JP2024072698A - アレルギー用眼科組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗アレルギー作用に優れた眼科組成物を提供すること。【解決手段】(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種と、を含有する抗アレルギー用眼科組成物であって、(A)成分の総含有量1質量部に対して、トラニラストの総含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の総含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の総含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の総含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの総含有量が0.001~0.1質量部である、眼科組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、アレルギー用眼科組成物に関する。
眼科製剤に配合される抗アレルギー成分として、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩などが知られている(例えば、非特許文献1)。
他方、コンドロイチン硫酸又はその塩は、エネルギー代謝、新陳代謝、及び細胞呼吸の促進作用、並びに保水作用等を有しており、眼科製剤に配合されることがある(例えば、特許文献1)。
要指導・一般用医薬品製造販売承認基準2017年版(一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修)
本発明の目的は、抗アレルギー作用に優れた新規な眼科組成物を提供することにある。
本発明者らは、トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種を含有する眼科組成物に、コンドロイチン硫酸又はその塩を各薬剤に対して特定の比率で配合することにより、意外にも該眼科組成物の抗アレルギー作用が顕著に増強されることを見出した。
本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
[1]
(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種と、を含有する抗アレルギー用眼科組成物であって、(A)成分の含有量1質量部に対して、トラニラストの含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの含有量が0.001~0.1質量部である、眼科組成物。
[2]
(A)成分の総含有量が眼科組成物の総量を基準として1w/v%である、[1]に記載の眼科組成物。
[3]
点眼剤である、[1]又は[2]に記載の眼科組成物。
[1]
(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種と、を含有する抗アレルギー用眼科組成物であって、(A)成分の含有量1質量部に対して、トラニラストの含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの含有量が0.001~0.1質量部である、眼科組成物。
[2]
(A)成分の総含有量が眼科組成物の総量を基準として1w/v%である、[1]に記載の眼科組成物。
[3]
点眼剤である、[1]又は[2]に記載の眼科組成物。
本発明によれば、抗アレルギー作用に優れた眼科組成物を提供することができる。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「%」は「w/v%」を意味し、「g/100mL」と同義である。
〔(A)成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種(単に「(A)成分」とも表記する。)を含有する。
本実施形態に係る眼科組成物は、(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種(単に「(A)成分」とも表記する。)を含有する。
コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器(MALS検出器)と示差屈折率検出器(RI検出器)をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
<標準試料調製>
コンドロイチン硫酸又はその塩5mgに、0.1M硝酸ナトリウム水溶液10mLを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
<重量平均分子量の測定条件>
装置 :ゲル浸透クロマトグラフ-多角度光散乱計
検出器 :示差屈折率検出器(Wyatt Technology製 Optilab rEX)
多角度光散乱検出器(Wyatt Technology製 DAWN HELEOS)
カラム :Shodex OHpak SB-806M HQ 2本(φ7.8mm×30cm、昭和電工製)
溶媒 :0.1M硝酸ナトリウム水溶液
流速 :0.7mL/min
カラム温度 :23℃
検出器温度 :23℃
注入量 :0.2mL
データ処理 :Wyatt Technology製データ処理システム(ASTRA)
<標準試料調製>
コンドロイチン硫酸又はその塩5mgに、0.1M硝酸ナトリウム水溶液10mLを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
<重量平均分子量の測定条件>
装置 :ゲル浸透クロマトグラフ-多角度光散乱計
検出器 :示差屈折率検出器(Wyatt Technology製 Optilab rEX)
多角度光散乱検出器(Wyatt Technology製 DAWN HELEOS)
カラム :Shodex OHpak SB-806M HQ 2本(φ7.8mm×30cm、昭和電工製)
溶媒 :0.1M硝酸ナトリウム水溶液
流速 :0.7mL/min
カラム温度 :23℃
検出器温度 :23℃
注入量 :0.2mL
データ処理 :Wyatt Technology製データ処理システム(ASTRA)
コンドロイチン硫酸及びその塩の分子量は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されないが、上記の方法で算出された重量平均分子量の下限値としては、8000以上、10000以上、15000以上、及び20000以上が例示される。また、上記の方法で算出された重量平均分子量の上限値としては、60000以下、50000以下、45000以下、40000以下、35000以下、及び30000以下が例示される。好ましい重量平均分子量の範囲としては、8000~60000、20000~45000、及び20000~30000が例示される。
コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。コンドロイチン硫酸及びその塩は、様々な重量平均分子量のコンドロイチン硫酸及びその塩を組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量56000のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量25000のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。そのように組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が8000~50000、好ましくは9000~45000、より好ましくは10000~40000、さらに好ましくは20000~30000のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有することが好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物における(A)成分の総含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の製剤形態等に応じて適宜設定される。(A)成分の総含有量の下限値は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、0.5w/v%以上であってよく、0.7w/v%以上であることが好ましく、0.9w/v%以上であることがより好ましい。(A)成分の総含有量の上限値は本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、3.0w/v%以下、2.0w/v%以下、又は1.2w/v%以下であってよく、1.1w/v%以下であることが好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物における(A)成分の総含有量は、眼科組成物の総量を基準として、1.0w/v%であってもよい。
〔(B)成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、(A)成分に加えて、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種(単に「(B)成分」とも表記する。)を含有する。
本実施形態に係る眼科組成物は、(A)成分に加えて、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種(単に「(B)成分」とも表記する。)を含有する。
〔トラニラスト〕
トラニラストは、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。トラニラストは、市販されているものを使用することもできる。
トラニラストは、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。トラニラストは、市販されているものを使用することもできる。
(B)成分としてトラニラストを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のトラニラストの含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、0.001w/v%以上であってよく、0.01~10w/v%であることが好ましく、0.05~5w/v%であることがより好ましく、0.07~2w/v%であることがさらに好ましく、0.1~1w/v%であることがさらにより好ましく、0.3~1w/v%であることが特に好ましく、好ましくは0.4~0.7w/v%であることが特に好ましく、0.5w/v%であることが最も好ましい。
(B)成分としてトラニラストを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するトラニラストの含有比率は、好ましくは0.4~0.7質量部、より好ましくは0.5質量部である。これにより、抗アレルギー作用を優れたものとすることができる。
〔クロモグリク酸及びその塩〕
クロモグリク酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。クロモグリク酸の塩としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。クロモグリク酸及びその塩としては、クロモグリク酸ナトリウムが好ましい。
クロモグリク酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。クロモグリク酸の塩としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。クロモグリク酸及びその塩としては、クロモグリク酸ナトリウムが好ましい。
クロモグリク酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。クロモグリク酸及びその塩は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
(B)成分としてクロモグリク酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のクロモグリク酸及びその塩の総含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、0.1~10w/v%であってよく、0.2~8w/v%であることが好ましく、0.3~5w/v%であることがより好ましく、0.5~3w/v%であることがさらにより好ましく、0.7~2w/v%であることが特に好ましく、0.8~1.5w/v%であることがより特に好ましく、0.9~1.2w/v%であることがさらに特に好ましく、1.0w/v%であることが最も好ましい。
(B)成分としてクロモグリク酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するクロモグリク酸及びその塩の含有比率は、好ましくは0.5~1.5質量部、より好ましくは1質量部である。これにより、抗アレルギー作用を優れたものとすることができる。
〔オロパタジン及びその塩〕
オロパタジン及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。オロパタジンの塩としては、例えば、オロパタジン塩酸塩が挙げられる。オロパタジン及びその塩としては、オロパタジン塩酸塩が好ましい。
オロパタジン及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。オロパタジンの塩としては、例えば、オロパタジン塩酸塩が挙げられる。オロパタジン及びその塩としては、オロパタジン塩酸塩が好ましい。
オロパタジン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。オロパタジン及びその塩は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
(B)成分としてオロパタジン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のオロパタジン及びその塩の総含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、オロパタジンの総含有量が、0.001~0.5w/v%であってよく、0.002~0.2w/v%であることが好ましく、0.003~0.15w/v%であることがより好ましく、0.005~0.12w/v%であることがさらに好ましく、0.01~0.1w/v%であることがさらにより好ましく、0.08~0.12w/v%であることが特に好ましい。
(B)成分としてオロパタジン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するオロパタジン及びその塩の含有比率は、好ましくは0.05~0.15質量部、さらに好ましくは0.1質量部である。これにより、抗アレルギー作用を優れたものとすることができる。
〔エピナスチン及びその塩〕
エピナスチン及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。エピナスチンの塩としては、例えば、エピナスチン塩酸塩が挙げられる。エピナスチン及びその塩としては、エピナスチン塩酸塩が好ましい。
エピナスチン及びその塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。エピナスチンの塩としては、例えば、エピナスチン塩酸塩が挙げられる。エピナスチン及びその塩としては、エピナスチン塩酸塩が好ましい。
エピナスチン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。エピナスチン及びその塩は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
(B)成分としてエピナスチン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のエピナスチン及びその塩の総含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、0.0003~5w/v%であることが好ましく、0.001~1w/v%であることがより好ましく、0.005~0.5w/v%であることがさらに好ましく、0.01~0.1w/v%であることが特に好ましく、0.05w/v%であることが最も好ましい。
(B)成分としてエピナスチン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するエピナスチン及びその塩の含有比率は、好ましくは0.03~0.07質量部、より好ましくは0.05質量部である。これにより、抗アレルギー作用を優れたものとすることができる。
〔メントール〕
メントールは、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
メントールは、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
メントールはd体、l体及びdl体のいずれでもよく、l-メントール、d-メントール、dl-メントールが例示される。また、(B)成分として、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油等が挙げられる。
メントールは、市販されているものを使用することもできる。メントールは、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
(B)成分としてメントールを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のメントールの含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、0.0001w/v%以上、0.0005w/v%以上、0.001w/v%以上、0.002w/v%以上、0.003w/v%以上、0.004w/v%以上、0.005w/v%以上、0.006w/v%以上、0.007w/v%以上、0.008w/v%以上、0.009w/v%以上、又は0.01w/v%以上であってもよい。
(B)成分としてメントールを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物中のメントールの含有量は、眼科組成物の全量に対して、例えば、1w/v%以下、0.1w/v%以下、0.09w/v%以下、0.08w/v%以下、0.07w/v%以下、0.06w/v%以下、0.05w/v%以下、0.04w/v%以下、0.03w/v%以下、又は0.02w/v%以下であってもよい。なお、(B)成分として、メントールを含有する精油を使用する場合は、当該精油の含有量は、配合される精油中のメントール含有量が上記含有量を満たすように設定される。
(B)成分としてメントールを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するメントールの含有比率は限定されないが、抗アレルギー作用をより一層優れたものとすることができることから、本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分の含有量1質量部に対するメントールの含有比率は、例えば、0.0001~1質量部であってよく、0.001~0.1質量部であることが好ましく、0.005~0.05質量部であることがより好ましく、0.005~0.03質量部であることがさらに好ましく、0.005~0.02質量部であることが特に好ましい。なお、(B)成分として、メントールを含有する精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記配合割合を満たすように設定される。
本実施形態に係る眼科組成物のpHは、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のpHとしては、例えば、4.0~9.5であってよく、4.0~9.0であることが好ましく、4.5~9.0であることがより好ましく、4.5~8.5であることが更に好ましく、5.0~8.5であることが更により好ましく、5.0~8.0であることが特に好ましく、5.5~8.0であることがさらに特に好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、0.4~5.0とすることができ、0.6~3.0とすることが好ましく、0.8~2.2とすることがより好ましく、0.8~2.0とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、286mOsm(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧)に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(凝固点降下法)を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を500~650℃で40~50分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いることができる。
本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計(TV-20型粘度計、東機産業社製、ローター;1°34’×R24)で測定した20℃における粘度が1~10000mPa・sであることが好ましく、1~8000mPa・sであることがより好ましく、1~1000mPa・sであることが更に好ましく、1~100mPa・sであることが更により好ましく、1~20mPa・sであることが特に好ましく、1.5~10mPa・sであることが最も好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準2017年版(一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修)に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
(B)成分以外の抗アレルギー剤:例えば、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
(B)成分以外の抗ヒスタミン剤:例えば、クロルフェニラミン又はその塩、(例えばマレイン酸クロルフェニラミン)ジフェンヒドラミン又はその塩(例えば、塩酸ジフェンヒドラミン)、イプロヘプチン又はその塩(例えば、塩酸イプロヘプチン)、レボカバスチン又はその塩(例えば、塩酸レボカバスチン)、ケトチフェン又はその塩(例えば、フマル酸ケトチフェン)、ペミロラストカリウム等。
ステロイド剤:例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤:例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤:例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
消炎剤:例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン-アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム)、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等。
ビタミン類:例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
アミノ酸類:例えば、L-アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ-アミノ酪酸、γ-アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
収斂剤:例えば、亜鉛華等。
(B)成分以外の抗アレルギー剤:例えば、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
(B)成分以外の抗ヒスタミン剤:例えば、クロルフェニラミン又はその塩、(例えばマレイン酸クロルフェニラミン)ジフェンヒドラミン又はその塩(例えば、塩酸ジフェンヒドラミン)、イプロヘプチン又はその塩(例えば、塩酸イプロヘプチン)、レボカバスチン又はその塩(例えば、塩酸レボカバスチン)、ケトチフェン又はその塩(例えば、フマル酸ケトチフェン)、ペミロラストカリウム等。
ステロイド剤:例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤:例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤:例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
消炎剤:例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン-アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム)、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等。
ビタミン類:例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
アミノ酸類:例えば、L-アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ-アミノ酪酸、γ-アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
収斂剤:例えば、亜鉛華等。
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、1種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典2016(日本医薬品添加剤協会編集)に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体:例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤:例えば、(EDDA)、エチレンジアミン三酢酸、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)等。
基剤:例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
pH調節剤:例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
界面活性剤:例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロクサマー類等の非イオン界面活性剤;ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、N-アシルタウリン塩等の陰イオン界面活性剤;ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性イオン界面活性剤等。
香料又は清涼化剤:例えば、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、d体、l体又はdl体のいずれでもよい。
増粘剤:例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物;グアーガム;ヒドロキシプロピルグアーガム;アラビアゴム;カラヤガム;キサンタンガム;寒天;アルギン酸及びその塩(ナトリウム塩等);ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩(ナトリウム塩等)のムコ多糖類;デンプン;キチン及びその誘導体;キトサン及びその誘導体;カラギーナン;ブドウ糖等の単糖類等。
緩衝剤:例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、AMPD緩衝剤等。
安定化剤:例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
防腐剤:例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等)、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物(具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)、アレキシジン等)、グローキル(ローディア社製 商品名)等。
等張化剤:例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
糖アルコール類:例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
油類:例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油;スクワラン等の動物油;流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
担体:例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤:例えば、(EDDA)、エチレンジアミン三酢酸、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)等。
基剤:例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
pH調節剤:例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
界面活性剤:例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロクサマー類等の非イオン界面活性剤;ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、N-アシルタウリン塩等の陰イオン界面活性剤;ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性イオン界面活性剤等。
香料又は清涼化剤:例えば、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、d体、l体又はdl体のいずれでもよい。
増粘剤:例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物;グアーガム;ヒドロキシプロピルグアーガム;アラビアゴム;カラヤガム;キサンタンガム;寒天;アルギン酸及びその塩(ナトリウム塩等);ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩(ナトリウム塩等)のムコ多糖類;デンプン;キチン及びその誘導体;キトサン及びその誘導体;カラギーナン;ブドウ糖等の単糖類等。
緩衝剤:例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、AMPD緩衝剤等。
安定化剤:例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
防腐剤:例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等)、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物(具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)、アレキシジン等)、グローキル(ローディア社製 商品名)等。
等張化剤:例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
糖アルコール類:例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
油類:例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油;スクワラン等の動物油;流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、80w/v%以上100w/v%未満であることが好ましく、85w/v%以上99.5w/v%以下であることがより好ましく、90w/v%以上99.2w/v%以下であることが更に好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の(A)成分、(B)成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のpH及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤(軟膏等)等が挙げられる。
本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤(点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤、人工涙液を含む。)、洗眼剤(洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。)、コンタクトレンズ用組成物[コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物(コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤)、コンタクトレンズパッケージ液等]として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ(イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する)を含む。
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、アレルギー用点眼剤(コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。)であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人(15歳以上)及び7歳以上の小児の場合、1回1~3滴、1~2滴、又は2~3滴を1日2~4回、又は5~6回点眼して用いる方法を例示でき、1回1~2滴を1日4回点眼して用いる方法が好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら2種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら2種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が4~30mLである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が5~20mLである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が6~16mLである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が10~15mLである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が0.1~3mLである容器に充填されてもよく、内容積が0.2~1mLである容器に充填されてもよい。
本実施形態に係る眼科組成物は、トラニラスト、クロモグリク酸、オロパタジン、エピナスチン、又はメントールに加えて、各薬剤に対して特定比率のコンドロイチン硫酸又はその塩を含有しており、抗アレルギー作用が顕著に増強されていることから、目の充血、目のかゆみを抑制するアレルギー用眼科組成物として好適に用いることができる。また、本発明の一実施形態として、(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種と、を含有する眼科組成物であって、(A)成分の総含有量1質量部に対して、トラニラストの含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの含有量が0.001~0.1質量部である眼科組成物を対象に投与する、アレルギー症状を抑制する方法が提供される。さらに、本発明の一実施形態として、アレルギー用眼科組成物の製造のための、(A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種との使用であって、(A)成分の総含有量1質量部に対して、トラニラストの含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの含有量が0.001~0.1質量部である使用が提供される。
以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、下記試験例では、重量平均分子量約25000のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いた。
〔試験例1〕肥満細胞を用いた脱顆粒抑制確認試験
ラット骨髄より造血幹細胞を採取し、IL-3及びStem cell factor(SCF)を用いて刺激して肥満細胞に分化させた。得られたラット骨髄由来肥満細胞(BMMC)をAnti-DNP-IgE(0.1μg/mL)で感作し、その翌日に所定濃度の各薬剤(トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、メントール、及びコンドロイチン硫酸ナトリウム、並びに各薬剤とコンドロイチン硫酸ナトリウムとの組合せ)を含有する0.1%DMSO溶液(及び対照として0.1%DMSO溶液のみ)を用いて10分間細胞に薬剤処理を施した。その後、DNP-BSA(5ng/mL)を用いてBMMCにアレルギー反応を惹起し、惹起30分後の培養上清中のβ-ヘキソサミニダーゼ活性を測定することでBMMCの脱顆粒率を算出した。所定濃度の各薬剤(トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、メントール)のみを加えた際の脱顆粒率を「脱顆粒レベル100」とした場合の、各薬剤をコンドロイチン硫酸ナトリウムと組み合わせて配合した際の脱顆粒率を脱顆粒レベルで示した。結果を表1~5に示す。
ラット骨髄より造血幹細胞を採取し、IL-3及びStem cell factor(SCF)を用いて刺激して肥満細胞に分化させた。得られたラット骨髄由来肥満細胞(BMMC)をAnti-DNP-IgE(0.1μg/mL)で感作し、その翌日に所定濃度の各薬剤(トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、メントール、及びコンドロイチン硫酸ナトリウム、並びに各薬剤とコンドロイチン硫酸ナトリウムとの組合せ)を含有する0.1%DMSO溶液(及び対照として0.1%DMSO溶液のみ)を用いて10分間細胞に薬剤処理を施した。その後、DNP-BSA(5ng/mL)を用いてBMMCにアレルギー反応を惹起し、惹起30分後の培養上清中のβ-ヘキソサミニダーゼ活性を測定することでBMMCの脱顆粒率を算出した。所定濃度の各薬剤(トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、メントール)のみを加えた際の脱顆粒率を「脱顆粒レベル100」とした場合の、各薬剤をコンドロイチン硫酸ナトリウムと組み合わせて配合した際の脱顆粒率を脱顆粒レベルで示した。結果を表1~5に示す。
表1より、トラニラスト(0.01w/v%)のみを用いた場合と比較して、トラニラスト(0.01w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.01w/v%)を組み合わせると脱顆粒が促進された一方、トラニラスト(0.01w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.02w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制効果を示した。この結果より、トラニラストにコンドロイチン硫酸ナトリウムを一定割合で配合することにより、脱顆粒抑制効果を示すことが分かった。
表2より、クロモグリク酸ナトリウム(1w/v%)のみを用いた場合と比較して、クロモグリク酸ナトリウム(1w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.5w/v%)を組み合わせると同等の脱顆粒抑制効果を示した一方、クロモグリク酸ナトリウム(1w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(1w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制作用が顕著に増加した。
表3より、オロパタジン塩酸塩(0.1w/v%)のみを用いた場合と比較して、オロパタジン塩酸塩(0.1w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.5w/v%)を組み合わせると同等の脱顆粒抑制効果を示した一方、オロパタジン塩酸塩(0.1w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(1w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制作用が顕著に増加した。
表4より、エピナスチン塩酸塩(0.05w/v%)のみを用いた場合と比較して、エピナスチン塩酸塩(0.05w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.5w/v%)を組み合わせると同等の脱顆粒抑制効果を示した一方、エピナスチン塩酸塩(0.05w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(1w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制作用が顕著に増加した。
メントール(0.001w/v%)のみを用いた場合と比較して、メントール(0.001w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.5w/v%)を組み合わせると脱顆粒が促進された。一方、表5よりメントール(0.001w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(1w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制作用が増加した。また、メントール(0.01w/v%)のみを用いた場合と比較して、メントール(0.01w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(0.5w/v%)を組み合わせると同等の脱顆粒抑制効果を示した一方、メントール(0.01w/v%)にコンドロイチン硫酸ナトリウム(1w/v%)を組み合わせると脱顆粒抑制作用が顕著に増加した。
[製剤例]
以下の表6~8に記載の処方に従い、眼科組成物を調製し、PET容器に充填した。なお、下記の表6~8において、各成分の単位は(w/v%)である。
以下の表6~8に記載の処方に従い、眼科組成物を調製し、PET容器に充填した。なお、下記の表6~8において、各成分の単位は(w/v%)である。
Claims (3)
- (A)コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)トラニラスト、クロモグリク酸及びその塩、オロパタジン及びその塩、エピナスチン及びその塩、並びにメントールからなる群より選択される少なくとも1種と、を含有する抗アレルギー用眼科組成物であって、(A)成分の総含有量1質量部に対して、トラニラストの含有量が0.4~0.7質量部であり、クロモグリク酸及びその塩の含有量が0.5~1.5質量部であり、オロパタジン及びその塩の含有量が0.05~0.15質量部であり、エピナスチン及びその塩の含有量が0.03~0.07質量部であり、メントールの含有量が0.001~0.1質量部である、眼科組成物。
- (A)成分の総含有量が眼科組成物の総量を基準として1w/v%である、請求項1に記載の眼科組成物。
- 点眼剤である、請求項1又は2に記載の眼科組成物。
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