容器中にて、氷／水２４Ｌおよび２５％アンモニア７Ｌを添加した。反応混合物を撹拌下（１２０ｒｐｍ）で少しずつ添加した。添加の間、氷を少しずつ添加して混合物を低温（＜１５℃）に保持した。添加後、有機層を酢酸エチル（３Ｌ×１：底部抽出容器上の粘着性固体；１０Ｌで１回、５Ｌ×１）で抽出した。酢酸エチル層を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液（５Ｌ×２：１回目は抽出後に黄色、２回目は無色）で洗浄して出発物質を除去し、５％ＮａＣｌ溶液（５Ｌ×３、２回の抽出の後、水層は淡塩基性（light basic）のまま）、ブライン（５Ｌ×１；ｐＨは中性、有機層は透明）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮したが完全ではなかった：白色固体が沈殿しているため、最後の１.５Ｌは濃縮されなかった。容器を氷浴にて冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を一夜風乾した。収量：白色固体５６６ｇ（６６％）。濾液をさらに蒸発させた後のさらなる収量：１９.１ｇ。
２－(４－ブロモベンジル)－３－クロロ－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
５０Ｌ反応容器にＤＣＭ（１５Ｌ）を添加し、次いで、２－(４－ブロモベンジル)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（１７９０ｇ、１当量、４.６１０ｍｏｌ）を添加した。パークロロメタン（１.４１８ｋｇ、８９２ｍＬ、２当量、９.２２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－１０℃に冷却した。温度を－５℃～－１０℃に保持しながら、滴下漏斗を用いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１.４６６ｋｇ、８.８Ｌ、１.９当量、８.７６ｍｏｌ）を添加した。添加は１時間５０分後に完了する。ＨＰＬＣ－ＭＳ（アセトニトリル中の反応混合物１滴）によって試料をチェックしたところ、完全な変換を示した。
塩化アンモニウム飽和水溶液（１５Ｌ）の添加によって反応をクエンチした。温度は－６℃から５℃に上昇した。混合物を５℃で１０分間撹拌し、次いで、１８℃に加温した。層が分離した。水層をジクロロメタン（５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５Ｌ×２）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。これにより、暗褐色（dark brown）／黒色の粘着性固体（２５２０ｇ）が得られた。ＮＭＲは、目的生成物がトルエンおよびエチルベンゼンと合わさっていることを示す。高真空（オイル）ポンプを使用することによってさらなる溶媒を除去した。これにより粗収量２３３５ｇ（収率１２０％）が得られた。一夜かけて、物質は蒸発フラスコ内で固化した。フラスコから該物質を取り出し、粉末にし、開放容器中にて室温で更に乾燥させた。化合物６を 暗褐色（dark brown）固体として得た（２１７８ｇ、５.１５ｍｏｌ、１１０％）。
２－(４－ブロモベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
５０Ｌ反応容器に窒素雰囲気下でＴＨＦ（１１Ｌ）および４－フルオロアニリン（１.６ｋｇ、１.３Ｌ、３.１当量、１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を－６℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、０.７２ｋｇ、４.５Ｌ、２.５当量、１１ｍｏｌ）を、温度を－５℃～－２℃に保持しながら７０分間かけて添加した。反応混合物を１時間かけて１５℃に加温した。出発物質（化合物６）（２１２６ｇ、１当量、４.５ｍｏｌ）をピリジン（１０Ｌ）に溶解した。これにより黒色溶液が得られた。該溶液を反応混合物に素早く添加した（１０分以内）。２９℃への発熱反応が観察された。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応を５５℃（還流以下）に冷却し、使用を採取した（アセトニトリル中の反応混合物１滴）。反応混合物を７０℃でさらに２時間加熱し、一夜撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１１Ｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。層が分離した。固体を含有している水層（約２２Ｌ）を酢酸エチル（３Ｌ）で抽出した。さらなる水（３Ｌ）を添加し、再度撹拌した。これにより２つの透明な層が得られ、次いで、分離した。水層（約１６Ｌ）を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層（黒色）を半飽和ブライン５Ｌで洗浄した。水層（７Ｌ）が分離した。有機層を半飽和ブライン３Ｌで洗浄した。水層（３Ｌ）が取り出された。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス濾過器で濾過し、大型ロータリーエバポレーターにて５０℃で蒸発乾固させた。茶色の油を得た（３３４６ｇ）。
粗物質を４回に分けてシリカゲルで精製した。２０ｋｇシリカゲルカラムを、ジクロロメタン中のスラリーとして注入することによって調製した。粗物質（３３４６ｇ）をジクロロメタン（１.５Ｌ）に溶解して６０％原液を得た。該原液１５００ｇ（生成物約９００ｇ）をカラムに適用した。該溶液をまずジクロロメタン（３０Ｌ）で溶離し、続いて、１０個の画分に分割して回収した。次に、ジクロロメタン／アセトン２０％（５０Ｌ）で溶離し、４.５Ｌの画分に分割して回収した。各画分をＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン２０％で溶離、ＰＭＡディップで着色）によってチェックした。次いで、カラムをＤＣＭ／アセトン３０％（４０Ｌ）で溶離し、各２Ｌの画分を回収した。画分１４～２０は非常に茶色であり、ＴＬＣによると４－フルオロアニリンを含有している。最後に、ＤＣＭ／アセトン４０％（約１１０Ｌ）で溶離した。化合物７と合わさった出発化合物６ ７３.７ｇ、微量の化合物６を含む化合物７ ９５ｇ、および純粋な生成物７ １８７.９ｇを得た。
この４本のカラムが終了した後、同様の純度のいくつかのバッチを合わせて、合計８０３.６ｇの純粋な化合物７を得た。純粋な化合物７を８０％超含む画分を合わせて貯蔵した（３０３ｇ）。
２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
テフロン加工金属製撹拌用プロペラ、還流冷却器および温度プローブを装備した２０Ｌ反応容器を窒素でフラッシュした。水とＤＭＦの１：１５混合物２７００ｍＬ（脱塩水（demi-water）１７０ｍＬ＋ＤＭＦ２５３０ｍＬ）を調製した。溶媒混合物のほとんどを反応容器に充填した。
化合物７（８００.０ｇ、１当量、１.６０８ｍｏｌ）を添加し、次いで、１,３－ビス(ジフェニルホスファニル)プロパン（６６.３４ｇ、０.１当量、１６０.８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４８ｇ、２.０２当量、３.２４ｍｏｌ）および１－(ビニルオキシ)ブタン（４.８３３ｋｇ、６.２４Ｌ、３０当量、４８.２５ｍｏｌ）を添加した。固体を残りの溶媒混合物で洗浄した。
得られた混合物を、撹拌しながら窒素で１時間通気することによって脱気した。酢酸パラジウム(ＩＩ)（１８.０６ｇ、０.０５当量、８０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて７０℃に加熱した。内部温度が８４℃に上昇した（反応はおそらく発熱反応である！）。加熱マンテルを下げることによって７０℃まで冷却した。反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。
ＨＰＬＣ分析は、変換が完了したことを示した。反応混合物を５０℃に冷却し、次いで、２０Ｌ蒸発フラスコに移し（固体を溶解するために水１.５Ｌを使用）、水が出るまで濃縮した（ブチルビニルエーテル／水共沸混合物５.８Ｌを回収した）。リン酸（１.１ｋｇ、０.６６Ｌ、６当量、９.６５１ｍｏｌ）およびアセチルシステイン（１３１ｇ、０.５当量、８０４.２ｍｍｏｌ）の水（３.２Ｌ）中溶液を調製した。濃縮した反応混合物を２０Ｌ反応容器に注いだ。フラスコを水（１.５Ｌ）およびトルエン（１.５Ｌ）で洗浄した。両洗液を反応容器に添加した。反応混合物を氷／水浴で２０℃に冷却した。反応混合物にリン酸およびアセチルシステインの溶液を滴下漏斗によってゆっくり添加した。２５℃までの小さな発熱とガス発生が観察された。温度を２５℃以下に保持した。１.５時間後に添加が完了した。茶色の懸濁液が得られ、これを３０分間撹拌した。
４Ｌ Ｐ２ガラス濾過器で濾過して固体を回収した。固体をトルエン２Ｌで３回洗浄した（各洗浄は別々に保持された）。濾過ケーキは橙色だった。酸性水層（暗褐色（dark brown）／黒色）を、濾過ケーキの洗浄後に得られたトルエン洗浄液で連続的に洗浄した。
５０Ｌ分液漏斗に酸性水層および濾過ケーキを添加した。さらなる化合物７（３５ｇ）およびトルエン（６Ｌ）を添加した。混合物を２５％アンモニアの添加（１～１.５Ｌを使用）によって塩基性（ｐＨ ９.５）にし、３０分間撹拌した。層は簡単に分離したが、水層は、なおも、固体と多少の黒いタール状物質を含有していた。混合物をセライトのパッド（厚さ５ｃｍ）で濾過した。次いで、該パッドをトルエン（２Ｌ×２）で洗浄すると、セライトの上に固体が形成された。これらの固体を熱トルエン（６０℃で約５Ｌ）に溶解し、再度濾過した。合わせた有機層を水（２Ｌ×４）で洗浄した。最終的な水層はｐＨ７～８であった。有機層（約２６Ｌ）をロータリーエバポレーターにて５０℃で約１５Ｌまで濃縮した。混合物を、テフロン加工金属製撹拌用プロペラ、還流冷却器および温度プローブを装備した２０Ｌ反応容器に移した。該混合物に脱塩水（３Ｌ）およびアセチルシステイン（１３１ｇ、０.５当量、８０４.２ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で一夜撹拌した。混合物を５０Ｌ分液漏斗に移し、さらなるトルエン（８Ｌ）を添加して残りの固体を溶解した。２５％アンモニア水（１６０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。層が分離した。水層中に存在する固体を熱トルエン（４Ｌ×２）と一緒に撹拌することによって溶解し、次いで、抽出した。合わせた有機層を再度水（２Ｌ×４）で洗浄した。最終的な洗液はｐＨ７～８であった。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、貯蔵した（総体積約３６Ｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、４Ｌ Ｐ２ガラス濾過器で濾過した。混合物を大型ロータリーエバポレーターにて減圧下５０℃で約３Ｌまで濃縮した。濃厚な懸濁液を得、１５℃に冷却した。４Ｌ Ｐ２ガラス濾過器での濾過によって固体を回収した。固体を冷トルエン（１～２Ｌ）で洗浄した。固体を開放容器中にて室温で乾燥させた。母液を蒸発乾固させた。これにより暗褐色（dark brown）の粘着性固体（１１４ｇ）が得られた。
粗生成物（６１７ｇ）をＮＭＲによってチェックし、高純度の目的生成物８であることが示された。化合物８（６１７.５ｇ）を ジクロロメタン（８Ｌ）に溶解し、テフロン加工金属製撹拌用プロペラ、還流冷却器および温度プローブを装備した２０Ｌ反応容器中にて撹拌した。該反応容器に約２１重量％のＳｉｌｉａＭＥＴ ＤＭＴ（１３１ｇ）を添加した。該容器を３７℃で一夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。次いで、混合物をセライトのパッド（４Ｌ Ｐ２ガラス濾過器中の厚さ２ｃｍ）で濾過した。濾過器上の固体をジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下４５℃で蒸発乾固させた。これにより化合物８（６０２ｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。Ｐｄ含有量は４８.８ｐｐｍと測定された。
実施例２ － クエン酸塩結晶の調製
実施例１に要約されたように２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（５００ｍｇ）が調製され、クエン酸（２３２.１ｍｇ）と混合される。該混合物をアセトン１６ｍＬに溶解し、一夜撹拌する。翌日、アセトンを真空除去した。生成物を４０℃で２日間真空乾燥させた。
該クエン酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図７に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該クエン酸塩結晶のＸＲＰＤパターンは、図７に示され、下記のピークを有する：
該クエン酸塩結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、該ＤＳＣは図８に示される。ＤＳＣ実験は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料１～８ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱し、３５０℃で１分間保持する。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。サーモグラムに補正は加えない。
該クエン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図６に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
実施例３ － アジピン酸塩結晶の調製
実施例１に要約されたように２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンが調製され、アジピン酸と混合される。該混合物を５０℃でエタノール、アセトンまたは酢酸エチルに溶解する。次いで、スラリーを２０℃の温度に冷却し、固体を取り出した。
該アジピン酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図７に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該アジピン酸塩結晶のＸＲＰＤパターンは、図１０に示され、下記のピークを有する：
該アジピン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図１１に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
実施例４ － リンゴ酸塩結晶の調製
実施例１に要約されたように２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンが調製され、リンゴ酸と混合される。該混合物を室温で１６時間アセトニトリルに溶解する。アセトニトリルをピペットで取り除き、残った溶媒を真空除去した。生成物を室温で１日間さらに真空乾燥させた。
該リンゴ酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図１２に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該リンゴ酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図１３に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
実施例５ － 酒石酸塩結晶の調製
実施例１に要約されたように２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンが調製され、酒石酸と混合される。該混合物を５０℃でアセトンまたはアセトニトリルに溶解する。次いで、スラリーを２０℃の温度に冷却し、固体を取り出した。
該酒石酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図１４に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該酒石酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図１５に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
実施例６ － グルコン酸塩結晶の調製
実施例１に要約されたように２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンが調製され、グルコン酸と混合される。該混合物を室温で１６時間ＤＭＳＯに溶解する。過剰のＤＭＳＯを除去し、生成物を室温で１日間さらに真空乾燥させた。
該グルコン酸塩結晶のＸＲＰＤは、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られる。結果は図１６に示される。粉末Ｘ線回折実験は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＨＴＳを用いて行われる。４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用；ゲーベルミラー、ライン光学系。検出器： 受光スリット２.９５°検出器開口を備えたＬｉｎｅａｒ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ。測定条件： スキャン範囲２～４５°２θ、１秒／ステップ、０.００５°／ステップ、およびすべての測定条件は、機器制御ファイルに記録される。
該グルコン酸塩結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるようにまたは本明細書に記載されると同様に得られ、図１７に示される。ＴＧＡ／ＤＳＣ実験は、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－０１／０３ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われた。試料は、Ａｌるつぼ（４０μｌ；穴あき）を使用して作成される。試料５～１０ｍｇを予め秤量したＡｌるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱した。４０ｍｌ／分の窒素パージが試料上で維持される。データ収集と評価に使用したソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８である。
実施例７ － コハク酸塩結晶の溶解度実験
２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの遊離塩基結晶性形態およびコハク酸塩結晶性形態の溶解度を比較する。試料を水中で滴定するか、または共溶媒条件下で、試料が完全に溶解するｐＨから最低３回の滴定で滴定する。溶液からの試料沈殿物を、速度論的溶解度に対応するＵＶ－濁度プローブによって検出する。沈殿後、塩基滴定剤と酸滴定剤を交互に添加して、試料を中性種の平衡溶解度（固有溶解度）の前後を行き来させる。この時点で、試料は過飽和状態または亜飽和状態（すなわち、チェイス平衡（chase equilibrium））で存在する。固有溶解度は、固有溶解度に対応する過飽和状態と亜飽和状態の間のｐＨから決定される。共溶媒条件を使用する場合は、試料は水性媒体への外挿によって決定することができる。
コハク酸塩の溶解度は、約７ｍｇ／ｍＬであり、遊離塩基（０.２８５ｍｇ／ｍＬ）よりも有意に高い。水溶解度のこの度合いにより、インビトロおよびインビボでのより速い溶出速度が予測される。
実施例８ － イヌにおけるコハク酸塩結晶の薬物動態実験
２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンのコハク酸塩を５ｍｇ／ｋｇの投与量でイヌに経口投与する。別のグループのイヌに２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン遊離塩基５ｍｇ／ｋｇを経口投与する。採取した血漿サンプル中の薬物濃度を分析する。
薬物動態（ＰＫ）パラメータは、均一な重み付けを用いた非コンパートメント法により、血漿濃度対時間データから決定される。最大観測濃度（Ｃmax）と最大観測濃度の時間（Ｔmax）は、バイオ分析の生データから得られる。時間ゼロから最後の測定可能サンプルの時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形公式によって計算される。５ｍｇ／ｋｇ用量での遊離塩基およびコハク酸塩結晶の血漿中薬物動態プロファイルを以下の表５に示す。

Claims (41)

  1. 遊離塩基形態の化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの結晶。
  2. 該結晶が非溶媒和物形態である、請求項１に記載の結晶。
  3. 該遊離塩基結晶が、メタノール、エタノール、プロパノール（例えば、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール）またはブタノール（例えば、ｎ－ブタノール）との溶媒和物形態である、請求項１に記載の結晶。
  4. 該結晶が、９.３°、１４.０°、１４.７°、１７.３°、１７.９°、１８.７°、２１.２°、２３.２°、２３.３°および２３.７°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、前記請求項のいずれかに記載の結晶。
  5. 該結晶が、９.５３Å、６.３３Å、６.０２Å、５.１１Å、４.９５Å、４.７４Å、４.１９Å、３.８３Å、３.８２Å、３.７９Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、前記請求項のいずれかに記載の結晶。
  6. 該遊離塩基結晶が、約１９５℃～１９６℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、前記請求項のいずれかに記載の結晶。
  7. 例えばクエン酸塩形態、アジピン酸塩形態、酒石酸塩形態（例えば、Ｌ－酒石酸塩形態）、リンゴ酸塩形態、コハク酸塩形態、グルコン酸塩形態（例えば、Ｄ－グルコン酸塩形態）、マレイン酸塩形態、フマル酸塩形態、アスパラギン酸塩形態（例えば、Ｌ－アスパラギン酸塩形態）、馬尿酸塩形態、セバシン酸塩形態、グリコール酸塩形態、ガラクタル酸塩形態、安息香酸塩形態、パモ酸塩形態、シュウ酸塩形態およびマロン酸塩形態から選択される酸付加塩形態の化合物２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オンの結晶。
  8. 該塩がコハク酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  9. 該塩が、遊離塩基対コハク酸モル比が１：１（すなわち、一コハク酸塩）または２：１であるコハク酸塩である、請求項８に記載の結晶。
  10. 該塩が一コハク酸塩である、請求項８または９に記載の結晶。
  11. 該塩結晶が、７.８°、８.２°、１１.６°、１４.５°、１６.５°、１８.６°、１９.７°、２０.４°、２０.６°、２２.１°、２３.３°、２４.８°、２６.０°および２８.５°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、請求項８～１０のいずれかに記載の結晶。
  12. 該塩結晶が、１１.３７Å、１０.７７Å、７.６２Å、６.０９Å、５.３８Å、４.７７Å、４.５０Å、４.３６Å、４.３１Å、４.０２Å、３.８１Å、３.５９Å、３.４３Åおよび３.１３Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項８～１２のいずれかに記載の結晶。
  13. 該塩結晶が、約１７７℃～１７８℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項８～１２のいずれかに記載の結晶。
  14. 該塩がクエン酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  15. 該塩が一クエン酸塩である、請求項１４に記載の結晶。
  16. 該塩結晶が、５.９°、７.０°、７.８°、８.８°、１１.７°、１１.９°、１３.２°、１３.８°、１４.４°、１５.７°、１６.１°、１６.３°、１６.８°、１８.１°、１９.０°、１９.９°、２０.２°、２０.７°、２１.０°、２１.３°、２２.４°、２３.６°、２４.９°、２５.３°および２７.２°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、請求項１４または１５に記載の結晶。
  17. 該塩結晶が、１４.９７Å、１２.６７Å、１１.３３Å、１０.０８Å、７.５９Å、７.４１Å、６.７２Å、６.４１Å、６.１４Å、５.６７Å、５.４８Å、５.４２Å、５.２７Å、４.９０Å、４.６７Å、４.４７Å、４.３９Å、４.２９Å、４.２２Å、４.１８Å、３.９７Å、３.７６Å、３.５７Å、３.５１Åおよび３.２７Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１４～１６のいずれかに記載の結晶。
  18. 該塩結晶が、約１４２℃～１４４℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項１４～１７のいずれかに記載の結晶。
  19. 該塩がアジピン酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  20. 該塩結晶が、５.４°、６.４°、７.１°、９.６°、１０.９°、１４.２°、１５.５°、１５.７°、１６.１°、１６.５°、１７.９°、２０.８°、２１.８°、２２.４°、２３.９°、２４.７°、２６.３°および２７.８°からなる群から選択される２θ角度値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、銅アノードを用いた回折計で測定される、請求項１９に記載の結晶。
  21. 該塩結晶が、１６.２３Å、１３.７２Å、１２.４９Å、９.１８Å、８.１０Å、６.２３Å、５.７０Å、５.６５Å、５.５０Å、５.３８Å、４.９４Å、４.２６Å、４.０８Å、３.９６Å、３.７２Å、３.６０Å、３.３８Åおよび３.２１Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９または２０に記載の結晶。
  22. 該塩結晶が、約１７０℃～１７２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項１９～２１のいずれかに記載の結晶。
  23. 該塩がリンゴ酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  24. 該塩がＬ－リンゴ酸塩である、請求項２３に記載の結晶。
  25. 該塩結晶が、図１１に対応するかまたは図１１に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２３または２４に記載の結晶。
  26. 該塩結晶が、約２１４℃～２１５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２３～２５のいずれかに記載の結晶。
  27. 該塩結晶が、図１２に対応するかまたは図１２に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２３～２６のいずれかに記載の結晶。
  28. 該塩が酒石酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  29. 該塩がＬ－酒石酸塩である、請求項２８に記載の結晶。
  30. 該塩結晶が、図１３に対応するかまたは図１３に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２８または２９に記載の結晶。
  31. 該塩結晶が、約２４０℃～２４２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２８～３０のいずれかに記載の結晶。
  32. 該塩結晶が、図１４に対応するかまたは図１４に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２８～３１のいずれかに記載の結晶。
  33. 該塩がグルコン酸塩である、請求項７に記載の結晶。
  34. 該塩がＤ－グルコン酸塩である、請求項３３に記載の結晶。
  35. 該塩結晶が、図１５に対応するかまたは図１５に実質的に示されている粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３３または３４に記載の結晶。
  36. 該塩結晶が、約１９５℃～１９６℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項３３～３５のいずれかに記載の結晶。
  37. 該塩結晶が、図１６に対応するかまたは図１６に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項３３～３６のいずれかに記載の結晶。
  38. ２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（「化合物Ａ」）の酸付加塩、例えば特定の酸との結晶性酸付加塩の製造方法であって、溶媒中にて化合物Ａを酸と反応させる工程および得られた塩を単離する工程を含む、方法。
  39. 該酸が、クエン酸、アジピン酸、酒石酸（例えば、Ｌ－酒石酸）、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸）、馬尿酸、セバシン酸、グリコール酸、ガラクタル酸、安息香酸、パモ酸、シュウ酸およびマロン酸から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 該溶媒が、アルコール（例えば、メタノールおよび／またはエタノール）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルおよび／またはトルエンである、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. ２－(４－アセチルベンジル)－３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン（化合物Ａ）が結晶性形態である、請求項３８～４０のいずれかに記載の方法。
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