JP2024501281A - Ｉｒａｋ４阻害剤としての２ｈ－インダゾール誘導体及び疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の２Ｈ－インダゾール誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関し、TIFF2024501281000226.tif4498式中、すべての変数は、明細書で定義されているとおりであり、ＩＲＡＫ４の活性を調節することができる。本開示はさらに、それらの調製、それらの医療用途、特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼の疾患及び状態、ならびに骨疾患を含む疾患または障害の治療及び管理におけるそれらの使用の方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２８，９６７号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく出願日の利益及び優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、薬学的調製物の製造のための単独で、または少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた、２Ｈ－インダゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩、これらの化合物の組成物、それらの調製プロセス、疾患の治療におけるそれらの使用、単独で、または少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせたそれらの使用、及び任意選択的に薬学的に許容される担体と組み合わせた、疾病の治療のための薬学的調整物の使用、及び哺乳動物、特にヒトに２Ｈ－インダゾール誘導体を投与することを含む、疾患の治療方法に関する。
新しい治療剤の探索は、近年、酵素及び疾患に関連する他の生体分子の構造のより良い理解によって、大いに助けられている。広範な研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つは、タンパク質キナーゼファミリーである。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞生理学のすべての側面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答して、細胞の活性化、成長、分化及び生存を制御するシグナル伝達イベントに関与する。一般に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリン及び／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものの２つの群に分類される。
キナーゼは、例えば、適応性及び先天性免疫応答の統合に関与するキナーゼなどの、抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である（Ｃｏｈｅｎ，２００９．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２１，１－８）。特に関心のあるキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に重要に関与する（Ｒｉｎｇｗｏｏｄ ａｎｄ Ｌｉ，２００８．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ４２，１－７）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む様々な細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体及びＴＬＲ３を除くすべてのトール様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化される最初のタンパク質キナーゼであり、ＩＲＡＫ１の急速な活性化及びＩＲＡＫ２のより遅い活性化によって先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始すると考えられている。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ－１ １型受容体と共免疫沈降するＩＬ－１依存性キナーゼ活性の生化学的精製によって最初に同定された（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１（５２５２）：１１２８－３１）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１に相同な配列のヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースの検索によって同定された（Ｍｕｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８（５３４３）：１６１２－５）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ＩＲＡＫ１と有意な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を使用して同定され、ヒト植物血凝集素活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリをスクリーニングした（Ｗｅｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７）：１９４０３－１０）。ＩＲＡＫ４は、ユニバーサルｃＤＮＡライブラリのＩＲＡＫ様配列及びＰＣＲを検索するデータベースによって同定された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９（８）：５５６７－５５７２）。多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。
多くの疾患及び／または障害は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患及び／または障害としては、がん、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び／または障害及び／または炎症及び疼痛に関連する状態、増殖性疾患、造血性疾患、血液悪性腫瘍、骨疾患、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋肉疾患及び／または障害、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝的発達疾患、神経学的及び神経変性疾患及び／または障害、慢性炎症性脱髄性神経障害、心血管疾患、血管疾患または心臓疾患、てんかん、虚血性脳卒中、眼科疾患、眼疾患、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
上記を考慮すると、ＩＲＡＫ４阻害剤は、広範囲の充足されていない需要にわたる複数の治療適応症の治療及び／または予防において価値があると考えられる。
本開示の化合物は、強力で脳浸透性のＩＲＡＫ４阻害剤である。具体的には、本開示の化合物中にシクロプロピルピリドン部分を含めると、驚くべきことに、ＩＲＡＫ４に対する効力が劇的に増加する（例えば、実施例に記載されるように、ＩＲＡＫ４生化学アッセイにおける高い効力及び表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）結合アッセイにおけるより長い結合半減期）。本開示の化合物は、所望の効力、溶解度、及び脳浸透特性を有する。
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024501281000002
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、環Ａ、または－ＣＨ２－環Ａ－＊であり、－＊はＲ１への接続点を示し、
環Ａは、
Figure 2024501281000003
 であり、ｎは１または２であり、Ｗは存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、
Figure 2024501281000004
 はＲ１への接続点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルコキシ、もしくはハロ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであるか、または
Ｒ１－Ｚは、
Figure 2024501281000005
 であり、
Ｒ２は、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルであり、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルは、任意に１～３ハロで置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルコキシＣ１～４アルキルであるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、もしくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、Ｈまたはハロである。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的担体と、を含む、薬学的組成物に関する。かかる組成物は、本開示の方法に従って、典型的には、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する状態及び障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、さらに、本発明の化合物との組み合わせでの使用に好適な１つ以上の治療活性成分または治療剤を含んでもよい。ある特定の実施形態において、本開示の化合物または薬学的組成物は、１つ以上の追加の治療活性成分または治療剤と組み合わせて、本開示の方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、さらなるまたは追加の治療活性成分または治療剤は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患の治療に使用できる薬剤である。
本開示の別の態様は、本発明の化合物と、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者の治療における薬剤としての使用のための他の治療剤と、を含む薬学的組み合わせに関する。そのような組み合わせは、本発明の方法に従って、典型的には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物も本開示に提供される。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の使用もまた、本開示に含まれる。
本開示は、ＩＲＡＫ４機能の媒介を介した状態及び／または障害の治療または予防に有用であり得る化合物及びその薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４阻害剤である。
第１の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024501281000006
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の変数は、上述の第１の態様で定義したとおりである。
第２の実施形態において、第１の実施形態に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＸはＣＨであり、残りの変数は、第１の実施形態に記載のとおりである。
第３の実施形態において、第１の実施形態に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＸはＮであり、残りの変数は、第１の実施形態に記載のとおりである。
第４の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の場合、ＹはＣＨであり、残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態に記載されるとおりである。
第５の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＹはＮであり、残りの変数は、第１、第２、または第３の実施形態に記載されるとおりである。
第６の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩について、Ｚは、環Ａであり、環Ａは
Figure 2024501281000007
 であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態に記載されるとおりである。
第７の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩について、Ｚは、環Ａであり、環Ａは
Figure 2024501281000008
 であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態に記載されるとおりである。
第８の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩について、環Ａは、
Figure 2024501281000009
 であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、第８の実施形態の化合物について、Ｚは、－ＣＨ２－環Ａ－＊である。いくつかの実施形態において、第８の実施形態の化合物について、Ｚは、環Ａである。
第９の実施形態において、本開示の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）：
Figure 2024501281000010
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）に示される変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第１０の実施形態において、本開示の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）：
Figure 2024501281000011
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であって、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）に示される変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第１１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、ハロもしくはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＨまたはＣ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態で説明されているとおりである。
第１２の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されているとおりである。
第１３の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態で説明されているとおりである。
第１４の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されているとおりである。
第１５の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１６の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１７の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、式中、Ｃ３～４アルキルは、１～３個のフルオロで任意に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されているとおりである。
第１８の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されているとおりである。
第１９の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロブチルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されるとおりである。
第２０の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シコプロピル（ｃｙｃｏｐｒｏｐｙｌ）、またはシクロブチルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されているとおりである。
第２１の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されているとおりである。
第２２の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、ハロまたはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＨまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されているとおりである。
第２３の第の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１～３アルキルから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２の実施形態で説明されているとおりである。
第２４の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、及び－ＣＨ３から選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２の実施形態で説明されているとおりである。
第２５の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、すべてＨであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２の実施形態で説明されているとおりである。
第２６の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、すべてＨであり、Ｒ４はＨ、Ｆ、または－ＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２の実施形態で説明されているとおりである。
第２７の実施形態において、本開示の化合物は、以下の式：
Figure 2024501281000012
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１はＣ１～３アルキルであり、Ｒ２はＣ３～４アルキルである。
第２８の実施形態において、本開示の化合物は、以下の式
Figure 2024501281000013
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ２はＣ３～４アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１～３アルキルである。
第２９の実施形態において、本開示の化合物は、以下の式
Figure 2024501281000014
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、ハロまたはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ４はＨ、ハロまたはＣ１～３アルキルである。
第３０の実施形態において、式（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、または－ＣＨ３である。
第３１の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、任意の１つの実施例１～９７の化合物）またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第３２の実施形態において、本開示は、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
トランス－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
（トランス）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
（トランス）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、及び
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、及び
６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
本開示はまた、前述の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、１つ以上の追加の医薬品または治療剤（複数可）をさらに含む。
特定の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象におけるＩＲＡＫ４媒介性疾患を治療する方法を提供し、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第２５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第２５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、治療を必要とする対象において、ＩＲＡＫ４によって媒介される障害または疾患を治療するための薬剤の製造のための使用を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第２５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、治療を必要とする対象において、ＩＲＡＫ４によって媒介される障害または疾患の治療のために使用することを提供する。
特定の実施形態において、ＩＲＡＫ４媒介疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患及び／または障害、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、てんかん、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、非再発性ＳＰＭＳ、一次進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、及び臨床的に単離された症候群（ＣＩＳ）から選択されるＭＳを治療する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第２５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本開示は、ＭＳの再発を治療する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第２５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「ＭＳの再発形態」は、臨床的に単離された症候群（ＣＩＳ）、再発寛解疾患（ＲＲＭＳ）、及び活動性二次進行性疾患を含む。
ＣＩＳは、中枢神経系における炎症及び脱髄によって引き起こされる神経学的症状の最初のエピソードである。定義上少なくとも２４時間持続しなければならないエピソードは、多発性硬化症の特徴であるが、ＣＩＳを経験した人々はＭＳを発症するかもしないかもしれないので、ＭＳの診断基準をまだ満たしていない。ＣＩＳがＭＳに見られるものと同様の脳ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）上の病変を伴う場合、その人は神経学的症状の第２のエピソード及び再発－寛解ＭＳの診断の可能性が高い。ＣＩＳが脳ＭＲＩにＭＳ様病変を伴わない場合、その人はＭＳを発症する可能性がはるかに低くなる。
ＭＳの最も一般的な疾患経過であるＲＲＭＳは、新規または増加する神経学的症状の明確に定義された発作を特徴とする。これらの発作は、再発または悪化とも呼ばれ、部分的または完全な回復（寛解）の期間が続く。寛解期には、すべての症状が消失するか、いくつかの症状が継続して永続的になる可能性がある。しかし、寛解期間中の疾患の明らかな進行はない。ＲＲＭＳは、さらに、活性（再発及び／または指定された期間にわたる新しいＭＲＩ活性の証拠）または非活性のいずれか、ならびに悪化（再発後の障害の確認された増加）または悪化しないことを特徴とすることができる。
ＳＰＭＳは、最初の再発－寛解コースに従う。ＲＲＭＳと診断された人の中には、最終的には、時間の経過とともに神経機能（障害の蓄積）が進行的に悪化する二次進行性コースに移行する人もいる。ＳＰＭＳは、さらに、活性（指定された期間内の新たなＭＲＩ活性の再発及び／または証拠）または非活性、ならびに進行（再発または新たなＭＲＩ活性の有無にかかわらず、経時的な障害蓄積の証拠）または進行なしのいずれかとして特徴付けることができる。
ＰＰＭＳは、早期の再発や寛解なしで、症状の発症から神経機能の悪化（障害の蓄積）を特徴とする。ＰＰＭＳはさらに、活性（特定の期間にわたる新たなＭＲＩ活性の偶発的な再発及び／または証拠）または非活性のいずれか、ならびに進行（再発または新たなＭＲＩ活性の有無にかかわらず、経時的な障害蓄積の証拠）または進行なしのいずれかとして特徴付けることができる。
ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ４媒介性疾患は、炎症及び疼痛、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋肉疾患及び／または障害、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝子発達疾患、慢性炎症性脱髄性神経障害、血管疾患または心臓疾患、眼疾患、及び眼疾患に関連する障害及び／または状態から選択される。
ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ４媒介疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、神経精神ループス、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、視神経脊髄炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高ＩｇＤ症候群、周期性発熱症候群、クリロピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性偶発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体拮抗分子欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン秒、及びがんからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を用いて、ＩＲＡＫ４の活性を低下させる場合もあれば、ＩＲＡＫ４の特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用等に影響を与える場合もある。
本開示の一実施形態は、対象におけるＩＲＡＫ４の発現もしくは活性を低下させるか、またはそうでなければＩＲＡＫ４ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／または挙動に影響を与える方法を含み、これは、対象に対して、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
本開示の一実施形態は、対象における炎症性疾患を治療する方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における炎症性疾患を治療する。
一実施形態において、炎症性疾患は、肺疾患または気道の疾患である。
一実施形態において、肺疾患及び気道の疾患は、成人呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、慢性咳、及びアレルギー性鼻炎から選択される。
一実施形態において、炎症性疾患は、移植拒絶、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、及び痛風から選択される。
本開示の一実施形態は、対象における自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼疾患及び状態、ならびに骨疾患の治療方法を含み、方法は、対象に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって、対象における自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼疾患及び状態、ならびに骨疾患を治療する。
一実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、糖尿病、全身性硬化症、及びシェーグレン症候群から選択される。
一実施形態において、自己免疫疾患は、１型糖尿病である。
一実施形態において、がんは、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｉｍのマクログロブリン血症、固形腫瘍、皮膚癌、及びリンパ腫から選択される。
一実施形態において、がんは、リンパ腫、白血病、及び骨髄異形成症候群から選択される。
一実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫（ＷＭ／ＬＰＬ）、またはＤＬＢＣリンパ腫である。
一実施形態において、心血管疾患は、脳卒中及びアテローム性動脈硬化症から選択される。
一実施形態において、中枢神経系の疾患は、神経変性疾患である。
一実施形態において、皮膚の疾患は、発疹、接触性皮膚炎、乾癬、及びアトピー性皮膚炎から選択される。
一実施形態において、骨疾患は、骨粗しょう症及び変形性関節炎から選択される。
一実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
本開示の一実施形態は、虚血性線維性疾患の治療方法を含み、方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における虚血性線維性疾患を治療する。一実施形態において、虚血性線維性疾患は、脳卒中、急性肺損傷、急性腎臓損傷、虚血性心臓損傷、急性肝臓損傷、及び虚血性骨格筋損傷から選択される。
本開示の一実施形態は、器官移植後線維症の治療方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における器官移植後線維症を治療する。
本開示の一実施形態は、対象における高血圧または糖尿病末端臓器疾患の治療方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における高血圧または糖尿病末端臓器疾患を治療する。
本開示の一実施形態は、対象における高血圧腎疾患の治療方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における高血圧腎疾患を治療する。
本開示の一実施形態は、対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療方法を含み、方法は、該対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象におけるＩＰＦを治療する。
本開示の一実施形態は、対象における強皮症または全身性硬化症の治療方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における強皮症または全身性硬化症を治療する。
本発明の一実施形態は、対象における肝硬変の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって対象における肝硬変を治療する。
本発明の一実施形態は、組織損傷及び／または炎症が存在する対象における線維性疾患の治療方法を含み、方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、それによって、対象において組織損傷及び／または炎症が存在する線維性疾患を治療する。線維性疾患としては、例えば、膵炎、腹膜炎、火傷、糸球体腎炎、薬物毒性の合併症、及び感染後の瘢痕形成が挙げられる。
内臓の瘢痕化は主要な世界的な健康問題であり、これは一定期間にわたる臓器の亜臨床的損傷の結果であるか、または急性の重度の損傷または炎症の後遺症としてである。すべての臓器は瘢痕化の影響を受ける可能性があり、現在、特に瘢痕化の進化を標的とする治療法はほとんどない。増加する証拠は、瘢痕化自体が臓器機能のさらなる低下、炎症及び組織虚血を引き起こすことを示している。これは、心臓及び血管系の収縮及び弛緩、または肺のインフレーション及びデフレーションの障害などの機能を損なう線維性マトリックスの堆積、または栄養素を奪われ、正常な組織構造を歪める臓器の微小血管系と生命細胞との間の空間を増大させることによる直接的な原因であり得る。しかし、最近の研究では、筋線維芽細胞自体が炎症細胞であり、傷害を促進するサイトカイン、ケモカイン、及びラジカルを生成することが示されており、筋線維芽細胞は、通常は周皮細胞として知られる微小血管系を看護及び維持する細胞からの移行の結果として現れる。表現型のこの移行の結果は、異常な血管新生、または希薄化につながる不安定な微小血管系である。
本開示は、臓器における瘢痕の治療、予防、及び／または低減のための方法及び組成物に関する。より具体的には、本開示は、腎臓における瘢痕の治療、予防、及び／または低減のための方法及び組成物に関する。
本明細書に記載される本開示、方法及び組成物は、抗線維化剤として使用することができるか、または線維症による重症度及び損傷を治療、予防、及び／または低減するために使用することができることが企図される。
本明細書に記載される本開示、方法及び組成物は、線維症からの重症度及び損傷を治療、予防、及び／または低減するために使用することができることがさらに企図される。
本明細書に記載される本開示、方法、及び組成物は、炎症を治療するために使用される抗炎症剤として使用することができることがさらに企図される。
臓器のいくつかの非限定的な例としては、腎臓、心臓、肺、胃、肝臓、膵臓、視床下部、胃、子宮、膀胱、横隔膜、膵臓、腸、結腸などが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本開示は、前述の方法に関し、上記化合物は、非経口的に投与される。
ある特定の実施形態において、本開示は、前述の方法に関し、上記化合物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、直腸、くも膜下腔内、局所または鼻腔内に投与される。
ある特定の実施形態において、本開示は、上記化合物が全身投与される、前述の方法に関する。
ある特定の実施形態において、本開示は、前述の方法に関し、上記対象は、哺乳動物である。
特定の実施形態において、本開示は前述の方法に関し、上記対象は霊長類である。
ある特定の実施形態において、本開示は、前述の方法に関し、上記対象は、ヒトである。
本明細書に記載される化合物及び中間体は、単離され、化合物自体として使用され得る。代替的に、塩を形成することができる部分が存在する場合、化合物または中間体は単離され、その対応する塩として使用され得る。本明細書で使用されるとき、「塩（ｓａｌｔ）」または「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本明細書に記載の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的にまたはいずれにしろ望ましくないものではない塩を示す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ及び／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸及び／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素化物／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などの無機酸または有機酸で形成することができる。
塩が由来する無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩が由来できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエン－スルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。
塩が由来することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表の列Ｉ～ＸＩＩの金属が挙げられる。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が由来することができる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
塩は、塩基性または酸性部分を含有する化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用は、実行可能な場合に望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）、及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２に見出される）。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または、前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、付随する実施例及び調製物に記載されるものに類似したプロセスによって調製され得る。
本発明にかかる薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、及びｄ６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。
本発明の化合物はキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在してもよいことが当業者によって認識されるであろう。本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本開示の所与の化合物に対して存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合することができることが理解される。したがって、本開示は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合せできない鏡像である一対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」または「ラセミ（ｒａｃ）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。本発明の化合物の立体化学を指定するとき、２つのキラル中心の既知の相対的及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳシステム（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して指定される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、それらがナトリウムＤラインの波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（－）を指定することができる。あるいは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣを介した、対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心または軸を含有し、故に、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じ得る。
特に指定しない限り、本開示の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物を含む、そのような立体異性体を含むことを意図している。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技術（例えば、ＤＡＩＣＥＬ社から入手可能なキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）で、適切な溶媒または溶媒の混合物を使用して、良好な分離を達成するために分離されてもよい）を使用して分離されてもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体も含まれることが意図されている。
薬理学と効用
本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４活性を調節することが見出されており、神経学的、神経変性、及び他の追加の疾患の治療に有益であり得る。
本発明の別の態様は、対象におけるＩＲＡＫ４の調節に関連する疾患、障害、または状態の重症度を治療または軽減するための方法を提供し、これは、対象に対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ４活性の欠乏に関与する状態、疾患、または障害を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、その治療を必要とする対象、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「有効量」及び「治療上有効量」は、互換的に使用することができる。これは、上述の疾患、障害または状態のうちの１つ以上の重症度を治療または軽減するのに有効な量を意味する。
本開示の方法による化合物及び組成物は、上述の疾患、障害または状態のうちの１つ以上の重症度の治療または軽減に有効な、任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。
本発明の化合物は、典型的には、薬学的組成物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体）として使用される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているように、一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、ならびにそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。いかなる慣用の担体も活性成分と不適合でない限り、治療用組成物または薬学的組成物に使用することが企図される。本開示の目的では、溶媒和物及び水和物は、本発明の化合物と、溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）とを含む薬学的組成物とみなされる。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、原薬（ｂｕｌｋ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投与量を提供し、患者に簡便で容易に取り扱い可能な製品を与えるために、薬学的剤形に製剤化される。
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。例えば、分配用物品は、その中に薬学的製剤を適切な形態で配置した容器を含み得る。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
本開示の化合物を含む薬学的組成物は、一般に、非経口もしくは経口投与または代替的に坐剤として使用するために製剤化される。
例えば、本開示の薬学的経口組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、または坐剤を含むがこれらに限定されない）、または液体形態（溶液、懸濁液、またはエマルションを含むがこれらに限定されない）で作製することができる。薬学的組成物は、滅菌などの従来の薬学的操作を受けることができ、及び／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
典型的には、薬学的組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン、
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール、錠剤用にも、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、及び／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料、とともに含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当該技術分野で知られている方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってもよい。
経口投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒剤、エマルション、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の本開示の化合物が挙げられる。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製物を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存料剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ、またはアルギン酸等の顆粒化及び崩壊剤、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくとも、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるための既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が利用され得る。経口使用用の製剤はまた、その中で活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは、その中で活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等と混合される軟性ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
非経口組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、水性等張溶液または懸濁液である。非経口組成物は、滅菌されてもよく、かつ／または浸透圧及び／または緩衝液を調節するための保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、塩などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上価値のある物質を含有することができる。組成物は、一般に、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製され、約０．１～７５％、または約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）で使用するための本開示の化合物またはその薬学的組成物は、典型的には、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、しかし好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以上の治療用量で経口または非経口投与される。注入を介して静脈内投与される場合、投与量は、ＩＶ製剤が投与される注入速度に依存し得る。一般に、化合物、薬学的組成物、またはそれらの組み合わせの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、及び個々の状態、治療される障害または疾患、またはその重症度に依存する。当業者の医師、薬剤師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、治療、または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離された臓器、組織、及びその調製物を使用したインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、腸内、非経口のいずれかで、有利は、静脈内で、例えば、懸濁液として、または水溶液中で、適用することができる。インビトロ投与量は、約１０－３モル～１０－９モル濃度の範囲であり得る。
併用療法
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療剤との組み合わせで、使用することができる。本発明の化合物（複数可）及び他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形または別個の剤形のいずれかで）または連続して投与されてもよい。
２つ以上の化合物は、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）に、または連続して投与されてもよい。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点で異なる解剖学的部位に化合物を投与することによって、または異なる投与経路を使用して行うことができる。
「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、及び「同時に投与される」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物に提供されるＩＲＡＫ阻害剤化合物と、１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組み合わせの使用を含む。活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは、別個の剤形で、または単一の剤形で組み合わされて、連続的にまたは同時に投与されてもよい。したがって、本発明はまた、ある量の、（ａ）式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む第１の薬剤、（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む薬学的組成物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで、投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」とは、本開示の化合物及び１つ以上の追加の治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で連続して投与されてもよい。したがって、各成分は、所望の治療効果を提供するために、個別に、しかし十分に密接に時間内に投与されてもよい。したがって、本明細書に記載される予防及び治療方法は、併用剤の使用を含む。
併用剤は、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量で投与される。「治療有効量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される場合、所望の疾患／状態、例えば、全身性エリテマトーデスなどの炎症状態を治療するのに有効である、本開示の化合物の量を意味する。また、ループスを治療するのに有用な治療剤については、Ｔ．Ｋｏｕｔｓｏｋｅｒａｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅａｌｙ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１４，１３（３），１７３－１７４も参照されたい。
特に、本開示の化合物は、以下の治療剤とともに投与され得ることが企図される：本発明の組み合わせがまた組み合わされる薬剤の例としては、限定されないが、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）等のアルツハイマー病の治療剤、リトナビル等のＨＩＶの治療剤、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン等のパーキンソン病の治療剤、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）及びベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、コパキソン（登録商標）、及びミトキサントロン（登録商標）等の多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）等の喘息病の治療剤、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、ハロペリドールなどの統合失調症治療剤、コルチコステロイド、ＴＦブロッカー、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、スルファサラジンなどの抗炎症薬、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫調節及び免疫抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、スタチンなどの心血管疾患治療剤、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウイルス薬などの肝疾患治療剤、コルチコステロイド、抗白血病薬、成長因子などの血液疾患の治療剤、チトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）やＣＹＰ３ Ａ４阻害剤（例：ケトケノゾールやリトナビル）などの薬物動態を延長または改善する薬剤、ならびにガンマグロブリンなどの免疫不全疾患を治療するための薬剤が含まれる。
ある特定の実施形態において、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、複数投与量レジメンの一部として、提供される併用療法とは別に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であってもよい。複数投与量レジームの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、通常、互いに５時間以内に、互いに同時に、連続して、または一定期間内に供されてもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。この用語には、ヒトなどの哺乳類が含まれる。典型的には、動物は、哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト；オスまたはメス（男性または女性））、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。好ましくは、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」、または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）は、所与の状態、兆候、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の顕著な低下を指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患、状態または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患、状態、または障害と闘う目的での患者の管理及びケアを指し、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得るための本発明の化合物の投与を含む。効果は、治療的である場合があり、これは、以下の結果の１つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む：疾患、状態もしくは障害の程度を部分的もしくは完全に低減すること、臨床症状、合併症、もしくは疾患、状態もしくは障害に関連する指標を改善もしくは向上すること、または、疾患、状態もしくは障害の進行の可能性を遅延、阻害、もしくは低減すること、または、疾患、状態もしくは障害を取り除くこと。ある特定の実施形態において、効果は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を予防することであり得る。
本明細書で使用される場合、「脳卒中」という用語は、当該技術分野で通常受け入れられる意味を有する。この用語は、原因に関係なく、血流障害に関連する神経学的欠陥の発症を広く指すことができる。潜在的な原因としては、限定されないが、血栓症、出血、塞栓症が挙げられる。「虚血性脳卒中」という用語は、より具体的には、限られた程度であり、血流の遮断のために引き起こされる脳卒中のタイプを指す。
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象が、そのような治療（好ましくは、ヒト）から生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、治療を「必要とする」。
本明細書で使用される場合、「同時投与する」という用語は、個体の血液中における２つの活性剤の存在を指す。同時投与される活性剤は、同時にまたは連続して送達され得る。
「併用療法」または「と組み合わせて」または「薬学的併用」という用語は、本開示に記載の治療的状態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルなどの実質的に同時の方法でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。あるいは、かかる投与は、各活性成分について、複数の、または別々の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）内での同時投与を包含する。粉末及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈されてもよい。さらに、かかる投与はまた、特定の時間制限なしに、互いに投与される前に、同時に、または連続して投与される各タイプの治療剤の使用を包含する。各場合において、治療レジメンは、本明細書に記載の状態または障害を治療する際の薬物併用の有益な効果を提供する。
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という語句は、「置換された、または非置換の」という語句と同義に使用される。一般に、「任意に置換された」という用語は、所与の構造内の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルに置き換えることを指す。具体的な置換基は、定義及び化合物の説明ならびにその実施例に記載されている。別途示されない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有するアルキルを指す。用語「Ｃ１～３アルキル」及び「Ｃ１～２アルキル」は、それに応じて解釈される。「Ｃ１～４アルキル」の代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「任意に置換された」と示される場合、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、非置換であってもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい（一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、１～３個の置換基）。「ハロ置換アルキル」または「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素架橋（すなわち、Ｃ１～４アルキルが本明細書で定義されるとおりである、－－Ｏ－－Ｃ１～４アルキル基）を介して結合した完全に飽和した分岐または非分岐のアルキル部分を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１～４個の炭素、より好ましくは約１～２個の炭素を有する。「Ｃ１～２アルコキシ」という用語は、それに応じて解釈される。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ１～４アルキル基を指し、水素原子のうちの少なくともは、Ｃ１～４アルコキシによって置き換えられる。Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキル基は、アルキル基を介して本明細書に記載される分子の残りの部分を通して接続される。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素（置換基としての好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）であり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロ置換－Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ１～４アルキル基を指し、水素原子の少なくとも１つがハロ原子によって置換される。Ｃ１～４ハロアルキル基は、モノハロ－Ｃ１～４アルキル、ジハロ－Ｃ１～４アルキル、またはペルハロ－Ｃ１～４アルキルを含むポリハロ－Ｃ１～４アルキルであり得る。モノハロ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。ジハロ－Ｃ１～４アルキル及びポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に、同じハロ原子の２つ以上、または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。典型的には、ポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、最大９個、または８個、または７個、または６個、または５個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含有する。Ｃ１～４ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロ－Ｃ１～４アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子に置き換えられたＣ１～４アルキル基を指す。
「炭素環」という用語は、部分的または完全飽和のいずれかであり、単環、二環式環（縮合、らせん、または架橋された炭素環を含む）またはらせん環として存在し得る非芳香族炭化水素環を指す。特に明記しない限り、炭素環は、一般に、４～７環員を含む。
「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）を指す。
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、４～７個の環原子を有し、かつ硫黄、酸素及び／または窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、完全飽和の単環式環を指す。例示的なヘテロシクリル基としては、オクタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオルホリニル、チオルホリニル１，１二酸化物、テトラヒドロチオピラン１，１－二酸化物、１，４－ジアゼパニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、４～６員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの酸素環原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、オクスタニル、テトラヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
本明細書で使用される場合、「らせん」環という用語は、両方の環が１つの共通の原子を共有する２つの環系を意味する。らせん環の例としては、５－オキサスピロ［２．３］ヘキサン、オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキサスピロ［３．４］オクタニル、オキサスピロ［ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３’－オキセタン］－１－イル、オキサスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，１’－［シクロブタン］－７－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、８－アザスピロ［４．５］デカン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
「縮合」環という用語は、２つの隣接する環原子を共有する２つの環系を指す。縮合複素環は、少なくとも１つの環系が、Ｏ、Ｎ、及びＳ（例えば、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）から選択されるヘテロ原子である環原子を含有する。
本明細書で使用する場合、「架橋」という用語は、２つの非隣接環原子（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及びビシクロ［３．２．１］オクタン）で連結された５～１０員環の環状部分を指す。
「薬学的に許容される」という語句は、その物質、組成物、または剤形が、製剤を含む他の成分及び／またはそれらを用いて処置される哺乳動物と化学的及び／または毒物学的に互換性である必要があることを示す。
別途指定されない限り、用語「本開示の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／または水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容される塩も同様に含まれる。
本発明の文脈中で（特に特許請求の範囲の文脈中で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の指示物は、本明細書中に別段の定がない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書内に提供される任意及びすべての実施例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図しており、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対して制限を課すものではない。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体として実施例の化合物を提供し、化合物は１つの立体中心を有し、立体異性体はＲ配置である。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体として実施例の化合物を提供し、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ配置である。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体としての実施例の化合物を提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、ＲＲ配置である。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体としての実施例の化合物を提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、ＲＳ配置である。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体としての実施例の化合物を提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、ＳＲ配置である。
一実施形態において、本開示は、単離された立体異性体としての実施例の化合物を提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、ＳＳ配置である。
一実施形態において、本開示は、ラセミ混合物として、１つまたは２つの立体中心を有する、実施例の化合物を提供した。
中間体及び本発明の化合物は、異なる互変異性体で存在し得ることもまた可能であり、そのような型はすべて本開示の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２つの環窒素間で移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
一実施形態において、本開示は、遊離形態の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本開示は、塩形態の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本開示は、酸付加塩形態の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態において、本開示は、薬学的に許容される塩形態の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに別の実施形態において、本開示は、遊離形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本開示は、塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本開示は、酸付加塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。
さらに、本開示の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られてもよく、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。本開示の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが知られている医薬品分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本開示の化合物、すなわち、水素結合のドナー及び／またはアクセプターとして機能することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成体とともに共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製され得る。かかる手順は、結晶化条件下で共結晶形成剤とともに式（Ｉ）の溶液化合物中での研削、加熱、共昇華、共融解、または接触を含み、それにより形成される共結晶を単離する。好適な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されるものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
それらの塩、水和物、及び溶媒和物を含む本開示の化合物は、本質的にまたは設計により多型を形成し得る。
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学技術分野で周知のものに類似するプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．）、またはサプリメントを含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概説される方法によって調製される）を使用して容易に調製される。
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意の還元、酸化または他の官能化は、当業者に周知の方法に従って実施され得る。本テキストの範囲内では、文脈が別途指示しない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみが「保護基」と指定される。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの切断反応は、例えば、標準参照文献、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３，ｉｎ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｉｎ ”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１，”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２に記述されている。保護基の特徴は、例えば、溶媒分解、還元、光分解、または代替的に生理学的条件下で（例えば、酵素切断によって）、それらを容易に（すなわち、望ましくない二次反応の発生なしに）除去できることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本開示の化合物の塩は、当業者に既知の方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で化合物を処理することによって、通常の方法で得られる。塩は、当業者に既知の方法に従って遊離化合物に変換することができる。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤での処理によって変換することができる。
異性体の任意の得られた混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶によって、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何学的または光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
非対称炭素原子を含有するこれらの化合物について、化合物は、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として、個々の光学活性異性体形態またはそれらの混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理的、化学的な差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオアイソマーを分離し、個々のジアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。エナンチオマーはまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本開示は、反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形形態をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に公知の方法に従って互いに変換することができる。
例示の目的のために、以下に示される反応スキームは、本開示の化合物ならびに重要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。特定の出発物質及び試薬がスキームに示され、以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬は、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
例示
略称：
ＣＯ＝一酸化炭素
ＰＥ－石油エーテル
ＥｔＯＡｃ＝ＥＡ＝エチルアセテート
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔ３Ｐ（登録商標）＝プロパンホスホン酸無水物
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＣｌ＝塩酸
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ＝ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ＝ジイソピルエチルアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
Ｎ２＝窒素
ＭＢＰＲ＝手動背圧レギュレータ
ＡＢＰＲ＝自動背圧レギュレータ
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＮＨ４ＨＣＯ３＝重炭酸アンモニウム
ＣＯ２＝二酸化炭素
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ＝水酸化リチウム水和物
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＫＮＯ３＝硝酸カリウム
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ｉ－ＰｒＯＨ＝ＩＰＡ＝イソプロパノール
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム
Ｋ２ＯｓＯ４＝オスミウム酸カリウム
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３＝トリブチルホスフィン
Ｎａ２ＳＯ３＝亜硫酸ナトリウム
ＫＨＳＯ４＝硫酸水素カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
Ｂｒ２＝臭素
一般的な方法
実施例の化合物を、別途記載がない限り、下記の精製方法のうちの１つに従って分析または精製した。
分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーが使用されている場合、当業者は、所望の化合物を精製するために溶媒の任意の組み合わせを選択してもよい。２０－４０μＭ（粒径）、２５０－４００メッシュ、または４００－６３２メッシュシリカゲルを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦまたはＥＬＳＤ精製システムを備えたＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２のいずれかを使用して、または加圧窒素（約１０～１５ｐｓｉ）を使用して、カラムを通して溶媒を駆動して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した（「フラッシュクロマトグラフィー」）。
ＳＣＸカラムが使用されている場合、溶出剤条件は、ＭｅＯＨ、続いてメタノールアンモニアである。
反応は、別段の記載がない限り、窒素雰囲気下で行った。示される場合、溶液及び反応混合物を真空下で回転蒸発によって濃縮した。
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書では単にＭＳとして報告される）は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）を使用して記録され、別途記録されない限り、報告されるすべての質量は、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
試料を、ＭｅＣＮ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中に溶解させ、自動試料ハンドラを使用して、カラムに直接注入した。分析では、次の方法のうちの１つを使用した。（１）酸性法（１．５、２、３．５、４、または７分間の実行、下記のさらなる詳細に対する、Ａｃｉｄｉｃ ＬＣＭＳのセクションを参照されたい：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨで実施される。（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）水中の１．５ｍＬ／４Ｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（溶媒Ａ）、及びＭｅＣＮ中の０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ）を装備した機器、または（２）塩基法（３、３．５、７分間の実行、以下のさらなる詳細に対する基本的なＬＣＭＳセクションを参照されたい。Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍカラムを装備した機器で、水中２ｍＬ／４ＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）及びＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）中で溶出した。
本開示は、反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形形態をさらに含む。本開示の化合物及び中間体はまた、当業者に公知の方法に従って互いに変換することができる。
ＳＦＣ分析分離
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ。移動相：ＣＯ２をＡとして、エタノール（０．０５％ＤＥＡ）をＢとして。勾配：Ｂ ４０％。流量：２．５ｍＬ／分。背圧：１００ｂａｒ。カラム温度：３５℃。波長：２２０ｎｍ。
検出器：２２０／２５４ｎｍのＵＶ検出のＧｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５６、酸性、塩基性及び中性の方法を利用した、Ｇｉｌｓｏｎ２８１の自動収集。質量指向性ピーク収集のために、ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤａ質量検出器（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いた。
分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧ ＩＩＩ 分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、内径２５０×３０ｍｍ、５μｍ。移動相：ＣＯ２をＡとして、エタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）をＢとして。勾配：Ｂ ５０％。流量：４０ｍＬ／分。背圧：１００ｂａｒ。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍ。サイクル時間：約８分。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、３５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
１Ｈ－ＮＭＲ
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提案される構造と一致した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ ＭＲで記録した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｄｄ（複合２重線）、ｄｔ（複合３重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）を使用し、テトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で示す（１Ｈ－ＮＭＲの場合）。一般的な溶媒には以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ６、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド、及びＭｅＯＨ－ｄ４、重水素メタノール。適切な場合、互変異性体は、ＮＭＲデータ内に記録されてもよく、いくつかの交換可能な陽子は、可視ではないかもしれない。
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製され得る。以下の実施例は、本発明を例示するのに役立つが、その範囲を限定するものではない。かかる化合物の調製方法を以下に説明する。
一般的スキーム
スキーム１、２、３、４、５、及び６は、式（Ｉ）の化合物を作製するための可能性のある経路を提供する。
スキーム１：
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示される式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）、及び（ＶＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501281000015
スキーム１において、ＬＧは、典型的にはメシル酸基、トシル酸基、ヨード基またはブロモ基である離脱基であり、ＰＧは、カルボン酸保護基であり、典型的にはＣ１～Ｃ４アルキルまたはフェニル基であり、好ましくはＭｅ、Ｅｔまたはフェニル基であり、残りの変数は、式（Ｉ）について上記で定義されるとおりである。
式（ＩＶ’）の化合物は、好適な無機塩基及び好適な極性非プロトン性溶媒の存在下、０℃～高温でのアルキル化反応によって、式（ＩＩ’）の化合物及び式（ＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、０℃～１１０℃で、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下で、式（ＩＩ’）の化合物と、式（ＩＩＩ’）の化合物とを反応させることを含む。
あるいは、室温～５０℃でのＭｅＣＮなどの好適な溶媒中のＤＢＵなどの非求核性塩基の存在下で、式（ＩＩ’）の化合物とＲ１’ＣＨ＝ＣＨ２（式中、Ｒ１’ＣＨ２－ＣＨ２は、標準的な化学変換を用いてＲ１に変換され得る実体である）との添加反応、それに続くエステルの還元などの標準的な化学変換により、式（ＩＶ’）の化合物を得ることによって、式（ＩＶ’）の化合物を調製してもよい。
式（Ｖ’）の化合物は、好適なパラジウム触媒、有機塩基及び好適なアルコールの存在下、ＣＯの雰囲気下で高温で、パラジウム触媒カルボニル化反応によって、式（ＩＩ’）の臭化物から調製されてもよい。ＰＧがメチルまたはエチルである場合、好ましい条件は、８０～１００℃で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、ＴＥＡなどの有機塩基を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒の存在下、ＣＯ雰囲気下で、式（ＩＩ’）の臭化物を反応させることを含む。
あるいは、ＰＧがフェニルである場合、式（Ｖ’）の化合物は、ＭｅＣＮなどの溶媒中、８０～１００℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適なパラジウム触媒と、ＢＩＮＡＰまたはＸａｎｔＰｈｏｓなどのホスフィン系リガンド、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミンなどの有機塩基との存在下、ギ酸フェニルとのパラジウム触媒反応によって、式（ＩＩ’）の臭化物から調製され得る。
式（ＶＩ’）の化合物は、上記のようなアルキル化反応によって、式（Ｖ’）の化合物及び式（ＩＩＩ’）の化合物から、式（ＩＶ’）の化合物の調製のために調製され得る。
代替的に、式（ＶＩ’）の化合物は、式（Ｖ’）の化合物の調製のために、前述のようなパラジウム触媒カルボニル化反応を介して、式（ＩＶ’）の臭化物から調製され得る。
式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、好適な酸性または塩基性条件下、好適な水性溶媒中で、式（ＶＩ’）のエステルの加水分解によって調製され得る。好ましい条件は、室温と反応の還流温度との間で、水性ＭｅＯＨ中及び／またはＴＨＦ中で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３などのアルカリ金属塩基で、式（ＶＩ’）のエステルを処理することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、好適なカップリング剤と有機塩基、任意で好適な極性非プロトン性溶媒の存在下での、式（ＶＩＩＩ’）の酸と式（ＶＩＩ’）のアミンとのアミン結合形成によって調製されてもよい。好ましい条件は、カップリング剤、好ましくは、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＣＤＩ、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔの存在下、任意選択的に、室温と反応の還流温度との間で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサンまたはＭｅＣＮなどの好適な溶媒中で、式（ＶＩＩＩ’）の酸と、式（ＶＩＩ’）のアミンとを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの好適な有機塩基の存在下で反応させることを含む。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３の存在下で、式（ＶＩＩ’）のアミンとの反応によって式（ＶＩ’）の化合物から直接調製し得る。（Ｎｏｖａｋ ｅｔ ａｌ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００６，４７，５７６７に記載される方法に従って）。好ましい条件は、室温で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３の存在下、式（ＶＩ’）のエステルと、式（ＶＩＩ’）のアミンとを反応させることを含む。
スキーム２：
第２のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示されるように式（ＩＩＩ’）、（ＶＩＩ’）、（ＩＸ’）、及び（Ｘ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501281000016
スキーム２では、ＬＧは、スキーム１で定義されているとおりであり、残りの変数は、式（Ｉ）で上記で定義されているとおりである。
式（Ｘ’）の化合物は、スキーム１に前述されるように、好適なカップリング剤及び好適な極性非プロトン性溶媒中の有機塩基の存在下での、式（ＩＸ’）の酸と式（ＶＩＩ’）のアミンとのアミド結合形成によって調製されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に前述されるように、好適な無機塩基及び好適な極性非プロトン性溶媒の存在下で、アルキル化反応によって、式（Ｘ’）の化合物及び式（ＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
スキーム３：
第３のプロセスによれば、式（ＩＩ’）の化合物は、スキーム３に例示されるように式（ＸＩＩ’）、（ＸＩＩＩ’）、及び（ＸＩＶ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501281000017
スキーム３では、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはフッ素であり、ＬＧは、スキーム１で定義されるとおりであり、残りの変数は、式（Ｉ）について上記で定義されるとおりである。
式（ＸＩＶ’）の化合物は、好適な無機塩基及び好適な極性非プロトン性溶媒の存在下、室温と高温との間で、アルキル化反応によって式（ＸＩＩ’）の化合物及び式（ＸＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。好ましい条件は、５０℃～１００℃で、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で、式（ＸＩＩ’）の化合物と、式（ＸＩＩＩ’）の化合物とを反応させることを含む。
式（ＩＩ’）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３などの好適な無機塩基及びＤＭＳＯなどの好適な極性非プロトン性溶媒の存在下、１００℃などの高温で、式（ＸＩＶ’）の化合物をヒドラジン水和物と縮合させることによって調製され得る。
スキーム４：
第４のプロセスによれば、式（ＩＶ’）の化合物は、スキーム４に例示されるように式（ＩＩＩ’）、（ＸＶ’）、及び（ＸＶＩ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501281000018
式（ＸＶＩ’）の化合物は、前述のスキーム１に記載されるように、アルキル化反応によって式（ＸＶ’）の化合物及び式（ＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
式（ＩＶ’）の化合物は、Ｂｒ２を酸性条件下で、典型的にはＡｃＯＨ中で、約室温で、臭素化反応によって、式（ＸＶＩ’）の化合物から調製され得る。
スキーム５：
第５のプロセスによれば、式（ＩＶ’）の化合物（Ｘ＝ＣＨ）は、スキーム５に例示される、式（ＸＶＩＩ’）及び（ＸＶＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501281000019
式（ＩＶ’）の化合物は、Ｃａｄｏｇａｎ様条件下での環化反応によって、式（ＸＶＩＩ’）の化合物及び式（ＸＶＩＩＩ’）のアミンから調製され得る。典型的な条件は、高温で、好適な有機塩基（例えば、イソプロパノールなどの好適なアルコール溶媒中のＴＥＡ）の存在下で、式（ＸＶＩＩ’）のアルデヒドを、式（ＸＶＩＩＩ’）のアミンと反応させ、続いて、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３またはＰＰｈ３などの好適なホスフィン配位子で処理することを含む。
スキーム６：
あるいは、第６のプロセスによれば、式（ＩＶ’）の化合物は、スキーム６に例示されるように、式（ＸＩＸ’）の化合物から開始して調製され得る。
Figure 2024501281000020
スキーム６では、Ｈａｌは、好ましくはＦであり、残りの変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである。
式（ＸＩＸ’）内のハロゲン（Ｈａｌ）の、Ｒ２－ＯＨ（ＸＸＶ’）のナトリウムアニオンとの求核置換により、式（ＸＸ’）を得る。トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどのアミン塩基の存在下で、ＤＣＭなどの非極性非プロトン性溶媒中によって、式（ＸＸ’）とＴｆ２Ｏとのトリフレーションは、式（ＸＸＩ’）の化合物を提供する。ジオキサン、２－メチル－ＴＨＦまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で加熱することにより、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基と、式（ＸＸＶＩ’）などの好適な有機金属アルケン試薬との存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または［ＰＰｈ３］４Ｐｄなどの触媒を使用してパラジウム触媒交差カップリング（鈴木反応）を行うことで、式（ＸＸＩＩ’）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＩ’）の化合物は、アルケンを過ヨウ素酸ナトリウムまたは四酸化オスミウムで酸化的に切断して、式（ＸＸＩＩＩ’）のアルデヒド化合物を得ることができる。イソプロパノールなどの極性プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、式（ＸＸＩＩＩ’）のアルデヒドを、式（ＸＶＩＩＩ’）のアミン化合物で縮合させると、式（ＸＸＩＶ’）のイミン化合物が得られる。式（ＸＸＩＶ’）のイミンは、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離して精製することができるか、または溶媒の蒸発後に粗残基として単離して、次の反応で直接使用することができる。式（ＸＸＩＶ’）のイミンは、上記と同様のＣａｄｏｇａｎ 環化を受けることができ、式（ＸＶＩ’）の化合物を提供し、式（ＩＶ’）の化合物を形成するために上記のような臭素化を受けることができる。
以下のスキームに示される実験条件は、示される変換をもたらすための好適な条件を例示するものであり、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変化させることが必要であり得るか、または望ましい場合があることが、当業者によって理解されるであろう。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームに記載されるものとは異なる順序で変換を実行するか、または変換のうちの１つ以上を修正することが必要であり得るか、または望ましい場合があることがさらに理解されるであろう。
中間調製物：
調製物１：６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド
Figure 2024501281000021
 ステップａ：ＫＮＯ３（２２．４ｇ、２２１．０６ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（３００ｍＬ）に０℃で添加し、次いで６－フルオロピリジン－３－オール（２５ｇ、２２１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、収集し、乾燥させて、６－フルオロ－２－ニトロピリジン－３－オール（２８．０ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップｂ：ナトリウム金属（８．１４ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を０℃でｉ－ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）に添加し、ナトリウムが完全に溶解するまで混合物をＮ２下で６０℃で加熱した。次いで、温度を３０℃に下げ、６－フルオロ－２－ニトロピリジン－３－オール（２８．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－オール（１７ｇ、収率４４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｃ：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－オール（１８ｇ、９０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１８．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（３０．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を０℃で１時間維持した。溶液を濃縮し、次いで水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２４ｇ、収率７２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｄ：ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＮ２流下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、６－イソプロポキシ－２－ニトロ－３－ビニルピリジン（１４．３ｇ、収率８９．８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｅ：ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－ニトロ－３－ビニルピリジン（１４．３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２９．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４（１．２７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後濃縮した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の勾配０～５％ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、表題化合物である、６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド（１１．５ｇ、収率７１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製２：（Ｅ）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン
Figure 2024501281000022
 ｉ－ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（５．５０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（１０．８３ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、１４．９２ｍＬ）の混合物に、６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物１］（４．５０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、シリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（４．８０ｇ、収率７３．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
調製３：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000023
 Ｉ－ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（４．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスファン（８．９２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．３３ｇ、３０．９％収率）を黄色固体として得た。
調製４：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000024
 ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３］（４６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３２９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、８７．５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．０，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５：メチル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000025
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１１．６ｍｇ、４２５．８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）の混合物に、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物４］（１．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、メチル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１．３０ｇ、９２．１％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製６：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000026
 水（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４１２ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）及びメチル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物５］（０．３９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０℃で６時間撹拌した。混合物を蒸発させて粗生成物を得、２ＮのＨＣｌでｐＨを１～２に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１．２０ｇ、収率９６．３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物７：６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド
Figure 2024501281000027
 ステップｂのイソプロパノールの代わりにシクロブタノールを使用して、６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒドの調製（調製１）に記載されているのと同様の方法で、表題化合物である、６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒドを調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000028
 ステップａ：ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン塩酸塩（１．５２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）の混合物に、６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物７］（１．１５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ中３３％ＥｔＯＡｃ）、（Ｅ）－１－（６－シクロブトキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（１．３５ｇ、収率８２．２％）を黄色固体として得た。
ステップｂ：ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（６－シクロブトキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（１．３５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチルホスファン（２．５８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）を２０℃で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製物（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を得、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．４０ｇ、３３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
調製９：５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000029
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物８］（４６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３２９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製物（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を得、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、８２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
調製物１０：メチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000030
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．４ｍｇ、１３７．３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４１７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、５７４μＬ）の混合物に、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物９］（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製物（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）を得、メチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（０．４１ｇ、８７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
調製物１１：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000031
 水（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びメチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物１０］（０．３９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させて粗製物を得、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを１～２に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２８０ｍｇ、７３．０％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
調製物１２：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000032
 ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－アミン（３３１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物７］（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８８μＬ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した混合物に、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（８１９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製し、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、収率３１．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１３：５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000033
 ６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物１２］（１４０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８３．２ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物を得て、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、収率５０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１４：メチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000034
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物１３］（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．３ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系に３回ＣＯを充填した。その後、反応混合物を８０℃及びＣＯ（５０ｐｓｉ）下、１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却した後、混合物をセライトプレートを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、メチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、収率７６．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１５：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000035
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチルメチル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物１４］（８０．０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２８．２ｍｇ、６７１μｍｏｌ）を２５℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝７に調節し、真空中で濃縮して残留物を得、残留物を凍結乾燥して、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（７４．０ｍｇ、収率８６．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
調製物１６：２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000036
 ステップａ：ＩＰＡ（５ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物１］（５０２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を得、これを、勾配（ＰＥ中２０～３３％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）メタンイミン（５７０ｍｇ、収率２２．０％）を黄色固体として得、これを次のステップで直ちに使用した。
ステップｂ：（Ｅ）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）メタンイミン（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（７ｍＬ）溶液に、トリブチルホスファン（１．０６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応系にＮ２を３回充填した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物を得、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）で精製し、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、収率１９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１７：５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000037
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物１６］（１１０ｍｇ、３７７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６７．２ｍｇ、３７７μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過したろ液を真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、収率８３．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１８：メチル２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000038
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物１７］（７０．０ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．８ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。その混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（３／１～１／１のＰＥ／ＥＡ）で精製し、メチル２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、収率８１．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１９：２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000039
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物１８］（６０．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１３．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。混合物をＨＣｌでｐＨ＜７に酸性化し、真空下で蒸発させて、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５０．０ｍｇ、収率７８．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２０：６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000040
 ステップａ：１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（１０ｍＬ）に、６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物１］（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ）及びＴＥＡ（９６．３ｍｇ、９５１μｍｏｌ、１３３μＬ）を２０℃で添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％－３３％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（３００ｍｇ、収率８４．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｂ：（Ｅ）－１－（６－イソプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（３００ｍｇ、８８９μｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（５ｍＬ）に、トリブチルホスファン（５４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６６６μＬ）を２０℃で添加した。反応系にＮ２を３回充填した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空化で濃縮した。合わせた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相として、３０％～６０％の水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、傾斜時間（分）：１０、流速（ｍｌ／分）：２５）により生成して、６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル））－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６９．０ｍｇ、収率２３．０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３－７．８０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物２１：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000041
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物２０］（６９．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４０．５ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を２０℃で１４時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空化で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、収率５１．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２２：メチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000042
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物２１］（５０．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．６ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１８２μＬ）をアルゴン下で２０℃で添加した。その混合物を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下８０℃で１４時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の勾配０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（４７．０ｍｇ、収率８９．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２３：６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000043
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物２２］（４７．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１０．４ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。混合物をＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ７未満に酸性化し、真空下で蒸発させて、６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（４５．０ｍｇ、収率８９．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２４：５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド
Figure 2024501281000044
 ＮａＨ（６４．４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、純度６０％）をプロパン－２－オール（１５．４０ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ、１９．４９ｍＬ）に、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５０１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、２５０μｍｏｌ、収率１２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．５１（ｄ，Ｊ＝６．０２ Ｈｚ，６ Ｈ）４．７２－４．８６（ｍ，１ Ｈ）７．５３（ｓ，１ Ｈ）８．２４（ｓ，１ Ｈ）１０．３３（ｓ，１ Ｈ）。
調製物２５：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000045
 ステップａ：ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド［調製物２４］（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（２１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃に温め、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した後、真空下で濃縮して残留物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（４４０ｍｇ、収率７６．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８６，（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４５，（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｂ：（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（４４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ溶液（５ｍＬ）に、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（６４９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を８０℃に加温し、Ｎ２下で８０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチ（２０ｍＬ）し、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）により精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（２１０ｍｇ、収率５１．７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物２６：メチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000046
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール［調製物２５］（２１０ｍｇ、５５１μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．３ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５７ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物をＣＯで３回脱気し、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で３０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、メチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、収率５５．５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物２７：６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000047
 メチル６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート［調製物２６］（４０．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２０（２ｍＬ）溶液に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．９ｍｇ、３３３μｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。混合物を濃縮ＨＣｌでＰＨ＝７に中和し、乾燥させて、６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（６８．０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２８：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2024501281000048
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（７．７５ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９．３３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５９８．１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を溶出液（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ ９４／６）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（６．１７ｇ、収率４４．２％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２９：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000049
 １－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－アミン塩酸塩（２９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＴＥＡ（１７９．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド［調製物２４］（５１０．５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、バイアルを密封し、得られた黄色の溶液を一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（１．０８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を１度に添加した。容器を密閉し、反応物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン０／１００～５０／５０中のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（３０８．２ｍｇ、収率４７．７％）を黄色固体として得た。
調製物３０：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000050
 イソプロパノール（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド［調製物２４］（２．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）溶液に、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン塩酸塩（１．０４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、ＴＥＡ（７０２．５ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、得られた黄色の溶液を一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（４．２１ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。容器を密閉し、反応物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン０／１００～５０／５０中のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（９０１ｍｇ、収率３７．０％）を赤黄色固体として得た。
調製物３１：５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000051
 １－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン塩酸塩（９９．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、ＴＥＡ（６７．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（４ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド［調製物５８］（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、バイアルを密封し、得られた黄色の溶液を一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（４０４．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。容器を密閉し、反応物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって残留物を精製して、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（２１６ｍｇ、収率８９．４％）をオレンジブラウン色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３２：６－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024501281000052
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－２Ｈ－ピラゾール［３，４－ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４９ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）及び（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンスルホネート（３．０５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０μｍ、４ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣｌ、２４～３４％）により精製し、６－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、収率７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３３：６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000053
 粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、２４～４４％）により精製したことを除き、調製物３２と同様の手順に従って、６－クロロ－２Ｈ－ピラゾール［３，４－ｂ］ピリジン及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート［調製物２８］から、６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率８９．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３４：６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000054
 ６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、６－クロロ－２Ｈ－ピラゾール［３，４－ｂ］ピリジン及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランから、調製５３に記載の手順に従って、１．４０ｇ、収率９０．１％の黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３５：６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000055
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３２］（２５２．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。イソプロパノール（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応を水（１滴）でクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％ＥｔＯＡＣ）によって残留物を精製して、６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、収率４７．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３６：６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000056
 ６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３４］及びイソプロパノールから開始して、表題化合物である、６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、調製物３５に記載の方法と同様の方法で、黄色の油状物として得た（１．１ｇ、収率６８．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３７：６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000057
 ６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３３］及びイソプロパノールから開始して、表題化合物である、６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、収率６６％）を、調製３５に記載の方法と同様の方法で、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物３８：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000058
 ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３５］（１．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３４／６６）によって精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、収率４５．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４０：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000059
 ６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３６］から開始して、表題化合物である、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、収率２５．９％）を、調製３８に記載の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４１：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000060
 ６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３７］から開始して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、調製３８に記載の手順に従って、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４２：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000061
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物４０］（１．２０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメタンスルホネート（３．３８ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１４時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空内で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２５～１００％ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、収率８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４３：メチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000062
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物４２］（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４６．２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１４時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率４４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４４：メチル６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000063
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物３８］（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＴＥＡ（２６７．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１４時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３４／６６）により精製して、メチル６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率９３．１％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４５：フェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000064
 ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール［調製物２９］（３０８．２ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びギ酸フェニル（２５７．６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２１３．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を封止し、９０℃で一晩加熱した。冷却混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。Ｉｓｃｏ（登録商標）自動精製システム（ヘプタン０／１００～５０／５０中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって残留物を精製して、フェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２５８．３ｍｇ、７５．３％収率）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４６：フェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000065
 ＴＥＡ（６５０．２ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール［調製物３０］（９０１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９７．４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、及びギ酸フェニル（７８４．６ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を封止し、９０℃で一晩加熱した。冷却混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＩｓｃｏ（登録商標）自動精製システム（ヘプタン０／１００～５０／５０中３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製し、フェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（６３１ｍｇ、収率６２．６％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４７：フェニル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000066
 ＴＥＡ（１５０．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール［調製物３１］（２１６．３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（６８．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びギ酸フェニル（１８１．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を封止し、９０℃で一晩加熱した。冷却混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＩｓｃｏ（登録商標）自動精製システム（ヘプタン０／１００～５０／５０中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製し、フェニル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２０８ｍｇ、収率８６．４％）をオレンジ色の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４８：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000067
 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート［調製物４５］（２５８．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５３．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌを使用して中和し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（２３３ｍｇ、粗製物）を黄色ゴムとして得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物４９：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000068
 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のフェニル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート［調製物４６］（６３１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３５．１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌを使用して中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（７６５．７ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物５０：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000069
 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のフェニル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート［調製物４７］（２０８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌを使用して中和し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５１：６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000070
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物４３］（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１７．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＜７に酸性化し、減圧下で蒸発させ、６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（６５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物５２：６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000071
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物４４］（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去し、溶液をＫＨＳＯ４水溶液を用いて中和し、次に減圧下で蒸発させて、６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、９８．１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３３（ｄ、６Ｈ）、１．５８－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、５．３５－５．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
調製物５３：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024501281000072
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物４０］（２８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（４１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（７５／２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを無色の油状物として得た（３５０ｍｇ、収率９１．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
調製物５４：メチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000073
 調製物４３に記載の手順に従って、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［調製物５３］から、表題化合物である、メチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン５－カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率９０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
調製物５５：６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000074
 ６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を、調製物５２に記載の手順に従って、メチル６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート［調製物５４］から、白色固体として２９０ｍｇの粗製物として調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物５６：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000075
 ピリジン（５ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物５５］（１９０ｍｇ、６２２μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１２０ｍｇ、６４３μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得た。残留物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ、３：１～０：１）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、４１１μｍｏｌ、収率６６．１％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５７：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000076
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド［調製物５６］（２００ｍｇ、４５７μｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得た。次いで、残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、収率７９．２％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物５８：５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド
Figure 2024501281000077
 ステップａ：水（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．２３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）によって精製し、５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７．７０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモシクロブタン（２．７４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（６８３ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、３１６μＬ）をマイクロ波中で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）によって精製し、５－ブロモ－４－（シクロブトキシ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率９０．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ）。
調製物５９：５－ブロモ－６－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）インダゾール
Figure 2024501281000078
 撹拌棒を装備した２ドラムバイアルに、５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド［調製物５８］（９１７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－アミン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、塩酸塩）を一度に添加し、続いてＴＥＡ（３０９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４２６μＬ）を添加し、得られた溶液を、一晩撹拌しながら密封された２ドラムバイアル内で８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（１．８５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）を一度に添加し、続いて密封された２ドラムバイアル内で８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（１．０４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率９０．２％）を濃いオレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物６０：フェニル６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000079
 Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（６９７ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９６０μＬ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）インダゾール［調製物５９］（１．０４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（３０．９ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（１５９．５ｍｇ、２７５．６μｍｏｌ）及びフェニルギ酸塩（８４２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、７５１μＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、Ｉｓｃｏ自動精製システム（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の０～５０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製して、フェニル６－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（１．０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率９１．９％）をオレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物６１：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000080
 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のフェニル６－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレート［調製物６０］（１．０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物にｐＨ＝７までＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、混合物を真空中で濃縮して水層を得た。それを、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（８３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率９６．５％、粗製物）を濃褐色固体として得た。さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物６２：３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501281000081
 ステップａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（７６８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（１．６２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～０／１）により精製し、メチル１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートメチル（２２０ｍｇ、収率１６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８６．７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、さらに水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ＝１４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％－２０％ＰＥ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、収率４８．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
ステップｄ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、２．５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（３５ｍｇ、収率２．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ＝７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
調製物６３：３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501281000082
 ステップａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物メチル２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び化合物２，２－ジメチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６５７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ（０．９ｍＬ）を０℃で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（７９．２ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（８０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～０／１）で溶出し、メチル１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートメチル（２２０ｍｇ、収率３０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，１Ｈ）．
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物メチル１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、９９４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に希釈し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、化合物１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、７２３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（２９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）及びＴＥＡ（２１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（７０ｍｇ、収率３５％）を黄色の油状物として得た。
ステップｄ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（８０ｍｇ、２８７μｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍ、４．００ｍＬ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、化合物３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６０ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これは次の反応で使用するのに十分な純度であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ＝７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。
調製物６４：シス－ラセミ３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501281000083
 シス－ラセミ３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを、調製物６５に記載のものと同様の方法で、（シス）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製物６５：トランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501281000084
 ステップａ：３０ｍＬのバイアルで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のラセミ（トランス）－２－フルオロシクロプロパンアミン塩酸塩（２７９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ジメチル２－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－２－エニリデン］プロパンジオエート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３８３μＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ジメチルラセミ－（Ｅ）－２－（トランス）－（３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロネートを得た。粗物質をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、固体ＫＯＨ（２６３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２時間還流した。その後、得られた混合物を真空中で蒸発させ、残留物を水中に溶解し、濃縮ＨＣｌで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して残留油を得た。質量指向性ＨＰＬＣにより精製し、メチル１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．５１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０７，８．８２，７．２２，６．２７ Ｈｚ，１ Ｈ）１．６９－１．８２（ｍ，１ Ｈ）３．６９－３．８０（ｍ，１ Ｈ）３．８５（ｓ，３ Ｈ）４．７４－４．９２（ｍ，１ Ｈ）６．４２（ｔ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，１ Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．０１ Ｈｚ，１ Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，２．２６ Ｈｚ，１ Ｈ）。
ステップｂ：室温でＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（９７．２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。反応混合物を真空乾燥させて、ラセミ１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸をナトリウム塩として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１０５ｍｇ、３８０μｍｏｌ、８２．０μＬ）及びトリエチルアミン（５１．３ｍｇ、５０７μｍｏｌ、７０．７μＬ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製し、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（１－Ｔｒａｎｓ－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率８４．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：ジオキサン（２ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１４２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６５９μＬ）を添加した。混合物を２２℃で１４時間撹拌した。溶媒を除去して、ｒａｃ－（Ｔｒａｎｓ）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを得、これをさらに精製することなく使用した。
調製物６６：トランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000085
 トランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、Ｔｒａｎｓ－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩から、調製物６５に記載のものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製物６７：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000086
 表題化合物である、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を、調製物２中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミンの代わりに２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミンから開始し、調製物２～６に記載のものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物６８：６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000087
 表題化合物である、６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を、調製物１のステップｂのイソプロパノールの代わりにブタン－２－オールを使用して、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１～６］で説明した調製と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物６９：６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000088
 表題化合物である、６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸は、調製物１のステップｂのイソプロパノールの代わりにブタン－２－オール由来の開始物質を使用して、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１６］で説明した調製と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７０：６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000089
 表題化合物である、６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を、１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミンの代わりに、１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－アミンから開始して、調製物２～６に記載されるものと同様の方法でオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
調製物７１：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000090
 表題化合物である、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸は、６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒドの代わりに６－イソプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド［調製物１］から開始して、調製物１２～１５に記載のものと同様の方法で白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ１＝６．５ Ｈｚ，Ｊ２＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物７２：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000091
 ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２．１６ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（６．５３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．２０ｇ、７１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で９０℃で７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）カルバメート（２．７ｇ、収率７３．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．１０－０．０２（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）カルバメート（２．７ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、反応物を、Ｎ２雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１．１ｇ、収率６４．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，１Ｈ）。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１．１ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロネート（３．０７ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下で２０℃で２時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって残留物を精製して、ジメチル２－（（Ｅ）－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロネート（７５０ｍｇ、収率３０．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＫＯＨ（２９９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）中のジメチル２－（（Ｅ）－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロネート（７５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間、９０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを１ＭのＨＣｌで４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５８０ｍｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １４．３３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．７８－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ステップｅ：ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（４５５．６７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）中の１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（９９１．４１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（４６０ｍｇ、５８．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｆ：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）との混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（９ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥して、３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４１６ｍｇ、収率９１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物７３：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000092
 調製物７２に記載のステップに従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸から、３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物７４Ａ及び７５Ａ。３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000093
 ステップａ。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロネート（４．９９ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス－２－フルオロシクロプロパンアミン（２．７８ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０４ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、トランスジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロネート（６．８ｇ、粗製物）を黄色の油状物として得、次のステップで直接使用した。
ステップｂ。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のトランスジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロネート（６．７ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．４７ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。その合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、トランス－１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ。ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のトランス－１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８．３７ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．１６ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、生成物をＳＦＣによってさらに精製（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：４．５分でＢの５％～４０％、流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、収率９．８％、立体化学は任意に定義される）を得た。ＲＴ＝２．５５５ ｍｉｎ． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
及びｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート
（５６０ｍｇ、収率９．８％）を褐色固体として得た。ＲＴ＝２．８４２ ｍｉｎ． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（任意に割り当てられた立体化学）（４００ｍｇ、収率９３．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４００ｍｇ、収率９３．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物７４Ｂ：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000094
 ３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製物７２に記載のステップに従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製物７５Ｂ：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000095
 ３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製物７２に記載のステップに従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製物７６：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000096
 ３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製物７２に記載のステップに従って、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製物７７：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501281000097
 ３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製物７２に記載のステップに従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製物７８：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000098
 パート１：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（調製物２４、５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（３５３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を得、それをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）メタンイミンを黄色の油状物として得た（６２０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）。
パート２：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）メタンイミン（パート１、６２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（１．０２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させ、残留物を得て、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）で精製し、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾールを黄色固体として得た（５００ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７９：５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000099
 パート１：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（調製物２４、２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（１．０９ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７０２ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を得て、それをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製し、（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミンを黄色の油状物として得た（２．５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
パート２：ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（パート１、２．５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（３．７８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて乾燥させて残留物を得、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）で精製し、５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾールを黄色固体として得た（２ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物８０：５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000100
 ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（調製物２４、１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－アミン（４４１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、Ｐ（ｎＢｕ）３（２．１１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）により残留物を精製して、５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾールを黄色の油状物として得た（７００ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８１：５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2024501281000101
 パート１．１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（２８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（調製物５８、６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１ ｔｏ ３：１）により精製し、（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミンを黄色の油（３６０ｍｇ、４２％）として得、これをパート２で直接使用した。
パート２．（Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－シクロブトキシ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（３６０ｍｇ、０．８４６５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（２０ｍＬ）に、２０℃でＰ（ｎＢｕ）３（５１４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１ ｔｏ ３：１）により精製し、５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾールを黄色固体として得た（３００ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
調製物８２：メチル２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000102
 ＲＢｒ：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール（調製物７８）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール（調製物７８、２４０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（３６．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７２０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＣＯでパージ（３回）し、反応混合物を８０℃及びＣＯ（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、メチル２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（１７０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物８３：メチル２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000103
 ５－ブロモ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール（調製物７９、２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．４８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯでパージ（３回）し、反応混合物を８０℃及びＣＯ（５０ｐｓｉ）で４８時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、メチル－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（１．５ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
調製物８４：メチル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000104
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（調製８０、７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．９４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をＣＯでパージ（３回）し、反応混合物を８０℃及びＣＯ（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮させた。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートを黄色固体として得た（５５０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８５：メチル６－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000105
 ５－ブロモ－６－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（調製８１、３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＴＥＡ（７７２ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯで脱気（３回）し、次いでＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、メチル６－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートを白色固体として得た（２５０ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８６：２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000106
 Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（調製物８３、１．５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５４２ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝７に調整し、真空中で濃縮し、残留物を凍結乾燥して、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸を褐色固体として得た（１．９６ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８７～８８
表題化合物を、調製８６に記載の方法に類似の方法を使用して、適切なエステル（ＲＣＯ２Ｍｅ）から調製した。
Figure 2024501281000107
調製物８９及び９０：メチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート及びメチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000108
 メチル６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９０４ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ、５ｍｍ）によって精製し、ＣＯ２中４０％のＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）を得て、表題化合物を得た。
＊ピーク１、調製物８９、メチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートまたはメチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（白色固体、５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ピーク２、調製物９０、メチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートまたはメチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（白色固体、５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９１：６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000109
 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（ピーク１、調製物８９、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１７．４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を添加することによりｐＨを３に調整した。混合物を凍結乾燥し、６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９２：６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024501281000110
 メチル６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（ピーク２、調製物９０）から、調製物９１に記載の方法に類似の方法を用いて、黄色固体（５０ｍｇ、９４％）として表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９３：６－シクロプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド
Figure 2024501281000111
 ステップａ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロプロパノール（１６．１６ｇ、２７８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．５７ｇ、１３９．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌した。６－フルオロ－２－ニトロピリジン－３－オール（１１ｇ、６９．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－オールを黄色固体として得た（２．１ｇ、１５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－オール（パートａ、２．３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．３７ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（３．９７ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を得、それをｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の油状物として得た（３．５ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップｃ：ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（パートｂ、３．５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８０．２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、６－シクロプロポキシ－２－ニトロ－３－ビニルピリジンを黄色の油状物として得た（１．６ｇ、６５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップｄ：ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の６－シクロプロポキシ－２－ニトロ－３－ビニルピリジン（パートｃ、１．６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４（１４３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（３．３２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を得て、それをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～２０／１）で精製し、６－シクロプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒドを灰色の油状物として得た（８００ｍｇ、４４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ）。
調製物９４：（Ｅ）－１－（６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン
Figure 2024501281000112
 ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の６－シクロプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド（調製物９３、５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（４３１．２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）により精製して、（Ｅ）－１－（６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミンを黄色の油状物として得た（７００ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，２Ｈ）。
調製物９５～９８
表題化合物を、調製物９４に記載の方法に類似の方法を用いて、６－シクロプロポキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド（調製物９３）または６－シクロブトキシ－２－ニトロニコチンアルデヒド（調製物７）及び適切なアミン（ＲＮＨ２）から調製した。
Figure 2024501281000113
Figure 2024501281000114
調製物１００：メチル６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 2024501281000115
 パートａ）：ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（６－シクロプロポキシ－２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンイミン（調製物９４、７００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ（Ｃｙ）３（１．９４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を得、それをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）で精製し、６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを黄色の油状物として得た（４３０ｍｇ、６８．７％）。
パートｂ）：６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（パートａ，４３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物を得、これをＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、５－ブロモ－６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを黄色固体として得た（３００ｍｇ、４８％）。
パートｃ）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（パートｂ、３００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２．６８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８６７ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系に、ＣＯを３回充填し、次いで、８０℃及びＣＯ（５０ｐｓｉ）下で、１６時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、メチル６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（２１０ｍｇ、７０．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１０１～１０４
調製１００について記載されている類似の３パートの手順を使用して、表題化合物を適切なニトロピリジン（ＲＮＯ２）から調製した。
Figure 2024501281000116
Figure 2024501281000117
調製物１０６：６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000118
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（調製物１００、２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７６．４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）によってｐＨ＝７に調節し、真空中で濃縮して、残留物を得、それを凍結乾燥して６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色固体（１９０ｍｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１０７～１１０
表題化合物を、調製物１０６に記載の方法に類似の方法を使用して、適切なメチルエステル（ＲＣＯ２Ｍｅ）から調製した。
Figure 2024501281000119
Figure 2024501281000120
調製物１１２及び１１３：２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸及び２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024501281000121
 ２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（調製物１０９、３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（ＣＯ２中Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ １００×４．６ｍｍ、３ｍｍ、５０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ））によりさらに精製し、表題化合物を得た。
＊ピーク１、調製物１１２（白色固体、１２０ｍｇ、３６％）：２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ピーク２、調製物１１３（白色固体、１１０ｍｇ、３３％）：２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、別段の記載がない限り、以下の分取ＨＰＬＣ法を使用して精製した。分取－ＨＰＬＣ－Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、４ｍｍ、４９～６９％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）、分取－ＨＰＬＣ－Ｂ：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、４２～７２％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）：分取－ＨＰＬＣ－Ｃ－Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ １００×５０ｍｍ、５ｍｍ、５～７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）。
実施例１：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000122
 ６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物５０］（５０．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（９１．５ｍｇ、６０９μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（２ｍＬ）を添加した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相として、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ ２７％～５７％、傾斜時間＝１０分、流速（ｍｌ／分）：２５）で精製して、６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、収率２５．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２５－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２及び３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000123
 ピリジン（３．００ｍＬ）中の３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８１．８ｍｇ、５４５μｍｏｌ）の溶液に、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物４８］（９０．０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を得た。残留物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（１／１～０／１のＰＥ／ＥＡ）で精製し、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率７１．４％）を白色固体として得た。このラセミ化合物の溶液（１２０．０ｍｇ、２５９．４μｍｏｌ）を、分取ＳＦＣにより精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０％～６０％の０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ、流量（ｍｌ／分）：８０）、ピーク１、実施例２、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（４６．３ｍｇ）及びピーク２、実施例３、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（４３．３ｍｇ）を、両方とも白色の固体として得た。
実施例２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（４６．３ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４及び５：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000124
 ピリジン（３．００ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物５２］（８０．０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７８．７ｍｇ、５２４μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を６０℃で１４時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：２９％～５９％の水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ 勾配時間（１０分））により精製し、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、収率６２．８％）を白色固体として得た。ラセミ試料の溶液（８０．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：４５％～４５％の０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、流量（ｍｌ／分）：６０）により精製し、ピーク１、実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２８．９ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）及びピーク２、実施例５：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２６．９ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）を、両方とも白色固体として得た。
実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２８．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２６．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６及び７：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000125
 ピリジン（１ｍＬ）中の６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１５］（３７．０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１．２ｍｇ、１６７μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１ｍＬ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製し、６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、収率７８．１％）を白色固体として得た。ラセミ試料（４０．０ｍｇ、８４．１μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、アイソクラティック：４０％Ｂ、流量：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によりさらに精製し、ピーク１、実施例６：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１２．６ｍｇ、収率３１．５％）及びピーク２、実施例７：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２１．３ｍｇ、５３．２％収率）を、両方ともオフホワイト固体として得た。
実施例６：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１２．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２１．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000126
 ピリジン（２ｍＬ）中の３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２８．５ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液に、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物４９］（３０．０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮを移動相として、移動相、３４％～６４％、傾斜時間（分）：１０，流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１８．１ｍｇ、収率４２．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ１＝７．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ１＝７．０ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例９：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000127
 ピリジン（１ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、傾斜時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、収率６０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000128
 ピリジン（３ｍＬ）中の２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１９］（３３．０ｍｇ、９８．４μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４０．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴ３Ｐ（３ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１４時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：４２％～７２％の水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ 勾配時間（１０分））によって精製し、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２７．７ｍｇ、収率６０．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝１４．８，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000129
 ６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物２３］（２０．０ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２．０ｍｇ、６４．３μｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＴ３Ｐ（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ，移動層として、水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ，３１％～６１％、傾斜時間（分）：１０，流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２３．５ｍｇ、収率８５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ１＝７．５ Ｈｚ，Ｊ２＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝７．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000130
 ピリジン（１．５ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物２７］（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．５ｍＬ）を２０℃で添加した。反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させた。残留物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液でｐＨ＝７に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、傾斜時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、収率１８．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000131
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド［調製物５７］（８０．０ｍｇ、２２６μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３．８ｍｇ、６７９μｍｏｌ）及び４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５６．０ｍｇ、３３９μｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：３９％～６９％の水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ 勾配時間（１０分））により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、収率１２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４及び１５：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000132
 ピリジン（１ｍＬ）中の６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６８］（５０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０．０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、収率４２．９％）を白色固体として得た。ラセミ試料（３０．０ｍｇ、６４．７μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを２．５分間、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５ｉａｅ、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）でさらに精製して、ピーク１、実施例１４：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、収率３２．５％）及びピーク２、実施例１５：（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１１．２ｍｇ、３６．０％収率）を白色固体として得た。
実施例１４：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、９８％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＯＮＡＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＯＮＡＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６及び１７：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000133
 ピリジン（４．００ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物５１］（８０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５９．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１０ｍＬ）で調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相：４９％～６９％の水（０．０５％（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）でさらに精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を白色固体として得た。ラセミ混合物（８０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、アイソクラティック：６０％ Ｂ、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、背圧：１５００ｐｓｉ）により精製し、ピーク１、実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．３ｍｇ、収率２７．９％）及びピーク２、実施例１７：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．６ｍｇ、収率２８．３％）を、両方とも白色固体として得た。
実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．３ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１ Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．４３－６．３３（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６１（ｓ，１ Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２ Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１ Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，２ Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２ Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６ Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，２ Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２ Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．３ｍｇ、９６％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９９（ｓ，１ Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１ Ｈ），５．９５－５．７６（ｍ，１ Ｈ），４．６１（ｓ，１ Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，２ Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，１ Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１ Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２ Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２ Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６ Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２ Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２ Ｈ）。
実施例１８：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000134
 ピリジン（１．００ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（３０．０ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製物６２］（４５．１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１０ｍＬ）で調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相：４９％～６９％の水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ）により精製し、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３７．３ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ、収率８０．２％、）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９８（ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４９（ｓ，１ Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１７（ｓ，２ Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２ Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．５ Ｈｚ，２ Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２ Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，２ Ｈ）。
実施例１９：２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000135
 ピリジン（１ｍＬ）中の３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製物６２］（３０．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、ＨＣｌ）及び２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１９］（５０．１ｍｇ、１４９μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４２終了Ｂ：７２、傾斜時間（分）：１０、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（１－（メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５．９ｍｇ、収率２２．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０及び２１：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000136
 ６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６９］７０．０ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５．１ｍｇ、３００μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、収率７７．７％）を褐色固体として得た。ラセミ試料（７５．０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：２分間でＢの５％～４０％、１．２分間４０％保持、その後Ｂの５％を０．８分間保持、流量：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）により精製し、ピーク１、実施例２０：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３６．１ｍｇ、収率４８．１％）及びピーク２、実施例２１：（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３７．９ｍｇ、収率５０．５％）を、両方とも褐色固体として得る。
実施例２０：（Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３６．１ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４７．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３７．９ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．９７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４７．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）
実施例２２及び２３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000137
 ピリジン（３ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（６０．２ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製物６３］（４０．０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３ｍＬ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でＰＨ７まで耕し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、化合物３（５０．０ｍｇ、収率５５．２％）を黄色固体として得た。ラセミ試料（５０．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：２分でＢの５％～４０％、１．２分間４０％を保持し、０．８分間５％のＢ 流量：４ｍＬ／分 カラム温度：３５ｏＣ ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）により精製し、ピーク１、実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２３．９ｍｇ、収率４７．８％）及びピーク２、実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、４４．２％収率）を白色固体として得た。
実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２３．９ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．６１－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、１００％ｅｅ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍｆｄ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000138
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１１］（３２．９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（２０．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（６９．６７ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ、）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、正相シリカゲルカラム（２４ｇ、ヘプタン中５０－１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドをオフホワイト固体として得た（３９．４ｍｇ、収率８５．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ，４００ ＭＨｚ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０ Ｈｚ），６．３－６．４（ｍ，１Ｈ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，２Ｈ），２．２－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：ラセミ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000139
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物１１］（５０ｍｇ、１５２μｍｏｌ），３－アミノ－１－［（シス－２－フルオロシクロプロピル］ピリジン－２－オン［調製物６４］（３０．６ｍｇ、１８２μｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６３．６７ｍｇ、１６７μｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（９３μＬ、５３１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、通常相カラム（２４ｇ、ヘプタン５０－１００％中のＥｔＯＡｃ）で精製し、精製して、ラセミ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドをライトピンクの固体（５９ｍｇ、収率８１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ ＭＨｚ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．５ Ｈｚ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，２Ｈ），２．３－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．５－１．７（ｍ，５Ｈ）
実施例２６及び２７：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及び６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド
Figure 2024501281000140
 ラセミ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド［実施例２５］（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍにより調製した。方法：ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ（修飾剤なし）（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）カラム温度４０℃）で、
ピーク１、実施例２６：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ ピリジン－５－カルボキサミド（１５．１ ｍｇ、収率３０％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ ＭＨｚ）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．５ Ｈｚ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．４ Ｈｚ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．６－４．６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，２Ｈ），２．３－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，５Ｈ）を得た。
ピーク２、実施例２７：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド（２０．１ｍｇ収率３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ，４００ ＭＨｚ）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ），６．４－６．５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．６－４．７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．５ Ｈｚ），２．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．５ Ｈｚ），２．１－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，５Ｈ）。
実施例２８：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000141
 表題化合物である、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６７］から開始して、実施例９に記載されるものと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ＝１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000142
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物７０］（７０．７ｍｇ、１９５．６３ｕｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ（４０．１６ｍｇ、２１５．２０ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８．３１ｍｇ、２０５．４１ｕｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（１３６．３０ｕＬ、７８２．５３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。それをＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を少量のＥｔＯＡｃで粉砕して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドをオフホワイト固体として得た（２７ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ ＭＨｚ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０ Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），５．８２（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４ Ｈｚ），３．７－３．７（ｍ，２Ｈ），３．５－３．５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５－２．６（ｍ，２Ｈ），２．３－２．４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１２．７ Ｈｚ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
母液を回収し、順相カラム（２４ｇ、ヘプタン１００％中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色の油（６８ｍｇ、収率７０％）を得、これをキラル分離に供した。
実施例３０及び３１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド
Figure 2024501281000143
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド［実施例２９］（６８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍでキラル分離した。方法：ＣＯ２中の５０％ＭｅＯＨ（改質剤なし）（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって
ピーク１、実施例３０：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２２．４ｍｇ、収率３３％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ，４００ ＭＨｚ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），５．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５ Ｈｚ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５－２．６（ｍ，２Ｈ），２．３－２．４（ｍ，２Ｈ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．９－２．１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）
ピーク２、実施例３１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド（２０．８ｍｇ．収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ ＭＨｚ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０ Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），５．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，６．５ Ｈｚ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４－２．６（ｍ，２Ｈ），２．３－２．４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ），１．９－２．１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．０ Ｈｚ）。
実施例３２：（ｒａｃ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000144
 ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、２２０μｍｏｌ）を添加し、室温で１分間撹拌した。次いで、シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製物６４］を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、濃縮し、残留物を５－６０％ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ（カラム；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５ｕｍ、ＯＢＤ １９×１００ｍｍ）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、（ｒａｃ）－Ｃｉｓ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド（２９ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝７．１７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．３５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．２０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，６．１８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３及び３４：Ｎ－［１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及びＮ－［１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000145
 ラセミ（Ｃｉｓ）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドのエナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ，５ｕｍを使用して分離した。方法：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを有する）（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）をピーク１、実施例３３：Ｎ－［１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（７．４ｍｇ、６０％収率、＞９９％ｅｅ）、任意に割り当てられた立体化学及びピーク２、実施例３４：Ｎ－［１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（９．１ｍｇ、７３％収率、９８％ｅｅ）として得，立体化学は任意に割り当てられた。
ピーク１、実施例３３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．５６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，６．１８ Ｈｚ，６Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，５Ｈ）。
ピーク２、実施例３４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，６．１８ Ｈｚ，６Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，５Ｈ）。
実施例３５：（ラセミ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000146
 実施例３２と同様の方法で合成したが、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物４９］から開始した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．１７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４３ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，５Ｈ）。
実施例３６及び３７：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000147
 ラセミ－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド［実施例３５］のエナンチオマーを、ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ，５μｍ、５０％ＭｅＯＨ＋ＣＯ２中の０．１％Ｅｔ２ＮＨ）によって分離し、ピーク１、実施例３６：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（４．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ、任意に割り当てられた立体化学）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，５Ｈ）。
ピーク２、実施例３７：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（５．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ、任意に割り当てられた立体化学）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，５Ｈ）を得た。
実施例３８：（ｒａｃ）－Ｔｒａｎｓ－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000148
 ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（２００ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３２９ｕＬ）及びＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、６６１ｕｍｏｌ）を添加した。ラセミ－（トランス）－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製物６６］（１０３ｍｇ、６３０ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られたものを、酸修飾逆相ＨＰＬＣにより精製し、０５～６０％のＡＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ、カラム、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５ｕｍ、ＯＢＤ１９×１００ｍｍで溶出した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）Ｓｈｉｆｔ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．０２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝７．１７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．２７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．２７ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，６．２６ Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：ラセミ－（トランス）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000149
 表題化合物を、実施例３８と同様の方法で合成したが、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物４９］から開始した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝７．１７ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．２０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．１３，６．０３ Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．０５－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝５．８０ Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４０及び４１：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド及び６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000150
 ピリジン（１ｍＬ）中の６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物６１］（１００ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（６５．８ｍｇ、４３８μｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（９２９．３ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、８６９．３μＬ、５０％純度）を室温で添加した。この反応混合物を含有するバイアルをキャップし、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させて粗残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％アンモニアを含む水中の５～６０％アセトニトリル）によって精製して、６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］インダゾール－５－カルボキサミド（４２．１ｍｇ、８８．７μｍｏｌ、収率３０．４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。エナンチオマーをＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；２５０×３０ｍｍ、５μｍ；５５％ＥｔＯＨ＋ＣＯ２中０．１％Ｅｔ２ＮＨ）によって分離し、ピーク１、実施例４０：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（１６ｍｇ、１１％、＞９９％ｅｅ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．９［Ｍ＋＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：０．８７－１．０３（ｍ，２ Ｈ）１．１０－１．２２（ｍ，２ Ｈ）１．４０－１．５２（ｍ，３ Ｈ）１．８０－２．１２（ｍ，４ Ｈ）２．２６－２．５２（ｍ，４ Ｈ）２．５２－２．７３（ｍ，４ Ｈ）３．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．４０，４．０２ Ｈｚ，１ Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，３．３９ Ｈｚ，１ Ｈ）４．１４－４．２６（ｍ，１ Ｈ）４．９４－５．０７（ｍ，１ Ｈ）６．２７－６．４５（ｍ，１ Ｈ）６．８３－７．０５（ｍ，１ Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）８．３９－８．５０（ｍ，１ Ｈ）８．５６－８．７０（ｍ，２ Ｈ）。ピーク２、実施例４１：６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（１６．３ｍｇ、１１．８％、＞９９％ｅｅ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：０．９１－１．０２（ｍ，２ Ｈ）１．１８（ｑ，Ｊ＝６．８６ Ｈｚ，２ Ｈ）１．４８（ｓ，３ Ｈ）１．８１－２．１１（ｍ，４ Ｈ）２．２５－２．５０（ｍ，４ Ｈ）２．５７－２．７５（ｍ，４ Ｈ）３．４０－３．５５（ｍ，１ Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．５１ Ｈｚ，１ Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２７ Ｈｚ，１ Ｈ）４．９４－５．０６（ｍ，１ Ｈ）６．３３－６．３９（ｍ，１ Ｈ）６．９４（ｓ，１ Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．６３ Ｈｚ，１ Ｈ）８．４５（ｓ，１ Ｈ）８．５６－８．７０（ｍ，２ Ｈ）を得た。
実施例４２：ラセミ－（トランス）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000151
 バイアルに、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（５９．０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、ラセミ（Ｔｒａｎｓ）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製物６５］（４１．９ｍｇ、２０４μｍｏｌ、塩酸塩）及びピリジン（１ｍＬ）を充填した。室温でＴ３Ｐ（登録商標）（５９２ｍｇ、９３０μｍｏｌ、５５３．４μＬ、５０％ｗ／ｗ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加した。バイアルを密封し、室温で２時間維持した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％アンモニアを含む水中の５－６０％アセトニトリル）によって精製して、ラセミ－（トランス）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（４６．７ｍｇ、９９．９μｍｏｌ、５３．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．３３－１．４６（ｍ，１ Ｈ）１．６１（ｓ，３ Ｈ）１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１．５１ Ｈｚ，６ Ｈ）１．７５－１．８７（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．４３（ｍ，４ Ｈ）３．７２－３．８７（ｍ，１ Ｈ）４．２５（ｓ，２ Ｈ）４．７１－４．９５（ｍ，１ Ｈ）５．９３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３２ Ｈｚ，１ Ｈ）６．２５（ｔ，Ｊ＝７．１５ Ｈｚ，１ Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）８．０３（ｓ，１ Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）９．００（ｓ，１ Ｈ）１１．０２（ｓ，１ Ｈ）。
実施例４３及び４４：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシド
Figure 2024501281000152
 ラセミ－（トランス）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド［実施例４２］のエナンチオマーをＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ，５μｍ；ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ２ＮＨ）によって分離し、ピーク１、実施例４３：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（１０．５ｍｇ、１２．１％、＞９９％ｅｅ）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４６－１．５５（ｍ，１ Ｈ）１．５８（ｓ，３ Ｈ）１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１．７６ Ｈｚ，６ Ｈ）１．７２－１．８６（ｍ，１ Ｈ）２．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．７６ Ｈｚ，２ Ｈ）２．３９－２．４６（ｍ，２ Ｈ）３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ，１ Ｈ）４．１９（ｓ，２ Ｈ）４．７６－５．００（ｍ，１ Ｈ）５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５５，６．２７ Ｈｚ，１ Ｈ）６．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１．８８ Ｈｚ，１ Ｈ）８．５１（ｓ，１ Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）９．０３（ｓ，１ Ｈ）及びピーク２、実施例４４：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（１０．２ｍｇ、１１．７％、９４％ｅｅ）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４７－１．５４（ｍ，１ Ｈ）１．５８（ｓ，３ Ｈ）１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，１．６３ Ｈｚ，６ Ｈ）１．７５－１．８４（ｍ，１ Ｈ）２．２５－２．３２（ｍ，２ Ｈ）２．４０－２．４７（ｍ，２ Ｈ）３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１ Ｈ）４．１９（ｓ，２ Ｈ）４．７７－５．０１（ｍ，１ Ｈ）５．８２（ｔ，Ｊ＝６．１５ Ｈｚ，１ Ｈ）６．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．６３ Ｈｚ，１ Ｈ）８．５１（ｓ，１ Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６ Ｈｚ，１ Ｈ）９．０３（ｓ，１ Ｈ）を得た。
実施例４５：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000153
 ピリジン（１．３ｍＬ）中の、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸［調製物４９］（６０ｍｇ、１８９μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（４６ｍｇ、２４６μｍｏｌ、塩酸塩）に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（７５８μｍｏｌ、４５１ｕＬ、５０％ｗ／ｗ）のＥｔＯＡｃ溶液を室温で添加した。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５ｍｍ、移動相Ａ：ＭｅＣＮ、移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、改質剤：０．１％ＴＦＡ）により精製し、Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミド（３１．８ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，２．４４ Ｈｚ，２ Ｈ）１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６６ Ｈｚ，２ Ｈ）１．５０（ｓ，３ Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，６ Ｈ）２．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２ Ｈｚ，２ Ｈ）２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２ Ｈｚ，２ Ｈ）４．１１（ｓ，２ Ｈ）４．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，３．７４ Ｈｚ，１ Ｈ）５．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，１ Ｈ）７．３４（ｓ，１ Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８８ Ｈｚ，１ Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝４．２７ Ｈｚ，１ Ｈ）８．６４（ｓ，１ Ｈ）８．７３（ｓ，１ Ｈ）１１．１８（ｓ，１ Ｈ）。
実施例４６：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000154
 ピリジン（１．３ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］（４０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（３０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、ＨＣｌ）に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５０４μｍｏｌ、３００μＬ、５０％ｗ／ｗ）のＥｔＯＡｃ溶液を室温で添加した。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５ｍｍ、移動相Ａ：ＭｅＣＮ、移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、改質剤：０．１％ＴＦＡ）により精製し、Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（４．９ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８－１．０４（ｍ，２ Ｈ）１．０５－１．１０（ｍ，２ Ｈ）１．５０（ｓ，３ Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．１０ Ｈｚ，６ Ｈ）２．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３ Ｈｚ，２ Ｈ）２．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３ Ｈｚ，２ Ｈ）４．１０（ｓ，２ Ｈ）４．１３－４．２２（ｍ，１ Ｈ）５．６１－５．７６（ｍ，１ Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝４．２７ Ｈｚ，１ Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８８ Ｈｚ，１ Ｈ）８．７２（ｓ，１ Ｈ）９．０１（ｓ，１ Ｈ）１１．１７（ｓ，１ Ｈ）。
実施例４７及び４８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000155
 表題化合物を、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製７１］から開始する、実施例４０及び４１に記載されるものと同様の方法で得た。ラセミ生成物であるＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４９、終了Ｂ：７９、勾配時間（分）：１０、１００％Ｂ 保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：２５）によって、白色固体（６０ ｍｇ、収率８４％）として得た。エナンチオマーをＳＦＣ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２中の４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）により分離し、ピーク１、実施例４７：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（１５．８ｍｇ、収率２６％、＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
ピーク２、実施例４８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（任意に割り当てられた立体化学）を白色固体（１７．４ｍｇ、２９％収率、＞９９％ｅｅ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ＝１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000156
 ピリジン（１ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（調製物２３，５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７７，２９．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１ｍＬ）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ－Ａにより精製し、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ ＭＨｚ）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000157
 ピリジン（２ｍＬ）中の６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製物９１、４５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７７、２７．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を水（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ－Ａにより精製し、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（３４．８ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６２－８．６０（ｍ，２ Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１４（ｓ，１ Ｈ），６．４４－６．３８（ｍ，１ Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１ Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，１ Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，１ Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，１ Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｓ，２ Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１ Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２ Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例５１：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000158
 実施例５０に記載の類似の方法を用いて、６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製物９２）及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７７）から白色固体（３０．７ｍｇ、５０％）として表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６２－８．６０（ｍ，２ Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１４（ｓ，１ Ｈ），６．４４－６．３８（ｍ，１ Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１ Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，１ Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，１ Ｈ），３．４０－３．３９（ｍ，１ Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１ Ｈ），２．３９（ｓ，２ Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１ Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２ Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３ Ｈ）。
実施例５２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000159
 ピリジン（３ｍＬ）中の２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製８６、３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製７７、２９．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３ｍＬ）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ－Ａにより精製し、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（３５．２ｍｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６４（ｓ，１ Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），６．４１－６．３８（ｍ，１ Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１ Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１ Ｈ），４．７８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，１ Ｈ），４．２５（ｓ，２ Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１ Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，２ Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，２ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，１ Ｈ）。
実施例５３：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000160
 実施例５２に記載の類似の方法を用いて、２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製物８６、３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７６）から、表題化合物を白色固体（２７．７ｍｇ、６６％）として調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：８．６４（ｓ，１ Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），６．４１－６．３８（ｍ，１ Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１ Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１ Ｈ），４．７８（ｓ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，１ Ｈ），４．２５（ｓ，２ Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１ Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，２ Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，２ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５７－１．５６（ｍ，１ Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，１ Ｈ）。
実施例５４～９４
実施例５３に記載の方法に類似の方法を使用して、適切なカルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）及び適切なアミノピリドン（ＲＮＨ２）から表題化合物を調製した。
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Figure 2024501281000201
実施例９５：６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000202
 ６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（調製物１１，５１．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（５９．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７３，２５．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。粗製物を、５－７０％のＡＣＮ水の勾配を塩基性条件で使用してＲＰＨＰＬＣによって精製し、６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．９３－１０．７６（ｍ，１Ｈ），８．９８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，３Ｈ）。
実施例９６：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000203
 ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（収量）を、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製物４９）及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７３）から、実施例９５と同様の方法を用いて調製した。分取－ＨＰＬＣ－Ｃを使用して精製。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝７．２７ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝５．５７ Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５４ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７：６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000204
 ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１９ｍｇ、２６％）を、実施例９６に記載と同様な方法を使用して、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（調製物４９）及び３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製物７２）から調製した。分取－ＨＰＬＣ－Ｃを使用して精製。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４６－８．６７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝７．２７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔｄ，Ｊ＝５．９０，１２．１７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．３６ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．９９，１４．３５ Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝７．２７ Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５４ Ｈｚ，３Ｈ）。
アッセイ
本開示の化合物を、ＩＲＡＫ４活性を阻害する能力について評価した。本明細書に記載の本開示の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか１つでの試験によって証明され得る。
１．生化学アッセイ
２時間の１ｍＭ ＡＴＰ生化学アッセイは、メソスケール検出（ＭＳＤ）フォーマットを用いた。キナーゼ反応は、ビオチン標識ペプチドのＩＲＡＫ４リン酸化（ＩＲＡＫ１活性化ループ配列３６０～３８９）に基づいていた。
３０μｌ中のキナーゼ反応を、室温で２時間、１００ｐＭのＩＲＡＫ４、１．６μＭのビオチン化ペプチド基質、及び１ｍＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、６０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ、０．０１％のＢＳＡ、及び１％のＤＭＳＯ（化合物ＤＭＳＯストックから）を含む３８４ウェルのポリプロピレンアッセイプレートのウェル中で実施した。活性を、１１μｌの７０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８でクエンチした。
リン酸化ビオチン化ペプチド基質を検出するために、３０μｌのクエンチ反応混合物を、３８４ウェルのストレプトアビジンコートされたメソスケールプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｌ２１ＳＡ－１）の等価なウェルに添加した。プレートを穏やかに混合して室温で１時間インキュベートした後、プレートウェルを５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。
その後、２５μｌ体積の１：５００の抗Ｐ－トレオニンウサギポリクローナル抗体＋５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０＋２％ＢＳＡ中の１：５００ヤギ－抗ウサギスルホタグ抗体（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒ３２ＡＢ－１）を各ウェルに添加した。プレートを穏やかに混合して室温で１時間インキュベートした後、プレートウェルを５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。各ウェルに４０μｌ体積の２Ｘ ＭＳＤリード緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒ９２ＴＣ－１）を添加し、プレートをＭＳＤプレートリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で直ちに読み取った。
２．ＭＤＲ１－ＭＤＣＫアッセイ手順
・ヒトＭＤＲ１でトランスフェクトされたＭＤＣＫ細胞（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓからライセンスを受けたＮＩＨ細胞株）をアッセイに使用した。
・輸送緩衝液（ＨａｎｋのＨＥＰＥＳとのバランスのとれた塩溶液）中で調製した化合物を１μＭの濃度で試験した。
・ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルのトランズウェルインサートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で７日間培養した。アッセイの前にインサートプレートを洗浄し、ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）を測定する。
・これらのプレートには、それぞれのドナーコンパートメントにＡ－Ｂ輸送用に８５μＬ及びＢ－Ａ輸送用に２６０μＬの試験化合物溶液をロードした。それぞれのレシーバーコンパートメントにおけるレシーバー緩衝液（１％ＢＳＡを補充した輸送緩衝液）の体積は、２５０μＬ及び７５μＬであった。
・１０μＬの試料をドナーコンパートメントから採取した（Ｔ＝０時点）
・アッセイプレートを１２０分間インキュベートした。
・１２０分（Ｔ＝１２０時点）で、それぞれのドナー（１０ｕＬ）及びレシーバー（５０μＬ）コンパートメントから試料を採取した。
・ＢＳＡを含む４０μＬの輸送緩衝液をドナー試料に添加した後、クラッシュ溶液（内部標準を含むアセトニトリル、１１０μＬ）をすべての試料に添加した。
・遠心分離後、５０μＬの上清を別のプレートに移し、５０μＬの水と混合した。
・試料を、ハイスループット注入システムと結合したＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。
・分析物／内部標準面積比を、以下の式に基づいて、見かけの透過性（Ｐａｐｐ）、流束比、及び質量回収推定のために使用した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）ｘＶｒ／（ＡｘＣＥ）
物質収支＝１００ｘ（（Ｖｒ×Ｃｒ ｆｉｎａｌ）＋（ＶｄｘＣｄ ｆｉｎａｌ））／（ＶｄｘＣＥ）
式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、μＭｓ－１の単位での時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度であり
Ｖｒは、ｃｍ３単位でのレシーバーコンパートメントの体積であり、
Ｖｄは、ｃｍ３単位でのドナーコンパートメントの体積であり、
Ａは、インサートの面積であり（９６ウェルのインサートの場合は０．１４３ｃｍ２）、
ＣＥは、用量溶液の推定実験濃度（時間＝０）であり、
Ｃｒ ｆｉｎａｌは、インキュベーション期間の終了時のレシーバーの濃度であり、
Ｃｄ ｆｉｎａｌは、インキュベーション期間の終了時のドナーの濃度である。
３．溶解性アッセイ
試料の受領と準備：
・試料を化学発光窒素検出（ＣＬＮＤ）による溶解度分析のための１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として受け取った。
・９６ウェルプレート中でドライアイス上で凍結
・セットアップの前に：溶解を容易にするために、解凍、遠心分離機、及び水浴中で超音波処理する。
緩衝液の調製：
・リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．８
・０．２Ｍのリン酸カリウム、一塩基性溶液を、２７．２２ｇ／Ｌの一塩基性リン酸カリウムを水に溶解させて調製した
・０．２Ｍの一塩基性リン酸カリウム溶液６２．５ｍＬを、２５０ｍＬのメスフラスコに移した
・０．２ＮのＮａＯＨ ２８ｍＬを２５０ｍＬのメスフラスコに添加した
・水を添加して量を増やした
・最終ｐＨを測定した
動力学的溶解度アッセイのセットアップ：
・１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ溶解度フィルタープレートの１ウェル中で、緩衝液（２％ＤＭＳＯ）中で５０倍に希釈する
・０．４５μｍのポリカーボネートフィルター膜
・フィルタープレートをヒートシールフィルムでシールする
・ロータリーシェーカー上でインキュベートする
・周囲温度で２４時間
・インキュベーション後、シールと真空フィルターを取り外し、ろ液を収集する
・分析のため、ろ液を含む収集プレートをシールする。
動力学的溶解性アッセイ：
・窒素検出器にろ液を注入し、Ａｎａｌｉｚａの自動検出ワークステーション（ＡＤＷ）で定量化する。
・溶解度結果はμｇ／ｍＬで生成される
４．Ｋｐｕｕアッセイ
インビボＰＫ試験（非ＧＬＰ）のための一般的な試験プロトコル
インビボ
脳対血漿分配係数（Ｋｐ）評価のために、用量溶液を、一定の流速で４～２４時間、動物に静脈内注入した。注入中に血液試料を連続的に採取し、注入の終了時にＣＳＦ及び脳試料を採取した。
ＰＫ特性の特性評価のために、用量溶液を、経口経管栄養または非経口経路を介して動物に投与した。血液試料を投与後に収集した。組織、胆汁、尿、及び糞便を含む他の生体試料は、必要に応じて、試験中または試験終了時に採取することができる。
すべての動物実験は、内部的に承認された動物プロトコルに従って実施された。
生体分析
組織試料を、典型的には、ｂｅａｄ ｒｕｐｔｏｒを用いてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でホモジナイズした。
ＣＳＦ試料は、典型的には、非特異的結合を防止するために、ＰＢＳ中の８％ＢＳＡで希釈した。人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）は、代用マトリックスとして使用される。
必要に応じて、分析のために用量溶液を血漿中にスパイクした。
較正曲線は、分析物（複数可）をブランクマトリックスにスパイクすることによって調製し、これを、一般的なアナログ内部標準（例えば、ベラパミル、クリシン、及びグリブリド）を含有する適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル及びメタノール）を使用して、タンパク質沈殿によって血漿、組織ホモジネート、及び／またはＣＳＦ試料とともに処理した。マトリックスマッチングは、同じ実行で複数のマトリックスを分析するときに使用された。定量上限（ＵＬＯＱ）を超える試料は、抽出前または抽出後の希釈アプローチのいずれかを使用して較正範囲に希釈する必要があった。
処理された試料を、許容可能な感度、選択性、精度及び確度の範囲内で実施する適切な方法を使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。分析実行を受け入れるには、二重較正曲線の較正標準の７５％超が公称濃度の２０％以内である必要がある。
典型的な手順から逸脱する化合物または研究固有の生物分析方法は、必要に応じて使用され、データアップロードに含まれる研究固有のプロトコルに文書化される。
ＰＫ
「線形アップログダウン」フィッティングを使用して非コンパートメント分析（ＮＣＡ）によって血漿濃度を分析し、分布体積（Ｖｄ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期（ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）を含むが、これらに限定されない基本的なＰＫパラメータを生成した。ＰＫパラメータは、用量溶液分析を実施したときに調整された用量に正規化した。
分配係数（Ｋｐ）の計算のために、対応する時点での血漿濃度と脳濃度を比較した。
血液脳関門を横切る非結合薬物分画の比として定義される非結合薬物分配係数（Ｋｐｕｕ）を、以下の式を使用して計算した。
Figure 2024501281000205
 Ｃｂ：脳内の総薬物濃度の測定値
Ｆｕｂ：脳内の非結合薬物分画
Ｃｐ：血漿中の総薬物濃度の測定値
Ｆｕｐ：血漿中の非結合薬物分画
典型的な手順から逸脱する化合物または研究固有のＰＫ分析は、必要に応じて使用され、データアップロードに含まれる研究固有のプロトコルに文書化される。
非結合画分（Ｆｕ）の決定：
以下に記載されるプロトコルに基づいて、試験化合物の非結合画分を決定した。
１）１ｍＬの９６ウェルプレート（Ｗａｔｅｒｓ１８６００２４８１ Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）中の３９５μＬの溶媒溶液（１００％アセトニトリル）の総体積に５μＬを添加することにより、最初の１０ｍＭの試験試料を１２５μＭに希釈する。化合物が溶液中にあることを確認する。
２）凍結された（ラット、ヒト、マウス、イヌ、及び／またはサル）血漿（ＢＩＯＩＶＴ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を解凍し、暖かい（３７℃）水浴中でＰＢＳ緩衝液を温める。
・２ｍＬの９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９６１）中の１μＭの最終濃度とするために、血漿の最終体積９９２μＬに８μＬを添加することによって、１２５ｕＭの被験試料溶液を希釈する。徹底的に混合する。
・このスパイクした血漿溶液を図１に示す。
３）溶媒溶液中に内部規格の冷却「クラッシュ」溶液を調製する。
・１ｍＬの９６ウェルプレートに、１：１のアセトニトリル／メタノール溶媒溶液中の、内部標準である、ＣＰＤＰＸ（８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ１０１）の２５ｎｇ／ｍＬ溶液２００μＬをピペットする。
・氷の上で冷やすか、４℃で冷蔵する。
・この溶液は、図１の「クラッシュ」プレートになる。
４）残りのスパイクされた血漿から、各血漿試料を５０μＬ（Ｔ＝０ｈ）取り出し、２００μＬを含むクラッシュプレートに配置する。マトリックスが一致するように、クラッシュした試料に５０μＬのブランク緩衝液を添加する（ＰＰＢ試料と同様）。残りのスパイクされた血漿を３７℃で４時間の時点に維持する
５）加温ＰＢＳ緩衝液５００μＬをＲＥＤ装置の白色側（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ、ベースプレートｃａｔ＃８９８１１、インサートｃａｔ＃８９８１０）に移し、スパイクした血漿３００μＬをＲＥＤ装置の対応する赤色リング側に移す。
６）すべてのＲＥＤ装置プレートを蓋で覆い、それらを５％ＣＯ２環境の３７℃インキュベーターに移し、２００ｒｐｍで４時間振盪する。
７）４時間後の反応終了：
・２００μＬを含むクラッシュプレートに、５０μＬの試料（血漿または緩衝液試料）及び５０μＬの反対側のブランクマトリックス（血漿試料にブランク緩衝液を添加し、緩衝液試料にブランク血漿を添加する）をクラッシュプレート（上記と同じ）に添加する。クラッシュプレートをしっかりと混合する。
・残りのスパイクした血漿から、各血漿試料を５０μＬ（Ｔ＝４時間）取り出し、クラッシュプレートに入れる。マトリックスが一致するように、クラッシュした試料に５０μＬのブランク緩衝液を添加する（タンパク質結合試料と同様）。
・３９００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離機クラッシュプレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８１０Ｒ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
８）ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの試料調製：
・ＴｅｃａｎのＰＰＢ９６～３８４ ＰＲＥＴＴＹ法を使用して、クラッシュプレートから３０μＬの上清を、９０：１０の水：アセトニトリル中の０．１ギ酸１２０μＬを含む３８４ウェルプレートに移す：。ＬＣ／ＭＳに注入する。
・体積及び希釈剤組成は、機器の線形制限内の試験試料の適切なシグナル及び保持を確実にするために、機器（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）感度及び試験試料の感度、溶解度、及び極性に基づいて調整することができる。
９）標準曲線
・血漿及び緩衝液を使用して、反応試料と同様の方法で処理された試験試料の標準曲線を調製する。
１０）データ処理及び分析
マルチキャントは、ＰＰＢのデータを処理するために使用されるアプリケーションが選択される。
等式：
方程式１遊離％（％ＰＰＢｕｎｂ）の計算
遊離％＝（緩衝液側のＰＡＲ／血漿側のＰＡＲ）＊１００
ＰＡＲ－ピーク面積比（ＰＡＲ）
Ｆｕ＝遊離％／１００
Ｆｕ＝分画未結合
方程式２。希釈係数（Ｄ）による最終計算
この希釈係数式は、組織または血漿を希釈した場合にのみ使用される。
５ＳＰＲ結合アッセイ
ＩＲＡＫ４タンパク質。ヒトＩＲＡＫ４のＮ末端Ｈｉｓ－ＴＥＶ－ＡＶＩタグ付き触媒ドメイン（ａ．ａ．１６３～４６０）を昆虫細胞内でＢｉｒ Ａとともに発現させ、Ｎｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを組み合わせて＞９５％均質性まで精製した。質量分析により、精製したＩＲＡＫ４のリン酸化及びモノビオチニル化を確認した。
ＩＲＡＫ４ ＳＰＲ．ＩＲＡＫ４ ＳＰＲは、ビオチンＣＡＰｔｕｒｅキット（Ｃｙｔｉｖａ）を使用してＢｉａｃｏｒｅＴ２００またはＳ２００に設定した。要するに、捕捉緩衝液中の精製されたＩＲＡＫ４（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ７．４）を、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用を介してＣＡＰセンサー表面上に捕捉した。典型的なキャプチャレベルは、１，０００ＲＵから２，０００ＲＵの間である。ＩＲＡＫ４への化合物結合動態を、ランニング緩衝液（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、２％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）で調べた。連続希釈された化合物を、各注入の６０ｓ会合のために単一サイクルで５０μｌ／分で注入し、最後に３６０ｓの解離を行った。データは、グローバル１：１の相互作用モデルに適合させた。
Figure 2024501281000207
Figure 2024501281000208
Figure 2024501281000209
比較化合物
比較物１Ａ：６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000210
 比較物１Ｂ：６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000211
 表題化合物である、６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドは、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物６］及び３－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから、実施例９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ＝９．００（ｓ，１ Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．４８（ｓ，１ Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１ Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１７（ｓ，２ Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，１ Ｈ），３．６６（ｓ，１ Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２ Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２ Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６ Ｈ），１．５６（ｓ，３ Ｈ）。
比較物１Ｃ：６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501281000212
 表題化合物６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを、６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸［調製物７１］及び３－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから、実施例４０及び４１に記載されているのと同様の方法で予め粉砕した。ラセミ生成物６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを分取－ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨの４５％から４５％；流量（ｍｌ／分）：８０；カラム温度：３５℃）により、ピーク１、コンパレータ１Ｃ、６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、任意に割り当てられた立体化学（２４ｍｇ、４０％収率、＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ１＝７．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝６．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。
精製から得られたピーク２は、６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドであり、白色固体として立体化学は任意に割り当てられた（２５．４ｍｇ、収率４２％、＞９９％ｅｅ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ１＝７．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝６．５ Ｈｚ，Ｊ２＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2024501281000213

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024501281000214
     で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、環Ａまたは－ＣＨ２－環Ａ－＊であり、－＊が、Ｒ１への接続点を示し、
    環Ａが、
    Figure 2024501281000215
     であり、ｎが、１または２であり、Ｗが、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、
    Figure 2024501281000216
     が、Ｒ１への接続点を示し、
    Ｒ１が、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルコキシ、もしくはハロ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであるか、または
    Ｒ１－Ｚが、
    Figure 2024501281000217
     であり、
    Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルが、任意で、１～３個のハロで置換され、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルコキシＣ１～４アルキルであるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、もしくはＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８が、Ｈまたはハロである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが、ＣＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｚが、環Ａであり、環Ａが、
    Figure 2024501281000218
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｚが、環Ａであり、環Ａが、または
    Figure 2024501281000219
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａが、
    Figure 2024501281000220
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）：
    Figure 2024501281000221
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2024501281000222
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、Ｈ、またはハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、－ＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、前記Ｃ３～４アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換されている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロブチルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

  22. Ｒ１が、Ｈ、またはハロもしくはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、及びＣ１～３アルキルから選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、及び－ＣＨ３から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、すべてＨである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、すべてＨであり、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、または－ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024501281000223
     で表され、式中、Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024501281000224
     で表され、式中、Ｒ１が、ハロまたはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはＣ１～３アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024501281000225
     で表され、式中、Ｒ１が、ハロまたはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはＣ１～３アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、または－ＣＨ３である、請求項２８または２９に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－６－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    ２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド、及び
    ６－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  33. １つ以上の追加の医薬品をさらに含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  34. 対象におけるＩＲＡＫ４媒介性疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２もしくは３３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  35. 前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患が、眼科、ぶどう膜炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、神経精神ループス、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、視神経脊髄炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高ＩｇＤ症候群、周期性発熱症候群、クリロピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性偶発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体拮抗分子欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びがんからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記がんが、リンパ腫、白血病、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）であり、前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫（ＷＭ／ＬＰＬ）、またはＤＬＢＣリンパ腫である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患及び／または障害、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、てんかん、パーキンソン病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
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