JP2024504499A - アザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
アザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用を開示し、誘導体の構造は、式(I)で表される通りである。アザ-エルゴリン系誘導体は、ドーパミンD2受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。【化1】TIFF2024504499000149.tif37170
Description
本出願は出願日が2021年02月01日である中国特許出願2021101382499及び出願日が2021年09月29日である中国特許出願2021111530798の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
[技術分野]
本発明は、アザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用に関する。
[背景技術]
ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、ヒトの運動、行動、感情、記憶など様々な生理的機能に関連しており、ここ数十年の神経生物学研究の焦点の1つとなっている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路の機能異常は、パーキンソン病、統合失調症を含む多くの疾患の病因に関与していると考えられている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、神経伝達物質ドーパミン、ドーパミン受容体、及びドーパミン受容体に関連する下流のシグナル伝達分子から構成される。ドーパミン受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)スーパーファミリーに属し、最も重要な中枢神経系(CNS)薬物標的の1つである。ドーパミン受容体には5つのサブタイプ(D1~5)があり、その中でD1とD5はD1系受容体であり、主にGsタンパク質と共役し、活性化後に細胞内cAMPレベルを増加させ、D2、D3、D4はD2系受容体であり、主にGiタンパク質と共役し、活性化後に細胞内cAMPレベルを低下させる。異なるドーパミン受容体では中枢神経系における発現レベル及び分布が異なり、異なる生理学的機能を果たす(Martel and McArthur、Front Pharmacol 2020、11: 1003)。
本発明は、アザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用に関する。
[背景技術]
ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、ヒトの運動、行動、感情、記憶など様々な生理的機能に関連しており、ここ数十年の神経生物学研究の焦点の1つとなっている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路の機能異常は、パーキンソン病、統合失調症を含む多くの疾患の病因に関与していると考えられている。ドーパミン作動性シグナル伝達経路は、神経伝達物質ドーパミン、ドーパミン受容体、及びドーパミン受容体に関連する下流のシグナル伝達分子から構成される。ドーパミン受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)スーパーファミリーに属し、最も重要な中枢神経系(CNS)薬物標的の1つである。ドーパミン受容体には5つのサブタイプ(D1~5)があり、その中でD1とD5はD1系受容体であり、主にGsタンパク質と共役し、活性化後に細胞内cAMPレベルを増加させ、D2、D3、D4はD2系受容体であり、主にGiタンパク質と共役し、活性化後に細胞内cAMPレベルを低下させる。異なるドーパミン受容体では中枢神経系における発現レベル及び分布が異なり、異なる生理学的機能を果たす(Martel and McArthur、Front Pharmacol 2020、11: 1003)。
ドーパミン受容体の5つのサブタイプの中で、D2受容体が最も広くかつ深く研究されている。プラミペキソール(Pramipexole)、ロピニロール(Ropinirole)、ロチゴチン(Rotigotine)など、主にパーキンソン病及び運動過多性脚症候群の治療薬として臨床使用されている薬物は、主にドパミンD2受容体の活性化によって治療効果を発揮するが、D3など他のドパミン受容体に対しても活性を有する。ハロペリドール、オランザピンなどの抗統合失調症薬物は主にD2受容体に拮抗することによって治療効果を発揮するが、アリピプラゾール(aripiprazole)、カリプラジン(cariprazine)などの最新世代の薬物はドーパミンD2受容体の部分作動薬である(FrankelとSchwartz,Ther Adv Psychopharmacol 2017, 7(1): 29-41)。
ドーパミンD2受容体は、他のドーパミン受容体、及び5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体のような他のモノアミンGPCRと、ある程度の構造的相同性を有している。この相同性により、ほとんどの薬物は標的選択性を持たない。上記ドパミンD2受容体を標的とする抗精神病薬の多くは、5-HT2A受容体などの5-HT受容体に対してある程度の親和性を持っており、一部の薬物では5-HT2A受容体に対する親和性がD2受容体に対する親和性よりも更に強い。D2受容体と5-HT2A受容体の二重作用は、これらの薬物に共通する特徴である。2018年、米国FDAにより販売が承認された薬物Pimavanserinは、5-HT2A受容体に対する選択的インバースアゴニストであり(SahliとTarazi, Expert Opin Drug Discov 2018, 13(1): 103-110)、2019年には米国FDAにより販売が承認されたLumateperoneも、5-HT2A受容体に対する親和性がD2受容体よりも約60倍高い(Blair, Drugs, 2020, 80(4), 417-423)。しかし、D2受容体に対する高い選択性を有する薬物は文献ではほとんど報告されていない(FanとTanら,Nat Comm, 2020, 11, 1074)。
Krogsgaard-Larsenらは、アザゴリン骨格を有する化合物Aを報告し、その誘導体A1は5-HT6受容体に対する結合活性を有し、誘導体A2はドーパミンD2受容体に対するアゴニスト活性を有し、A3はドーパミンD2受容体に対する部分アゴニスト活性を有する(Krogsgaard-Larsenら,J. Med. Chem. 2014, 57, 5823-5828;WO2011088836;WO2011088838)。これらの化合物の標的選択性、動物体内活性及びその他の創薬可能性は報告されていない。
[発明の概要]
本発明が解決しようとする技術的問題は、ドーパミンD2受容体に対して親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する既存の化合物の種類が少ないため、本発明はアザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用を提供することである。本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。
本発明が解決しようとする技術的問題は、ドーパミンD2受容体に対して親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する既存の化合物の種類が少ないため、本発明はアザ-エルゴリン系誘導体及びその製造方法と使用を提供することである。本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。
本発明は、式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物を提供する。
ただし、Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、C2-10アルキニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-、-CH2-、-(CH-OH)-又は-C(=O)-であり、
Qは、C6-18アリール、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
Q1-1は、独立してハロゲン又はC1-4アルキルであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル、オキソ又はヒドロキシルであり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール、1つ又は複数のR1-3により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール又は1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールであり、前記3~6員ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はOの1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
R1-1、R1-2、R1-3及びR1-4は、独立してC1-4アルキルであり、
Rは、水素又はC1-4アルキルである。
Mは、-O-、-NH-、-CH2-、-(CH-OH)-又は-C(=O)-であり、
Qは、C6-18アリール、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
Q1-1は、独立してハロゲン又はC1-4アルキルであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル、オキソ又はヒドロキシルであり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール、1つ又は複数のR1-3により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール又は1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールであり、前記3~6員ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はOの1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
R1-1、R1-2、R1-3及びR1-4は、独立してC1-4アルキルであり、
Rは、水素又はC1-4アルキルである。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物で、特定の基の定義は下記に示される通りであり、残りの基の定義は本発明のいずれか1つ実施形態に記載された通りであり、以下「ある好ましい実施形態において」と略す。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は、式Ia、Ib又はIcで表される化合物である。
式Icにおいて、「
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は、式Id及び/又はIeで表される化合物であり、好ましくは式Idで表される化合物であり、
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物が
ある好ましい実施形態において、
Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mが、-(CH-OH)-又は-C(=O)-である場合、Rは、水素である。
Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mが、-(CH-OH)-又は-C(=O)-である場合、Rは、水素である。
ある好ましい実施形態において、
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2である。
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2である。
ある好ましい実施形態において、
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Mが、-O-である場合、Q1-2は、C1-4アルキル又はヒドロキシルであり、
前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子が、Oである場合、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は1つである。
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Mが、-O-である場合、Q1-2は、C1-4アルキル又はヒドロキシルであり、
前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子が、Oである場合、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は1つである。
ある好ましい実施形態において、
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-におけるC1-6アルキレンは、エチレンである。
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-におけるC1-6アルキレンは、エチレンである。
ある好ましい実施形態において、
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-又は-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1又は1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
R1は、-NR1-1R1-2である。
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-又は-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1又は1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
R1は、-NR1-1R1-2である。
ある好ましい実施形態において、Lは、C1-10アルキレンであり、
Mは、-O-であり、
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである。
Mは、-O-であり、
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、Lは、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1であり、
R1は、-NR1-1R1-2である。
Mは、-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1であり、
R1は、-NR1-1R1-2である。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Iaで表される通りである。
Lは、C1-10アルキレン又はC2-10アルケニレンである。
Qは、5~10員ヘテロアリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである。
Qは、5~10員ヘテロアリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Iaで表される通りである。
Lは、C1-10アルキレン又はC2-10アルケニレンである。
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンである。
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンである。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Ibで表される通りである。
Lは、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Qは、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールである。
Qは、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールである。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Icで表される通りである。
「
Yは、水素、ヒドロキシル又は酸素であり、
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル又はオキソである。
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル又はオキソである。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Ic-1で表される通りである。
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素である。
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素である。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Ic-2で表される通りである。
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素である。
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素である。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される分子構造は、式Ic-3で表される通りである。
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、C1-4アルキル又はオキソであり、
Rは、水素である。
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、C1-4アルキル又はオキソであり、
Rは、水素である。
ある好ましい実施形態において、Lが、C1-10アルキレンである場合、前記C1-10アルキレンは、C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチレン(
ある好ましい実施形態において、Lが、C2-10アルケニレンであり、前記C2-10アルケニレンが、C2-4アルケニレンである場合、好ましくは
ある好ましい実施形態において、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記C1-6アルキレンはNに連結され、前記C3-6シクロアルキレンはQに連結される。
ある好ましい実施形態において、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンにおけるC1-6アルキレンは、メチレン、エチレン(
ある好ましい実施形態において、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンにおけるC3-6シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレン(例えば
ある好ましい実施形態において、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-は、
ある好ましい実施形態において、Qが、C6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、C6-14アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル)であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、C6-14アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル)であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-1は、1つ又は2つである。Q1-1が複数である場合、Q1-1は同じであっても異なってもよく、例えば異なる。
ある好ましい実施形態において、Q1-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、F、Cl、Br又はIであり、好ましくはFである。
ある好ましい実施形態において、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-1により置換されたC6-18アリールは、
ある好ましい実施形態において、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-1により置換されたC6-18アリールは、
ある好ましい実施形態において、Qが、5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子の数は1つ又は2つであり、更に好ましくは
ある好ましい実施形態において、Qが、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、N及び/又はOであり、数は1つ又は2つであり、好ましくはテトラヒドロキノリル(
ある好ましい実施形態において、Qが、Q1-2により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-2は、1つ又は2つである。前記Q1-2が複数である場合、前記Q1-2は同じであっても異なってもよく、例えば異なる。
ある好ましい実施形態において、Q1-2がC1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Qが、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである場合、前記1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールは、
ある好ましい実施形態において、R1及びR2が、独立して3~6員ヘテロシクロアルキルである場合、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル(例えば
ある好ましい実施形態において、R1が3~6員ヘテロシクロアルキルである場合、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子を介してカルボニルに連結される。
ある好ましい実施形態において、R1及びR2が、独立してC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、C6-14アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル)であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、R1及びR2が、独立してC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、C6-14アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル)であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、R1及びR2が、独立して1つ又は複数のR1-3により置換されたC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、C6-14アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニル)であり、更にフェニルであってもよい。
ある好ましい実施形態において、R1及びR2が、独立して5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Nであり、数は1つ又は2つであり、好ましくはインドリル(例えば
ある好ましい実施形態において、R1-1、R1-2、R1-3及びR1-4が、独立してC1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Rが、C1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルである。
ある好ましい実施形態において、Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンである。
ある好ましい実施形態において、Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンである。
ある好ましい実施形態において、Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンである。
ある好ましい実施形態において、Mは、-O-、-NH-又は-CH2-である。
ある好ましい実施形態において、Q1-1は、ハロゲンである。
ある好ましい実施形態において、R1は、-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、好ましくは-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル又はC6-18アリールである。
ある好ましい実施形態において、Q1-1は、ハロゲンである。
ある好ましい実施形態において、R1は、-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、好ましくは-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル又はC6-18アリールである。
ある好ましい実施形態において、Rは、水素である。
ある好ましい実施形態において、
ある好ましい実施形態において、
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は任意選択で下記のいずれか一つの化合物である。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は任意選択で下記のいずれか一つの化合物である。
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は任意選択で下記のいずれか1つの化合物である。
「旋光度が+50.33o及び/又は下記のキラル製造条件下で保持時間が5.805minの
「旋光度が+50.33o及び/又は下記のキラル製造条件下で保持時間が5.805minの
ある好ましい実施形態において、前記式Iで表される化合物は下記の化合物である。
本発明は、更に下記のステップを含む上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
塩基性試薬の存在下、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と溶媒中で下記に示されるアルキル化反応させて、式Iで表される化合物を得る。
ただし、Xは、ハロゲンであり、L、M、Q及びRの定義は前記と同様である。
前記アルキル化反応の条件及び操作は、当該分野における当該反応の通常の条件及び操作であってもよく、本発明は、特に下記の条件が好ましい:
前記塩基性試薬は、例えば、K2CO3(例えば、塩基性試薬と式IIの化合物のモル比は6:1である)である。
前記アルキル化反応の条件及び操作は、当該分野における当該反応の通常の条件及び操作であってもよく、本発明は、特に下記の条件が好ましい:
前記塩基性試薬は、例えば、K2CO3(例えば、塩基性試薬と式IIの化合物のモル比は6:1である)である。
前記溶媒は、例えば、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシド(例えば、両者の体積比は3:1である)である。
前記アルキル化反応の温度は、例えば60℃である。
前記アルキル化反応の温度は、例えば60℃である。
本発明は、更に下記のステップを含む上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
塩基性試薬の存在下で、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と
本発明は、更に上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物及び医薬補助材を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、更に上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物及び医薬補助材を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、更にドーパミンD2受容体アゴニストの製造における物質Aの使用を提供し、前記物質Aは、上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
本発明は、更にドーパミンD2受容体に関する疾患を治療及び/又は予防するための医薬の製造における、物質Aの使用を提供し、前記物質Aは、上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
前記ドーパミンD2受容体に関する疾患とは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数であり、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ADHD、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性***不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒を指す。
本発明は、更に疾患Mを治療及び/又は予防するための医薬の製造における、物質Aの使用を提供し、前記物質Aは、上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物であり、前記疾患Mは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数である。
前記使用において、前記疾患Mは好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病又は認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ADHD、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性***不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒である。
本発明は、更に対象に治療有効量の物質Aを投与することを含む、ドーパミンD2受容体に関する疾患を予防又は治療する方法を提供し、前記物質Aは、上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物である。
前記ドーパミンD2受容体に関する疾患とは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数であり、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ADHD、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性***不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒を指す。
本発明は、更に対象に治療有効量の物質Aを投与することを含む、疾患Mを予防又は治療する方法を提供し、前記物質Aは、上記の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物又は上記の医薬組成物であり、前記疾患Mは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数である。
前記方法において、前記疾患Mは好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病又は認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ADHD、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性***不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒である。
本発明は、更に結晶系は三斜晶系、P1空間群に属し、セルパラメータはa=9.315Å、b=6.564Å、c=23.792Å、α=90.15°、β=99.368°、γ=90.25°である式pNs-(+)-I-10で表される結晶を提供する。
特に明記しない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有する:
本明細書では、使用される置換基の前に単一ダッシュ「-」が付けられ、指定された置換基が単結合によって親部分に結合していることを表す。更に、置換基は「左から右」又は「上から下」に書かれた従来の化学式によって記述され、例えば、「-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン」は、C1-6アルキレンが単結合を介して親部分のNに接続されていることを意味する。
本明細書では、使用される置換基の前に単一ダッシュ「-」が付けられ、指定された置換基が単結合によって親部分に結合していることを表す。更に、置換基は「左から右」又は「上から下」に書かれた従来の化学式によって記述され、例えば、「-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン」は、C1-6アルキレンが単結合を介して親部分のNに接続されていることを意味する。
用語「化合物」及び「薬学的に許容される塩」は、互変異性体が存在する場合、単一の互変異性体又はその混合物として存在し、好ましくはより安定な互変異性体ベースの形態として存在する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数(例えば、C1~C10)を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数(例えば、C1~C10)を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。メチレン(-CH2-)、エチレン(
用語「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子(例えば、C2~C10)を有し、1つ又は複数の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。例えば、
用語「アルキニレン」は、特定の数の炭素原子(例えば、C2~C10)を有し、1つ又は複数の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基の二価の基を指す。例えば、
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子(例えば、C3~C6)を有する、炭素原子のみからなる飽和単環式環式基を指す。シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキレン」は、飽和環状アルキレンの二価の基、例えば、シクロペンチレン(例えば、
用語「ヘテロシクロアルキル」は、特定の数の環原子(例えば、5~10員)、特定の数のヘテロ原子(例えば、1個、2個又は3個)、特定の種類のヘテロ原子(N、O及びSの1つ又は複数)を有する環式基を指し、それは単環、架橋環又はスピロ環であり、且つすべての環は飽和している。ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特定の数の炭素原子(例えば、C6~C10)を有し、炭素原子のみからなる環状基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも1つの環が芳香族(ショックソウル規則に準拠)である。アリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。アリールは、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、特定の数の環原子(例えば、5~10員)、特定の数のヘテロ原子(例えば、1個、2個又は3個)、特定の種類のヘテロ原子(N、O及びS中の1つ又は複数)を有する環式基を指し、それは単環式又は多環式であり、少なくとも1つの環は芳香族(ショックソウル規則に準拠)である。ヘテロアリールは、芳香環又は非芳香環を介して分子内の他のフラグメントに結合する。ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールはまた、例えば、
基の末尾の「-」は、その基が当該部位を介して分子内の他のフラグメントに結合していることを指す。例えば、CH3-C(=O)-はアセチルを指す。
構造フラグメントにおける「
構造フラグメントにおける「
用語「複数」は、2つ、3つ、4つ又は5つを指す。
化合物の定義において、任意の変量(例えばR1-1)が複数回出現する場合、それらの定義は相互に独立しており、相互に影響しない。例えば、3つのR1-1により置換されたC6~C10アリールは、C6~C10アリールが3つのR1-1により置換されることを指し、3つのR1-1の定義は相互に独立しており、相互に影響しない。
化合物の定義において、任意の変量(例えばR1-1)が複数回出現する場合、それらの定義は相互に独立しており、相互に影響しない。例えば、3つのR1-1により置換されたC6~C10アリールは、C6~C10アリールが3つのR1-1により置換されることを指し、3つのR1-1の定義は相互に独立しており、相互に影響しない。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物を薬学的に許容される(比較的無毒で、安全で、患者への使用に適した)酸又は塩基と反応させることによって得られる塩を指す。化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基で化合物の遊離形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、ビスマス、アンモニウムなどを含むが、これらに限定されない。化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸を化合物の遊離形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。具体的には、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002)を参照することができる。
用語「溶媒和物」は、化合物を溶媒(水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない)で結晶化した後に形成される物質を指す。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物に分類される。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」とは、薬学的に許容される(比較的無毒で、安全で、患者への使用に適した)酸又は塩基、溶媒(水、メタノール、エタノールなどを含むがこれらに限定されない)が結合して生成される物質を指し、ここで、薬学的に許容される塩は、上記の用語「薬学的に許容される塩」と同じ意味を有し、溶媒は、化学量論的又は非化学量論的である。薬学に許容される塩の溶媒和物には、塩酸一水和物などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「医薬補助材」は、医薬品の製造及び処方の調製に使用される賦形剤及び付加剤を指し、有効成分を除く、薬物製剤に含まれるすべての物質を指す。詳細については、中華人民共和国薬局方2020 I-IV、又は、Handbook of Pharmaceutical EMcipients (Raymond C Rowe、2009)を参照することができる。
用語「治療」は、下記のいずれかの状況を指す:(1)疾患の1つ又は複数の生物学的表現を緩和すること;(2)疾患につながる生物学的カスケードの1つ又は複数の点を妨害すること;(3)疾患の1つ又は複数の生物学的表現の進行を遅延することである。
用語「予防」とは、疾患を発症するリスクを低減することを指す。
用語「患者」とは、治療を受けた又は治療を受けようとする任意の動物を指し、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。哺乳動物には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「患者」とは、治療を受けた又は治療を受けようとする任意の動物を指し、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。哺乳動物には、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されない。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩効果は:本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対して良好な親和性、アゴニスト活性又は選択性を有する。
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
材料及び方法
1.細胞培養
ヒト腎臓上皮細胞293Tを10%のウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地で培養し、培養皿を37℃、5%のCO2の条件下で培養した。細胞が培養皿を覆った後、ピペットを使用して培地を吸い取り、1mLのリン酸塩緩衝液(pH7.4)を加えてゆっくり洗浄して余分な血清を除去し、次に、0.25%のトリプシン800μLを加え、細胞を恒温槽に入れて2分間消化させた後、細胞を取り出して顕微鏡で観察すると、細胞は丸みを帯びてシャーレの底を自由に泳いでおり、10%の血清を含む培地を2mL加えて消化を終了させ、1mLガンで細胞を軽く吹いて単細胞に分散させ、最後に実験のニーズに応じて継代培養又はさらなる実験を実行した。
1.細胞培養
ヒト腎臓上皮細胞293Tを10%のウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地で培養し、培養皿を37℃、5%のCO2の条件下で培養した。細胞が培養皿を覆った後、ピペットを使用して培地を吸い取り、1mLのリン酸塩緩衝液(pH7.4)を加えてゆっくり洗浄して余分な血清を除去し、次に、0.25%のトリプシン800μLを加え、細胞を恒温槽に入れて2分間消化させた後、細胞を取り出して顕微鏡で観察すると、細胞は丸みを帯びてシャーレの底を自由に泳いでおり、10%の血清を含む培地を2mL加えて消化を終了させ、1mLガンで細胞を軽く吹いて単細胞に分散させ、最後に実験のニーズに応じて継代培養又はさらなる実験を実行した。
2.細胞のトランスフェクション
トランスフェクションの前日に、直径10cmの培養皿で増殖させた293T細胞を、1:4の比率で6cmの培養皿で継代培養した。20時間後、細胞密度が50%~70%に達した後、トランスフェクションの準備をした。500μL 150mMの塩化ナトリウムを清潔なEPチューブにいれ、その中に適量のプラスミドを加え、同時に、トランスフェクション試薬PEIをプラスミドの4倍量加えて均一に混合した。室温で20分間培養した。500μLのトランスフェクション溶液を懸濁状態で培養皿に滴下し、穏やかに振盪して均一に混合した。
トランスフェクションの前日に、直径10cmの培養皿で増殖させた293T細胞を、1:4の比率で6cmの培養皿で継代培養した。20時間後、細胞密度が50%~70%に達した後、トランスフェクションの準備をした。500μL 150mMの塩化ナトリウムを清潔なEPチューブにいれ、その中に適量のプラスミドを加え、同時に、トランスフェクション試薬PEIをプラスミドの4倍量加えて均一に混合した。室温で20分間培養した。500μLのトランスフェクション溶液を懸濁状態で培養皿に滴下し、穏やかに振盪して均一に混合した。
3.特定のドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分の製造
直径10cmの培養皿で10ngのドーパミンD2受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンD2受容体を発現していた。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセート(50mMのTris塩酸緩衝液、pH7.4)を加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分であり、-80℃で保存した。
直径10cmの培養皿で10ngのドーパミンD2受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンD2受容体を発現していた。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセート(50mMのTris塩酸緩衝液、pH7.4)を加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分であり、-80℃で保存した。
4.放射性リガンド受容体結合実験
ドーパミンD2受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンD2受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液(50mMのHEPES、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、0.5mMのEDTA、pH7.4)を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30Lの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μLの[3H]-N-Methylspiperoneを加え、室温で光照射を避けて2時間培養した。WhatmanGF/Cフィルター膜と真空ポンプを使用して未結合同位体を除去し、MicroBeta同位体液体シンチレーション装置を使用して受容体結合同位体を検出した。
ドーパミンD2受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンD2受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液(50mMのHEPES、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、0.5mMのEDTA、pH7.4)を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30Lの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μLの[3H]-N-Methylspiperoneを加え、室温で光照射を避けて2時間培養した。WhatmanGF/Cフィルター膜と真空ポンプを使用して未結合同位体を除去し、MicroBeta同位体液体シンチレーション装置を使用して受容体結合同位体を検出した。
5.生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)に基づくGタンパク質Gαi1-γ9解離実験
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流Gタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、6cmの培養皿を1μgのドーパミンD2受容体、1μgの海藻ルシフェラーゼと融合したGαi1(Gαi1-Rluc)、1μgのGβ3、1μgの融合グリーン蛍光タンパク質Gγ9(Gγ9-GFP)及び16μLのトランスフェクション試薬PEIでトランスフェクトを実行した。2日目、0.25%のトリプシンを使用して増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地にした。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン400a(7.5M)を含む緩衝液(1X HBSS、20mMのHEPES、pH7.4)40μLを加え、左から右へ20μLの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復した。LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)を使用して395nm及び510nmにおける読み取り値を検出し、510nm値及び395nm値の比を最終値として使用した。
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流Gタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、6cmの培養皿を1μgのドーパミンD2受容体、1μgの海藻ルシフェラーゼと融合したGαi1(Gαi1-Rluc)、1μgのGβ3、1μgの融合グリーン蛍光タンパク質Gγ9(Gγ9-GFP)及び16μLのトランスフェクション試薬PEIでトランスフェクトを実行した。2日目、0.25%のトリプシンを使用して増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地にした。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン400a(7.5M)を含む緩衝液(1X HBSS、20mMのHEPES、pH7.4)40μLを加え、左から右へ20μLの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復した。LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)を使用して395nm及び510nmにおける読み取り値を検出し、510nm値及び395nm値の比を最終値として使用した。
6.生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)に基づくβ-arrestin2募集実験
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流β-arrestin2シグナル伝達経路を検出するために、6cmの培養皿を500μgの海藻ルシフェラーゼと融合したドーパミンD2受容体(D2-Rluc)、500μgのGタンパク質共役受容体キナーゼ2(GRK2)、2500μgの融合グリーン蛍光タンパク質β-arrestin2(GFP2-ARRB2)及び14μLのトランスフェクション試薬PEIでトランスフェクトを実行した。2日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地にした。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン400a(7.5μM)を含む緩衝液(1X HBSS、20mMのHEPES、pH7.4)40μLを加え、左から右へ20μLの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復した。LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)を使用して395nm及び510nmにおける読み取り値を検出し、510nm値及び395nm値の比を最終値として使用した。
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流β-arrestin2シグナル伝達経路を検出するために、6cmの培養皿を500μgの海藻ルシフェラーゼと融合したドーパミンD2受容体(D2-Rluc)、500μgのGタンパク質共役受容体キナーゼ2(GRK2)、2500μgの融合グリーン蛍光タンパク質β-arrestin2(GFP2-ARRB2)及び14μLのトランスフェクション試薬PEIでトランスフェクトを実行した。2日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地にした。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに基質セレンテラジン400a(7.5μM)を含む緩衝液(1X HBSS、20mMのHEPES、pH7.4)40μLを加え、左から右へ20μLの異なる薬物を順次に加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復した。LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)を使用して395nm及び510nmにおける読み取り値を検出し、510nm値及び395nm値の比を最終値として使用した。
原料(A)(6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン)の製造
文献(Krogsgaard-Larsenら、J. Med. Chem. 2014、57, 5823-5828)の方法を参照して製造した。茶色の固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.82 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 3H).
実施例1:7-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-1)
実施例1:7-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-1)
ステップ1:丸底フラスコに7-ヒドロキシル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.5g、9.19mmol)、1,4-ジブロモブタン(5.92g、27.6mmol)、K2CO3(1.9g、13.7mmol)及び溶媒DMF(20mL)を順次に加え、反応系を室温で一晩撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:20~50%の酢酸エチルを含む、酢酸エチル/石油エーテル混合物)により精製して中間体wha71(1.75g、64%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.74 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H). HR-MS (ESI, m/z): C13H17BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:298.0437; 実測値:298.0432及び300.0412。
ステップ2:丸底フラスコに中間体A(50mg、0.23mmol)、中間体wha71(82mg、0.28mmol)及びK2CO3(0.2g、1.38mmol)を順次に加え、次に、溶媒THF(3mL)及びDMSO(1mL)を加えた。反応系を60℃で加熱して16時間撹拌した。反応完了後、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して化合物I-1(90mg、91%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 10.51 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H);13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 170.40, 157.75, 140.00, 139.26, 134.17, 128.46, 123.05, 117.70, 116.56, 115.74, 107.57, 106.08, 103.24, 101.80, 98.96, 66.72, 55.71, 55.00, 53.69, 50.62, 43.43, 30.79, 26.26, 25.87, 24.03, 20.32. HR-MS (ES, m/z): C26H31N4O2
+ [M+H]+, 計算値:431.2442; 実測値: 431.2440。
実施例2:7-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-2)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「7-ヒドロキシル-キノリン-2(1H)-オン」及び1,4-ジブロモブタンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体wha70(1.06g、38%)、白色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H). HR-MS (ESI, m/z): C13H15BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:296.0281; 実測値: 296.0220。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体wha70と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-2(60mg、61%)を得、分取HPLC(tR =18.5min、20~80%のMeOH/H2O)により精製して白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化メタノール) δ 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.79 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 15.2, 3.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H);13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 162.35, 160.31, 140.68, 140.08, 139.97, 134.18, 129.32, 123.06, 118.61, 117.70, 116.57, 113.46, 110.81, 106.06, 103.25, 98.97, 98.73, 67.01, 55.65, 54.95, 53.67, 50.59, 43.41, 26.25, 25.76, 20.25;HR-MS (ESI, m/z): C26H29N4O2
+ [M+H]+, 計算値:429.2285; 実測値:429.2281。
化合物I-2をキラル分割した。
キラル分割条件:キラルカラムDaicel CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)(Daicel)、カラム体積:0.46cm(直径)×15cm(カラム長さ)(5μmフィラー);移動相:MeOH/ジエチルアミン=100/0.1(V/V/);流速:1.0mL/min;波長:UV 214nm;温度:35℃;HPLC機器:Shimadzu LC-20AD。peak1(前ピーク)tR=5.805min;peak2(後ピーク):tR=7.548min。
キラル分割条件:キラルカラムDaicel CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)(Daicel)、カラム体積:0.46cm(直径)×15cm(カラム長さ)(5μmフィラー);移動相:MeOH/ジエチルアミン=100/0.1(V/V/);流速:1.0mL/min;波長:UV 214nm;温度:35℃;HPLC機器:Shimadzu LC-20AD。peak1(前ピーク)tR=5.805min;peak2(後ピーク):tR=7.548min。
キラル製造条件:キラルカラムCHIRALCEL OD(Daicel)、カラム体積:5.0cm(直径)×25cm(カラム長さ)(10μmフィラー);移動相:MeOH/ジエチルアミン=100/0.1(V/V/);流速:30mL/min;波長:UV 214nm;温度:38℃。
分割製造:ラセミ化合物I-2(0.103g)。peak1(前ピーク)tR=5.830min、0.048gを得、>98%ee;旋光度[α]D
25=+50.33o(c=0.1、MeOH)、>98%ee(化合物はトリフルオロ酢酸塩)。peak2(後ピーク)tR=7.60min、0.042gを得、>98%ee;旋光度[а]D
25=-45.00o(c=0.1, MeOH)、>98%ee(化合物はトリフルオロ酢酸塩)。
実施例3:5-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピラゾール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)ベンゾ[d]チアゾール(化合物I-3)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「5-ヒドロキシル-ベンゾ[d]チアゾール」及び1,4-ジブロモブタンを原料として中間体wha72(1.23g、65%)、白色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H). HR-MS (ESI, m/z): C11H13BrNOS+ [M+H]+, 計算値:285.9896; 実測値:285.9894及び287.9875。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体wha72と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-3(30mg、51%)、黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化メタノール) δ 9.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 158.55, 155.05, 154.79, 142.34, 134.44, 125.59, 124.18, 122.15, 118.18, 116.59, 115.04, 109.55, 106.60, 102.06, 99.12, 68.28, 60.25, 58.35, 56.28, 53.13, 46.38, 27.63, 27.36, 23.60. HR-MS (ESI, m/z): C24H27N4OS+ [M+H]+, 計算値:419.1900; 実測値: 419.1901。
実施例4:5-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物I-4)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「2-メチル-5-ヒドロキシル-ベンゾ[d]チアゾール」及び1,4-ジブロモブタンを原料として中間体whb35(0.15g、31%)、淡黄色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 164.83, 156.41, 145.75, 142.33, 113.34, 110.45, 103.63, 68.18, 67.83, 33.58, 29.64, 28.06, 14.75. HR-MS (ESI, m/z): C12H15BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:284.0281; 実測値: 284.0280及び286.0281。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体whb35と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-4(41mg、43%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.90 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz,1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 13.8, 11.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.14 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ164.76, 156.53, 145.69, 142.42, 134.44, 124.15, 118.17, 115.10, 113.33, 110.39, 109.40, 103.68, 102.12, 99.14, 68.64, 60.00, 58.31, 56.13, 52.96, 46.24, 29.82, 27.69, 27.43, 23.45, 14.73. HR-MS (ESI, m/z): C25H29N4O2
+ [M+H]+, 計算値:417.2285;実測値:417.2289。
実施例5:6-(4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物I-5)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「3-メチル-6-ヒドロキシル-ベンゾ[d]イソオキサゾール」及び1,4-ジブロモブタンを原料として中間体whb37(0.16g、42%)、淡黄色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 162.98, 157.05, 151.85, 135.32, 119.44, 112.62, 96.17, 67.79, 33.52, 29.57, 28.00, 14.58. HR-MS (ESI, m/z): C12H15BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:284.0281; 実測値: 284.0261和 286.0241。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体whb37と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-5(58mg、60%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.34 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 162.87, 157.17, 151.85, 142.22, 135.21, 134.41, 124.09, 119.37, 118.15, 115.09, 112.65, 109.35, 102.12, 99.07, 96.13, 68.58, 60.10, 58.25, 56.19, 53.01, 46.28, 27.69, 27.34, 23.43, 14.53. HR-MS (ESI, m/z): C25H29N4O2
+ [M+H]+, 計算値:417.2285; 実測値: 417.2290。
実施例6:8-(4-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)ブチル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン(化合物I-6)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン」及び1,4-ジブロモブタンを原料として中間体whb53(0.29g、81%)、白色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 2H), 4.57 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 161.44, 159.64, 124.93, 119.03, 106.53, 96.87, 72.16, 67.24, 33.65, 29.64, 29.22, 28.14。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体wha53と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-6(30mg、32%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.82 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 - 6.37 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H) . 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ161.41, 159.77, 134.44, 124.90, 124.18, 118.85, 118.17, 115.09, 109.46, 106.60, 102.11, 99.16, 96.90, 72.13, 68.06, 59.98, 58.30, 56.12, 52.95, 46.23, 29.21, 27.69, 27.40, 23.40. HR-MS (ESI,m/z): C25H30N3O2
+ [M+H]+,計算値:404.2333; 実測値:404.2330。
実施例7:7-(3-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)プロポキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-7)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「7-ヒドロキシル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン」及び1,3-ジブロモプロパンを原料として中間体whb71(2.85g、81%)、白色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.94 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C12H15BrNO2
+ [M+H]+, 実測値:284.0281,計算値: 284.0273及び286.0255。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体whb71と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-7(60mg、63%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 10.56 Hz, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 170.31, 157.88, 141.95, 139.21, 134.02, 128.42, 122.97, 117.86, 115.56, 107.66, 102.07, 101.69, 98.01, 65.86, 59.55, 56.06, 54.40, 52.51, 45.91, 30.76, 27.09, 26.17, 24.00. HR-MS (ESI,m/z): C25H29N4O2
+[M+H]+,計算値:417.2285; 実測値: 417.2284。
実施例8:7-(3-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)プロポキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-8)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、「7-ヒドロキシル-キノリン-2(1H)-オン」及び1,3-ジブロモプロパンを原料として中間体whb73(1.36g、39%)、白色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 12.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0 and 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C12H13BrNO2
+ [M+H]+,計算値:282.0124; 実測値:282.0128和284.0109。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体whb73と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-8(0.10g、51%)、白色固体を得た。1H NMR (600 MHz, 重水素化メタノール) δ 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 3H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 2.92 (dd, J = 15.3, 9.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 162.32, 160.03, 140.63, 140.05, 134.16, 129.37, 123.05, 118.78, 117.70, 116.56, 113.60, 110.58, 106.08, 103.23, 98.90, 65.09, 53.78, 53.50, 50.77, 48.62, 43.51, 26.29, 23.44. HR-MS (ESI,m/z): C25H27N4O2
+ [M+H]+,計算値:415.2129; 実測値:415.2129。
実施例9:8-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル)-6,6a,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-4H-ピラジン[1,2-a]ピロロ[4,3,2-デ]キノリン(化合物I-9)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、セサモール(CAS#533-31-3)及び1,3-ジブロモプロパンを原料として製造し、中間体whb74(1.67g、45%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 2H)。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体whb74と原料(A)をアルキル化反応を実行し、製造して化合物I-9(20mg、22%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.87 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 154.09, 147.91, 141.95, 141.01, 134.01, 122.96, 117.85, 115.54, 108.02, 107.65, 105.72, 102.05, 100.92, 97.99, 97.82, 66.64, 59.54, 56.05, 54.40, 52.50, 45.91, 27.09, 26.22. HR-MS (ESI,m/z): C23H26N3O3
+ [M+H]+,計算値:392.1969; 実測値:392.1970。
実施例10:3-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(化合物I-10)
ステップ1:丸底フラスコに2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)トランス-シクロヘキシル)酢酸(2.0g、7.77mmol)、溶媒DMF(15mL)を加え、次に、Cs2CO3(7.6g、23.3mmol)及び臭化ベンジルBnBr(5.32g、11.7mmol)を順次に加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後濾過し、濾液を濃縮した後残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~20%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して標的化合物whb52(2.36g、収率87%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14 - 1.04 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C20H29NO4Na+ [M+Na]+ ,計算値:370.1989; 実測値:370.1989(M+Na)。
ステップ2:前記のステップのwhb52(0.16g、0.46mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をTHF(5mL)に溶解させ、次に、Et3N(1mL)及びジメチルカルバモイルクロリド(54mg、0.5mmol)を順次に加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~20%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して標的化合物whb54(0.78g、83%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, 重水素化クロロホルム) δ172.80, 157.86, 136.07, 128.59, 128.23, 128.19, 66.12, 49.49, 41.47, 36.19, 34.23, 33.69, 31.76. HR-MS (ESI,m/z): C18H27N2O3
+ [M+H]+, 計算値:319.2016; 実測値:319.2201。
ステップ3:whb54(0.78g、2.45mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、アルゴンガス(Ar)の保護下で-10℃に冷却させた。次に、DABAL-H(14.7mL、1M)を加えた。反応系を0℃で5時間撹拌を続けた。反応完了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(5mL)でクエンチングさせた。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~20%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製してwhb59(0.50g、収率95%)、白色固体を得た。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m , 2H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C11H23N2O2
+ [M+H]+, 計算値:215.1754; 実測値: 215.1983。
ステップ4:whb59(0.65g、3.04mmol)及びCBr4(1.5g、4.56mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、氷水浴で冷却させて撹拌した。PPh3(1.2g、4.56mmol)を加え、次に、室温に移して4時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:0~3%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製してwhb60(0.25g、38%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.03 (d, J = 10.0, Hz, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C11H22BrN2O+ [M+H]+, 計算値:277.0910; 実測値: 277.0924及び279.0925。
ステップ5:実験方法は、実施例1のステップ2と同様であり、whb60と原料(A)をアルキル化反応を実行し、製造して化合物I-10(0.18g、95%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz,重水素化クロロホルム) δ 7.93 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 3H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ157.97, 142.19, 134.40, 123.92, 118.14, 115.13, 109.19, 102.14, 98.90, 65.92, 60.19, 56.70, 56.18, 53.11, 49.93, 46.26, 40.99, 36.22, 35.70, 34.05, 33.80, 32.14, 27.70, 15.34. HR-MS (ESI,m/z): C24H36N5O+ [M+H]+,計算値:410.2914, 実測値: 410.2914。
化合物I-10のキラル分割
キラル分析条件:キラルカラムCHIRALPAK IG(Daicel)、カラム体積:0.46cm(直径)×15cm(カラム長さ)(5μm粒径フィラー);移動相:メタノール/アセトニトリル/ジエチルアミン=80/20/0.1(V/V/V);流速:1.0mL/min;波長:UV 210nm;温度:25℃;HPLC機器:Shimadzu LC-2010 BJ。peak1(前ピーク)tR=3.113min;peak2(後ピーク):tR=4.622min。
キラル分析条件:キラルカラムCHIRALPAK IG(Daicel)、カラム体積:0.46cm(直径)×15cm(カラム長さ)(5μm粒径フィラー);移動相:メタノール/アセトニトリル/ジエチルアミン=80/20/0.1(V/V/V);流速:1.0mL/min;波長:UV 210nm;温度:25℃;HPLC機器:Shimadzu LC-2010 BJ。peak1(前ピーク)tR=3.113min;peak2(後ピーク):tR=4.622min。
キラル製造条件:キラルカラムCHIRALPAK IG(Daicel),カラム体積:2.5cm(直径)×25cm(カラム長さ)(10μm粒径フィラー);移動相:メタノール/アセトニトリル/ジエチルアミン=80/20/0.1(V/V/V);流速:1.0mL/min;波長:UV 210nm;温度:25℃;HPLC機器:Shimadzu LC-2010 BJ。peak1(前ピーク)tR=3.113min;peak2(後ピーク):tR=4.622min。
キラル分割:ラセミ化合物I-10(1.20g)、(-)-I-10は前ピーク(peak1)、tR=3.057min、0.566gを得、>99%ee、旋光[α]D
25=-56.67o(c=0.1、CHCl3);(+)-I-10は後ピーク(peak2)、tR=4.512min、0.599gを得、>99%ee、旋光[α]D
25=+50.33o(c=0.1、CHCl3)。
pNs-(+)-I-10を合成し、そのキラル配置を確定した:
ステップ:(+)-I-10(23mg、0.056mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、次に、カリウムtert-ブトキシド(13mg、0.116mmol)及びp-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(14mg、0.063mmol)を順次に加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応完了後、水を加えた後、ジクロロメタン溶媒で3回抽出し、有機相を合わせて濃縮した。濃縮して得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して橙黄色固体pNs-(+)-I-10(20mg、収率:60%)を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.23 (m, 2H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.90-2.88 (m, 7H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 4H). HR-MS (ESI, m/z): C30H39N6O5S+[M+H]+,計算値:595.2697;実測値:595.2663。旋光度 [α]D
25 = +47.67o (c = 0.1, CDCl3)。
式pNs-(+)-I-10で表される化合物の単結晶の製造
揮発法による単結晶の培養:10mgの化合物pNs-(+)-I-10生成物を秤量して1mLクロロホルムに加え、更に10mLの石油エーテルを加えた。試験管を室温に置いてゆっくりと結晶を揮発させた。
揮発法による単結晶の培養:10mgの化合物pNs-(+)-I-10生成物を秤量して1mLクロロホルムに加え、更に10mLの石油エーテルを加えた。試験管を室温に置いてゆっくりと結晶を揮発させた。
検出方法 X線単結晶回折
検出により、式pNs-(+)-I-10で表される化合物の結晶系は三斜晶系、P1空間群に属し、セルパラメータはa=9.315Å、b=6.564Å、c=23.792Å、α=90.15°、β=99.368°、γ=90.25°であり、結晶内非対称単位Zの数は2であり、そのX線単結晶回折は図1に示される通りである。
検出により、式pNs-(+)-I-10で表される化合物の結晶系は三斜晶系、P1空間群に属し、セルパラメータはa=9.315Å、b=6.564Å、c=23.792Å、α=90.15°、β=99.368°、γ=90.25°であり、結晶内非対称単位Zの数は2であり、そのX線単結晶回折は図1に示される通りである。
X線単結晶回折の特性評価結果から、化合物pNs-(+)-I-10の配置が
実施例11:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)テトラヒドロピロール-1-カルボキサミド(化合物I-11)
ステップ1:whb52を原料として、実施例10のステップ2の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「テトラヒドロピロール-1-ホルミルクロリド」に取り替え、製造により中間体whb77(0.54g、87%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.95 (br, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 2.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 4H)。
ステップ2:実施例10のステップ3の方法を参照して、whb77をwhb81(0.36g、96%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C13H25N2O2
+ [M+H]+ ,計算値:241.1911; 実測値: 241.1945.
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、中間体whb81をwhb87(0.34g、収率76%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C13H24BrN2O+ [M+H]+, 計算値:303.1067; 実測値: 303.1073 and 305.1080。
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、中間体whb81をwhb87(0.34g、収率76%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C13H24BrN2O+ [M+H]+, 計算値:303.1067; 実測値: 303.1073 and 305.1080。
ステップ4:実施例10のステップ5の方法を参照して、whb87と原料(A)をアルキル化反応を実行し、標的化合物I-11(50mg、50%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 3.22 (t, J = 10.24 Hz, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 15.3, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 4H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ156.13, 141.91, 134.14, 123.77, 117.87, 114.85, 114.83, 109.04, 101.83, 98.74, 98.72, 59.86, 56.45, 55.87, 52.82, 49.30, 45.97, 45.29, 35.45, 33.93, 33.52, 31.91, 27.42, 25.37. HR-MS (ESI,m/z): C26H38N5O+ [M+H]+, 計算値:436.3071; 実測値:436.3072.
実施例12:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)ピペリジン-1-カルボキサミド(化合物I-12)
実施例12:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)ピペリジン-1-カルボキサミド(化合物I-12)
ステップ1:実施例10のステップ2の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「ピペリジン-1-カルボキシルクロリド」に取り替え,製造により中間体whb80、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C16H29N2O3
+ [M+H]+,計算値:297. 2173;実測値: 297.2373。
ステップ2:実施例11のステップ3の方法を参照して、whb80をwhb86に転換させ、白色固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.27 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.02 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 6H), 1.48 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C14H27N2O2
+ [M+H]+, 計算値:255.2067; 実測値: 255.2057。
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、中間体whb86をwhb89(収率:80%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (600 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.25 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.04 - 2.02 ( m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 5H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 4H). HR-MS (ESI,m/z): C14H26BrN2O+ [M+H]+,計算値:317.1223; 実測値:317.1260及び319.1141。
ステップ4:実施例10のステップ5の方法を参照して、whb89と原料(A)をアルキル化反応を実行し、標的化合物I-12(62mg、98%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.91 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.22 (s, 1H), 3.07 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 5H), 1.49 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 156.97, 141.98, 134.13, 123.79, 117.86, 114.77, 109.13, 101.78, 98.74, 65.67, 59.95, 56.46, 55.91, 52.87, 49.61, 49.50, 46.01, 44.66, 40.82, 35.49, 33.77, 33.60, 31.90, 27.43, 25.39, 24.25. HR-MS (ESI,m/z):C27H40N5O+ [M+H]+, 計算値:450.3227; 実測値:450.3227。
実施例13:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物I-13)
ステップ1:2-(4-アミノトランス-シクロヘキシル)酢酸メチル(0.19g、1.02mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させて丸底フラスコに加え、次に、HATU(0.505g、1.33mmol)、DIPEA(1mL)及び1H-インドール-2-カルボン酸(0.214g、1.33mmol)を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:40~50%の酢酸エチルを含む石油エーテル)により精製して中間体whb108(0.30g、90%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 9.41 (d, J = 62.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.31 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.17 (q, J = 12.8 Hz, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C19H25N2O3
+ [M+H]+, 計算値:329.1860;実測値:329.1795。
ステップ2:実施例10のステップ3に記載の方法を参照して、中間体whb108を還元して中間体whb149(80mg、47%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 9.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C17H23N2O2
+ [M+H]+, 計算値:287.1754; 実測値:287.1752。
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、アルコール系中間体whb149を臭化物whb150(0.11g、45%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 9.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.81 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.29 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C17H22BrN2O+ [M+H]+, 計算値:349.0910;実測値:349.0901及び351.0884。
ステップ4:実施例10のステップ5の方法を参照して、whb150と原料(A)をアルキル化反応を実行し、化合物I-13(33mg、収率30%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 9.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.87 (d, J = 11.96 Hz, 2H), 1.52 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 160.22, 141.98, 136.35, 134.02, 132.02, 127.10, 123.11, 122.97, 121.39, 119.61, 117.86, 115.54, 112.26, 107.69, 102.46, 102.05, 98.00, 59.62, 56.07, 55.75, 52.55, 48.21, 45.92, 34.90, 33.46, 32.35, 31.74, 27.12. HR-MS (ESI,m/z): C30H36N5O+ [M+H]+,計算値:482.2914;実測値:482.2918。
実施例14:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)ベンズアミド(化合物I-14)
ステップ1:「2-(4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ-トランス-シクロヘキシル)酢酸エチル」を原料として、実施例10のステップ2の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「塩化ベンゾイル」に取り替え、中間体whb104(0.20g、収率69%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.95 - 5.91 (br, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 5H), 1.21 - 1.16 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C17H24NO3
+ [M+H]+, 計算値:290.1751; 実測値:290.1748及び312.1526 (M+23Na)。
ステップ2:実施例10のステップ3に記載の方法を参照して、中間体whb104を還元して中間体whb156(0.11g、収率65%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C15H22NO2
+ [M+H]+,計算値:248.1645; 実測値:248.1772。
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、アルコール中間体whb156を臭化物whb158(78mg、57%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C15H21BrNO+ [M+H]+,計算値:310.0801; 実測値:310.0792及び312.0772。
ステップ4:実施例10のステップ5の方法を参照して、whb158と原料(A)をアルキル化反応を実行し、標的化合物I-14(30mg、収率32%)、黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (s, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 4H). 13C NMR (201 MHz,重水素化ジメチルスルホキシド) δ 165.87, 142.44, 135.36, 134.48, 131.38, 128.59, 127.71, 123.43, 118.32, 116.02, 108.13, 102.53, 98.47, 56.51, 56.20, 53.01, 49.04, 46.36, 40.91, 35.37, 33.88, 32.65, 32.23, 27.58. HR-MS (ESI,m/z): C28H35N4O+ [M+H]+,計算値:443.2805; 実測値:443.2807。
実施例15:N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)シクロヘキシル)フェニルスルホンアミド(化合物I-15)
ステップ1:「2-(4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ-トランス-シクロヘキシル)酢酸エチル」を原料として、実施例10のステップ2の方法を参照して、「ジメチルカルバモイルクロリド」を「塩化ベンゾイル」に取り替え、中間体whb105(0.30g、収率:89%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.51 (br, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.1 - 3.07 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): [C16H23NO4S+Na]+ [M+Na]+, 計算値:348.1240; 実測値:348.1245。
得到ステップ2:実施例10のステップ3に記載の方法を参照して、中間体whb105を還元して中間体whb155(0.22g、87%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 4.34 (s, NH, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C14H22NO3S + [M+H]+,計算値:284.1315; 実測値:284.1332。
ステップ3:実施例10のステップ4の方法を参照して、アルコール中間体whb155を臭化物whb159(0.10g、37%)に転換させ、白色固体であった。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 4.38 (br, 1H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C14H21BrNO2S+ [M+H]+, 計算値:346.0471; 実測値:346.0457及び348.0435。
ステップ4:実施例10のステップ5の方法を参照して、whb159と原料(A)をアルキル化反応を実行し、標的化合物I-15(40mg、98%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.77 (s, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.3, 10.6 Hz, 1H), 2.43-2.36 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.08-2.04 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ142.12, 141.61, 141.59, 134.37, 132.46, 129.10, 126.89, 123.98, 118.12, 115.15, 109.17, 102.19, 99.00, 60.04, 56.50, 56.09, 53.20, 52.98, 46.17, 40.89, 35.08, 33.88, 33.48, 31.90, 27.65. HR-MS (ESI, m/z):C27H35N4O2S+ [M+H]+,計算値:479.2475; 実測値:479.2487。
実施例16:3-(4-((4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)メチル)トランス-シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(化合物I-16)
ステップ1:tert-ブチル(4-(ヒドロキシメチル)トランス-シクロヘキシル)カルバメート(0.23g、1mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、次に、トリエチルアミ(1mL)及び4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.27g、1.2mmol)を順次に加え、反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して中間体whb132(0.12g、29%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 3.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.17 - 1.07 (m, 4H). HR-MS (ESI, m/z): C18H26N2O7SNa+ [M+Na]+, 計算値:437.1358; 実測値: 437.1323。
ステップ2:中間体whb132(0.12g、0.29mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、次に、トリエチルアミ(2mL)及びジメチルカルバモイルクロリド(37mg、0.35mmol)を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:10~20%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して中間体whb133(30mg、27%)、白色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 8.48 - 8.43 (m, 2H), 8.21 - 8.17 (m, 2H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.73 (s, 6H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H)。HR-MS (ESI,m/z):C16H24N3O6S+ [M+H]+,計算値:386.1380;実測値:386.1391。
ステップ3:丸底フラスコに原料(A)(50mg、0.23mmol)、中間体whb133(30mg、0.078mmol)及びK2CO3(127mg、0.92mmol)を加え、次に、溶媒テトラヒドロフラン(3mL)及びジメチルスルホキシド(1mL)を加えた。反応系を60℃に加熱して16時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して化合物I-16(12mg、13%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.92 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.80 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 4H)。13C NMR (201 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 157.94, 142.25, 134.37, 123.81, 118.13, 115.09, 109.13, 102.07, 98.78, 65.01, 60.65, 56.13, 53.38, 50.10, 46.23, 40.93, 36.19, 34.49, 33.83, 30.61, 27.62.HR-MS (ESI,m/z): C23H34N5O+ [M+H]+,計算値:396.2758; 実測値:396.2755。
実施例17:3-(2-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物I-17)
実施例1のステップ2の方法を参照して、原料(A)と「3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン」(cas#63234-80-0、市販)をアルキル化反応を実行し、製造により化合物I-17、暗緑色固体を得た。更に分取HPLC(移動相:20~80%のMeOH/H2O)により精製して、tR=16min、10mg(収率:10%)を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 10.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.08 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 15.4, 9.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 1H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 161.57, 158.89, 157.56, 139.89, 134.14, 123.03, 117.65, 116.57, 114.91, 105.99, 103.20, 98.97, 54.84, 53.65, 50.49, 43.45, 42.42, 30.65, 26.26, 21.14, 21.12, 20.79, 20.76, 18.35. HR-MS (ESI,m/z):C24H30N5O+ [M+H]+, 計算値:404.2445; 実測値:404.2444。
実施例18:7-(4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)ブトキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-18)
ステップ1:丸底フラスコに原料(A)(0.20g、0.94mmol)、トリエチルアミ(0.4g、3.76mmol)、DMAP(12mg、0.094mmol)及溶媒DMF(5mL)を加え、次に、Boc2O(0.23g、1.03mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して中間体whb163(0.22g、75%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 1.49 (s, 9H)。HR-MS (ESI,m/z):C18H24N3O2
+ [M+H]+, 計算値:314.1863; 実測値:314.1862。
ステップ2:丸底フラスコに中間体whb163(0.21g、0.67mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(0.091g、0.81mmol)及びDMF(8mL)を加え、30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.19g、1.34mmol)を加え、室温で3時間撹拌を続けた。反応完了後、反応系に水(3mL)を加えて反応をクエンチングさせ、固体を析出させ、濾過して中間体whb165粗生成物(0.18g、82%)、黄色固体を得、直接に次にのステップに使用した。1H NMR (800 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。HR-MS (ESI,m/z): C19H26N3O2
+ [M+H]+, 計算値:328.2020; 実測値:328.1990。
ステップ3:中間体whb165(50mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、TFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去して粗生成物を得、直接に次のステップに使用した。
ステップ4:ステップ3で得られた粗生成物をテトラヒドロフランTHF(3mL)に溶解させ、次に、DMSO(1.5mL)、K2CO3(0.12g、0.87mmol)及び実施例2に記載の中間体wha70(49mg、0.17mmol)を加え、60℃で加熱して16時間撹拌した。減圧し蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0~10%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製して標的化合物I-18(30mg、45%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化メタノール) δ 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz,重水素化クロロホルム) δ 165.14, 161.51, 142.23, 141.00, 140.50, 135.48, 129.14, 123.76, 119.86, 118.39, 117.98, 114.32, 112.78, 108.19, 100.42, 99.15, 98.64, 68.23, 60.01, 58.27, 56.31, 53.00, 46.31, 32.96, 27.67, 27.28, 23.39. HR-MS (ESI,m/z): C27H31N4O2
+ [M+H]+, 計算値:443.2442; 実測値:443.2445。
実施例19:1,1-ジメチル-3-(4-(2-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)エチル)トランス-シクロヘキシル)尿素(化合物I-19)
実施例17と同様の方法を使用して、whb165でBoc保護基を除去した後、中間体whb60とアルキル化反応を実行し、標的化合物I-19(50mg、79%)、淡黄色固体を得た。更にHPLC(移動相:20~80%のMeOH/H2O)により精製して、tR=19.5min、40mgを得た。1H NMR (800 MHz, 重水素化メタノール) δ 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.05 (t, J = 13.32 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H). 13C NMR (201 MHz, 重水素化メタノール) δ 159.12, 139.54, 135.63, 123.24, 120.54, 118.09, 105.75, 101.38, 99.12, 55.68, 55.45, 54.33, 50.96, 49.78, 43.76, 35.04, 34.70, 32.64, 31.54, 31.52, 30.33, 26.24. HR-MS (ESI,m/z): C25H38N5O+ [M+H]+,計算値:424.3071;実測値:424.3089。
実施例20:(E)-7-((4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-20)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、7-ヒドロキシル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン及び(E)-1,4-ジブロモ-2-ブテンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体whc102(0.82g、45%)、黄色固体を製造した。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 15.2, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C13H15BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:296.0281; 実測値:296.0294及び298.0277.
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc102をアルキル化反応を実行し、化合物I-20(40mg、33%)、淡黄色固体を得た。HR-MS (ESI,m/z): C26H29N4O2 + [M+H]+, 計算値:429.2285; 実測値:429.2288.
実施例21:(E)-7-((4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-21)
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc102をアルキル化反応を実行し、化合物I-20(40mg、33%)、淡黄色固体を得た。HR-MS (ESI,m/z): C26H29N4O2 + [M+H]+, 計算値:429.2285; 実測値:429.2288.
実施例21:(E)-7-((4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-21)
ステップ1:実施例1のステップ1の方法を参照して、7-ヒドロキシル-キノリン-2(1H)-オン及び(E)-1,4-ジブロモ-2-ブテンを原料としてアルキル化反応を実行し、中間体whc72(0.25g、14%)、黄色固体を製造した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 6.14 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C13H13BrNO2
+ [M+H]+, 計算値:294.0124; 実測値:294.0124及び296.0106.
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc72をアルキル化反応を実行し、化合物I-21(50mg、51%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 1H), 5.95 - 5.91 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H). HR-MS (ESI,m/z): C26H27N4O2 + [M+H]+, 計算値:427.2129; 実測値:427.2129.
実施例22:(E)-7-((4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-22)
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc72をアルキル化反応を実行し、化合物I-21(50mg、51%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 1H), 5.95 - 5.91 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H). HR-MS (ESI,m/z): C26H27N4O2 + [M+H]+, 計算値:427.2129; 実測値:427.2129.
実施例22:(E)-7-((4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物I-22)
実施例18のステップ3の方法を参照して、中間体whb165でBoc保護基を除去した後、更に中間体whc102とアルキル化反応を実行し、標的化合物I-22(90mg、30%)、茶色泡状固体を得た。1H NMR (800 MHz, MeOD) δ 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C27H31N4O2
+ [M+H]+, 計算値:443.2442; 実測値:443.2442.
実施例23:(E)-7-((4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-23)
実施例23:(E)-7-((4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-2-ブテン-1-イル)オキシ)キノリン-2(1H)-オン(化合物I-23)
実施例18のステップ3の方法を参照して、中間体whb165でBoc保護基を除去した後、更に中間体whc72とアルキル化反応を実行し、標的化合物I-23(23mg、20%)、茶黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 6.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 3H), 2.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H). HR-MS (ESI,m/z): C27H29N4O2
+ [M+H]+, 計算値:441.2285; 実測値:441.2286.
実施例24:1-(4-フルオロベンゼン)-4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-1-ブタノン(化合物I-24)
実施例24:1-(4-フルオロベンゼン)-4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-1-ブタノン(化合物I-24)
ステップ1:丸底フラスコにシクロプロピル(4-フルオロベンゼン)メタノン(0.5g、3mmol)及び臭化水素酸水溶液(3mL)を加え、反応系を80℃で2時間撹拌した。反応完了後、冷却させ、水を加え、DCMを加えて3回抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮し、粗生成物whc48(0.73g、98%)である黄色液体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (p, J = 6.6 Hz, 2H).
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc48をアルキル化反応を実行し、化合物I-24(0.3g、57%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 4H), 2.96 (dd, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 8.0 Hz,1H), 2.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C23H25FN3O+ [M+H]+, 計算値:378.1976; 実測値:378.1976。
ステップ2:実施例1のステップ2の方法を参照して、中間体Aとwhc48をアルキル化反応を実行し、化合物I-24(0.3g、57%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 4H), 2.96 (dd, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 8.0 Hz,1H), 2.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C23H25FN3O+ [M+H]+, 計算値:378.1976; 実測値:378.1976。
実施例25:1-(4-フルオロベンゼン)-4-(4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-1-ブタノール(化合物I-25)
I-24(50mg、0.13mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、次に、NaBH4(7.6mg、0.19mmol)を加え、反応系を室温で2時間撹拌した。反応完了後、水を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:20~30%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製してI-25(30mg、61%)、オフホワイトの固体を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C23H27FN3O+ [M+H]+, 計算値:380.2133; 実測値:380.2133。
実施例26:1-(4-フルオロベンゼン)-4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-1-ブタノン(化合物I-26)
実施例18のステップ3の方法を参照して、中間体whb165でBoc保護基を除去した後、更に中間体whc48とアルキル化反応を実行し、標的化合物I-26(20mg、15%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, DMSO) δ 8.04 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H). HR-MS (ESI,m/z): C24H27FN3O+ [M+H]+, 計算値:392.2133; 実測値:393.2133。
実施例27:1-(4-フルオロベンゼン)-4-(4-メチル-4,6,6a,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-ピラジン[1,2-a]ピロール[4,3,2-デ]キノリン-8-イル)-1-ブタノール(化合物I-27)
I-26(63mg、0.16mmol)をメタノール(8mL)に溶解させ、次に、NaBH4(9mg、0.24mmol)を加え、反応系を室温で2時間撹拌した。反応完了後、水を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:20~30%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製してI-27(10mg、16%)、淡黄色固体を得た。1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 3 H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H). HR-MS (ESI,m/z): C24H29FN3O+ [M+H]+, 計算値:394.2289; 実測値:394.2297。
試験例1:ドーパミンD2受容体に対する本発明の化合物の親和性試験
ドーパミンD2受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ1、特定のドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分を製造した。10cmの培養皿で10ngのドーパミンD2受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンD2受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセートを加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機により12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ2、ドーパミンD2受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンD2受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30μLの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μL[3H]-Methylspiperoneを加えた。室温で光照射を避けて2時間培養し、検出した。機器の読み取り値は膜に結合した[3H]-Methylspiperoneの量を反映し、さらなるデータ処理後、ドーパミンD2受容体に対する異なる化合物の親和性Ki値を得た。
ドーパミンD2受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ1、特定のドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分を製造した。10cmの培養皿で10ngのドーパミンD2受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞はドーパミンD2受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセートを加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機により12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物はドーパミンD2受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ2、ドーパミンD2受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、ドーパミンD2受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30μLの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μL[3H]-Methylspiperoneを加えた。室温で光照射を避けて2時間培養し、検出した。機器の読み取り値は膜に結合した[3H]-Methylspiperoneの量を反映し、さらなるデータ処理後、ドーパミンD2受容体に対する異なる化合物の親和性Ki値を得た。
結果は表1に示される通りである。結果は、化合物I-1から化合物I-27は、ドーパミンD2受容体に対していずれも所定の親和活性を有しており、本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対していずれも所定の親和活性を有していることを示した。
試験例2:ドーパミンD2受容体に対する化合物の機能活性試験
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流Gタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、1日目、6cmの培養皿を1μgのドーパミンD2受容体、1μgのC末端海藻ルシフェラーゼを含むGαi1(Gαi1-Rluc)、1μgのGβ3、1μgのC末端グリーン蛍光タンパク質Gγ9(Gγ9-GFP)及び16μLのPEIをトランスフェクトを実行した。同時に、ドーパミンD2受容体によって媒介される下流β-arrestin2シグナル伝達経路を検出するために、1日目、6cmの培養皿を500μgのC末端海藻ルシフェラーゼを含むドーパミンD2受容体(D2-Rluc)、500μgのGタンパク質共役受容体キナーゼ2(GRK2)、2500μgのN末端グリーン蛍光タンパク質を含むβ-arrestin2(GFP2-ARRB2)及び14μLのPEIでトランスフェクトを実行した。2日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地を加えた。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに40μLの基質セレンテラジン400a(最終濃度:5μM)を加え、続いて、左から右へ20μLの異なる薬物を加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復し、最後に機器で検出した。機器の読み取り値は、膜上の細胞内のβ-arrestin2とGタンパク質三量体の解離を反映し、前者はドーパミンD2受容体下流のβ-arrestin2シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、後者はドーパミンD2受容体下游Gタンパク質シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、これから、ドーパミンD2受容体に対する様々な化合物のアゴニスト効果を明らかにすることができた。結果は表2に示される通りである。
ドーパミンD2受容体によって媒介される下流Gタンパク質シグナル伝達経路を検出するために、1日目、6cmの培養皿を1μgのドーパミンD2受容体、1μgのC末端海藻ルシフェラーゼを含むGαi1(Gαi1-Rluc)、1μgのGβ3、1μgのC末端グリーン蛍光タンパク質Gγ9(Gγ9-GFP)及び16μLのPEIをトランスフェクトを実行した。同時に、ドーパミンD2受容体によって媒介される下流β-arrestin2シグナル伝達経路を検出するために、1日目、6cmの培養皿を500μgのC末端海藻ルシフェラーゼを含むドーパミンD2受容体(D2-Rluc)、500μgのGタンパク質共役受容体キナーゼ2(GRK2)、2500μgのN末端グリーン蛍光タンパク質を含むβ-arrestin2(GFP2-ARRB2)及び14μLのPEIでトランスフェクトを実行した。2日目、増殖しすぎた細胞を消化し、細胞で満たされた6cmの培養皿の細胞量で1つの96ウェルプレートを広げ、各ウェルに100μLの培地を加えた。3日目は、薬物を投与して検出した。細胞室から96ウェルプレートを取り出して培地を除去し、各ウェルに40μLの基質セレンテラジン400a(最終濃度:5μM)を加え、続いて、左から右へ20μLの異なる薬物を加え、最終薬物濃度が下から上に勾配で減少するようにし、各処理について2回反復し、最後に機器で検出した。機器の読み取り値は、膜上の細胞内のβ-arrestin2とGタンパク質三量体の解離を反映し、前者はドーパミンD2受容体下流のβ-arrestin2シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、後者はドーパミンD2受容体下游Gタンパク質シグナル伝達経路の活性化の程度を示し、これから、ドーパミンD2受容体に対する様々な化合物のアゴニスト効果を明らかにすることができた。結果は表2に示される通りである。
結果は、化合物I-1から化合物I-25は、ドーパミンD2受容体に対していずれも所定のアゴニスト活性を有していることを示した。
実施例3:5-HT2A受容体に対する本発明の化合物の親和性試験
5-HT2A受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ1、特定の5-HT2A受容体を含む細胞膜成分を製造した。10cmの培養皿で10ngの5-HT2A受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞は5-HT2A受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセートを加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物は5-HT2A受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ2、5-HT2A受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、5-HT2A受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30μLの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μLの[3H]-ketanserinを加えた。室温で光照射を避けて2時間培養し、検出した。機器の読み取り値は、膜に結合した[3H]-ketanserinの量を反映し、さらなるデータ処理後、5-HT2A受容体に対する異なる化合物の親和性Ki値を得た。結果は表3に示される通りである。
5-HT2A受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド競合実験を用いて測定された。ステップ1、特定の5-HT2A受容体を含む細胞膜成分を製造した。10cmの培養皿で10ngの5-HT2A受容体と40μLのPEIをトランスフェクトし、48時間後に細胞室から10cmの培養皿を取り出したところ、培養された細胞は5-HT2A受容体を発現した。真空ポンプで培地を吸引して除去し、各ウェルに3mLのライセートを加え、細胞を4℃の冷蔵室に10分間静置した。細胞が脱落した後、15mLの遠心チューブに移し、4℃で、遠心分離機1500rpmで、5分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞沈殿を組織ホモジナイザーに移し、それに3mLのライセートを加え、細胞が壊れるまで徹底的に粉砕した。次に、細胞懸濁液を複数のEPチューブに分注し、4℃、遠心分離機12000rpmで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。沈殿物は5-HT2A受容体を含む細胞膜成分であった。ステップ2、5-HT2A受容体を一時的に発現する293T膜画分に対してリガンド受容体結合実験を実行した。まず、5-HT2A受容体を含む細胞膜画分に標準結合緩衝液を加え、電気組織ホモジナイザーを使用して細胞膜を破壊して再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルに30μLの膜タンパク質懸濁液を加えた。次に、96ウェルプレートに30μLの異なる薬物を左から右に順次に加え、最終薬物濃度が下から上に10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0Mになるようにし、各処理について2回反復した。その後すぐに、96ウェルプレートの各ウェルに30μLの[3H]-ketanserinを加えた。室温で光照射を避けて2時間培養し、検出した。機器の読み取り値は、膜に結合した[3H]-ketanserinの量を反映し、さらなるデータ処理後、5-HT2A受容体に対する異なる化合物の親和性Ki値を得た。結果は表3に示される通りである。
表3の結果は、化合物I-1、I-2、I-10、(-)-I-10及び(+)-I-10は、5-HT2A受容体に対して弱い親和性を有していることを示した。表1のデータを比較すると、化合物I-1、I-2、(-)-I-10の5-HT2A受容体に対する結合選択性は100倍を超え、本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対して良好な選択性を有することが分かる。
試験例3:本発明の化合物のマウス薬物動態特性試験
1.C57オスマウスに化合物(-)-I-10を胃内投与、腹腔内注射及び静脈内注射で単回投与した場合の薬物動態特性試験
(1)実験目的
化合物(-)-I-10をC57オスマウス体内に単回投与した後、異なる時間に血液試料を採取し、LC-MS/MSでマウス血漿における化合物の濃度を測定し、関連する薬物動態パラメータを算出し、マウス体内における化合物の薬物動態を考察した。
1.C57オスマウスに化合物(-)-I-10を胃内投与、腹腔内注射及び静脈内注射で単回投与した場合の薬物動態特性試験
(1)実験目的
化合物(-)-I-10をC57オスマウス体内に単回投与した後、異なる時間に血液試料を採取し、LC-MS/MSでマウス血漿における化合物の濃度を測定し、関連する薬物動態パラメータを算出し、マウス体内における化合物の薬物動態を考察した。
(2)実験計画
オスC57マウス27匹、Suzhou Zhaoyan Experimental Animal Co., Ltd.,から提供され、下記の表4に従って実験した。
オスC57マウス27匹、Suzhou Zhaoyan Experimental Animal Co., Ltd.,から提供され、下記の表4に従って実験した。
(3)試料の採取
毎回各動物から眼窩を通して0.030mLの血液を採取し、EDTA-K2で抗凝固処理し、採取時間は:投与後の0、5、15、30min、1、2、4、6、8、24hである。血液試料を採取した後氷上に置き、30分以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:5000rpm/min、10min、4℃)。分析の前は-80℃に保存した。
毎回各動物から眼窩を通して0.030mLの血液を採取し、EDTA-K2で抗凝固処理し、採取時間は:投与後の0、5、15、30min、1、2、4、6、8、24hである。血液試料を採取した後氷上に置き、30分以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:5000rpm/min、10min、4℃)。分析の前は-80℃に保存した。
(4)データの処理
データ収集及び制御システムソフトウェアは、Analyst1.5.1ソフトウェア(Applied Biosystem)を使用した。スペクトルの試料ピーク積分方法は自動積分であり、試料ピーク面積と内部標準ピーク面積の比を指標として使用し、試料の濃度による回帰を実行した。回帰方法:線形回帰、重み係数は1/X2であった。薬物動態パラメータは、WinNonlin Professional v6.3(Pharsight,USA)のノンコンパートメントモデルを使用して分析処理された。Cmaxは測定された最大血中薬物濃度であり、血中薬物濃度-時間曲線下面積AUC(0→t)は台形法により計算され、Tmaxは投与後の血中薬物濃度のピーク時間である。実験データは「平均値±標準偏差」(Mean±ICR、n≧3)又は「平均値」(Mean、n=2)で表される。
データ収集及び制御システムソフトウェアは、Analyst1.5.1ソフトウェア(Applied Biosystem)を使用した。スペクトルの試料ピーク積分方法は自動積分であり、試料ピーク面積と内部標準ピーク面積の比を指標として使用し、試料の濃度による回帰を実行した。回帰方法:線形回帰、重み係数は1/X2であった。薬物動態パラメータは、WinNonlin Professional v6.3(Pharsight,USA)のノンコンパートメントモデルを使用して分析処理された。Cmaxは測定された最大血中薬物濃度であり、血中薬物濃度-時間曲線下面積AUC(0→t)は台形法により計算され、Tmaxは投与後の血中薬物濃度のピーク時間である。実験データは「平均値±標準偏差」(Mean±ICR、n≧3)又は「平均値」(Mean、n=2)で表される。
(5)実験結果
化合物(-)-I-10の薬物動態結果は下記の表に示される通りである。従って、当該化合物は、C57オスマウスにおいて良好な薬物動態特性を有することが分かる。具体的には、表5を参照する。
化合物(-)-I-10の薬物動態結果は下記の表に示される通りである。従って、当該化合物は、C57オスマウスにおいて良好な薬物動態特性を有することが分かる。具体的には、表5を参照する。
2.C57オスマウスに化合物(-)-I-10を胃内投与、腹腔内注射及び静脈内注射で単回投与した場合の脳透過性試験
薬物動態実験と同じ方法を用いて、それぞれ0.5及び2.0時間に各動物から眼窩を通して0.030mLの血液を採取し、EDTA-K2で抗凝固処理し、血液試料を採取した後氷上に置き、30分以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:5000rpm/min、10min、4℃)、分析の前は-80℃に保存した。動物を瀉血により安楽死させた後、脳組織試料を採取し、50%のメタノールで、体重に応じて1:3(m/v=1:3)でホモジナイズし、分析の前に-80℃で保存した。LC/MS/MS方法により血漿及び脳組織の薬物濃度を分析して比較した。化合物(-)-I-10の0.5及び2.0時間における血漿及び組織の薬物濃度及び比率は表6に示される通りである。
薬物動態実験と同じ方法を用いて、それぞれ0.5及び2.0時間に各動物から眼窩を通して0.030mLの血液を採取し、EDTA-K2で抗凝固処理し、血液試料を採取した後氷上に置き、30分以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:5000rpm/min、10min、4℃)、分析の前は-80℃に保存した。動物を瀉血により安楽死させた後、脳組織試料を採取し、50%のメタノールで、体重に応じて1:3(m/v=1:3)でホモジナイズし、分析の前に-80℃で保存した。LC/MS/MS方法により血漿及び脳組織の薬物濃度を分析して比較した。化合物(-)-I-10の0.5及び2.0時間における血漿及び組織の薬物濃度及び比率は表6に示される通りである。
試験例4:統合失調症様動物行動モデルに対する化合物の薬効試験
1.オープンフィールドテスト
実験方法:実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。当該モデルはC57B6マウスを実験動物として、NMDAアンタゴニストMK801の急性注射により、マウスのオープンフィールド環境におけるハイパーキネジアの行動表現を誘導し、MK801によって誘発されるハイパーキネジア表現型に対する異なる化合物の阻害効果を検出するためにモデルを構築した。すべてのマウスの行動実験はマウスの明期中に実行され、実験全体はカメラによって記録され、自動追跡とデータ統計は行動追跡ソフトウェアによって実行された。化合物は腹腔内注射により投与され、注射完了の直後、マウスはオープンフィールドに入り、移動軌跡の記録を開始し、30分後、マウスに0.2mg/kgのMK801を腹腔内注射し、投与直後にオープンフィールドに戻し、更に120分間の運動軌跡を記録した。マウスの累積移動距離は、5分ごとのデータサンプリングポイントに基づいて計算された。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。異なる投与量(-)-I-10とMK801(0.2mg/kg)の併用作用下でマウスの0~45分間での総移動距離は表7に示される通りである。
1.オープンフィールドテスト
実験方法:実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。当該モデルはC57B6マウスを実験動物として、NMDAアンタゴニストMK801の急性注射により、マウスのオープンフィールド環境におけるハイパーキネジアの行動表現を誘導し、MK801によって誘発されるハイパーキネジア表現型に対する異なる化合物の阻害効果を検出するためにモデルを構築した。すべてのマウスの行動実験はマウスの明期中に実行され、実験全体はカメラによって記録され、自動追跡とデータ統計は行動追跡ソフトウェアによって実行された。化合物は腹腔内注射により投与され、注射完了の直後、マウスはオープンフィールドに入り、移動軌跡の記録を開始し、30分後、マウスに0.2mg/kgのMK801を腹腔内注射し、投与直後にオープンフィールドに戻し、更に120分間の運動軌跡を記録した。マウスの累積移動距離は、5分ごとのデータサンプリングポイントに基づいて計算された。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。異なる投与量(-)-I-10とMK801(0.2mg/kg)の併用作用下でマウスの0~45分間での総移動距離は表7に示される通りである。
オープンフィールドテストの結果により、化合物(-)-I-10は0.4/0.1/0.025mg/kgでMK801によって誘導されるマウスの運動能力の増加を有意に阻害できることが示された。
2.動物の「うつ病様」行動テスト
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、C57B6マウスを5時間拘束してマウスにうつ病関連の行動表現を誘導し、その後、尾を吊り下げる実験と強制水泳実験を通じて、マウスの「うつ病様」行動に対する化合物の効果を試験した。具体的な実験手順としては、まず尾静脈注射用マウスホルダーを用いてマウスを拘束し、マウスへの苦痛を最小限に抑えながらマウスのあらゆる行動能力を制限した。拘束の前後にマウスにそれぞれ1回腹腔内注射を実行した。拘束完了後、マウスをケージに戻し、30分間回復させた。30分後、異なる群のマウスにそれぞれ尾を吊るすか、又は強制的に水泳をさせて「うつ病様」行動を検出した。
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、C57B6マウスを5時間拘束してマウスにうつ病関連の行動表現を誘導し、その後、尾を吊り下げる実験と強制水泳実験を通じて、マウスの「うつ病様」行動に対する化合物の効果を試験した。具体的な実験手順としては、まず尾静脈注射用マウスホルダーを用いてマウスを拘束し、マウスへの苦痛を最小限に抑えながらマウスのあらゆる行動能力を制限した。拘束の前後にマウスにそれぞれ1回腹腔内注射を実行した。拘束完了後、マウスをケージに戻し、30分間回復させた。30分後、異なる群のマウスにそれぞれ尾を吊るすか、又は強制的に水泳をさせて「うつ病様」行動を検出した。
尾吊り実験:マウスの尾の先端を粘着テープで鉄製スタンドの吊り棒に固定し、マウスを吊り下げ位置に6分間保持した。最初の2分間は適応期間であり、データ収集は実行されず、後の4分間にはマウスに間欠的な動かない行動を実行して時間を記録した。この動かない状態の持続時間は、マウスの行動上の絶望の程度を測定するために使用される。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。
強制水泳実験:水を満たした5Lガラスビーカーにマウスを入れ、水面高さは15cmであり、マウスはビーカー内で6分間継続的に水泳させた。最初の2分間は適応期間であり、データ収集は実行されず、後の4分間にはマウスに間欠的な動かない行動を実行して時間を記録した。マウスの動かない行動の定義は:マウスは動かずに受動的に水面に浮かび、浮遊を維持するために必要な局所的な小さな動きのみが存在することを言う。この動かない状態の持続時間は、マウスの行動上の絶望の程度を測定するために使用される。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。拘束及び非拘束マウスの尾吊り実験及び強制遊泳実験の統計データの結果は表8に示される通りである。
「うつ病様」行動検出の結果により、化合物(-)-I-10は、0.4mg/kg及び0.1mg/kgで拘束により誘発される「うつ病様」行動の生成を有意に阻害できることが示された。
3.新旧物体認識
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに0.3mg/kgのMK801を1日2回、連続7日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のDMSOを含む生理食塩水を腹腔内注射した。その後、マウスをケージで7日間回復させた。回復期間後、マウスの認知能力に対する化合物の影響を検出するために、マウスに新旧物体認識実験を実行した。
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに0.3mg/kgのMK801を1日2回、連続7日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のDMSOを含む生理食塩水を腹腔内注射した。その後、マウスをケージで7日間回復させた。回復期間後、マウスの認知能力に対する化合物の影響を検出するために、マウスに新旧物体認識実験を実行した。
新旧物体認識実験:実験は低照度環境で実行し、実験開始前にあらかじめマウスを実験場所に配置し、低照度下で1時間環境に適応させた。環境に適応させた後、マウスに腹腔内注射により薬物を投与した。投与30分後、マウスを、2つの同一の物体が予め置かれたオープンフィールド(オープンフィールドの直径は40cm)に置いた。マウスをオープンフィールドで10分間自由に探索させた後、オープンフィールドから取り出してケージに戻した。1時間の間隔の後、マウスはオープンフィールドに戻り、古い物体と新しい物体をオープンフィールドの同じ位置に予め配置した。マウスはオープンフィールドで更に10分間自由に探索させた。新しい物体と古い物体に対するマウスの認識時間をそれぞれ記録し、認識指数を計算した。認識指数の計算方法は、(新物体探索時間-旧物体探索時間)/(新物体探索時間+旧物体探索時間)である。マウスによる物体探索は、物体に面した匂いを嗅ぐ、よじ登る、及び直接接触することとして定義される。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。新旧物体認識指数の統計データ結果は、表9に示される通りである。
新旧物体認識結果により、化合物(-)-I-10は0.1mg/kg及び0.025mg/kgでMK801によって誘発されるマウスの認知障害を有意に改善できることが示された。
4.Morris水迷路
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに0.2mg/kgのMK801を1日2回、連続10日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のDMSOを含む生理食塩水を腹腔内注射し、その後、マウスにMorris水迷路実験を実行した。
実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、認知機能障害のモデルを構築するために、マウスに0.2mg/kgのMK801を1日2回、連続10日間腹腔内注射し、対照マウスには同量のDMSOを含む生理食塩水を腹腔内注射し、その後、マウスにMorris水迷路実験を実行した。
実験準備:実験は直径130cmの青い円形の貯水池で実行された。水池には約30cmの純水が満たされていた。プールは4つの扇形エリアに交差して分かれており、そのうちの1つの扇形エリアの中央に避難台(直径6cm)があり、水面下0.5cmの位置に隠されていた。マウスの水中への侵入位置は、他の3つの扇形エリアの端に固定した。入水点とプラットホーム間の直線距離は基本的に同じである。
習得訓練:実験開始の30分前に、マウスに腹腔内注射を実行した。実験開始後、マウスをプールの壁に頭を向けて水中に入れ、配置位置は東、西、南の3つの開始位置から無作為に1つを選択し、水中の隠しプラットフォームを北象限に配置した。マウスが水中のプラットフォームを見つけるのに要した時間を記録し、1分以内にプラットフォームを見つけられなかった場合、マウスをプラットフォームに誘導し、プラットフォーム上に30秒間留まりさせた。その後、別の開始位置で上記のステップを2回繰り返した。各動物は1日3回、連続5日間訓練した。
探索訓練:最後の取得訓練の翌日、プラットフォームを撤去し、60秒間の探索訓練を開始した。動物を元のプラットフォームの象限の反対側から水に入れた。空間記憶の検出指標として、動物が元のプラットフォームの位置を横切った回数を記録した。データ統計は、Student-t-testによって実行され、p<0.05は*であり、p<0.01は**であり、p<0.001は***であり、p<0.0001は****であった。水迷路習得訓練、毎日のプラットフォーム探索時間の結果は表10に示される通りである。
Morris水迷路の結果により、化合物(-)-I-10は、0.1mg/kgでMK801によって誘発されるマウスの空間認知障害を有意に改善できることが示され;化合物(-)-I-10は、0.1mg/kg及び0.025mg/kgでMK801によって誘発されるマウスの記憶障害を有意に改善できることが示された。
5.凍結行動試験
実験方法:実験方法:実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、マウスに異なる化合物を注射し、所定時間(30分又は60分)後、マウスの前肢を高いガラス製の吊り棒(地面から約5cmの高さ)の上に置き、直立した不自然な状態にした。次に、マウスがこの状態を維持して動かない時間を測定し、その時間の長さによってマウスに生成する薬物の凍結効果を検出した。異なる薬物の注射後30及び60分後のマウスの凍結行動検出結果は表11に示される通りである。
実験方法:実験方法:実験動物は、C57B6オスマウスを使用し、各群n=8にした。まず、マウスに異なる化合物を注射し、所定時間(30分又は60分)後、マウスの前肢を高いガラス製の吊り棒(地面から約5cmの高さ)の上に置き、直立した不自然な状態にした。次に、マウスがこの状態を維持して動かない時間を測定し、その時間の長さによってマウスに生成する薬物の凍結効果を検出した。異なる薬物の注射後30及び60分後のマウスの凍結行動検出結果は表11に示される通りである。
Claims (11)
- 式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
Mは、-O-、-NH-、-CH2-、-(CH-OH)-又は-C(=O)-であり、
Qは、C6-18アリール、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
Q1-1は、独立してハロゲン又はC1-4アルキルであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル、オキソ又はヒドロキシルであり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール、1つ又は複数のR1-3により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール又は1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールであり、前記3~6員ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、前記1つ又は複数のR1-4により置換された5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、N、S又はO中の1つ又は複数であり、数は1つ、2つ又は3つであり、
R1-1、R1-2、R1-3及びR1-4は、独立してC1-4アルキルであり、
Rは、水素又はC1-4アルキルである。) - 前記式Iで表される化合物は、下記のいずれか1つの状況に記載の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
(状況1:
前記式Iで表される化合物は、式Ia、Ib又はIcで表される化合物である:
状況2:
前記式Iで表される化合物は、式Id及び/又はIeで表される化合物であり、好ましくは式Idで表される化合物であり、
前記式Iで表される化合物が
- 前記式Iで表される化合物は、下記のいずれか1つのスキームに記載の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
(スキーム1:
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
スキーム2:
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Mが、-O-である場合、Q1-2は、C1-4アルキル又はヒドロキシルであり、
前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子がOである場合、前記5~10員ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は1つであり、
スキーム3:
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
Qは、C6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリール、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-におけるC1-6アルキレンは、エチレンであり、
スキーム4:
Lは、C1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-O-又は-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1又は1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
R1は、-NR1-1R1-2であり、
スキーム5:
前記式Iで表される分子構造は、式Iaで表される通りである:
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、5~10員ヘテロアリール、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
スキーム6:
前記式Iで表される分子構造は、式Ibで表される通りである:
Qは、-C(=O)R1又は-S(=O)2R2であり、
R1及びR2は、独立して-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、;
スキーム7:
前記式Iで表される分子構造は、式Icで表される通りである:
Yは、水素、ヒドロキシル又は酸素であり、
Lは、C1-10アルキレンであり、
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Q1-2は、独立してC1-4アルキル又はオキソであり、
スキーム8:
Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mが、-(CH-OH)-又は-C(=O)-である場合、Rは、水素であり、
スキーム9:
Lは、C1-10アルキレンであり、
Mは、-O-であり、
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
スキーム10:
Lは、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-であり、
Mは、-NH-であり、
Qは、-C(=O)R1であり、
R1は、-NR1-1R1-2であり、
スキーム11:
前記式Iで表される分子構造は、式Iaで表される通りである:
Qは、5~10員ヘテロアリール、又は、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
スキーム12:
前記式Iで表される分子構造は、式Ic-1で表される通りである:
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素であり、
スキーム13:
前記式Iで表される分子構造は、式Ic-2で表される通りである:
Qは、1つ又は複数のQ1-1により置換されたC6-18アリールであり、
Q1-1は、ハロゲンであり、
Rは、水素であり、
スキーム14:
前記式Iで表される分子構造は、式Ic-3で表される通りである:
Qは、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールであり、
Q1-1は、C1-4アルキル又はオキソであり、
Rは、水素である。) - Lが、C1-10アルキレンである場合、前記C1-10アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン又はtert-ブチレンであり、好ましくは
及び/又は、Lが、C2-10アルケニレンである場合、前記C2-10アルケニレンは、C2-4アルケニレンであり、好ましくは
及び/又は、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記C1-6アルキレンはNに連結され、前記C3-6シクロアルキレンはQに連結され、
及び/又は、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンにおける、C1-6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン又はtert-ブチレンであり、好ましくはメチレン又は
及び/又は、Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンにおける、C3-6シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンであり、好ましくは
及び/又は、Qが、C6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、好ましくはフェニルであり、
及び/又は、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、好ましくはフェニルであり、
及び/又は、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-1は、1つ又は2つであり、
及び/又は、Q1-1が、ハロゲンである場合、前記ハロゲンは、F、Cl、Br又はIであり、好ましくは、Fであり、
及び/又は、Qが、5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子の数は1つ又は2つであり、更に好ましくは
及び/又は、Qが、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、N及び/又はOであり、数は1つ又は2つであり、好ましくはテトラヒドロキノリル、キノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はテトラヒドロピリドピリミジニルであり、
及び/又は、Qが、Q1-2により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-2は、1つ又は2つであり、
及び/又は、Q1-2が、C1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルであり、
及び/又は、R1及びR2が、独立して3~6員ヘテロシクロアルキルである場合、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル又はピロリジニルであり、好ましくはピロリジニルであり、
及び/又は、R1が、3~6員ヘテロシクロアルキルである場合、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子を介してカルボニルに連結され、
及び/又は、R1及びR2が、独立してC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、好ましくはフェニルであり、
及び/又は、R1及びR2が、独立して1つ又は複数のR1-3により置換されたC6-18アリールである場合、前記C6-18アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、好ましくはフェニルであり、
及び/又は、R1及びR2が、独立して5~10員ヘテロアリールである場合、前記5~10員ヘテロアリールは、9又は10員ヘテロアリールであり、ヘテロ原子は、Nであり、数は1つ又は2つであり、好ましくはインドリルであり、
及び/又は、R1-1、R1-2、R1-3及びR1-4が、独立してC1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルであり、
及び/又は、Rが、C1-4アルキルである場合、前記C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであり、好ましくはメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。 - Lが、-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-である場合、前記-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレン-は、
及び/又は、Qが、Q1-1により置換されたC6-18アリールである場合、前記Q1-1により置換されたC6-18アリールは、
及び/又は、Qが、1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールである場合、前記1つ又は複数のQ1-2により置換された5~10員ヘテロアリールは、
及び/又は、R1が、3~6員ヘテロシクロアルキルである場合、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、
及び/又は、
- Lは、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンであり、好ましくはC1-10アルキレン又は-C1-6アルキレン-C3-6シクロアルキレンであり、
及び/又は、Mは、-O-、-NH-又は-CH2-であり、
及び/又は、Q1-1は、ハロゲンであり、
及び/又は、R1は、-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル、C6-18アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、好ましくは-NR1-1R1-2、3~6員ヘテロシクロアルキル又はC6-18アリールであり、
及び/又は、Rは、水素であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。 - 前記式Iで表される化合物は、下記のいずれか1つの化合物であり、
前記キラル製造条件:カラム:キラルカラムCHIRALCEL OD、カラム体積:5.0cm×25cm、10μmフィラー;移動相:MeOH/ジエチルアミン=100/0.1;流速:30mL/min;波長:UV214nm;温度:38℃であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又は請求項8に記載の式pNs-(+)-I-10で表される結晶、及び医薬補助材を含む、医薬組成物。
- 物質Aの使用であって、前記使用はドーパミンD2受容体アゴニスト、ドーパミンD2受容体に関する疾患を治療及び/又は予防するための医薬、又は疾患Mを治療及び/又は予防するための医薬の製造に使用され、
前記疾患Mは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数であり、
前記物質Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、請求項8に記載の式pNs-(+)-I-10で表される結晶又は請求項9に記載の医薬組成物である、使用。 - ドーパミンD2受容体に関する疾患又は疾患Mを治療及び/又は予防するための方法であって、対象に治療有効量の物質Aを投与することを含み、
前記疾患Mは、神経変性疾患、精神障害及び精神障害に関連する代謝性疾患中の1つ又は複数であり、
前記物質Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、請求項8に記載の式pNs-(+)-I-10で表される結晶又は請求項9に記載の医薬組成物であり、
前記方法において、前記疾患Mは好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病又は認知症、統合失調症、双極性障害、うつ病、ADHD、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、男性***不全、プロラクチノーマ又は薬物中毒である、方法。
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