JP2024064876A - Pharmaceutical Compositions - Google Patents
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Abstract
【課題】 本開示は、アピキサバンの良好な溶出性を示し、アピキサバンからの類縁物質の発生が抑制された医薬組成物の提供を目的とする。【解決手段】 本開示の医薬組成物は、アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、前記アピキサバンの粒子は、レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ、前記第１のピークと前記第２のピークとの間に、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に６０％以下の高さ（体積％）となる領域が存在する。【選択図】 図３[Problem] The present disclosure aims to provide a pharmaceutical composition that exhibits good dissolution of apixaban and suppresses the generation of related substances from apixaban. [Solution] The pharmaceutical composition of the present disclosure contains apixaban and a pharma- ceutical acceptable carrier, and the particles of apixaban have a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak in a particle size distribution measured by a laser light scattering method, and there is a region between the first peak and the second peak whose height (volume %) is 60% or less based on the height (volume %) of the lower peak of either the first peak or the second peak. [Selected Figure] Figure 3
Description
本開示は、医薬組成物に関する。 The present disclosure relates to a pharmaceutical composition.
選択的直接作用型第Ｘａ因子（ＦＸａ）阻害剤であるアピキサバン（化学名：1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide）は、下記式（１）で表され、血液凝固カスケード中のＦＸａの活性を阻害することにより、トロンビン産生および血栓形成を抑制する。アピキサバンは、弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制等に対する医薬品として、「エリキュース（登録商標）錠２．５ｍｇ」、「エリキュース（登録商標）錠５ｍｇ」等の名称で販売されている（非特許文献１）。
アピキサバンは、固形製剤とした際に溶出速度に律速が生じるとの問題がある。上記問題を解決するために、特許文献１では、Ｄ９０が８９μｍ以下のアピキサバンの結晶形粒子を含む錠剤またはカプセル剤とすることにより、溶出速度を改善している。 Apixaban has a problem that the dissolution rate becomes rate-limiting when it is made into a solid preparation. In order to solve the above problem, in Patent Document 1, the dissolution rate is improved by making a tablet or capsule containing crystalline particles of apixaban having a D90 of 89 μm or less.
本発明者らは、アピキサバンについて、原薬の粒子径を小さくすることにより、アピキサバンの溶出速度の改善を試みた。しかしながら、本発明者らは、アピキサバンの粒子径を小さくすると、アピキサバンからの類縁物質が生成しやすくなるという問題が生じることを見い出した。 The present inventors attempted to improve the dissolution rate of apixaban by reducing the particle size of the drug substance. However, the present inventors found that reducing the particle size of apixaban caused a problem in that related substances were more likely to be produced from apixaban.
本開示は、アピキサバンの良好な溶出性を示し、アピキサバンからの類縁物質の発生が抑制された医薬組成物の提供を目的とする。 The present disclosure aims to provide a pharmaceutical composition that exhibits good dissolution properties of apixaban and suppresses the generation of related substances from apixaban.
前記目的を達成するために、本開示の医薬組成物は、アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ、
前記第１のピークと前記第２のピークとの間に、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に６０％以下の高さ（体積％）となる領域が存在する。
To achieve the above object, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
In the particle size distribution measured by a laser light scattering method, the particle size distribution has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and
Between the first peak and the second peak, there is a region whose height (volume %) is 60% or less based on the height (volume %) of the lower peak of the first peak or the second peak.
本開示の医薬組成物は、アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ
前記第２のピークは、前記第１のピークより大きい粒子径範囲に粒子径分布のピークを有し、
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、２．５以上である。
The pharmaceutical composition of the present disclosure comprises apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
The particle size distribution measured by a laser light scattering method has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and the second peak has a particle size distribution peak in a particle size range larger than the first peak,
The particle size ratio (T2/T1) of the particle size (T1) at the peak top of the first peak to the particle size (T2) at the peak top of the second peak is 2.5 or more.
本開示によれば、アピキサバンの良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生が抑制された医薬組成物を提供できる。 According to the present disclosure, it is possible to provide a pharmaceutical composition that exhibits good dissolution properties of apixaban and suppresses the generation of related substances from apixaban.
＜医薬組成物＞
ある態様において、本開示は、アピキサバンの良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生が抑制された医薬組成物を開示する。本開示の第１の医薬組成物は、前述のように、アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ、
前記第１のピークと前記第２のピークとの間に、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に６０％以下の高さ（体積％）となる領域が存在する。
<Pharmaceutical Composition>
In one embodiment, the present disclosure discloses a pharmaceutical composition that exhibits good dissolution of apixaban and suppresses the generation of related substances from apixaban. The first pharmaceutical composition of the present disclosure includes, as described above, apixaban and a pharma- ceutical acceptable carrier,
The particles of apixaban include
In the particle size distribution measured by a laser light scattering method, the particle size distribution has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and
Between the first peak and the second peak, there is a region whose height (volume %) is 60% or less based on the height (volume %) of the lower peak of the first peak or the second peak.
本開示の第２の医薬組成物は、アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ
前記第２のピークは、前記第１のピークより大きい粒子径範囲に粒子径分布のピークを有し、
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、２．５以上である。
A second pharmaceutical composition of the present disclosure comprises apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier;
The particles of apixaban include
The particle size distribution measured by a laser light scattering method has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and the second peak has a particle size distribution peak in a particle size range larger than the first peak,
The particle size ratio (T2/T1) of the particle size (T1) at the peak top of the first peak to the particle size (T2) at the peak top of the second peak is 2.5 or more.
本発明者らは、前述の課題について鋭意研究の結果、小さい粒子径のアピキサバンに、相対的に大きい粒子径のアピキサバンを混合して得られるアピキサバンの混合物では、医薬製剤として十分な溶出性を担保しつつ、小さい粒子径のアピキサバンと比較して、アピキサバンの類縁物質の発生も抑制できることを見出し、本開示を確立するに至った。本開示によれば、異なる粒子径のアピキサバンを含むことにより、アピキサバンの良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生を抑制できる。 As a result of intensive research into the above-mentioned problem, the inventors have found that a mixture of apixaban obtained by mixing apixaban having a small particle size with apixaban having a relatively large particle size can suppress the generation of related substances of apixaban compared to apixaban having a small particle size while ensuring sufficient dissolution properties as a pharmaceutical formulation, and have established the present disclosure. According to the present disclosure, by containing apixaban having different particle sizes, good dissolution properties of apixaban can be exhibited and the generation of related substances from apixaban can be suppressed.
本開示において、「アピキサバン」は、1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide）を意味する。本開示において、アピキサバン含有製剤は、１錠中に、例えば、２．５ｍｇまたは５ｍｇのアピキサバンを含有する。 In this disclosure, "apixaban" means 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide. In this disclosure, an apixaban-containing formulation contains, for example, 2.5 mg or 5 mg of apixaban per tablet.
前記アピキサバンは、結晶のアピキサバンを用いてもよいし、非晶性のアピキサバンを用いてもよいし、固体のアピキサバンを用いてもよいが、好ましくは、結晶のアピキサバンである。 The apixaban used may be crystalline apixaban, amorphous apixaban, or solid apixaban, but is preferably crystalline apixaban.
前記アピキサバンの類縁物質は、前記アピキサバンの分解物ということもできる。 The apixaban analogues can also be considered as degradation products of apixaban.
本開示において、「バイモーダル粒子径分布」は、粒子径分布において、２つのピークを有する粒子径の分布を意味する。以下、図１に示すように、２つのピークのうち、粒子径が相対的に小さいピークを、第１のピークといい、粒子径が第１のピークより大きいピークを、第２のピークという。 In this disclosure, "bimodal particle size distribution" refers to a particle size distribution having two peaks. Hereinafter, as shown in FIG. 1, the peak with a relatively small particle size is referred to as the first peak, and the peak with a particle size larger than the first peak is referred to as the second peak.
本開示において、前記バイモーダル粒子径分布は、例えば、粒子径または粒子径分布が異なる粒子を２つ含む組成物を測定することで得られる。このため、前記バイモーダル粒子径分布は、例えば、２つの異なる粒子径または粒子径分布の粒子を混合することにより得られる。以下、２つの異なる粒子径または粒子径分布の粒子のうち、粒子径または粒子径分布の小さい粒子を、第１の粒子といい、粒子径または粒子径分布が第１の粒子よりも大きい粒子を、第２の粒子という。本開示において、前記第１のピークは、例えば、前記第１の粒子によって生じる。また、本開示において、前記第２のピークは、例えば、前記第２の粒子によって生じる。 In the present disclosure, the bimodal particle size distribution is obtained, for example, by measuring a composition containing two particles with different particle sizes or particle size distributions. Therefore, the bimodal particle size distribution is obtained, for example, by mixing particles with two different particle sizes or particle size distributions. Hereinafter, of the particles with two different particle sizes or particle size distributions, the particles with the smaller particle size or particle size distribution are referred to as the first particles, and the particles with the larger particle size or particle size distribution than the first particles are referred to as the second particles. In the present disclosure, the first peak is caused, for example, by the first particles. Also, in the present disclosure, the second peak is caused, for example, by the second particles.
前記バイモーダル粒子径分布は、例えば、前記第１のピークおよび前記第２のピークの間に、前記第１のピークの高さ（ピークの体積％）および前記第２のピークの高さ（ピークの体積％）と比較して、体積％が低下する粒子径分布の領域を含む。前記領域は、例えば、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、または６０％以下の高さ（体積％）である。 The bimodal particle size distribution includes, for example, a region of the particle size distribution between the first peak and the second peak, in which the volume percentage decreases compared to the height (volume percentage) of the first peak and the height (volume percentage) of the second peak. The region is, for example, a height (volume percentage) of 30% or less, 35% or less, 40% or less, 45% or less, 50% or less, 55% or less, or 60% or less based on the height (volume percentage) of the lower peak of either the first peak or the second peak.
前記第１のピークは、例えば、好ましくは０．１～２０μｍ、より好ましくは０．５～１５μｍ、さらに好ましくは１～１０μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである。前記第１のピークを、例えば、０．１～２０μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークとすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの良好な溶出性を得ることができる。また、前記第２のピークは、例えば、好ましくは５０～５００μｍ、より好ましくは７０～４００μｍ、さらに好ましくは１００～３００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである。前記第２のピークを、例えば、５０～５００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークとすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの類縁物質の発生抑制効果を得ることができる。 The first peak is, for example, a peak having a peak top in a particle size range of preferably 0.1 to 20 μm, more preferably 0.5 to 15 μm, and even more preferably 1 to 10 μm. By making the first peak a peak having a peak top in a particle size range of, for example, 0.1 to 20 μm, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, good dissolution properties of apixaban. Furthermore, the second peak is, for example, a peak having a peak top in a particle size range of preferably 50 to 500 μm, more preferably 70 to 400 μm, and even more preferably 100 to 300 μm. By making the second peak a peak having a peak top in a particle size range of, for example, 50 to 500 μm, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, an effect of suppressing the generation of related substances of apixaban.
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）は、例えば、好ましくは０．１～２０μｍ、より好ましくは０．５～１５μｍ、さらに好ましくは１～１０μｍである。前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）を、例えば、０．１～２０μｍとすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの良好な溶出性を得ることができる。また、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）は、例えば、好ましくは５０～５００μｍ、より好ましくは７０～４００μｍ、さらに好ましくは１００～３００μｍである。前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）を、例えば、５０～５００μｍとすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの類縁物質の発生抑制効果を得ることができる。 The particle size (T1) of the peak top of the first peak is, for example, preferably 0.1 to 20 μm, more preferably 0.5 to 15 μm, and even more preferably 1 to 10 μm. By setting the particle size (T1) of the peak top of the first peak to, for example, 0.1 to 20 μm, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, good dissolution properties of apixaban. Furthermore, the particle size (T2) of the peak top of the second peak is, for example, preferably 50 to 500 μm, more preferably 70 to 400 μm, and even more preferably 100 to 300 μm. By setting the particle size (T2) of the peak top of the second peak to, for example, 50 to 500 μm, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, an effect of suppressing the generation of related substances of apixaban.
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、例えば、好ましくは２．５以上、より好ましくは５以上、さらに好ましくは１０以上である。前記Ｔ２／Ｔ１は、例えば、好ましくは３００以下、より好ましくは２００以下、さらに好ましくは１００以下である。前記Ｔ２／Ｔ１を２．５以上とすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの類縁物質の発生抑制効果を得ることができる。また、前記Ｔ２／Ｔ１を３００以下とすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの良好な溶出性を得ることができる。 The particle size ratio (T2/T1) between the particle size (T1) at the peak top of the first peak and the particle size (T2) at the peak top of the second peak is, for example, preferably 2.5 or more, more preferably 5 or more, and even more preferably 10 or more. For example, the T2/T1 is preferably 300 or less, more preferably 200 or less, and even more preferably 100 or less. By making the T2/T1 2.5 or more, the pharmaceutical composition of the present disclosure can, for example, obtain an effect of suppressing the generation of related substances of apixaban. In addition, by making the T2/T1 300 or less, the pharmaceutical composition of the present disclosure can, for example, obtain good dissolution properties of apixaban.
前記第１のピークの体積％（Ｖ１）は、例えば、好ましくは０．３～１０体積％、より好ましくは０．５～８体積％、さらに好ましくは１～５体積％である。前記第１のピークの体積％（Ｖ１）を、例えば、０．３～１０体積％とすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの良好な溶出性を得ることができる。また、前記第２のピークの体積％（Ｖ２）は、例えば、好ましくは１～３０体積％、より好ましくは２～２５体積％、さらに好ましくは３～２０体積％、最も好ましくは３～１５体積％である。前記第２のピークの体積％（Ｖ２）を、例えば、１～３０体積％とすることにより、本開示の医薬組成物は、例えば、アピキサバンの類縁物質の発生抑制効果を得ることができる。 The volume % of the first peak (V1) is, for example, preferably 0.3 to 10 volume %, more preferably 0.5 to 8 volume %, and even more preferably 1 to 5 volume %. By setting the volume % of the first peak (V1) to, for example, 0.3 to 10 volume %, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, good dissolution properties of apixaban. Furthermore, the volume % of the second peak (V2) is, for example, preferably 1 to 30 volume %, more preferably 2 to 25 volume %, even more preferably 3 to 20 volume %, and most preferably 3 to 15 volume %. By setting the volume % of the second peak (V2) to, for example, 1 to 30 volume %, the pharmaceutical composition of the present disclosure can obtain, for example, an effect of suppressing the generation of related substances of apixaban.
前記第１のピークの体積％（Ｖ１）と前記第２のピークの体積％（Ｖ２）との比（Ｖ１：Ｖ２）は、例えば、好ましくは１：９９～９１：９であり、より好ましくは２：９８～８０：２０であり、さらに好ましくは５：９５～６２．５：３７．５である。 The ratio (V1:V2) of the volume percentage of the first peak (V1) to the volume percentage of the second peak (V2) is, for example, preferably 1:99 to 91:9, more preferably 2:98 to 80:20, and even more preferably 5:95 to 62.5:37.5.
前記アピキサバンの粒子における第１の粒子の粒子径は、特に制限されず、例えば、前記第１の粒子が、アピキサバンの良好な溶出性を示す範囲に設定できる。具体例として、前記第１の粒子の粒子径（Ｄ５０）は、例えば、好ましくは１．５～２５μｍ、より好ましくは２～２０μｍ、さらに好ましくは２．５～１５μｍ、最も好ましくは３～１０μｍである。前記第１の粒子の粒子径（Ｄ９０）は、例えば、好ましくは３～３５μｍ、より好ましくは４～３０μｍ、さらに好ましくは５～２５μｍ、最も好ましくは６～２０μｍである。 The particle size of the first particles in the apixaban particles is not particularly limited, and can be set, for example, within a range in which the first particles exhibit good dissolution properties of apixaban. As a specific example, the particle size (D50) of the first particles is, for example, preferably 1.5 to 25 μm, more preferably 2 to 20 μm, even more preferably 2.5 to 15 μm, and most preferably 3 to 10 μm. The particle size (D90) of the first particles is, for example, preferably 3 to 35 μm, more preferably 4 to 30 μm, even more preferably 5 to 25 μm, and most preferably 6 to 20 μm.
前記第１の粒子は、前記Ｄ５０およびＤ９０のうちいずれか１つの粒子径を満たしてもよいし、両方の粒子径を満たしてもよい。前記第１の粒子が少なくともＤ５０を満たすと、上記所望の粒子径分布を得られやすくなる。 The first particles may satisfy either one of the particle diameters D50 and D90, or may satisfy both particle diameters. When the first particles satisfy at least D50, it becomes easier to obtain the desired particle diameter distribution.
前記アピキサバンの粒子における第２の粒子の粒子径は、特に制限されず、例えば、前記第２の粒子が、アピキサバンの類縁物質の生成を抑制できる範囲に設定できる。具体例として、前記第２の粒子の粒子径（Ｄ５０）は、例えば、好ましくは５０～４００μｍ、より好ましくは７５～３５０μｍ、さらに好ましくは１００～３００μｍ、最も好ましくは１５０～２５０μｍである。前記第２の粒子の粒子径（Ｄ９０）は、例えば、好ましくは１５０～６００μｍ、より好ましくは２００～５５０μｍ、さらに好ましくは２５０～５００μｍ、最も好ましくは３００～４００μｍである。 The particle size of the second particles in the apixaban particles is not particularly limited, and can be set, for example, within a range in which the second particles can suppress the production of apixaban-related substances. As a specific example, the particle size (D50) of the second particles is, for example, preferably 50 to 400 μm, more preferably 75 to 350 μm, even more preferably 100 to 300 μm, and most preferably 150 to 250 μm. The particle size (D90) of the second particles is, for example, preferably 150 to 600 μm, more preferably 200 to 550 μm, even more preferably 250 to 500 μm, and most preferably 300 to 400 μm.
前記第２の粒子は、前記Ｄ５０およびＤ９０のうちいずれか１つの粒子径を満たしてもよいし、両方の粒子径を満たしてもよい。前記第２の粒子が少なくともＤ５０を満たすと、上記所望の粒子径分布を得られやすくなる。 The second particles may satisfy either one of the particle diameters D50 and D90, or may satisfy both particle diameters. When the second particles satisfy at least D50, it becomes easier to obtain the desired particle diameter distribution.
前記アピキサバンの粒子において、前記粒子径分布と、Ｄ５０およびＤ９０とは、後述の実施例１（２）を参照して、レーザ回折散乱法（湿式分散法）により測定できる。より具体的には、前記粒子径分布と、Ｄ５０およびＤ９０とは、以下の測定方法により測定できる。
（レーザ回折散乱法の測定条件）
測定機器：Mastersizer 3000（Malvern社製）
測定セル：HydroMV（容量：約120mL）
溶媒：ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル水溶液（10g→100g）
撹拌回転数：2000rpm
測定方法：
（１）測定セル内に、別途調製したアピキサバンの飽和溶液を入れる。
（２）ついで、測定セル内の測定対象のアピキサバン粒子５０ｍｇを加える。
（３）ついで、測定セル内の溶液に対して超音波処理（強度１０％、３０秒）を実施する。
（４）超音波処理後の溶液を前記測定機器により測定する。
The particle size distribution, D50 and D90 of the apixaban particles can be measured by a laser diffraction scattering method (wet dispersion method) with reference to Example 1(2) described later. More specifically, the particle size distribution, D50 and D90 can be measured by the following measurement method.
(Measurement conditions for laser diffraction scattering method)
Measurement equipment: Mastersizer 3000 (Malvern)
Measurement cell: HydroMV (capacity: approx. 120 mL)
Solvent: Polyoxyethylene octylphenyl ether aqueous solution (10g → 100g)
Mixing speed: 2000 rpm
Measuring method:
(1) A separately prepared saturated solution of apixaban is placed in the measurement cell.
(2) Next, 50 mg of apixaban particles to be measured is added to the measurement cell.
(3) The solution in the measurement cell is then subjected to ultrasonic treatment (intensity 10%, 30 seconds).
(4) The solution after ultrasonic treatment is measured using the measuring device.
本開示において、前記第１のピークおよび前記第２のピーク、ならびに、これらの体積％は、前記アピキサバンの粒子を測定することで得られる粒子径分布から算出できる。 In the present disclosure, the first peak and the second peak and their volume percentages can be calculated from the particle size distribution obtained by measuring the apixaban particles.
前記アピキサバンは、市販のものを購入してもよいし、自家調製してもよい。また、前記アピキサバンが所望の粒度分布または粒子径より小さいアピキサバン粒子もしくは大きいアピキサバン粒子である場合、前記アピキサバンの粒子径は、必要に応じて、当該技術分野で通常用いられる手段および／またはふるいによる選別により調整してもよい。 The apixaban may be commercially purchased or may be prepared in-house. In addition, if the apixaban has smaller or larger apixaban particles than the desired particle size distribution or particle size, the particle size of the apixaban may be adjusted as necessary by means commonly used in the art and/or by sieving.
本開示において、前記医薬組成物におけるアピキサバンの含有量（第１の粒子と第２の粒子の合計量）は、例えば、０．５～４０質量％、０．５～３０質量％、または１～２０質量％であり、好ましくは、０．５～３０質量％、または１～２０質量％である。 In the present disclosure, the content of apixaban in the pharmaceutical composition (total amount of the first particles and the second particles) is, for example, 0.5 to 40% by mass, 0.5 to 30% by mass, or 1 to 20% by mass, preferably 0.5 to 30% by mass, or 1 to 20% by mass.
前記アピキサバン粒子において、前記第１の粒子と前記第２の粒子との混合比は、特に制限されず、例えば、アピキサバンが良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生が抑制される範囲に設定できる。具体例として、前記第１の粒子の質量（Ｗ１）と前記第２の粒子の質量（Ｗ２）との質量比（Ｗ１：Ｗ２）は、例えば、９０：１０～４０：６０であり、好ましくは９０：１０～５０：５０、より好ましくは９０：１０～６０：４０である。前記第１の粒子のＤ５０が１．５～２５μｍであり、前記第２の粒子のＤ５０が５０～４００μｍである場合、前記質量比（Ｗ１：Ｗ２）を、９０：１０～５０：５０とすることにより、前記アピキサバン粒子は、アピキサバンの良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生が抑制される。本開示の医薬組成物では、前記アピキサバン粒子における前記第１の粒子および前記第２の粒子が、上記質量比（Ｗ１：Ｗ２）を満たし、かつ前記第１のピークの体積％および前記第２のピーク体積％が、前記比（Ｖ１：Ｖ２）を満たすことにより、アピキサバンがより良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生がより抑制される。 In the apixaban particles, the mixing ratio of the first particles to the second particles is not particularly limited, and can be set to a range in which, for example, apixaban exhibits good dissolution and the generation of related substances from apixaban is suppressed. As a specific example, the mass ratio (W1:W2) of the mass of the first particles (W1) to the mass of the second particles (W2) is, for example, 90:10 to 40:60, preferably 90:10 to 50:50, and more preferably 90:10 to 60:40. When the D50 of the first particles is 1.5 to 25 μm and the D50 of the second particles is 50 to 400 μm, the mass ratio (W1:W2) is 90:10 to 50:50, so that the apixaban particles exhibit good dissolution of apixaban and the generation of related substances from apixaban is suppressed. In the pharmaceutical composition of the present disclosure, the first particle and the second particle in the apixaban particle satisfy the above mass ratio (W1:W2), and the volume percentage of the first peak and the volume percentage of the second peak satisfy the above ratio (V1:V2), so that apixaban exhibits better dissolution properties and the generation of related substances from apixaban is further suppressed.
本開示の医薬組成物の剤型は、例えば、固体状（固体製剤）である。前記剤型は、例えば、錠剤（素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠などを含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等があげられる。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present disclosure is, for example, a solid form (solid preparation). Examples of the dosage form include tablets (including plain tablets, coated tablets, orally disintegrating tablets, etc.), pills, capsules, granules, powders, etc.
本開示の医薬組成物は、薬学的に許容可能な添加剤または薬学的に許容可能な担体（以下、あわせて「添加剤」という。）を含む。具体例として、前記添加剤は、例えば、基剤原料、賦形剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、湿潤剤（界面活性剤）、崩壊剤、流動化剤、安定化剤、コーティング剤、甘味剤、香料（着香剤）または矯味剤等の矯味矯臭剤等があげられる。本開示において、前記添加剤の配合量は、前記アピキサバンの機能を妨げるものでなければ、特に制限されない。 The pharmaceutical composition of the present disclosure contains a pharma- ceutically acceptable additive or a pharma-ceutically acceptable carrier (hereinafter, collectively referred to as "additive"). Specific examples of the additive include base materials, excipients, lubricants, colorants, binders, wetting agents (surfactants), disintegrants, flow agents, stabilizers, coating agents, sweeteners, flavors (fragrances), and flavoring agents such as flavoring agents. In the present disclosure, the amount of the additive is not particularly limited as long as it does not interfere with the function of apixaban.
前記賦形剤は、例えば、前記造粒顆粒および／または前記製剤に添加する。前記賦形剤は、例えば、乳糖（例えば、無水乳糖または乳糖水和物）、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール等の糖または糖アルコール；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、αデンプン、デキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩等の無機系賦形剤があげられる。前記賦形剤は、例えば、前記製剤間でのアピキサバンの含有量のばらつきを抑制できることから、好ましくは、糖または糖アルコール誘導体であり、より好ましくは、乳糖水和物である。前記賦形剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 The excipient is added to the granules and/or the preparation. Examples of the excipient include sugars or sugar alcohols such as lactose (e.g., anhydrous lactose or lactose hydrate), sucrose, glucose, D-mannitol, D-sorbitol, erythritol, xylitol, and maltitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, and dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and magnesium aluminometasilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; and sulfates such as calcium sulfate. The excipient is preferably a sugar or sugar alcohol derivative, and more preferably lactose hydrate, because it can suppress the variation in the content of apixaban between the preparations. The excipient may be used alone or in combination.
前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；フマル酸ステアリルナトリウム等のフマル酸金属塩；タルク（例えば、日本薬局方適合品）；ポリエチレングリコール；シリカ；硬化植物油等があげられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。前記潤滑剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 The lubricant may be, for example, a metal stearic acid salt such as stearic acid, calcium stearate, or magnesium stearate; a metal fumaric acid salt such as sodium stearyl fumarate; talc (for example, a product conforming to the Japanese Pharmacopoeia); polyethylene glycol; silica; hydrogenated vegetable oil; and the like, with magnesium stearate being preferred. The lubricant may be used alone or in combination.
前記着色剤は、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン、リボフラビン等があげられる。前記着色剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the coloring agent include food dyes such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, and Food Blue No. 2; food lake color, yellow ferric oxide, ferric oxide, titanium oxide, β-carotene, and riboflavin. One type of coloring agent may be used alone, or multiple types may be used in combination.
前記結合剤は、例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、カラヤガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキシド等があげられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。前記結合剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the binder include hypromellose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, macrogol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol-methyl methacrylate acrylate copolymer, gum arabic, guar gum, xanthan gum, karaya gum, sodium carboxymethylcellulose, sodium aspartate, sodium alginate, polyethylene oxide, etc., and preferably hydroxypropylcellulose. The binder may be used alone or in combination.
前記界面活性剤は、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられ、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。前記界面活性剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the surfactant include polyoxyl 40 stearate, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, glycerin monostearate, sodium lauryl sulfate, etc., and preferably sodium lauryl sulfate. The surfactant may be used alone or in combination.
前記崩壊剤は、例えば、水不溶性で水膨潤性のものが好ましく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、二酸化ケイ素等があげられる。前記崩壊剤は、例えば、水で単純に膨潤する崩壊剤が好ましく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、二酸化ケイ素等が好ましい。前記崩壊剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 The disintegrant is preferably a water-insoluble, water-swellable one, for example, crospovidone, carmellose calcium, carmellose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, sodium starch glycolate, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, crystalline cellulose, powdered cellulose, silicon dioxide, etc. The disintegrant is preferably a disintegrant that simply swells in water, for example, crospovidone, carmellose calcium, carmellose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, crystalline cellulose, powdered cellulose, silicon dioxide, etc. The disintegrant may be used alone or in combination.
前記流動化剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、タルク等があげられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。前記流動化剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 The fluidizing agent may be, for example, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, talc, etc., and is preferably light anhydrous silicic acid. The fluidizing agent may be used alone or in combination with multiple types.
前記安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等があげられる。前記安定化剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; sorbic acid, etc. One type of stabilizer may be used alone, or multiple types may be used in combination.
前記コーティング剤は、素錠を被覆する成分として公知の各種成分、例えば、ヒプロメロース、乳糖水和物、マクロゴール6000等のマクロゴール、タルク、酸化チタン、トリアセチン等を含む混合物等があげられる。 The coating agent may be a mixture containing various components known to coat plain tablets, such as hypromellose, lactose hydrate, macrogol such as Macrogol 6000, talc, titanium oxide, triacetin, etc.
前記甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビア、ソーマチン等があげられる。前記甘味剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the sweetener include sodium saccharin, saccharin, aspartame, potassium acesulfame, dipotassium glycyrrhizinate, sucralose, stevia, thaumatin, etc. The sweetener may be used alone or in combination.
前記着香剤は、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン、各種香料等があげられる。前記着香剤は、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the flavoring agent include orange, lemon, strawberry, mint, menthol, menthol micron, various flavorings, etc. The flavoring agent may be used alone or in combination with multiple types.
前記矯味剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ハチミツ等があげられる。前記矯味剤は、例えば、１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。 Examples of the flavoring agent include sodium chloride, magnesium chloride, disodium inosinate, monosodium L-glutamate, honey, etc. The flavoring agent may be used alone or in combination with multiple types.
本開示において、アピキサバンの「溶出性」は、後述の実施例１（３）の試験に準じて評価できる。 In the present disclosure, the "dissolution" of apixaban can be evaluated in accordance with the test in Example 1(3) described below.
本開示において、アピキサバンの「類縁物質の生成」は、後述の実施例１（４）の試験に準じて評価できる。 In the present disclosure, the "production of related substances" of apixaban can be evaluated in accordance with the test in Example 1(4) described below.
つぎに、本開示の医薬組成物の製造方法について、説明する。ただし、本開示の医薬組成物の製造方法は、以下の例に限定されない。 Next, the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure will be described. However, the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure is not limited to the following example.
本開示の医薬組成物は、例えば、以下の工程により実施できる。
（ａ）前記アピキサバンおよび前記賦形剤、任意に、さらに、前記崩壊剤、および／または前記結合剤を高速撹拌造粒機で混合後、前記界面活性剤を含む造粒液を添加して、練合して造粒物を調製する工程；
（ｂ）前記（ａ）工程で調製した造粒顆粒に、前記賦形剤、前記崩壊剤、および前記滑沢剤を加え混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機にて打錠し、錠剤を調製する工程；
（ｃ）前記（ｂ）工程で得られた錠剤に、前記コーティング剤および／または前記滑沢剤、前記着色剤を用いて、前記錠剤をコーティングする工程。
The pharmaceutical composition of the present disclosure can be prepared, for example, by the following steps.
(a) mixing the apixaban and the excipient, and optionally further the disintegrant and/or the binder, in a high-speed mixing granulator, and then adding a granulation liquid containing the surfactant and kneading to prepare a granule;
(b) adding and mixing the excipient, the disintegrant, and the lubricant to the granules prepared in the (a) step, and compressing the resulting mixture into tablets using a rotary tablet press;
(c) A step of coating the tablets obtained in the step (b) with the coating agent and/or the lubricant and the colorant.
本開示の医薬組成物において、前記アピキサバン粒子の粒子径分布における前記第１のピークおよび前記第２のピークは、例えば、それぞれ、前記第１の粒子単独のピークおよび前記第２の粒子単独のピークと略同一となる。そこで、前記（ａ）工程では、例えば、所望のピークを有する第１の粒子および所望のピークを有する第２の粒子を混合して用いることにより、前記第１のピークと前記第２のピークを含むバイモーダル粒子径分布を有する前記アピキサバン粒子を調整できる。 In the pharmaceutical composition of the present disclosure, the first peak and the second peak in the particle size distribution of the apixaban particles are, for example, approximately the same as the peak of the first particles alone and the peak of the second particles alone, respectively. Therefore, in the step (a), for example, by using a mixture of first particles having a desired peak and second particles having a desired peak, the apixaban particles can be prepared to have a bimodal particle size distribution including the first peak and the second peak.
本開示の医薬組成物において、前記アピキサバン粒子における前記第１のピークおよび前記第２のピークは、例えば、それぞれ、前記第１の粒子のピークおよび前記第２の粒子のピークと略同一となる。そこで、前記（ａ）工程では、例えば、所望のピークを有する第１の粒子および所望のピークを有する第２の粒子を用いることにより、前記粒子径分布において、前記アピキサバン粒子の前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）を調整できる。 In the pharmaceutical composition of the present disclosure, the first peak and the second peak in the apixaban particles are, for example, approximately the same as the peak of the first particle and the peak of the second particle, respectively. Therefore, in the step (a), for example, by using a first particle having a desired peak and a second particle having a desired peak, the particle size ratio (T2/T1) of the particle size at the peak top of the first peak of the apixaban particles to the particle size at the peak top of the second peak (T2) can be adjusted in the particle size distribution.
本開示の医薬組成物において、前記アピキサバン粒子における、前記第１のピークの体積％とおよび前記第２のピークの体積％は、例えば、それぞれ、前記アピキサバン粒子における第１の粒子の割合および前記第２の粒子の割合により調整できる。そこで、前記（ａ）工程では、例えば、前記第１の粒子および前記第２の粒子の混合割合を調整することにより、前記粒子径分布において、前記アピキサバン粒子における、前記第１のピークの体積％および前記第２のピークの体積％を調整できる。また、前記（ａ）工程では、例えば、前記第１の粒子および前記第２の粒子の混合割合を調整することにより、前記粒子径分布において、前記アピキサバン粒子における、前記第１のピークの体積％および前記第２のピークの体積％との比（Ｖ１／Ｖ２）を調整できる。 In the pharmaceutical composition of the present disclosure, the volume percentage of the first peak and the volume percentage of the second peak in the apixaban particles can be adjusted, for example, by adjusting the ratio of the first particles and the ratio of the second particles in the apixaban particles, respectively. Thus, in the step (a), for example, by adjusting the mixing ratio of the first particles and the second particles, the volume percentage of the first peak and the volume percentage of the second peak in the apixaban particles can be adjusted in the particle size distribution. Also, in the step (a), for example, by adjusting the mixing ratio of the first particles and the second particles, the ratio (V1/V2) of the volume percentage of the first peak and the volume percentage of the second peak in the apixaban particles can be adjusted in the particle size distribution.
つぎに、本開示の実施例について説明する。ただし、本開示は、以下の実施例により制限されない。 Next, examples of the present disclosure will be described. However, the present disclosure is not limited to the following examples.
［実施例１］
バイモーダル粒子径分布を示すアピキサバンを含有することにより、アピキサバンの良好な溶出性が得られ、かつアピキサバンの類縁物質の生成を抑制できることを確認した。
[Example 1]
It was confirmed that the inclusion of apixaban exhibiting a bimodal particle size distribution results in good dissolution properties of apixaban and inhibits the formation of substances related to apixaban.
（１）製剤の調製
前記第１の粒子としては、Ｄ５０が２．９５μｍ、Ｄ９０が６．９０μｍのアピキサバン粒子を準備し、前記第２の粒子としては、Ｄ５０が２２５μｍ、Ｄ９０が３４６μｍのアピキサバン粒子を準備した。
(1) Preparation of Formulation As the first particles, apixaban particles having a D50 of 2.95 μm and a D90 of 6.90 μm were prepared, and as the second particles, apixaban particles having a D50 of 225 μm and a D90 of 346 μm were prepared.
前記第１の粒子および前記第２の粒子を所定質量割合（Ｗ１：Ｗ２＝１００：０、８５：１５、または６０：４０）で含有するアピキサバン２．５ｇ、乳糖水和物（乳糖水和物 200M、DFE Pharma株式会社）６３ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ－７１１、旭化成株式会社）３５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol、DuPont株式会社）２．８ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L（微粉グレード）、日本曹達株式会社）２．１０ｇ、を前記高速撹拌造粒機に投入し、混合後に精製水１５．８ｇにラウリル硫酸ナトリウム１．４ｇを溶解させた造粒液を加え、撹拌造粒した。前記造粒完了後、得られた造粒顆粒９２．４ｇを秤量し、これに、前記結晶セルロース２４ｇ、前記クロスカルメロースナトリウム２．４ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業株式会社）１．２ｇを添加して混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（VIRG 0512SS2AZ、株式会社菊水製作所）にて打錠して、錠剤を得た。得られた錠剤２０ｇを秤量し、これに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社）０．５６ｇ、タルク（ＦＬ－１０８、富士タルク工業株式会社）０．０７５ｇ、酸化チタン（ＦＧ、石原産業株式会社）０．０８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社）０．０８ｇ、および色素微量を含むフィルムコート液を、錠剤コーティング装置（PRC GTX-mini、株式会社パウレック）を用いてフィルムコートし、フィルムコート錠を得た。 2.5 g of apixaban containing the first particles and the second particles in a predetermined mass ratio (W1:W2 = 100:0, 85:15, or 60:40), 63 g of lactose hydrate (lactose hydrate 200M, DFE Pharma Co., Ltd.), 35 g of crystalline cellulose (Ceolas UF-711, Asahi Kasei Corporation), 2.8 g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, DuPont Co., Ltd.), and 2.10 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L (fine powder grade), Nippon Soda Co., Ltd.) were charged into the high-speed stirring granulator, and after mixing, a granulation liquid prepared by dissolving 1.4 g of sodium lauryl sulfate in 15.8 g of purified water was added, and the mixture was stirred and granulated. After the granulation was completed, 92.4 g of the obtained granules were weighed, and 24 g of the crystalline cellulose, 2.4 g of the croscarmellose sodium, and 1.2 g of magnesium stearate (vegetable magnesium stearate, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added and mixed. The obtained mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (VIRG 0512SS2AZ, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain tablets. 20 g of the obtained tablets were weighed, and film-coated with a film-coating solution containing 0.56 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0.075 g of talc (FL-108, Fuji Talc Co., Ltd.), 0.08 g of titanium oxide (FG, Ishihara Sangyo Co., Ltd.), 0.08 g of macrogol 6000 (Macrogol 6000, Sanyo Chemical Industries Co., Ltd.), and a trace amount of dye, using a tablet coating device (PRC GTX-mini, Powrex Corporation) to obtain film-coated tablets.
（２）粒子径分布
前記第１の粒子および前記第２の粒子を所定質量割合（Ｗ１：Ｗ２＝１００：０、８５：１５、または６０：４０）で含有するアピキサバン粒子について、前記レーザ回折散乱法（湿式分散法）により測定し、粒子径分布を取得した。前記レーザ回折散乱法における測定条件は、前述の通りとした。この結果を図２Ａ～Ｃに示す。
(2) Particle size distribution Apixaban particles containing the first particles and the second particles at a predetermined mass ratio (W1:W2=100:0, 85:15, or 60:40) were measured by the laser diffraction scattering method (wet dispersion method) to obtain a particle size distribution. The measurement conditions in the laser diffraction scattering method were as described above. The results are shown in Figures 2A to 2C.
図２Ａ～Ｃは、アピキサバン粒子の粒子径分布を示すグラフである。図２Ａ～Ｃにおいて、横軸は、粒子径を示し、縦軸は、体積（％）を示す。図２Ａに示すように、前記第１の粒子のみの場合、１つのピークとなった。また、図２Ｂ～Ｃに示すように、前記第１の粒子および前記第２の粒子の混合物では、バイモーダル粒子径分布となった。各アピキサバン粒子の粒子径分布の測定値を以下に示す。
（Ｗ１：Ｗ２＝１００：０）
第１のピークのピークトップ：２．７５μｍ
第１のピークの体積％（Ｖ１）：８．３３体積％
（Ｗ１：Ｗ２＝８５：１５）
第１のピークのピークトップ（Ｔ１）：２．８３μｍ
第２のピークのピークトップ（Ｔ２）：１８６μｍ
粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）＝６５．７２
第１のピークの体積％（Ｖ１）：３．１２体積％
第２のピークの体積％（Ｖ２）：７．６７体積％
比（Ｖ１：Ｖ２）＝２８．９：７１．１
（Ｗ１：Ｗ２＝６０：４０）
第１のピークのピークトップ（Ｔ１）：３．１２μｍ
第２のピークのピークトップ（Ｔ２）：２４０μｍ
粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）＝７６．９２
第１のピークの体積％（Ｖ１）：１．２０体積％
第２のピークの体積％（Ｖ２）：１１．９２体積％
比（Ｖ１：Ｖ２）＝９．１５：９０．８５
2A to 2C are graphs showing the particle size distribution of apixaban particles. In FIG. 2A to 2C, the horizontal axis indicates particle size, and the vertical axis indicates volume (%). As shown in FIG. 2A, when only the first particles were present, one peak was observed. Also, as shown in FIG. 2B to 2C, when the first particles and the second particles were present, a bimodal particle size distribution was observed. The measured particle size distribution values of each apixaban particle are shown below.
(W1:W2=100:0)
Peak top of first peak: 2.75 μm
Volume percent of first peak (V1): 8.33 vol%
(W1:W2=85:15)
Peak top of the first peak (T1): 2.83 μm
Peak top of the second peak (T2): 186 μm
Particle size ratio (T2/T1) = 65.72
Volume percent of first peak (V1): 3.12 vol%
Volume percent of second peak (V2): 7.67 vol%
Ratio (V1:V2)=28.9:71.1
(W1:W2=60:40)
Peak top of the first peak (T1): 3.12 μm
Peak top of the second peak (T2): 240 μm
Particle size ratio (T2/T1) = 76.92
Volume percent of first peak (V1): 1.20 vol%
Volume percent of second peak (V2): 11.92 vol%
Ratio (V1:V2) = 9.15:90.85
（３）溶出試験
溶出試験は、自動６連溶出試験器（富山産業株式会社）を用いて、日本薬局方第２法に従って実施した。試験液は、アピキサバンが溶解しにくい中性領域の溶液に相当するものとして、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとした。
(3) Dissolution test The dissolution test was performed using an automatic six-series dissolution tester (Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the Japanese Pharmacopoeia Method 2. The test solution used was 900 mL of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Fluid 2 (pH 6.8), which corresponds to a solution in the neutral range in which apixaban is difficult to dissolve. The paddle rotation speed was 50 rpm.
溶出量の測定は、以下の試験条件にて実施した。
（試験条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：280 nm）
カラム：内径4.6 mm，長さ25 cmのステンレス管に5 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル
を充填する。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：酢酸アンモニウム2.3 gを水に溶かし1000 mLとする。この液に酢酸を加えてpH 4.0に調整する。この液900 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル100 mLを加える。
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（900mL／100mL）
移動相：移動相Aおよび移動相Bの混合比を3：2（体積比）に調整する。
流量：毎分1.0 mL
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後5分まで
The amount of elution was measured under the following test conditions.
(Test condition)
Detector: UV spectrophotometer (measurement wavelength: 280 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 40℃ Mobile phase A: Dissolve 2.3 g of ammonium acetate in water to make 1000 mL. Add acetic acid to this solution to adjust the pH to 4.0. Add 100 mL of acetonitrile for liquid chromatography to 900 mL of this solution.
Mobile phase B: Acetonitrile/water mixture for liquid chromatography (900mL/100mL)
Mobile phase: Adjust the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B to 3:2 (volume ratio).
Flow rate: 1.0 mL per minute
Area measurement range: From after the solvent peak to 5 minutes after injection
溶出試験開始後、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分後の溶出量から、溶出率を求めた。後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（薬生薬審発0319第１号）の溶出挙動の類似性の判定に則ると、各製剤におけるアピキサバンが１５分以内に８５％以上溶出する場合、各製剤は、アピキサバンの良好な溶出性を示すと評価できる。この結果を図３に示す。 The dissolution rate was calculated from the amount dissolved 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes after the start of the dissolution test. According to the criteria for determining the similarity of dissolution behavior in the Guidelines for Bioequivalence Testing of Generic Drugs (PSEHB/PDA Notification No. 0319-1), if 85% or more of apixaban in each formulation is dissolved within 15 minutes, the formulation can be evaluated as exhibiting good dissolution properties of apixaban. The results are shown in Figure 3.
図３は、各製剤の経時的な溶出率の変化を示すグラフである。図３において、横軸は、溶出試験開始からの溶出時間を示し、縦軸は、溶出率を示す。図３に示すように、粒子径の小さい前記第１の粒子のみから調製された製剤と同様に、アピキサバン粒子がバイモーダル粒子径分布を示す製剤（８５：１５および６０：４０）では、１５分以内に８５％以上の溶出率を示し、アピキサバンの良好な溶出性を示した。これらの結果から、バイモーダル粒子径分布を有するアピキサバン粒子を用いても、十分に良好な溶出性を維持できることがわかった。 Figure 3 is a graph showing the change in dissolution rate over time for each formulation. In Figure 3, the horizontal axis shows the dissolution time from the start of the dissolution test, and the vertical axis shows the dissolution rate. As shown in Figure 3, similar to the formulation prepared only from the first particles having a small particle size, the formulations in which apixaban particles exhibit a bimodal particle size distribution (85:15 and 60:40) showed a dissolution rate of 85% or more within 15 minutes, indicating good dissolution of apixaban. These results demonstrate that even when apixaban particles having a bimodal particle size distribution are used, sufficiently good dissolution can be maintained.
（４）類縁物質の測定試験
前記第１の粒子および前記第２の粒子を所定質量割合（Ｗ１：Ｗ２＝１００：０、８５：１５、または６０：４０）で含有するアピキサバン混合物について、温湿度苛酷（６０℃、７５％ＲＨ）条件で、３週間保管する苛酷試験に供した。
(4) Measurement Test of Related Substances Apixaban mixture containing the first particles and the second particles in a predetermined mass ratio (W1:W2=100:0, 85:15, or 60:40) was subjected to a harsh test in which the mixture was stored for 3 weeks under harsh temperature and humidity conditions (60° C., 75% RH).
前記保管後、苛酷試験前のサンプルと、苛酷試験後のサンプルとについて、下記類縁物質の試験条件によりアピキサバン以外のピーク面積の合計面積を求めた。また、標準溶液として、前記苛酷試験前のサンプルが含有するアピキサバンと等量のアピキサバンをアセトニトリル／水混液（3：2（体積比））に溶解させ、０．４５μｍメンブランフィルターで濾過したものを用いて同様に測定した。そして、標準溶液のアピキサバンのピーク面積に対するアピキサバン以外のピーク面積の合計面積の割合を、総質量に占める総類縁物質の質量の割合として算出した。この結果を、下記表１に示す。 After the storage, the total area of peaks other than apixaban was determined for the samples before and after the stress test under the test conditions for related substances below. In addition, a standard solution was prepared by dissolving an equal amount of apixaban to that contained in the sample before the stress test in an acetonitrile/water mixture (3:2 (volume ratio)) and filtering through a 0.45 μm membrane filter, and similar measurements were performed using this solution. The ratio of the total area of peaks other than apixaban to the peak area of apixaban in the standard solution was calculated as the ratio of the mass of the total related substances to the total mass. The results are shown in Table 1 below.
（類縁物質の試験条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：280 nm）
カラム：内径4.6 mm，長さ25 cmのステンレス管に5 μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相A：酢酸アンモニウム2.3 gを水に溶かし1000 mLとする。この液に酢酸を加えてpH 4.0に調整する。この液950 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル50 mLを加える。
移動相B：酢酸アンモニウム2.3 gを水に溶かし1000 mLとする。この液に酢酸を加えてpH 4.0に調整する。この液100 mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル900 mLを加える。
流量：毎分0.8 mL
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後70分まで
(Test conditions for related substances)
Detector: UV spectrophotometer (measurement wavelength: 280 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 25℃ Mobile phase A: Dissolve 2.3 g of ammonium acetate in water to make 1000 mL. Add acetic acid to this solution to adjust the pH to 4.0. Add 50 mL of acetonitrile for liquid chromatography to 950 mL of this solution.
Mobile phase B: Dissolve 2.3 g of ammonium acetate in water to make 1000 mL. Add acetic acid to this solution to adjust the pH to 4.0. Add 900 mL of acetonitrile for liquid chromatography to 100 mL of this solution.
Flow rate: 0.8 mL per minute
Area measurement range: From after the solvent peak to 70 minutes after injection
前記表１は、総質量に占める総類縁物質の質量の割合（％）を示す。前記表１に示すように、アピキサバン粒子がバイモーダル粒子径分布を示す混合物（８５：１５および６０：４０）である場合、粒子径の小さい前記第１の粒子のみの場合に比べ、苛酷試験下における類縁物質の生成量が低下した。これらの結果から、バイモーダル粒子径分布を有するアピキサバン粒子を用いることで、アピキサバンの類縁物質の生成を抑制できることがわかった。 Table 1 shows the percentage (%) of the mass of all related substances in the total mass. As shown in Table 1, when the apixaban particles were a mixture exhibiting a bimodal particle size distribution (85:15 and 60:40), the amount of related substances produced under the stress test was lower than when only the first particles having a small particle size were used. These results show that the use of apixaban particles having a bimodal particle size distribution can suppress the production of related substances of apixaban.
以上、実施形態および実施例を参照して本開示を説明したが、本開示は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本開示の構成や詳細には、本開示のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。 Although the present disclosure has been described above with reference to embodiments and examples, the present disclosure is not limited to the above-mentioned embodiments and examples. Various modifications that can be understood by a person skilled in the art can be made to the configuration and details of the present disclosure within the scope of the present disclosure.
＜付記＞
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ、
前記第１のピークと前記第２のピークとの間に、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に６０％以下の高さ（体積％）となる領域が存在する、
医薬組成物。
（付記２）
前記第１のピークは、０．１～２０μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークであり、かつ、
前記第２のピークは、５０～５００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３）
前記第１のピークの体積％（Ｖ１）と前記第２のピークの体積％（Ｖ２）との比（Ｖ１：Ｖ２）は、１：９９～９１：９である、付記１または２に記載の医薬組成物。
（付記４）
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークトップのピークの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、２．５以上である、付記１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
（付記５）
前記アピキサバンの粒子は、Ｄ５０が１．５～２５μｍのアピキサバンの粒子とＤ５０が１５０～４００μｍのアピキサバン粒子とを、質量比で９０：１０～５０：５０含む混合物である、付記１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
（付記６）
アピキサバンおよび薬学的に許容される担体を含み、
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ
前記第２のピークは、前記第１のピークより大きい粒子径範囲に粒子径分布のピークを有し、
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、２．５以上である、
医薬組成物。
（付記７）
前記第１のピークは、０．１～２０μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークであり、かつ、
前記第２のピークは、５０～５００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである、
付記６に記載の医薬組成物。
（付記８）
前記第１のピークの体積％（Ｖ１）と前記第２のピークの体積％（Ｖ２）との比（Ｖ１：Ｖ２）は、１：９９～９１：９である、
付記６または７に記載の医薬組成物。
（付記９）
前記アピキサバンの粒子は、Ｄ５０が１．５～２５μｍのアピキサバンの粒子とＤ５０が１５０～４００μｍののアピキサバン粒子とを、質量比で９０：１０～５０：５０含む混合物である、付記６から８のいずれかに記載の医薬組成物。
<Additional Notes>
Some or all of the above-described embodiments and examples may be described as follows, but are not limited to the following supplementary notes.
(Appendix 1)
comprising apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
In the particle size distribution measured by a laser light scattering method, the particle size distribution has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and
Between the first peak and the second peak, there is a region having a height (volume %) of 60% or less based on the height (volume %) of the lower peak of the first peak or the second peak.
Pharmaceutical compositions.
(Appendix 2)
The first peak has a peak top in a particle size range of 0.1 to 20 μm, and
The second peak has a peak top in a particle size range of 50 to 500 μm.
2. The pharmaceutical composition described in Appendix 1.
(Appendix 3)
3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the ratio (V1:V2) of the volume percent of the first peak (V1) to the volume percent of the second peak (V2) is 1:99 to 91:9.
(Appendix 4)
The pharmaceutical composition according to any one of Appendix 1 to 3, wherein a particle size ratio (T2/T1) of a particle size at a peak top of the first peak (T1) to a particle size at a peak top of the second peak (T2) is 2.5 or more.
(Appendix 5)
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the apixaban particles are a mixture of apixaban particles having a D50 of 1.5 to 25 μm and apixaban particles having a D50 of 150 to 400 μm in a mass ratio of 90:10 to 50:50.
(Appendix 6)
comprising apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
The particle size distribution measured by a laser light scattering method has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and the second peak has a particle size distribution peak in a particle size range larger than the first peak,
a particle size ratio (T2/T1) of a particle size (T1) at the peak top of the first peak to a particle size (T2) at the peak top of the second peak is 2.5 or more;
Pharmaceutical compositions.
(Appendix 7)
The first peak has a peak top in a particle size range of 0.1 to 20 μm, and
The second peak has a peak top in a particle size range of 50 to 500 μm.
A pharmaceutical composition according to claim 6.
(Appendix 8)
The ratio (V1:V2) of the volume percent (V1) of the first peak to the volume percent (V2) of the second peak is 1:99 to 91:9;
A pharmaceutical composition according to claim 6 or 7.
(Appendix 9)
The pharmaceutical composition according to any one of claims 6 to 8, wherein the apixaban particles are a mixture of apixaban particles having a D50 of 1.5 to 25 μm and apixaban particles having a D50 of 150 to 400 μm in a mass ratio of 90:10 to 50:50.
以上説明したように、本開示の医薬組成物によれば、アピキサバンの良好な溶出性を示し、かつアピキサバンからの類縁物質の発生が抑制できる。このため、本開示の医薬組成物は、例えば、医薬分野において、極めて有用といえる。 As described above, the pharmaceutical composition of the present disclosure exhibits good dissolution properties of apixaban and can suppress the generation of related substances from apixaban. Therefore, the pharmaceutical composition of the present disclosure can be said to be extremely useful, for example, in the pharmaceutical field.
Claims (9)
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ、
前記第１のピークと前記第２のピークとの間に、前記第１のピークおよび前記第２のピークのいずれか低い方のピークの高さ（体積％）を基準に６０％以下の高さ（体積％）となる領域が存在する、
医薬組成物。 comprising apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
In the particle size distribution measured by a laser light scattering method, the particle size distribution has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and
Between the first peak and the second peak, there is a region having a height (volume %) of 60% or less based on the height (volume %) of the lower peak of the first peak or the second peak.
Pharmaceutical compositions.
前記第２のピークは、５０～５００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである、
請求項１に記載の医薬組成物。 The first peak has a peak top in a particle size range of 0.1 to 20 μm, and
The second peak has a peak top in a particle size range of 50 to 500 μm.
The pharmaceutical composition of claim 1.
前記アピキサバンの粒子は、
レーザー光散乱法により測定された粒子径分布において、第１のピークと、第２のピークとを含むバイモーダル粒子径分布を有し、かつ
前記第２のピークは、前記第１のピークより大きい粒子径範囲に粒子径分布のピークを有し、
前記第１のピークのピークトップの粒子径（Ｔ１）と、前記第２のピークのピークトップの粒子径（Ｔ２）との粒子径比（Ｔ２／Ｔ１）は、２．５以上である、
医薬組成物。 comprising apixaban and a pharma- ceutically acceptable carrier,
The particles of apixaban include
The particle size distribution measured by a laser light scattering method has a bimodal particle size distribution including a first peak and a second peak, and the second peak has a particle size distribution peak in a particle size range larger than the first peak,
a particle size ratio (T2/T1) of a particle size (T1) at the peak top of the first peak to a particle size (T2) at the peak top of the second peak is 2.5 or more;
Pharmaceutical compositions.
前記第２のピークは、５０～５００μｍの粒子径範囲にピークトップを有するピークである、
請求項６に記載の医薬組成物。 The first peak has a peak top in a particle size range of 0.1 to 20 μm, and
The second peak has a peak top in a particle size range of 50 to 500 μm.
The pharmaceutical composition according to claim 6.
請求項６または７に記載の医薬組成物。 The ratio (V1:V2) of the volume percent (V1) of the first peak to the volume percent (V2) of the second peak is 1:99 to 91:9;
A pharmaceutical composition according to claim 6 or 7.
The pharmaceutical composition according to claim 6 or 7, wherein the apixaban particles are a mixture containing apixaban particles having a D50 of 1.5 to 25 μm and apixaban particles having a D50 of 150 to 400 μm in a mass ratio of 90:10 to 50:50.
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