JP2012149056A - New stabilized solid formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制された、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing candesartan cilexetil in which an increase in impurities over time when stored for a long period of time is suppressed.
アンンジオテンシンII受容体拮抗薬は臨床上有用な高血圧症治療薬である。中でもカンデサルタンシレキセチルは少ない投与量で優れた治療効果を持つ有用な薬物である。
しかし、カンデサルタンシレキセチルは単独固体状態では安定であるが、製剤化により経時的な含量低下が加速される。この含量低下の改善法として、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステルおよびアルキレンオキサイドの重合体または共重合体から選ばれた低融点油脂状物質を配合する方法が有効であり、中でもポリエチレングリコール６０００を配合することにより安定化する方法が開示されている（特許文献１)。
Angiotensin II receptor antagonist is a clinically useful antihypertensive drug. Among them, candesartan cilexetil is a useful drug having an excellent therapeutic effect with a small dose.
However, candesartan cilexetil is stable in a single solid state, but the content deterioration with time is accelerated by formulation. As a method for improving the content reduction, a method of blending a low melting point oily substance selected from a higher alcohol, a fatty acid ester of a polyhydric alcohol and a polymer or copolymer of an alkylene oxide is effective. Among them, polyethylene glycol 6000 is used. A method of stabilizing by blending is disclosed (Patent Document 1).
一方、カンデサルタンシレキセチル製剤の含量低下に伴い、種々の不純物が増加することが報告されており、医薬品としての安全性の観点から不純物の単離、同定が行われている（非特許文献１，２)。 On the other hand, it has been reported that various impurities increase with a decrease in the content of candesartan cilexetil preparation, and impurities are isolated and identified from the viewpoint of safety as pharmaceuticals (Non-patent Document 1). , 2).
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤、特に圧縮成形した固形製剤において、長期保存した場合における経時的な不純物の増加を抑制した製剤を提供することである。 The subject of this invention is providing the formulation which suppressed the increase in the impurity with time in the case of long-term storage in the solid formulation containing a candesartan cilexetil especially the solid formulation formed by compression molding.
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、カンデサルタンシレキセチルを有効成分とする固形製剤中に通常の使用法として固形製剤内に配合することのないクエン酸トリエチルを配合することで、カンデサルタンシレキセチルの経時的な不純物の増加を顕著に抑制できることを見出した。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventor formulated triethyl citrate which is not incorporated in a solid preparation as a normal use in a solid preparation containing candesartan cilexetil as an active ingredient. Thus, it has been found that the increase in impurities over time of candesartan cilexetil can be remarkably suppressed.
すなわち本発明は、（１）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤、（２）クエン酸トリエチルを０．１〜６．０質量％含有することを特徴とする前記（１）の固形製剤、（３）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する組成物を圧縮成形することにより得られることを特徴とする前記（１）または（２）の固形製剤に関する。 That is, the present invention is characterized in that (1) a solid preparation containing candesartan cilexetil and triethyl citrate, and (2) 0.1 to 6.0% by mass of triethyl citrate. The solid preparation according to (1) or (2), which is obtained by compression-molding a composition containing the solid preparation of (1), (3) candesartan cilexetil and triethyl citrate.
また、本発明は、クエン酸トリエチルによる、圧縮成形により得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)中のカンデサルタンシレキセチルの分解抑制方法、および、上記圧縮成形固形製剤の製造方法を包含する。 The present invention also includes a method for inhibiting decomposition of candesartan cilexetil in a solid preparation (compression-molded solid preparation) obtained by compression molding with triethyl citrate, and a method for producing the above-mentioned compression-molded solid preparation.
本発明により、カンデサルタンシレキセチルを製剤化した後も、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制され、治療を必要とする患者の安全性、治療現場への安定的な供給に優れた固形製剤の提供が可能となった。 According to the present invention, after formulation of candesartan cilexetil, the increase in impurities over time when stored for a long time is suppressed, and it is excellent in the safety of patients requiring treatment and stable supply to treatment sites. It became possible to provide a solid formulation.
本実施形態は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤である。カンデサルタンシレキセチルは結晶の形態を有することが好ましく、なかでも融点１６３℃の結晶が好ましい。 This embodiment is a solid preparation characterized by containing candesartan cilexetil and triethyl citrate. Candesartan cilexetil preferably has a crystal form, and in particular, a crystal having a melting point of 163 ° C. is preferable.
また、本実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの固形製剤中における含有量は特に限定されず、当業者が適宜設定できる。 Moreover, in this embodiment, content in the solid formulation of candesartan cilexetil is not specifically limited, Those skilled in the art can set suitably.
本実施形態における固形製剤の形態は、例えば、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤、口腔内崩壊剤などとすることができる。なかでも、圧縮成形により成形されて得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)において特に不純物の増加を抑制することができ、当該圧縮成形固形製剤の例としては、錠剤、口腔内崩壊錠が挙げられる。 The form of the solid preparation in this embodiment can be, for example, a capsule, powder, granule, tablet, orally disintegrating agent. Among them, particularly in solid preparations obtained by compression molding (compression molding solid preparations), it is possible to suppress an increase in impurities, and examples of the compression molding solid preparations include tablets and orally disintegrating tablets. .
本実施形態における固形製剤を製造するにあたっては、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などの添加剤を任意に用いることができる。 In producing the solid preparation in the present embodiment, commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, acidulants, flavors, fluids Additives such as an agent can be optionally used.
本明細書において、「賦形剤」としては、乳糖、白糖、果糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ブドウ糖、トレハロース、D−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、D−ソルビトール、キシリトール、マルチトース、結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、特に乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトールまたは結晶セルロースが好ましい。 In the present specification, as the “excipient”, lactose, sucrose, fructose, powdered reduced maltose starch syrup, glucose, trehalose, D-mannitol, xylitol, erythritol, D-sorbitol, xylitol, maltose, crystalline cellulose, dextrin, corn Starch, potato starch, wheat starch, hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, precipitated calcium carbonate, light anhydrous silicic acid, etc., especially lactose, corn starch Mannitol or crystalline cellulose is preferred.
本明細書において「崩壊剤」としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムが好ましい。 In the present specification, examples of the “disintegrant” include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, partially pregelatinized starch, sodium starch glycolate, etc. Hydroxypropyl cellulose and carmellose calcium are preferred.
本明細書において「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリビニルアルコール完全ケン化物、ポリビニルピロリドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 As used herein, “binder” includes hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, potato starch, corn starch, partially saponified polyvinyl alcohol, completely saponified polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, partially pregelatinized starch, starch glycolic acid Sodium, etc. are mentioned, and hydroxypropyl cellulose is particularly preferable.
本明細書において「滑沢剤」としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。 In this specification, examples of the “lubricant” include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester and the like, and magnesium stearate is particularly preferable.
本明細書における「着色剤」の例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。 Examples of the “coloring agent” in the present specification include edible lake pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, ferric sesquioxide, and yellow ferrodioxide.
本明細書における「ｐＨ調整剤」の例としては、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸などが挙げられる。 Examples of the “pH adjusting agent” in the present specification include hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, acetic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, lactic acid and the like.
本明細書における「界面活性剤」の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート類などが挙げられる。 Examples of the “surfactant” in the present specification include sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene, polyoxypropylene, polysorbates and the like.
本明細書における「安定化剤」の例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。本明細書における酸味料の例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。 Examples of the “stabilizer” in the present specification include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, and cyclodextrins. Examples of acidulants in the present specification include citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like.
本明細書における「香料」の例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油、レモン油などが挙げられる。 Examples of “fragrance” in the present specification include menthol, mint oil, orange oil, lemon oil and the like.
本明細書における「流動化剤」の例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。 Examples of the “fluidizing agent” in the present specification include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide and the like.
上記した添加剤は、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。 Two or more of the above-mentioned additives may be mixed and used in an arbitrary ratio.
本実施形態における固形製剤を製造する際には、乾式法、湿式法などの固形製剤を製造する任意の方法によって製造することができる。 When manufacturing the solid formulation in this embodiment, it can manufacture by the arbitrary methods which manufacture solid formulations, such as a dry process and a wet method.
本明細書において乾式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含まない方法を意味する。 In this specification, the dry method means a method that does not include a drying step in the production process.
一例としては、有効成分及びその他の添加剤を均一に混合した後、打錠機で圧縮成形し錠剤を製造する方法が挙げられる。また、有効成分を含む混合物を、圧縮体とし、これを適当な整粒機にて顆粒とした後、圧縮成形し錠剤を製造することもできる。必要に応じて得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。 An example is a method in which an active ingredient and other additives are uniformly mixed and then compression-molded with a tableting machine to produce a tablet. Alternatively, the mixture containing the active ingredient can be made into a compressed body, which can be granulated with an appropriate granulator, and then compressed to produce a tablet. If necessary, additives can be further added to the obtained granulated product.
本明細書において湿式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含む方法を意味する。一例として有効成分，及び添加剤を混合しながら、適当な溶媒を用いて造粒し、この造粒物を乾燥し、圧縮成形して錠剤を製造する方法である。必要に応じて、得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。 In this specification, the wet method means a method including a drying step in the production process. As an example, it is a method of granulating using an appropriate solvent while mixing an active ingredient and an additive, drying the granulated product, and compression-molding to produce a tablet. If necessary, an additive can be further added to the obtained granulated product.
（クエン酸トリエチル）
クエン酸トリエチルは融点−５５℃の、常温（１５〜２５℃）で液状の形態を有する物質であり、一般的には可塑剤またはコーティング剤として用いられる（医薬品添加物事典２００７)。
(Triethyl citrate)
Triethyl citrate is a substance having a melting point of −55 ° C. and a liquid form at room temperature (15 to 25 ° C.), and is generally used as a plasticizer or a coating agent (Pharmaceutical Additives Dictionary 2007).
クエン酸トリエチルは、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、本実施形態の固形製剤中に０．１〜６．０質量％、好ましくは０．２〜５．０質量％、より好ましくは０．２〜４．０質量％含有される。 From the viewpoint of suppressing decomposition of candesartan cilexetil in the solid preparation, triethyl citrate is 0.1 to 6.0 mass%, preferably 0.2 to 5.0 mass% in the solid preparation of the present embodiment. %, More preferably 0.2 to 4.0% by mass.
クエン酸トリエチルの他の含有成分との配合方法としては、直接添加する方法、または溶媒に混和または混濁して添加する方法など、任意の方法により行われる。 As a method of blending triethyl citrate with other components, any method such as a method of adding directly or a method of adding by mixing or turbidity with a solvent is used.
クエン酸トリエチル含有溶液の混和または混濁する場合に用いることができる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは水またはエタノールが挙げられる。 Examples of the solvent that can be used when the triethyl citrate-containing solution is mixed or turbid include water, methanol, ethanol, acetone, 2-propanol, and diethyl ether, and preferably water or ethanol.
溶媒に混和または混濁する際の、クエン酸トリエチルの濃度は任意に設定することができるが、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｗ％、更に好ましくは２〜８ｗ／ｗ％である。 The concentration of triethyl citrate when mixed or turbid in the solvent can be arbitrarily set, but is preferably 0.5 to 10 w / w%, more preferably 2 to 8 w / w%.
クエン酸トリエチルは、製剤製造工程中、任意の工程で添加することができるが、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、カンデサルタンシレキセチルとクエン酸トリエチルが接触する態様での添加が好ましい。例えば、（１）カンデサルタンシレキセチル原薬とクエン酸トリエチルを混和させる方法、（２）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤等を混和した後にクエン酸トリエチルを添加する方法、（３）カンデサルタンシレキセチルを単独で、またはカンデサルタンシレキセチルと賦形剤等とを混合した後、クエン酸トリエチル含有溶液に添加する方法等が挙げられる。 Triethyl citrate can be added at any step during the preparation manufacturing process, but from the viewpoint of suppressing the decomposition of candesartan cilexetil in the solid preparation, candesartan cilexetil is in contact with triethyl citrate The addition at is preferred. For example, (1) a method of mixing candesartan cilexetil drug substance with triethyl citrate, (2) a method of adding triethyl citrate after mixing candesartan cilexetil and excipient, (3) candesartan cilexe Examples thereof include a method of adding cetyl alone or after mixing candesartan cilexetil and an excipient to a triethyl citrate-containing solution.
また、製造工程中に圧縮成形工程が含まれる場合には、圧縮成形工程によるカンデサルタンシレキセチルの分解抑制のため、圧縮成形工程前にクエン酸トリエチルを添加することが好ましい。言い換えれば、当該好ましい態様において、固形製剤は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物を圧縮成形することにより得られる。また、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物は、固形組成物とすることができる。ここで、本明細書において、固形組成物とは、複数の成分により構成される常温において固体状である形態を有する組成物をいい、例えば混合により得られる粉末や造粒により得られる顆粒などを挙げることができる。 Moreover, when a compression molding process is included in the manufacturing process, it is preferable to add triethyl citrate before the compression molding process in order to suppress decomposition of candesartan cilexetil by the compression molding process. In other words, in the preferred embodiment, the solid preparation is obtained by compression molding a composition comprising candesartan cilexetil and triethyl citrate. Moreover, the composition containing candesartan cilexetil and triethyl citrate can be a solid composition. Here, in the present specification, the solid composition refers to a composition having a form that is solid at room temperature composed of a plurality of components, such as a powder obtained by mixing or a granule obtained by granulation. Can be mentioned.
錠剤の場合の好ましい製造方法の一例は、以下のとおりである。
（工程１）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤を混合後、得られた混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液（例えばクエン酸トリエチル含有水溶液）を添加しながら造粒することにより固形組成物である顆粒を得る。
（工程２）工程１で得られた顆粒に残りの成分（例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤および流動化剤から１つ以上選ばれる任意の成分）を混合し、打錠する。
An example of the preferable manufacturing method in the case of a tablet is as follows.
(Step 1) After mixing candesartan cilexetil and an excipient, a solid composition is formed by granulation while adding a mixed solution or turbid liquid (for example, triethyl citrate-containing aqueous solution) of triethyl citrate to the obtained mixture. To obtain a granule.
(Step 2) The remaining components (for example, any component selected from one or more of excipients, binders, disintegrants, lubricants and fluidizing agents) are mixed with the granules obtained in Step 1, and tableted. .
また、他の例として、工程１において、賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより顆粒を調製するようにしてもよい。 As another example, in Step 1, granules may be prepared by granulation while adding a mixed liquid or turbid liquid of candesartan cilexetil and triethyl citrate to the excipient.
また、口腔内崩壊錠についても、錠剤と同様に製造することができる。 Orally disintegrating tablets can be produced in the same manner as tablets.
以下、本実施形態の固形製剤を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。 Hereinafter, although the solid formulation of this embodiment is demonstrated more concretely by an Example, this invention is not limited by a following example.
（実施例１）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３６６．３ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
Example 1
3.8 g of candesartan cilexetil, 366.3 g of lactose hydrate and 76.0 g of corn starch were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by mixing 9.9 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation) in a solution obtained by dissolving 15.2 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 491.0 g of purified water is sprayed. , Granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 Carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.) 21.3 g and magnesium stearate 1.5 g were mixed into the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Kogakusho: HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９６．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 1.0
Lactose hydrate 96.4
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Triethyl citrate 2.6
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（比較例１）（特許文献１実施例1対照）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３７６．２ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
(Comparative Example 1) (Patent Document 1 Example 1 Control)
3.8 g of candesartan cilexetil, 376.2 g of lactose hydrate and 76.0 g of corn starch were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 15.2 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 491.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 Carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.) 21.3 g and magnesium stearate 1.5 g were mixed into the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Kogakusho: HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９９．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 1.0
Lactose hydrate 99.0
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（比較例２）（特許文献１実施例1）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３５３．４ｇ、トウモロコシデンプン７６．０ｇ及びマクロゴール６０００ ２２．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
(Comparative Example 2) (Patent Document 1 Example 1)
3.8 g of candesartan cilexetil, 353.4 g of lactose hydrate, 76.0 g of corn starch and 22.8 g of Macrogol 6000 were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 15.2 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 491.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 Carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.) 21.3 g and magnesium stearate 1.5 g were mixed into the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Kogakusho: HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９３．０
トウモロコシデンプン ２０．０
マクロゴール６０００ ６．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 1.0
Lactose hydrate 93.0
Corn starch 20.0
Macrogol 6000 6.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（試験例１）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で１週間保存した後の、実施例１で得た錠剤、同条件における比較例１及び２で得た各錠剤について、不純物の増加量を比較した。
(Test Example 1)
(Test example: Comparison of storage stability of preparations by severe test)
The amount of increase in impurities was compared for the tablets obtained in Example 1 and the tablets obtained in Comparative Examples 1 and 2 under the same conditions after storage at 60 ° C. for 1 week.
不純物の測定は高速液体クロマトグラフ法により行い、クロマトグラム上に確認された全不純物ピークの面積値を合計し、それをクロマトグラム上に確認されたピーク面積値の合計で除し、１００を乗じて求めた（面積百分率)。
（測定条件）
検出器 ：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）
カラム ：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍオクタデシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相 ：移動相Ａ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（５７：４３：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を表１に示すように変えて濃度勾配制御する。
流量 ：０．８ｍＬ／分
Impurities are measured by the high performance liquid chromatograph method. The total area values of all impurity peaks confirmed on the chromatogram are summed, divided by the sum of the peak area values confirmed on the chromatogram, and multiplied by 100. (Area percentage).
(Measurement condition)
Detector: UV absorption photometer (wavelength: 254 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 3.9 mm and a length of 15 cm packed with 5 μm octadesilylated silica gel.
Column temperature: constant temperature mobile phase around 25 ° C .: mobile phase A: acetonitrile / water / glacial acetic acid mixture (57: 43: 1)
Mobile phase B: acetonitrile / water / glacial acetic acid mixture (90: 10: 1)
Transfer of mobile phase: Concentration control is performed by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1.
Flow rate: 0.8 mL / min
（結果）
６０℃で１週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図１に示す。実施例１で得た錠剤は、比較例１及び２で得た各錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
(result)
FIG. 1 shows the measurement results of the amount of increase in impurities after storage at 60 ° C. for 1 week. The tablets obtained in Example 1 showed less increase in impurities than the tablets obtained in Comparative Examples 1 and 2, indicating that the increase in impurities over time during storage was suppressed.
（実施例２）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６８．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
(Example 2)
Candesartan cilexetil 24.0 g, lactose hydrate 268.2 g and corn starch 60.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by mixing 7.8 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation) in a solution of 12.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 388.0 g of purified water is sprayed. , Granulated. The obtained granulated product was dried and sieved with a JIS 24 mesh sieve.
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８g及びステアリン酸マグネシウム１．２gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 16.8 g of carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Kagaku Kogyo) and 1.2 g of magnesium stearate were mixed with the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Plant): HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８９．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 89.4
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Triethyl citrate 2.6
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（実施例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６０．４ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１５．６ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
(Example 3)
Candesartan cilexetil 24.0 g, lactose hydrate 260.4 g and corn starch 60.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by mixing 15.6 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 388.0 g of purified water and 15.6 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation) is sprayed. , Granulated. The obtained granulated product was dried and sieved with a JIS 24 mesh sieve.
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 16.8 g of carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Kagaku Kogyo) and 1.2 g of magnesium stearate were mixed with the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Plant): HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ ［１錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８６．８
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ５．２
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 86.8
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Triethyl citrate 5.2
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（比較例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２７６．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
(Comparative Example 3)
Candesartan cilexetil 24.0 g, lactose hydrate 276.0 g and corn starch 60.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 12.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 388.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated product was dried and sieved with a JIS 24 mesh sieve. 16.8 g of carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Kagaku Kogyo) and 1.2 g of magnesium stearate were mixed with the obtained sized product, and a rotary tableting machine (manufactured by Hata Plant): HT-EX18 type) and compression-molded with a diameter of 7 mm to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ９２．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight (mg) per 130 mg tablet]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 92.0
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（試験例２）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例２及び３で得た各錠剤、同条件における比較例３で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
(Test Example 2)
(Test example: Comparison of storage stability of preparations by severe test)
The amount of increase in impurities was compared for each tablet obtained in Examples 2 and 3 and the tablet obtained in Comparative Example 3 under the same conditions after storage at 60 ° C. for 2 weeks.
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図２に示す。実施例２及び３で得た各錠剤は、比較例３で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
(result)
FIG. 2 shows the measurement results of the increase in impurities after storage at 60 ° C. for 2 weeks. Each tablet obtained in Examples 2 and 3 showed less increase in impurities than the tablet obtained in Comparative Example 3, indicating that the increase in impurities over time during storage was suppressed.
（実施例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９０．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
Example 4
Candesartan cilexetil 24.0 g, lactose hydrate 190.2 g, and corn starch 60.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by mixing 7.8 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation) in a solution of 12.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 388.0 g of purified water is sprayed. , Granulated. The obtained granulated product was dried and sieved with a JIS 24 mesh sieve.
得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）７８．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 In the obtained sized product, 78.0 g of crystalline cellulose (Ceolus UF-711, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), carmellose calcium (ECCG-505, manufactured by Nichirin Chemical Industries) and 1 g of magnesium stearate Were mixed and compression-molded with a diameter of 7 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .: HT-EX18 type) to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６３．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight (mg) per 130 mg tablet]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 63.4
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Triethyl citrate 2.6
Crystalline cellulose (UF-711) 26.0
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（比較例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９８．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−0１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０gを精製水３８８．０gに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）４５．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
(Comparative Example 4)
Candesartan cilexetil 24.0 g, lactose hydrate 198.0 g and corn starch 60.0 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 12.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 388.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S). In the obtained sized product, 45.0 g of crystalline cellulose (Theolas UF-711, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 16.8 g of carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Chemical Industries) and 1.2 g of magnesium stearate Were mixed and compression-molded with a diameter of 7 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .: HT-EX18 type) to obtain one tablet of 130 mg.
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６６．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight (mg) per 130 mg tablet]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 66.0
Corn starch 20.0
Hydroxypropylcellulose 4.0
Crystalline cellulose (UF-711) 26.0
Carmellose calcium 5.6
Magnesium stearate 0.4
（試験例３）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例４で得た錠剤、同条件における比較例４で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
(Test Example 3)
(Test example: Comparison of storage stability of preparations by severe test)
The increase in impurities was compared for the tablets obtained in Example 4 and the tablets obtained in Comparative Example 4 under the same conditions after storage at 60 ° C. for 2 weeks.
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図３に示す。実施例４で得た錠剤は、比較例４で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
(result)
FIG. 3 shows the measurement results of the amount of increase in impurities after storage at 60 ° C. for 2 weeks. The tablets obtained in Example 4 showed less increase in impurities than the tablets obtained in Comparative Example 4, indicating that the increase in impurities over time during storage was suppressed.
（実施例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１２１．６ｇ及びトウモロコシデンプン７４．１ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．０ｇを精製水３５５．７ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．２ｇ、トウモロコシデンプン４０．３ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．４ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
(Example 5)
30.4 g of candesartan cilexetil, 121.6 g of lactose hydrate and 74.1 g of corn starch were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution in which 9.9 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation) is mixed with 11.0 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 355.7 g of purified water is sprayed. , Granulated.
The resulting granulated product is dried with 148.2 g of lactose hydrate, 40.3 g of corn starch and 37.2 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) in a fluidized bed granulator. (Made by Paulec: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 19.8 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 375.4 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 The obtained sized product is mixed with 1.5 g of magnesium stearate, and compression-molded with a diameter of 7 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .: HT-EX18 type). Obtained.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７０．９
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 70.9
Corn starch 30.1
Hydroxypropyl cellulose 8.2
Triethyl citrate 2.6
Low substituted hydroxypropylcellulose 9.8
Magnesium stearate 0.4
（実施例６）
カンデサルタンシレキセチル５０．０ｇ、乳糖水和物１９９．４ｇ及びトウモロコシデンプン１２１．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１８．７ｇを精製水６０４．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１６．３ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒１６９．０ｇに、乳糖水和物１１２．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）４２．３ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１３．５ｇを精製水２５７．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
(Example 6)
Candesartan cilexetil 50.0 g, lactose hydrate 199.4 g and corn starch 121.8 g were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution in which 18.7 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) is dissolved in 604.0 g of purified water is mixed with 16.3 g of triethyl citrate (Citroflex 2, Morimura Corporation). , Granulated.
169.0 g of the granules obtained by drying the granulated product were mixed with 112.2 g of lactose hydrate and 42.3 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec) : MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 13.5 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 257.0 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．０gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 1.0 g of magnesium stearate is mixed with the obtained sized product, and compression-molded with a diameter of 7 mm using a rotary type tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .: HT-EX18 type). Obtained.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７５．０
トウモロコシデンプン １９．５
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １６．３
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 75.0
Corn starch 19.5
Hydroxypropyl cellulose 8.2
Triethyl citrate 2.6
Low substituted hydroxypropylcellulose 16.3
Magnesium stearate 0.4
（比較例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１３１．０ｇ及びトウモロコシデンプン７４．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．４ｇを精製水３６７．８ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．３ｇ、トウモロコシデンプン４０．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．９ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
(Comparative Example 5)
Candesartan cilexetil (30.4 g), lactose hydrate (131.0 g) and corn starch (74.0 g) were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 11.4 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 367.8 g of purified water was sprayed and granulated.
The resulting granulated product is granulated with 148.3 g of lactose hydrate, 40.4 g of corn starch and 37.2 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-11, manufactured by Shin-Etsu Chemical) in a fluidized bed granulator. (Made by Paulec: MP-01 type). Next, a solution obtained by dissolving 19.8 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) in 375.9 g of purified water was sprayed and granulated. The obtained granulated material was dried and sized with a sizing machine (manufactured by Paulek: QC-197S).
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。 The obtained sized product is mixed with 1.5 g of magnesium stearate, and compression-molded with a diameter of 7 mm using a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .: HT-EX18 type). Obtained.
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７３．５
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
[Components] [Weight per mg of 130 mg (mg)]
Candesartan cilexetil 8.0
Lactose hydrate 73.5
Corn starch 30.1
Hydroxypropyl cellulose 8.2
Low substituted hydroxypropylcellulose 9.8
Magnesium stearate 0.4
（試験例４）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例５及び６で得た各錠剤、同条件における比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤について、不純物の増加量を比較した。
(Test Example 4)
(Test example: Comparison of storage stability of preparations by severe test)
The amount of increase in impurities was compared for the tablets obtained in Examples 5 and 6, the tablet obtained in Comparative Example 5 under the same conditions and the commercial preparation of candesartan cilexetil tablet after storage at 60 ° C. for 2 weeks.
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図４に示す。実施例５及び６で得た各錠剤は、比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
(result)
FIG. 4 shows the results of measuring the amount of increase in impurities after storage at 60 ° C. for 2 weeks. Each tablet obtained in Examples 5 and 6 has less increase in impurities than the tablet obtained in Comparative Example 5 and the commercial preparation of candesartan cilexetil tablet, and the increase in impurities over time during storage is suppressed. It has been shown.
本発明は、医薬として有用なカンデサルタンシレキセチルを含み、不純物の増加が抑制される固形製剤を提供するものであり、産業上利用可能である。 The present invention provides a solid preparation containing candesartan cilexetil which is useful as a medicine and which suppresses an increase in impurities, and is industrially applicable.
Claims (11)
前記第１の工程で得られた、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する前記固形組成物を圧縮する第２の工程とを備える、カンデサルタンシレキセチルを含有する圧縮成形固形製剤の製造方法。 A first step of obtaining a solid composition using candesartan cilexetil and triethyl citrate;
And a second step of compressing the solid composition containing candesartan cilexetil and triethyl citrate obtained in the first step, and a method for producing a compression-molded solid preparation containing candesartan cilexetil .
前記第１の工程において、前記組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記賦形剤とを混合して得られる混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。 The compression molded solid preparation further contains an excipient,
In the first step, the composition is granulated while adding a mixed solution or turbid solution of triethyl citrate to a mixture obtained by mixing the candesartan cilexetil and the excipient. The manufacturing method of Claim 6 which obtains a solid composition.
前記第１の工程において、前記賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。 The compression molded solid preparation further contains an excipient,
The manufacturing method according to claim 6, wherein in the first step, the solid composition is obtained by granulation while adding a mixed solution or turbid solution of candesartan cilexetil and triethyl citrate to the excipient. .
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